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CN1910144B - 用于疾病治疗的磺胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明是涉及式(1)的化合物和其的方法，用于其制备的中间体，包含所述衍生物的组合物。本发明的化合物可用于治疗很多的疾病、障碍和病症，特别是炎性、过敏性和呼吸疾病、障碍和病症。

Description

用于疾病治疗的磺胺衍生物
本发明涉及下列通式的β2激动剂：
其中R1、R2、n和Q1具有下述含义，本发明还涉及制备这种衍生物的方法，包含这种衍生物的组合物和这种衍生物的用途。
肾上腺素受体为偶联至受体超级家族的大的G-蛋白质成员。肾上腺素受体亚族本身分为α和β亚族，且β亚族由至少3个受体亚型：β1、β2和β3所组成。这些受体在哺乳动物的各种系统和器官的组织中显现不同的表达方式。β2肾上腺素能(β2)受体主要表达在平滑肌细胞(例如血管、支气管、子宫或肠平滑肌)，而β3肾上腺素能性受体主要表达在脂肪组织(因此β3激动剂可能能够用于肥胖和糖尿病的治疗)，并且β1肾上腺素能受体主要表达在心脏组织(因此β1激动剂主要用作心脏兴奋剂)。
气道疾病的病理生理学和治疗已广泛地综述于文献(参考文献参见Barnes，P.J.Chest，1997，111：2，第17S-26S页和Bryan，S.A.等人，Expert Opinion on investigational drugs，2000，9：1，第25-42页)，因此这里仅包括简单概述以提供一些背景信息。
糖皮质激素(glucocorticosteroid)、抗白三烯、茶碱、cromones、抗胆碱能和β2激动剂构成目前用于治疗变应性和非变应性气道疾病例如哮喘和慢性阻塞性气道疾病(COPD)的药物类别。这些疾病的治疗指南包括短期或长期作用的吸入性β2激动剂。短期作用、迅速起效的β2激动剂用于“援救”支气管扩张，而长期作用形式提供持续缓解和用作维持治疗使用。
支气管扩张系由表达于气道平滑肌细胞上的β2肾上腺素受体的激动作用介导，其产生松弛和因此支气管扩张。因此，作为功能拮抗剂，β2激动剂可预防和逆转所有收缩支气管物质的效果，包括白三烯D4(LTD4)、乙酰胆碱，缓激肽(bradykinin)、前列腺素、组胺和内皮素。因为β2受体如此广泛地分布在气道中，所以β2激动剂也可影响在哮喘中扮演角色的其他类型细胞。例如，已报告β2激动剂可稳定肥大细胞。对收缩支气管物质释放的抑制作用可为β2激动剂如何阻断由变应原、运动和冷空气诱发的支气管收缩。此外，β2激动剂抑制人类气道中的胆碱能神经传导，其会造成减少的胆碱能-反射支气管收缩。
除所述气道外，也已确立β2肾上腺素受体还表达于其他器官和组织，并且因此β2激动剂、例如本发明中所描述的那些在其他疾病的治疗中具有应用，例如但不限于神经系统、早产、充血性心力衰竭、抑郁、发炎和变应性皮肤疾病、牛皮癣、增生性皮肤疾病、青光眼以及其中在降低胃酸性、特别是在胃和消化溃疡中存在优势的病症。
然而，很多β2激动剂由于它们的低选择性或因高的系统暴露驱动和通过表达于气道外部的β2肾上腺素受体主要介导的不利副作用(肌肉震颤、心动过速、心悸、坐立不安)而限制了其使用。因此需要这类的改良药剂。
因此，仍需要具有适当药理学特性(例如就效力、药代动力学或作用持续时间而言)的新颖的β2激动剂。在本发明的上下文中，本发明涉及新颖的β2激动剂。
各种的磺胺衍生物已被公开。例如，WO 02066250公开了用作(β3激动剂的下式的化合物，其对β3的选择性优于β2，
其中m可为2，R1可为H，OH或NR5SO2R5(R5为H或C1-C6烷基)，Z可为一键，R2可为H或C1-C6烷基，R4可为C1-C6烷基，B可为苯基，Y为C1-C6烷基和A可为苯基。
WO 02/000622公开下式选择性β3激动剂：
Figure G2005800030044D00032
其中R1可为被羟基和烷基磺酰氨基取代的苯基，X1可为一键，R2可为氢，R3为氢或羟烷基，X2可为CH2，X3为一键、O或NH及R4为环状基团。
US 5,776,983中也公开了其他的磺胺衍生物作为β3激动剂，它们更具体为下式：
Figure G2005800030044D00033
其中R1可为CH3，R2可为OH，R6可为H，R3可为H或烷基，R4可为H，烷基，R5可为H，R5′，可为C(O)NR6R6′，其中R6和R6′可为H或低级烷基。
然而，上述磺胺衍生物中没有一个已显示选择性β2激动剂活性，从而允许它们作为治疗β2-介导的疾病和/或病症(特别是过敏性和非过敏性气道疾病或其他疾病例如先所列举的)的有效药物。
本发明涉及一种通式(1)的化合物：
其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团在间位或对位位置，R1和R2独立地选自H和C1-C4烷基，n为0、1或2和Q1是选自下列的基团：
和基团＊-NR11-Q2-A，其中p为1或2，Q2为C1-C4亚烷基，R11为H或C1-C4烷基和A为吡啶基，C3-C10环烷基，该环烷基任选地被一或多个、优选1、2、3或4个碳原子桥接、四氢吡喃基、任选地被苄基取代的哌啶基、四氢噻喃基或以下基团
Figure G2005800030044D00043
其中R3，R4、R5、R6和R7相同或不同且选自H、C1-C4烷基、OR8、SR9、卤素、CN、CF3、OCF3、COOR9，SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和苯基；
其中R8为C1-C4烷基，R9，R10相同或不同且选自H或C1-C4烷基并且＊表示与羰基的连接点；
或如果适当的话，它们的医药上可接受的盐和/或其异构物、互变异构物、溶剂化物或同位素变体。
式(1)的化合物为β2受体激动剂，其因显示优异的效力而特别可用于治疗(2-介导的疾病和/或病症，特别是当经由吸入途径给予时。
在上述通式(1)中，C1-C4烷基和C1-C4亚烷基表示包含1、2、3或4个碳原子的直链或支链基团。如果它们携带取代基或作为其他基团的取代基出现，例如在O-(C1-C4)烷基，S-(C1-C4)烷基等时，此定义也适用。适当的(C1-C4)烷基的例子为甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基......。适当的O-C1-C4烷基的例子为甲氧基、乙氧基，正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基......。
其中2个或更多碳原子可任选地被一或多个碳原子桥联的C3-C10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基、金刚烷基、双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷。优选环烷基为环己基和金刚烷基。
最后，卤素表示选自氟，氯、溴和碘的卤素原子，特别是氟或氯。
在下列中，苯基上的自由键例如在下列结构中，
表示苯基可在间或对位被取代。
式(1)的化合物
Figure G2005800030044D00052
可使用常规方法例如通过下列说明的方法制备，其中R1、R2，Q1和n如前述式(1)化合物的定义，除非另有指示。
式(1)的酰胺衍生物可通过使一种式(2)的酸或其盐
Figure G2005800030044D00061
与一种式NHR11-Q2-A(3)
的胺偶合而制备。
通常，偶合在过量的作为酸受体的该胺中与常规偶合剂(例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐或N，N-二环己基碳化二亚胺)进行，任选地在催化剂(例如1-羟基苯并三唑水合物或1-羟基-7-氮杂苯并三唑)存在下，并任选地在叔胺碱(例如N-甲基吗啉，三乙胺或二异丙基乙胺)存在下。反应可在适当的溶剂例如吡啶、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷或乙酸乙酯中，并在包含10℃和40℃之间的温度(室温)进行1-24小时。
该胺(3)、(3′)或(3″)为商购可得或可通过本领域技术人员已知的常规方法(例如还原作用、氧化作用、烷基化、过渡金属-介导的偶合，保护、去保护等等......)从商购材料制备。
式(2)的酸可依照任何本领域技术人员已知的从酯制备酸的已知方法，从相应的式(4)的酯制备：
其中Ra为适当的酸保护基团，优选(C1-C4)烷基，其包括但不限于甲基和乙基，而无需修饰分子的其余部分。例如，酯可用酸或碱(例如氯化氢、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)水溶液处理，任选地在溶剂或溶剂混合物(例如水、丙腈、1，4-二噁烷、四氢呋喃/水)存在下，在包含20℃和100℃之间的温度下，经1到40个小时被水解。
式(4)的酯可通过式(5)的胺：
其中Ra和n如前述所定义，与式(6)的溴化物：
的反应制备。
在典型的方法中，式(5)的胺任选在溶剂或溶剂的混合物(例如二甲亚砜，甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、丙腈、乙腈)存在下，任选在适当的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾)存在下，在包含80℃和120℃之间的温度下，与式(6)的溴化物反应12到48小时。
式(6)的溴化物可依照WO 02/06258(第36页，实例14a)的方法制备。
式(5)的胺，其中R1为Me和R2为H，可从对应的式(7)的被保护的胺制备得到(R)或(S)对映异构物：
其中Ra和n如前述所定义，并且Rb和Rc表示任何适当的取代基以使HNRbRc为手性胺(例如，Rb可为氢和Rc可为α-甲基苄基)，条件是N和Rb及N和Rc之间的键可使用裂解氮保护基的标准方法(例如那些发现于教科书T.W.GREENE，有机合成中的保护基，A.维斯-国际科学出版社，1981)容易地裂解而产生式(5)的游离胺。
式(7)的胺可通过式HNRbRc的胺与式(8)的酮的反应制备得到单一的非对映异构物：
其中Ra、Rb，Rc和n如前述所定义。
在典型的步骤中，式(8)的酮与式HNRbRc的胺的反应导致手性中间体，其接着用适当的还原剂(例如式NaCNBH3的氰基硼氢化钠或式Na(OAc)3BH的三乙酰氧基硼氢化钠)还原，任选地在干燥剂(例如分子筛，硫酸镁)存在下并任选地在酸催化剂(例如乙酸)存在下，以产生式(7)的胺的非对映异构物的混合物。通常反应在溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷中于包含20℃和80℃之间的温度进行3到72小时。所得产物然后转化成盐酸盐并选择性地从适当的溶剂或溶剂混合物(例如异丙醇、乙醇、甲醇、异丙醚或异丙醚/甲醇)中结晶以产生(7)的单一的非对映异构物。
式(8)的酮，其中n＝1可通过式(9)的芳基卤：
其中Ra如前述所定义和Hal表示卤素原子，其包括但不限于溴和碘，与烯醇盐或烯醇盐同等物的钯介导的偶合制备。
在典型的步骤中，式(9)的芳基卤在适当的钯催化剂(式Pd(OAc)2/P(o-Tol)3)的乙酸钯/三-邻-甲苯基膦)存在下，于非极性溶剂(例如甲苯、苯、己烷)中与通过用式Bu3SnOMe的三-正-丁基锡甲醇盐处理乙酸异戊酯而就地生成的烯醇化锡反应。优选地，反应在包含80℃和110℃之间温度下进行6到16小时。
式(9)的芳基卤可依照任何本领域技术人员已知的从酸制备酯的方法通过对应的式(10)的酸的酯化作用而获得：
Figure G2005800030044D00091
其中Hal如前述所定义，而无需修饰分子的其余部分。
在典型的步骤中，式(10)的酸与式RaOH的醇性溶剂，其中Ra如前述所定义，在酸例如氯化氢存在下于10℃和40℃之间的温度(室温)反应8到16小时。
式(10)的酸为商购产品。
式(5)的胺，其中R1＝R2＝烷基，可根据下列反应方案制备：
反应方案1
其中R1，R2和Ra如前述所定义。
在典型的步骤中，使用上述方法，使式(11)的酯与“活化”烷基(有机金属烷基例如R2MgBr、R2MgCl或R2Li)反应以产生对应的式(12)的叔醇。
然后，该式(12)的叔醇在酸(例如硫酸，乙酸)存在下用烷基腈(例如乙腈，氯乙腈)处理以产生被保护的中间体，其接着使用裂解氮保护基的标准方法例如那些教科书中所提及的方法进行裂解。然后使用本文所述的方法酯化所得的氨基酸以产生式(5)的胺。
或者，式(5)的胺，其中R1＝R2＝C1-C4烷基和n＝0，可根据下列反应方案制备：
反应方案2
其中R1、R2和Ra如前述所定义。
在典型的步骤中，使用上述方法，使式(13)的酯与“活化”烷基(有机金属烷基例如R2MgBr、R2MgCl或R2Li)反应以产生对应的式(14)的叔醇。
然后，该式(14)的叔醇在酸(例如硫酸、乙酸)存在下，用烷基腈(例如乙腈，氯乙腈)处理以产生被保护的中间体，其接着使用裂解氮保护基的标准方法例如那些教科书所提及的方法进行裂解以产生溴代胺(15)。
所得的溴代胺(15)在一氧化碳大气下使用RaOH(例如MeOH，EtOH)作为溶剂在高温(100℃)和压力(100psi)下用适当的钯催化剂(例如[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II))处理以产生式(5)的酯。
式(8)的酮，其中n＝2可通过式(16)的烯烃的还原反应制备：
Figure G2005800030044D00111
在典型的方法中，使式(16)的烯烃在适当溶剂(例如甲醇，乙醇、乙酸乙酯)中的溶液在氢气下，任选地在高压(例如60psi)下，于室温和60℃之间的温度下用钯催化剂(例如10％披钯炭)处理并搅拌8-24小时。
式(16)的烯烃可通过活化烯烃与式(17)的芳基卤的钯介导的偶合来制备：
在典型的方法中，使芳基卤(17)与乙烯基酯(例如丙烯酸甲酯)在适当钯催化剂(例如式Pd(PPh3)4的四(三苯基膦)钯(0)，式Pd(OAc)2/P(o-tol)3的乙酸钯/三-邻-甲苯基膦或式dppfPdCl2的(二苯基膦基)二茂铁基氯化钯)存在下、在适当溶剂(例如乙睛，N，N-二甲基甲酰胺，甲苯)中，任选地在碱例如三乙胺存在下于40℃和110℃之间的温度下偶合8到24小时。
式(17)的酮为商购产品。
式(5)的胺，其R1和R2均为H，可根据下列反应方案制备：
反应方案3
Figure G2005800030044D00113
其中R1、R2和Ra如前述所定义。
在典型的方法中，式(18)的酸在酯存在下优先地还原至对应的醇(19)。此可通过形成酰基咪唑或混合酸酐并接着与硼氢化钠或其他适当的还原剂的反应而进行。
该式(19)的伯醇然后被转化成离去基团例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯，溴化物或碘化物并用适当的胺亲核剂置换。优选的亲核剂为叠氮化物离子，其然后可经由氢化作用或三苯基膦还原为伯胺。替代性的亲核剂可包括氨或烷基胺例如苄胺或烯丙胺及随后的烷基的裂解以提供胺。
在典型的方法中，式(I)的化合物，其中R1和R2均为甲基和n为1，可通过在常规偶合剂例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐或二环己基碳化二亚胺存在下，于适当的溶剂例如吡啶、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中，任选在有机碱(例如Hunig氏碱)和添加剂(例如1-羟基苯并三唑)存在下，使式(21)的化合物
其中X为H，Li，K或Na和有机胺碱或其他的金属盐，与适当的如下式的胺HNR8-O2-A(3)反应制备
以便获得式(1)的化合物
Figure G2005800030044D00131
其中R1和R2为甲基并且n为1。
该式(21)的化合物可通过式(22)的化合物
Figure G2005800030044D00132
其中X为H、Na、Li或K和一种可能地有机胺或其它金属盐，在适当的溶剂例如甲醇、IPA，THF和水存在下并在适当催化剂例如氢氧化钯/炭或钯/碳存在下的氢化作用而获得。
该式(22)的化合物可通过使式(23)的化合物
Figure G2005800030044D00133
与M-OH，其中M选自Li、Na或K，在任选地适当的溶剂例如丙腈、四氢呋喃或二噁烷、优选丙腈存在下反应而获得。
该式(23)的化合物可通过使用一种去保护剂例如四丁基铵氟化物、HF或三乙胺三氢氟酸化物(triethylamine trihydrofluoride)在适当溶剂例如丙腈存在下，使式(24)的化合物去保护而获得，
该式(24)的化合物可通过在适当的溶剂例如丙腈、THF、甲苯，乙酸乙酯、乙腈、丙腈、二噁烷、DMF、DMSO存在下，并任选地在碱例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、Hunig氏碱或三乙胺存在下，于50℃和150℃之间的温度使下式的化合物
与下式的化合物
反应12到36小时而获得。
对于本文上述制备式(1)化合物的方法的一些步骤而言，可能需要保护不期望参与反应的可能的反应性官能团，并因此裂解该保护基。在该情形中，可使用任何可相容的保护基。可使用保护和去保护的特殊方法例如由T.W.GREENE(有机合成中的保护基，A.维斯-国际科学出版社，1981)或由P.J.Kocienski(保护基团，Georg Thieme Verlag，1994)所述的方法。
所有上述使用于前述方法的新颖起始物质的反应和制备是常规的且用于其实施或制备的适当的试剂和反应条件以及分离所产物的方法在参考文献先例和迄今为止的实例和制备后将为本领域技术人员已知。
同样，式(1)的化合物以及用于其制备的中间体可根据各种已知的方法、例如结晶或色谱法纯化。
优选地Q1为基团＊-NH-Q2-A，其中Q2为CH2和A为环己基、四氢噻喃基、任选地被苄基取代的哌啶基、或萘基。
优选地，Q1为
其中R3、R4、R5和R6为H。
优选地，Q1为基团＊-NR-Q2-A，其中Q2为C1-C4亚烷基和A为基团
Figure G2005800030044D00152
其中R3，R4、R5、R6和R7相同或不同且选自H、C1-C4烷基、OR8、SR9、CN、卤素、CF3，OCF3、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10，NHCOR10和苯基，条件是R3到R7中的至少2个等于H；
其中R8为C1-C4烷基并且R9和R10相同或不同并选自H或C1-C4烷基；
更优选地，Q1为基团＊-NH-Q2-A，其中Q2为-CH2-、-(CH2)2-、(CH2)3-，优选为-CH2-，和A为基团
其中R3、R4、R5、R6和R7相同或不同且选自H、CH3、OCH2-CH3、SCH3、卤素、CF3、OCF3，苯基、二甲氨基、CN、叔-丁基，条件是R3到R7中的至少2个等于H。
更优选地，Q1为基团-NR-Q2-A，Q2为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-，优选为-CH2-，和A为基团
Figure G2005800030044D00161
其中R3，R4、R5、R6和R7相同或不同且选自H、CH3、Cl、F、CF3，条件是R3到R7中的至少2个等于H；
在上述化合物的组中，下列取代基为特别优选：
R1为H或C1-C4烷基和R2为C1-C4烷基。更优选，R1为H或CH3并且R2为CH3。
