JP4054366B2

JP4054366B2 - 疾患の治療のために有用な化合物

Info

Publication number: JP4054366B2
Application number: JP2007503437A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，アラン・ダニエル; バンネージ，マーク・エドワード; グロッソプ，ポール・アラン; ジェームズ，キム; レイン，シャーロット・アリス・ルイス; リュースウェイト，ラッセル・アンドリュー; ラン，グラハム; プライス，デーヴィッド・アンソニー
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2004-03-17
Filing date: 2005-03-10
Publication date: 2008-02-27
Anticipated expiration: 2025-03-10
Also published as: WO2005090287A3; EP1727789A2; JP2007529501A; EA200601510A1; BRPI0508927A; WO2005090287A2; CA2559203A1; AU2005223488A1

Description

本発明は、一般式：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｎおよびＱ^１は以下に示す意味を有する）
であるβ２アゴニスト、ならびにそのような誘導体の調製法、その調製に使用する中間体、それを含有する組成物およびその使用に関する。

アドレナリン受容体は、大型のＧタンパク質共役型受容体スーパーファミリーの一員である。アドレナリン受容体サブファミリーはそれ自体がαおよびβのサブファミリーに分割され、βサブファミリーは少なくとも３つの受容体サブタイプ：β１、β２およびβ３から成る。これらの受容体は哺乳動物の多様な系および臓器の組織内で差次的発現パターンを呈する。β２アドレナリン作動性（β２）受容体は、主に平滑筋細胞（例えば血管、気管、子宮または腸の平滑筋）で発現され、一方β３アドレナリン作動性受容体は主に脂肪組織で発現され（したがってβ３アゴニストは肥満および糖尿病の治療に有用となる可能性を持ち得る）、そしてβ１アドレナリン作動性受容体は主に心臓組織で発現される（したがってβ１アゴニストは主に強心剤として使用される）。

気道疾患の病態生理学および治療については広範囲に文献にまとめられている（参考文献としてBarnes, P.J. Chest, 1997, 111:2, pp 17S-26S およびBryan, S.A. et al, Expert Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1, pp25-42を参照のこと）ため、本明細書では簡単な概要のみをいくつかの背景となる情報を提供するために含む。

グルココルチコステロイド、抗ロイコトリエン、テオフィリン、クロモン、抗コリン作動薬およびβ２アゴニストが、アレルギー性および非アレルギー性の気道疾患、例えば喘息および慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）を治療するために現在使用されている薬剤のクラスを構成する。これらの疾患の治療指針には、短期的および長期的の双方に作用する吸入式のβ２アゴニストを含む。短期的に作用する、すなわち即時に作用を開始するβ２アゴニストは“救急の”気管支拡張用に使用され、一方長期に作用する形は、持続的な軽減を提供し、維持療法として使用される。

気管支拡張は、気道の平滑筋細胞上に発現されるβ２アドレナリン受容体の作動を介して仲介され、その結果弛緩およびそれによる気管支拡張をもたらす。したがって機能的アンタゴニストとして、β２アゴニストはロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）、アセチルコリン、ブラジキニン、プロスタグランジン、ヒスタミンおよびエンドセリンを含むすべての気管支収縮物質の効果を妨げる、および逆行させることができる。β２受容体は気道に非常に広範囲に分布しているため、β２アゴニストはまた喘息において一役を担う他のタイプの細胞にも影響を及ぼすと考えられる。例えば、β２アゴニストは肥満細胞を安定化すると考えられることが報告された。気管支収縮物質の放出を阻害することが、β２アゴニストがアレルゲン、運動および冷気により誘発される気管支収縮を遮断する理由であると思われる。さらにβ２アゴニストはヒトの気道におけるコリン作動性の神経伝達を阻害し、そのことが低減されたコリン作動性の反射性気管支収縮をもたらすことを可能にする。

気道に加えて、β２アドレナリン受容体はまた他の臓器および組織でも発現されるため、β２アゴニスト、例えば本発明に記載する薬剤は、他の疾患、例えば非限定的ではあるが神経系の疾患、早産、うっ血性心不全、鬱、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患、乾癬、増殖性皮膚疾患、緑内障、ならびに胃酸過多を低下することが有利である状態、特に胃潰瘍形成および消化性潰瘍形成の治療に適用してよいこともまた確証されている。

しかし多数のβ２アゴニストは、それらの低い選択性、または全身への高い暴露により引き起こされる、そして気道の外部で発現されるβ２アドレナリン受容体での作用を主に介しての副作用（筋肉の震せん、頻脈、動悸、落ち着きのなさ(restlessness)）故に、それらの使用が限定されている。そのためこのクラスの改善された薬剤が必要とされている。

したがって、例えば効力、選択性、作用特性および/または薬力学的特性の期間に関する適当な薬学的側面を有するような新規のβ２アゴニストが、依然として必要とされている。この背景において、本発明は新規β２アゴニストに関する。

ＥＰ０６５４５３４Ｂ１およびＥＰ０９３９１３４Ｂ１は、式（ＸＩ）の化合物：

の調製法を開示している。これらの化合物は、特異的なβ３活性を有する抗肥満および抗糖尿病の薬剤として開示されている。
ＵＳ５，５６１，１４２は、以下の式

の選択的β３アゴニストを開示し、ＥＰ０２３６６２４は、以下の式の化合物

を開示しており、これらは、心副作用を伴わない良好な選択性を併せ持つ、抗肥満および/または抗高血糖活性を有する。

本発明は一般式（１）の化合物：

であって、式中（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｑ^１の基はメタまたはパラの位置をとり、
−Ｒ^１およびＲ^２は独立して、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルより選択され、
−ｎは０、１または２であり、そして
−Ｑ^１は以下：

より選択される基であり、式中
−Ｑ^２は単結合またはＣ_１−Ｃ_４アルキレンであり、
−Ｒ^８はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
−ｐは１または２であり、そして
−ＡはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキルであって、該シクロアルキルの２つの炭素原子またはそれより多くが所望により１つまたはそれより多くの炭素原子により、好ましくは１、２、３または４つの炭素原子により架橋されているもの、Ｏ−フェニル−ピラゾリル、５から１０員の複素環式基であって、所望により芳香族であり、Ｏ、ＳまたはＮより選択される１、２、３または４つの複素原子を包含し、所望によりＣ_１−Ｃ_４アルキルもしくはＯ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、または以下の式の基

で置換されているものであり、
−Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＲ^９、ＳＲ^９、ＳＯＲ^９、ＳＯ_２Ｒ^９、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル、ＳＯ_２−モルホリニル、Ｏ−(ＣＨ_２)_３−ピロリジニル、
ＣＯＯＲ^９、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９Ｒ^１０、およびＮＨＣＯＲ^１０より選択され；
−Ｒ^９およびＲ^１０は同一であるかまたは異なっていて、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルより選択され、そして^＊はカルボニル基への結合部を表す；前記化合物、
または適当な場合には、それらの医薬的に受容可能な塩および/もしくは異性体、それらの互変異性体、溶媒和物もしくは同位元素のバリエーションに関し、
ただしｎが０である場合には、Ｑ^１は−ＮＨＣＨ_３ではなく、ｎが１または２である場合には
１）Ｑ^１は^＊−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、もしくは^＊−Ｎ(Ｒ^８)−Ｑ^２−Ａであり、式中Ａは
−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキルであって、該シクロアルキルの２つの炭素原子もしくはそれより多くは所望により１つもしくはそれより多くの炭素原子により架橋されている、
−Ｏ−フェニル−ピラゾリル、
−５から１０員の複素環式基であって、所望により芳香族であり、Ｏ、ＳもしくはＮより選択される１、２、３もしくは４つの複素原子を包含し、所望によりＣ_１−Ｃ_４アルキルもしくはＯ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されており、前記複素環式基はピリジル以外である、
−以下の式の基

であって、式中Ｒ^３からＲ^７の１つは、ＣＮ、ＳＯＲ^９、ＳＯ_２Ｒ^９、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル、ＳＯ_２−モルホリニル、もしくはＯ−(ＣＨ_２)_３−ピロリジニルである、そして/または、
２）Ｒ^１およびＲ^２の１つがＨである場合、他方はＣＨ_３ではない。

式（１）の化合物はβ２受容体のアゴニストであり、β２を介した疾患および/または状態の治療に特に有用であり、そして特に吸気経路を介して投与する場合に良好な効力を示すことが今回発見された。

本発明において“効力ある”という用語は、式（１）がβ２受容体に対するアゴニストの効力を示し、それは本明細書に記載する細胞に基づいたアッセイにより測定した場合に１０ｎＭ未満であることを意味する。

好ましくは本発明の化合物は、β２受容体の選択的アゴニストである。好ましくは本発明の化合物はβ２受容体に対するアゴニストの効力を示し、それはβ３受容体に対する値の少なくとも約１００倍高く、β１受容体に対する値の少なくとも約５００倍高い。

本明細書の上記の一般式（１）において、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４アルキレンは、１，２，３または４つの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の基を示す。このことはまた、これらの基が置換基を持つ場合、または他のラジカルの置換基として存在する場合、例えばＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルラジカル、Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルラジカル等．．．においても適用される。適切な（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル．．．である。適切なＯ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉｓｏ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉｓｏ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ．．．である。

２つの炭素原子もしくはそれより多くが、所望により１つもしくはそれより多くの炭素原子により架橋されているＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ビシクロ[３．１．１]ヘプタン、ビシクロ[２．２．１]ヘプタン、ビシクロ[２．２．２]オクタンを含む。好ましいシクロアルキル基はシクロヘキシルおよびアダマンチルである。

所望により芳香族であり、Ｏ、ＳまたはＮより独立して選択される１、２、３または４つの複素原子を包含する５から１０員複素環式基の例は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、およびベンゾトリアゾリルである。

好ましい複素環式基は、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、およびベンゾフラニルである。
好ましくは前記複素環式基は、Ｏ、ＳまたはＮより選択される１または２つの複素原子を含有する。より好ましくは前記複素環式基は、１または２つの窒素原子を含有する。

最後にハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから成る群より選択されるハロゲン原子、特にフルオロまたはクロロを示す。
以下においてフェニル基のフリーの結合、例えば以下の構造式

は、フェニルをメタまたはパラの位置で置換することができることを意味する。
式（１）の化合物

は、従来の方法を用いて、例えば以下に説明する方法により調製することができ、式中Ｑ^１、Ｑ^２、Ａおよびｎは、他に記述がなければ式（１）の化合物について先に定義したとおりである。

式（１）のアミド誘導体は、式（２）の酸：

を、以下の式のアミン

（式中Ｒ^８、Ｑ^２、Ａ、ｐおよびＲ^３からＲ^６は、式（１）の化合物に関して先に記載したとおりである）
とカップリングさせることにより調製してよい。

カップリングは一般に、酸の受容体としての該アミンを過剰量にて、従来のカップリング剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、またはＮ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド）と共に、所望により触媒（例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）の存在下で、そして所望により第三級アミン塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で反応させる。反応は、適切な溶媒、例えばピリジン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、または酢酸エチル中で、１０℃および４０℃の間に包含される温度（室温）で、１-２４時間の間行ってよい。

