[go: up one dir, main page]

RS50538B - Sulfonamidni derivati namenjeni lečenju bolesti - Google Patents

Sulfonamidni derivati namenjeni lečenju bolesti

Info

Publication number
RS50538B
RS50538B RSP-2007/0409A RSP20070409A RS50538B RS 50538 B RS50538 B RS 50538B RS P20070409 A RSP20070409 A RS P20070409A RS 50538 B RS50538 B RS 50538B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
amino
methylsulfonyl
ethyl
Prior art date
Application number
RSP-2007/0409A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan D. Brown
Kim James
Charlotte A.L. Lane
Ian B. Moses
Nicholas M. Thomson
Original Assignee
Pfizer Limited
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43063961&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50538(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0406388A external-priority patent/GB0406388D0/en
Application filed by Pfizer Limited, Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Limited
Priority to MEP-736/08A priority Critical patent/ME00557A/xx
Publication of RS50538B publication Critical patent/RS50538B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Jedinjenje opšte formule (I): naznačeno time, što (CH2)n-C(=O)Q1 grupa je u meta ili para položaju, R1 i R2 se nezavisno bira između H i C1C4 alkila, n je 0, 1 ili 2, a Q1 je grupa koja se bira između: i grupe *-NR11-Q2-A, gde pje 1 ili 2, Q2 je C1-C4 alkilen, R11 je H ili C1-C4 alkil, a A je piridil, C3-C10 cikloalkil, gde je navedeni cikloalkil po potrebi premošten jednim ili više atoma ugljenika, tetrahidropiranil. piperidinil, po potrebi supstituisan benzilom, tetrahidrotiopiranil ili grupa gde R3, R4, R5, R6 i R7 su isti ili različiti i biraju se između H, C1-C4 alkila, OR5, SR9, halogena, CN, CF3, OCF3, COOR9, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 i fenila; gde R8 je C1-C4 alkil, R8 i R10 su isti ili različiti i biraju se između H ili C1-C4 alkila, a * predstavlja mesto vezanja na karbonilnu grupu; ili, po potrebi, njegove farmaceutski prihvatljive soli i(li) izomeri, tautomeri, solvati ili njihove izotopne varijante. Prijava sadrži 1+32 patentna zahteva.

Description

OPIS PRONALASKA
Opis
Ovaj pronalazak odnosi se na p2agoniste opšte formule:
gde R<1>,R<2>, n i Q' imaju značenja naznačena u daljem tekstu,
i na postupke njihovog đobijanja, kompozicije koji ih sadrže, kao i na upotrebu takvih derivata.
Adrenoceptori su članovi velike super-porodice receptora spregnutih s G-proteinom. Podporođica adrenoceptora se i sama deli na podporodice a i p\gde podporodicu p čini najmanje 3 podtipa receptora: j3|, p2i p3. Ovi receptori pokazuju uzorke diferencijalne ekspresije između tkiva različitih sistema i organa sisara. fh. ađrenergički (P2) receptori uglavnom se eksprimiraju u ćelijama glatkih mišića (na primer vaskularni i bronhijalni glatkih mišića kao i glatkih mišića materice ili creva), dok se ađrenergički receptori pS uglavnom eksprimiraju u masnim tkivima (prema tome, agonisti 03mogu bit potencijalno korisni u lečenju gojaznosti (pretilosti) i diabetesa),
a adrenergičku receptom piuglavnom se eksprimiraju u tkivima srca (prema tome, agonisti Pise uglavnom upotrebljavaju kao srčani stimulansi).
Patofiziologija i lečenje bolesti disajnih puteva detaljno su obrađeni u literaturi (kao referencu videti P.J. Barnes:Chest,111,2, str. 17S-26S, (1997.) i S.A. Bryan i sur.:Expert Opinion on investigational drugs,9, 1, str. 25-42, (2000.)) i prema tome ovde Ćemo dati samo kratak sažetak kako bi se predstavile neke osnovne informacije.
Glukokortikosteroidi, antileukotrieni, teofilin, kromoni, antiklinergici i agonisti p^predstavljaju klase lekova koje se trenutno upotrebljavaju u lečenju alergijskih i nealergijskih bolesti disajnih puteva, poput astme i hronične opstruktivne bolesti disajnih puteva (COPD). Uputstva za lečenje ovih bolesti uključuju i kratko- i dugodelujuće p2agoniste za inhalaciju. Kratkodelujući, brzi agonisti p? se upotrebljavaju za "hitnu" bronhodilataciju, dok dugodelujući oblici osiguravaju produženo opuštanje i upotrebljavaju se kao terapija održavanja.
Bronhodilatacija je posredovana agonizmom adrenoceptora P2eksprimi ranih na površini ćelija glatkih mišića disajnih puteva, što dovodi do opuštanja, a time i do bronhodilatacije. Prema tome, kao funkcionalni antagonisti, agonisti P2mogu sprečiti i poništiti efekte (učinke) svih bronhokonstriktora, uključujući leukotrien D4(LTD,,), acetilkolin, bradikinin, prostagtandine, histamin i endoteiine. Kako su receptori p2 vrlo rasprostranjeni u disajnim putevima, agonisti p2takođe mogu da utiču na druge tipove ćelija koji imaju ulogu kod astme. Kao primer, opaženo je da agonisti p? mogu da stabilizuju mastocite. Inhibicija otpuštanja (oslobađanja) bronhokonstriktora je mogući mehanizam kako agonisti p2 blokiraju bronhokonstrikciju izazvanu alergenima, fizičkom aktivnošću i hladnim vazduhom. Nadalje, agonisti p2inhibiraju holinergičku neurotransmisiju u disajnim putevima kod čoveka, što može dovesti do smanjenja bronhokonstrikcije zbog holinergičkog refleksa.
Uz disajne puteve, takođe je ustanovljeno da su adrenoceptori p2 eksprimirani i u drugim organima i tkivima i tako agonisti p2, poput onih opisanih u predmetnom pronalasku, mogu naći primenu i u lečenju drugih bolesti, poput, ali bez ograničavanja na njih, živčanog sistema, prevremenog porođaja, kongestivne srčane insuficijencije, depresije, upalnih i alergijskih bolesti kože, psorijaze, proliferativnih bolesti kože, glaukoma, kao i stanja kod kojih je povoljno smanjenje kiseline u želucu, posebno kod želudačnog i pcptičkog ulcera.
Međutim, brojni agonisti p2 imaju ograničenu upotrebu zbog svoje niske selektivnosti ili štetnih sporednih efekata, uzrokovanih visokom sistemskom izloženošću i uglavnom posredovanih delovanjem na adrenoreceptore p2eksprimirane izvan disajnih puteva (mišićni tremor, tahikardija, palpitacije, nemir). Prema tome, postoji potreba za poboljšanim sredstvima iz ove klase.
Prema tome, i dalje postoji potreba za novim agonistima 0jsa odgovarajućim farmakološkim profilom, na primer u terminima potentnosti, farmakokinetike ili trajanje delovanja. U ovom kontekstu, ovaj pronalazak se odnosi na nove agoniste p2.
Već su otkriveni različiti sulfonamiđni derivati. Kao primer, dokument WO 02006250 otkriva jedinjenja aktivne kao agonisti p3, selektivne u odnosu na p2, formule:
gde m može biti 2, Rimože biti H, OH ili NR5SOjR5(R3je H ili C,-C< alkil), Z može biti veza, R2može biti H ili C|-Q alkil, R4može biti CrQ alkil, B može biti fenil, Y je Ci-C6alkil, a A može biti fenil.
Dokument WO 02/000622 otkriva selektivne agoniste p\3, formule:
gde R<1>može biti fenil, supstituisan s hidroksi i alkilsulfonilamino, X| može bitiveza,R<2>može biti vodonik, R3 je vodonik ili hidroksialkil, X2može biti CH2, X3je veza, 0 ili NH, a R<4>je ciklička grupa.
Dokument US5,776,983 otkriva druge sulfonamidne derivate kao p3agoniste. Oni su specifičnije formule:
gde R<1>može biti CH3)R<J>može biti OH, R<6>može biti H, R<3>može biti H ili alkil, R<4>može biti H, alkil, R<5>može biti H, R<5>,može biti C(0)NR('<R6>\gde R6 i R<6>' mogu biti H ili niži alkil.
Međutim, ni jedan od gore navedenih sulfonamidnih derivata nije pokazao selektivnu aktivnost agonista p2, što bi omogućilo njihovu upotrebu kao delotvornih lekova u lečenju bolesti i/ili stanja posredovanih receptorima p2, posebno alergijskih i nealergijskih bolesti disajnih puteva, ili drugih bolesti, poput onih nabrojanih u ranijem tekstu.
Ovaj pronalazak odnosi se najedinjenja opšte formule (1):
gde je (CH2)i,-C(=0)Q' grupa umeta ili parapoložaju, R' i R<2>se nezavisno bira između H i C|-C4alkila, nje 0,1 ili 2, a Q<*>je grupa koju se bira između i grupe<*->NR"-Q<z->A, gde je p, 1 ili 2, Q<2>je C,-C4alkilen, R" je H ili C,-C4alkil, a A je piridil, C3-Ciocikloalkii, gde je navedeni cikloalkil po potrebi premošten s jednim ili više, po mogućnosti 1, 2, 3 ili 4, atoma ugljenika, tetrahiđropiranil, piperidinil, po potrebi supstituisan s benzilom, tetrahidrotiopirani) ili grupa
gdeR3, R<4>, R<5>,R<6>i R<7>su isti ili različiti i bira ih se između H, C,-C4alkila, OR<8>, SR<9>, halogena, CN, CF3, OCF3, COOR<9>, S02NR<*>R<10>, CONR<9>R<t0>, NR<*>R<10>, NHCOR<10>i fenila;
gde R<8>je C1-C4alkil, R<5>i R<10>su isti ili različiti i odabrani su između H ili CrC4 alkila, a<*>predstavlja mesto vezivanja na karbonilnu grupu;
ili, ako je to odgovarajuće, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izomere, tautomere, solvate, ili njihove izotopne varijante.
Jedinjenja formule (1) su agonisti p2receptora koji su posebno korisni u lečenju bolesti i/ili stanja posredovanih p^receptorima, a pokazuju odličnu potentnost, posebno prilikom primene inhaliranjem.
U gore opisanoj opštoj formuli (1) C|-C4alkil i CrC4 alkilen označavaju nerazgranatu ili razgranatu grupu sa 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika. To takođe važi čak i ako nose supstituente ili su supstituenti drugih radikala, na primer u 0-(Ci-C4)aIkiInim radikalima, S-(CrC4)alkilnim radikalima itd Primeri pogodnih (CrC4)aIkilnih radikala su metil, etil, rc-propil,/jo-propil,n-butil, »jo-butil, jec-butil,ferf-butil....Primeri pogodnih 0-C,-C4alkilnih radikala su metoksi, etoksi,n-propiloksi, «o-propiloksi, fl-butiloksi, /so-butiloksi, jec-butiloksi i rerf-butiloksi....
C3-C10cikloalkil, gde su 2 ili više atoma ugljenika po potrebi premošteni sa jednim ili više atoma ugljenika uključuju ciklopropil, ciklobutii, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, adamantil, biciklo[3,l,l]heptan, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]oktan. Poželjne cikloalkilne grupe su cikloheksil i adamantil.
i na kraju, halogen označava atom halogena, koji se bira iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod, posebno fluor ili hlor.
U tekstu koji sledi slobodna veza na fenilnoj grupi, na primer u strukturi,
znači da fenil može biti supstituisan umeta ili parapoložaju.
Jedinjenja formule (1)
mogu se dobiti uobičajenim postupcima, kao u ilustrativnim postupcima datim u daljem tekstu, gde su R<1>, R<2>, Q', i n prethodno deftnisani za jedinjenja formule (1), ukoliko se ne navede drugačije.
Amidni derivati formule (1) mogu se dobiti kondenzacijom kiseline formule (2) ili njene soli: s aminom formule NHR"-Q<3->A (3),
Kondenzacija se generalno izvodi uz višak navedenog amina kao akceptora (primatelja) kiseline, uz uobičajeno sredstvo za kondenzaciju (na primer 1 -(3-dtmetiIaminopropil)-3-etilkarbođiimid-hidrohlorid ili AVV-dicikloheksilkarbodiimid), po potrebi uz prisustvo katalizatora (na primer 1-htđroksibenzotriazol hidrata ili l-hidroksi-7-azabenzotriazola), a po potrebi u prisustvu tercijarne aminske baze (na primer 7V-metilmorfolina, trietilamina ili diizopropiletilamina). Reakcija se može provesti u pogodnom rastvaraču, poput piridina, dimetilformamida, tetrahidrofurana, dimetil-sulfoksida, dihlormetana ili etil-acetata, na temperaturi između 10 i 40 °C (sobna temperatura), u trajanju od 1-24 sata.
Navedeni amin (3), (3') ili (3") je iii dostupan na tržištu ili se može dobiti uobičajenim postupcima, dobro poznatim stručnjaku (na primer redukcijom, oksidacijom, alkilacijom, kondenzacijom posredovanom prelaznim metalima, uvođenjem i uklanjanjem zaštite t'td....), iz materijala dostupnog na tržištu.
Kiselina formule (2) može se dobiti iz odgovarajućeg estra formule (4):
gde je Ra pogodna zaštitna grupa za kiselinu, po mogućnosti (Ci-C4)alkilna grupa, što uključuje, ali bez ograničavanja, metil i etil, bilo kojim postupkom, dobro poznatim stručnjaku, za dobijanje kiseline iz estra, bez modifikacije ostatka molekula. Kao primer, estar se može hidrolizovati obradom vodenim rastvorom kiseline ili baze (na primer hlorovodonikom, kalijum hidroksidom,
natrijum hidroksidom ili litijum hidroksidom), po potrebi u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (na primer vode, propionitrila, 1,4-dioksana, kao i smeše tetrahiđrofuran/voda), na temperaturi između 20 i 100 °C, u trajanju od 1 do 40 sati.
Estar formule (4) može se dobiti reakcijom amina formule (5):
gde su Ra i n kao što je prethodno definisano,
sa bromidom formule (6):
U uobičajenom postupku amin formule (5) reaguje sa bromidom formule (6), po potrebi u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (na primer đimetil-sulfoksida, toluena,N, N-dimetilformamida, propionitrila, acetonitrila), po potrebi u prisustvu pogodne baze (na primer trietilamina, diizopropiletilamina, kalijum karbonat, kalijum hidrogenkarbonata), na temperaturi između 80 i 120 "C, u trajanju od 12 do 48 sati.
Bromid formule (6) se može dobiti posnipkom đatim u dokumentu WO 02/06258 (str. 36, Primer 14a).
Amin formule (5), gde je Ru Me, a R:je H, može se dobiti kao( R)ili ( S) enantiomer iz odgovarajućeg zaštićenog amina formule (7):
gde su Ra i n kao što je prethodno definisano, a Rb i Rc predstavljaju bilo koje pogodne supstituente, tako da HNRbRc je hiralni amin (na primer, Rb može biti vodonik, a Rc može biti a-metilbenzil), s tim da se veze između N i Rb i N i Rc lako cepaju kako bi se dobio slobodni amin
formule (5), uz upotrebu standardnih postupaka za odcepljenje zaštitne grupe za azot, poput onih koje se nalaze u priručniku T.W. Greene:" Protective Groups in Organic Synthesis",A. Wiley-Interscience Publication, (1981.).
Amin formule (7) može se dobiti kao pojedinačni dijastereomer reakcijom amina formule HNRbRc s ketonom formule (8):
gde su Ra, Rb, Rc i n kao Što je prethodno definisano.
U uobičajenom postupku reakcija ketona formule (8) s aminom formule HNRbRc daje hiralni međuproizvođ, koji se pak redukuje pogodnim agensom za redukovanje (na primer natrijum cijanoborohidridom formule NaCNBH3ili natrijum triacetoksiborohidridom formule Na(OAc)3BH), po potrebi u prisustvu agensa za sušenje (na primer molekulskih sita, magnezijum sulfata), po potrebi u prisustvu kiselinskog katalizatora (na primer sirćetne kiseline) kako bi se dobilo amin formule (7), u obliku smeše dijastereomera. Ova reakcija se generalno izvodi u rastvaraču poput tetrahidrofurana ili dihlormetana, na temperaturi između 20 i 80 °C, u trajanju od 3 do 72 sata. Dobijeni proizvod se zatim prevodi u hidrohloridnu so i selektivno kristališe iz pogodnog rastvarača ili smeše rastvarača (na primer izopropanola, etanola, metanola, diizopropil-etra ili smeše diizopropil-etar/metanol) kako bi se dobilo (7) kao pojedinačni dijastereomer.
Keton formule (8), gde n = 1, može se dobiti kondenzacijom aril-halogenida formule (9) posredovanom paladijumom:
gde je Ra prethodno definisan, a Hal predstavlja atom halogena, što uključuje, ali bez ograničavanja na brom i jod,
sa enolatom ili enolatnim ekvivalentom.
U uobičajenom postupku aril-halogenid formule (9) reaguje sa kalaj enolatom dobijenim na licu mesla obradom izoprenil-acetata sa tri-n-butilkositrenim metoksidom formule Bt^SnOMe, u prisustvu pogodnog paladijum katalizatora (paladijum acetat/tri-ort/jo-tolilfosftn formule Pd(OAc)2/P(o-Tol)3), u nepolarnom rastvaraču (na primer toluenu, benzenu ili heksanu). Po mogućnosti, ova reakcija se izvodi na temperaturi između 80 i 110 °C, u trajanju od 6 do 16 sati.
Aril-halogenid formule (9) se može dobiti estarifikacijom odgovarajuće kiseline formule (10):
gde je Hal prethodno definisan, bilo kojim postupkom dobro poznatim stručnjaku, za dobijanje estra iz kiseline, bez modifikovanja ostatka molekule.
U uobičajenom postupku kiselina formule (10) reaguje s alkoholnim rastvaračem formule RaOH, gde je Ra prethodno definisan, u prisustvu kiseline, poput hlorovodonika, na temperaturi između 10 i 40 °C (sobna temperatura), u trajanju od 8 do 16 sati.
Kiselina formule (10) je komercijalni proizvod.
Amin formule (5), gde R<1>= R<2>= alkil, se može dobiti prema sledećoj shemi:
gde R<1>, R<2>i Ra su prethodno definisani.
U uobičajenom postupku estar formule (11) reaguje s "aktiviranim" alkilom (organometalni alkil, poput R<2>MgBr, R<2>MgC) ili R<2>Li) kako bi se dobio odgovarajući tercijarni alkohol formule (12), prethodno opisanim postupkom.
Navedeni tercijarni alkohol formule (12) se zatim obradi alkilnitrilom (na primer acetonitrilom ili hloraeetonitriiom), u prisustvu kiseline (na primer sumporne ili sirćetne kiseline) kako bi se dobio zaštićeni međuproizvod, koji se zatim čepa uz upotrebu standardnih postupaka za uklanjanje zaštitne grupe za azot, poput onih navedenih u priručnicima. Dobijena aminokiselina se zatim estarifikuje prema postupku opisanom u ovoj specifikaciji, kako bi se dobio amin formule (5).
Alternativno, amin formule (5), gde R<1>— R<2>= CrC4alkil, a n = 0, se može dobiti prema sledećoj shemi:
gde su R<1>, R<2>i Ra prethodno definisani.
U uobičajenom postupku estar formule (13) reaguje s "aktiviranim" alkilom (organometalni alkil poput R<J>MgBr, R<2>MgCI ili R<2>Li) kako bi se dobio odgovarajući tercijarni alkohol formule (14), prema prethodno opisanom postupku.
Navedeni tercijarni alkohol formule (14) se zatim obradi alkilnitrilom (na primer acetonitriom ili hloraeetonitriiom), u prisustvu kiseline (na primer sumporne ili sirćetne kiseline), kako bi se dobio zaštićeni međuproizvod, koji se zatim čepa uz upotrebu standardnih postupaka za uklanjanje zaštitne grupe za azot, poput onih navedenih u priručnicima, kako bi se dobio bromamin (15).
Dobijeni bromamin (15) se obradi pogodnim paladijum katalizatorom (na primer [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)), u atmosferi ugljenik monoksida, uz upotrebu RaOH kao rastvarača (na primer MeOH ili EtOH), na povišenoj temperaturi (100 °C) i pritisku (689,5 kPa (100 psi)), kako bi se dobio estar formule (5).
Keton formule (8) gde je n = 2 može se dobiti redukcijom alkena formule (16):
U uobičajenom postupku, rastvor olefina formule (16) u pogodnom rastvaraču (na primer metanolu, etanolu ili etil-acetatu) obradi se paladijum katalizatorom (na primer 10 % paladijum na drvenom uglju), zatim mesa u atmosferi vodonika, po potrebi na povišenom pritisku (na primer 413,7 kPa(60 psi)), na temperaturi između sobne i 60 °C, u trajanju od 8 do 24 sata.
Alken formule (16) može se dobiti paladijum posredovanom kondenzacijom aktiviranog olefina sa aril-halogenidom formule (17):
U uobičajenom postupku aril-halogenid (17) se kondenzuje sa viniln estrom (na primer metil-akrilatom), u prisustvu pogodnog paladijum katalizatora (na primer tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum(O) formule Pd(PPh3)4, smeše paladijum acetat/tri-orro-toltlfosfin formule Pd(OAc)2/P(o-Tol);ili (difenilfosfino)ferocenilpaladijuiTi hlorida formule dppfPdCIj), u pogodnom rastvaraču (na primer acetonitrilu, ////-dirnetilformamidu ili toluenu), po potrebi u prisustvu baze, poput trietilamina, na temperaturi između 40 i 110 °C, u trajanju od 8 do 24 sata.
Keton formule (17) je komercijalni proizvod.
Amin formule (5), gde R<1>i R<2>su oba H, se može dobiti prema sledećoj shemi:
gde su R<1>, R<2>i Ra, prethodno definisani.
U uobičajenom postupku kiselina formule (18) se po mogućnosti redukuje u odgovarajući alkohol (19), u prisustvu estra. To se može izvesti dobijanjem aciiimidazola ili mešanog anhidrida, zatim naknadnom redukcijom natrijum borohidridom ili kojim drugim pogodnim agensom za redukovanje.
Navedeni primarni alkohol formule (19) se zatim prevodi u odlazeću grupu, poput mesilata, tosilata, bromiđa ili jodida i istiskuje odgovarajućim aminskim nukleofilom. Poželjni nukleofil je azidni jon, koji se zatim može redukovati u primarni amin hidrogenacijom ili pomoću trifenilfosfina. Alternativno, nukleofili mogu uključivati amonijak ili alkilamine, poput benzilamina ili alilamina, uz naknadno uklanjanje alkilne grupe kako bi se dobio amin.
U uobičajenom postupku jedinjenja formule (I), gde su R<1>i R<:>oba metili, a n je 1, može se dobiti reakcijom jedinjenja formule (21)
gde X je H, Li, K ili Na i organska aminska baza ili koja druga metalna so, sa pogodnim aminom formule NHR8-Q2-A (3) u prisustvu uobičajenog sredstva za kondenzaciju, poput l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidrohlorida ili dicikloheksilkarbodiimida, u pogodnom rastvaraču, poput piridina, dimetilformamida i dimetilacetamida, po potrebi u prisustvu organske baze (poput Hunig-ove baze) i aditiva (poput 1-hiđroksibenzotriazola), kao bi se dobilo jedinjenje formule (1):
gde su R<1>i R<2>, metil, a n je 1.