n为1、2或3。更优选n为1。
R1为H并且R2为CH3并且n为1。
R1为CH3，R2为CH3并且n为1。
特别优选为如下文实施例部分所述的式(1)化合物，即：
N-苄基-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-甲氧基苄基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺，
N-(2-乙氧基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3-甲氧基苄基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-甲基苄基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(2-甲基苄基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3-甲基苄基)乙酰胺，
N-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(4-氯苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2-氯苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3-氯苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(4-氟苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2，4-二氯苄基)-2-{3-{2-[((2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3，4-二氯苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(4-叔-丁基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2-氯-6-氟苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基)苯基)乙酰胺，
N-(2，3-二甲基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二氯苄基)-2-(3-(2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3，4-二甲基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2，5-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(2-苯基乙基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3-苯基丙基)乙酰胺，
N-(2，3-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2，4-二氯-6-甲基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(环己基甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2-氯-6-甲基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2-乙氧基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3，4-二甲基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3，4-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(3-苯基丙基)乙酰胺，
N-(环己基甲基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2-氯-6-氟苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2-氯-4-氟苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺，
N-(2，5-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2，4-二氯-6-甲基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3，4-二氯苄基)-2-(4-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]-2-(4-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-2-(4-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基)-2-(4-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(4-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(4-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-2-(4-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺，
N-(2-乙氧基苄基)-2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-苄基-2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(3-苯基丙基)乙酰胺，
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺，
N-苄基-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(2-苯基乙基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[((甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(基甲基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(2，3，6-三氯苄基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]乙酰胺，
N-(2，3-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3-氯-4-甲基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[2-(甲硫基)苄基]乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[4-(甲硫基)苄基]乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)乙酰胺，
N-(联苯-2基甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(1-萘甲基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(吡啶-2基甲基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙酰胺，
N-(4-氰苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-[羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-[4-(二甲氨基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-苯基乙酰胺，
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，和
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(基甲基)乙酰胺。
根据本发明的一个方面，通常优选式(1)的化合物，其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团在间位位置。
式(1)的化合物的医药上可接受的盐包括其酸加成和碱盐。
适当的酸加成盐从酸形成，其形成非毒性的盐。例子包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，乙二磺酸盐、乙基磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐，六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、溴化氢/溴化物，碘化氢/碘化物，羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐，马来酸盐、丙二酸盐，甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)，2-萘磺酸盐、烟酸盐，硝酸盐，乳清酸盐(orotate)、草酸盐，棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)，磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟乙酸盐和1-羟基-2-萘甲酸盐(xinafoate)。
适当的碱盐从碱形成，其形成非毒性的盐。例子包括铝、精胺酸，苄星青霉素(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸，赖氨酸、镁，葡甲胺、乙醇胺(olamine)、钾盐、钠、氨基丁三醇和锌盐。
也可形成酸和碱的半盐(Hemisalts)，例如，半硫酸盐(hemisulphate)和半钙半盐。
对于适当盐的综述可参见Stahl和Wermuth的“药剂盐手册：性质，选择和用途”(wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
式(1)化合物的医药上可接受的盐可通过三种方法中的一或多种制备：
(i)通过使式(1)的化合物与所要的酸或碱反应；
(ii)通过除去来自式(1)化合物的适当前体的酸-或碱-不稳定的保护基或通过使用所要的酸或碱将适当环前体(例如，内酯或内酰胺)开环；或
(iii)通过与适当的酸或碱的反应或经由适当的离子交换柱将式(1)化合物的盐转化成另外一种盐。
所有三个反应典型地在溶液中进行。所得盐可沉淀出来并通过过滤收集或可通过蒸发溶剂回收。在所得盐中的电离化程度可从完全电离到几乎未电离。
本发明的化合物可以非溶剂化和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在本文中使用以描述包含本发明的化合物和化学计量数量的一或多种医药上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。当该溶剂为水时，使用术语“水合物”。
包含在本发明范围中的是复合物例如包合物(clathrates)，药物-宿主(host)内含物复合物，其中，对照于上述的溶剂化物，药物和宿主以化学计量或非化学计量数量存在。还包括包含二或多种化学计量或非化学计量数量的有机和/或无机成分的药物的复合物。所得复合物可被电离、部份地电离或非电离。这些复合物的综述可参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
下文所有引用的式(1)化合物包括引用其盐，溶剂化物和复合物以及引用其盐的溶剂化物和复合物。
本发明的化合物包括如上述定义的式(1)化合物，包括如下定义的其所有的多晶型和结晶惯态，其前药和异构物(包括光学、几何和互变异构异构物)和同位素标记的式(1)化合物。
如所指示，所谓的(1)化合物的“前药”也在本发明的范围内。因此某些本身具有很小的或甚至没有药理活性的式(1)化合物的衍生物当给予至身体时，可转化成具有所需活性的式(1)的化合物，例如，通过水解裂解。这些衍生物称为“前药”。前药用途的进一步信息可发现于“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14册，ACS SymposiumSeries(T.Higuchi和W.Stella)和“Bioreversible Carriers in DrugDesign”，Pergamon Press，1987(E.B Roche编辑，美国药剂协会)。
根据本发明的前药可通过例如用本领域技术人员已知作为‘前基团’的某些基团、例如H.Bundgaard描述在“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中的那些取代存在于式(1)化合物中的适当的官能团来制备。
根据本发明的一些前药的例子包括：
(i)其中式(1)的化合物包含羧酸官能度(-COOH)的情形，其酯，例如，其中式(1)化合物的羧酸官能度的氢被(C1-C8)烷基置换的化合物；
(ii)其中式(1)的化合物包含醇官能度(-OH)的情形，其醚，例如，其中式(1)的化合物的醇官能度的氢被(C1-C6)烷酰氧基甲基置换的化合物；和
(iii)其中式(1)的化合物包含伯或仲氨基官能度(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情形，其酰胺，例如其中(当情形可为时)式(1)化合物的一或两个氨基官能度的氢被(C1-C10)烷酰基置换的化合物。
根据前述例子和其他前药类型的例子的置换基团的进一步例子可发现于上述参考文献中。
而且，某些式(1)的化合物本身可用作其他式(1)化合物的前药。
还包含在本发明范围中的是式(1)化合物的代谢产物，也就是，一旦给予该药物在体内所形成的化合物。一些根据本发明的代谢产物的例子包括
(i)其中式(1)的化合物包含甲基的情形，其羟甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)；
(ii)其中式(1)的化合物包含烷氧基的情形，其羟基衍生物(-OR→-OH)；
(iii)其中式(1)的化合物包含叔氨基的情形，其仲胺衍生物(-NR1R2→-NHR1或-NHR2)；
(iv)其中式(1)的化合物包含仲氨基的情形，其一级衍生物(-NHR1(-NH2)，
(v)其中式(1)的化合物包含苯基部分的情形，其酚衍生物(-Ph(-PhOH)；和
(vi)其中式(1)的化合物包含酰氨基的情形，其羧酸衍生物(-CONH2(COOH)。
包含一或多个的不对称碳原子的式(1)化合物可以两或多个立体异构体存在。在式(1)化合物包含烯基或亚烯基的情形中，几何顺式/反式(或Z/E)异构物是可能的。在经由低能量障碍可相互转化的结构异构体的情形中，可发生互变异构现象(“互变异构现象”)。此可在包含例如亚胺，酮或肟基的式(1)化合物中采取质子互变异构现象的形式，或在包含芳族部分的化合物中发生所谓的价键互变异构现象。从而单一化合物可显现超过一个类型的异构现象。
包含在本发明范围中的是式(1)化合物的所有立体异构物、几何异构物和互变异构形式，包括显示超过一个类型的异构现象的化合物和其一或多个的混合物。也包括酸加成或碱盐，其中抗衡离子为光学活性，例如，d-乳酸盐或1-赖氨酸，或消旋，例如，d1-酒石酸盐或d1-精氨酸。
顺式/反式异构物可通过本领域技术人员已知的常规技术、例如色谱和分步结晶分离。
单个的对映异构物的制备/分离的常规技术包括从适当的光学纯的前体的手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)的消旋体(或盐或衍生物的消旋体)的拆分。
或者，消旋体(或消旋前体)可与适当光学活性化合物(例如，醇)或，在式(1)化合物包含酸性或碱部分的情形中，酸或碱例如酒石酸或1-苯基乙胺反应。所得非对映异构混合物可通过色谱和/或分步结晶分离并且非对映立体异构物的一或两个可通过本领域技术人员已知的方法转化成对应的纯对映异构物。
本发明的手性化合物(和其手性前体)可使用色谱、典型地是HPLC在不对称树脂上用由烃(典型地是庚烷或己烷)组成的流动相以对映异构富集形式获得，所述流动相包含从0到50体积％的异丙醇，典型地从2％到20％，以及从0到5体积％的烷基胺，典型地0.1％二乙胺。洗脱液的浓缩提供富集的混合物。
立体异构堆积物(conglomerate)可通过本领域技术人员已知的常规技术分离-参见，例如，E.L.Eliel的“有机化合物的立体化学”(Wiley，New York，1994)。
根据本发明的一个方面，通常优选为下式的(R，R)-立体异构物，其中R1为氢及R2为C1-C4烷基，优选甲基，并且n和Q1如上述所定义：
Figure G2005800030044D00261
本发明包括所有医药上可接受的同位素-标记的式(1)化合物，其中一或多个的原子被具有相同原子序、但原子质量或质量数与自然界中占优势的原子质量或质量数不同的原子置换。
适合包含在本发明化合物的同位素的例子包括氢的同位素，例如2H和3H、碳，例如11C，13C和14C，氯，例如36Cl，氟，例如18F，碘，例如123I和125I，氮，例如13N和15N，氧，例如，15O，17O和18O，磷，例如32p和硫，例如35S。
某些同位素标记的式(1)化合物，例如那些掺入放射同位素者，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射同位素氚，即3H和碳-14，即14C，鉴于它们掺入的容易和现成的检测方法而特别可用于此目的。
被较重同位素例如氘，即2H取代可提供导致较大新陈代谢稳定性的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或减少剂量需求，因此，在某些情况下是优选的。
具有发射同位素正电子例如11C、18F、15O和13N的取代可用于检查底物受体占有度的正电子发射图像(Positron EmissionTopography)(PET)研究中。
同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或类似于在所附实施例及制备中所述的那些方法使用合适的同位素标记的试剂取代前述所采用的非同位素标记的试剂而制得。
根据本发明的医药上可接受的溶剂化物包括其中结晶的溶剂可被同位素取代、例如D2O，d6-丙酮，d6-DMSO的那些。
式(1)的化合物、其医药上可接受的盐及衍生形式为有价值的医药活性化合物，其适合于很多其中涉及β2受体或此受体的激动作用可诱发益处的障碍、特别是过敏性和非过敏性气道疾病的治疗或预防，以及其他疾病例如但不限于神经系统、早产、充血性心力衰竭、抑郁、发炎和变应性皮肤疾病、牛皮癣、增生性皮肤疾病、青光眼和其中在降低胃酸性、特别是在胃和消化溃疡中存在优势的病症的治疗。