該アミンは、市販品より入手するか、または市販されている材料から当業者周知の従来の方法（例えば還元、酸化、アルキル化、保護、脱保護等．．．）により調製してよいかのいずれかとする。

式（２）の酸は、式（４）の相応するエステル：

（式中、Ｒａは適切な酸保護基、好ましくはメチルおよびエチルを含むがこれに限定されない（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基である）
から、エステルから酸を調製するための当業者に周知のあらゆる方法に従って、分子の残りの部分を修飾せずに調製してよい。例えば該エステルは、水性の酸または塩基（例えば塩酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム）にて、所望により１つの溶媒または複数の溶媒の混合液（例えば水、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン/水）の存在下、２０℃および１００℃の間に包含される温度で、１から４０時間の間処理することにより加水分解してよい。

式（４）のエステルは、式（５）のアミン：

（式中、Ｒａおよびｎは先に定義したとおりである）
を、式（６）の臭化物：

と反応させることにより調製してよい。
典型的な方法において、式（５）のアミンは、式（６）の臭化物と共に、所望により１つの溶媒または複数の溶媒の混合液（例えばジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル）の存在下、所望により適切な塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム）の存在下、８０℃および１２０℃の間に包含される温度で、１２から４８時間反応させる。

式（６）の臭化物は式（７）のエステル：

から、エステルからアルコールを調製するための当業者に周知のあらゆる方法に従って、分子の残りの部分を修飾せずに調製してよい。
典型的な方法において式（７）のエステルは、ボラン−ジメチルスルフィド錯体を用いて、テトラヒドロフラン中で２時間の還流にて還元する。

式（７）のアルコールは、文献(Tetrahedron Letters 1994, 35(50), 9375)に十分に記載されている方法に従って（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかのエナンチオマーとして調製してよい。

式（５）のアミンは、式（８）の対応する保護されたアミン：

［式中、Ｒａおよびｎは先に定義したとおりであり、ＲｂおよびＲｃは、ＨＮＲｂＲｃがキラルなアミンとなるようなあらゆる適切な置換基を表す（例えばＲｂは水素としてよく、Ｒｃはα−メチルベンジルとしてよい）］
から（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかのエナンチオマーとして調製してよい、ただしＮおよびＲｂ間の結合、ならびにＮおよびＲｃ間の結合は、窒素の保護基を切断する標準的な方法、例えば教科書、T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981に見出せる方法を用いて、容易に切断して式（５）のフリーのアミンを与えることができる。

式（８）のアミンは、式ＨＮＲｂＲｃのアミンの、式（９）のケトン：

（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよびｎは先に定義したとおりである）
との反応により、単一のジアステレオマーとして調製してよい。
典型的な方法において、式（９）のケトンの式ＨＮＲｂＲｃのアミンとの反応からキラルな中間体を得、その中間体を今度は適切な還元剤（例えば式ＮａＣＮＢＨ_３のシアノボロ水素化ナトリウム、または式Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨのトリアセトキシボロ水素化ナトリウム）により、所望により乾燥剤（例えばモレキュラーシーブ、硫酸マグネシウム）の存在下、そして所望により酸の触媒（例えば酢酸）の存在下で還元して、式（８）のアミンをジアステレオマーの混合物として得る。本反応は一般に、溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で、２０℃および８０℃の間に包含される温度で、３から７２時間行う。次に得られる生成物を塩酸塩に変換し、適切な１つの溶媒または複数の溶媒の混合液（例えばイソプロパノール、エタノール、メタノール、ジイソプロピルエーテル、またはジイソプロピルエーテル/メタノール）より選択的に結晶化させ、式（８）を単一のジアステレオマーとして得る。

式（９）のケトン（式中ｎ＝１である）は、パラジウムを介しての式（１０）のハロゲン化アリール：

（式中、Ｒａは先に定義したとおりであり、Ｈａｌは、ブロモおよびヨードを含むがこれに限定されないハロゲン原子を表す）
の、エノレートまたはエノレート均等物とのカップリングにより調製してよい。

典型的な方法において、式（１０）のハロゲン化アリールは、イソプロペニルアセテートを式Ｂｕ_３ＳｎＯＭｅのトリ−ｎ−ブチルスズメトキシドと共に、適切なパラジウム触媒（式Ｐｄ（ＯＡｃ）_２/Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）_３の酢酸パラジウム/トリ−オルト−トリルホスフィン）の存在下、非極性溶媒（例えばトルエン、ベンゼン、ヘキサン）中で処理することによりin-situで生成されるスズエノレートと反応させる。好ましくは反応は、８０℃および１１０℃の間に包含される温度で、６から１６時間行う。

式（１０）のハロゲン化アリールは、式（１１）の対応する酸：

（式中、Ｈａｌは先に定義したとおりである）
のエステル化により、酸からエステルを調製するための当業者に周知のあらゆる方法に従って、分子の残りの部分を修飾せずに得てよい。

典型的な方法において式（１１）の酸は、式ＲａＯＨ（式中Ｒａは先に定義したとおりである）のアルコール溶媒と共に、酸、例えば塩酸の存在下、１０℃および４０℃間の温度（室温）で８から１６時間反応させる。

式（１１）の酸は市販品である。
Ｒ^１およびＲ^２が双方とも同じＣ_１−Ｃ_４アルキルである式（５）のアミンは、以下のスキーム：

（式中Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は先に定義したとおりである）
に従って調製してよい。
典型的な方法において、式（１２）のエステルは“活性化された”アルキル（有機金属アルキル、例えばＲ^２ＭｇＢｒ、Ｒ^２ＭｇＣｌ、またはＲ^２Ｌｉ）と反応させて、上に記載した方法を用いて対応する式（１３）の第三級アルコールを得る。

次に前記式（１３）の第三級アルコールを、酸（例えば硫酸、酢酸）の存在下でアルキルニトリル（例えばアセトニトリル、クロロアセトニトリル）で処理して、保護された中間体を得、今度はこの中間体を、窒素保護基を開裂するための標準的な方法、例えば教科書に述べられている方法を用いて開裂する。次に得られるアミノ酸を本明細書に記載した方法を用いてエステル化して、式（５）のアミンを得る。

あるいはＲ^１およびＲ^２が双方とも同じＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｎ＝０である式（５）のアミンは、以下のスキーム：

（式中Ｒ^１、Ｒ^２およびＲａは先に定義したとおりである）
に従って調製してもよい。
典型的な方法において、式（１４）のエステルは“活性化された”アルキル（有機金属アルキル、例えばＲ^２ＭｇＢｒ、Ｒ^２ＭｇＣｌ、またはＲ^２Ｌｉ）と反応させて、上に記載した方法を用いて式（１５）の対応する第三級アルコールを得る。

次に前記式（１５）の第三級アルコールを、酸（例えば硫酸、酢酸）の存在下でアルキルニトリル（例えばアセトニトリル、クロロアセトニトリル）で処理して、保護された中間体を得、今度はこの中間体を、窒素保護基を開裂するための標準的な方法、例えば教科書に述べられている方法を用いて開裂して、ブロモアミン（１６）を得る。

得られるブロモアミン（１６）を適切なパラジウム触媒（例えば[１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)）と共に、一酸化炭素雰囲気下で、溶媒としてＲａＯＨ（例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）を用いて、高温（１００℃）および高圧（１００ｐｓｉ）で処理して、式（５）のエステルを得る。

ｎ＝２である式（９）のケトンは、式（１７）のアルケン：

の還元により調製してよい。
典型的な方法において、適切な溶媒（例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル）中の式（１７）のオレフィンの溶液を、パラジウム触媒（例えば１０％パラジウム/炭素）で処理し、水素雰囲気下、所望により高圧（例えば６０ｐｓｉ）で、室温および６０℃の間の温度で８−２４時間撹拌する。

式（１７）のアルケンは、式（１８）のハロゲン化アリール：

との活性化したオレフィンのパラジウムを介してのカップリングにより調製してよい。
典型的な方法において、ハロゲン化アリール（１８）はビニルエステル（例えばメチルアクリレート）と、適切なパラジウム触媒（例えば式Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、式Ｐｄ（ＯＡｃ）_２/Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）_３の酢酸パラジウム/トリ−オルト−トリルホスフィン、または式ｄｐｐｆＰｄＣｌ_２の（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウムクロリド）の存在下、適切な溶媒（例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン）中で、所望により塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、４０℃および１１０℃の間の温度で８から２４時間カップリングさせる。

式（１８）のケトンは市販品である。
Ｒ^１およびＲ^２が双方ともＨであり、ｎが１である式（５）のアミンは、以下のスキーム：

（式中Ｒ^１、Ｒ^２およびＲａは先に定義したとおりである）
に従って調製してよい。
典型的な方法において、式（１９）の酸は好ましくは、エステルの存在下、対応するアルコール（２０）に還元する。この反応は、アシルイミダゾールを形成することにより行ってもよいし、または無水物と混合し、その後ホウ素水素化ナトリウムまたは別の適切な還元剤により還元してもよい。

次に式（２０）の前記第一級アルコールを、脱離基、例えばメシレート、トシレート、臭化物またはヨウ化物に変換し、適当なアミン求核試薬で置換する。好ましい求核試薬は、その後水素化またはトリフェニルホスフィンを介して第一級アミンに還元できるアジドイオンである。他の求核試薬は、アンモニアまたはアルキルアミン例えばベンジルアミンまたはアルキルアミンを含むことができ、その後アルキル基を開裂してアミンを得る。

本明細書において上に記載した式（１）の化合物の調製法のステップのいくつかに関して、反応してほしくない反応の可能性のある官能基を保護し、その結果該保護基を切断することが必要となってもよい。このようなケースではあらゆる化学反応を起こさない保護ラジカルを使用することができる。保護および脱保護の特定の方法において、例えばT.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981)により、またはP. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)により記載されている方法を使用することができる。

あるいは一般式（１）の化合物はまた、以下のスキームに従って調製することができる：
式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｎおよびＱ_１は先に定義したとおりである。

ＰＧは、適切なかさ高いヒドロキシル保護基であり、好ましくはＴＢＤＭＳである。
ＰＧ’は、適切なヒドロキシル保護基、例えばベンジルである。
典型的な方法において、式（２１）の酸は、式（８）のエステルの加水分解により得る。この反応は、水性の酸または塩基（例えば塩酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化リチウム）と共に、所望により溶媒または溶媒混合液（例えば水、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン/水）の存在下、２０℃および１００℃の間を包含する温度で、１から４０時間の間処理することにより達成する。