Navedeno jedinjenje formule (21) može se dobiti hidrogenizacijom jedinjenja formule (22)
gde X je H, Na, Li ili K i moguće organski amin ili druge metalne soli, u prisustvu pogodnog rastvarača, poput metanola, IPA, THF i vode i u prisustvu pogodnog katalizatora, poput paladijum hidroksida na ugljeniku ili paladijuma na ugljeniku.
Navedena jedinjenja formule (22) mogu sc dobiti reakcijom jedinjenja formule (23)
sa M-OH, gde M se bira između Li, Na ili K, po potrebi u prisustvu pogodnog rastvarača, poput propionitrila, tetrahidrofunana ili dioksana, po mogućnosti propionitrila. Navedeno jedinjenje Formule (23) može se dobiti uklanjanjem zaštite sa jedinjenja formule (24)
uz upotrebu sredstva za uklanjanje zaštite, poput tetrabutilamonijum fluorida, HF ili trietilamin-trihidrofluorida, u prisustvu pogodnog rastvarača, poput propionitrila.
Navedeno jedinjenje formule (24) može se dobiti reakcijom jedinjenja formule
sajedinjenjima formule
u prisustvu pogodnog rastvarača, poput propionitrila, THF, toluena, etil-acetata, acetonitrila, propionitrila, dioksana, DMF ili DMSO, po potrebi u prisustvu baze, poput natrijum hidrogenkarbonata, kalijum hidrogenkarbonata, Hunig-ove baze ili trietilamina, na temperaturi između 50 i 150 °C, u trajanju od 12 do 36 sati.
U nekim koracima gore opisanog postupka đobijanja jedinjenja formule (1) može biti neophodno zaštititi moguće reaktivne funkcionalne grupe za koje se ne želi da reaguju i naknadno ukloniti navedene zaštitne grupe. U takvom slučaju može se upotrebiti bilo koji kompatibilni zaštitni radikal. Posebno se mogu upotrebiti postupci uvođenja i uklanjanjanja zaštite, poput onih opisanih u T.W. Greene:" Protective Groups in Organic Synthesis",A. Wiley-Interscience Publication, (1981.)) ili u PJ. Kocienski:" Protecting groups",Georg Thieme Verlag, (1994.)).
Sve gore navedene reakcije i đobijanja novih polaznih materijala upotrebljenih u prethodnim postupcima su uobičajene, a prikladni reagensi i reakcioni uslovi za njihovo izvođenje ili dobijanje, kao i postupci izdvajanja željenih proizvoda će biti dobro poznati stručnjacima, uz navođenje odgovarajućih literaturnih presedana, kao i primerai đobijanja.
Jedinjenja formule (1) kao i međuproizvode u njihovom dobijanju, takođe se mogu prečistiti različitim dobro poznatim postupcima, na primer kristalizacijom ili hromatografijom.
Po mogućnosti, Q<l>je grupa<*->NH-Q<2->A, gde Q<2>je CH2, a A je cikloheksil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, po potrebi supstituisan benziiom, ili naftil.
Po mogućnosti, Q' je
gde R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su H.
Po mogućnosti, Q'je grupa<*->NH-Q<2->A, gde Q2 je C1-C4alkilen, a A je grupa
gdeR3, R<4>, R<5>,R<6>i R<7>su isti ili različiti i odabrani između H, C,-C alkila, OR<8>,SR<9>, CN, halogena, CF3, OCF3, S02NR<9>R<10>, CONR<s>R<10>, NR<9>R<10>, NHCOR<10>i fenila, s tim da najmanje 2 od R<3>do R<7>su H; gde R<8>je C1-C4alkil, a R<9>i R<10>su isti ili različiti i biraju se između H ili C1-C4alkila. Poželjnije, Q<*>je grupa<*->NH-Q<2->A, gde Q<2>je -CH2-,-( CH2h-,- (CH2)3-, po mogućnosti - CH2-, a A je grupa gdeR3,R<4>,R<5>, R<6>iR<7>su isti ili različiti i biraju se između H, CH3, OCH2-CH3, SCH3, halogena, CF3, OCF3, fenila, dimetilamino, CN iliferf-butila,s tim da najmanje 2 od R' do R7 su H. Poželjnije, O;1 je grupa<*->NH-Q<2->A, gde Q<2>je -CH2-, -<CH2)2-, - (CH2)3-, po mogućnosti - CH2, a A je grupa
gde R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su isti ili različiti i bira ih se između H, CH3, Cl, F, CF3, s tim da najmanje 2 od R3 do R7 su H.
U gore navedenim grupama jedinjenja sledeći supstituenti su posebno poželjni:
R<1>je H ili C,-C4alkil, a R2 je CpC«alkil. Poželjnije, R<1>je H ili CH3) a R2 je CH3.
nje 1, 2 ili 3. Poželjnije, nje 1.
R1 jeH i R2jeCH3,anje 1.
R1 jeCH3, R2jeCH3, an je 1.
Posebno su poželjna jedinjenja formule (1), kao što je opisano u delu sa Primerima, u daljem tekstu, tj.: N-Benzil-2-(3-{2-[({2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-meti Ipropil} feniljacetamid,
2-(3-{2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-t(metilsulfonil)amino]fenil}etiI)amino]-2-metilpropil}fenil)-A'-(4-metoksibenzil)acetamid,
2-(3-{2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsuIfoni!)amino]fenil}etiI)amino]-2-metilpropil}fenil)-//-(2-metoksibenzil)acetamid,
N-(2-Etoksibenzil)-2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid,
2-(3-{2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropi 1} feni l)-7v*-(3-metoksibenzi ljacetam id,
2-(3-{2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metitsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropiI}fenil)-A^4-metilbenzil)acetamid,
2-(3-{2-[((2/?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino}-2-meti Ipropil} fenil)-iV-(2-metilbenzil)acetamid,
2<3-{2-[((2^)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(meti!sulfonil)amino]feni!}etil)aminoj-2-metilpropiI}fenil)-7V-(3-metilbenzil)acetamid,
A,-(3,4-Dimetoksibenzil)-2-(3-{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]feniI}etil)amino]-2-metilpropil}feniI)acetamid,
A'-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etiI)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid,
A'-(3,5-Dimetoksibenzil)-2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)arnino]fenil)etil)aminoj-2-metilpropil}fenil)acetamid, A^-(4-Hlorbenzil)-2-(3-{2-[((2/?)-2-hiđroksi-2-{4-hiđroksi-3-[(metiIsulfoniI)arnino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetaniid,
//-(2-HlorbenziI)-2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(melhiIsulfoniI)amino]fenil}etn^^
//-(3-Hlorbenzil)-2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil} fenil)acetamid,
iV-(4-Fluorbenzil)-2-(3-{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metUsulfonil)ajTiino]fenil}etn)amino]-2-metilpropil}feni!)acetarnid,
AT-(2,4-DihIorbenziI)-2-(3-{2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfoni0amIno]feniI}etil)amino]-2-metiIpropil}feni0acetamid,
//-(3,4-Dihlorbenzi!)-2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2HTietUpropil}fenil)acetarnid,
/v'-(4-to-r-ButiIbenzil)-2-(3-{2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksj-3-[(meti!sulfonn)arnino]fenil}etiI)amino]-2-metilpropil}fenil)acetarnid,
A'-(2-Hlor-6-fluorbenzil)-2-(3-{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino] fenil }etil)amino]-2-metiIpropiI}feniI)acetamid,
A^-(2,3-Dimetilbenzil)-2-(3-{2-[C(2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsutfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-rnetilpropil}fenil)acetamid,
/v<*->(3,5-Dihlorbenzil)-2-(3-{2-[((2i?>2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)antino]fenil}etil)amino]-2-metiIpropil}fenii)acetarriid,
A/-[3,5-Bis(trifluormetil)benzil]-2-(3-(2-l((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfoniOaminojfenilleti^aminoJ^-metilpropillfeni^acetarnid,
A^-(3,4-Dimetilbenzil)-2-(3-(2-[((27?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfoniJ)amino]fenil}et]l)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid, Af-(2,5-Dihlorbenzil)-2-(3-{(2i?)-2-t((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etiI)amino]propiJ}fenil)acetarnid,
2-(3-{2-[((2/?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksj-3-[(metilsuIfonil)amino]feni!}etiI)amin metilpropil}fenil)-//-(2-feniIetiI)acetamid,
2-(3-{2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(rrietUsuifonil)amino]fenil^ metiIpropil}fenil)-A'-(3-fenilpropil)acetarniđ,
A^-(2,3-Dihiorbenzil)-2-(3-{(2/?)-2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)ajnino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetarnid,
A^-{2,4-Dihlor-6-metiIbenzil)-2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsuIfonU)aminoJfenil}eti])ammo]-2-metilpropil}fenil)acetamid,
AKCikloheksilmetil)-2-(3-{2-[((2Jr?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsuIfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropiI}fenil)acetarnid,
A^-(2-Hlor-6-metiIbenzil)-2-(3-{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(meti!sulfoni0amino]fenif}etil)amino]-2-metil<p>ro<p>il}feniI)acetarnid,
A^-(2-Etoksibenzi!)-2-(3-{(2/?)-2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(mett!suIfonil)amino]fenn}etil)arnino]propil}fenil)acetarnid,
A^-(3,4-Dimetilbenzil)-2-(3-{(2^)-2-[((2/?)-2-hidi-oksi-2-{4-hidroksi-3-[Cmetilsu!fonil)amino]fenil}etiI)arnino3propil}fenil)acetarnid,
A^-(3,4-DihlorbenziI)-2-(3-{(2/?)-2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonii)amino]fenil}etU)arninolpropi!}fenil)acetamid,
2-(3-{(27?)-2-[((2/?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfoniI)amino3fenU}e^
A<r->(Cikloheksilmetil)-2-(3-{(2i?)-2-|;((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propi!}feni])acetamid, A/-(2-Hlor-6-fluorbenziI)-2-(3-{(2i?)-2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfoniI)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetarnid,
//-(2-Hlor-4-fluorbenzil)-2-(3-{(2«)-2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetarniđ,
/V-(3,5-Dihlorbenzil)-2-(3-{(2^)-2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-((metilsuIfoniI)amino]fenil}etil)amino]propil}fenU)acetarnid,
2-(3-{(2i?)-2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsuIfonU)amino]feniJ}etn)aminoJpro
^/-(2,5-Dihlorbenzil)-2-(3-{(2i?)-2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(meti!sulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}feniI)acetarriid,
Ar-[4-Fluor-2<trifluormetii)te^^
[(metilsuIfoni^aminojfenilletHjairiinoJpropi^feniOacetamid,
Af-(4-Fluor-3-(trifluormetiI)benzil]-2-(3-((2A)-2-[((2ie)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)axnino]fenU}etil)arnino]propiI}fenil)acetaiTiid,
A<r->[2-Fluor-4-(trifluormetil)benzil]-2-(3-{(2/?)-2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(meti Isulfoni t)ami no] feni I} etil)am ino]propi 1} feni i)acetamid,
A^-(2,4-Dih)or-6-metiIbenzi1)-2-(3-{(2i?)-2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidrok5i-3-[(metilsulfonil)amino]fenii}eti!)amino]propiI}fenil)acetamid,
Aq4-HIor-3-(trilfuormetil)benzi^
[(metHsulfonil)arnino]fenil}etil)arnino]propil}fenil)acetamid,
A<f->[2-Hlor-5-(trifluormetiI)benzil]-2<3-{(2^)-2-[((2«)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3--[(metilsulfoni1)amino]feni!}etil)amino]propil}feni))acetamid,
A<r->[3,5-Bis(trifluorrnetil)benzil]-2-(3-{(2^)-2-[((2R)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(rnetilsulfonil)amino]fenil}et)l)amino]propil}fenil)acetamjd,
Aq3-Fluor-5KtrilfuormetiI)benzi^^
[(metiIsulfonii)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamid,
A<r->(3)4-Dthiorbenzit)-2-(4-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonH)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid,
^-[2-Hlor-5-(trifluormeti0benzil]-2-(4-(2-[((2JR)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(met{lsulfonil)amino]feniI}etiJ)amino]-2-metilpropil}fenil)acetarnid,
A^44-Hlor-3<trifIuormetU)benzil]-2-(4-{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etiI)arnino]-2-metilpropil}fenil)acetamid,
W-[3,5-Bis(lrifluormetil)benzil]-2-(4-{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsu[fonil)amino]fenil}etil)amino3-2-metilpropif}feni[)acetamid,
A^-[3-Fluor-5<trifluorrnetiI)benzil]-2-(4-{2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(iTietilsu]fonn)amino]fenil}eti])amino}-2-metiJpropi!}fenil)acetarriid,
iV-[2-Fluor-5-{trifluormetil)benzi!]-2-(4-{2-[(C2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metifpropil}fenil)acetamid,
A<r->[4-Fluor-2-{trilfuormeti!)benzil]-2-(4-{2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etU)amino]-2-metnpropil}feniI)acetajTiid)
A<r->[4-Fluor-3-(trifluorrneti0benzil]-2-(4-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsuIfonil)amino]feni!}etil)arnino]-2-med[propil}fenil)acetamid,
2-(4-{(2^)-2-[((2^)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfoniI)amino]feniI^^
//-(2-Etoksibenzil)-2-(4-{(2i?)-2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsuIfonil)amino]fenn}etil)arnino]propil}fenil)acetamid,
/V-Benzil-2-(4-{(2i?)-2-[((2J?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetarriid,
2-(4-{(2i?)-2-[((2/?)-2-Hidrokst-2-{4-hidroksi-3-[(metilsuIfoniI)amino]fenil}etii)amino^
AK2,3-Dihidro-l/Wnden-2-il)-2<3-{(2i?)^
[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)arnino]propil}fenn)acetarnid,
2-(3-{(2^)-2-[((2/?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsulfoni!)amino]fenU}etil)am^ iv--Benzj]-2-(3-{(2/?)-2-[((2/Ž)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfoniJ)amino]feniI}etil)arnino]propiI}fenil)acetarnid,
2-(3-{(2i?)-2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsulfonil)amino]feni]}eti])amino]propU}^^
2-(3-{(2^)-2-[((2/e)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propiI}fe^
2-(3-{(2i?)-2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsuIfoniI)amino}fenil}etiI)aminoJpropiI}feni^^^
2-(3-{2-[((2/?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsulfonii)amino}fenU}e meti tpropil} feni l)-7V-[3 -(tri fluonnetil)benzil]acetamId,
A^-(2,3-Dih1orbenzil)-2-(3-((2i?)-2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(rnetilsulfoniI)arnino]feni)}etil)amino]propil}feniI)acetamid,
A<r->(3-Hlor-4-metilbenzil)-2-(3-{(2/?)-2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsu!fonil)amino]fenil}etiI)amino3propil}fenil)acetamid,
2-(3-{2-[((2/?)-2-Hidroksi-2-{4-hiđroksi-3-[(metilsuIfonil)amino]feniI}etiI)amino]-2-metiIpropiI}feniI)-A^-[2-(metiItio)benziI]acetamid,
2-(3-{2-[((2/c)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-^^ tnetilpropil}fenii)-iv"-[4-(metiltio)benziI]acetamid,
2-{3-{2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4^ metilpropil} fenil)->Ktetrahi<jro-2/f4iopiran-4-il)acetamid)
^-(Bifenil-2-ilmetil)-2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsuIfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid,
2-(3-{(2i?)-2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsuJfonil)amino3fenn}eti[)ammo]propil}fenil)-Af-(l-naftilm
2-{3-{(2i?)-2-[((2Jr?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-A/-(piridin-2-H
2-(3-{(2/?)-2-[((2J?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)aminojpropil}fenil^
A^-(4-Cijanobenzil)-2-(3-((2^)-2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsulfonil)amino3fenil}etil)arnino)propil}fenil)acetamid,
7/-[4-(Dimetilamino)benzii]-2-(3-((2^)-2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-h [(metilsulfonil)amino3fenil}etil)amino3propil}fenil)acetarnid,
2-(3-{(2^)-2-[((2/?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiMsulfoniI)amino]fenil}etil)amino]propi]}fenil)-A'-feniMacetamid,
//-Cl-Benzilpiperidin-4-il)-2-(3-{(2/c)-2-[{(2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3--[(metilsulfonil)aiTiino3fenil}etil)arnino3propil}feni])acetarnid i,
2-(3-{2-[((2/J)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(meti[sulfonii)amino3fenil}etil)amino]-2-inetilpropil}fenil)-^v"-(mezitilmetil)acetamid.
Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska generalno su poželjna jedinjenja formule (l) gde je (CH2)n-C(=O)0' grupa umeta-položaju.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (1) uključuju njihove kisele adicione i bazne soli.
Pogodne kisele adicione soli se dobijaju iz kiselina koje grade netoksične soli. Primeri uključuju acetatne, aspartatne, benzoatne, besilatne, bikarbonatne/karbonatne, bisulfatne/sulfatne, boratne, kamsilatne, citratne, edisiiatne, esilatne, formijatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, heksafluorofosfatne, hibenzatne, hidrohloridne/hloridne, hidrobromidne/bromidne, hidrojodidne/jodidne, izetionatne, laktatne, malalne, maleatne, malonatne, mesilatne, metilsulfatne, naftilatne, 2-napsiIatne, nikotinatne, nitratne, orotatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfatne/hidrogenfosfatne/dihidrogenfosfatne, glukaratne, stearatne, sukcinatne, tartaratne, tosilatne, trifluoracetatne i ksinafoatne soli.
Pogodne bazne soli dobijaju se iz baza koje grade netoksične soli. Primeri uključuju aluminijum, argininske, benzatinske, kalcijeve, kolinske, dietilaminske, điolaminske, glicinske, lizinske, magnezijum, megluminske, olaminske, kalijum, natrijum, trometaminske soli i soli cinka. Takođe se mogu dobiti i bemisoli kiselina i baza, na primer, bemisulfatne i hemikaicijumovc soli.
Pregled pogodnih soli videti u Stali! i Wermuth:" Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use",Wiley-VCH, Weinheim, Germany, (2002.).
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (1) se mogu dobiti jednim ili više od tri postupka: (i) reakcijom jedinjenja formule (1) sa željenom kiselinom ili bazom; (ii) uklanjanjem zaštitne grupe osetljive na kiselinu ili bazu sa pogodnog prekursora jedinjenja formule (1) ili otvaranjem prstena kod pogodnog cikličkog prekursora, na primer laktona ili laktama, upotrebom željene kiseline ili baze; ili (iii) prevođenjem jedne soli jedinjenja formule (I) u drugu reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili bazom iii pomoću pogodne jonoizmjenjivačke kolone.
Sve ove tri reakcije se obično izvode u rastvoru. Dobijena so se može istaložiti i prikupiti fittracijom, ili se može regenerisati isparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije dobijene soli može da varira od potpune ionizacije do gotovo potpune nejonizovanosti.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu postojati bilo u nesolvatisanom bilo u solvatisanom obliku. Termin "solvat" upotrebljava se u ovoj specifikaciji za opisivanje molekulskog kompleksa koji čine jedinjenje prema predmetnom pronalasku i stehiometrijska količina jednog ili više molekula farmaceutski prihvatljivog rastvarača, na primer etanola. Termin "hidrat" upotrebljava se kada je navedeni rastvarač voda.
U opseg zaštite predmetnog pronalaska ulaze kompleksi kao Što su klatrati, inkluzioni kompleksi lek-domaćin, gde, za razliku od gore navedenih solvata, lek i domaćin su prisutni u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Takođe su uključeni i kompleksi leka koji sadrže dvie ili više organske i/ili neorganske komponente, koje mogu biti u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Dobijeni kompleksi mogu biti jonizovani, delomično jonizovani, ili nejonizovani. Pregled takvih kompleksa videti u Haleblian:J. Pharm. Sci.,64(8), 1269-1288, (avgust 1975.).
Dalje, sva navođenja jedinjenja formule (1) uključuju navođenje njihovih soli, solvata i kompleksa, kao i solvata i kompleksa njihovih soli.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključuju jedinjenja formule (1), kao što je definisano gore, uključujući sve polimorfe i njihove kristalne oblike, njihove prolekove i izomere (uključujući optičke, geometrijske i tautomerne izomere), kao što je definisano niže i izotopno obeležena jedinjenja formule (1).
Kao što je naznačeno, tzv. "prolekovi" jedinjenja formule (1) takođe ulaze u opseg zaštite predmetnog pronalaska. Prema tome, izvesni derivati jedinjenja formule (1) sa slabom farmakološkom aktivnošću iii bez nje, mogu prilikom primene (administracije) na ili u organizmu, preći u jedinjenja formule (1) sa željenom aktivnošću, na primer hiđrolitičkim cepanjem. Takvi derivati navodi se kao "prolekovi". Dodatne informacije o upotrebi prolekova mogu se naći u" Pro-drugs as Novel Delivery Systems",sv. 14, ACS Simposium Series (T. Higuchi i W. Stella) i" Bioreversible Carriers in Drug Design",Pergamon Press, (1987.) (ur. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Prolekovi prema predmetnom pronalasku mogu se, na primer, dobiti zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima formule (1) određenim grupama koje su poznate stručnjacima kao "pro-grupe", kao što je, na primer, opisano u H. Bundgaard:" Design ofProdrugs",(Elsevier, 1985).
Neki primeri prolekova prema predmetnom pronalasku uključuju:
(i) kada jedinjenje formule (1) sadrži karboksilnu funkcionalnu grupu (-COOH), njen estar, na primer jedinjenje u kojem je vodonik iz karboksilne funkcionalne grupa jedinjenja formule (1) zamienjen (C|-C8)alkilom; (ii) kada jedinjenje formule (1) sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu (-OH), njen etar, na primer jedinjenje u kojem je vodonik iz alkoholne funkcionalne grupe jedinjenja formule (1)
zamenjen (C|-C6)alkanoiloksimtilom; i
(iii) kada jedinjenje formule (1) sadrži primarnu ili sekundarnu amino funkcionalnu grupu (-NH2ili -NHR, gde RfH), njen amid, na primer jedinjenje gde su, kao što to može biti slučaj, jedan ili oba vodonika u amino funkcionalnoj grupi jedinjenja formule (1) zamenjeni (Cr Cio)alkanoilom.
Drugi primeri grupa koje se mogu zameniti u skladu sa prethodnim primerima i primerima drugih tipova prolekova može se naći u gore navedenim referencama.
Osim toga,određena jedinjenja formule (I) mogu i sama delovati kao prolekovi drugih jedinjenja formule (I). U opseg zaštite predmetnog pronalaska takođe ulaze metaboliti jedinjenja formule (1), tj. jedinjenja nastalain vivonakon primene leka. Neki primeri metabolita prema predmetnom pronalasku uključuju: (i) kada jedinjenje formule (1) sadrži metilnu grupu, njen hidroksimtilni derivat (-CH3— -CH2OH); (ii) kada jedinjenje formule (1) sadrži alkoksi grupu, njezin hidroksi derivat (-OR —»-OH); (iii) kada jedinjenje formule (1) sadrži tercijarnu amino grupu, njen sekundarni amino derivat (-NR'R<2>-> -NHR<1>ili -NHR<2>); (iv) kada jedinjenje formule (1) sadrži sekundarnu aminu grupa, njen primarni derivat (-NHR<1>-» -NH2); (v) kada jedinjenje formule (1) sadrži fenilni ostatak, njegov fenolni derivat (-Ph —»-PhOH); i
(vi) kada jedinjenje formule (1) sadrži amidnu grupu, njen karboksilni derivat
(-CONHj— COOH).