意欲用于医药用途的本发明化合物可以结晶或无定形产物给予。它们可通过例如沉淀作用、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥方法，以固体塞、粉末或薄膜获得。微波或辐射频率干燥可用于此目的。
它们可单独地或与一或多种本发明的其它化合物组合或与一或多种其它药物(或其任何组合)的组合给予。通常，它们将与一或多种医药上可接受的赋形剂结合的制剂给予。在本文中使用术语“赋形剂”用以描述非本发明化合物的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上将视例如给药的特定方式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂量形式的性质等因素而定。
适合于本发明化合物的递送的药物组合物和它们的制备方法对本领域技术人员是显而易见的。这些组合物和它们的制备方法可发现于例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版本(Mack出版公司，1995)。
本发明的化合物也可直接地给予至血流内、至肌肉内，或至内器官。用于非经肠道给予的适当方法包括静脉内、动脉内、腹膜内，椎管内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。非经肠道给予的适当装置包括针(包括微针(microneedle))注射器、无针注射器和输注技术。
非经肠道制剂典型地为水溶液，其可包含赋形剂例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选到从3到9的pH)，但是，对于一些应用，它们可更合适地调配成灭菌非水溶液或待与适当溶媒例如灭菌无热原的水合并使用的干燥形式。
非经肠道制剂在灭菌条件下的制备、例如通过冷冻干燥可使用本领域技术人员已知的标准医药技术容易地完成。
用于非经肠道溶液的制剂中的式(1)化合物的溶解度可通过使用适当配方技术、例如掺入溶解度-提高剂来增加。
用于非经肠道给药的制剂可配制成立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-，控制-、靶向或程序化释放。因此本发明的化合物可配制成用于作为植入储存给药的固体、半固体或触变液体，以提供活性化合物的修饰释放。这些制剂的例子包括药物涂布支架(stent)以及聚(d1-乳-共羟乙)酸(PGLA)微球。
本发明的化合物也可局部地给予到皮肤或粘膜，即皮肤地或经皮地。用于此目的的典型制剂包括凝胶，水凝胶，洗液、溶液、乳膏、软膏、粉剂，敷料(dressings)、泡沫、薄膜、皮肤贴片、糯米纸(wafer)，植入物，海绵、纤维、绷带和微乳液。也可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡脂、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可掺入渗透增强剂-参见，例如，Finnin和Morgan的J PharmSci，88(10)，955-958(1999年10月)。
其他局部给予的装置包括通过电穿孔法(electroporation)、离子电渗疗法(iontophoresis)、超声法(phonophoresis)、超声促渗(sonophofesis)和微针或无针(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射递送。
局部给药的制剂可配制成立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向或程序化释放。
本发明的化合物也可鼻内给予或通过吸入、典型地以干粉的形式(或单独，以混合物如与乳糖干混合物，或以混合的成分颗粒，例如与磷脂如磷脂酰胆碱混合)从干粉吸入器或以气溶胶喷雾从加压容器、泵、喷雾、雾化器(优选使用电液动力(electrohyrodynamics)产生细雾的雾化器)，或喷雾器，有或没有使用适当的推进剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。为了鼻内使用，粉末可包含生物粘着剂，例如，脱乙酰壳多醣或环糊精。
加压容器、泵、喷雾、雾化器或喷雾器包含本发明的化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇，乙醇水溶液，或适合于活性的分散，溶解或延长释放的适当替代剂，作为溶剂的推进剂和任选的表面活性剂，例如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
在使用干粉或悬浮液制剂之前，将药物产物微粒化成适合于通过吸入递送的大小(典型地少于5微米)。此可通过任何适当粉碎方法，例如螺旋喷射碾磨、流化床喷射碾磨、形成纳米粒子的超临界流体处.0理、高压均质化或喷雾干燥实现。
用于吸入器或吹入器中的胶囊(利用(例如)明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩和药筒可配制成包含本发明的化合物、适当的粉末基质例如乳糖或淀粉和性能修饰剂例如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。乳糖可为无水或单水合物的形式，优选为后者。其他适当的赋形剂包括葡聚糖，葡萄糖、麦芽糖，山梨糖醇、木糖醇、果糖，蔗糖和海藻糖。
用于使用电液动力产生细雾的雾化器中的合适的溶液制剂可包含每次驱动(actuation)1微克到20毫克的本发明化合物且驱动体积可从1微升到100微升。典型的制剂可包含式(1)的化合物，丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可用以代替丙二醇的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
适当的矫味剂、例如薄荷醇和左旋薄荷醇(levomenthol)或甜味剂、例如糖精或糖精钠可加至那些意欲用于吸入/鼻内给药的本发明的制剂中。
用于吸入/鼻内给药的制剂可使用例如PGLA配制成立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟-、持续-，脉冲-、控制-、靶向或程序化释放。
在干粉吸入器和气溶胶的情况中，剂量单位用递送计量数量的阀确定。根据本发明的单位典型地配置成给予计量的剂量或“每喷(puff)”包含从0.001毫克到10毫克的式(1)化合物。每日总剂量典型地可在0.001毫克到40毫克的范围内，其可以单一剂量给予或更通常以全天分开的剂量给予。
式(1)的化合物特别地适合于通过吸入给予。
本发明的化合物可经直肠或阴道给予，例如，以栓剂，阴道栓或灌肠的形式。可可脂为传统栓剂基质，但是如适当可使用各种替代品。
用于直肠/阴道给药的制剂可配制成立即和/或修饰释放，修饰释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向或程序化释放。
本发明的化合物也可直接地给予到眼睛或耳朵，典型地于以等张、pH-调节，无菌食盐水中的微粒化悬浮液或溶液的滴液形式。适合眼和耳给药的其他制剂包括软膏、可生物降解(例如可吸收性凝胶海绵，胶原)和非可生物降解(例如硅氧烷)植入物，糯米纸、镜片和颗粒或囊状系统，例如niosomes或脂质体。可和防腐剂例如苯扎氯铵一起掺入聚合物例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素，或杂多醣聚合物例如gelan胶。这些制剂也可通过离子电渗疗法递送。
用于眼/耳给药的制剂可配制成立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向或程序化释放。
本发明的化合物可与可溶性大分子实体，例如环糊精和其适当的衍生物或含聚乙二醇的聚合物组合，以便在以任何上述给药方式使用时改善它们的溶解度、溶出率、蔽掩味道，生物利用率和/或稳定性。
例如，药物-环糊精复合物被发现通常可用于大部分的剂量形式和给予途径。包合物和非包合物复合物两者都可使用。作为与药物的直接复合物的替代，可使用环糊精作为辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的是α-、β-和γ-环糊精，实例可发现于国际专利申请案WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
可能想要给予活性化合物的组合，例如，为了治疗特定疾病或病症，将两或多个医药组合物(至少其中之一包含根据本发明的化合物)可方便地组合成适合于组合物共给药的试剂盒形式，其在本发明的范围内。
因此本发明的试剂盒包含两或多个分开的医药组合物，其中至少一个包含根据本发明的式(1)化合物，以及用于分开保存该组合物的装置，例如容器、分开的瓶，或分开箔袋。该类试剂盒的例子为用于包装片剂、胶囊等的常见的泡罩包装。
本发明的试剂盒特别地适合于给予不同剂量形式，例如非经肠道，用于在不同的剂量间隔给予这些分开的组合物，或用于滴定彼此分开的组合物。为了有助于依从性，试剂盒典型地包含给药的指示并可提供所谓的记忆援助。
对于给药到人类患者，本发明化合物的每日总剂量典型地在0.001毫克至5000毫克的范围，当然，视给药方式而定。例如，静脉内每日剂量可只需要从0.001毫克至40毫克。每日总剂量可以单一或分开剂量且在医师的判断下可落在本文所给的典型范围外。
这些剂量以具有平均约65公斤到70公斤重量的人类个体为基准。医师将能够容易地决定重量落在此范围外的个体(例如婴儿和老年人)的剂量。
为了避免疑间，本文所指“治疗”包括治愈、减缓和预肪性治疗。
根据本发明另一个具体实施方案，式(1)的化合物或其医药上可接受的盐、衍生形式或组合物也可与一或多种欲共给予至病人的其它治疗剂组合使用以获得一些特别需要的治疗最终结果，例如病理生理学-相关的疾病过程的治疗，包括但不限于(i)支气管收缩，(ii)发炎，(iii)变应性，(iv)组织破坏，(v)征象和症状例如气喘，咳嗽。第二种和更多种额外治疗剂也可为一种式(1)的化合物、或其医药上可接受的盐、衍生形式或组合物，或一或多种本领域技术人员已知的β2激动剂。更典型地，第二种和更多种治疗剂将选自不同类别的治疗剂。
如使用在本文中，这些“共给药”、“共给药的”和“与......组合”，意欲表示式(1)化合物和一或多种其它治疗剂，且意欲指示和包括下列：
·当这些成分被配制成在实质上相同的时间释放这些成分至所述病人的单一剂量形式时，所述式(1)的化合物和治疗剂的组合同时给予到需要治疗的病人；
·当这些成分被彼此分开配制成分开剂量形式，其由所述病人在实质上相同的时间服用，于是所述成分在实质上相同时间释放至所述病人时，所述式(1)的化合物和治疗剂的组合基本上同时给予到需要治疗病人；
·当这些成分彼此分开配制成分开剂量形式，其由所述病人在具有每次给药之间显著时间间隔的连续时间内服用，于是所述成分在实质上不同时间释放至所述病人时，所述式(1)的化合物和治疗剂的组合顺序地给予到需要治疗病人；和
当这些成分一起配制成以控制的方式释放这些成分的单一剂量形，于是它们于相同和/或不同时间由所述病人同时地，连续地和/或重叠地给药，所述式(1)的化合物和治疗剂的组合顺序地给予到需要治疗病人；
其中每个部份可以相同或不同的途径给予。
可与式(1)的化合物、或其医药上可接受的盐、衍生形式或组合物组合使用的其他治疗剂的适当例子包括但不限于：
(a)5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白质(FLAP)拮抗剂，
(b)白三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗剂，
(c)组胺受体拮抗剂，包括H1和H3拮抗剂，
(d)解充血用的α1和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩剂拟交感神经剂，
(e)毒蕈碱性M3受体拮抗剂或抗胆碱能剂，
(f)PDE抑制剂，例如PDE3、PDE4和PDE5抑制剂，
(g)茶碱，
(h)色甘酸钠，
(i)COX抑制剂，非选择性和选择性COX-1或COX-2抑制剂(NSAID)，
j)口服和吸入的糖皮质激素，例如DAGR(肾上腺皮质激素受体的解离激动剂)，
(k)具抗内源性炎性实体活性的单克隆抗体，
(l)抗肿瘤坏死因子(抗TNF-α)剂，
(m)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂，
(n)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂，
(o)免疫抑制剂，
(p)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，
(q)速激肽NK1、NK2和NK3受体拮抗剂，
(r)弹性蛋白酶抑制剂，
(s)腺苷A2a受体激动剂，
(t)尿激酶的抑制剂，
(u)作用于多巴胺受体的化合物，例如D2激动剂，
(v)NFκβ路径调节剂，例如IKK抑制剂，
(w)细胞因子信号路径的调节剂例如p38MAP激酶、syk激酶或JAK激酶抑制剂，
(x)可分类为痰液溶解剂或镇咳剂的药剂，和
(y)抗生素。
根据本发明，进一步优选为式(1)的化合物与下列的组合：
-H3拮抗剂，
-蕈毒碱M3受体拮抗剂，
-PDE4抑制剂，
-糖皮质激素类，
-腺苷A2a受体激动剂，
-细胞因子信号路径调节剂例如p38MAP激酶或syk激酶，或，
-白三烯拮抗剂(LTRA)包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗剂。
根据本发明，进一步优选为式(1)的化合物与下列的组合：
-糖皮质激素类，特别是具有减少的系统性副作用的吸入糖皮质激素类，包括泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)，倍氯米松(beclomethasone)二丙酸酯，布地奈德(budesonide)、氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)和莫米松呋喃甲酸酯(mometasone furoate)，或
-毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能剂特别包括
异丙托铵(ipratropium)盐，即溴化物，噻托溴铵(tiotropium)盐，即溴化物，氧托溴铵盐，即溴化物，佩仑西平(perenzepine)和替仑西平(telenzepine)。
应了解本文中所有引用的治疗包括治愈、缓解和预防性治疗。下列描述涉及式(1)化合物的治疗应用。
式(1)的化合物具有与β2受体相互作用的能力并由此具有广泛范围的治疗应用，如进一步描述如下，因为β2受体在所有哺乳动物生理中所扮演的必要角色。
因此，本发明的进一步的方面涉及用于治疗其中涉及β2受体的疾病、障碍和病症的式(1)化合物，或其医药上可接受的盐，衍生形式或组合物。更具体地，本发明还涉及用于治疗选自下列的疾病、障碍和病症的式(1)化合物、或其医药上可接受的盐、衍生形式或组合物：
·任何类型、病原学或发病机理的哮喘，特别是选自特应性哮喘，非特应性哮喘、过敏性哮喘、特应性支气管IgE-介导的哮喘、支气管性哮喘、特发性哮喘、真哮喘、由病理生理障碍引起的内源性哮喘、由环境因素引起的外源性哮喘，未知或非显而易见的原因的特发性哮喘、非特应性哮喘、支气管炎性哮喘、气肿性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏原诱发的哮喘，冷空气诱发的哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性哮喘、非过敏性哮喘、初发哮喘、喘鸣婴儿综合征和细支气管炎的哮喘，
·慢性或急性支气管缩小、慢性支气管炎，小气道阻塞和气肿，
·任何类型、病原学或发病机理的阻塞性或发炎性气道疾病，特别是选自慢性嗜曙红细胞肺炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、包括与COPD有关或无关的慢性支气管炎、肺气肿或呼吸困难的COPD，以不可逆为特征的COPD、进行性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、其他药物治疗后发生的气道高反应性的加剧以及与肺高压有关的气道疾病的阻塞性或发炎性气道疾病，
·任何类型、病原学或发病机理的支气管炎，特别是选自急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎，干性支气管炎，传染性哮喘性支气管炎、产出性支气管炎、葡萄球菌或链球菌支气管炎和胞泡支气管炎的支气管炎，
·急性肺损伤，
·任何类型、病原学或发病机理的支气管扩张，特别是选自圆柱状支气管扩张，囊状支气管扩张、梭状支气管扩张，细支气管扩张、囊状支气管扩张，干性支气管扩张和滤泡支气管扩张的支气管扩张。
本发明另一方面还涉及式(1)化合物、或其医药上可接受的盐、衍生形式或组合物用于制备具有β2激动剂活性的药物的用途。特别地，本发明涉及式(1)的化合物，或其医药上可接受的盐、衍生形式或组合物用于制备用于治疗β2介导的疾病和/或病症(特别是上列的疾病和/或病症)的药物的用途。
因此，本发明提供了一种以有效量的式(1)化合物，或其医药上可接受的盐、衍生形式或组合物治疗哺乳动物(包括人类)的特别令人感兴趣的方法。更精确地说，本发明提供一种治疗哺乳动物(包括人类)的β2-介导的疾病和/或病症(特别是上述的疾病和/或病症)的特别令人感兴趣的方法，其包含将有效量的式(1)化合物、其医药上可接受的盐和/或衍生形式给予所述哺乳动物。
下列实施例举例说明式(1)化合物的制备：
制备1：[3-(2-氧基丙基)苯基]乙酸甲酯
甲氧化三丁锡(28.3毫升，98毫摩尔)、(3-溴苯基)乙酸甲酯(WO95/27692，第16页，例如5a)(15.0克，65.0毫摩尔)、乙酸异丙烯酯(10.8毫升，98.0毫摩尔)、乙酸钯(II)(750毫克，3.30毫摩尔)和三-邻甲苯基膦(2.0克，6.5毫摩尔)一起在甲苯(75毫升)中在氮气下于100℃搅拌5小时。冷却之后，用乙酸乙酯(150毫升)和4M氟化钾水溶液(90毫升)稀释反应且搅拌15分钟。混合物通过
Figure G2005800030044D00371
过滤，分离有机相并在真空中浓缩。通过在硅胶上以乙醚∶庚烷(0∶100到25∶75并然后改变到二氯甲烷)洗脱的柱层析纯化残余物，得到标题化合物，其为淡黄色油，12.6克。
1HNMR(CDCl3，400MHz)(：2.15(s，3H)，3.61(s，2H)，3.69(s，5H)，7.10-7.13(m，2H)，7.19(d，1H)，7.30(t，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 229[MNa]+
制备2：[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}丙基)苯基]乙酸甲酯盐酸盐