式（２２）のアミドは、式（２１）の酸を式（３）、（３’）または（３”）の適切なアミンとカップリングさせることにより調製する。カップリングは一般に、酸の受容体としての前記アミンの過剰量にて、従来のカップリング剤（例えば２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジナム(dimethylimidazolidinum)ヘキサフルオロホスフェート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、またはＮ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド）を用いて、所望により触媒（例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）の存在下で、そして所望により第三級アミン塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で行う。反応は、適切な溶媒、例えばピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、または酢酸エチル中で、１０℃および４０℃の間に包含される温度（室温）で、１-２４時間の間行ってよい。

前記アミン（３）、（３’）または（３”）は、市販品より入手するか、または市販されている材料から当業者に周知の従来の方法（例えば還元、酸化、アルキル化、保護、脱保護等）により調製してよいかのいずれかとする。

式（２３）のアミンは、窒素保護基を開裂するための標準的な方法、例えば教科書、T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981)に見出すことのできる方法を用いて調製することができる。

ＲｂまたはＲｃ＝α−メチルベンジルである場合、典型的な脱保護の方法には、適切な溶媒（例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル）中で、適切なパラジウム触媒（例えば２０％水酸化パラジウム/炭素）の存在下での適切な水素供与体例えばギ酸アンモニウムまたはギ酸を用いて、２５℃および高温の間の温度で、１−４時間、式（２２）の保護されたアミンの溶液を処理することを伴う。

式（１）の化合物は、前記アミン（２３）と式（６）の臭化物との反応により得ることができる。典型的な方法においてアミン（２３）および臭化物（６）を、所望により適切な溶媒（例えばトルエンまたはキシレン）および適切な第三級アミン塩基（例えばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、高温で１８−４８時間、合わせて加熱することができる。

本明細書において上に記載した式（１）の化合物の調製法のステップのいくつかに関して、反応してほしくない反応の可能性のあるヒドロキシル官能基を保護し、その結果該保護基を切断することが必要となってもよい。このようなケースではあらゆる化学反応を起こさない保護ラジカルを使用することができる。保護および脱保護の特定の方法において、例えばT.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981)により、またはP. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)により記載されている方法を使用することができる。

上記反応、および先の方法に使用する新規の出発材料の調製はすべて従来技術に即しており、それらの実践または調製のための適当な試薬および反応条件、ならびに所望の生成物を単離するための方法は、文献の先例ならびに本明細書の実施例および調製を参照することにより、当業者には十分に理解されるであろう。

また、式（１）の化合物ならびにそれらの調製のための中間体はまた、様々な周知の方法、例えば結晶化またはクロマトグラフィーに従って精製することができる。
式（１）の化合物であって、式中
−Ｒ^１およびＲ^２は独立して、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルより選択され、
−ｎは０、１または２であり、そして
−Ｑ^１は以下：

より選択される基であり、式中
−Ｑ^２は単結合またはＣ_１−Ｃ_４アルキレンであり、
−Ｒ^８はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
−ｐは１または２であり、そして
−ＡはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキルであって、該シクロアルキルの２つの炭素原子またはそれより多くが所望により１つまたはそれより多くの炭素原子により架橋されているもの、ピリジル、または以下の式の基

であり、
−Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＲ^９、ＳＲ^９、ＳＯＲ^９、ＳＯ_２Ｒ^９、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＲ^９、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＨＣＯＲ^１０より選択され；
−Ｒ^９およびＲ^１０は同一であるかまたは異なっていて、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルより選択され、そして^＊はカルボニル基との結合部分を表す；前記化合物、
または、適当な場合にはそれらの医薬的に受容可能な塩および/もしくは異性体、それらの互変異性体、溶媒和物、もしくは同位体のバリエーション、
ただし、ｎが０である場合には、Ｑ_１は−ＮＨＣＨ_３ではなく、ｎが１または２である場合には：
１）Ｑ^１は^＊−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、または^＊−Ｎ（Ｒ^８）−Ｑ^２−Ａであり、式中ＡはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキルであって、該シクロアルキルの２つの炭素原子もしくはそれより多くが所望により１つもしくはそれより多くの炭素原子により架橋されているものである、そして/または
２）Ｒ^１およびＲ^２の１つがＨである場合、他方はＣＨ_３ではない
ことが好ましい。

好ましい^＊−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルは、ＮＨ−イソプロピルである。
好ましい式（１）の化合物は、Ｑ^１が^＊−Ｎ（Ｒ^８）−Ｑ^２−Ａであるものであり、式中ＡはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキルであって、該シクロアルキルの２つの炭素原子もしくはそれより多くが所望により１つもしくはそれより多くの炭素原子により架橋されている、好ましくはシクロヘキシル、またはアダマンチルである。

より好ましくは、ｎは１であり、Ｑ^２はＣＨ_２または単結合であり、ＡはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキルであって、該シクロアルキルの２つの炭素原子もしくはそれより多くが所望により１つもしくはそれより多くの炭素原子により架橋されている、好ましくはシクロヘキシル、またはアダマンチルである。

他の好ましい式（１）の化合物は、ｎが０であるものである。
好ましくはｎは０であり、Ｑ^１は以下の式の基

であり、式中Ｑ^２は単結合またはＣ_１−Ｃ_４アルキレンであり、Ｒ^８はＨであり、Ａはナフチルまたは以下の基

であり、式中Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＲ^９、ＳＲ^９、ＳＯＲ^９、ＳＯ_２Ｒ^９、ハロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＲ^９、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＨＣＯＲ^１０より選択され、式中Ｒ^３からＲ^７の少なくとも２つはＨに等しく；
式中Ｒ^９およびＲ^１０は同一であるかまたは異なっていて、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルより選択され、そして^＊はカルボニル基との結合部分を表す。

好ましくはＱ^１は以下の基

であり、式中Ｑ^２は単結合またはＣ_１−Ｃ_４アルキレンであり、Ｒ^８はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ナフチル、または以下の式の基

であり、式中Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は上に定義したとおりである。
好ましくはＡは以下の式の基

であり、式中Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＲ^９、ＳＲ^９、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＲ^９、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０より選択され、そしてＲ^３からＲ^７の少なくとも２つはＨを表し；
式中Ｒ^９およびＲ^１０は同一であるかまたは異なっていて、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルより選択される。

好ましくはＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２より選択され、そしてＲ^３からＲ^７の少なくとも２つはＨを表す。

好ましくはＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２より選択され、そしてＲ^３からＲ^７の少なくとも３つはＨを表す。

好ましくはＲ^８はＨ、メチルまたはエチルであり、より好ましくはＨである。
好ましくはＱ^２は結合、−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、および−ＣＨ（ＣＨ_３）−より選択される。

好ましくはｎは０または１である。
上の化合物の基において、以下の置換基が好ましい：
Ｒ^１およびＲ^２は双方ともＣＨ_３である、または
Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２はＣＨ_３もしくはＣＨ_２−ＣＨ_３である、または
Ｒ^１およびＲ^２は双方ともＨである。

特に好ましいのは、本明細書において以下の実施例の項目に記載するような式（１）の化合物である、すなわち：
Ｎ−シクロヘプチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(１Ｓ)−１−シクロヘキシルエチル]−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(シクロブチルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(シクロペンチルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−シクロブチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(シクロヘプチルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−１−アダマンチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−２−アダマンチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(４−シクロベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(２，６−ジメトキシベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
４−{（１Ｒ）−２−[(２−{３−[２−(３，４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−２−オキソエチル]フェニル}−１，１−ジメチルエチル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−(ヒドロキシメチル)フェノール；
Ｎ−[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(２，６−ジクロロベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−[２−(メチルチオ)ベンジル]アセトアミド；
Ｎ−(２，３−ジメチルベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド；
Ｎ−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−メチルフェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}ベンズアミド；
３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]−２−メチルプロピル}−Ｎ−[２−(４−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド；
３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−Ｎ−[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(３，４−ジクロロフェニル)エチル]−３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−ベンズアミド；
Ｎ−[２−(３，４−ジメチルフェニル)エチル]−３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]−２−メチルプロピル}ベンズアミド；
３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−Ｎ−(２−ナフタレン−２−イル−エチル)ベンズアミド；
Ｎ−(１，１−ジメチル−２−フェニルエチル)−３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−メチルフェニル)−エチルアミノ]−２−メチルプロピル}ベンズアミド；
３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]−２−メチルプロピル}−Ｎ−(２−メチル−２−フェニルプロピル)ベンズアミド；
Ｎ−(４−クロロベンジル)−３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−メチルフェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}ベンズアミド；
Ｎ−(２，６−ジメトキシベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(３，４−ジクロロベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}アセトアミド；
２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}−Ｎ−(２−フェニルエチル)アセトアミド；
２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}−Ｎ−(３−フェニルプロピル)アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(３，４−ジクロロベンジル)−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(２，６−ジメトキシベンジル)−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)ベンズアミド；
３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]−Ｎ−[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]ベンズアミド；
３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]−Ｎ−(３−フェニルプロピル)ベンズアミド；
４−[(１Ｒ)−２−({(１Ｒ)−２−[３−(３，４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール；
Ｎ−(２，３−ジメチルベンジル)−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(５，６−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(４−クロロベンジル)−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]−Ｎ−フェニルベンズアミド；
Ｎ−[４−(アミノスルホニル)ベンジル]−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２，６−ジクロロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル)−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(２−{４−[(ブチルアミノ)カルボニル]フェニル}エチル)−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[２−(フェニルチオ)フェニル]エチル}ベンズアミド；
Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−(３−フェニルプロピル)ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)ベンズアミド；
Ｎ−[２−(３，６−ジクロロ−２−メチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(３−エトキシフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[４−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]エチル}ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[２−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]エチル}ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[３−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]エチル}ベンズアミド；
Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−エチル−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−(３−ピロリジン−１−イルプロピル)アセトアミド；
Ｎ−(シクロヘプチルメチル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−１−アダマンチル−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(４−フェノキシフェニル)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(４−エトキシフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(４−エチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)エチル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(２−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド；
メチル４−[({３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンソイル}アミノ)メチル]ベンゾエート；
Ｎ−[４−(ジメチルアミノ)ベンジル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−{２−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−(２−メシチルエチル)ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−{２−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(２，４，５−トリメチルフェニル)エチル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−(２−ピリジン−２−イルエチル)ベンズアミド；
Ｎ−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[４−(モルホリン−４−イルスルホニル)フェニル]エチル}ベンズアミド；
Ｎ−[２−(３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(３−クロロベンジル)−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(２−クロロベンジル)−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(４，６−ジメチルピリミジン−２−イル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(３−メチルピリジン−２−イル)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(１−アダマンチル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(１−ナフチル)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２，６−ジメチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[４−(メチルチオ)フェニル]エチル}ベンズアミド；
Ｎ−[２−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２，３−ジクロロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−(２−ビフェニル−４−イルエチル)−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２，４−ジメチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２，３−ジメチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ベンズアミド；
Ｎ−[２−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(２，５−ジメチルベンジル)−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(３，４−ジクロロベンジル)−３−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}プロパンアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(４−ヒドロキシフェニル)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(３，４−ジクロロベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(３，５−ジクロロベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)アセトアミド；
Ｎ−エチル−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−(３−フェニルプロピル)ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(３−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(６−メトキシピリジン−３−イル)エチル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[３−(３−メトキシフェニル)プロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[３−(４−クロロフェニル)プロピル]−３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[４−(１Ｈ−ピラゾル−１−イル)フェノキシ]エチル}ベンズアミド；
Ｎ−[２−(３，４−ジフルオロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−(２−キノリン−５−イルエチル)ベンズアミド；および
Ｎ−[３−(２−エチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル)プロピル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド。