Jedinjenja formule (I) koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika mogu postojati kao dva ili više stereoizomera. Kada jedinjenje formule (1) sadrži alkenilnu ili alkenilensku grupu, mogući su geometrijskicisltrans(odnosnoZ/ E)izomeri. Kada strukturni izomeri mogu preći jedan u drugi kroz niz energijskih barijera, moguća je tautomerna izomerija ("tautomerija"). To može biti protonska tautomerija kod jedinjenja formule (1) koja, na primer, sadrže imino, keto ili oksimsku grupu, ili tzv. valentna tautomerija kod jedinjenja koji sadrže aromatski ostatak. Zaključak je da isto jedinjenje istovremeno može pokazivati više tipova izomerije.
U opseg zaštite predmetnog pronalaska ulaze svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja formule (1), uključujući jedinjenja koja pokazuju više tipova izomerije i smeše jednog ili više njih. Takođe su uključene i kisele adicione ili bazne soli Čiji je protivjon optički aktivan, na primer D-laktat ili L-lizin, ili racemičan, na primer DL-tartarat ili DL-arginin.
Cis/ transizomeri mogu se razdvojiti uobičajenim tehnikama koje su dobro poznate stručnjacima, na primer hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.
Uobičajene tehnike đobijanja odnosno izdvajanja pojedinačnih enantiomera uključuju hiralnu sintezu iz pogodnog optički čistog prekursora, ili razdvajanje racemata (ili racemata soli ili derivata), uz upotrebu, na primer, hiralne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC).
Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može da reaguje s pogodnim optički aktivnim jedinjenjem, na primer alkoholom, ili, u slučaju kada jedinjenje formule (1) sadrži kiseli ili bazni ostatak, s kiselinom ili bazom, poput vinske kiseline ili 1-feniletilamina. Dobijena smešu dijastereomera se može razdvojiti hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom i jedan ili oba dijastereoizomera se mogu prevesti ujedan ili više odgovarajućih čistih enantiomera, postupcima dobro poznatim stručnjaku.
Hiralna jedinjenja predmetnog pronalaska (i njihovi hiralni prekursori) mogu se dobiti u enantiomerno obogaćenom obliku pomoću hromatografije, obično HPLC-om, na asimetričnoj smoli, gde je pokretna faza ugljovodonik, obično heptan ili heksan, uz dodatak 0 do 50 %, zapr., izopropanola, obično 2 do 20 % i 0 do 5 %, zapr., alkilamina, obično 0,1 % dietilainina. Koncentrovanjem eluata dobije se obogaćena smeša.
Stereoizomerni konglomerati mogu se razdvojiti uobičajenim tehnikama poznatim stručnjacima - videti, na primer, E.L. Eliel:" Stereochemistry of Organic Compounds",Wiley, Nevv York,(I994.).
Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska generalno je poželjan (,/?,/?)-stereoizomer formule date u daljem tekstu, gde R<1>je vodonik, R<2>je C1-C4alkil, po mogućnosti metil, a n i Q' su prethodno definisani:
Ovaj pronalazak uključuje sve farmaceutski prihvatljiva izotopno obeležena jedinjenja formule (1) u kojima su jedan ili više atoma zamenjeni atomima istog atomskog broja, ali čija se atomska masa odnosno maseni broj razlikuje od onog koji prevladava u prirodi.
Primeri izotopa pogodnih za ugradnju u jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključuju izotope vodonika, poput 2H i 3H, ugljenika, poput "C,,<3>C i<14>C, hlora, poput 36C1, fluora, poput I8F, joda, poput l23I i<l2S>I, azota, poput 13N i l:SN, kisika, poput lsO,"O i<l8>0, fosfora, poput<32>P i sumpora, poput<35>S.
Izvesna izotopno obeležena jedinjenja formule (1), na primer oni koja sadrže radioaktivni izotop, korisna su u ispitivanjima raspodele lekova i/ili supstratnih tkiva. Radioaktivni izotopi tricijum, tj. 'H, i ugtjenik-14, tj.<14>C, su posebno korisni u tu svrhu zbog lakoće svoje ugradnje i jednostavne detekcije.
Zamena težim izotopima poput deuterijuma, tj.<2>H, može da rezultuje izvesnim terapijskim pogodnostima zbog veće metaboličke stabilnosti, na primer produženog poluživotain vivoili smanjene potrebne doze i tako može biti poželjna u određenim okolnostima.
Zamena pozitronski emitujućim izotopima, poput "C, l8F, 150 i<U>N, može biti korisna kod ispitivanja pomoću pozitronske emisione topografije (Positron Emission Topographv, PET), kako bi se utvrdila zauzetost supstratnih receptora.
Izotopno obležena jedinjenja formule (1) obično se može dobiti uobičajenim tehnikamama, poznatim stručnjacima, ili postupcim analognim onima opisanim u pratećim Primerima i Dobijanjima, uz upotrebu odgovarajućih izotopno obeleženih reagensa umesto inače upotebljavanog neobeleženog reagensa.
Farmaceutski prihvatljivi solvati prema predmetnom pronalasku uključuju one gde rastvarač za kristalizaciju može biti izotopno supstituisan, na primer D2O, dt-aceton, ć4-DMSO.
Jedinjenja formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedeni oblici važna su farmaceutski aktivna jedinjenja, koja su pogodna za terapiju i profilaksu brojnih poremećaja kod kojih je uključen receptor p2ili gde agonizam ovog receptora može povoljno uticati, posebno kod alergijskih i nealergijskih bolesti disajnih puteva, a takođe i u lečenju drugih bolesti, na primer.ali bez ograničavanja, bolesti živčanog sistema, prevremenog porođaja, kongestivne srčane insuficijencije, depresije, upalnih i alergijskih bolesti kože, psorijaze, proliferativnih bolesti kože, glaukoma i kod stanja kod kojih je povoljno smanjenje količine kiseline u želucu, posebno kod želudačnog i peptičkog ulcera.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku namenjena su za farmaceutsku upotrebu mogu se primeniti kao kristalni ili amorfni proizvodi. Mogu se, na primer, oblikovati u čvrste čepove, praškove ili filmove postupcima poput taloženja, kristalizacije, sušenja smrzavanjem, sušenja raspršivanjem ili sušenja uparavanjem. U tu svrhu može se upotrebiti sušenje mikrotalasima ili radiotalasima.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se primeniti kao takva ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja prema predmetnom pronalasku, ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili u obiliku bilo koje njihove kombinacije). Generalno, primenjuju se u obliku formulacije u kombinaciji s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa. Termin "eksipijens" se upotrebljava u ovoj specifikaciji za opisivanje bilo kog sastojka koji nije jedinjenje/jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Odabir eksipijensa u mnogome zavisi od faktora poput određenog načina primene (administracije), uticaja eksipijensa na rastvorljivost i stabilnost, i od prirode oblika doziranja.
Farmaceutske kompozicije pogodne za unos jedinjenja prema predmetnom pronalasku i postupci njihovog đobijanja će biti očigledni stručnjacima u ovoj oblasti tehnike. Takve kompozicije i postuci za njihovo dobijanje, na primer, mogu se naći u" Remington' s Pharmaceutical Sciences",19. izd., Mack Publishing Companv, (1995.).
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe se mogu administrirati direktno u krvotok, u mišić ili u unutrašnji organ. Pogodni načini parenteralnc administracije uključuju intravenski, intraarterijski, intraperitonealni, intratekalni, intraventrikularni, intrauretralni, intrasternalni, intrakranijalni, intramuskularni i supkutani. Pogodna sredstva za parenteralnu primenu uključuju injektore s iglom (uključujući one s mikroiglom), injektore bez igle i tehnike infuzije.
Parenteralne formulacije su obično vodeni rastvori, koje mogu da sadrže eksipijense, poput soli, ugljenih hidrata i puferskih agenasa (po mogućnosti za pH od 3 do 9), nali kod nekih primena, mogu se pogodnije formulisati kao sterilan nevodeni rastvor ili u osušeni oblik za upotrebu u kombinaciji sa pogodnim nosačem, poput sterilne vode bez pirogena.
Pripremanje parenteralnih formulacija u sterilnim uslovima, na primer liofilizacijom, lako se izvodi standardnim farmaceutskim tehnikama koje su poznate stručnjacima.
Rastvorljivost jedinjenja formuJe (1) upotrebljenih u pripremi parenteralnih rastvora može se povećati upotrebom odgovarajućih formulacijskih tehnika, poput inkorporiranja sredstava koja povećavaju rastvorljivost.
Formulacije za parenteralnu administraciju mogu se formulisati za trenutno i/ili modifikovano otpuštanje (oslobađanje). Formulacije sa mođifikovanim otpuštanjem uključuju odloženo, produženo, pulsno, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje. Prema tome, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se formulisati kao čvrsta supstanca, polučvrsta ili tiksotropne tečnosti za primenu u obliku usađenog (implantiranog) depoa koji omogućuje modifikovano otpuštanje aktivnog jedinjenja. Primeri takvih formulacija uključuju stentove obložene lekom i mikrosfere poli(DL-mlečne-koglikolne)kiseIine (PGLA).
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe se mogu primeniti i topikalno na kožu ili sluzokožu, tj. đermalno ili transđermalno. Uobičajene formulacije za tu svrhu uključuju gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kreme, masti, meleme, zavoje, pene, filmove, flastere, obloge, vrećice, sunđere, vlakna, poveze i mikroemulzije. Takođe se mogu upotrebiti i lipozomi. Uobičajene podloge uključuju alkohol, vodu, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, glicerol, polietilen-glikol i propilen-glikol. Mogu se inkorporirati i sredstva za posepšivanje penetracije (penetransi) - videti, na primer, Finnin i Morgan:J. Pharm. Sci.,88(10), 955-958. (oktobar 1999.).
Drugi načini topikalne primene uključuju unos elektroporacijom, jontoforezom, fonoforezom, sonoforezom i injekcijom mikroiglom ili bez igle (na primer Povvderject™, Bioject™, itd.).
Formulacije za topikalnu primenu mogu se formulisati za trenutno i/ili modifikovano otpuštanje. Formulacije sa mođifikovanim otpuštanjem uključuju odloženo, produženo, pulsno, kontrolisano, ciljano i programirano otpuštanje.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe se mogu primeniti intranazalno ili inhalacijom, obično u obliku suvog praha (bilo samog, u obliku smeše, na primer u suvoj smeši sa laktozom, ili u obliku čestica sa mešanim komponentama, na primer u smeši sa fosfolipidima, poput fosfatidilholina) iz inhalatora sa suvim prahom ili u obliku aerosolnog spreja iz kontejnera pod pritiskom, pumpe, spreja, raspršivača (po mogućstvu raspršivača koji elektrohidrodinamički proizvodi finu izmaglicu), ili nebulizatora, uz ili bez upotrebe pogodnog pogonskog gasa, poput 1,1,1,2-tetrafluoretana ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropana. Kod intranazalne uporebe prah može da sadrži i bioadhezivno sredstvo, na primer kitozan ili ciklodekstrin.
Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej, raspršivač ili nebulizator koji sadrži rastvor ili suspenziju jednog ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku, takođe sadrži, na primer etanol, vodeni rastvor etanola, ili pogodno alternativno sredstvo za đispergovanje, solubiiizaciju ili produženo otpuštanje aktivne komponente, jedan ili više pogonskih gasova kao rastvarač i po potrebi surfaktant, poput sorbitan-trioleata, oleinske kiseline, ili oligomlečnu kiselinu.
Pre upotrebe u formulaciji sa suvim prahom ili suspenzijom, lekoviti proizvod se mikronizuje do veličine čestica koje su pogodne za unos inhalacijom (obično ispod 5 pm). To se može postići bilo kojim odgovarajućim postupkom usitnjavanja, poput mljevenja sa spiralnim mlazom, mljevenje mlazom u fluidnom sloju, obradom superkrittčnog fluida kako bi se dobile nanočestiee, homogenizacijom visokim pritiskom ili sušenjem raspršivanjem.
Kapsule (načinjene, na primer, od želatina ili hidroksipropilmetil celuloze), blisteri i kartridži namenjeni upotrebi u inhalatoru ili insuflatoru mogu se formulisati tako da sadrže praškastu smešu jedinjenja prema predmetnom pronalasku, a pogodnu praškastu podlogu, poput laktoze ili škroba i modtfikator delovanja poput L-leucina, manitola ili magnezijum stearata. Laktoza može biti bezvodna ili u obliku monohiđrata, po mogućnosti u obliku monohidrata. Drugi pogodni eksipijensi su dekstran, glukoza, maltoza, šorbitol, ksilitol, fruktoza, saharoza i trehaloza.
Pogodna formulacija u obliku rastvora namenjena upotrebi u raspršivaču koji elektrohidrodinamički proizvodi finu izmaglicu mogu sadržavati lpg do 20mg jedinjenja prema predmetnom pronalasku po aktuaciji, a zapremina aktuacije može se kretati od 1 do lOOml. Uobičajena formulacija može da sadrži jedinjenje formule (I), propilen-glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Alternativni raštvarači koja se mogu upotrebiti umesto propilen-glikola uključuju glicerol i poiietilen-glikol.
U formulacije prema predmetnom pronalasku namenjene za inhalacijsku odnosno intranazalnu primenu se mogu dodati i pogodne arome, poput mentola i levomentola, ili sladila, poput saharina ili natrijum- saharma.
Formulacije za inhalacijsku odnosno intranazalnu primenu može se formulisati za trenutno i/ili modifikovano otpuštanje, uz upotrebu, na primer, PGLA. Formulacije s mođifikovanim otpuštanjem uključuju odloženo-, produženo-, pulsno-, kontrolisano-, ciljano- i programirano otpuštanje.
U slučaju inhalatora sa suvim prahom i aerosola, jedinica doziranja se određuje pomoću ventila, kojim se unosi odmerena količina. Jedinice prema predmetnom pronalasku sumobično podešene za primenu odmerene doze ili "daha" koji sadrži 0,001mg do 1 Omg jedinjenja formule (1). Ukupna dnevna doza obično je u rasponu od 0,001 mg do 40mg, što se može administrirati kao jedna doza ili, češće, kao podeljene doze tokom dana.
Jedinjenja formule (1) su posebno pogodna za primenu inhalacijom.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se primeniti rektalno ili vaginalno, na primer u obliku supozitorija (čepića), pesara ili klizme (klistira). Kakao-puter je uobičajena podloga za supozitorije, no prema potrebi mogu se upotrebiti i različite alternative.
Formulacije za rektalnu odnosno vaginalnu primenu mogu se formulisati za trenutno i/ili modifikovano otpuštanje. Formulacije sa mođifikovanim otpuštanjem uključuju ođgloženo-, produženo-, pulsno-, kontrolisano-, ciljano- i programirano otpuštanje.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe se mogu administrirati direktno u oko ili uvo, obično u obliku kapljica mikronizovane suspenzije ili rastvora u izotoničnom, sterilnom fiziološkom rastvoru, podešenog pH. Druge formulacije pogodne za okularnu i auralnu primenu uključuju masti, biorazgradive (na primer sunđeri s apsorbabilnim gelom, kolagen) i bionerazgradivi (na primer silikonske) impantati, obloge, sočiva i partikularne ili vezikularne sisteme, poput niosoma ili lipozoma. Može se uključiti i polimer, poput umrežene poliakrilne kiseline, polivinil-alkohola, hijaluronske kiseline, celuloznih polimera, na primer, hidroksipropilmetilceluloze, hiđroksietilceluloze ili metilceluloze, ili heteropolisaharidnih polimera, na primer, gelanske gume, uz konzervans, poput benzalkonijum hlorida. Takve formulacije se takođe mogu unositi jontoforezom.
Formulacije za okularnu odnosno auralnu primenu mogu se formulisati za trenutno i/ili modifikovano otpuštanje. Formulacije sa mođifikovanim otpuštanjem uključuju odloženo-, produženo-, pulsno-, kontrolisano-, ciljano-, ili programirano otpuštanje.
Kod upotrebe na bilo koji od gore navedenih načina administracije jedinjenja prema predmetnom pronalasku jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu pomešati sa rastvomim makromolekulskim entitetima, poput ciklodekstrina i njihovih pogodnih derivata, ili polimera sa polietilen-glikolom, kako bi im se poboljšala rastvorljivost, brzina rastvaranja, maskirao ukus, poboljšala biodostupnost i/ili stabilnost.
Zapaženo je da su, na primer, kompleksi lek-ciklodekstrin generalno korisni kod većine oblika doziranja i načina primene. Mogu se upotrebiti i inkluzioni i neinkluzioni kompleksi. Kao alternativu direktnom kompleksiranju s lekom, ciklodekstrin se može upotrebiti kao pomoćni aditiv, tj. kao podloga, razređivač ili solubtltzator. Najčešće se u ovu svrhu upotrebljavaju a-, p- i y-ciklodekstrini, čije se primere mogu naći u Međunarodnim patentnim prijavama br. WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.
Iako može biti poželjno primeniti kombinaciju aktivnih jedinjenja, na primer u svrhu lečenja određene bolesti ili stanja, u opseg zaštite predmetnog pronalaska ulazi i to da se dve ili više farmaceutske kompozicije, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku, može pogodno kombinovati u komplet pogodan za ko-administraciju ovih kompozicija.
Prema tome, komplet prema predmetnom pronalasku sadrži dve ili više odvojene farmaceutske kompozicije, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje formule (1) prema predmetnom pronalasku i sredstva za odvojeno držanje navedenih kompozicija, poput kontejnera, podeljene boce ili podeljenog pakovanja sa folijama. Primer takvog kompleta je poznato blister pakovanje, koji se upotrebljava za pakovanje tableta, kapsula i slično.
Komplet prema predmetnom pronalasku posebno je pogodan za primenu različitih oblika doziranja, na primer parenteralnog, za primenu odvojenih kompozicija u različitim intervalima doziranja, ili za međusobnu titraciju odvojenih kompozicija. Kako bi se olakšala upotreba, komplet obično sadrži uputstvo za primenu i može se dodati i tzv. memorijsko pomagalo.
Kod primene na ljudima, ukupna dnevna doza jedinjenja prema predmetnom pronalasku obično je u rasponu od 0,001 mg do 5000mg, zavisno, naravno, od načina primene. Kao primer, intravenska dnevna doza biti samo od 0,001 mg do 40mg. Ukupna dnevna doza se može primeniti u jednoj ili podeljenim dozamai može se prema odluci doktor, izaći izvan uobičajenog raspona datog u ovoj specifikaciji.
Ova doziranja temelje se na prosečnom ljudskom pacijentu, teškom približno 65 do 70kg. Doktor će lako odrediti doze za pacijente čija težina izlazi iz ovog raspona, poput dece i starijih osoba.
Radi eliminisanja bilo kakvih nedoumica, navođenje "lečenja" u ovoj specifikaciji uključuje navođenje kurativnog, palijativnog i profilaktičkog lečenja.
Prema sledećoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenja formule (1), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, izvedeni oblici ili kompozicije, takođe se mogu upotrebiti u kombinaciji ss jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava radi ko-administracije pacijentu kako bi se postigao neki posebno željeni terapijski ishod, poput lečenja patofiziološki relevantnih bolesnih procesa, uključujući, no bez ograničavanja na (i) bronhokonstrikciju, (ii) upalu, (iii) alergiju, (iv) razaranje tkiva, (v) znakova i simptoma poput zadihanosti, kašlja. Druga i daljnja dodatna terapijska sredstva takođe mogu biti jedinjenja formule (1), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, izvedeni oblici ili kompozicije, ili jedan ili više |}2agonista poznatih struci. Uobičajenije je da se druga i daljnja terapijska sredstva biraju iz različitih klasa terapijskih sredstava (agenasa).
Kao što se upotrebljavaju u ovoj specifikaciji, termini "ko-admisnitracija", "ko-administrira" i "u kombinaciji sa", koji se odnose na jedinjenja formule (1) i jedno ili više drugih terapijskih sredstava, treba da znači sa se odnose na i uključuju sledeće: • istovremenu administraciju takve kombinacije jednog ili više jedinjenja formule (1) sa jednim ili više terapijskih sredstava pacijentu kojem je potrebno lečenje, gde su takve komponente formulisane zajedno u isti oblik doziranja, koji otpušta (oslobađa) navedene komponente uglavnom istovremeno, kod datog pacijenta, • uglavnom istovremenu administraciju takve kombinacije jednog ili više jedinjenja formule (l) sa jednim ili više terapijskih sredstava pacijentu kojem je potrebno lečenje, gde su takve komponente formulisane međusobno odvojeno, u odvojenim oblicima doziranja, koje navedeni pacijent uzima uglavnom istovremeno, gde se navedene komponente otpuštaju uglavnom istovremeno, kod datog pacijenta, • uzastopnu administraciju takve kombinacije jednog ili više jedinjenja formule (1) sa jednim ili više terapijskih sredstava pacijentu kojem je potrebno lečenje, gde su takve komponente formulisane međusobno odvojeno, u odvojenim oblicima doziranja, koje navedeni pacijent uzima uzastopno, uz značajan vremenski razmak između svake primene, gde se navedene komponente otpušta u uglavnom u različita vremena, kod navedenog pacijenta i • uzastopnu administraciju takve kombinacije jednog ili više jedinjenja formule (1) sa jednim ili više terapijskih sredstava na pacijentu kojem je potrebno lečenje, gde su takve komponente formulisane zajedno u isti oblik doziranja, koji otpušta navedene komponente na kontrolisani način, gde se primenjuju istovrmeno, uzastopno, i/ili uz vremensko preklapanje u ista i/ili različita vremena, kod navedenog pacijenta,
pri čemu se svaki deo može administrirati bilo istim načinom bilo na različit način.