将制备1的酮(8.5克，41.2毫摩尔)、(R)-α-甲基苄胺(4.8毫升，37.2毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠(11.6克，56毫摩尔)和乙酸(2.2毫升，38毫摩尔)在二氯甲烷(400毫升)中的溶液于室温下搅拌48小时。反应混合物以加入饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)终止反应并允许搅拌直到泡腾停止。分离有机相并用二氯甲烷(100毫升)萃取水相。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物并在真空中浓缩。在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨(99∶1∶0.1改变到95∶5∶0.5)洗脱的柱层析的纯化作用产生非对映异构物(R，R主要)的4∶1混合物，其为淡黄色油(8.71克)。用氯化氢的1M甲醇溶液(40毫升，40毫摩尔)处理，接着从二异丙基醚∶甲醇混合物重结晶三次，得到标题化合物，其为无色结晶固体，5.68克。
制备3：{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}乙酸甲酯
Figure G2005800030044D00373
将制备2的胺(7.69克，22毫摩尔)和甲酸铵(6.94克，110毫摩尔)在甲醇(50毫升)中的溶液在20％氢氧化钯/炭(2.00克)存在下加热到75℃。在90分钟之后反应混合物冷却到室温，通过过滤并在真空中浓缩滤液。残余物在二氯甲烷(100毫升)和0.880氨(100毫升)之间分配并分离有机相。以二氯甲烷(100毫升)萃取水相且干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物并在真空中浓缩，得到标题化合物，其为无色油，4.78克。
1HNMR(CD3OD，400MHz)(：1.06(d，3H)，2.57-2.67(m，2H)，3.05-3.12(m，1H)，3.63(s，2H)，3.67(s，3H)，7.09-7.13(m，3H)，7.23-7.27(t，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 208[M+H]+
制备4：N-{2-(苄氧基)-5-[(1R)-2-溴基-1-羟基乙基]苯基}甲磺酰胺
Figure G2005800030044D00382
用吡啶(9.3毫升，115毫摩尔)处理(1R)-1-[3-氨基-4-(苄氧基)苯基]-2-溴乙醇(Org.Process Research and Development，1998，2，96)(30.8克，95.6毫摩尔)在二氯甲烷(300毫升)中的溶液。所得的溶液冷却到5℃并逐滴加入甲磺酰氯(7.8毫升，100.7毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。混合物于5℃下再搅拌30分钟，然后经16个小时使之逐渐温热到室温。反应混合物以2N盐酸(110毫升)洗涤并分离有机相，干燥(硫酸镁)并在真空中除去溶剂以产生橙色油。从热甲苯(100毫升)结晶残余物得到标题化合物，其为淡粉色的固体(33.7克)。
1H NMR(DMSO d6，400MHz)δ：2.93(s，3H)，3.52-3.66(m，2H)，4.74(m，1H)，5.19(s，2H)，7.11(d，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.33-7.36(m，2H)，7.40-7.43(m，2H)，7.56(d，2H)，8.95(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 398/400[M-H]-
制备5：N-[2-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴基-1{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-乙基)苯基]甲磺酰胺
Figure G2005800030044D00391
将制备4的溴化物(21.5克，53.7毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(125毫升)中的溶液以咪唑(4.16克，75.2毫摩尔)和叔-丁基(二甲基)甲硅烷基氯(9.73克，64.5毫摩尔)处理，所得的溶液在室温下搅拌16小时。反应混合物以乙酸乙酯(200毫升)稀释和以水(2×100毫升)洗涤。合并水相且以乙酸乙酯(100毫升)萃取。合并的有机萃取物以2N盐酸(100毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)且在真空中减少。残余物悬浮在戊烷∶乙酸乙酯(200毫升，体积1∶1)中和蒸发溶剂。残余物与进一步的戊烷∶乙酸乙酯(200毫升，体积1∶1)一起研磨并过滤所产生的固体，真空中干燥后得到标题化合物，其为无色固体(23.7克)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.07(s，3H)，0.11(s，3H)，0.89(s，9H)，2.91(s，3H)，4.80-4.83(m，1H)，6.80(bs，1H)，6.98(d，1H)，7.12(d，1H)，7.36-7.44(m，5H)，7.52-7.54(m，1H)ppm。
制备制备5的替代方法：
将制备4的溴化物(10克，24.98毫摩尔)的溶液溶解在DCM(20毫升，2毫升/克)中，然后加入咪唑(4.58克，37.47毫摩尔，1.5当量)，接着加入TBDMSiCl(5.27克，34.97毫摩尔，1.4当量)。反应混合物加热回流1小时，然后冷却到30℃。混合物以乙酸异丙酯(80毫升，8毫升/克)稀释，然后以2M HCl(50.5毫升/克)终止反应，剧烈地搅拌10分钟。分离有机相并且所述有机相用水(50毫升，5毫升/克)洗涤。然后在45℃并减压下减少有机相的体积至25-30毫升。然后冷却溶液至室温并很快地形成悬浮液，在室温下搅拌30分钟。然后经10分钟加入庚烷(20毫升，2毫升/克)并将悬浮液冷却到5-10℃及搅拌1小时。然后在滤纸上过滤悬浮液且用庚烷(2X10毫升)洗涤。所得滤饼在真空烤箱中于50℃下干燥12小时，得到标题化合物，其为白色固体(11.05克，86％产率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.07(s，3H)，0.11(s，3H)，0.89(s，9H)，2.91(s，3H)，4.80-4.83(m，1H)，6.80(bs，1H)，6.98(d，1H)，7.12(d，1H)，7.36-7.44(m，5H)，7.52-7.54(m，1H)ppm。
制备6：(3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(苄氧基)-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酸甲酯
Figure G2005800030044D00401
将制备3的胺(4.2克，20.2毫摩尔)溶解在二氯甲烷(20毫升)中，用制备5的溴化物(8.0克，15.6毫摩尔)处理，反应混合物加热至90℃持续16小时(允许溶剂蒸发)。反应混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释，以1M氢氧化钠水溶液(30毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩。通过在硅胶上用乙酸乙酯∶戊烷(1∶1改变到3∶2)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物(5.8克)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：-0.18(s，3H)，-0.01(s，3H)，0.82(s，9H)，1.05(d，3H)，2.54-2.66(m，3H)，2.83(s，3H)，2.85-2.93(m，2H)，3.59(s，2H)，3.66(s，3H)，7.69-4.72(m，1H)，5.18(s，2H)，6.97-7.07(m，5H)，7.14-7.18(m，1H)，7.30-7.40(m，4H)，7.48(d，2H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 641[M+H]+
制备7：[4-((2R)-2-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}丙基)苯基]乙酸甲酯盐酸盐
标题化合物是通过一种与制备2所述类似的方法使用4-(氧基丙基)-苯基乙酸甲酯(WO 97/24331，第68页，例如24D)制备的。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.18(d，3H)，1.70(d，3H)，2.62(dd，1H)，3.18(m，1H)，3.30(m，1H)，3.62(s，2H)，3.66(s，3H)，4.61(q，1H)，7.06(d，2H)，7.21(d，2H)，7.53(m，5H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 312[M+H]+
制备8：{4-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}乙酸甲酯
标题化合物是通过一种与制备3所述类似的方法使用制备7的胺制备的。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.14(d，3H)，2.79(m，2H)，3.39(q，1H)，3.60(s，2H)，3.68(s，3H)，7.17(d，2H)，7.22(d，2H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 208[M+H]+
制备9：(4-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(苄氧基)-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酸甲酯
Figure G2005800030044D00422
将制备5(2.0克，4.11毫摩尔)的溴化物、制备6的胺(852毫克，4.11毫摩尔)和N-乙基二异丙胺(531毫克，4.11毫摩尔)溶解在二甲亚砜(6毫升)中，反应混合物加热至90℃持续16小时。反应混合物以乙酸乙酯(100毫升)稀释并以氯化钠饱和水溶液(4×50毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)和在真空中浓缩。通过在硅胶上用二氨甲烷∶甲醇(100∶0改变到95∶5)洗脱的柱层析纯化残余物，得到标题产物，520毫克。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.16(s，3H)，-0.04(s，3H)，0.83(s，9H)，1.07(s，3H)，2.51(m，1H)，2.75(m，2H)，2.88(s，3H)，2.96(m，2H)，3.18(s，2H)，3.67(s，3H)，4.73(m，1H)，5.09(s，2H)，6.77(m，1H)，6.93(d，1H)，7.04(dd，2H)，7.10(m，2H)，7.16(m，2H)，7.35-7.43(m，5H)，7.50(d，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 641[M+H]+
制备10：2，2′-(1，4-亚苯基)二乙酸二乙酯
Figure G2005800030044D00431
将2，2′-(1，4-亚苯基)二乙酸(10.0克，51亳摩尔)溶解在乙醇(100毫升)中且以催化乙酰氯(2.5毫升)逐滴处理溶液。反应混合物在回流下搅拌18小时，冷却和在真空中浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯(100毫升)中且以碳酸氢钠溶液(3×50毫升)和盐水(3×50毫升)萃取。然后将有机相干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩。残余物与戊烷一起研磨以产生标题产物，11.8克。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.26(t，6H)，3.57(s，4H)，4.12(q，4H)，7.21(m，4H)
MS(电喷雾)：m/z 273[M+H]+
制备11：[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基]乙酸
将得自制备9的二酯(11.8克，47.0毫摩尔)和2，2′-(1，4-亚苯基)二乙酸(15.73克，81.0毫摩尔)在乙醇(6.14毫升)和二烷(75毫升)中的溶液以12M盐酸(1.57毫升，18.8毫摩尔)逐滴处理。反应混合物在回流下搅拌18小时，冷却和浓缩到低体积。反应混合物以甲苯(125毫升)稀释并过滤所得浆液。在真空中浓缩滤液，残余物溶解在水中并以碳酸氢钠碱化到pH中性。混合物以乙酸乙酯(200毫升)稀释，分离有机层并以碳酸氢钠溶液(5×30毫升)及氯化钠饱和水溶液(50毫升)洗涤。合并的水萃取物用6M盐酸酸化到pH3，并用乙醚(3×30毫升)萃取。合并有机物，干燥(硫酸镁)和在真空中浓缩。残余物与戊烷一起研磨，产生标题化合物，其为无色固体，10.8克。
1H NMR(CD3OD，400MHz)(：1.23(t，3H)，3.56(m，2H)，3.60(m，2H)，4.10(q，2H)，7.22(m，4H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 245[MNa]+
制备12：[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]乙酸
Figure G2005800030044D00441
将制备11的羧酸(18.26克，82.0毫摩尔)溶解在四氢呋喃(450毫升)中，溶液冷却至0℃并以甲基镁化氯的四氢呋喃溶液(82毫升，246毫摩尔)逐滴处理。使反应混合物温热至室温并放置18小时。反应混合物以水(80毫升)接着2M盐酸(120毫升，240毫摩尔)慢慢地稀释。用乙酸乙酯(3X100毫升)萃取混合物，合并有机萃取物并用盐水(3×50毫升)洗涤。干燥(硫酸镁)乙酸乙酯相并在真空中浓缩。通过在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(99.6∶0∶0.4改变到94.6∶5∶0.4)洗脱的柱层析纯化残余物，产生标题产物，其无色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.15(s，6H)，2.70(s，2H)，3.55(s，2H)，7.18(s，4H)
MS(电喷雾)：m/z 207[M-H]-
制备13：(4-{2-[(氯乙酰基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸
Figure G2005800030044D00442
标题化合物是通过一种与制备19所述类似的方法使用制备12的醇制备的。
1H NMR(CD3OD，400MHz)(：1.30(s，6H)，3.02(s，2H)，3.55(s，2H)，3.90(s，2H)，7.10(d，2H)，7.20(d，2H)，7.55(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 282[M-H]-
制备14：[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸甲酯
将制备13的酰胺(500毫克，1.77毫摩尔)溶解在乙酸(10毫升)中且溶液以硫脲(160毫克，2.10毫摩尔)处理，于95℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却到室温和在真空中浓缩。残余物溶解在甲醇(40毫升)中，以甲醇盐酸(10毫升)处理并加热回流持续18小时。使反应混合物冷却到室温然后在真空中浓缩。残余物溶解在水中且用乙醚(3×20毫升)萃取。水层用碳酸钠溶液碱化到pH11且以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物干燥(硫酸镁)并在真实中浓缩。然后从乙醚(×5)蒸发生所得油以产生标题产物，280毫克。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.10(s，6H)，2.60(s，2H)，3.60(s，2H)，3.70(s，3H)，7.12(d，2H)，7.20(d，2H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 222[M+H]+
制备15：(4-{2-[((2R)-2-{4-(苄氧基)-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸甲酯
将制备5的溴化物(20.0克，3.90毫摩尔)和制备12的胺在氮气下于95℃一起加热作为熔体持续44小时，然后冷却到室温。反应混合物悬浮在二氯甲烷∶0.880氨99.8∶0.2中，通过在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨99.8∶0∶0.2到97.8∶2∶0.2到80∶20∶5洗脱的柱层析纯化。从乙醚(×3)蒸发粗产物以产生标题产物，1.76克。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.09(s，3H)，0.00(s，3H)，0.90(s，9H)，1.00(s，3H)，1.05(s，3H)，2.55-2.70(m，3H)，2.80-2.85(m，1H)，2.85(s，3H)，3.60(s，2H)，3.70(s，3H)，4.71(m，1H)，5.10(s，2H)，6.70-6.90(m，1H)，6.90-7.15(m，6H)，7.35-7.45(m，5H)，7.55(d，1H)ppm。
MS(APCI)：m/z 655[M+H]+
制备16：2，2′-(1，3-亚苯基)二乙酸二乙酯
Figure G2005800030044D00462
将2，2′-(1，3-亚苯基)二乙酸(10.0克，51毫摩尔)溶解在乙醇(100毫升)中并以催化乙酰氯逐滴处理(2.5毫升)溶液。反应混合物在回流下搅拌18小时，冷却并在真空中浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯(100毫升)中且以碳酸氢钠溶液(3×50毫升)和盐水(3×50毫升)萃取。然后干燥(硫酸镁)有机相并在真空中浓缩。残余物与戊烷一起研磨以产生标题产物，11.8克。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.31(t，6H)，3.65(s，4H)，4.20(q，4H)，7.24-7.36(m，4H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 251[M+H]+
制备17：[3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基]乙酸