本発明の１つの側面に従って、式（１）の化合物で、（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｑ^１の基がメタの位置にある場合が、一般に好ましい。
式（１）の化合物はまた、所望により医薬的に受容可能な塩に変換してもよい。特に式（１）の化合物のこれらの医薬的に受容可能な塩には、これらの酸付加塩および塩基性塩（二塩を含む）を含む。

適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシレート(edisylaate)、エシレート(esylate)、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−およびＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、オキサロ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/水素、リン酸塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、Ｄ−およびＬ−酒石酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、トシル酸塩、およびキシナホ酸塩を含む。

適切な塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩を含む。

酸および塩基のヘミ塩（hemisalt）もまた形成してもよく、例えばヘミスルフェート(hemisulphate)塩およびヘミカルシウム(hemicalcium)塩を形成してもよい。
適切な塩のまとめとして、Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)を参照のこと。

式（１）の化合物の医薬的に受容可能な塩は、以下の３つの方法：
（ｉ）式（１）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる；
（ｉｉ）式（１）の化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基をはずすことによる、もしくは適切な環式の前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を用いて開環することによる；または
（ｉｉｉ）適当な酸もしくは塩基との反応により、式(１)の化合物の１つの塩からもう１つの塩に変換することによる、もしくは適切なイオン交換カラムという手段による；
の１つまたはそれより多くにより調製してよい。

３つの反応はすべて、典型的には溶液中で行う。得られる塩は析出させて濾過により集めてもよいし、溶媒を蒸発させることにより回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全にイオン化しているものからほとんどイオン化していないものまで多様でよい。

本発明の化合物は、溶媒和していない形および溶媒和した形の双方で存在してよい。“溶媒和物”という用語は、本発明の化合物、および１つまたはそれより多くの医薬的に受容可能な溶媒分子、例えばエタノールの分子化学両論的な量を包含する分子複合体をいうために、本明細書では用いる。“水和物”という用語は、該溶媒が水である場合に使用する。

本発明の範疇に含まれるものに、クラスレートのような複合体、すなわち薬剤−ホスト
の封入複合体があるが、この場合前述の溶媒和物とは逆に、薬剤およびホストは化学量論的な量または非化学量論的な量で存在する。含まれるものにはまた、化学量論的な量でも非化学量論的な量でもよい、２つまたはそれより多くの有機成分および/または無機成分を含有する薬剤の複合体がある。得られる複合体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化されていてもよい。このような複合体のまとめとして、HaleblianによるJ Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 (August 1975)を参照のこと。

以下の本明細書において式（１）の化合物への言及はすべて、それらの塩、溶媒和物および複合体、ならびにそれらの塩の溶媒和物および複合体を含む。
本発明の化合物は、それらのすべての多形および結晶形、本明細書で以下に定義するようなそれらのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何学異性体および互変異性体を含む）、ならびに放射能標識した式（１）の化合物を含む、本明細書において先に定義したような式（１）の化合物を含む。

指摘したように、式（１）の化合物のいわゆる“プロドラッグ”もまた本発明の範疇である。このようにそれ自体にほとんどまたは全く医薬的活性を有していなくてよい、式（１）の化合物のある種の誘導体は、体内または体表面上に投与された時に、所望の活性を有する式（１）の化合物に、例えば加水分解による切断により変換されることができる。このような誘導体を“プロドラッグ”という。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、’Pro-drugs as Novel Delivery Systems’, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) および’ Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (E. B Roche編, American Pharmaceutical Association )に見出してもよい。

本発明に従ってのプロドラッグは、例えばH. Bundgaard による”Design of Prodrugs” (Elsevier, 1985)に記載されているような、“前駆部分(pro-moieties)”として当業者に知られているある種の部分で、式（１）の化合物中に存在する適当な官能基(functionalities)を置き換えることにより製造することができる。

本発明に従ってのプロドラッグのいくつかの例として以下を含む：
（ｉ）式（１）の化合物がカルボン酸の官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば式（１）の化合物のカルボン酸の官能基の水素が、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルにより置き換えられている化合物；
（ｉｉ）式（１）の化合物がアルコールの官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば式（１）の化合物のアルコールの官能基の水素が、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルカノイルオキシメチルにより置き換えられている化合物；そして
（ｉｉｉ）式（１）の化合物が第一級または第二級のアミノの官能基（−ＮＨ_２または−ＮＨＲ、式中ＲはＨではない）を含有する場合、そのアミド、例えば式（１）の化合物のアミノの官能基の水素の１つまたは双方が、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルカノイルにより置き換えられている化合物。

前述の例および他のプロドラッグのタイプの例に従って置き換えられる基のさらなる例は、前述の参考文献に見出してもよい。
さらに式（１）のある種の化合物はそれら自体が、式（１）の他の化合物のプロドラッグとして作用してもよい。

本発明の範疇に含まれるものにまた、式（１）の化合物の代謝物、すなわち薬剤の投与の際にin vivo で形成される化合物がある。本発明に従っての代謝物のいくつかの例として以下を含む：
（ｉ）式（１）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ_３ → −ＣＨ_２ＯＨ）；
（ｉｉ）式（１）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ → −ＯＨ）；
（ｉｉｉ）式（１）の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ^１Ｒ^２ → −ＮＨＲ^１または−ＮＨＲ^２）；
（ｉｖ）式（１）の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級（アミノ）誘導体（−ＮＲ^１ → −ＮＨ_２）；
（ｖ）式（１）の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ → −ＰｈＯＨ）；および
（ｌ）．（ｖｉ）式(１)の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ_２ → ＣＯＯＨ）。

１つまたはそれより多くの非対称な炭素原子を含有する式（１）の化合物は、２つまたはそれより多くの立体異性体として存在し得る。式（１）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含有する場合、幾何学的なシス/トランス（またはＺ/Ｅ）異性体が可能性である。化合物が例えばケトを含有する場合、または構造異性体がオキシム基または芳香族部分の低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変体の異性「互変異性」が起こり得る。このことは、例えばイミノ基、ケト基、もしくはオキシム基を含有する式（１）の化合物におけるプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価の互変異性の形を取ることが可能になる。したがって、単一の化合物が１つより多くの異性のタイプを呈しもよいことになる。

本発明の範疇に含まれるものとして、１つより多くの異性のタイプを呈する化合物、およびそれらの１つまたはそれより多くの混合物を含む、式（１）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体の形が挙げられる。さらに含まれるものに、対イオンが光学活性の、例えばｄ−ラクテートもしくはｌ−リジン、またはラセミ体、例えばｄｌ−タートレートもしくはｄｌ−アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩がある。

シス/トランス異性体は、当業者に周知の従来技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別再結晶(fractional crystallisation)により分離してよい。
個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いてのラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含む。

あるいはラセミ化合物（またはラセミ前駆体）は、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと反応させてもよいし、または式(１)の化合物が酸性部分または塩基性部分を含有する場合には酸もしくは塩基、例えば酒石酸または１−フェニルエチルアミンと反応させてもよい。得られるジアステレオマーの混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別再結晶により分離し、そしてジアステレオ異性体の一方または双方を当業者に周知の方法により対応する純粋なエナンチオマー（単数または複数）に変換してよい。

本発明のキラル化合物（およびそれらのキラル前駆体）は、非対称レジン上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣ、で、体積比０から５０％のイソプロパノール、典型的には２％から２０％、および体積比０から５％のアルキルアミン、典型的には０．１％ジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンから成る移動相を用いて鏡像異性的に富化された (enriched)形で得てもよい。溶出物の濃縮により富化した混合物を得る。

立体異性体の集合体は当業者に公知の従来技術により分離してよい−例えばE. L. Eliel による ”Stereochemistry of Organic Compounds” (Wiley, New York, 1994)を参照のこと。

本発明の１つの側面に従って、以下の式の（Ｒ，Ｒ）−立体異性体であって、式中Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_４アルキル、好ましくはメチル、そしてｎおよびＱ^１は上に定義したとおりであるものが一般に好ましく：

式中ｎおよびＱ^１は式（１）の化合物について上に定義したとおりである。
本発明は、１つまたはそれより多くの原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界に主に存在する原子質量または質量数とは異なる原子により置き換えられた、すべての医薬的に受容可能な放射能標識した式（１）の化合物を含む。

本発明の化合物に含まれるのに適する同位元素の例として、以下の原子の同位元素、水素、例えば^２Ｈおよび^３Ｈ、炭素、例えば^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃ、塩素、例えば^３６Ｃｌ、フッ素、例えば^１８Ｆ、ヨウ素、例えば^１２３Ｉおよび^１２５Ｉ、窒素、例えば^１３Ｎおよび^１５Ｎ、酸素、^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏ、リン、例えば^３２Ｐ、ならびにイオウ、例えば^３５Ｓを含む。

ある種の同位元素で標識した式（１）の化合物、例えば放射性同位元素を組み込んでいる化合物は、薬剤および/または基質の組織分布の試験において有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち^１４Ｃは、それらの組み込みが容易であることおよび容易な検出法であるという観点から、本目的に特に有用である。

より重い同位元素、例えば重水素、すなわち^２Ｈによる置換は、より大きな代謝の安定性、例えば増加したin vivo の半減期、または低減した投与量の必要性に起因するある種の治療の有利性を得られると考えられるため、一部の状況ではより好ましいと考えられる。

ポジトロンを放出する同位元素、例えば^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎによる置換は、基質の受容体占有率を調べるためのポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用となり得る。

同位元素で標識した式（１）の化合物は一般に、先に使用した未標識の試薬の代わりに適当な同位元素で標識した試薬を使用して、当業者に公知の従来技術により、または併記する実施例および調製の項目に記載したものに類似する方法により調製することができる。

本発明に従っての医薬的に受容可能な溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位元素で置換されていてよいもの、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯであるものを含む。
式(１)の化合物、それらの医薬的に受容可能な塩および/または誘導された形は、有益な医薬的に活性な化合物であり、β２受容体が関与する、または同受容体の作動が利益を誘導すると考えられる多数の障害、特にアレルギー性および非アレルギー性の気道疾患の治療および予防に適するが、またその他の疾患、例えば非限定的ではあるが神経系、早産、うっ血性心不全、鬱、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患、乾癬、増殖性皮膚疾患、緑内障の疾患、ならびに胃酸過多を低下することが有利である状態、特に胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療にも適する。