Pogodni primeri dodatnih terapijskih sredstava koja se mogu upotrebiti u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja formule (1), ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, izvedenim oblicima ili kompozicijama, uključuju, ali se ne i ograničuju na: (a) Inhibitore 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagoniste 5-lipokstgenaza-aktivirajućeg proteina
(FLAP),
(b) Leukotrienske antagoniste (LTRA), uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i LTE4,
(c) Antagoniste histaminskih receptora, uključujući antagoniste Hti H3,
(d) ari ct2-adrenoceptorska agonistička vazokonstrikcijska simpatomimetička sredstva kao
dekongestive,
(e) Antagoniste muskarinskog receptora M3iii antiholinergička sredstva,
(f) Inhibitore PDE, na primer inhibitore PDE3, PĐE4 i PDE5,
(g) Teofilin,
(h) Natrijum kromoglikat,
(i) Inhibitore COX, koji su i neselektivni i selektivni inhibitori COX-l ili COX-2 (NSAID),
(j) Oralne i inhalacijske glukokortikosteroide, poput DAGR (disosovani agonisti kortikoidnog
receptora)
(k) Monoklonska proutijela aktivna protiv endogenih upalnih entiteta,
(1) Sredstva koja su antitumorski faktori nekroze (anti-TNF-a),
(m) Inhibitore adhezijskih molekula, uključujući antagoniste VLA-4,
(n) Antagoniste kininskih receptora B, i B2,
(o) imunosupresivna sredstva,
(p) Inhibitore matričnih metaloproteaza (N4MP),
(q) Antagoniste tahikininskih receptora NKi, NK2i NK3,
(r) Inhibitore elastaze,
(s) Agoniste adenozinskog receptora A2a,
(t) Inhibitore urokinaze,
(u) Jedinjenja koji deluju na dopaminske receptore, na primer D2agoniste,
(v) Modulatore NFk|3 puta, na primer inhibitore IKK,
(w) fvlodulatore citokinskih signalnih puteva, poput inhibitora p38-MAP-kinaze, syk-kinaze ili
JAK kinaze,
(x) Sredstva koja se može klasificirati kao mukolitike ili antitusike, te (y) Antibiotike.
Prema predmetnom pronalasku, takođe je poželjna kombinacija jedinjenja formule (1) sa:
- Antagonistima H3,
- Antagonistima muskarinskog receptora M3,
- Inhibitorima PDE4,
- Glukokortikosteroidima,
- Agonistima adenozinskog receptora A?,,
- Modulatorima citokinskih signalnih puteva, poput p38-MAP-kinaze ili syk-kinaze, ili,
- Leukotrienskim antagonistima (LTRA), uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i LTE4.
Prema predmetnom pronalasku, takođe je poželjna kombinacija jedinjenja formule (1) sa:
- glukokortikosteroidima, posebno inhalacjjskim glukokortikosteroidima sa smanjenim sistemskim sporednim efektima, uključujući prednizon, prednizolon, flunizolid, triamcinolon-acetonid, beklometazon-dipropionat, budezonid, flutikazon-propionat, ciklezonid i mometazon-furoat, ili - antagonistima muskarinskog receptora M3ili antiholinergičkim sredstvima, uključujući posebno ipratropijumove soli, na primer bromid, tiotropijumove soli, na primer bromid, oksitropijumove soli, na primer bromid, pirenzepin i telenzepin.
Treba imati na umu da sva navođenja lečenja u ovoj specifikaciji uključuju kurativno, paliativno i profilaktičko lečenje. Sledeći opis odnosi se na moguće terapijske primene jedinjenja formule (1).
Jedinjenja formule (1) mogu interaguju sa receptorom (32 i tako imaju širok raspon terapijskih primena, kao što je dalje opisano u tekstu koji sledi, zbog esencijalne uloge koju p2 receptor ima u fiziologiji svih sisara.
Prema tome, dalji aspekt predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, izvedene oblike ili kompozicije, namenjene upotrebi u lečenju bolesti, poremećaja i stanja kod kojih učestvuje receptor p2. Specifičnije, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule (1) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, izvedene oblike ili kompozicije, namenjene upotrebi u lečenju bolesti, poremećaja i stanja, koja se bira iz grupe koju čine:
• astma bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno astma koja je član koji se bira iz grupe koju čine atopična astma, neatopična astma, alergijska astma, atopična astma koju uzrokuje IgE u bronhtjama, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, intrinzična astma koju uzrukuju patofiziološki poremećaji, ekstrinzična astma koju uzrukuju faktori iz okoline, esencijalna astma nepoznatog ili neočiglednog uzroka, neatopična astma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma uzrokovana fizičkom aktivnošću, astma uzrokovana alergenima, astma uzrokovana hladnim vazđuhom, profesionalna astma, infektivna astma koju uzrukuje infekcija izazvana protozoama, bakterijska, gljivična, ili virusna infekcija, nealergijska astma, incipijentna astma, vizing sindrom kod deteta i bronhiolitis, ■ hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, opstrukcija malih disajnih puteva i emfizem, • opstruktivne ili upalne bolesti disajnih puteva bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno opstruktivna ili upalna bolest disajnih puteva koja je član koji se bira iz grupe koju čine hronična eozinofilna pneumonijaihronična opstruktivna plućna bolest (COPD), COPD koja uključuje hronični bronhitis, pulmonarni emfizem ili dispneja koju prati ili ne prati COPD, COPD koju karakteriše ireverzibilna, progresivna opstrukcija disajnih puteva, sindrom disajnog distresa kod odraslih (ARDS), pogoršavanje preosetljivosti disajnih puteva uzrokovana terapijom drugim lekom i bolest disajnih puteva koju prati plućna hipertenzija, • bronhitis bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno bronhitis koji je član odabran iz grupe koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahejalni bronhitis, arahidni bronhitis, kataralni bronhitis, krupozni bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatski bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikulanii bronhitis,
• akutna povreda pluća,
• bronhiektazija bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno bronhiektazija koja je član koji se bira iz grupe koju čine cilindrična bronhiektazija, sakularna bronhiektazija, fuziformna bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, cistična bronhiektazija, suva bronhiektazija i folikularna bronhiektazija.
Dalji aspekt predmetnog pronalaska takođe se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (1) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, izvedenih oblika ili kompozicija, u proizvodnji leka sa aktivnošću p2agonista. Ovaj pronalazak se posebno odnosi na upotrebu jedinjenja formule (1) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, izvedenih oblika ili kompozicija, u proizvodnji leka za lečenje bolesti i/ili stanja posredovanih p2receptorima, posebno prethodno nabrojanih bolesti i/ili stanja.
Iz toga sledi da ovaj pronalazak osigurava posebno interesantan postupak lečenja sisara, uključujući ljudsko biće, delotvornom količinom jedinjenja formule (1) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izvedenog oblika ili kompozicije. Preciznije, ovaj pronalazak osigurava posebno interesantan postupak lečenja bolesti i/ili stanja posredovanih receptorima & kod sisara, uključujući ljude, posebno prethodno nabrojanih bolesti i/ili stanja, koji se sastoji u administriranju navedenom sisaru delotvornu količinu jedinjenja formule (1), njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika.
Sledeći primeri ilustruju dobijanje jedinjenja formule (1):
Dobijanje 1
Metil- f3-( 2- oksopropil) fenil1acetat
Tributilkositreni metoksid (28,3ml, 98mmoi), metil-(3-bromfenil)acetat (dokument WO 9S/27692, str. 16, na primer 5a) (15,0g, 65,0mmoi), izopropenil-acetat (10,8 ml, 98,0 mmol), paladijum(Il) acetat (750mg, 3,30mmol) i tri-orr/jo-tolilfosfin (2,0g, 6,5mmol) mesa se 5 sati zajedno u toluenu (75ml) na 100°Cu atmosferi azota. Nakon hlađenja reakciona smeša se razredi etil-acetatom (150ml) i 4 M vodenom rastvorom kalijum fluorida (90ml) i meša 15minuta. Ova smešu se filtrira kroz Arbocel®, a organska faza odvoji i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagel koloni, uz eluiranje smešom dietil-etar/pentan (0:100 do 25:75, uz promenu do dihlormetana), kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku bledožutog ulja, 12,6g.
'H-NMR (CDCU, 400 MHz) 8: 2,15 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,69 (s, 5H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,19 (d, IH), 7,30 (t, lH)ppm.
MS (elektrosprej):mlz229 [MNa]<+.>
Dobijanje 2
Metil- r3- <(" 2jgV2-( fa/ ;Vl- feniIetil] arnino> propil) feni) 1acetat- hidrohlorid
Rastvor ketona iz Đobijanja 1 (8,5g, 4I,2mmol), (i?)-a-metilbenzilamina (4,8ml, 37,2mmol), natrijum ttiacetoksiborohiđrida (!l,6g, 56mmol) i sirćetne kiseline (2,2ml, 38mmol) u dihlormetanu (400ml) meša se 48 sati na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši se doda zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (200ml) i ostavi na mešalici do prestanka izdvajanja gasova. Organska faza se odvoji, a vodena faza ekstrahuje dihiormetanom (lOOml). Pomešani organski ekstrakti se osuše (magnezijum sulfat) i koncentruju u vakuumu. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihIormetan/metanol/0,880 amonijak (99,1:0,1, uz promenu do 95:5:0,5) dobija se 4:1 smeša dijastereomera( R, R,glavni) u obliku bledožutog ulja (8,71g). Obradom 1 M rastvorom hlorovodonika u metanolu (40ml, 40mmol) i trostrukom kristalizacijom iz smeše diizopropil-etar/metano! dobija se traženo jedinjenje u obliku bezbojne kristalne čvrste supstance, 5,68g.
Dobijanje 3
Meti)-{ 3- f( 2/ f)- 2- aminopropilJfenil} acetat
Rastvor amina iz Đobijanja 2 (7,69g, 22mmol) i amonijum formijata (6,94g, 1 lOmmo!) u metanolu (50ml) zagreva se do 75 °C u prisustvu 20 % paladijum hiđroksida na drvenom ugljenu (2,00g). Nakon 90 minuta reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, filtrira kroz Arbocel®, a filtrat koncentruje u vakuumu. Ostatak se razdeli između dihlormetana (lOOml) i 0,880 amonijaka (lOOml), a organska faza odvoji. Vodena faza se ekstrahuje dihiormetanom (lOOml), a pomešani organski ekstrakti osuše (magnezijum sulfat) i koncentruju u vakuumu kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku bezbojnog ulja, 4,78g.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,06 (d, 3H), 2,57-2,67 (m, 2H), 3,05-3,12 (m, IH), 3,63 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 7,09-7,13 (m, 3H), 7,23-7,27 (t, IH) ppm.
MS (elektrosprej):mlz208 [M + Hj<+>.
Dobijanje 4
A^-{ 2-( BenziloksiV5- ffli?)- 2- brom- l- hidroksietil1fenil) metai) sulfonarnid
Rastvor (l/?)-l-[3-amino-4-(benziloksi)feniIJ-2-brometano!a( Org. Process Research and Development,2, 96, (1998.)) (30,8g, 95,6mmol) u dihlormetanu (300ml) obradi se piridinom (9,3ml, 115mmol). Dobijeni rastvor se ohladi do 5 °C, pa se ukapima doda rastvor metansulfonil-hlorida (7,8ml, 100,7mmol) u dihlormetanu (iOmt). Ova smeša se meša još 30 minuta na 5 °C iostavi da se u trajanju od 16 sati postupno zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša se ispere 2 N hlorovodičnom kiselinom (1 I Omi) i organska faza odvoji, pa osuši (magnezijum sulfat), a rastvarao ukloni u vakuumu kako bi se dobilo narandžasto ulje. Ostatak se kristališe iz vrućeg toluena (lOOml) kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku bleđoružičaste čvrste supstance (33,7g).
'H-NMR (DMSO-rf6, 400 MHz) 5: 2,93 (s, 3H), 3,52-3,66 (m, 2H), 4,74 (m, IH), 5,19 (s, 2H), 7,14 (d, IH), 7,19-7,22 (m, IH), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,40-7,43 (m, 2H), 7,56 (d, 2H), 8,95 (s, IH) ppm. MS (elektrosprej):mlz398/400 [M - Hj".
Dobijanje 5
7V- f2-( BenziIoksi)- 5-( Cl^)- 2- brom- l-( rrert- butiKdimetil) silil'| oksi} etil) fenillmetansulfonamid
Rastvor bromida iz Đobijanja 4 (2I,5g, 53,7mmol) u /v\Af-dimetilformamiđu (125ml) obradi se imiđazolom (4,16g, 75,2mmol) iferf-butil(dimetil)sili!-hloriđom (9,73g, 64:5mmol), a dobijeni rastvor ostavi na mešalici u trajanju od 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smešu se razredi etil-acetatom (200ml) i ispere vodom (2 x lOOml). Vodene faze se kombinuju i ekstrahuju etil-acetatom (lOOml). Pomešani organski ekstrakti se isperu 2N hlorovodičnom kiselinom (lOOml), osuši (magnezijum sulfat) i koncentruje u vakuumu. Ostatak se suspenduje u smeši pentan/etil-acetat (200 ml, 1:1, zapr.), a rastvarač upari. Ostatak se triturira sa još smeše pentan/etil-acetat (200 ml, 1:1, zapr.), a dobijena čvrsta supstanca profiltrira iosuši u vakuumu kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance (23,7 g).
'H-NMR (COCl3, 400 MHz) 8: -0,07 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 2,91 (s, 3H), 4,80-4,83 (m, IH), 6,80 (bs, IH), 6,98 (d, IH), 7,12 (d, IH), 7,36-7,44 (m, 5H), 7,52-7,54 (m, IH) ppm.
Alternativni postupak đobijanja iz Pobijanja 5
Rastvor bromida iz Đobijanja 4 (10 g, 24,98 mmol) rastvori se u DCM-u (20 ml, 2 ml/g) i se doda imidazol (4,58 g, 37,47 mmol, 1,5 ekv.) i TBDMSiCl (5,27 g, 34,97 mmol, 1,4 ekv.). Reakciona smeša se zagreva 1 sat do refluksa i ostavi da se ohladi do 30 °C. Ovu smeša se razredi izopropil-acetatom (80 ml, 8 ml/g), ugasi s 2 M HC1 (50,5 ml/g) i snažno meša 10 minuta. Faze se razdvoje, a organska faza ispere vodom (50 ml, 5 ml/g). Organska faza se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom na 45 °C do 25-30 ml. Ovu rastvor se zatim ohladi do sobne temperature, uz brzo nastajanje suspenzije i meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim se u toku 10 minuta dodaje heptan (20 ml, 2 ml/g), a suspenzija ohladi do 5-10 °C i meša 1 sat. Ova suspenzija se zatim profiltrira i ispere heptanom (2 * 10 ml) na filter papiru. Dobijeni kolač na filteru se 12 sati suši u vakuumskoj peći na 50 °C kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (11,05 g, prinos 86%).
'H-NMR (CDCI3,400 MHz) 6: -0,07 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 2,91 (s, 3H), 4,80-4,83 (m, 1H), 6,80 (bs, IH), 6,98 (d, IH), 7,12 (đ, IH), 7,36-7,44 (m, 5H), 7,52-7,54 (m, IH) ppm.
Dobijanje 6
Metil-( 3-(( 27?)- 2-| Yr2^)- 2-{ 4-( benziloksi)- 3-|( metilsulfonil) aminolfenil>- 2- ffrm-
butil( dimetil) sililoksi) etil) amino1propillfenil) acetat
Amin iz Đobijanja 3 (4,2 g, 20,2 mmol) rastvori se u dihlormetanu (20 ml) i obradi bromidom iz Đobijanja 5 (8,0 g, 15,6 mmol), a reakciona smeša zagreva 16 sati do 90 °C (rastvaraču se omogući da otpari). Reakciona smeša se razredi etil-acetatom (200 ml), ispere 1 M vodenom rastvorom natrijum hidroksida (30 ml), osuši (magnezijum sulfat) i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom etil-acetat/pentan (1:1, uz promenu do 3:2) kako bi se dobio traženi proizvod (5,8 g).
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: -0,18 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,82 (s, 9H), 1,05 (d, 3H), 2,54-2,66 (m, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,85-2,93 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 7,69-4,72 (m, IH), 5,18 (s, 2H), 6,97-7,07 (m, 5H), 7,14-7,18 (m, IH), 7,30-7,40 (m, 4H), 7,48 (d, 2H) ppm.
MS (elektrosprej):mlz64! [M + H]<+.>
Dobijanje7
Metil- r4-(( 2j?V2-{ r( lffl- l- feniletinamino) proDil) fenillacetat- hidrohlorid
Traženo jedinjenje dobije se postupkom koji je sličan onom opisanom u Dobijanju 2, uz upotrebu metiI-4-(oksopropil)fenilacetata (dokument WO 97/24331, str. 68, Primer 24D). 1 H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 6: 1,18 (d, 3H), 1,70 (d, 3H), 2,62 (dd, IH), 3,18 (m, IH), 3,30 (m, IH), 3,62 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,61 (q, IH), 7,06 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,53 (m, 5H) ppm.
MS (elektrosprej):mlz312 [M + H]<+>.
Dobijanje 8
Met i l-( 4- f ( 2i?)- 2- aminopropi 11 fenil) acetat
Traženo jedinjenje se dobija prema postupku koji je sličan onom opisanom u Dobijanju 3, uz upotrebu amina iz Đobijanja 7. 1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 6: 1,14 (d, 3H), 2,79 (m, 2H), 3,39 (q, IH), 3,60 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,17 (d, 2H), 7,22 (d, 2H)ppm.
MS (elektrosprej):mlz208 [M + H]<+>.
Dobijanje9
MetH-( 4-(/ 2jcy24tf2/ g)- 2-( 4-( benzilo^
butilfdimetinsililjoksi>etinaminojpropiUfenil^ acetat
Bromid iz Đobijanja 5 (2,0 g, 4,11 mmol), amin iz Đobijanja 6 (852 mg, 4,11 mmol) iN-etildiizopropilamin (531 mg, 4,11 mmol) rastvori se u dimetil-sulfoksidu (6 ml) i reakciona smeša zagreva 16 sati do 90 °C. Reakciona smeša se razredi etil-acetatom (100 ml) i ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (4350 mi), osuši (magnezijum sulfat), pa zatim koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol (100:0, uz promenu do 95:5) kako bi se dobio traženi proizvod, 520 mg. 1 H-NMR (CDCb, 400 MHz) 5: -0,16 (s, 3H), -0,04 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 1,07 (s, 3H), 2,51 (m, IH), 2,75 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,73 (m, IH), 5,09 (s; 2H), 6,77 (m, IH), 6,93 (d, IH), 7,04 (dd, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,35-7,43 (m, 5H), 7,50 (d, IH) ppm.
MS (elektrosprej):mlz641 [M + H]\
Dobijanje10
Dietil- 2. 2'- f 1, 4- fenilen) diacetat
2,2'-(l,4-Fenilen)disirćetna kiselina (10,0 g, 51 mmol) se rastvori u etanolu (100 ml), a rastvor obradi ukapavanjem katalitičke količine acetil-hlorida (2,5 ml). Reakciona smeša se meša 18 sati na refluksu pre nego što se ostavi da se ohladi, pa zatim koncentruje u vakuumu. Ostatku se doda etil-acetat (100 ml) i ekstrahuje rastvorom natrijum bikarbonata (3 * 50 ml) i slanom vodom (3 x 50 ml). Organska faza se zatim osuši (magnezijum sulfat) i koncentruje u vakuumu. Ostatak se triturira pentanom kako bi se dobio traženi proizvod, 11,8 g. 1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1,26 (t, 6H), 3,57 (s, 4H), 4,12 (q, 4H), 7,21 (m, 4H).
MS (elektrosprej):mlz273 [M + H]\
Dobijanje 11
[ 4- t2- Etoksi- 2- oksoctU) fenii] sirćetna kiselina
Rastvor diestra iz Đobijanja 9 (11,8 g, 47,0 mmol) i 2,2'-(l,4-fenilen)disirćetne kiseline (15,73 g, 81,0 mmol) u etanolu (6,14 ml) i dioksanu (75 ml) obradi se ukapavanjem 12 M hlorovodonične kiseline (1,57 ml, 18,8 mmol). Reakciona smeša se meša 18 sati na refluksu prie nego što se ostavi da se ohladi i koncentruje do male zapremine. Reakciona smeša se razredi toluenom (125 ml), a dobijeni mulj profiltrira. Ovaj filtrat se koncentruje u vakuumu, a ostatku se doda voda, zatim mu se poveća baznost dodatkom natrijum bikarbonata do neutralnog pH. Ova smeša se razredi etil-acetatom (200 ml), a organski sloj se odvoji i ispere rastvorom natrijum bikarbonata (5 * 30 ml) i zasićenom vodenom rastvora natrijum hloriđa (50 ml). Pomešani vodeni ekstrakti se zakisele dodatkom 6 M hlorovodonične kiseline do pH 3 i ekstrahuju etrom (3 * 30 mi). Organske faze se pomešaju, osuše (magnezijum sulfat) i koncentruju u vakuumu. Ostatak se triturira pentanom, čime se dobije traženo jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance 10,8 g.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,23 (t, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,10 (q, 2H), 7,22 (m, 4H) ppm.
MS (elektrosprej):mlz245 [MNa]<+>.
Dobijanje 12
[ 4-( 2- Hidroksi-2-meti Ipr opi l)fen il]sirćetna kiselina
Karboksilna kiselina iz Đobijanja 11 (18,26 g, 82,0 mmol) rastvori se u tetrahidrofuranu (450 ml) i rastvor ohladi do 0 °C, pa obradi ukapavanjem rastvora metilmagnezijum hlorida u tetrahidrofuranu (82 ml, 246 mmol). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature i ostavi da stoji 18 sati. Reakciona smeša se polako razredi vodom (80ml) i 2M hlorovodičnom kiselinom (120ml, 240mmol). Ova smeša se ekstrahuje etil-acetatom (33100ml), organski ekstrakti kombinuju, pa zatim isperu slanom vodom (3350 ml). Etil-acetatna faza se osuši (magnezijum sulfat) i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/sirćetna kiselina (99,6:0:0,4, uz promenu do 94,6:5:0,4) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne čvrste supstance.
'H-NMR (CDC13,400 MHz) 8: 1,15 (s, 6H),2,70 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 7,18 (s, 4H).
MS (elektrosprej):mlz207 [M - H]~.
Dobijanje 13
( 4- <2-|( Hloracetii) amino)- 2- metilpropil) fenihsirćetna kiselina
Traženi proizvod se dobija postupkom sličnim onom opisanim u Dobijanju 19, uz upotrebu alkohola iz Đobijanja 12.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,30 (s, 6H), 3,02 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 7,!0 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,55 (m, 1H) ppm.
MS (elektrosprej):mlz282 (M - H]~.
Dobijanje 14
Metil estar r4-( 2-a mino- 2- metilpropil) fenillsirćetne kiseline
Amid iz Đobijanja 13 (500 mg, 1,77 mmol) rastvori se u sirćetnoj kiselini (10 ml), a rastvor obradi tioureom (160 mg, 2,10 mmol) i meša 2 sata na 95 °C. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i zatim koncentruje u vakuumu. Ostatku se doda metanol (40 ml), zatim obradi metanolnom rastvorom hlorovodonične kiseline (10 ml) i zagreva 18 sati do refluksa. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i onda koncentruje u vakuumu. Ostatku se doda voda i ekstrahuje etrom (3 * 20 ml). Vodenoj fazi se poveća baznost dodatkom rastvora natrijum karbonata do pH 11 i ekstrahuje etil-acetatom (3*30 ml). Pomešani etil-acetatni ekstrakti se osuše (magnezijum sulfat) i koncentruju u vakuumu. Zatim se dobijeno ulje upari iz ctra (x 5) kako bi se dobio traženi proizvod, 280 mg. 1 H-NMR (CDClj, 400 MHz) 5: 1,10 (s, 6H), 2,60 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,20 (d, 2H) ppm.