将得自制备16的二酯(44.3克，177毫摩尔)和2，2′-(1，3-亚苯基)二乙酸(59.2，308毫摩尔)在乙醇(24毫升)和二烷(290毫升)中的溶液以12M盐酸(4.9毫升，58.8毫摩尔)逐滴处理。反应混合物在允许冷却之前于回流下搅拌18小时并浓缩到低体积。反应混合物以甲苯(125毫升)稀释且过滤所得浆液。在真空中浓缩滤液，残余物溶解在水中并以碳酸氢钠碱化到pH值中性。混合物以乙酸乙酯(200毫升)稀释并分离有机层且以碳酸氢钠溶液(5×30毫升)和饱和盐水(50毫升)洗涤。合并的水萃取物以6M盐酸酸化到pH3且以乙醚(3×30毫升)萃取。合并有机物，干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩。残余物与戊烷一起研磨产生标题化合物，其为无色固体，10.8克。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.25(t，3H)，3.60(m，2H)，3.63(m，2H)，4.15(q，2H)，7.18-7.32(m，4H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 245[MNa]+
制备18：[3-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]乙酸
Figure G2005800030044D00472
将甲基镁化氯(51毫升在四氢呋喃中的3M溶液，153毫摩尔)在氮气下于0℃逐滴加到制备17(11.6克，51毫摩尔)(InternationalJournal of Peptide and Protein Research，1987，29(3)，331)在四氢呋喃(300毫升)中的搅拌溶液。使反应加温到室温过夜且形成稠的白色沉淀物，然后小心地加入水(50毫升)和2N盐酸(80毫升)。水相用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取并以盐水(50毫升)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸钠)，在真空中除去溶剂以产生标题化合物，其为金色油(11.2克)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.22(6H，s)，2.75(2H，s)，3.63(2H，s)，7.12-7.30(4H，m)。
MS(ESI)：m/z 209[M+H]+
制备19：(3-{2-[(氯乙酰基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸
将2-氯乙腈(8.8毫升，140毫摩尔)加至得自制备18的醇(16.0克，70毫摩尔)在乙酸(33毫升)中的溶液。所得溶液冷却到0℃，用浓硫酸(33毫升)处理，使反应混合物逐渐地加温到室温。在4小时之后反应混合物倾入冰中并以固体碳酸钠碱化。用乙酸乙酯(2×500毫升)萃取溶液，干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空中浓缩以产生标题产物，其为无色固体，19.0克。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.36(s，6H)，3.02(s，2H)，3.62(s，2H)，3.95(s，2H)，6.19(m，1H)，7.06-7.31(m，4H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 282[M-H]-
制备20：[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸甲酯
将得自制备19的酰胺(5.1克，18毫摩尔)，硫脲(1.6克，21毫摩尔)和乙酸(18毫升)在乙醇(80毫升)中的溶液在氮气下加热回流持续16小时。使反应混合物冷却到室温和过滤。在真空中浓缩滤液，残余物溶解在乙醇(150毫升)中，以氯化氢气体饱并且所得溶液加热回流持续16小时。在真空中浓缩混合物，且残余物在乙酸乙酯(200毫升)和5％碳酸钠水溶液(200毫升)之间分配。有机相以盐水(100毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)和在真空中浓缩。残余物通过强阳离子交换树脂、用甲醇及然后氨的2M甲醇溶液洗脱纯化，以洗脱产物。在真空中浓缩洗脱液以产生标题化合物，其为黄色油，2.68克。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.14(s，6H)，2.68(s，2H)，3.62(s，2H)，3.69(s，2H)，7.08-7.16(m，3H)，7.23-7.27(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 222[M+H]+
制备21：(3-{2-[(2R)-2-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基-苯基)-2-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酸甲酯
Figure G2005800030044D00491
将制备5的溴化物(36.0克，70.8毫摩尔)和制备20的胺(36.0克，153毫摩尔)于85℃下加热72小时。反应混合物冷却到室温并通过在硅胶上以戊烷∶乙酸乙酯(50∶50以体积计)洗脱的柱层析纯化，产生标题产物，其为淡黄色油(37.2克)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.15(s，3H)，0.00(s，3H)，0.83(s，9H)，1.01(s，3H)，1.04(s，3H)，2.57-2.97(m，7H)，3.59(s，2H)，3.68(s，3H)，4.68-4.72(m，1H)，5.09(s，2H)，6.79(bs，1H)，6.95(d，1H)，7.04-7.21(m，7H)，7.37-7.44(m，5H)，7.56(d，1H)ppm。
MS(APCI)：m/z 655[M+H]+
制备22：(4-{(2R)-2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酸甲酯
将制备9的苄基保护的产物(520毫克，0.813毫摩尔)加至10％Pd/C(100毫克)在甲醇(256毫升)中的溶液且反应混合物在60psi的氢气下于室温搅拌8小时。反应混合物通过
Figure G2005800030044D00502
过滤并在真空中浓缩滤液以产生标题产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.16(s，3H)，-0.01(s，3H)，0.80(s，9H)，1.25(d，3H)，2.77-2.87(m，3H)，2.91(s，3H)，3.08-3.19(m，2H)，3.61(s，2H)，3.74(s，3H)，4.84(m，1H)，6.65(d，1H)，6.80(d，1H)，7.08(d，2H)，7.16(d，2H)，7.18(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 551[M+H]+
制备23：(4-{(2R)-2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酸
将制备22的酯(844毫克，1.53毫摩尔)加至氢氧化锂(71毫克，1.69毫摩尔)在四氢呋喃∶水10∶1(11毫升)中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌4小时。加入额外的氢氧化锂(142毫克，3.38毫摩尔)，反应混合物在室温下再搅拌18小时。反应混合物以盐酸的4M二烷溶液(1.27毫升，5.0毫摩尔)稀释和在真空中浓缩。残余物溶解在水(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)中，分离有机层，干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩以产生标题产物，748毫克。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：-0.19(s，3H)，-0.01(s，3H)，0.79(s，9H)，1.13(d，3H)，2.66(m，1H)，2.82(m，1H)，2.84(s，3H)，3.00(m，1H)，3.17(m，1H)，3.32(m，1H)，3.42(s，2H)，4.86(m，1H)，6.80(d，1H)，6.95(d，1H)，7.00(d，2H)，7.17(d，2H)，7.31(d，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 537[M+H]+
制备24：(4-{2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸甲酯
Figure G2005800030044D00512
将制备15的苄基保护的醇(1.72克，2.60毫摩尔)溶解在甲醇(40毫升)中，溶液以10％Pd/C(200毫克)处理，在60psi的氢气下于室温放置18小时。反应混合物通过过滤，在真空中浓缩滤液到低体积。溶液以10％Pd/C(250毫克)处理和在60psi的氢气下于室温放置72小时。反应混合物通过
Figure G2005800030044D00522
过滤，在真空中浓缩滤液。所产生的油从乙醚(×3)中蒸发以产生标题产物，1.43克。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：-0.08(s，3H)，0.00(s，3H)，0.80(s，9H)，1.12(d，6H)，2.65-3.00(m，7H)，3.60(s，2H)，3.70(s，3H)，4.70(m，1H)，6.85(d，1H)，7.00-7.20(m，5H)，7.35(d，1H)ppm。
MS(APCI)：m/z 565[M+H]+
制备25：(4-{2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸
Figure G2005800030044D00523
将制备24的酯(1.41克，2.50毫摩尔)溶解在二烷(16毫升)和水(2毫升)中，溶液用5M氢氧化钠溶液(3.49毫升，17.5毫摩尔)逐滴处理。反应混合物在室温搅拌下18小时和然后在真空中浓缩。残余物溶解在水中并冷却，以2M盐酸(8.78毫升，17.6毫摩尔)处理。溶液以乙酸乙酯稀释和由于缺乏分离在真空中浓缩。从乙酸乙酯(×3)蒸发残余物以产生标题产物，1.67克。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ：-0.08(s，3H)，0.00(s，3H)，0.85(s，9H)，0.90(s，3H)，0.95(s，3H)，2.50-2.80(m，4H)，2.85(s，3H)，2.90(s，2H)，4.60(m，1H)，6.75-7.30(m，10H)ppm。
MS(APCI)：m/z 551[M+H]+
制备26：(3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(苄氧基)-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酸
将制备6的酯(2.90克，4.5毫摩尔)溶解在氢氧化锂(216毫克，9.0毫摩尔)在水(30毫升)和四氢呋喃(60毫升)中的溶液中且反应混合物在室温下搅拌48小时。反应混合物以2M盐酸酸化至pH6并在真空中浓缩至低体积。以乙酸乙酯(×2)萃取混合物，合并有机物并用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩以产生标题产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.21(s，3H)，0.01(s，3H)，0.80(s，9H)，1.09(d，3H)，2.54-2.61(m，1H)，2.84-2.98(m，2H)，3.15-3.20(m，1H)，3.52(s，2H)，4.91-4.94(m，1H)，5.08(s，2H)，6.59(bs，3H)，6.90-6.93(m，2H)，7.04-7.17(m，4H)，7.35-7.42(m，5H)，7.49(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 627[M+H]+
制备27：(3-{(2R)-2[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酸
Figure G2005800030044D00541
将制备26的苄基保护的产物(250毫克，0.40毫摩尔)加至20％Pd/C(30毫克)和甲酸铵(126毫克，2.0毫摩尔)在乙醇(15毫升)中的混合物中，反应混合物在回流下加热3小时。使反应混合物在室温下静置18小时，然后在真空中浓缩。包含催化剂的残余物通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨95∶5∶0.5到90∶10∶1到80∶20∶5洗脱的柱层析纯化以产生标题产物。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：-0.07(s，3H)，0.12(s，3H)，0.90(s，9H)，1.25(d，3H)，2.73-2.79(m，1H)，2.95-3.05(m，4H)，3.14-3.49(m，3H)，3.53(s，2H)，5.00-5.03(m，1H)，6.96(d，1H)，7.06-7.17(m，3H)，7.23-7.30(m，2H)，7.45(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 537[M+H]+，559[M+Na]+
制备28：(3-{2-[((2R)-2-{4-(苄氧基)-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸甲酯
将制备21的苄基保护的醇(36.8克，56毫摩尔)在乙醇(550毫升)中的溶液以甲酸铵(16.0克，254毫摩尔)和20％氢氧化钯/炭(1.5克)处理。所得悬浮液加热到85℃持续2小时。2个小时之后加入另外的20％氢氧化钯/炭(1.0克)且继续加热1小时。将反应混合物冷却到室温，过滤和在真空中除去溶剂。残余物在乙酸乙酯(500毫升)和2N氨水(100毫升)之间分配。分离有机相，干燥(硫酸镁)并在真空中除去溶剂。通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5以体积计)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，其为淡黄色油(20.6克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：-0.17(s，3H)，-0.05(s，3H)，0.80(s，9H)，1.07(s，3H)，1.09(s，3H)，2.66-2.91(m，7H)，3.62(d，2H)，3.69(s，3H)，4.71-4.74(m，1H)，6.58(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.05-7.14(m，3H)，7.21-7.25(m，1H)，7.30(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 565[M+H]+
制备29：(3-{2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸
将制备28的酯(20.6g，36亳摩尔)溶解在四氢呋喃(150毫升)中且溶液以1M氢氧化锂水溶液(72毫升，72毫摩尔)逐滴处理。反应混合物在室温下搅拌72小时。反应混合物通过加入1M盐酸(72毫升，72毫摩尔)中并且浓缩到低体积。倾析水相和以水(2×50毫升)洗涤残余物。残余物再溶解于四氢呋喃(50毫升)和甲苯(50毫升)中，在真空中除去溶剂以产生标题化合物，其为淡棕色泡沫(20.17克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：-0.14(s，3H)，0.07(s，3H)，0.83(s，9H)，0.91(m，1H)，1.32(m，6H)，2.93(m，5H)，3.23(m，12H)，3.54(m，2H)，4.94(m，1H)，6.91(d，1H)，7.03-7.16(m，3H)，7.26(m，2H)，7.60(m，1H)。
MS(APCI)：m/z 551[M+H]+
制备20a：[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸乙酯
Figure G2005800030044D00561
将得自制备19的酰胺(151.4克，534毫摩尔)，硫脲(48.7克，640毫摩尔)和乙酸(303毫升)在乙醇(1.5升)中的溶液在氮气下加热回流5小时。使反应混合物冷却到室温并在真空中浓缩悬浮液。残余物与甲苯(2×900毫升)共沸然后以乙醇(1.5升)处理且搅拌1小时。通过过滤除去固体沉淀物，滤液在冰浴中冷却，以98％硫酸(227毫升)处理并在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩溶液以除去大部分乙醇和使用碳酸氢钠水溶液调节至pH9。通过过滤除去固体沉淀物并用水(300毫升)然后乙酸乙酯(1.0升)洗涤。分离合并的二相滤液层和洗涤层且以乙酸乙酯(1.0升+500毫升)再萃取水层。合并的乙酸乙酯萃取物经过硫酸镁干燥，过滤和在真空中浓缩以产生标题化合物的棕色油(89.5克)。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ：0.99(s，6H)，1.16(t，3H)，2.59(s，2H)，3.61(s，2H)，4.06(q，2H)，7.06(m，3H)，7.21(m，1H)。
制备20b：[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸乙酯，二-p-甲苯酰基-L-酒石酸盐
将得自制备20a的胺(124.9克，531毫摩尔)用在乙腈(1.0升)的溶液以二-p-甲苯酰基-L-酒石酸(194.8克，504毫摩尔)在乙腈(750毫升)中的溶液处理。搅拌所得浆液3小时和通过过滤分离固体沉淀物并以乙腈(2×250毫升)洗涤以产生标题化合物的灰白色固体(210克)。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ：1.13(s，6H)，1.17(t，3H)，2.34(s，6H)，2.78(s，2H)，3.63(s，2H)，4.06(q，2H)，5.61(s，2H)，7.02(d，2H)，7.15(d，1H)，7.25(m，5H)，7.80(d，4H)。
制备20c：[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸乙酯