式（１）の化合物ならびに上述のようなそれらの医薬的に受容可能な塩および誘導された形は、本発明に従って動物に、好ましくは哺乳動物に、そして特にヒトに、治療および/または予防のための医薬として投与することができる。これらは、そのままで投与する、互いの混合物として投与する、または通例の医薬的に無害な賦形剤および/または添加物に加えて、活性成分として式（１）の少なくとも１つの化合物、その医薬的に受容可能な塩および/または誘導された形の効能ある用量を含有する医薬調製物の形で投与することができる。

式（１）の化合物、それらの医薬的に受容可能な塩および／または誘導された形は、凍結乾燥、スプレー乾燥、または蒸発乾燥を行って、固体の小片、粉末、または結晶もしくはアモルファス材のフィルムを提供してよい。マイクロ波または放射線の周波による乾燥をこの目的に使用してもよい。

式（１）の化合物、それらの医薬的に受容可能な塩および／または誘導された形は、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて投与してよく、一般に１つまたはそれより多くの医薬的に受容可能な賦形剤と合わせての製剤として投与することになる。“賦形剤”という用語は、本発明の化合物以外のあらゆる成分をいうために本明細書では使用する。賦形剤の選択は広範囲に、投与の特定の形式に依存することになる。

本発明の化合物は経口投与してよい。経口投与は嚥下を伴ってよく、そのため化合物は胃腸管に入ることになる、あるいは化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。

経口投与に適する製剤は、固体製剤、例えば錠剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（液体を充填したものを含む）、咀嚼タイプの薬剤(chews)、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、オビュール（ovules）、スプレーならびに液体製剤を含む。

液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルを含む。そのような製剤はソフトまたはハードのカプセル中の充填剤として使用してよく、典型的には担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切なオイル、ならびに１つもしくはそれより多くの乳化剤および/または懸濁剤を包含する。液体製剤はまた、例えば小袋(sachet)の固体を再度溶解させることにより調製してもよい。

本発明の化合物はまた速溶性で、すばやく崩壊する剤形、例えばLiang and Chen によるExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 (2001)に記載されている形で使用してよい。

錠剤の剤形に関しては用量に依存して、薬剤は剤形の１重量％から８０重量％、より典型的には剤形の５重量％から６０重量％として製造してよい。薬剤に加えて錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、ナトリウムスターチグリコレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキルで置換されたヒドロキシプロピルセルロース、スターチ、予めゼラチン化したスターチ、およびアルギン酸ナトリウムを含む。一般に崩壊剤は、剤形の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％包含されるものとする。

結合剤は一般に、錠剤製剤に凝集特性を与えるために使用する。適切な結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、砂糖、ポリエチレングリコール、天然ゴムおよび合成ゴム、ポリビニルピロリドン、予めゼラチン化したスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまた希釈剤、例えばラクトース（一水和物、スプレー乾燥した一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、スターチ、および二塩基リン酸カルシウム二水和物を含む。

錠剤はまた所望により、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、ならびに潤沢剤(glidant)、例えば二酸化シリコンおよびタルクを包含してよい。添加する場合、界面活性剤は錠剤の０．２重量％から５重量％包含されてよく、潤沢剤は錠剤の０．２重量％から１重量％包含されてよい。

錠剤はまた一般に滑剤(lubricant)、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物を含有する。滑剤は一般に錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは錠剤の０．５重量％から３重量％包含される。

他の可能な成分として、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤、および味覚のマスキング剤を含む。
具体例として錠剤は、約８０％までの薬剤、約１０重量％から約９０重量％の結合剤、約０重量％から約８５重量％の希釈剤、約２重量％から約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％の滑剤を含有する。

錠剤成分をブレンドしたものは直接またはローラーにより圧縮し、錠剤に成型する。錠剤成分をブレンドしたものまたはブレンドの各部分は、錠剤化の前に、湿った、乾燥した、もしくは融解した顆粒化、融解凝固、または押し出し成型されてもよい。最終的な製剤は、１層またはそれより多くの層を包含してよく、コーティングしていてもしていなくてもよい；カプセル化しても構わない。

錠剤の製剤化については、H. LiebermanおよびLachman によるPharmaceutical Dosage Forms: Tblets, Vol. 1 (Marcer Dekker, New York, 1980)に考察されている。
ヒトまたは獣医科での使用のための消費可能な経口フィルムは、典型的には柔軟性のある水溶性または水で膨潤する薄いフィルムの剤形であり、急速に溶解しても粘膜接着性でもよく、典型的には式（１）の化合物、フィルムを形成するポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘性調節剤、および溶媒を包含する。製剤の一部の成分は１つより多くの機能を担ってもよい。

式(１)の化合物は水溶性でも不溶性でもよい。水溶性の化合物は、典型的には溶質の１重量％から８０重量％、より典型的には溶質の２０重量％から５０重量％包含される。より溶けにくい化合物は、組成物のより大きな比率、典型的には溶質の８８重量％まで包含されてよい。あるいは式(１)の化合物は、多粒子のビーズの形でもよい。

フィルムを形成するポリマーは、天然のポリサッカリド、タンパク質、または合成ハイドロコロイドより選択してよく、典型的には０．０１から９９重量％の範囲で、より典型的には３０から８０重量％の範囲で存在する。

他の可能な成分として、抗酸化剤、着色剤、香味剤および香味増強剤、保存剤、唾液分泌刺激剤、清涼剤、共溶媒（オイルを含む）、緩和剤、充填剤、消泡剤、界面活性剤、味覚のマスキング剤を含む。

本発明に従ってのフィルムは典型的には、剥がすことのできる裏張りのサポートまたは紙の上にコーティングした薄い水性のフィルムを蒸発乾燥させることにより調製する。この調製は乾燥オーブンまたはトンネル中で、典型的にはコーター・ドライヤーを組み合わせて、または凍結乾燥もしくは減圧により行うことができる。

経口投与用の固体製剤は、速放性および/または修飾された放出となるように製剤化してよい。修飾された放出の製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、コントロール放出、標的への放出、およびプログラムされた放出を含む。

本発明の目的に関する適切な修飾された放出の製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。他の適切な放出技術、例えば高エネルギー分散(high energy dispersions)、ならびに浸透性粒子およびコーティング粒子の詳細については、Verma et al によるPharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)に見出すことだろう。コントロールされた放出を達成するためのチューインガム使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。

本発明の化合物はまた、血流内、筋肉内、または内部臓器内に直接投与してよい。非経口投与の適切な方法は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下を含む。非経口投与用の適切な器具は、針（微細針を含む）付きの注射器、針なし注射器、および注入技術を含む。

非経口投与は典型的には、賦形剤、例えば塩、炭水化物およびバッファー剤（好ましくはｐＨ３から９）を含有してよい水溶液であるが、適用によっては、滅菌した非水性溶液として、または適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱原を含まない水と共に使用する乾燥した形として、より適するように製剤化してもよい。

滅菌条件下での、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に公知の標準的な医薬技術を用いて容易に達成してよい。
非経口溶液の調製に使用する式（１）の化合物の溶解度は、適当な製剤技術、例えば溶解度増強剤を組み入れる技術の使用により増大させてよい。

非経口投与のための製剤は、速放性および/または修飾された放出となるように製剤化してよい。修飾された放出の製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、コントロール放出、標的への放出、およびプログラムされた放出を含む。したがって本発明の化合物は、活性化合物の修飾された放出を提供するインプラントされたデポとしての投与用に、固体、半固体、またはチキソトロピーの液体として製剤化してよい。このような製剤の例は、薬剤をコーティングしたステントおよびＰＧＬＡｄｌ乳酸／グリコール酸共重合体（poly(dl-lactic-coglycolic)acid）（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアを含む。

本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚にまたは経皮的に投与してもよい。本目的のための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、ドレッシング、泡状の薬剤(foams)、フィルム、皮膚用パッチ、カシェ剤、インプラント、スポンジ、ファイバー(fibre)、バンデージ、およびマイクロエマルジョンを含む。リポソームもまた使用してよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールを含む。浸透増強剤を組み込んでもよい−例えばFinninおよびMorgan によるJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999)を参照のこと。

局所投与のその他の方法は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、および微細針の注射または針なし注射(例えばPowderject（登録商標）、Bioject（登録商標）等)による送達を含む。

局所投与用製剤は、速放性および/または修飾された放出となるように製剤化してよい。修飾された放出の製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、コントロール放出、標的への放出、およびプログラムされた放出を含む。

本発明の化合物はまた、鼻腔内にまたは吸入により、典型的には乾燥粉末の吸入器から乾燥粉末の形で（例えば単独で、混合物として例えばラクトースとの乾燥ブレンド中にて、または混合成分の粒子として例えばリン脂質例えばホスファチジルコリンと混合して、のいずれかで）、または適切な高圧ガス、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを使用してのもしくは使用しない、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは微細な噴霧を生成するための電気対流を用いるアトマイザー）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして投与することができる。鼻腔内に使用するため、粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを包含してよい。

加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えばエタノール、水性エタノール、または活性成分の分散、溶解もしくは放出の持続のための適切なこれに代わる物質、溶媒としての高圧ガス（１種類または複数）、および所望による界面活性剤例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸を包含する、本発明の化合物（１種または複数）の溶液または懸濁液を含有する。

乾燥粉末または懸濁液の製剤中に使用する前に、薬剤生成物は吸入による送達に適する粒度（典型的には５ミクロン未満）に微粒子化する。これはあらゆる適当な粉砕法、例えばスパイラルジェットミル、流動層ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセッシング、高圧による均質化、またはスプレー乾燥により達成してよい。

吸入器または吹き入れ器に使用するためのカプセル（例えばゼラチン製またはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末ベース例えばラクトースまたはスターチ、および性能を修飾する物質例えばｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を含有するように製剤化してよい。ラクトースは無水または一水塩の形、好ましくは後者としてよい。その他の適切な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースを含む。

微細な噴霧を生成するための電気対流を用いたアトマイザーに使用するための適切な溶液製剤は、一作動当たり本発明の化合物１μｇから２０ｍｇ含有してよく、一作動の容量は１μｌから１００μｌと変動してよい。典型的な製剤は式（１）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを包含してよい。プロピレングリコールの代わりに使用してよい代替の溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。

適切な香味剤例えばメントールおよびレボメントール、または甘味剤例えばサッカリンまたはサッカリンナトリウムを、吸入/鼻腔内投与を意図した本発明のこれらの製剤に添加してよい。

吸入/鼻腔内投与のための製剤は、速放性および/または例えばＰＧＬＡを用いた修飾された放出となるように製剤化してよい。修飾された放出の製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、コントロール放出、標的への放出、およびプログラムされた放出を含む。