MS (elektrosprej):mlz222 [M + H]<*.>
Dobijanje 15
Metil-( 4- l2- r( f2i;V2-{ 4- fr>mzilokstl3-^^
btttilfdimetinsiUl] oksi>etii) aminoj- 2- inetilpropiilfenil) acetat
Bromid iz Đobijanja 5 (2,00g, 3,90mmol) i amin iz Đobijanja 12 zagrevaju se zajedno 44 sata kao rastop na 95 °C u atmosferi azota i ostavi da se ohlade do sobne temperature. Reakciona smeša se suspenduje u smeši dihlormetan/0,880 amonijak 99,8:0,2 i zatim prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom đihIormetan/metanol/0,880 amonijak 99,8:0:0,2 do 97,8:2:0,2 do 80:20:5. Sirovi proizvod se upari iz etra (*3) kako bi se dobio traženi proizvod, l,76g. 1 H-NMR (CDCl-u400 MHz) 5: - 0,09 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,00 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 2,55-2,70 (m, 3H), 2,80-2,85 (m, IH), 2,85 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,71 (m, IH), 5,10 (s, 2H), 6,70 - 6,90 (m, IH), 6,90-7,15 (m, 6H), 7,35-7,45 (m, 5H), 7,55 (d, IH) ppm.
MS (APCI):mlz655 [M + H]\
Dobijanje 16
Dietil- 2. 2'- f 1. 3- fenilen) diacetat
2,2'-(I>3-Fenilen)disirćetna kiselina (10,0 g, 51 mmol) se rastvori u etanolu (100 ml), a rastvor obradi ukapavanjem katalitičke količine acetil-hlorida (2,5 ml). Reakciona smeša se meša 18 sati na refluksu prie nego što se ostavi da se ohladi i koncentruje u vakuumu. Ostatku se doda etil-acetat (100 ml), pa zatim ekstrahuje rastvorom natrijum bikarbonata (3350 ml) i slanom vodom (3350 ml). Organska faza se zatim osuši (magnezijum sulfat) i koncentruje u vakuumu. Ostatak se triturira pentanom kako bi se dobio traženi proizvod, 11,8g.
'H-NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1,31 (t, 6H), 3,65 (s, 4H), 4,20 (q, 4H), 7,24-7,36 (m, 4H) ppm.
MS (elektrosprej):mlz251 [M + H]<+.>
Dobijanje 17
[ 3-( 2- Etoksi- 2- oksoetinfenit] sirćema kiselina
Rastvor điestra iz Đobijanja 16 (44,3 g, 177 mmol) i 2,2'-(l,3-fenilen)disirćetne kiseline (59,2, 308 mmol) u etanolu (24 ml) i dioksanu (290 ml) obradi se ukapavanjem 12 M hlorovodonične kiseline (4,9 ml, 58,8 mmol). Reakciona smeša se meša 18 sati na refluksu prie nego što se ostavi da se ohladi i koncentruje do male zapremine. Reakciona smeša se razredi toluenom (125 ml), a dobijeni mulj profiltrira. Ovaj filtrat koncentruje se u vakuumu, a ostatku doda voda i poveća baznost dodatkom natrijum bikarbonata do neutralnog pH. Ova smeša se razredi etil-acetatom (200 ml), a organski sloj odvoji i ispere rastvorom natrijum bikarbonata (5 * 30 ml) i slanom vodom (50 ml). Pomešanim vodenm ekstraktima se poveća kiselost dodatko 6M hlorovodonične kiseline do pH 3 i smeša ekstrahuje etrom (3<*>30 ml). Organske faze se kombinuju, osuše (magnezijum sulfat) i koncentruju u vakuumu. Ostatak se triturira pentanom, čime se dobije traženo jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance, 10,8 g.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,25 (t, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 7,18-7,32 (m, 4H) ppm.
MS (elektrosprej):mlz245 [MNaj<+>.
Dobijanje 18
f3- f2- Hidroksi- 2- metilpropil) feninsirćetna kiselina
Metilmagnezijum hlorid (51 ml 3M rastvor u tetrahidrofuranu, 153 mmol) ukapa se u mešani rastvor Đobijanja 17 (11,6 g, 51 mmol){ International Journal of Peptide and Protein Research,29(3), 331, (1987.)) u tetrahidrofuranu (300 ml) na 0 °C, u atmosferi azota. Reakciona smeša se ostavi preko noći da se zagreje do sobne temperature, uz nastajanje gustog belog taloga, pa se oprezno doda voda (50 ml) i 2N hlorovodična kiselina (80 ml). Vodena faza se ekstrahuje etil-acetatom (2 * 300 ml), pomešane organske faze isperu slanom vodom (50 ml), osuše (natrijum sulfat), a rastvarač ukloni u vakuumu kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku ulja zlatne boje (11,2 g). 1 H-NMR (CDClj. 400 MHz) 8: 1,22 (6H, s), 2,75 (2H, s), 3,63 (2H, s), 7,12-7,30 (4H, m).
MS (ESI):mlz209 [M + HJ\
Dobijanje 19
n-( 2- f( Hloracetinarnino1- 2- rnetilpropil) fenil') sirćetna kiselina
U rastvor alkohola iz Đobijanja 18 (16,0 g. 70 mmol) u sirćetnoj kiselini (33 ml) doda se 2-hloracetonitril (8,8 ml, 140 mmol). Dobijeni rastvor se ohladi do 0 °C, obradi koncentrovanom sumpornom kiselinom (33 ml), a reakciona smešu ostavi da se postupno zagreje do sobne temperature. Nakon 4 sata reakciona smeša se izlije na led i poveća se baznost dodatkom čvrstog natrijum karbonata. Rastvor se ekstrahuje etil-acetatom (2 x 500 ml), a pomešani organski ekstrakti osuše (magnezijum sulfat) i koncentruju u vakuumu kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne čvrste supstance, 19,0 g. 1 H-NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 1,36 (s, 6H), 3,02 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 6,19 (m, IH), 7,06-7,31 (m,4H)ppm.
MS (elektrosprej):mlz282 [M - H}~.
Dobijanje20
Metil estar f3-( 2- amino- 2- metilpropil) feniPsirćetne kiseline
Rastvor amiđa iz Đobijanja 19 (5,1 g, 18 mmol), tiouree (1,6 g, 21 mmol) i sirćetne kiseline (18 ml) u etanolu (80 ml) zagreva se 16 sati do refluksa u atmosferi azota. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i profiltrira. Ovaj filtrat se koncentruje u vakuumu, ostatak rastvori u etanolu (150 ml), zasiti gasovitim hlorovodonikom, a dobijeni rastvor se zagreva do refluksa 16 sati. Ova smeša se koncentruje u vakuumu, a ostatku doda etil-acetata (200 ml) i 5% vodeni rastvor natrijum karbonata (200 ml). Organska faza se ispere slanom vodom (100 ml), osuši (magnezijum sulfat) i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečisti jakom katjonsko-izmjenjivačkom smolom, uz eluiranje metanolom i 2 M rastvorom amonijaka u metanolu, kako bi se eluirao proizvod. Eluens se koncentruje u vakuumu, čime se dobije traženo jedinjenje u obliku žutog ulja, 2,68 g.
'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1,14 (s, 6H), 2,68 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,08-7,16 (m, 3H), 7,23-7,27 (m, IH) ppm.
MS (elektrosprej):mlz222 [M + H}<+.>
Dobijanje 21
Metil estar ( 3- 12- f( 2r?)- 2- t4- benzUoksL- 3- metansulfonilaminofenil)- 2-( rm-
butildimetilsilaniloksi) etilamino1- 2- metil- propil) feniDsirćetne kiseline
Bromid iz Đobijanja 5 (36,0 g, 70,8 mmol) i amin iz Đobijanja 20 (36,0 g, 153 mmol) zagreva se 72 sata na 85 °C. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom pentan/etil-acetat (50:50, zapr.) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bledožutog ulja (37,2 g).
'H-NMR (CĐCI3, 400 MHz) 8: 0,15 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 1,01 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 2,57-2,97 (m, 7H), 3,59 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,68-4,72 (m, IH), 5,09 (s, 2H), 6,79 (bs, IH), 6,95 (d, 1H), 7,04-7,21 (m, 7H), 7,37-7,44 (m, 5H), 7.56 (d, 1H) ppm.
MS (APCI):mlz655 [M + H]<+.>
Dobijanje 22
Metil-( 4- f( 2i?)- 2- f( f2/ ?)- 2-( f/ e/- r- butil( dimetil) silinoksil- 2- 14- hidroksi- 3-[( metilsulfonil) aminolfenil) etil) amino'| pr opil Heni l lacetat
U rastvor 10 % Pđ/C (100 mg) u metanolu (25 ml) doda se benzilom zaštićeni proizvod iz Đobijanja 9 (520 mg, 0,813 mmol), a reakciona smeša meša 8 sati na sobnoj temperaturi, pod pritiskom vodonika od 413,7 kPa (60 psi). Reakciona smeša se profiltrira kroz Arbocel®, a filtrat koncentruje u vakuumu kako bi se dobio traženi proizvod.
'H-NMR (CDC13, 400 MHz) 8: - 0,16 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 2,77-2,87 (m, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,08-3,19 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,84 (m, IH), 6,65 (d, IH), 6,80 (d, IH), 7,08 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,18 (m, IH).
MS (elektrosprej)mlz551 [M + H]<+>.
Dobijanje 23
( 4-(( 2jv)- 2- f(( 2j?)- 2-{ rter/- Butil( dimetil) siliqoksi)- 2- H- hidroksi- 3-f( metilsulfonil) amino1feniUetil) arnino] propilffeninsirćetna kiselina
U rastvor litijum hidroksida (71 mg, 1,69 mmol) u smeši tetrahidrofuran/voda 10:1 (11 m!) doda se estar iz Đobijanja 22 (844 mg, 1,53 mmol), a reakciona smeša meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Doda se još litijum hidroksida (142 mg, 3,38 mmol), a reakciona smešu meša još 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razredi 4 M rastvorom hlorovodonične kiseline u dioksanu (1,27 ml, 5,0 mmol) i koncentruje u vakuumu. Ostatku se doda u voda (20 ml) i etil-acetat (20 ml), a organski sloj se odvoji, osuši (magnezijum sulfat) i koncentruje u vakuumu kako bi se dobio traženi proizvod, 748 mg. 1 H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: -0,19 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,79 (s, 9H), 1,13 (d, 3H), 2,66 (ra, IH), 2,82 (m, IH), 2,84 (s, 3H), 3,00 (m, IH), 3,17 (m, IH), 3,32 (m, IH), 3,42 (s, 2H), 4,86 (m, IH), 6,80 (d, IH), 6,95 (d, IH), 7,00 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,31 (d, IH) ppm.
MS (elektrosprej):mlz537 [M + H]<+>.
Dobijanje 24
Metil- r4-( 2- r('( 2J^ V2- <^ fer^ butilfdimetinsilil^ oksi>- 2- i4- hid^ oks^- 3-[ tmetilsulfoninamžnolfenil>etU>arnino1- 2- rnetilpropil>fenil') acetat
Benzilom zaštićeni alkohol iz Đobijanja 15 (1,72 g, 2,60 mmol) se rastvori u metanolu (40 ml), a rastvor obradi sa 10 % Pd/C (200 mg) i ostavi 18 sati pod pritiskom vodonika od 413,7 kPa (60 psi), na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se profiltrira kroz Arbocel®, a filtrat koncentrujeu vakuumu do male zapremine. Ovaj rastvor se obradi dodatkom 10 %Pd/C (250 mg) i stavi u 413,7 kPa (60 psi) vodonika 72 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se profiltrira kroz Arbocel®, a filtrat koncentruje u vakuumu. Dobijeno ulje se upari iz etra (x 3) kako bi se dobio traženi proizvod, 1,43 g.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: -0,08 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 1,12 (d, 6H), 2,65-3,00 (m, 7H), 3,60 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,70 (m, IH), 6,85 (d, IH), 7,00-7,20 (m, 5H), 7,35 (d, IH) ppm.
MS (APCI):mlz565 [M + H]<+>.
Dobijanje 25
f4- f2- f(( 2R)- 2- f[ rgrf- Butil( dimetinsilinoksi)- 2-{ 4- hidroksi- 3-f( metilsulfoni namino1fenil)e til) aminol-2-metilprop il) feninsirćetna kiselina
Estar iz Đobijanja 24 (1,41 g, 2,50 mmol) se rastvori u dioksanu (16 ml) i vođi (2 ml), a rastvor obradi ukapavanjem 5M rastvora natrijum hidroksida (3,49 ml, 17,5 mmol). Reakciona smeša se meša 18 sati na sobnoj temperaturi i koncentruje u vakuumu. Ostatku se doda voda i ohladi pre dodatka 2M hlorovodičnom kiselinom (8,78 ml, 17,6 mmol). Ovaj rastvor se razredi etil-acetatom i koncentruje u vakuumu, jer ne dolazi do razdvajanja. Ostatak se upari iz etil-acetata (* 3) kako bi se dobio traženi proizvod, 1,67 g. 1 H-NMR (DMSO-rf6, 400 MHz) 8: -0,08 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 2,50-2,80 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 4,60 (m, IH), 6,75-7,30 (m, 10H) ppm. MS(APCI):m/z551 [M + H]+.
Dobijanje 26
3- <( 2fiV2- j((, 2ffl- 2-( 4- fBenziloksiV3- rfmetilsulfonil) amino1feniU- 2-( fferf-
butilCdimetiDsililjoksiletinaminoIpropillfeniDsirćetna kiselina
Estar iz Đobijanja 6 (2,90 g, 4,5 mmol) rastvori se u rastvoru litijum hidroksida (216 mg, 9,0 mmol) u vodi (30 ml) i tetrahidrofuranu (60 ml), pa reakciona smešu meša 48 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zakiseli 2M hlorovodičnom kiselinom do pH 6 i koncentruje u vakuumu do male zapremine. Ova smeša se ekstrahuje etil-acetatom (* 2), organske faze kombinuju i isperu slanom vodom, osuše (magnezijum sulfat) i koncentruju u vakuumu kako bi se dobio traženi proizvod. 1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: - 0,21 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 1,09 (d, 3H), 2,54-2,61 (m, IH), 2,84-2,98 (m, 2H), 3,15-3,20 (m, IH), 3,52 (s, 2H), 4,91-4,94 (m, IH), 5,08 (s, 2H), 6,59 (bs, 3H), 6,90-6,93 (m, 2H), 7,04-7,17 (m, 4H), 7,35-7,42 (m, 511), 7,49 (s, IH) ppm.
MS (elektrosprej):mlz627 [M + H]<+.>
Dobijanje 27
( 3-(( 2J?)- 2- ff( 2j?)- 2-{ fferf- Butilfdimetil) silinoksi}- 2-( 4- hidroksi- 3-[( metilsulfonii) amino] fenil} etil) amino1propil} fenil) sirćetna kiselina
U smešu 20 % Pd/C (30mg) i amonijum formijata (126mg, 2,0mmol) u etanolu (15 ml) doda se benzilom zaštićeni proizvod iz Đobijanja 26 (250mg, 0,40mmol), pa reakciona smeša zagreva na refluksu 3 sata. Reakciona smeša se ostavi da stoji 18 sati na sobnoj temperaturi i zatim koncentruje u vakuumu. Ostatak, koji sadrži katalizator, prečisti se hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,880 amonijak 95:5:0,5 do 90:10:1 do 80:20:5 kako bi se dobio traženi proizvod. 1 H-NMR (CD3,OD, 400 MHz) 5: -0,07 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 2,73-2,79 (m, IH), 2,95-3,05 (m, 4H), 3,14-3,49 (m, 3H), 3,53 (s, 2H), 5,00-5,03 (m, IH), 6,96 (d, IH), 7,06-7,17 (m, 3H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,45 (m, IH) ppm.
MS (elektrosprej):mlz537 [M + Hj', 559 [M + Na]'.
Dobijanje 28
Metii-( 3-^ 2-("( f2j?)- 2-( 4-( benziloksi)- 3- r( metilsulfonil) aminolfeniH- 2-{ f/ err-
butiKdimetil) silinoksi} etil)am_i noj- 2- metil propil) fcnil) acetat
Rastvor benzilom zaštićenog alkohola iz Đobijanja 21 (36,8g, 56mmol) u etanolu (550 ml) obradi se amonijum formijatom (16,0g, 254mmol) i sa 20 % paladijum hidroksida na ugljeniku (1,5 g). Dobijena suspenzija se zagreva 2 sata do 85°C. Nakon 2 sata doda se još 20 % paladijum hidroksida na ugljeniku (l,0g), a sa zagrevanjem nastavi još I sat. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, titrira, arastvarač ukloni u vakuumu. Ostatku se doda etil-acetat (500 ml) i 2N vodeni rastvor amonijaka (100 ml). Organska faza se odvoji, osuši (magnezijum sulfat), a rastvarač ukloni u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihiorrnetan/metanol/0,88 amonijak (95:5:0,5, zapr.) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku biedožutogulja(20,6g). 1 H-NMR (400 MHz, CDCi3) 6: -0,17 (s, 3H), -0,05 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 1,07 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 2,66-2,91 (m, 7H), 3,62 (d,2H), 3,69 (s, 3H), 4,71-4,74 (m, IH), 6,58 (d, IH), 6,88 (dd, IH), 7,05-7,14 (m, 3H),7,21-7,25 (m, IH), 7,30 (s, IH) ppm.
MS (elektrosprej):mlz565 [M + H]<+.>
Dobijanje 29
3- f2- r(( 2fl)- 2- U( e^ Butil( dimeM
f( metilsulfonil) amino] feniUetil) amino]- 2- metilpropil>fenil) sirćeuiaki
Estar iz Đobijanja 28 (20,6, 36 mmol) rastvori se u tetrahidrofuranu (150 ml), a rastvor obradi ukapavanjem 1 M vodenog rastvora litijum hidroksida (72 ml, 72 mmol). Reakciona smeša se meša 72 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se neutrališe dodavanjem 1 M hlorovodonične kiseline (72 ml, 72 mmol) i koncentruje do male zapremine. Vodena faza se odlije, a ostatak ispere vodom (2 * 50 ml). Ostatak se ponovno rastvori u tetrahidrofuranu (50 ml) i toluenu (50 ml), a rastvarač ukloni u vakuumu kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku bledosmeđe pene (20,17g). 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): - 0,14 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,91 (m, IH), 1,32 (m,
6H), 2,93 (m, 5H), 3,23 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 4,94 (m, IH), 6,91 (d, IH), 7,03-7,16 (m, 3H), 7,26
(m, 2H), 7,60 (m,lH).
MS(APCI):/tt/2 551 (M+Hf.
Dobijanje20a
Etil estar 13-( 2- amino- 2- metilpropil) fenillsirćetne kiseline
Smešu amida iz Đobijanja 19 (151,4g, 534mmol), tiouree (48,7 g, 640mmol) i sirćetne kiseline (303 ml) u etanolu (1,5 I) zagreva se 5 sati do refluksa, u atmosferi azota. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, a suspenzija koncentruje u vakuumu. Ostatak se azeotropira toluenom (2 * 900mi), obradi etanolom (1,5 l) i meša 1 sat. Čvrsti talog se ukloni filtracijom, a filtrat ohladi u ledenom kupatilu, obradi 98% sumpornom kiselinom (227 ml) i meša 1 sat na temperaturi okoline. Ovaj rastvor se koncentruje u vakuumu kako bi se uklonio najveći deo etanola i vodenim rastvorom natrijum bikarbonata podesi do pH 9. Čvrsti talog se ukloni filtracijom i ispere vodom (300ml) i etil-acetatom (1,0 1). Slojevi kombinovanog dvofaznog filtrata i frakcija od ispiranja se razdvoje, a vodeni sloj ponovno ekstrahuje etil-acetatom (1,0 I + 500 1). Kombinovani etil-acetatni ekstrakti se osuše preko magnezijum sulfata, profiltriraju i koncentruju u vakuumu kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku smeđeg ulja (89,5g). 1 H-NMR (d6-DMSO,400 MHz) 8: 0,99 (s, 6H), 1,16 (t, 3H), 2,59 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 4,06 (q, 2H), 7,06 (m,3H), 7,21 (m, IH).
Dobijanje 20b
di- p- Toluoil- L- tartarat etilnog estra f3-( 2- arnino- 2- metilptopil) fenil1sirćetne kiseline
Rastvor amina iz Đobijanja 20a (124,9 g, 53! mmol) u acetonitrilu (1,0 1) obradi se rastvoromd\- p-toluoil-L-vinske kiseline (194,8 g, 504 mmol) u acetonitrilu (750 ml). Dobijeni muij se meša 3 sata, a čvrsti talog izdvoji filtracijom i ispere acetonitrilom (2 x 250 ml) kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku prljavobele čvrste supstance (210 g).
'H-NMR (4;-DMSO, 400 MHz) 8: 1,13 (s, 6H), 1,17 (t, 3H), 2,34 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,06 (q, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,15 (d, IH), 7,25 (m, 5H), 7,80 (d, 4H).
Dobijanje20c
Etil estar f3- f2- amino- 2- metilpropil) feniHsirćetne kiseline
U suspenziju iz Đobijanja 20b (42,62g, 68,56mmol) u propionitrilu (213ml) doda se rastvor kalijum karbonata (37,90 g, 274,22 mmol) u vodi (213 ml) i meša do potpunog rastvaranja čvrste supstance. Faze se zatim razdvoje, a propionitrilna faza se ispere vodom (107ml). Rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom do približno 30ml kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku propionitrilnog rastvora. Uzme se uzorak i koncentruje do suva radi određivanja težinskog udela, a za prinos je određeno da iznosi 81 %.
'H-NMR (^-DMSO.400 MHz) 5: 0,99 (s, 6H), 1,16 (t, 3H), 2,59 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 4,06 (q, 2H), 7,06 (m,3H), 7,21 (m, IH).
Dobijanje 21a
Etil-( 3-( 2- f(( 2i?V2-( rterf- butil( dimetinsililloksi)- 2-( 4- benziloksi- 3-[( mefilsulfonil) amino] feni l} etil) amino]-2-metilp ropil} fenil) acetat
U rastvor iz Đobijanja 20c (13,12g, 55,75mmol) u propionitrilu (15ml) doda se A'-[2-(benziloksi)-5-((li?)-2-brom-l-{[?erf-butii(dimetil)silil]oksi}etil)fenil]metansuIfonamid (14,34g, 27,88mmoI). Ova smešu se zatim zagreva 3 dana na refluksu. Ovaj rastvor se razredi propi on itri lom (55 ml) i ohladi do 20-25 °C. Ovaj rastvor se ispere sa 1M HC1(IK|) (70ml) i vodom (35tnl), a rastvor direktno prenese u sleđeći korak, uz pretpostavljeni prinos od 100 %.
Dobijanje 28a
Etil-( J?)- 2-( 3-( 2- f2- hidroksi- 2-( 4- benziloksi- 3- metansulfonamidofenil) etilaminoj- 2-
meti Ipropi 1) fenil ) acetat
U rastvor iz Đobijanja 21a (18,64 g, 27,88 mmol) u propionitrilu (72 ml) doda se trietilamin-trihidrofluorid (9,1 ml, 8,99 g, 55,76 mmol). Ovaj rastvor se meša 3 sata na 20-25 °C. Ovaj rastvor se zatim ugasi sa 5M NHj^j(72 ml), meša 10 minuta, a faze razdvoje. Propionitrilni rastvor se zatim ispere vodom (72 ml), a rastvor direktno prenese u sledeći korak, uz pretpostavljeni prinos od 100 %.