将碳酸钾(37.90克，274.22毫摩尔)在水(213毫升)中的溶液加至制备20b(42.62克，68.56毫摩尔)在丙腈(213毫升)中的悬浮液并搅拌直到所有固体溶解。分离相并用水(107毫升)洗涤丙腈相。溶液的体积在减压下减少到约30毫升以产生标题化合物的丙腈溶液。移出样品并浓缩至干以获得重量分析，产率显示为81％。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ：0.99(s，6H)，1.16(t，3H)，2.59(s，2H)，3.61(s，2H)，4.06(q，2H)，7.06(m，3H)，7.21(m，1H)。
制备21a：(3-{2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-苄氧基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸乙酯
将N-[2-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲磺酰胺(14.34克，27.88毫摩尔)加至制备20c(13.12克，55.75毫摩尔)在丙腈(15毫升)中的溶液中。混合物然后在回流下加热3天。溶液以丙腈(55毫升)稀释并冷却至20-25℃。溶液以1M HCl(aq)(70毫升)然后水(35毫升)洗涤且使溶液直接地进入下一个步骤，假设100％产率。
制备28a：(R)-2-(3-{2-[2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基苯基]乙氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸乙酯
Figure G2005800030044D00582
将三乙胺三氢氟酸化物(9.1毫升，8.99克，55.76毫摩尔)加至制备21a(18.64克，27.88毫摩尔)在丙腈(72毫升)中的溶液。溶液在20-25℃下搅拌3小时。溶液然后以与5M NH3(aq)(72毫升)搅拌10分钟停止反应，分离相。然后以水(72毫升)洗涤丙腈溶液且使溶液直接地进入下一个步骤，假设100％产率。
制备29a：(R)-2-(3-{2-[2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲磺酰氨基苯基]乙氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸
Figure G2005800030044D00583
将氢氧化钠(6.69克，167.28毫摩尔)在水(72毫升)中的溶液加至制备28a(15.47克，27.88毫摩尔)在丙腈(72毫升)中的溶液。然后剧烈地搅拌二相混合物3小时。使相分离并以新鲜丙腈(72毫升)洗涤水相，然后以1，4-二噁烷(72毫升)稀释。然后通过加入37％w/wHCl(aq)调节溶液的pH至6-7并搅拌所得悬浮液一小时。然后过滤悬浮液及在滤纸上用水洗涤然后干燥以产生标题化合物的灰白国体(13.55克，92％经过3步)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.33(s，3H)，1.35(s，3H)，2.89(s，3H)，2.96(s，2H)，3.06-3.19(m，2H)，3.50(s，2H)，4.50(m，1H)，5.22(s，2H)，7.08(d，1H)，7.13(d，1H)，7.19(s，1H)，7.24(t，2H)，7.27(d，1H)，7.31(d，1H)，7.38(t，2H)，7.48(d，2H)，7.49(s，1H)ppm。
制备29b：(R)-2-(3-{2-[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲烷磺酰氨基苯基]乙氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸钠盐
Figure G2005800030044D00591
将氢氧化钠(1.40克，35.05毫摩尔)在水(100毫升)中的溶液加至制备29a(18.46克，35.05毫摩尔)在甲醇(600毫升)中的溶液。混合物在20重量％氢氧化钯/炭上于150psi和60℃氢化5小时。过滤混合物以除去催化剂残留物然后在减压下减少体积到100毫升。混合物在减压下蒸馏及替换到固定体积的乙腈。过滤所得悬浮液及在滤纸上以乙腈洗涤然后干燥以提供标题化合物的灰白色固体(15.34克，95％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：1.07(s，3H)，1.09(s，3H)，2.70(s，2H)，2.73-2.81(m，2H)，2.87(s，3H)，3.44(s，2H)，4.60-4.63(m，1H)，6.84(d，1H)，6.92(d，1H)，7.04(d，1H)，7.11(s，1H)，7.14(d，1H)，7.15(t，1H)，7.34(s，1H)ppm。
该式29b的化合物然后可在常规偶合剂例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐或二环己基碳化二亚胺存在下于适当溶剂例如吡啶、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中与适当的式NHR8-Q2-A(3)
的胺反应。
以便获得式(1)的化合物：
其中R1和R2为甲基并且n为1。
制备30-106
将得自制备23、25、27或29的适当羧酸(0.15毫摩尔)溶解在1-羟基苯并三唑水合物(22毫克，0.16毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(34毫克，0.18毫摩尔)和N-乙基二异丙胺(130微升，0.73毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液中。以适当的胺(0.23毫摩尔)处理，反应混合物在室温下振荡18小时。在真空中浓缩反应混合物，残余物在二氯甲烷(3毫升)和水(1毫升)之间分配。分离相并以盐水(1毫升)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)和在真空中浓缩。通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨98∶2∶0改变至94∶6∶0.5并至94∶6∶0.5洗脱的柱层析纯化残余物以产生所要的产物。
或者，下列的方法可用于制备30到106的合成：
将得自制备23、25、27或29的适当羧酸(36毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(200毫升)中的溶液以1-羟基苯并三唑水合物(5.26克，39毫摩尔)、适当的胺(43毫摩尔)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(7.5克，39毫摩尔)处理。所得悬浮液留在室温下搅拌18小时。在真实中除去溶剂，残余物在二氯甲烷(400毫升)和水(100毫升)之间分配。分离有机相，以饱和氯化钠水溶液(100毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)并在真空中除去溶剂。
通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶乙酸乙酯∶0.88氨(95∶5∶0∶0.5改变至0∶5∶95∶0，以体积计)洗脱的柱层析纯化残余物以产生所要的化合物。
Figure G2005800030044D00661
Figure G2005800030044D00691
Figure G2005800030044D00721
Figure G2005800030044D00731
Figure G2005800030044D00741
Figure G2005800030044D00751
Figure G2005800030044D00761
Figure G2005800030044D00771
Figure G2005800030044D00791
Figure G2005800030044D00801
Figure G2005800030044D00811
制备95-102：不通过柱层析纯化
制备107：2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(苯甲氧基)-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺
Uqf制备26的羧酸(200毫克，0.32毫摩尔)加至1-羟基苯并三唑水合物(48毫克，0.36毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(74毫克，0.42毫摩尔)、N-乙基二异丙胺(226微升，1.26毫摩尔)和氢化茚-2-基胺(51毫克，0.42毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在真空中浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配并分离有机物，干燥(硫酸镁)和在真空中浓缩。通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇99∶1到98∶2洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，157毫克。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.15(s，3H)，0.00(s，3H)，0.85(s，9H)，0.99(m，3H)，2.73(m，8H)，3.31(m，2H)，3.28(m，3H)，4.73(m，2H)，5.07(m，2H)，5.75(m，1H)，6.91-7.11(m，10H)，7.40(m，6H)ppm。
MS(APCI)：m/z 742[M+H]+
制备108：2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(苄氧基)-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(2-甲氧苄基)乙酰胺
标题化合物是通过与制备107所述类似的方法使用制备26的羧酸和2-甲氧基苄胺制备的。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.15(s，3H)，0.00(s，3H)，0.85(s，9H)，0.99(m，3H)，2.73(m，8H)，3.65(s，3H)，4.38(m，2H)，5.08(m，2H)，6.02(m，1H)，6.77-7.08(m，7H)，7.12(m，4H)，7.40(m，5H)ppm。
MS(APCI)：m/z 746[M+H]+
制备109：N-苄基-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(苄氧基)-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺
标题化合物是通过与制备107所述类似的方法使用制备26的羧酸和苄胺制备的。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.17(s，3H)，0.01(s，3H)，0.86(s，9H)，0.96(m，3H)，2.66-2.91(m，8H)，4.40(m，2H)，4.69(m，1H)，5.07(m，2H)，5.81(m，1H)，6.91(d，1H)，7.04(m，3H)，7.24(m，6H)，7.40(m，6H)，7.52(m，1H)ppm。
MS(APCI)：m/z 716[M+H]+
制备110：2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-{4-(苄氧基)-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(2-苯乙基)乙酰胺
标题化合物是通过与制备107所述类似的方法使用制备26的羧酸和苯乙胺制备的。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.17(s，3H)，0.00(s，3H)，0.84(s，9H)，0.98(t，3H)，2.63-2.88(m，8H)，3.43(m，5H)，4.69(m，1H)，5.07(m，2H)，5.47(m，1H)，6.93(m，2H)，7.06(m，5H)，7.16(m，4H)，7.40(m，5H)，7.49(m，1H)ppm。
MS(APCI)：m/z 730[M+H]+
实施例1-77
将适当的经保护的醇(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中，溶液用氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。如果固体产物沉淀，则过滤反应混合物且以甲醇∶水(2毫升，以体积计1∶1)洗涤以产生标题化合物。如果没有产物沉淀，则在真空中浓缩反应混合物并通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物。
或者，下列的方法可用于实施例1到77的制备。将得自制备30到106的适当经保护的醇(25.4毫摩尔)在甲醇(450毫升)的溶液用氟化铵(6.6克，178毫摩尔)在水(200毫升)中的溶液处理且所得混合物于40℃加热24小时。反应冷却到室温和过滤沉淀物，以甲醇∶水(50∶50以体积计，100毫升)洗涤。固体悬浮在乙醇(150毫升)中且加热到65℃持续30分钟，冷却到室温并过滤，以二乙醚(50毫升)洗涤固体。从吡啶水溶液(1∶1，150毫升)中重结晶，产生所要的化合物。
实施例1：N-苄基-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
将制备30(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫升，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物并通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.07(s，3H)，2.68-2.93(m，7H)，3.53(s，3H)，4.37(m，2H)，4.60(m，1H)，6.84(m，1H)，7.02-7.28(m，10H)，7.37(m，1H)。
MS(电喷雾)：m/z 526[M+H]+
实施例2：2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-甲氧苄基)乙酰胺
Figure G2005800030044D00872
将制备31(0.075亳摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物并通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.07(s，3H)，2.65-2.89(m，7H)，3.52(s，2H)，3.76(s，3H)，4.29(s，3H)，4.60(m，1H)，6.92(m，3H)，6.98-7.20(m，7H)，7.35(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 556[M+H]+
实施例3：2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(2-甲氧苄基)乙酰胺
将制备32(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4亳升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物并通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.07(s，3H)，2.65-2.91(m，7H)，3.56(m，2H)，3.71(m，3H)，4.35(m，2H)，4.42(m，1H)，6.81-7.23(m，10H)，7.37(m，1H)。
MS(电喷雾)：m/z 556[M+H]+
实施例4：N-(2-乙氧基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
将制备33(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物并通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.07(s，3H)，1.33(t，3H)，1.66-1.88(m，7H)，3.53(m，2H)，4.01(q，2H)，4.36(s，2H)，4.61(m，1H)，6.79-6.91(m，3H)，7.01-7.22(m，7H)，7.35(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 570[M+H]+
实施例5：2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3-甲氧苄基)乙酰胺
Figure G2005800030044D00892
将制备34(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物并通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.07(s，3H)，2.65-2.91(m，7H)，3.56(m，2H)，3.71(m，3H)，4.35(m，2H)，4.42(m，1H)，6.78(m，2H)，6.85(m，1H)，7.00-7.22(m，7H)，7.38(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 556[M+H]+
实施例6：2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-甲基苄基)乙酰胺
将制备35(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物并通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.07(s，3H)，2.26(s，3H)，2.65-2.86(m，7H)，3.56(m，2H)，4.29(m，2H)，4.62(m，1H)，6.84(d，1H)，6.98-7.22(m，9H)，7.36(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 540[M+H]+
实施例7：2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(2-甲基苄基)乙酰胺