乾燥粉末の吸入器およびエアゾールの場合、投与量ユニットは、測定された量を送達するバルブにより決定される。本発明に従ってのユニットは、典型的には０．００１ｍｇから１０ｍｇの式(１)の化合物を含有する、測定された用量または“プッシュ”を投与するように調整する。１日全体の用量は典型的には０．００１ｍｇから４０ｍｇの範囲とし、これを１回の用量で投与しても、またはより一般的には１日を通して分割された用量で投与してもよい。

式（１）の化合物は吸入による投与に特に適する。
本発明の化合物は直腸からまたは経膣的に、例えば坐剤、ペッサリー、または浣腸剤の形で投与してもよい。ココアバターは従来からの坐剤基材であるが、適当であれば様々な代替物質を使用してよい。

直腸／経膣投与のための製剤は、速放性および/または修飾された放出となるように製剤化してよい。修飾された放出の製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、コントロール放出、標的への放出、およびプログラムされた放出を含む。

本発明の化合物はまた、直接目または耳に、典型的には等張のｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の微粉化した懸濁液または溶液の液滴の形で投与してよい。経眼および点耳投与に適するその他の製剤は、軟膏、生体内で分解可能な（吸収可能なゲルスポンジ、コラーゲン）インプラントおよび生体内で分解できない（例えばシリコンの）インプラント、カシェ剤、レンズ、ならびに微粒子または小胞性の系例えばニオソームまたはリポソームを含む。ポリマー、例えば架橋したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー例えばゲランゴム(gelan gum)を、保存剤例えば塩化ベンザルコニウムと共に組み込んでもよい。このような製剤はまた、イオントフォレーシスにより送達してもよい。

経眼／点耳投与のための製剤は、速放性および/または修飾された放出となるように製剤化してよい。修飾された放出の製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、コントロール放出、標的への放出、またはプログラムされた放出を含む。

本発明の化合物は、前述の投与形式のいずれかに使用するため、それらの溶解度、溶解速度、味覚のマスキング、バイオアベイラビリティー、および/または安定性を改善する目的で、可溶性の高分子物質、例えばシクロデキストリンおよび適切なその誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーに結合させてもよい。

例えば薬剤−シクロデキストリンの複合体は、ほとんどの剤形および投与経路に一般に有用であることが認められている。包接化合物および非包接化合物の双方とも使用してよい。薬剤を含む直接的な複合体に代わるものとして、シクロデキストリンを助剤添加物として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンであり、これらの例は、国際特許出願第ＷＯ９１/１１１７２号、ＷＯ９４/０２５１８号およびＷＯ９８/５５１４８号に見出してもよい。

例えば特定の疾患または状態の治療を目的として、活性化合物を組み合わせたものを投与することが望ましいと思われる場合に限って、２つまたはそれより多くの医薬組成物（その内の少なくとも１つは本発明に従っての化合物を含有する）を、該組成物の併用に適するキットの形で使い勝手よく組み合わせてもよいことは、本発明の範疇である。

したがって本発明のキットは、２つまたはそれより多くの別個の医薬組成物（その内の少なくとも１つは本発明に従っての式（１）の化合物を含有する）、および前記組成物を別々に保持する手段、例えば容器、分割されたボトル、分割されたホイルの小包を包含する。このようなキットの一例として、錠剤、カプセル等の包装に使用されるよく見かけるブリスターパックがある。

本発明のキットは、異なる剤形、例えば非経口的に投与するため、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または互いに別個の組成物を滴定するために特に適する。コンプライアンスを補助するため、キットは典型的には投与のための添付文書を包含し、そしていわゆる記憶の手助け（memory aid）とともに提供してもよい。

ヒトの患者への投与に関して本発明の化合物の１日の総用量は、もちろん投与形式に依存して、典型的には０．００１ｍｇから５０００ｍｇの範囲である。例えば静脈内への１日の用量はわずか０．００１ｍｇから４０ｍｇしか必要としなくてよい。１日の総用量は、１回または分割しての用量で投与してよく、医師の裁量で本明細書に示した典型的な範囲から外れてもよい。

これらの投与量は約６５ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒトの被験者に基づいている。医師は、体重がこの範囲外にある被験者、例えば幼児および高齢者のための用量を容易に決定することができるだろう。

紛らわしさを避けるため、本明細書において “治療”と言う場合、治癒、軽減、および予防のための治療を言うことを含む。
本発明のもう１つの態様に従って、式（１）の化合物または医薬的に受容可能なそれらの塩、誘導された形もしくは組成物はまた、患者に併用する１つまたはそれより多くの付加的な治療薬の組み合わせとして、例えば（ｉ）気管支収縮、（ｉｉ）炎症、（ｉｉｉ）アレルギー、（ｉｖ）組織の破壊、（ｖ）息切れ、咳のような徴候および症状を含むがこれに限定されない病態生理学的に関連する疾患の過程の治療において、何らかの特に望ましい治療の最終結果を得るために使用することができる。第２のおよびそれより多くの付加的な治療薬はまた、式（１）の化合物または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物でもよいし、当業者に公知の１つまたはそれより多くのβ２アゴニストでもよい。より典型的には第２のおよびそれより多くの治療薬は、異なるクラスの治療薬より選択されることになるだろう。

本明細書で使用する場合、式（１）の化合物および１つまたはそれより多くのその他の治療薬について言う“併用”、“併用した”および“組み合わせて”という用語は、以下を意味し、まさに言及し、そして含むことを意図する：
・治療を必要とする患者への、式（１）の化合物（１つまたは複数）および治療薬（１つまたは複数）の該組み合わせの同時投与、この場合該成分は、実質的に同じ時間に前記患者に前記成分を放出する単一の剤形中に合わせて製剤化される、
・治療を必要とする患者への、式（１）の化合物（１つまたは複数）および治療薬（１つまたは複数）の該組み合わせの実質的同時投与、この場合該成分は、実質的に同じ時間に前記患者により摂取される別々の剤形中に互いに別個に製剤化され、その場合前記成分は実質的に同じ時間に前記患者に放出される、
・治療を必要とする患者への、式（１）の化合物（１つまたは複数）および治療薬（１つまたは複数）の該組み合わせの連続投与、この場合該成分は、連続する時間に前記患者により、各投与間に有意な時間間隔をおいて摂取される別々の剤形中に互いに別個に製剤化され、その場合前記成分は実質的に異なる時間に前記患者に放出される；そして
・治療を必要とする患者への、式（１）の化合物（１つまたは複数）および治療薬（１つまたは複数）の該組み合わせの連続投与、この場合該成分は、コントロールされた方法で前記成分を放出する単一の剤形中に合わせて製剤化され、その場合それらの成分は同じ時間および/または異なる時間に前記患者により、同時に、連続的に、および/または重複して投与され、
これらの場合各部分は、同じ経路または異なる経路のいずれで投与してもよい。

式（１）の化合物（１つまたは複数）または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物と組み合わせて使用してよい他の治療薬の適切な例は、以下を含むが決してこれに限定されるものではない：
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ_４、ＬＴＣ_４、ＬＴＤ_４およびＬＴＥ_４のアンタゴニストを含む、ロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを含む、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去薬として使用するための、α_１−およびα_２−アドレナリン受容体アゴニストの血管収縮交感神経模倣薬、
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
（ｆ）ＰＤＥ阻害薬、例えばＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５の阻害薬、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）非選択的および選択的ＣＯＸ−１阻害薬またはＣＯＸ−２阻害薬双方のＣＯＸ阻害薬（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）経口および吸入式のグルココルチコステロイド、例えばＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離アゴニスト（dissociated agonists of the corticoid receptor））
（ｋ）内因性の炎症の存在に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害薬、
（ｎ）キニン−Ｂ_１およびＢ_２受容体アンタゴニスト、
（ｏ）免疫抑制薬、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害薬、
（ｑ）タキキニンＮＫ_１、ＮＫ_２およびＮＫ_３受容体アンタゴニスト、
（ｒ）エラスターゼ阻害薬、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害薬、
（ｕ）ドーパミン受容体で作用する化合物、例えばＤ２アゴニスト、
（ｖ）ＮＦκβ経路の調節薬、例えばＩＫＫ阻害薬、
（ｗ）サイトカインシグナル伝達経路の調節薬、例えばｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、またはＪＡＫキナーゼ阻害薬
（ｘ）ムコ多糖分解または鎮咳として分類できる薬剤、
（ｙ）抗生物質、
（ｚ）ＨＤＡＣ阻害薬、および
（ａａ）ＰＩ３キナーゼ阻害薬。

本発明に従って、式（１）の化合物と以下の薬剤：
−Ｈ３アンタゴニスト、
−ムスカリンＭ３受容体アンタゴニスト、
−ＰＤＥ４阻害薬、
−グルココルチコステロイド、
−アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
−サイトカインシグナル伝達経路の調節薬、例えばｐ３８ＭＡＰキナーゼまたはｓｙｋキナーゼ
−ＬＴＢ_４、ＬＴＣ_４、ＬＴＤ_４およびＬＴＥ_４のアンタゴニストを含む、ロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
との組み合わせが好ましい。

本発明に従って、式（１）の化合物と以下の薬剤：
−グルココルチコステロイド、特にプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびフロ酸モメタゾンを含む全身への副作用の低減された吸入グルココルチコステロイド、または
−特にイプラトロピウム塩、すなわち臭化物、チオトロピウム塩、すなわち臭化物、オキシトロピウム塩、すなわち臭化物、ペレンゼピン(perenzepine)、およびテレンゼピンを含むムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
との組み合わせがさらに好ましい。

本明細書において治療についてのすべての言及は、治癒、軽減、および予防のための治療を含むことと認識されるものとする。以下の記載は、式（１）の化合物が置かれてもよい治療への適用に関係する。

式（１）の化合物はβ２受容体と相互作用する能力を有し、それにより以下にさらに記載するような広範囲の治療への適用を、β２受容体がすべての哺乳動物の生理学において担っている本質的な役割り故に有する。

したがって本発明のさらなる側面は、β２受容体が関与する疾患、障害、および状態の治療に使用するための、式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なそれらの塩、誘導された形もしくは組成物に関する。より具体的には本発明はまた、以下からなる群より選択される疾患、障害、および状態の治療に使用するための、式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なそれらの塩、誘導された形もしくは組成物に関係する：すなわち
・あらゆるタイプ、病因(etiology)または病態 (pathogenesis)の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支のＩｇＥを介した喘息、気管支喘息、本態性喘息、真の(true)喘息、病態生理学的障害を原因とする内因性喘息、環境因子を原因とする外因性喘息、未知原因のまたは明らかではない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎の喘息、気腫性の喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発性の喘息、冷気に誘発される喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物、またはウイルスの感染を原因とする感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発(incipient)喘息、喘鳴を伴う乳児の(wheezy infant)症候群、および細気管支炎から成る群より選択されるメンバーである喘息、
・慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞、および気腫、
・あらゆるタイプ、病因または病態の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに伴うもしくは伴わない肺気腫または呼吸困難、付加逆性、進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人型呼吸切迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬剤治療の結果としての気道過敏性の増悪、および肺高血圧に伴う気道疾患から成る群より選択されるメンバーである、閉塞性または炎症性の気道疾患、
・あらゆるタイプ、病因または病態の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管の気管支炎、アラキジン酸による気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、痰の絡んだ気管支炎、ブドウ状球菌または連鎖球菌による気管支炎、および肺胞性の(vesicular)気管支炎から成る群より選択されるメンバーである気管支炎、
・急性の肺の傷害、
・あらゆるタイプ、病因または病態の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管状(capillary)気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、および濾胞性気管支拡張症から成る群より選択されるメンバーである気管支拡張症。