Dobijanje 29a
(^ V2- f3-{ 2- r2- Hidroksi- 2-( 4- benziloksi- 3- metansulfonamidofenil) etilamino]- 2-
metilpropil) fenil) sirćetna kiselina
U rastvor iz Đobijanja 28a (15,47 g, 27,88 mmol) u propionitrilu (72 ml) doda se rastvora natrijum hidroksida (6,69 g, 167,28 mmol) u vodi (72 ml). Smeša dve faze se zatim snažno meša 3 sata. Faze se ostavi da se razdvoje, a vodena faza ispere svežim propionitrilom (72ml) i razredi 1,4-dioksanom (72 ml). pH ovog rastvora se zatim podesi do pH 6-7 dodavanjem 37 tež. %, HCl(aq), a dobijena suspenzija meša 1 sat. Ov suspenzija se zatim profiltrira i ispere vodom na filter papiru i osuši, čime se dobije traženo jedinjenje u obliku prljavobele Čvrste supstance (13,55g, 92% u 3 koraka). 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 1,33 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,96 (s, 2H), 3,06-3,19 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,50 (m, IH), 5,22 (s, 2H), 7,08 (d, IH), 7,13 (d, IH), 7,19 (s, IH), 7,24 (t, 2H), 7,27 (d, IH), 7,31 (d, IH), 7,38 (t, 2H), 7,48 (d, 2H),7,49(s, IH) ppm.
Dobijanje29b
" Natriumova so ( J?V2- f3-{ 2-[ 2- hidroksi- 2-( 4- hidroksi- 3- metansulfonajnidofenil) etilam
metilpropiUfeninsirćetnekiseline
U suspenziju iz Đobijanja 29a (18,46 g, 35,05 mmol) u metanolu (600 ml) doda se rastvor natrijum hidroksida (1,40 g, 35,05 mmol) u vodi (100 ml). Ova smeša se hidrogenizuje preko 20 tež. %, uz pomoć paladijum hidroksida na ugljeniku, pod pritiskom od 1034,2kPa (150 psi), na 60 °C, u trajanju od 5 sati. Ova smeša se profiltrira kako bi se uklonio preostali katalizator i koncentruje do lOOml pod sniženim pritiskom. Ova smeša se destiluje i zameni pri sniženim pritiskom u acetonitril, pri konstantnoj zapremini. Dobijena suspenzija se profiltrira, ispere acetonitrilom na papiru i osuši kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku prljavobele čvrste supstance (15,34g, 95%).
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 1,07 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 2,70 (s, 2H), 2,73-2,81 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 4,60-4,63 (m, IH), 6,84 (d, IH), 6,92 (d, IH), 7,04 (d, IH), 7,11 (s, IH), 7,14 (d, lH),7,15(t, IH), 7,34 (s, IH)ppm.
Navedena jedinjenja formule 29b mogu zatim da reaguju sa pogodnim aminom formule NHR<8->Q<2->A (3)
u prisustvu uobičajenog sredstva za kondenzacovanje, poput l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidrohlorida ili đicikloheksilkarbodiimida, u pogodnom rastvaraču, poput piridina, dimetilformamida ili dimetilacetamida, kako bi se dobilo jedinjenje formule (1):
gde suR<l>iR<2>, metili, an je 1.
Đobijanja 30 do 106
U rastvoru 1-hiđroksibenzotriazol hidrata (22mg, 0,16miTiol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarboditmiđ-hidrohlorida (34mg, 0,18mmol) i N-etildiizopropilamina (130mi, 0,73mmol) u iV^V-dimetilformamidu (2 ml) rastvori se odgovarajuća karboksilna kiselina iz Đobijanja 23,25,27 ili 29 (0,15mmol). Ovaj rastvor se obradi odgovarajućim arninom (0,23 mmol), a reakciona smeša mućka 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, a ostatku doda dihlormetan (3ml) i voda (lm!). Faze se razdvoje, a organski sloj ispere slanom vodom (Iml), osuši preko natrijum sulfata i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak 98:2:0 do 96:4:0,5 do 94:6:0,5 kako bi se dobio traženi proizvod.
Altenativno se za sintezu u Dobijanjima 30 do 106 može upotrebiti sledeći postupak: Rastvor odgovarajuće kiseline iz Đobijanja 23, 25, 27 ili 29 (36mmol) uNJV~dimetilformamidu (200ml) obradi se 1-hidroksibenzotriazol hidratom (5,26g, 39mmol), odgovarajućim arninom (43mmol) i !-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidrohloridom (7,5g, 39mmol). Dobijenu suspenziju ostavi na mešalici 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni u vakuumu, a ostatku doda dihlormetan (400 ml) i vod (100 ml). Organska faza se odvoji, ispere zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml) i osuši (magnezijum sulfat), a rastvarač ukloni u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/etil-acetat/0,88 amonijak (95:5:0:0,5, uz pramenu do 0:5:95:0), zapr.) kako bi se dobio traženi proizvod. Dobijanje1072- G- fr2i;V2- f(( 2J?V2-{ 4-( BenziloksiV3- r( metilsulfonilWino1fenin- 2-([/ erN butiI( dimetil) sililloksi) etil) amino]- propiUfenilV/ v"-( 23- dihidro- ljy- inden- 2- il) acetafnid
U rastvor I-hidroksibenzotriazol hidrata (48mg, 0,36mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etiikarbodiimid-hidrohlorida (74mg, 0,42mmol), Af-etildiizopropilamina (226ml, I,26mmoI) i indan-2-ilamina (51mg, 0,42mmol) u A^v-dimetilformamidu (3ml) doda se karboksilna kiselina iz Đobijanja 26 (200mg, 0,32mmol). Reakciona smeša se meša 18 sati na sobnoj temperaturi i koncentruje u vakuumu. Ostatku se doda etil-acetat i voda, a organska faza odvoji, osuši (magnezijum sulfat) i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metano! 99:1 do 98:2 kako bi se dobio traženi proizvod, 157mg. 1 H-NMR (CDC13, 400 MHz) 5 :-0,15 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,99 (m, 3H), 2,73 (m, 8H), 3,31 (m, 2H), 3,28 (m, 3H), 4,73 (m, 2H), 5,07 (m, 2H), 5,75 (m, IH), 6,91-7,11 (m, 10H), 7,40 (m, 6H) ppm.
MS (APCI)mlz742 [M + H]<+>.
Dobijanje 108
2- f3-{ t2/ ?V2- ff( 2/ ?)- 2-( 4-( BenziloksiV3- r( metilsulfoninaminolfenin- 2-(( ge^-
butiKdimetinsililjoksi^ etinaminoIpropinfeniD-^^- metoksibenziDacetamid
Traženo jedinjenje dobije se postupkom sličnim onom opisanom u Dobijanju 107, uz upotrebu karboksiine kiseline iz Đobijanja 26 i 2-metoksibenzilamina. 1 H-NMR (CDC13>400 MHz) 8: -0,15 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,99 (m, 3H), 2,73 (m, 8H), 3,65 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 5,08 (m, 2H), 6,02 (m, IH), 6,77-7,08 (m, 7H), 7,12 (m, 4H), 7,40 (m, 5H) ppm.
MS (APC1)mlz746 [M + Hf.
Dobijanje 109
A^- Benzil- 2- f3-{( 2ffl- 2- f('( 2j?V2-{ 4-(' benziloksi)- 3- r( metilsulfonil) amino1fenil>- 2-{ fferr-
butiKdimetiDsililjoksiletinaminolpropinfeniljacetamid
Traženo jedinjenje je dobijeno postupkom sličnim onom opisanom u Dobijanju 107, uz upotrebu karboksiine kiseline iz Đobijanja26 i benzilamina.
'H-NMR (CDCi3, 400 MHz) 8: -0,17 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,96 (m, 3H), 2,66-2,91 (m, 8H), 4,40 (m, 2H), 4,69 (m, IH), 5,07 (m, 2H), 5,81 (m, IH), 6,91 (d, IH), 7,04 (m, 3H), 7,24 (m, 6H), 7,40 (m, 6H), 7,52 (m, IH) ppm.
MS(APCl):m/*716 [M+H]*.
Dobijanje 110
2- f3-{( 2R)- 2- r( ai?)- 2-{ 4-( Benziloksi)-3-[( metilsulfonil) aminolfenil)- 2- l[ ?erf-
butilfdimetil') silinoksi) etil) amino] propinfenin- 7v'-(' 2- feniletinacetamid
Traženo jedinjenje dobije se postupkom sličnim onom opisanom u Dobijanju 107, uz upotrebu karboksiine kiseline iz Đobijanja 26 i fenetilamina. 1 H-NMR (CDClj, 400 MHz) 5: -0,17 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,98 (t, 3H), 2,63-2,88 (m, 8H), 3,43 (m, 5H), 4,69 (m, IH), 5,07 (m, 2H), 5,47 (m, IH), 6,93 (m, 2H), 7,06 (m, 5H), 7,16 (m, 4H), 7,40 (m, 5H), 7,49 (m, IH) ppm.
MS (APCI)mlz730 [M + H]<+>.
Primeri 1 do 77
Odgovarajući zaštićeni alkohol (0,075 mmol) rastvori se u etanolu (4 ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16 mg, 0,43 mmol) u vodi (300 ml). Reakciona smeša se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Ako se istaloži čvrsti proizvod, reakciona smeša se filtrira i ispere smešom metanol/voda (2 ml, 1:1, zapr.) kako bi se dobilo traženo jedinjenje. Ako se proizvod ne istaloži, reakciona smešu se koncentruje u vakuumu, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak (98:2:0, uz promenu do 90:10:1) kako bi se dobio traženi proizvod.
Alternativno se može upotrebiti sledeći postupak đobijanja Primera 1 do 77. Rastvor odgovarajućeg zaštićenog alkohola iz Đobijanja 30 do 106 (25,4mmol) u metanolu (450ml) obradi se rastvorom amonijum fluorida (6,6g, 178mmol) u vodi (200 ml), a dobijeni rastvor zagreva 24 sata do 40 °C. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, a talog profiltrira i ispere smešom metanol/voda (50:50, zapr., 100 ml). Čvrsti ostatk se suspenduje u etanolu (150 ml) i zagreva 30 minuta do 65 °C, ohladi do sobne temperature i profiltrira, uz ispiranje čvrste supstance đietil-etrom (50 ml). Prekristalizacijom iz vodeneog rastvora piridina (1:1, 150 ml) dobije se traženo jedinjenje.
Primer 1
/ vr- Benzil- 2-( 3- r2- f(( 2^)- 2- hidroksi- 2-, f4- hidroksi- 3- l( metilsulfonil) aminolfenilletinamino1- 2-
meti lpropi 1) feni 1 lacetamtd
Dobijanje 30 (0,075mmol) rastvori se u etanolu (4ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16 mg, 0,43 irirnol) u vodi (300 ml). Reakciona smešu se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smešu koncentruje se u vakuumu, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak (98:2:0, uz promenu do 90:10:1) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne Čvrste supstance.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,68-2,93 (m, 7H), 3,53 (s, 3H), 4,37 (m, 2H), 4,60 (m, IH), 6,84 (m, IH), 7,02-7,28 (m, 10H), 7,37 (m, IH).
MS (elektrosprej)mlz526 [M + Hf.
Primer 2
2-( 3-( 2- r(( 2j?V2- Hidroksi- 2-( 4- hidroksi- 3-|"( metilsulfonil) aminolfenilletil) aminoy
metilpropilffenil)- Af-( 4- metoksibenzil) acetamid
Dobijanje 31 (0,075 mmol) se rastvori u etanolu (4 ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16 mg, 0,43 mmol) u vodi (300 ml). Reakciona smeša se zatim meša 18 sati na 50 °C prie nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak (98:2:0, uz promenu do 90.10:1) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne čvrste supstance.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,65-2,89 (m, 7H), 3,52 (s, 2H), 3,76 (s,
3H), 4,29 (s, 3H), 4,60 (m, IH), 6,92 (m, 3H), 6,98-7,20 (m, 7H), 7,35 (m, IH) ppm.
MS (elektrosprej)mlz556 [M + H]<+.>
Primer3
2- 0-( 2- rf( 2flV2- Hidioksi- 24^
metilpropil) feniO- iV-( 2- metoksi benzil ) acetamid
Dobijanje 32 (0,075 mmol) se rastvori u etanolu (4 ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16 mg, 0,43 mmol) u vodi (300 ml). Reakciona smeša se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak (98:2:0, uz promenu do 90:10:1) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne čvrste supstance.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2:65-2,91 (m, 7H), 3,56 (m, 2H), 3,71 (m, 3H), 4,35 (m, 2H), 4,42 (m, IH), 6,81-7,23 (m, 10H), 7,37 (m, IH).
MS (elektrosprej)mlz556 [M + HJ<+>.
Primer4
//-( 2- Etoksibenzil)- 2- f3- f2- f(( 2/ ?)- 2- hidroksi- 2-{ 4- hidroksi- 3-f( metilsulfonil>aminolfenil) etinaminol- 2- metilpropiUfenil) acetamid
Dobijanje 33 (0,075mmol) se rastvori u etanolu (4ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0,43mmol) u vodi (300ml). Reakciona smeša se zatim meša 18 sati na 50°C pre nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak (98:2:0, uz promenu do 90:10:1) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne čvrste supstance.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,66-1,88 (m, 7H), 3,53 (m, 2H), 4,01 (q, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,61 (m, IH), 6,79-6,91 (m, 3H), 7,01-7,22 (m, 7H), 7,35 (m, IH) ppm.
MS (elektrosprej)mlz570 [M + H]<+.>
Primer 5
2-( 3-( 2- f(( 2i?V2- Hidroksi- 2-{ 4- hidroksi^
meti Ipropi 1) feniP- jV- P - metoksibenzi Pacetam i d
Dobijanje 34 (0,075mmol) se rastvori u etanolu (4ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (I6mg, 0,43mmol) u vodi (300ml). Reakciona smeša se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak (98:2:0, uz promenu do 90:10:1) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne čvrste supstance.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 8:1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,65-2,91 (m, 7H), 3,56 (m, 2H), 3,71 (m, 3H), 4,35 (m, 2H), 4,42 (m, IH), 6,78 (m, 2H), 6,85 (m, IH), 7,00-7,22 (m, 7H), 7,38 (m, IH) PPm.
MS (elektrosprej)mlz556 [M + H]<+.>
Primer 6
2- f3- f2- f(f2J?V2-Hidroksi-2-(4-hidroksi-3-f(metilsulfonil)am ino1fenil) etil) amino1- 2-
meti 1 propi 11 feni Y )- N -( 4- meti Ibenzi Pacetami d
Dobijanje 35 (0,075mmol) rastvori se u etanolu (4ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0,43mmol) u vodi (300ml). Reakciona smeša se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak (98:2:0, uz promenu do 90:10:1) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne Čvrste supstance.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,65-2,86 (m, 7H), 3,56 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,62 (m, IH), 6,84 (d, 1H), 6,98-7,22 (m, 9H), 7,369m, 1H) ppm.
MS (elektrosprej)mlz540 [M + H]<+>.
Primer7
2-( 3-( 2- rf( 2i?)- 2- Hidroksi- 2-{ 4- hidroksi- 3- f( metilsulfbnil) amino1feniUetil) aminol- 2-
metilpropil} fenil)- Af-( 2- metilbenzil) acetamid
Dobijanje 36 (0,075mmol) se rastvori u etanolu (4ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0,43mmol) u vodi (300ml). Reakciona smeša se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak (98:2:0, uz promenu do 90:10:1) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne čvrste supstance.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,65-2,86 (m, 7H), 3,56 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,62 (m, IH), 6,84 (d, IH), 6,98-7,22 (m, 9H), 7,369m, IH) ppm.
MS (elektrosprej)mlz540 [M + H]\
Primer 8
2.( 3-( 2-[(( 2j?V2- Hidroksi- 2- f4- hidroksi- 3- rfmetilsulfonil) amino1fen
metilpropinfenil')- A?-( 3- metilbenzil1acetamid
Dobijanje 37 (0,075mmol) se rastvori u etanolu (4ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0,43mmol) u vodi (300ml). Reakciona smeša se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak (98:2:0, uz promenu do 90:10:1) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne čvrste supstance.
'H-NMR (CDjOD, 400 MHz) 5: 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,65-2,86 (m, 7H), 3,56 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,62 (m, IH), 6,84 (d, IH), 6,98-7,22 (m, 9H), 7,36 (m, IH) ppm.
MS (elektrosprej)mlz540 [M + H]<+>.
Primer 9
A^- C3. 4- Dimetoksibenzil)- 2- f3- f2- r( f2/ ?)- 2- hidroksi- 2-( 4- hidroksi- 3-
ffmetilsulfonillaminolfeniDetinaminol^- metilpropillfeniDacetamid
Dobijanje 38 (0,075mmol) se rastvori u etanolu (4ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0,43mmol) u vodi (300ml). Reakciona smeša se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smešu koncentruje se u vakuumu, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak (98:2:0, uz promenu do 90:10:1) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne čvrste supstance.
'H-NMR (CD3OĐ, 400 MHz) 6: 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,66-2,90 (m, 7H), 3,64 (m, 2H), 3,68 (s, 6H), 4,28 (s, 2H), 4,62 (m, IH), 6,76-6,88 (m, 4H), 7,00-7,21 (m, 6H), 7,38 (m, IH) ppm.
MS (elektrosprej)mlz586 [M + H]<+.>
Primer 10
^-( 2. 4- DimetQksibenzil)- 2-( 3-( 2- r(( 2j?)- 2- hidroksi- 2-( 4- hidroksi- 3-f( metilsulfonil) aminolfenil} etil) aminol- 2- metilpropinfeninacetamid
Dobijanje 39 (0,075mmol) se rastvori u etanolu (4ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0,43mrnol) u vodi (300ml). Reakciona smešu se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature, Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak (98:2:0, uz promenu do 90:10:1) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne čvrste supstance.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,66-2,90 (m, 7H), 3,64 (m, 2H), 3,68 (s,6H),4,28 (s, 2H), 4,62 (m, IH),6,40 (d, IH), 6,47 (s, IH), 6,85 (d, IH), 7,00-7,21 (m, 6H), 7,35 (m,lH).
MS (elektrosprej)mlz586 [M + H]\
Primer 11
/ v'-( 3. 5- Dimetoksibenzil)- 2-( 3-( 2- r(( 2r?)- 2- hidroksi- 2- H- hidroksi- 3-[( metilsulfonil) amino] fenil) etil) amino]- 2- metilpropiHfenil) acetamid
Dobijanje 40 (0,075 mmol) se rastvori u etanolu (4 ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16 mg, 0,43 mmol) u vodi (300 ml). Reakciona smeša se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego Što se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak (98:2:0, uz promenu do 90:10:1) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne čvrste supstance. 1 H-NMR (CD3OD; 400 MHz) 5: 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,66-2,90 (m, 7H), 3,64 (m, 2H), 3,68 (s, 6H), 4,28 (s, 2H), 4,62 (m, IH), 6,32 (m, IH), 6,37 (m, 2H), 6,83 (m, IH), 7,01-7,20 (m, 5H), 7,37 (m, IH).
MS (elektrosprej)mlz586 [M -+■ H]<+.>
Primer 12
/ V-( 4- Hlorbenzil)- 2-( 3-{ 2-[ f( 2i?)- 2- hidroksi- 2- f4- hidroksi- 3-f( metilsulfonil) amino1fenil) etiI) amino]- 2- metilpropiUfenil) acetamid
Dobijanje 41 (0,075mmol) se rastvori u etanolu (4 ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0,43mmol) u vodi (300 ml). Reakciona smeša se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak (98:2:0, uz promenu do 90:10:1) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne čvrste supstance.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,66-2,91 (m, 7H), 3,54 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,62 (m, IH), 6,84 (d, IH), 7,00-7,26 (m, 9H), 7,36 (m, IH).
MS (elektrosprej)mlz560 [M + H]<+.>
Primer 13
JV-( 2- Hlorbenzil)- 2-( 3-( 2- f( f2R)- 2- hidroksi- 2- 14- hidroksi-3-[( metilsulfonil) aminolfeniUetU) amino]- 2- metilpropil>fenil) acetaiTti
Dobijanje 42 (0,075 mmol) se rastvori u etanolu (4 ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16 mg, 0,43 mmol) u vodi (300 ml). Reakciona smeša se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak (98:2:0, uz promenu do 90:10:1) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne čvrste supstance.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,66-2,91 (m, 7H), 3,54 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,62 (m, IH), 6,84 (m, IH), 7,00-7,26 (m, 8H), 7,38 (m, 2H).
MS (elektrosprej)mlz560 [M + Hj<+.>
Primer 14
/ V-( 3- Hlorbenzil)- 2-( 3-( 2- r((' 2/ ?)- 2- hidroksi- 2- H- hidroksi- 3-
r(, metilsulfonil) amino] fenil) etil) amino1- 2- metilpropil) fenil) acetamid
Dobijanje 43 (0,075 mmol) se rastvori u etanolu (4 ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16 mg, 0,43 mmol) u vodi (300 ml). Reakciona smeša se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak (98:2:0, uz promenu do 90:10:1) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne čvrste supstance.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,66-2,91 (m, 7H), 3,54 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,62 (m, IH), 6,84 (m, IH), 7,01-7,29 (m, 9H), 7,36 (m, IH).
MS (elektrosprej)mlz560 [M + H]<+>.
Primer 15
A^-( 4- Fluorbenzil)- 2-( 3- l2- r(( 2i?)- 2- hidroksi- 2-{ 4- hidroksi- 3-f( metilsulfonil) amino] fenil} etil) amino1- 2- metilpropil} fenil) acetamid
Dobijanje 44 (0,075mmol) se rastvori u etanolu (4ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0,43mmol) u vodi (300ml). Reakciona smeša se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature u obliku bezbojne čvrste supstance. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak (98:2:0, uz promenu do 90:10:1) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne Čvrste supstance.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,67-2,90 (m, 7H), 3,53 (m, 2H), 4,32 (m, 2H),4,61 (m, IH), 6,83 (d, IH), 6,96-7,23 (m,9H), 7,35 (m, IH).
MS (elektrosprej)mlz544 [M + Hf.
Primer 16
A^- <, 2. 4- DihlorbenzilV2-( 3-( 2- f(( 2i?V2- hidroksi- 2- f4- hidroksi- 3-[ fmetilsulfoninamino1feniUetil") amino' l- 2- metilpropillfeninacetamid
Dobijanje 45 (0,075mmol) se rastvori u etanolu (4ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16mg, 0,43mmol) u vodi (300ml). Reakciona smešu se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak (98:2:0, uz promenu do 90:10:1) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne Čvrste supstance. 1 H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,71-2,89 (m, 7H), 3,54 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,64 (m, IH), 6,85 (d, IH), 7,02-7,23 (m, 6H), 7,38 (m, 2H).