将制备36(0.075亳摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物并通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.07(s，3H)，2.26(s，3H)，2.65-2.86(m，7H)，3.56(m，2H)，4.29(m，2H)，4.62(m，1H)，6.84(d，1H)，6.98-7.22(m，9H)，7.36(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 540[M+H]+
实施例8：2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3-甲基苄基)乙酰胺
将制备37(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物并通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.07(s，3H)，2.26(s，3H)，2.65-2.86(m，7H)，3.56(m，2H)，4.29(m，2H)，4.62(m，1H)，6.84(d，1H)，6.98-7.22(m，9H)，7.36(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 540[M+H]+
实施例9：N-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
Figure G2005800030044D00921
将制备38(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物并通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.07(s，3H)，2.66-2.90(m，7H)，3.64(m，2H)，3.68(s，6H)，4.28(s，2H)，4.62(m，1H)，6.76-6.88(m，4H)，7.00-7.21(m，6H)，7.38(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 586[M+H]+
实施例10：N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
Figure G2005800030044D00931
将制备39(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物并通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.07(s，3H)，2.66-2.90(m，7H)，3.64(m，2H)，3.68(s，6H)，4.28(s，2H)，4.62(m，1H)，6.40(d，1H)，6.47(s，1H)，6.85(d，1H)，7.00-7.21(m，6H)，7.35(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 586[M+H]+
实施例11：N-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
Figure G2005800030044D00932
将制备40(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物并通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.07(s，3H)，2.66-2.90(m，7H)，3.64(m，2H)，3.68(s，6H)，4.28(s，2H)，4.62(m，1H)，6.32(m，1H)，6.37(m，2H)，6.83(m，1H)，7.01-7.20(m，5H)，7.37(m，1H)。
MS(电喷雾)：m/z 586[M+H]+
实施例12：N-(4-氯苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
Figure G2005800030044D00941
将制备41(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物并通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.07(s，3H)，2.66-2.91(m，7H)，3.54(m，2H)，4.37(m，2H)，4.62(m，1H)，6.84(d，1H)，7.00-7.26(m，9H)，7.36(m，1H)。
MS(电喷雾)：m/z 560[M+H]+
实施例13：N-(2-氯苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
Figure G2005800030044D00942
将制备42(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物并通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.07(s，3H)，2.66-2.91(m，7H)，3.54(m，2H)，4.37(m，2H)，4.62(m，1H)，6.84(m，1H)，7.00-7.26(m，8H)，7.38(m，2H)。
MS(电喷雾)：m/z 560[M+H]+
实施例14：N-(3-氯苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
Figure G2005800030044D00951
将制备43(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物并通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.07(s，3H)，2.66-2.91(m，7H)，3.54(m，2H)，4.37(m，2H)，4.62(m，1H)，6.84(m，1H)，7.01-7.29(m，9H)，7.36(m，1H)。
MS(电喷雾)：m/z 560[M+H]+
实施例15：N-(4-氟苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
Figure G2005800030044D00961
将制备44(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43亳摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物并通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.07(s，3H)，2.67-2.90(m，7H)，3.53(m，2H)，4.32(m，2H)，4.61(m，1H)，6.83(d，1H)，6.96-7.23(m，9H)，7.35(m，1H)。
MS(电喷雾)：m/z 544[M+H]+
实施例16：N-(2，4-二氯苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
将制备45(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物并通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.07(s，3H)，2.71-2.89(m，7H)，3.54(s，2H)，4.32(m，2H)，4.64(m，1H)，6.85(d，1H)，7.02-7.23(m，6H)，7.38(m，2H)。
MS(电喷雾)：m/z 594[M+H]+
实施例17：N-(3，4-二氯苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
制备46(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物和通过在硅凝胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变到90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物的无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.07(s，3H)，2.71-2.89(m，7H)，3.54(s，2H)，4.32(m，2H)，4.64(m，1H)，6.85(d，1H)，7.02-7.23(m，6H)，7.38(m，2H)。
MS(电喷雾)：m/z 594[M+H]+
实施例18：N-(4-叔-丁基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
Figure G2005800030044D00981
将制备47(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物并通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.07(s，3H)，1.30(s，9H)，2.67-2.88(m，7H)，3.54(s，2H)，4.32(m，2H)，4.62(m，1H)，6.84(m，1H)，7.00-7.21(m，7H)，7.34(d，2H)，7.37(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 582[M+H]+
实施例19：N-(2-氯-6-氟苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
Figure G2005800030044D00982
将制备48(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。过滤反应混合物并用甲醇∶水(2ml，1∶1，以体积计)洗涤，以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ：0.89(s，3H)，0.90(s，3H)，2.54(s，2H)，2.63(m，2H)，2.89(s，3H)，3.36(s，2H)，4.36-4.43(m，3H)，6.81(d，1H)，6.93-7.04(m，4H)，7.11-7.23(m，3H)，7.29-7.39(m，2H)，8.31(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 576[M-H]-
实施例20：N-(2，3-二甲基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
将制备49(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使冷却到室温。过滤反应混合物并用甲醇∶水(2ml，1∶1，以体积计)洗涤以产生标题产物，其为无色固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.95(s，3H)，0.96(s，3H)，2.12(s，3H)，2.24(s，3H)，2.60(s，2H)，2.66-2.70(m，2H)，2.93(s，3H)，3.45(s，2H)，4.25(m，2H)，4.46(m，1H)，6.84(m，1H)，6.98-7.21(m，8H)，8.32(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 552[M-H]-
Figure G2005800030044D01051
Figure G2005800030044D01081
Figure G2005800030044D01101
Figure G2005800030044D01111
Figure G2005800030044D01131
实施例78：N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺
将制备107的产物(157毫克，0.21毫摩尔)、甲酸铵(66毫克，1.0毫摩尔)和20％Pd/C(5毫克)溶解在乙醇(10毫升)中，反应混合物在回流下加热3小时。反应混合物冷却至50℃，以氟化铵(40毫克，1.0毫摩尔)在水(1毫升)中的溶液处理并在50℃下搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，残余物在乙酸乙酯和0.880氨溶液之间分配。干燥(硫酸镁)有机层并在真空中浓缩。通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0改变至95∶5∶0.5再至90∶10∶1)洗脱的柱层析纯化残余物以产生标题产物，90毫克。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.06(t，3H)，2.53-2.97(m，12H)，3.23(m，2H)，3.45(m，2H)，4.56(m，2H)，6.81(m，1H)，6.96-7.31(m，11H)ppm。
MS(APCI)：m/z 538[M+H]+
实施例79-81
具有下示通式的下列化合物是通过与实施例78所述相似的方法使用适当的酰胺起始物质制备的。
Figure G2005800030044D01152
除非另有说明否则所有反应在氮气氛下进行。
缩写
TBDMS＝叔-丁基(二甲基)甲硅烷基
IPA：异丙醇
THF：四氢呋喃
s＝单重峰
d＝二重峰
dd＝双二重峰
t＝三重峰
q＝四重峰
m＝多重峰
bs＝宽的单重峰例如NH或OH
式(1)化合物的体外活性
式(1)化合物作为有效的β2激动剂而因此介导平滑肌松弛的能力可通过测量β-2肾上腺素能受体刺激对豚鼠气管条的电场刺激的收缩的作用来测定。
豚鼠气管
以CO2窒息处死雄性Dunkin-Hartley豚鼠(475-525克)且从股动脉放血并分离气管。从每只动物获得四个制备物，立刻开始解剖喉头下方且取得2.5公分长的气管。通过切开与气管肌肉反向的软骨打开气管，然后切成横段，3-4软骨环宽。所得条形制备物使用棉线系住上端和下端软骨带而悬浮在5毫升器官浴中。这些长条在包含3μM吲哚美辛(indomethacin)(Sigma 17378)，10μM胍乙啶(Guanethidine)(Sigma G8520)和10μM阿替洛尔(Atenolol)(SigmaA7655)的修饰Krebs Ringer缓冲液(Sigma K0507)中平衡，未拉紧，20分钟，在应用1克的最初张力之前，于37℃加热并用95％O2/5％CO2充气。使制备物平衡另外30-45分钟，在该期间它们以15-分钟的间隔再拉紧两次(至1克)。张力的改变通过偶联至数据-收集系统(定制设计于Pfizer)的标准等长传感器记录及监测。在紧张平衡的后，这些组织进行使用下列参数的电场刺激(EFS)：在整个实验的长度连续地每2分钟10s波列(trains)，0.1ms脉冲宽度，10Hz以及刚好最大电压(25伏特)。气管中的神经节后(post-ganglionic)胆碱能神经的EFS导致平滑肌的单相收缩并记录振颤高度。在整个实验中，除了当加入根据本发明的β2激动剂时外，器官浴借助蠕动泵系统(泵流速7.5毫升/分钟)恒定地以上述Krebs Ringer缓冲液灌注，然后泵在累积剂量至浴时间时停止并在达到最大反应后再次开始洗除(wash out)期。
评估效力和功效的实验方案
平衡到EFS之后，停止蠕动泵并以300nM异丙肾上腺素(isoprenaline)(Sigma 15627)的单一剂量“预处理(prime)”制备物以针对收缩的EFS反应的抑制作用建立最大反应。然后经过40分钟的时间洗掉异丙肾上腺素。
在预处理和洗除回收之后，借助累积、使用浓度半对数(log)增量一次性加至浴中在所有组织上进行对异丙肾上腺素的标准曲线(异丙肾上腺素曲线1)。所使用的浓度范围为1e-9到1e/3e-6M。在异丙肾上腺素曲线结束后，在开始对异丙肾上腺素(作为内标)或根据本发明的β-2激动剂的第二曲线之前，再次洗涤制备物40分钟。β-2激动剂反应以EFS反应的百分比抑制作用表示。β-2激动剂的数据通过在曲线1中的异丙肾上腺素诱导的最大抑制作用的百分比表示的抑制作用标准化。根据本发明的β-2激动剂的EC50值系指化合物产生一半最大效果所需要的浓度。根据本发明的β-2激动剂的数据则以比(EC50β-2激动剂)/(EC50异丙肾上腺素)定义的对异丙肾上腺素的相对效力表示。
β-2介导的功能活性的确认
使用上述方案确认测试化合物的β-2激动剂活性，然而，在构建根据本发明的β-2激动剂曲线之前，制备物用300nM ICI 118551(选择性β2拮抗剂)预培养(45分钟的最小量)，其在β-2介导的效果的情况中产生测试化合物剂量反应曲线的向右迁移(rightward-shift)。
根据另一个替代性选择，式(1)化合物的β2受体激动剂效力也可借助产生β2受体的一半最大效果(EC50)所需要的本发明化合物的浓度的测量来确定。
化合物制备
将化合物的10mM/100％DMSO(二甲亚砜)储备液在4％DMSO中稀释至所需的最大剂量。此最大剂量用来形成10-点半对数(log)稀释曲线，全部在4％DMSO中。使用异丙肾上腺素(Sigma，I-5627)作为每次实验中的标准并用于每个板上的控制孔。数据以％异丙肾上腺素反应表示。
细胞培养
使重组表达人类β2肾上腺素能受体的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞(得自Kobilka等人，PNAS 84：46-50，1987和Bouvier等人，Mol Pharmacol 33：133-139，1988CHOh β2)在补充有10％胎牛血清(Sigma，F4135，批号90K8404Exp 09/04)，2mM谷氨酰胺(Sigma，G7513)，500微克/毫升遗传霉素(geneticin)(Sigma，G7034)和10微克/毫升嘌呤霉素(puromycin)(Sigma，P8833)的DulbeccosMEM/NUT MIX F12(Gibco，21331-020)中生长。种植细胞以产生用于测试的约90％细胞汇合(confluency)。
分析方法
将25微升/孔每剂量的化合物与作为基本对照的1％DMSO和作为最大对照的100nM异丙肾上腺素转移进入(NEN，SMP004B)，向其中加入25微升/孔PBS进行1∶2稀释。将细胞胰蛋白酶化(trypsinised)(0.25％Sigma，T4049)，以PBS(Gibco，14040-174)洗涤并再悬浮于刺激缓冲液(NEN，SMP004B)中以产生1×106细胞/毫升CHOhB2。化合物与50微升/孔的细胞培养1小时。然后通过加入100微升/孔的包含0.18(Ci/毫升125I-cAMP(NEN，NEX-130)的检测缓冲液(NEN，SMP004B)溶解细胞，该平板在室温下培养另外2小时。结合到
Figure G2005800030044D01192
的125I-cAMP量使用TopcountNXT(Packard)、正常计算效率1分钟定量。剂量-反应数据以％异丙肾上腺素活性表示并使用四参数S形拟合进行拟合。
因此，已发现举例说明于上述实施例1到81的根据本发明的式(1)化合物显示0.02nM和1nM之间的β2cAMP EC50。
下表说明本发明化合物的活性：
  实施例   EC<sub>50</sub>(nM)
  1   0.02
  2   0.03