本発明のなおさらなる側面はまた、式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なそれらの塩、誘導された形もしくは組成物の、β２アゴニスト活性を有する薬剤の製造のための使用に関する。特に本発明は、式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なそれらの塩、誘導された形もしくは組成物の、β２を介した疾患および/または状態、特に上に列記した疾患および／または状態の治療用薬剤の製造のための使用に関係する。

結果として本発明は、ヒトを含む哺乳動物を、式（１）の化合物、または医薬的に受容可能なその塩、誘導された形もしくは組成物の有効量で治療するための、特に興味深い方法を提供する。より詳細には本発明は、ヒトを含む哺乳動物に式（１）の化合物、その医薬的に受容可能な塩および/または誘導された形の有効量にて投与することを包含する、前記哺乳動物におけるβ２を介した疾患および/または状態、特に上に列記した疾患および／または状態を治療するための、特に興味深い方法を提供する。

以下の実施例は、式（１）の化合物の調製を説明する：
実施例１：Ｎ−シクロヘプチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

フッ化アンモニウム（９８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）中の２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−シクロヘプチルアセトアミド（調製例１）（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で一度に加えた。反応液を４０℃で１８時間加熱した後、放置して室温まで冷却した。溶媒を真空内で（in vacuo）除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に溶解させ、有機層を分離し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）溶媒を真空内で除去して、透明な油状物質を得た。この物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９０：１０：１体積比）にて溶出して精製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た（８７ｍｇ）。

実施例２：Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド

２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ−メチルアセトアミド（調製例２）から実施例１に関する方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例３：Ｎ−[(１Ｓ)−１−シクロヘキシルエチル]−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シクロヘキシルエチル]アセトアミド（調製例３）から実施例１に関する方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例４：２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（調製例４）から実施例１に関する方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例５：Ｎ−シクロペンチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド（調製例５）から実施例３に関する方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例６：Ｎ−(シクロブチルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−(シクロブチルメチル)アセトアミド（調製例６）から実施例１に関する方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例７：Ｎ−(シクロペンチルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−(シクロペンチルメチル)アセトアミド（調製例７）から実施例１に関する方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例８：Ｎ−シクロヘキシル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド（調製例８）から実施例１に関する方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例９：Ｎ−シクロブチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−シクロブチルアセトアミド（調製例９）から実施例１に関する方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例１０：Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)アセトアミド（調製例１０）から実施例１に関する方法を用いて調製し、表題の化合物を黄色泡状物質として得た。

実施例１１：Ｎ−(シクロプロピルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−(シクロプロピルメチル)アセトアミド（調製例１１）から実施例１に関する方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例１２：Ｎ−(シクロヘプチルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−(シクロヘプチルメチル)アセトアミド（調製例１２）から実施例１に関する方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例１３：Ｎ−１−アダマンチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

Ｎ−１−アダマンチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド（調製例１３）から実施例１に関する方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例１４：Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド（調製例１４）から実施例１に関する方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例１５：Ｎ−２−アダマンチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

Ｎ−２−アダマンチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド（調製例１５）から実施例１に関する方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例１６：Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド

２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−Ｎ−メチルアセトアミド（調製例１６）から実施例１に関する方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例１７：Ｎ−シクロヘプチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド

２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチルアセトアミド（調製例１７）から実施例１に関する方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例１８：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアセトアミド（調製例１８）から実施例１に関する方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例１９：Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)アセトアミド（調製例１９）から実施例１に関する方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例２０：Ｎ−(４−シクロベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド

調製例１について使用した方法に従って、{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}酢酸（調製例５０）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例２１：Ｎ−(２，６−ジメトキシベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド

実施例２２：Ｎ−ベンジル−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド

実施例２３：４−{（１Ｒ）−２−[(２−{３−[２−(３，４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−２−オキソエチル]フェニル}−１，１−ジメチルエチル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−(ヒドロキシメチル)フェノール

実施例２４：Ｎ−[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド

実施例２５：Ｎ−(２，６−ジクロロベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド

実施例２６：２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−[２−(メチルチオ)ベンジル]アセトアミド

実施例２７：Ｎ−(２，３−ジメチルベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド

実施例２８：２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド

実施例２９：Ｎ−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド

実施例３０：Ｎ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド

実施例３１：Ｎ−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド

実施例３２：Ｎ−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド

実施例３３：Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−メチルフェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}ベンズアミド

メタノール（３ｍｌ）および水（１．７ｍｌ）中の、３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}−Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]ベンズアミド（調製例３８）（４７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびフッ化アンモニウム（２８０ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を、４３℃に１８時間加熱した。溶媒を真空内で除去し、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５体積比）にて溶出して精製した。得られた化合物をメタノール中に溶かしては蒸発させ（×３）て、白色泡状物質を得た（３２０ｍｇ）。少量のサンプルを再結晶させ（ヘキサン：酢酸エチル）、白色固体を得た（ｍｐ１３９−１４０℃）。

実施例３４：３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]−２−メチルプロピル}−Ｎ−[２−(４−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド

３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}−Ｎ−[２−(４−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド（調製例３９）から実施例３３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例３５：３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−Ｎ−[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)エチル]ベンズアミド

３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−Ｎ−[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)エチル]ベンズアミド（調製例４０）から実施例３３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例３６：Ｎ−[２−(３，４−ジクロロフェニル)エチル]−３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−ベンズアミド

３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−Ｎ−[２−(３，４−ジクロロフェニル)エチル]ベンズアミド（調製例４１）から実施例３３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例３７：Ｎ−[２−(３，４−ジメチルフェニル)エチル]−３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]−２−メチルプロピル}ベンズアミド

３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−Ｎ−[２−(３，４−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド（調製例４２）から実施例３３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例３８：３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−Ｎ−(２−ナフタレン−２−イル−エチル)ベンズアミド

３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−Ｎ−(２−ナフタレン−２−イル−エチル)ベンズアミド（調製例４３）から実施例３３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例３９：Ｎ−(１，１−ジメチル−２−フェニルエチル)−３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−メチルフェニル)−エチルアミノ]−２−メチルプロピル}ベンズアミド

３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−Ｎ−(１，１−ジメチル−２−フェニル−エチル)ベンズアミド（調製例４４）から実施例３３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例４０：３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]−２−メチルプロピル}−Ｎ−(２−メチル−２−フェニルプロピル)ベンズアミド

３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}−Ｎ−(２−メチル−２−フェニルプロピル)ベンズアミド（調製例４５）から実施例３３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例４１：Ｎ−(４−クロロベンジル)−３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−メチルフェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}ベンズアミド

３−{(２Ｒ)−２−[２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}−Ｎ−(４−クロロベンジル)ベンズアミド（調製例４６）から実施例３３の方法を用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例４２：Ｎ−(２，６−ジメトキシベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}アセトアミド

調製例１について使用した方法に従って、{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}酢酸（調製例５１）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例４３：Ｎ−(３，４−ジクロロベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}アセトアミド

実施例４４：Ｎ−ベンジル−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}アセトアミド

実施例４５：Ｎ−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}アセトアミド

実施例４６：２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}−Ｎ−(２−フェニルエチル)アセトアミド

実施例４７：２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}−Ｎ−(３−フェニルプロピル)アセトアミド

実施例４８：Ｎ−ベンジル−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド

ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]安息香酸（調製例５９）（１１６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６２μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（２９μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）およびジクロロメタン/メタノール（９５/５）（１０ｍｌ）間に分配させた。水層を分離し、さらなるジクロロメタン/メタノール（９５/５）（４×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空内で蒸発させた。得られた油状物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９０：１０：１、体積比）にて溶出し、表題の化合物を白色泡状物質として得た（７０ｍｇ）。

実施例４９：Ｎ−(３，４−ジクロロベンジル)−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド

実施例４８について使用した方法に従って、３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]安息香酸（調製例５９）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例５０：Ｎ−[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド

実施例５１：Ｎ−(２，６−ジメトキシベンジル)−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド

実施例５２：Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド

実施例５３：Ｎ−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド

実施例５４：３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)ベンズアミド

実施例５５：３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]−Ｎ−[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]ベンズアミド

実施例５６：３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]−Ｎ−(３−フェニルプロピル)ベンズアミド

実施例５７：４−[(１Ｒ)−２−({(１Ｒ)−２−[３−(３，４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール

実施例５８：Ｎ−(２，３−ジメチルベンジル)−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド

実施例５９：Ｎ−(５，６−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド

実施例６０：Ｎ−(４−クロロベンジル)−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド

ＤＭＦ（３ｍｌ）中の３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]安息香酸（調製例５９）（１２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１１μｌ、０．７９ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルアミン（３９μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９３：７：０．７から９０：１０：１に変化させる、体積比）にて溶出して精製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た（９７ｍｇ）。

実施例６１：３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]−Ｎ−フェニルベンズアミド

実施例６０について使用した方法に従って、３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]安息香酸（調製例５９）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例６２：Ｎ−[４−(アミノスルホニル)ベンジル]−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド

実施例６０について使用した方法に従って、３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]安息香酸（調製例５９）および適当なアミンを用いて、溶出液としてジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（８５：１５：２、体積比）に置き換えて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

実施例６３
Ｎ−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド

メタノール（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド（調製例１５７）（３４３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびフッ化アンモニウム（２１３ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を室温で４２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０から９０：１０：１にて溶出して精製した。適当な分画を真空内で濃縮し、残渣をエタノール中で共沸させ（×２）、白色個体を得た。次にこの固体をエタノール/水にて再結晶させ、真空下で乾燥させ、表題の化合物を非常に淡い黄色の結晶として、収率５２％、１４４ｍｇにて得た。

実施例６４から７８
下に示した一般式の以下の化合物は、実施例６３について記載した方法と同様の方法により、適当な出発材料およびフッ化アンモニウムを用いて調製した。反応混合液は、薄層クロマトグラフィー分析にてすべての出発材料が消費されたことが示されるまで、４０℃に温めた。