MS (elektrosprej)mlz594 [M + H]<+.>
Primer 17
/ V-( 3. 4- Dihlorbenzin- 2- f3-{ 2- ia2/ ?V2- hidroksi- 2-( 4- htdroksi- 3-f( metilsulfoninamino1fenil) etil) amino1- 2- metilpropil} fenil) acetamid
Dobijanje 46 (0,075 mmol) se rastvori u etanolu (4 ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16 mg, 0,43 mmol) u vodi (300 ml). Reakciona smeša se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se filtrira i ispere smešom metanol/voda (2 ml, 1:1, zapr.) kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance. 1 H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 2,71-2,89 (m, 7H), 3,54 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,64 (m, IH), 6,85 (d, IH), 7,02-7,23 (m, 6H), 7,38 (m, 2H).
MS (elektrosprej)mlz594 [M + H]<+.>
Primer 18
JV- f4- fcrt- ButilbenzilV2- f3-( 2- f(( 2i?)- 2- hidroksi- 2-( 4- hidroksi- 3-
ffm etilsulfonil) aminolfenil} etinamino1- 2- metilpropil) fenil) acetamid
Dobijanje 47 (0,075 mmol) se rastvori u etanolu (4 ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16 mg, 0,43 mmol) u vodi (300 ml). Reakciona smeša se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, a ostatak prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,88 amonijak (98:2:0, uz promenu do 90:10:1) kako bi se dobio traženi proizvod u obliku bezbojne čvrste supstance.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,04 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 2,67-2,88 (m, 7H), 3,54 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,62 (m, IH), 6,84 (m, IH), 7,00-7,21 (m, 7H), 7,34 (d, 2H), 7,37 (m, IH) ppm. MS (elektrosprej)mlz582 [M + H]\
Primer 19
^( 2- Hlor- 6- fluorbenzžl)- 2-( 3-( 2- r( aj?)- 2- hidroksi- 2- f4- hidroksi- 3-f( metiIsulfoninaminolfeniUetil1aminol- 2- metilpropiI>feniI) acetamid
Dobijanje 48 (0,075 mmol) se rastvori u etanolu (4 ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16 mg, 0,43 mmol) u vodi (300 ml). Reakciona smeša se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se profiltrira i ispere smešom metanol/voda (2 ml, 1:1, zapr.) kako bi se dobilo traženo jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance. 1 H-NMR (DMSO-d/s, 400 MHz) 5: 0,89 (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 2,54 (s, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,89 (s 3H), 3,36 (s, 2H), 4,36-4,43 (m, 3H), 6,81 (d, IH), 6,93-7,04 (m, 4H), 7,11-7,23 (m, 3H), 7,29-7,39 (m,2H),8,31(m, IH)ppm.
MS (elektrosprej)mlz576 [M - H]~.
Primer 20
/v'-(2.3-Dimetilbenziiy2-(3- {2-f ((2f?V2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-
r( metilsulfonil) aminolfeniUetil) amino1- 2- metilpropillfenil) acetamid
Dobijanje 49 (0,075 mmol) se rastvori u etanolu (4 ml), a rastvor obradi rastvorom amonijum fluorida (16 mg, 0,43 mmol) u vodi (300 ml). Reakciona smeša se zatim meša 18 sati na 50 °C pre nego što se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smešu se filtrira i ispere smešom metanol/voda (2 ml, 1:1, zapr.) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance.
'H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 6: 0,95 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,60 (s, 2H), 2,66-2,70 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,46 (m, IH), 6,84 (m, IH), 6,98-7,21 (m, 8H), 8,32(m, IH)ppm.
MS (elektrosprej)mlz552 [M - H]~.
Primer78
ivV2J- Dihidro- l/& nde^
ffmetiisulfoniBami^
Proizvod iz Đobijanja 107 (157 mg, 0,21 mmol), amonijum formijat (66 mg, 1,0 mmol) i 20 %
Pd/C (5mg) rastvori se u etanolu (10 ml), a reakciona smešu zagreva na refluksu 3 sata. Reakciona smeša se ohladi do 50 °C, obradi rastvorom amonijum fluorida (40 mg, 1,0 mmol) u vodi (1 ml) i meša 18 sati na 50 °C. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu, a ostatku doda etil-acetata i 0,880 rastvor amonijaka. Organski sloj se osuši (magnezijum sulfat) i koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silikagela, uz eluiranje smešom dihlormetan/metanol/0,880 amonijak,98:2:0 do 95:5:0,5 do 90:10:1 kako bi se dobio traženi proizvod, 90 mg.
1 H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:1,06 (t, 3H), 2,53-2,97 (m, 12H), 3,23 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,56
(m, 2H), 6,81 (m, IH), 6,96-7,31 (m, 11 H) ppm.
MS (APCI)mlz538 [M + H]\
Primeri 79 do 81
Sledeća jedinjenja, opšte formule prikazane u daljem tekstu, dobijaju se postupkom sličnim onim opisanom u Primeru 78, uz upotrebu odgovarajućeg amidnog polaznog materijala.
Ukoliko nije navedeno drugačije, sve reakcije su izvedene u atmosferi azota.
Skraćenice
TBDMS=ferf-butil(dimetil)silil
IPA = izopropil-alkohol
THF = tetrahidrofuran
s = singlet
d = dub let
dd = dvostruki dublet
t = triplet
q = kvartet
m = multiplet
bs = široki singlet, na primer NH ili OH
Aktivnost jedinjenja formule( l ) in vitro
Sposobnost jedinjenja formule (1) da deluju kao potentni (32agonisti, zbog čega dovode do opuštanja glatkih mišića, može se odrediti merenjem efekta (učinka) stimulacije p2 ađrenergičkog receptora prilikom stezanja traka traheje zamorčeta stimulisanog električnim poljem.
Traheia zamorčeta
Mužjaci Dunkin-Hartley zamorčadi (475-525 g) ugušeni su pomoću C02i puštena je krv iz femoralne arterije i izdvoji traheja. Od svake životinje se pripremi četiri preparata, počevši disekciju neposredno ispod Iarinksa i uzme se 2,5 cm dug komad traheje. Deo traheje se otvori sečenjem hrskavice koji se nalaze nasuprot mišića trahealisa i iseku se poprečni rezovi, široki 3 do 4 hrskavična prstena. Dobijeni preparati traka se suspenduju u 5 ml rastvora u kupatilu za organe, uz upotrebu pamučnih niti vezanih kroz gornji i donji pojas hrskavice. Trake se ekvilibrišu, olabave, drže 20 minuta u modiftkovanom Krebs-Ringerovom puferu (Sigma K0507), koji sadrži 3uM indometacina (Sigma 17378), lOpM gvanetidina (Sigma G8520) i lOuM atenolola (Sigma A7655), zagreva na 37, °C i stavi u atmosferu 95 % 02/5 % C02, pre primene inicijalog naprezanja od 1 g. Preparati se ostave još 30 do 45 minuta da se ekvilibrišu, za koje vrijeme se ponovno dvaput napregnu (do 1 g) u 15-minutnim intervalima. Zabeleže se promene naprezanja i prati standardnim izometrijskim prenosnicima, spregnutim sa sistemom za prikupljanje podataka (posebno osmišljeno u Pfizeru). Nakon ekvilibrisanja naprezanja, tkiva se podvrgnu stimulaciji električnim poljem (EFS), uz sledeće parametre: lOs nizovi pulseva svake 2 minute, uz širinu impulsa 0,1 ms, 10Hz i gotovo maksimalni napon (25V), kontinuirano tokom celog eksperimenta. EFS postganglijskih holinergičkih nerava u traheji dovodi do jednofaznih stezanja glatkih mišića i zabileži se visina trzaja. Kupatilo za organe se stalno perfundira gore opisanim Krebs-Ringerovim puferom pomoću sistema s peristaltičkom pumpom (protok kroz pumpu je 7,5 ml u minuti) tokom ceiog eksperimenta, iz izuzetak kada se doda P? agonist prema predmetnom pronalasku, kada se pumpa zaustavi za vreme kumulativnog doziranja u kupatilo i ponovno pokrene nakon postizanja maksimalnog odgovora za vreme ispiranja.
Eksperimentalni protokol za procjenu potentnosti i efikasnosti
Nakon ekvilibrisanja za EFS, peristaltička pumpa se zaustavi, a preparati "isperu" jednom dozom od 300 nM izoprenalina (Sigma 15627) kako bi se ustanovio maksimalni odgovor u terminima inhibicije kontraktilnog odgovora na EFS. Izoprenalin se zatim ispire 40 minuta. Nakon ispiranja i regeneracije, napravi se standardna izoprenalinska kriva za sva tkiva (Izoprenalinska kriva 1) pomoću kumulativnog, bolusnog dodatka u rastvor kupatila, uz upotrebu semilogaritamskih inkremenata koncentracije. Upotrebljeni raspon koncentracija je l<*>"<9>do l73<eHi>M. Na kraju određivanja izoprenalinske krive preparati se ponovno ispiru 40 minuta pre započinjanja određivanja druge krive, bilo za izoprenalin (kao unutrašnja kontrola) ili (32agonist prema predmetnom pronalasku. Odgovori na p2agonist su izraženi kao procenat inhibicije odgovora na EFS. Podaci za p2agonist normalizovani su izražavanjem inhibicije kao procenat maksimalne inhibicije izazvane izoprenalinom na Krivoj I. Vrednost ECJ0za p2agonist prema predmetnom pronalasku odnosi se na koncentraciju jedinjenja potrebnu za polumaksimalni učinak. Podaci za p2agoniste prema predmetnom pronalasku su zatim izraženi kao relativna potentnost u odnosu na izoprenalin, definisana odnosom (EC50za p2agonist)/(EC5oza izoprenalin).
Potvrda funkcionalne aktivnosti posredovane receptorom B?
p2-agonistička aktivnost ispitivanih jedinjenja potvrđena je gornjim protokolom, no, pre nego se načini kriva za p2agonist prema predmetnom pronalasku, preparati su predinkubirani (najmanje 45 minuta) sa 300 nM ICI 118551 (selektivni p2 antagonist), što dovodi do slučaja p2 posredovanog uticaja u pomaku udesno na krivu doza-odgovor za ispitvano jedinjenje.
Prema drugoj alternativi, agonistička potentnost jedinjenja formule (1) za p2receptor takođe se može odrediti merenjem koncentracije jedinjenja prema predmetnom pronalasku potrebne za postizanje polumaksimalnog učinka (EC50) za p2receptor.
Priprema iedinienia
10 mM/100 % DMSO (đimetil-sulfoksid) matični rastvor jedinjenja razredi se do potrebne najveće doze u 4 % DMSO. Ova najveća doza se upotrebljava za dobijanje semilogaritamske krive razblaženja u 10 tačaka, sve u 4 % DMSO. Izoprenalin (Sigma, 1-5627) je upotrebljen kao standard za svaki eksperiment i u kontrolnim udubljenjima (ćelijama), na svakoj ploči. Podaci su izraženi kao % izoprenalinskog odgovora.
Kultura ćeli ja
Ćelije CHO (jajnik kineskog hrčka) koje rekombinantno eksprimiraju ljudski p2ađrenergički receptor (Kobilka i dr.:PNAS,84, 46-50, (1987.) i Bouvier i dr.: Mol. Pharmacol., 33, 133-139, (1988.) CHOh|32) su gajene u Dulbeccos MEM/NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020), uz dodatak 10 % fetalnog goveđeg seruma (Sigma, F4135, Lot 90K8404 Exp 09/04), 2 mM glutamina (Sigma, G7513), 500 mg/ml geneticina (Sigma, G7034) i 10 mg/ml puromicin (Sigma, P8833). Ćelije su zasejane na približno 90 %-tnu konfluentnost radi ispitivanja.
Postupak ispitivanja
25m! po udubljenju na ploči, svake doze jedinjenja prebačano je u a cAMP-Flashplate®
(NEN, SMP004B), sa 1% DMSO kao osnovnim kontrolama i lOOnM izoprenalina kao maksimalne kontrole. Ovo se razblažii 1:2 dodavanjem 25ml PBS po udubljenju. Ćelije se obrade tripsinom (0,25% Sigma, T4049), isperu sa PBS (Gibco, 14040-174) i resuspenduju u stimulacijskom puferu (NEN, SMP004B) kako bi se dobilo 1 * 106 ćelija/ml CHOhB2. Jedinjenja se 1 sat inkubiraju sa 50ml ćelija po udubljenju. Ćelije se zatim liziraju dodavanjem lOOml pufera za detekciju po udubljenju (NEN, SMP004B), koji sadrži 0,18 mCi/ml,<25>l-cAMP (NEN, NEX-130), a ploča inkubira još 2 sata na sobnoj temperaturi. Količina,<25>I-cAMP vezanog na Flashplate® određuj se uređajem Topcount NXT (Packard), uz normalnu efikasnost brojanja u 1 minuti. Podaci doza-odgovor izraženi su kao izoprenalinska aktivnost i fitovani su pomoću četveroparametarskog sigmoidnog fitovanja.
Opaženo je da jedinjenja formule (1) prema predmetnom pronalasku prikazana u prethodno datim Primerima 1 do 81, pokazuju (32cAMP EC50između 0,02 nM i 1 nM.
Sledeća tabela prikazuje aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku:

Claims (33)

1. Jedinjenje opšte formule (1): naznačeno time,Što ( CH2)„- C( =0) Q) grupa je umetailiparapoložaju, R<1>i R<2>se nezavisno bira između H i CrC4 alkila, nje 0, 1 ili 2, a Q<*>je grupa koja se bira između: i grupe *-NR"-QJ~A, gde p je 1 ili 2, QJ jeC,-Q alkilen, R" je H ili CrC4alkil, a A. je piridil, C3-C10cikloalkil, gde je navedeni cikloalkil po potrebi premošten jednim ili više atoma ugljenika, tetrahidropiranil, piperidinil, po potrebi supstituisan benzilom, tetrahidrotiopiranil ili grupa gde R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su isti ili različiti i biraju se između H, C,-C4alkila, OR<5>,SR<9>,halogena, CN, CF-,, OCF,, COOR<9>, S02NR<9>R<10>, CONR<9>R'°, NR<9>R'°, NHCOR<10>i fenila; gde R<8>je C,-C4alkii,R<s>i R<10>su isti ili različiti i biraju se između H iliCrC4alkila, a<*>predstavlja mesto vezanja na karboniinu grupu; ili, po potrebi, njegove farmaceutski prihvatljive soli i(li) izomeri, tautomeri, solvati ili njihove izotopne varijante.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačenotime,Što Q' je NH-Q<2->A, gde Q<J>je CH2, a A je cikloheksil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, po potrebi supstituisan benzilom, ili naftil.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,naznačeno time,što Q<l>je gde R<3>, R<4>R<5>i R<s>su H.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što Q' je grupa<*->NH-Q<2->A, gde Q<7> je C1-C4alkilen, a A je grupa gde R<3>, R<4,><R5,><R6>i R<7>su isti ili različiti i biraju se između H, C1-C4alkila, OR<6>,SR<9>, CN, halogena, CF3, OCF3, SOjNR<9>R'°, CONR'r'<0>, KRV, NHCOR<10>i fenila, s tim da najmanje 2 od R3 do R7 su H; gde R8je C1-C4 alkil i R<9>i R10 su isti ili različiti i bira ih se između H ili C,-C4alkila.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time, što Q<2>je -CH2-, -(CH2)2- ili - (CH2)3.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time, što Q<2>je -CH2-.
7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 4 do 6, naznačeno time, što A je grupa gdeR3,R<4>,R5,R<6>i R<7>su isti ili različiti i biraju se između H, CH3, OCH2-CH3, SCH3, halogena, CF3, OCF3, fenila, dimetilamino, CN, tert-butila, s tim da najmanje 2 od R<3>do R<7>su H.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time, štoR',R4, R<s>,R<6>i R<7>su isti ili različiti i biraju se između H, CH3, Cl, F, CF3, s tim da najmanje 2 od R<J>do R<7>su H.
9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 8, naznačeno time, što R' je H ili C|-G, alkil, a R2 je CrC4alkil.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time, što R1 je H ili CH3i R2 je CH3.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time, što n je 1.
12. (/?,#)-Stereoizomer, naznačen time, što je to stereoizomer jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 11.
13. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 11, naznačeno time, Stoje (CH2)„-C(=0)Q' grupa umetapoložaju.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što ga se bira iz grupe koju čine Ar-Benzi1-2-(3-{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidrokst-3-[(metilsulfonil)aminojfenil}etil)ainin met i 1 prop i 1} fen i 1 )acetam i d, 2<3-{2-((2J?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fentl}etil)amino}-2-metilpropil)fenil)-A<f->(4-metoksibenzil)acetamid, 2-(3-{2-[((2/?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)aminojfenil}etil)amino]-2-meti lpropi 1} feni I)-A?-(2-metoksibenzil)acetamid, A/-(2-Etoksibenzil)-2-(3-{2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid, 2-(3-{2-t((2/?)-2-Hidrokst-2-{4-htdroksi-3-[(metilsuifonil)aminojfenil}etil)aminoj-2-metilpropiI}fenil)-A/'-(3-metoksibenzil)acetamid, 2-(3-{ 2-[((2r?)-2-H idroksi-2-{4-W^ metilpropU}fenU)-/V'-(4-metilbenzil)acetamid, 2-(3-{24((2lf)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-K^ meti lpropi 1} feni I)-A'-(2-meti 1 benzi l)acetamiđ, 2-(3-{2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-(4-hidroksi-3-[(metilsulfoni!)amino)feni1}etil)amino]-2-metilpropil} feniO-A^S-rnetilbenziljacetamid, AH3,4-Dimetoksibenzil)-2-(3-{2[((2«)-2-hidroksi-{4-hidroksi-3-[(metiIsuIfonil)amino]fenil}etil)amtno]-2-metilpropil}fenil)acetamid, A^-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-(3-{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenii}etiI)amino]-2-metilpropif}feni!)acetamid, A<r->(3,5-Dimetoksibenzil)-2-(3-[2-[((2^)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-[(metilsulfoniI)amino]fenil}etiJ)amino]-2-meti!propil}fenil)acetamid, M(4-Hlorbenzil)-2-(3-{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiisulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropiI}fenil)acetamid, A<r->(2-hIorbenzii)-2-(3-{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(meti!su]foniI)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil]fenil)acetamid, A/-(3-Hlorbenzil)-2-(3-{2-[((2«)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-(meti!suifonil)amino]feni!}eti!)ami2-metilpropil}fenil)acetamid, A^-(4-F!uorbenzil>2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsuIfonil)amino]feniI}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid, A^-(2,4-DihIorbenzil)-2-(3-{2-[((2/?)-2-hidroksi,2-{4-hidroksi-3-[(metilsuifonil)amino]fenil)etiI)amino]-2-metiIpropil}fenil)acetamid, /V-(3,4-Dih!orbenzil)-2-(3-{2-[((2if)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsuIfanil)aminaJfenil)etil)amino]-2"iTietiIpropiI}fenil)acetamid, ^(4-ferc-Butilbenzil)-2-(3-{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fem A^-(2-Hlor-6-fluorbenzil)-2-(3-(2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsuIfonil)amino]fcnil}etil)araino]-2-metiIpropil}fenU AH2,3 -Dimeti Ibenzi l)-2-(3- {2-[((2/?)-2-hidr oksi -2- {4-h idroksi -3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)am M(3,5-Dihlorbcnzil)-2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)am A^-[3,5-Bis(trifluormetil)benzil]-2-(3-[2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(me*ilsuIfonil)amino]fenil}eti!)am A^-(3,4-Dimeti!benzil)-2-(3-[2-((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsuIfonil)amino]fenil}etiI)amin^ M(2,5-Dih!orbenzil)-2-(3-((2r?)-2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)zuTitno]feniI}etil)amino]propil}feniI)acetamid, 2-(3-(2-[((2/?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfoni!)amino]fenil}eti metilpropil}feniI)-A'-(2-feni!etil)acetamid, 2-(3-(2-[((22?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(meti!sulfoniI)amino]fenil}etil)amino]-2-meti I propi 1} fen i 1 )-Ar-(3 -fen i 1 pro pi 1 )acetami d, A^-(2,3-Dihlorbenzil)-2-(3-[(2/?)-2-[((2«)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenii]etil)amino]propil}fenil)acetarnid, //-(2,4-DihIor-6-metilbenziI)-2-(3-{2[((2ic)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfoniI)arnino]fenil}etiI)arnino]-2-metiIpropi!}fenil)acetamid, A^-(CikloheksiImetil)-2-(3-[2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)arnino]fenil}etil)amino]-2-rnetilpropil}fenil)acetarnid, A<r->(2-Hlor-6-metilbenzil)-2-(3-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}e*iI)amino]-2-m //-(2-Etoksibenzil)-2-(3-{(2i?)-2-(3-{(2«)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)aminojpropil}fenil)acetami /V-(3,4-Dimetilbenzil)-2-(3-{(2^)-2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-(metilsutfonil)amino]fenn}etH)amino]propil}fenil)acetamid, A^-(3,4-Dihlorbenzil)-2-(3-{(2^)-2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metUsulfonil)amino]feniI}etil)arnino]propil}fenil)acetamid, 2-(3-{(2/?)-2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiisulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-7v'-(3-fenilpropiA^-(CikIoheksifmetiI)-2-(3-{(2i?)-2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino)fenil}etil)aniino]propil}fenil)acetamid, //-(2-Hlor-8-fluorbenziI)-2-(3-{(2i?)-2-((27?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(meti!sulfonil)amino]fenil}etiI)amino]propi!}fenil)acetajTiid, //-(2-HIor-4-fluorbenzil)-2-(3-{(2i?)-2-[((2«)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino] feni l}etil)amino]propii} feni l)acetamid, A<f->(3,5-Dihlorbenzil)-2-(3-{(2^)-2-[((2>f?)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-[(metilsu]fonil)amino]fenil)etil)amino]propil}fenii)acetamid, 2-(3-{(2i?)-2-[((2/c)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsulfonil)amino]fenil)etil)amin^ //-(2,5-Dihlorbenzil)-2-(3-{(2i?)-2-t((2i?)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino] feni l)etil)amino]propil} feni i)acelamid, A<r->[4-Fluor-2-(trifluormeti])benzil]-2-(3-{(2/?)-2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]feni]}etiI)amino]propiI}fenil)acetamid, N-{4-Fluor-3-(trifluormetiI)^ [(metilsulfonil)amino]feni!}etn)amino]pro<p>il}fenil)acetarniđ, 7V-[2-FIuor-4-(trifluormetil)benziJ]-2-<3-[(2^)-2-[((2jR)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsu]fonil)amino]fenil}etiOamino]propif}fenil)acetamid, A<f><2,4-Dihlor-6-metilbenzil)-2-(3-{(2«)-2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metifsulfonil)amino]fen!l}etil)amino]propil}feni])acetarnid, /vH4-Hlor-3-(trifluormetU)benzil]-2^ [(metilsulfoniI)aniino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetarnid, A^-t2-HIor-5-(trifluormetil)benzil)-2-(3-{(2/?)-2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-h [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamid, A^-[3,5-Bis(trifluormetil)benzii]-2-(3-{(2/?)-2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsutfoniI)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetarnid, A^-[3-Fluor-5-(trifluormetil)benzil]-2-(3-[(27?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(iT)etilsulfonn)amino]fenil]etiI)arnino]propil}feni])acetamid, iV-(3,4-Dih!orbenzil)-2-(4-{2-[((27?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]feniM}etil)amino]-2-meti}propit}fenil)acetamid, //-[2-Hior-5-(trif!uormetil)benzil]-2-(4-(2-[(C2i?)-2-hidi-oksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfoniI)amino]fenil}etil)amino]-2-meti (propi I} feni l)acetamid, 7v<T->[4-Hlor-3-(trifluormeti!)benzil]-2-(4-{2-[((2r?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)aminoJfenU}etiI)arnino]-2-metilpropil}fenil)acetamid, A^-[3,5-Bis(trifluormeti])benzil]-2-(4-[2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)arnino]fenil}etil)amino]-2-rrietiIpropil}fenil)acetamid, A'-[3-Fluor-5-(trif1uormeti!)benziI]-2-(4-{2[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]feniI)etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid, AH2-Fluor-5<tirfluormetil)b^ [(meti Isu lfoniI)ami no]feni I} etil)amino]-2-meti 1 propil} fen i l)acetamid, 7v<r->[4-Fluor-2-(trifluormetil)benzi1]-2-(4-{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenii}etil)amino}-2-metilpropil}fenil)acetamid, A<r->[4-Fluor-3-(trifluoraetil)benzil]-2-(4-{2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metiipropil}fenjl)acetamid, 2<4-[(2/?)-2-t((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}feni! A^(2-metoksibenzil)acetamid, /V-(2-EtoksibenziI)-2-(4-[(2j"?)-2-[((2JR)-2-bidroksi-2-(4-hidroksi-3-[(metiisulfonii)amino]feni]}etil)amino]propil}fenil)acetamid, A^-Benzil-2-(4-[(2/?)-2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiisulfonil)ajnino]fenii}etil)amino]propil}fenil)acetamid, 2-(4-{(2i?)-2-[((2/?>2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)ainino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-^/-(3-fenilpropil)acetai'nid, ^-(2,3-Dihidro-l/f-inden-2-il)-2-(3-((2r?)-2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(meti!suIfoniI)amino]feniI}etil)amino]propil}feniI)acetamid, 2-(3-{(2i?)-2-[((2/f)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-f(metilsulfonil)aminoJfeniI}etil)amino]propil}feni()-A'-(2-metoksibenzil)acetamid, //-Benzil-2-(3-{(2i?)-2-[((2^)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiIsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)acetamtd, 2-(3-{(2i?)-2-(((2/?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-t(metilsuIfonil)amino}fenil}etil)amino]propil}fenil)-//-(2-feniletil)acetamid>2-(3-{(2/?)-2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksio-[(metilsufonil)ai-nino]fenil}eti!)amino]propil}fenil)-/v'-(mezitilmetil)acetamid, 2-(3-{(2/?)-2-[((2JR)-2-Htdrok [(metilsulfoniOaminoJfenil^ 2-(3-{2-l((2R]-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)aniinojfen metilpropU}fenif)-iv'-[3-(tiriluormetil)benzH]acetarnid> N-(2,3-Dihlorbenzil)-2-(3-[(2i?)-2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]propil}fenil)acetarnid, 7V-(3-Hlor-4-metilb«nzj0-2-(3-{(2i?)-2-[((2/?)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-[(metUsulfonil)arnino]feniI}etil)arnino]propiI}fenil)acetarnid, 2-(3-{2-[((2i?)-2-Hidrokst-2-{4-hidrok5i-3-[(metilsulfonil)amino]fe^ metilpropi}}fenil)-A^[2-(rnetiltio)benzil]acetamid, 2-(3 - { 2-[((2/g-2-H idroks i-2(4-h i dro mettlpropil}feni!)-//-[4-(metiltio)benzil]acetamid, 2-(3<2-[((2#)-2-Hidroksi-2-(4-hidroksi-3[(m^ metilpropil} feni1)-N-(tctrahidro-2//-tiopiran-4-i 1 )acetamid, A</->(Bifenil-2-ilmetil)-2-(3-{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-(metiIsuIfoni!)amino]fenii}etil)amino}-2-meti!propil}fenil)acetamid, 2-(3-[(2/?)-2-(((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-f(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]propil}fenil)-A^-(l-naftiim 2-{3-((2/?)-2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenn}et^
2-(3- {(2i?)-2-[((2/?)-2-(4 -hidroksi-2-(4-hi droksi-3 -[(metilsulfonil)amino]feniI}e^^^ A^-(4-Cijanobenzil)-2-(3-{(2/?)-2-[((2i?)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-[(metilsuIfoniiJaminoJfenilJetiOarnfnoJpropi^feniljacetamid, Ar-[4<Dimetilamino)be^ [(metilsulfoniI)amino)fenil]etil)amino]propil}fenii)acetamid, 2-(3-{(2i?)-2-[((2i?)-2-Hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)^^ /v<r->(l-Benzilpiperidin-4-il)-2-(3-((2/?)-2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi [(metiIsulfonil)ajnino]fenil}etil)aminoJpropil}feniI)acetarnid, i 2-(3,(24((2/?)-2-Hidroksi-2-[4-hidro!csi-3-[(metilsuIfonil)amino]fenil)etil)a meti Ipropi I} fenil)-N-(metilmeti l)acetamid.