  6   0.07
  实施例   EC<sub>50</sub>(nM)
  12   0.05
  15   0.03
  17   0.08
  25   0.08
  26   0.09
  31   0.04
  38   0.06
  39   0.05
  45   0.06
  60   0.02
  67   0.08
  76   0.02

Claims (30)

1.通式(1)的化合物，
Figure F2005800030044C00011
其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团在间位或对位位置，R1和R2独立地选自H和C1-C4烷基，n为0、1或2并且Q1是选自下列的基团：
和基团＊-NR11-Q2-A，其中p为1或2，Q2为C1-C4亚烷基，R11为H或C1-C4烷基且A为吡啶基，C3-C10环烷基，所述环烷基任选地被一或多个碳原子桥接、四氢吡喃基、任选地被苄基取代的哌啶基、四氢噻喃基或以下基团
其中R3、R4、R5，R6和R7相同或不同且选自H，C1-C4烷基、OR8，SR9、卤素、CN、CF3，OCF3、COOR9、SO2NR9R10，CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和苯基；
其中R8为C1-C4烷基，R9和R10相同或不同且选自H或C1-C4烷基且＊表示与羰基的连接点；
或如果适当的话，它们的医药上可接受的盐和/或其立体异构物。
2.如权利要求1的化合物，其中Q1为NH-Q2-A，其中Q2为CH2且A为环己基、四氢噻喃基、任选地被苄基取代的哌啶基、或萘基。
3.如权利要求1的化合物，其中Q1为
，其中R3，R4，R5和R6为H。
4.如权利要求1的化合物，其中Q1为基团＊-NH-Q2-A，其中Q2为C1-C4亚烷基且A为下列基团
其中R3，R4，R5，R6和R7相同或不同且选自H，C1-C4烷基、OR8，SR9、CN、卤素、CF3，OCF3、SO2NR9R10，CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和苯基，条件是R3-R7中的至少2个等于H；
其中R8为C1-C4烷基且R9和R10相同或不同且选自H或C1-C4烷基。
5.如权利要求4的化合物，其中Q2为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-。
6.如权利要求5的化合物，其中Q2为-CH2-。
7.如权利要求4-6任一项的化合物，其中A为下列基团
其中R3、R4、R5，R6和R7相同或不同且选自H，CH3、OCH2-CH3、SCH3、卤素、CF3，OCF3、苯基、二甲氨基、CN、叔-丁基，条件是R3-R7中的至少2个等于H。
8.如权利要求7的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7相同或不同且选自H、CH3、Cl、F、CF3，条件是R3-R7中的至少2个等于H。
9.如权利要求1-8任一项的化合物，其中R1为H或C1-C4烷基并且R2为C1-C4烷基。
10.如权利要求9的化合物，其中R1为H或CH3并且R2为CH3。
11.如权利要求10的化合物，其中n为1。
12.如权利要求1-11任一项的化合物的(R，R)-立体异构体。
13.如权利要求1-11任一项的化合物，其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团在间位位置。
14.如权利要求1的化合物，其选自
N-苄基-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-甲氧基苄基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺，
N-(2-乙氧基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3-甲氧基苄基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-甲基苄基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(2-甲基苄基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3-甲基苄基)乙酰胺，
N-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(4-氯苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2-氯苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3-氯苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(4-氟苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2，4-二氯苄基)-2-{3-{2-[((2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3，4-二氯苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(4-叔-丁基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2-氯-6-氟苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基)苯基)乙酰胺，
N-(2，3-二甲基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二氯苄基)-2-(3-(2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3，4-二甲基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2，5-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)可N-(2-苯基乙基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3-苯基丙基)乙酰胺，
N-(2，3-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2，4-二氯-6-甲基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(环己基甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2-氯-6-甲基苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2-乙氧基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3，4-二甲基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3，4-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(3-苯基丙基)乙酰胺，
N-(环己基甲基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2-氯-6-氟苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2-氯-4-氟苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3，5-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺，
N-(2，5-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(2，4-二氯-6-甲基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3，4-二氯苄基)-2-(4-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]-2-(4-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-2-(4-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基)-2-(4-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(4-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-(4-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-2-(4-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-2-(4-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺，
N-(2-乙氧基苄基)-2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-苄基-2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
2-(4-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(3-苯基丙基)乙酰胺，
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(2-甲氧基苄基)乙酰胺，
N-苄基-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(2-苯基乙基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[((甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(
Figure F2005800030044C00081
基甲基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(2，3，6-三氯苄基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]乙酰胺，
N-(2，3-二氯苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-(3-氯-4-甲基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[2-(甲硫基)苄基]乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[4-(甲硫基)苄基]乙酰胺，
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)乙酰胺，
N-(联苯-2基甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(1-萘甲基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-(吡啶-2基甲基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]乙酰胺，
N-(4-氰苄基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-[羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
N-[4-(二甲氨基)苄基]-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，
2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)-N-苯基乙酰胺，
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]丙基}苯基)乙酰胺，和
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(基甲基)乙酰胺。
15.权利要求1的化合物，其为N-苄基-2-(3-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺。
16.权利要求1的化合物，其为2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-甲氧基苄基)乙酰胺。
17.权利要求1的化合物，其为2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-甲基苄基)乙酰胺。
18.权利要求1的化合物，其为N-(4-氯苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺。
19.权利要求1的化合物，其为N-(3，4-二氯苄基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺。
20.药物组合物，其包括如权利要求1-19任一项的化合物或其医药上可接受的盐或衍生形式，以及常规药学上无害的赋形剂和/或添加剂。
21.如权利要求1-19任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐、衍生形式或组合物用于制备具有β2激动剂活性的药物的用途。
22.如权利要求1所述的式(1)化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物或组合物用于制备治疗选自下列疾病、障碍和病症的药物的用途：
·哮喘，选自特应性哮喘，非特应性哮喘、过敏性哮喘、特应性支气管IgE-介导的哮喘、支气管性哮喘、特发性哮喘、真哮喘、由病理生理障碍引起的内源性哮喘、由环境因素引起的外源性哮喘，未知或非显而易见的原因的特发性哮喘、支气管炎性哮喘、气肿性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏原诱发的哮喘，冷空气诱发的哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性哮喘、非过敏性哮喘、初发哮喘、喘鸣婴儿综合征和细支气管炎的哮喘，
·慢性或急性支气管缩小、慢性支气管炎，小气道阻塞和气肿，
·阻塞性或发炎性气道疾病，选自慢性嗜曙红细胞肺炎、慢性阻塞性肺疾病，即COPD，其选自与COPD有关或无关的慢性支气管炎、肺气肿或呼吸困难的COPD和以不可逆为特征的COPD、进行性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、其他药物治疗后发生的气道高反应性的加剧以及与肺高压有关的气道疾病的阻塞性或发炎性气道疾病，
·支气管炎，选自急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎，干性支气管炎，传染性哮喘性支气管炎、产出性支气管炎、葡萄球菌或链球菌支气管炎和肺泡支气管炎的支气管炎，
·急性肺损伤，以及
·支气管扩张，选自圆柱状支气管扩张，囊状支气管扩张、梭状支气管扩张，细支气管扩张、囊性支气管扩张，干性支气管扩张和滤泡支气管扩张的支气管扩张。
23.制备如权利要求1-19任一项的化合物的方法，该方法包含下列步骤：
(a)将一种式(2)的酸：
Figure F2005800030044C00111
其中R1、R2和n如权利要求1所定义，
与一种式NH2-Q2-A(3)
Figure F2005800030044C00112
或
Figure F2005800030044C00113
的胺偶合，其中R3-R6，Q2和A如权利要求1所定义，
(b)分离该式(1)的化合物。
24.制备如权利要求1的式(1)化合物的方法，其中R1和R2为甲基并且n为1，该方法包含下列的步骤：
(a)在常规偶合剂存在下，于适当溶剂中，任选地在有机碱和添加剂存在下，使式(21)的化合物
其中X为H、Li、K或Na和可能的有机胺碱或其他金属盐，与式NHR8-Q2-A(3)，
或
Figure F2005800030044C00123
的适当胺反应，以便获得该式(1)的化合物，
(b)分离该式(1)的化合物。
25.如权利要求24的方法，其中该式(21)的化合物是通过式(22)的化合物，
Figure F2005800030044C00124
其中X为H、Na、Li或K和可能的有机胺或其他金属盐，于适当溶剂中并在适当的催化剂存在下的氢化作用获得。
26.如权利要求25的方法，其中该式(22)的化合物是通过使式(23)的化合物
Figure F2005800030044C00131
与M-OH，其中M选自Na、K或Li，任选地在适当的溶剂存在下反应而获得。
27.如权利要求26的方法，其中该式(23)的化合物是通过在适当溶剂存在下，使用去保护剂去保护式(24)的化合物而获得
28.如权利要求27的方法，其中该式(24)的化合物是通过在适当的溶剂存在下，并任选地在碱存在下，于50℃和150℃之间的温度下使一种下式的化合物
与一下式的化合物
反应12到36小时而获得。
29.如权利要求1-19任一项的化合物与其他治疗剂的组合，所述其他治疗剂选自：
(a)5-脂肪氧合酶抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白质拮抗剂，
(b)白三烯拮抗剂，选自LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗剂，
(c)组胺受体拮抗剂，选自H1和H3拮抗剂，
(d)解充血用的α1和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩剂拟交感神经剂，
(e)毒蕈碱性M3受体拮抗剂或抗胆碱能剂，
(f)PDE抑制剂，
(g)茶碱，
(h)色甘酸钠，
(i)COX抑制剂，非选择性和选择性COX-1或COX-2抑制剂，
j)口服和吸入的糖皮质激素，
(k)具抗内源性炎性实体活性的单克隆抗体，
(l)抗肿瘤坏死因子剂，
(m)粘附分子抑制剂，
(n)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂，
(o)免疫抑制剂，
(p)基质金属蛋白酶抑制剂，
(q)速激肽NK1、NK2和NK3受体拮抗剂，
(r)弹性蛋白酶抑制剂，
(s)腺苷A2a受体激动剂，
(t)尿激酶的抑制剂，
(u)作用于多巴胺受体的化合物，
(v)NFκβ路径调节剂，
(w)细胞因子信号路径的调节剂，
(x)可分类为痰液溶解剂或镇咳剂的药剂，和
(y)抗生素。
30.式(2)的化合物或其盐：
Figure F2005800030044C00151
其中R1，R2和n如权利要求1所定义。
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