15. Jedinjenje, naznačeno time, što je to A^benzil-2-(3-[2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metiisulfoni0amino]fenil}etil)aminoj-2-metilpropil}fenil)acetamid.
16. Jedinjenje, naznačeno time, što je to 2-(3-{2-[((2/?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-((metilsulfonil)aminoJfenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-{4-metoksibenzil)acetamid.
17. Jedinjenje, naznačeno time, Što je to 2-(3-[2-[((2i?)-2-hidroksi-2-{4-hidroksi-3-[(metilsuIfom'l)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-A'-(4-metilbenzil)acetamid.
18. Jedinjenje, naznačeno time, što je to jV-(4-hlorbenzil)-2-(3-[2-[((2/?)-2-hid;oksi-2-{4-hidroksi-3-[(metil)sulfonil)amino]fenil}etil)aminoj-2-metilpropil}fenil)acetamid..
19. Jedinjenje, naznačeno time, što je to A<r->(3,4-dihlorbenziI)-2-(3-[2-[((2r?)-2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamid..
20. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje formule (1), kao stoje opisano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 19, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i/ili njegov izveden oblik, zajedno sa uobičajenim farmaceutski prihvatljivim eksipijensima i/ili aditivima.
21. Jedinjenje formule (1), kao Sto je opisano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i/ili njegov izveden oblik ili kompozicija, za upotrebu kao medikament.
22. Jedinjenje formule (1), kao što je opisano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili njegov izveden oblik ili kompozicija, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja i stanja kod kojih učestvuje p2receptor.
23. Jedinjenje formule (1), kao što je opisano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i/ili njegov izveden oblik ili kompozicija, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja i stanja koje se bira iz grupe koju čine: • astma bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno astma koja je član koji se bira iz grupe koju čine atopična astma, neatopična astma, alergijska astma, atopična astma koju uzrokuje IgE u bronhijama, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, intrinzična astma koju uzrukuju patofiziološki poremećaji, ekstrinzična astma koju uzrukuju faktori iz okoliša, esencijalna astma nepoznatog ili neočiglednog uzroka, neatopična astma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma uzrokovana fizičkom aktivnošću, astma uzrokovana alergenima, astma uzrokovana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma koju uzrukuje infekcija izazvana protozoama, bakterijska, gljivična ili virusna infekcija, nealergijska astma, incipijentna astma, vizink sindrom kod deteta i bronhlolitis, • hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, opstrukcija malih disajnih puteva i emfizem, • opstruktivne ili upalne bolesti disajnih puteva bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno opstruktivna ili upalna bolest disajnih puteva koja je član koji se bira iz grupe koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna plućna bolest (COPD), COPD koja uključuje hronični bronhitis, putmonarni emfizem ili dispneja koju prati ili ne prati COPD, COPD koju karakterizira ireverzibilna, progresivna opstrukcija disajnih puteva, sindrom disajnog distresa kod odraslih (ARDS), pogoršavanje preosetljivosti disajnih puteva uzrokovana terapijom drugim lekom i bolest disajnih puteva koju prati plućna hipertenzija, • bronhitis bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno bronhitis koji je član koji se bira iz grupe koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahejalni bronhitis, arahidni bronhitis, kataralni bronhitis, krupozni bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatski bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis, • akutna povreda pluća, • bronhiektazija bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno bronhiektazija koja je član koji se bira iz grupe koju čine cilindrična bronhiektazija, sakularna bronhiektazija, fuziformna bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, cistična bronhiektazija, suha bronhiektazija i folikularna bronhiektazija.
24. Upotreba jedinjenja formule (1), kao što je opisano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 19, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog izvedenog oblika ili kompozicije, za proizvodnju leka sa aktivnošću J32agonista.
25. Upotreba jedinjenja formule (i), kao što je opisano u patentnom zahtevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog izvedenog oblika ili kompozicije za proizvodnju leka za lečenje bolesti, poremećaja i stanja koje se bira iz grupe opisane u patentnom zahtevu 23.
26. Postupak đobijanja jedinjenja formule (1) prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 19,naznačen timešto se navedeni postupak sastoji od sledećih koraka: (a) kondenzovanja kiseline formule (2): gde R<1>, R<2>i n su definisani u patentnom zahtevu 1, sa arninom formule NH2-Q2-A (3), gde R<3>do R<8>, Q<2>i A su definisani u patentnom zahtevu 1, (b) izdvajanja datog jedinjenja formule (1).
27. Postupak đobijanja jedinjenja formule (1) prema patentnom zahtevu 1, gde R' i R2 su metil, a nje 1,naznačen timešto se navedeni postupak sastoji od sledećih koraka (a) reakcije jedinjenja formule (21) gde X je H, Li, K ili Na, a moguće i organska aminska baza ili koja druga metalna so, sa pogodnim arninom formule NHR'-Q<2->A (3) u prisustvu uobičajenog sredstva za kondenzovanje, poput l-(3-dimetilaminopropil)-3-ehilkarbodiimid-hidrohlorida ili dicikloheksilkarbodiimida, u pogodnom rastvaraču, poput piridina, dimetilformamida i dimetilacetamida, po potrebi u prisustvu organske baze i aditiva, kako bi se dobilo navedeno jedinjenje formule (1), (b) izdvajanja datog jedinjenja formule (1).
28. Postupak prema patentnom zahtevu 27,naznačen time,što se jedinjenje formule (21) dobija hidrogenizacijom jedinjenja formule (22) gde X je H, Na, Li ili K i moguće organski amin iii koje druge metalne soli, u prisustvu pogodnog rastvarača, poput metanola, IPA, THF i vode, u prisustvu pogodnog katalizatora, poput paladijum hidroksida na ugljeniku ili paladijuma na ugljeniku.
29. Postupak prema patentnom zahtevu 28, naznačen time, što se jedinjenje formule (22) dobija reakcijom jedinjenja formule (23) sa M-OH, gde M sc bira između Na, K ili Li, po potrebi u prisustvu pogodnog rastvarača, poput propionitrila, tetrahidrofunana ili dioksana.
30. Postupak prema patentnom zahtevu 29,naznačen time,što se jedinjenje formule (23) dobija uklanjanjem zaštite sa jedinjenja formule (24) uz upotrebu sredstva za uklanjanje zaštite, poput tetrabutilamonijum fluorida, HF ili trietilamin-trihidrofluorida, u prisustvu pogodnog rastvarača, poput propionitrila.
31. Postupak prema patentnom zahtevu 30, naznačen time, Što se jedinjenje formule (24) dobija reakcijom jedinjenja formule sa jedinjenjem formule u prisustvu pogodnog rastvarača, poput propionitrila, THF, toluena, etil-acetata, acetonitrila, propionitrila, dioksana, DMF, DMSO i po potrebi u prisustvu baze, poput natrijum hidrogenkarbonata, kalijum hidrogenkarbonata, Hunig-ove baze ili trietilamina, na temperaturi između 50 i 150<D>C, u trajanju od 12 do 36 sati.
32. Kombinacija jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 19, naznačena time, što je to kombinacija sa jednim ili više drugih terapijskih sredstava, odabranim od: (a) Inhibitora 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagonista 5-lipoksigenaza-aktivirajućeg proteina (FLAP), (b) Leukotrienskih antagonista (LTRA), uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i LTE4, (c) Antagonista histaminskih receptora, uključujući Hii H3antagoniste, (d)Oi- i a2-adrenoceptorskih agonističkih vasokonstrikcijskih simpatomimetičkih sredstava kao dekongestiva, (e) Antagonista muskarinskog receptora M3ili antiholinergičkih sredstava, (f) inhibitora PDE, na primer inhibitora PDE3, PDE4 i PDE5. (g) Teofilina, (h) Natrijum komoglikata, (i) Inhibitora COX, koji su i neselektivni i selektivni inhibitori COX-l ili COX-2 (NSAJD), (j) Oralnih i inhalacijskih glukokortikosteroida, poput DAGR (disocirani agonisti kortikoiđnog receptora), (k) Monoklonskih proutijela aktivna protiv endogenih upalnih entiteta, (1) Sredstava koja su antitumorski faktori nekroze (anti-TNF-a), (m) Inhibitora adhezijskih molekula, uključujući antagoniste VLA-4, (n) Antagonista kininskih receptora B, i B3, (o) Imunosupresivnih sredstava, (p) Inhibitora matričnih metaloproteaza (MMP), (q) Antagonista tahikininskih receptora NK,, NK2i NK3, (r) Inhibitora elastaze, (s) Agonista adenozinskog receptora A2a, (t) Inhibitora urokinaze, (u) Jedinjenja koji deluju nadopaminske receptore, na primer D2 agonisti, (v) ModulatoraNFKp1 puta, na primer inhibitori IKK, (w) Modulatora citokinskih signainih puteva, poput inhibitora p38-MAP-kinaze, syk-kinaze ili JAK-kinaze, (x) Sredstava koja se može klasificirati kao mukolitike ili antitusike, i (y) Antibiotika.
33. Jedinjenje formule (2) ili njegova so naznačeno time,što su R<1>, R2 i n kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
RSP-2007/0409A 2004-01-22 2005-01-12 Sulfonamidni derivati namenjeni lečenju bolesti RS50538B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-736/08A ME00557A (en) 2004-01-22 2005-01-12 Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04290168 2004-01-22
GB0406388A GB0406388D0 (en) 2004-03-22 2004-03-22 Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
US60025904P 2004-08-09 2004-08-09
PCT/IB2005/000112 WO2005080324A1 (en) 2004-01-22 2005-01-12 Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50538B true RS50538B (sr) 2010-05-07

Family

ID=43063961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2007/0409A RS50538B (sr) 2004-01-22 2005-01-12 Sulfonamidni derivati namenjeni lečenju bolesti

Country Status (40)

Country Link
US (1) US7351742B2 (sr)
EP (1) EP1708992B1 (sr)
JP (1) JP4036343B2 (sr)
KR (1) KR100785580B1 (sr)
CN (1) CN1910144B (sr)
AP (1) AP2378A (sr)
AR (1) AR047510A1 (sr)
AT (1) ATE369333T1 (sr)
AU (1) AU2005214154B2 (sr)
BR (1) BRPI0507041A (sr)
CA (1) CA2553293C (sr)
CO (1) CO5720993A2 (sr)
CY (1) CY1106894T1 (sr)
DE (1) DE602005001929T2 (sr)
DK (1) DK1708992T3 (sr)
DO (1) DOP2005000004A (sr)
EA (1) EA009735B1 (sr)
EC (1) ECSP066701A (sr)
ES (1) ES2289691T3 (sr)
GE (1) GEP20084452B (sr)
HN (1) HN2005000030A (sr)
HR (1) HRP20070452T3 (sr)
IL (1) IL176629A (sr)
MA (1) MA28303A1 (sr)
ME (1) ME00557A (sr)
MY (1) MY139690A (sr)
NL (1) NL1028086C2 (sr)
NO (1) NO20063761L (sr)
NZ (1) NZ548235A (sr)
OA (1) OA13361A (sr)
PA (1) PA8621901A1 (sr)
PE (1) PE20050765A1 (sr)
PL (1) PL1708992T3 (sr)
PT (1) PT1708992E (sr)
RS (1) RS50538B (sr)
SI (1) SI1708992T1 (sr)
TW (1) TWI273099B (sr)
UA (1) UA82283C2 (sr)
UY (1) UY28724A1 (sr)
WO (1) WO2005080324A1 (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
NZ565005A (en) * 2005-07-18 2010-07-30 Pfizer Ltd Process for the preparation of sulfonamide derivatives
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
BRPI0614290A2 (pt) 2005-08-08 2011-03-22 Argenta Discovery Ltd derivados de biciclo [ 2.2.1 ] hept-7-ilamina e seus usos
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0708956A2 (pt) 2006-03-20 2011-06-28 Pfizer Ltd derivado de amina
CA2649215A1 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Novartis Ag 2,6,9-trisubstituted purine compounds as adenosine aza receptor modulators
BRPI0719270A2 (pt) * 2006-10-04 2014-03-11 Pfizer Ltd Derivados de sulfonamida como agonistas adrenérgicos e antagonistas muscarínicos
DE102007018151A1 (de) * 2007-04-16 2008-10-23 Günenthal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US7713463B1 (en) * 2007-11-13 2010-05-11 Nuvasive, Inc. Method of manufacturing embroidered surgical implants
PT2231642E (pt) 2008-01-11 2014-03-12 Novartis Ag Pirimidinas como inibidores de quinase
US8263623B2 (en) * 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
DK2379507T3 (da) 2008-12-30 2014-01-27 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Sulfonamidforbindelser til behandling af åndedrætsforstyrrelser
DK2599778T3 (en) 2009-04-23 2017-06-26 Theravance Respiratory Co Llc Diamide compounds with muscarinic receptor antagonist and beta-2 adrenergic receptor agonist activity
AU2010252609A1 (en) 2009-05-29 2011-11-10 Pfizer Limited Novel glucocorticoid receptor agonists
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
JP5801997B2 (ja) 2009-07-07 2015-10-28 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬品の組合せを吸入するための投薬ユニット、投薬ユニットのパック、および吸入器
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012116217A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
MX346559B (es) 2011-06-10 2017-03-24 Chiesi Farm Spa Compuestos con actividad antagonista de los receptores muscarinicos y actividad agonista del receptor beta2 adrenergico.
RU2661877C2 (ru) 2012-12-06 2018-07-20 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов
AU2013354043C1 (en) 2012-12-06 2017-08-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
WO2021260441A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Mylan Pharma Uk Limited Formulations including 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4404224A (en) 1981-12-02 1983-09-13 American Cyanamid Company Alkanesulfonanilide derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof for increasing the growth rate and/or improving the lean meat to fat ratio of warm blooded animals
US4540581A (en) 1984-01-31 1985-09-10 Bristol-Myers Company Topical nonsteroidal anti-inflammatory compositions and uses
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
JPH10218861A (ja) 1997-02-04 1998-08-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なフェネタノール誘導体又はその塩
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US20020143034A1 (en) * 1998-12-30 2002-10-03 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
US7048994B2 (en) 2001-02-23 2006-05-23 Teijin Limited Laminated polyester film and magnetic recording medium
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US6747043B2 (en) * 2002-05-28 2004-06-08 Theravance, Inc. Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists
EP1477167A1 (en) * 2003-05-15 2004-11-17 Pfizer Limited [(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino)-propyl] phenyl derivatives as beta2 agonists

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007518790A (ja) 2007-07-12
UA82283C2 (uk) 2008-03-25
OA13361A (en) 2007-04-13
EP1708992A1 (en) 2006-10-11
HN2005000030A (es) 2009-04-20
ECSP066701A (es) 2006-10-31
NL1028086A1 (nl) 2005-07-25
MY139690A (en) 2009-10-30
GEP20084452B (en) 2008-08-10
WO2005080324A1 (en) 2005-09-01
CN1910144B (zh) 2010-06-09
US7351742B2 (en) 2008-04-01
BRPI0507041A (pt) 2007-06-12
DE602005001929D1 (de) 2007-09-20
AP2006003671A0 (en) 2006-06-30
EA200601141A1 (ru) 2007-02-27
EA009735B1 (ru) 2008-02-28
NL1028086C2 (nl) 2006-05-09
ATE369333T1 (de) 2007-08-15
MA28303A1 (fr) 2006-11-01
PT1708992E (pt) 2007-11-16
AU2005214154A1 (en) 2005-09-01
KR100785580B1 (ko) 2007-12-13
PL1708992T3 (pl) 2007-12-31
CO5720993A2 (es) 2007-01-31
WO2005080324A8 (en) 2006-02-23
CN1910144A (zh) 2007-02-07
ME00557A (en) 2011-12-20
IL176629A (en) 2011-04-28
AP2378A (en) 2012-03-08
CA2553293A1 (en) 2005-09-01
TW200530164A (en) 2005-09-16
EP1708992B1 (en) 2007-08-08
PA8621901A1 (es) 2006-03-24
DOP2005000004A (es) 2005-07-31
NO20063761L (no) 2006-10-23
NZ548235A (en) 2010-05-28
CA2553293C (en) 2010-12-14
HK1096083A1 (en) 2007-05-25
JP4036343B2 (ja) 2008-01-23
AU2005214154B2 (en) 2008-01-24
ES2289691T3 (es) 2008-02-01
DE602005001929T2 (de) 2007-12-06
CY1106894T1 (el) 2012-09-26
PE20050765A1 (es) 2005-10-31
DK1708992T3 (da) 2007-11-05
HRP20070452T3 (hr) 2008-02-29
SI1708992T1 (sl) 2007-12-31
TWI273099B (en) 2007-02-11
UY28724A1 (es) 2005-08-31
US20050171147A1 (en) 2005-08-04
KR20060127073A (ko) 2006-12-11
IL176629A0 (en) 2006-10-31
AR047510A1 (es) 2006-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50538B (sr) Sulfonamidni derivati namenjeni lečenju bolesti
CA2553789C (en) Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
EP1730103A1 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
JP2006526613A (ja) β２−アドレナリン受容体アゴニストとしての２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチルアミン誘導体
WO2005092861A1 (en) Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2005090288A1 (en) Phenylaminoethanol derivates as beta2 receptor agonists
JP4108117B2 (ja) 疾患を処置するための化合物
WO2005092860A1 (en) Compounds for the treatment of diseases
EP1577291A1 (en) Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
JP4054366B2 (ja) 疾患の治療のために有用な化合物
RS51438B (sr) Derivati formamida kao korisni adrenoceptori
US20050234097A1 (en) Compounds useful for the treatment of diseases
HK1096083B (en) Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
MXPA06007786A (es) Derivados de sulfonamida para el tratamiento de enfermedades
IL176564A (en) Sulfonamide derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and use thereof for the manufacture of a medicament having beta2 agonist activity
MXPA06008311A (en) Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
TW200534846A (en) Compounds useful for the treatment of diseases
MXPA06010257A (en) Compounds useful for the treatment of diseases
JP2008174555A (ja) 疾患を処置するための化合物
MXPA06009533A (en) Compounds for the treatment of diseases