実施例６５：化合物はジエチルエーテルを用いての粉砕により、さらに精製した。
実施例７２：ＩＳＣＯ（登録商標）シリカカートリッジを用いてのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０から９０：１０：１にて溶出して精製した。

実施例７５：４ｇＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカートリッジを用いてのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０から９０：１０：１にて、続いて酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０から８０：２０：２により溶出して精製した。

実施例７８：粗化合物をさらに、ジエチルエーテルを用いての粉砕により精製した。
実施例７９
Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−エチル−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド

表題の化合物は、３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−エチルベンズアミド（調製例１１０）から、実施例３３と同様の方法を用いて、無色固体として収率６１％にて調製した。

実施例８０
２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−(３−ピロリジン−１−イルプロピル)アセトアミド

表題の化合物は、２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−(３−ピロリジン−１−イルプロピル)アセトアミド（調製例１０９）から、実施例３３の方法と同様の方法を用いて調製した。粗生成物はさらにＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）アミノシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール、８０：２０にて溶出して精製し、表題の化合物を無色粘性物質として収率５４％にて得た。

実施例８１
Ｎ−(シクロヘプチルメチル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド

表題の化合物は、２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−(シクロヘプチルメチル)アセトアミド（調製例１５１）から、実施例３３の方法と同様の方法を用いて、白色泡状物質として収率６９％にて調製した。

実施例８２
Ｎ−１−アダマンチル−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド

表題の化合物は、Ｎ−１−アダマンチル−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド（調製例１５２）から、実施例３３の方法と同様の方法を用いて、白色泡状物質として収率４１％にて調製した。

実施例８３
Ｎ−ベンジル−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド

表題の化合物は、Ｎ−ベンジル−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド（調製例１５６）から、実施例３３の方法と同様の方法を用いて、無色固体として収率７５％にて調製した。

実施例８４
Ｎ−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸（調製例３７）（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中の４−フルオロフェネチルアミン（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合液を室温で７２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍＬ）間に分配させた。次に混合液を相分離チューブを通して濾過し、有機溶液を真空内で濃縮した。フッ化アンモニウム（７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の残渣の懸濁液に加え、混合液を室温で７２時間撹拌した。次に反応混合液を真空内で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９１：９：１、体積比）にて溶出し、続いてジエチルエーテルを用いての粉砕により精製して、表題の化合物を収率５０％、４５ｍｇにて得た。

実施例８５から９１
下に示した一般式の以下の化合物は、実施例８４について記載した方法と同様の方法により、３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸（調製例３７）および適当なアミンを出発材料として用いて調製した。アミンは市販にて入手可能であるか、または調製例６９−１０８に記載したように調製するかのいずれかであった。

フッ化アミンの添加時、実施例：８９、９０および９１は５０℃に１８時間温めた。
実施例９２
Ｎ−[２−(４−エトキシ−３−メトキシフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸（調製例３７）（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中の４−エトキシ−３−メトキシフェネチルアミン（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合液を室温で７２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍＬ）間に分配させた。次に混合液を相分離チューブを通してろ過し、有機溶液を真空内で濃縮した。残渣を、ジメチルスルホキシド（７００μＬ）に溶解させ、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（３０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を室温で７２時間撹拌した。次に反応混合液を直接、Phenomenex Luna C18 システムを用いてのＨＰＬＣにより、水/０．０５％ジエチルアミン：アセトニトリル、５：９５から９５：５にて溶出して精製し、表題の化合物を収率３０％（３０．９ｍｇ）にて得た。

実施例９３−１１２
下に示した一般式の以下の化合物は、実施例９２について記載した方法と同様の方法により、３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸（調製例３７）および適当なアミンを出発材料として用いて調製した。アミンは市販にて入手可能であるか、または調製例６９−１０８に記載したように調製するかのいずれかであった。

実施例１０２：{２−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミンは、ＷＯ２００３０９３２３１に記載されているように調製することができる。
実施例１０６：４−[[４−(２−アミノエチル)フェニル]スルホニル]−モルホリンは、Scientific Exchange Product List (K-046583)より市販にて入手できる。

実施例１０７：アミン前駆物質(２−(２−アミノエチル)−６−クロロフェノール)は、ＤＥ１９５９８９８に記載されているように調製することができる。
実施例１０８：粗化合物は、Phenomenex Luna C18 システムを用いてのＨＰＬＣにより、水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル、９５：５から５：９５にて溶出して精製し、所望の生成物のトリフルオロ酢酸塩を単離した。

実施例１０９から１１０：粗化合物は、Phenomenex Luna C18 システムを用いてのＨＰＬＣにより、水/０．１％ギ酸：アセトニトリル/０．１％ギ酸、８５：１５から１５：８５にて溶出して精製した。

実施例１１３
Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド

３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]ベンズアミド（調製例１１８）、（１４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（３９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合液を室温で３日間撹拌した。次にこの混合液を真空内で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０から９５：５：０．５にて溶出して精製した。適当な分画を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール性アンモニアと共に共沸させ、表題の化合物を無色固体として収率７７％、７５ｍｇにて得た。

実施例１１４から１２８
下に示した一般式の以下の化合物は、実施例１１３について記載した方法と同様の方法により、適当な出発材料およびトリエチルアミントリヒドロフルオリドを用いて調製した。反応はｔｌｃ分析によりモニタリングし、室温で１７−７２時間撹拌した。

実施例１２９
Ｎ−(３，４−ジクロロベンジル)−３−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}プロパンアミド

表題の化合物は、３−{３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−(３，４−ジクロロベンジル)プロパンアミド（調製例１４５）から、実施例１１３の方法と同様の方法を用いて、白色泡状物質として収率７１％にて調製した。

実施例１３０
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ベンズアミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]安息香酸（調製例１４０）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−(４−トリフルオロメトキシフェニル)エチルアミン（ＵＳ２００２００８２４５４Ａ１，ｐ２）（４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合液を室温で２０時間撹拌した。次に反応混合液を真空内で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。次にこの溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣の精製は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０から９５：５：１にて溶出し、表題の化合物を白色粉末として収率５１％、７９ｍｇにて得た。

実施例１３１から１３７
下に示した一般式の以下の化合物は、実施例１３０について記載した方法と同様の方法により、適当な酸およびアミンを出発材料として用いて調製した。アミンは市販にて入手可能であるか、または調製例６９−１０８に記載したように調製するかのいずれかであった。

実施例１３１：アミン前駆物質(４−(２−アミノ−１，１−ジメチルエチル)フェノール)はActa Chem. Scand. 8, 1203, 1207; 1954に記載されているように調製することができる。

実施例１３８から１４７

３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]安息香酸（調製例１４０）（ジメチルアセトアミド/３．７５％トリエチルアミン中の０．２Ｍ、２２５μＬ、４５μｍｏｌ）、適当なアミン（ジメチルアセトアミド/３．７５％トリエチルアミン中の０．２Ｍ、１５０μＬ、３０μｍｏｌ）、およびＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ジメチルアセトアミド中の０．２Ｍ、２２５μＬ、４５μｍｏｌ）の混合液を６０℃で３日間撹拌した。次に反応混合液を真空内で濃縮し、ジメチルスルホキシド（３００μＬ）に再度溶解させ、３０分間室温で撹拌した。この混合液をさらにジメチルスルホキシド（５０μＬ）および水（１００μＬ）で希釈し、室温で１分間撹拌した後、Phenomenex Luna C18 システムを用いてのＨＰＬＣにより、水/アセトニトリル/ジエチルアミン（５：９５：０．０５）：アセトニトリル、９５：５から５：９５にて溶出して精製し、所望の化合物を得た。

実施例１３８：Ｎ−エチル−３−フェニルプロピルアミンは、J. Med. Chem., 34, 248; 1991に記載されているように調製することができる。
実施例１４１：６−メトキシ−３−ピリジンエタンアミンは、Drug Design and Discovery, 10, 35; 1993に記載されているように調製することができる。

実施例１４３：２−[４−(ピラゾル−１−イル)フェノキシ]エチルアミンは、ＷＯ２００２０３２８９７、ｐ５５に記載されているように調製することができる。
実施例１４６：５−キノリンエタンアミンは、J. Med. Chem., 28, 1803-10; 1985に記載されているように調製することができる。

調製例１：２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−シクロヘプチルアセトアミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の(３−{(２Ｒ)−２−[(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−酢酸（調製例２０）（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾールモノヒドレート（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）およびシクロヘプチルアミン（５６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を室温、窒素雰囲気下で、１８時間撹拌したまま放置した。溶媒を真空内で除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）間に分配させた。有機相を分離し、水相からさらなる酢酸エチル（２×１０ｍｌ）にて抽出した。合わせた有機抽出液を水（５ｍｌ）、食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空内で除去した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９５：５：０．５、体積比）にて溶出して精製し、表題の化合物を淡黄色油状物質として得た（１５０ｍｇ）。

調製例２：２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−Ｎ−メチルアセトアミド

調製例１について使用した方法に従って、(３−{(２Ｒ)−２−[(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−酢酸（調製例２０）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を無色油状物質として得た。

調製例３：２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シクロヘキシルエチル]アセトアミド

調製例４：２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

調製例５：２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド

調製例６：２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−(シクロブチルメチル)アセトアミド

調製例７：２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−(シクロペンチルメチル)アセトアミド

調製例８：２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド

調製例９：２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−シクロブチルアセトアミド

調製例１０：２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)アセトアミド

調製例１について使用した方法に従って、(３−{(２Ｒ)−２−[(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−酢酸（調製例２０）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

調製例１１：２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−(シクロプロピルメチル)アセトアミド

調製例１２：２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−(シクロヘプチルメチル)アセトアミド

調製例１３：Ｎ−１−アダマンチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

代替方法
表題の化合物を、Ｎ−１−アダマンチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド（調製例１６４）から、調製例２５の方法と同様の方法を用いて、無色泡状物質として収率９１％にて調製した。

調製例１４：Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

調製例１５：Ｎ−２−アダマンチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

調製例１６：２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−Ｎ−メチルアセトアミド

調製例１７：２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチルアセトアミド

調製例１８：２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアセトアミド

調製例１９：２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)アセトアミド

調製例２０：(３−{(２Ｒ)−２−[(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−酢酸

テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のメチル(３−{(２Ｒ)−２−[(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセテート（調製例２１）（７．０４ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム（１Ｍ水溶液２８．９ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を室温で１６時間撹拌したまま放置した。塩酸（１Ｍ水溶液２８．９ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを真空内で除去した。残っている水層をデカントして捨て、残渣をさらなる水（１０ｍｌ）で洗浄した。残渣をメタノール（３０ｍｌ）中に再度溶解させ、溶媒を真空内で除去して、表題の化合物を無色泡状物質として得（５．９５ｇ）、これをさらに精製せずに使用した。

調製例２１：メチル(３−{(２Ｒ)−２−[(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセテート

エタノール（５０ｍｌ）中の、メチル(３−{(２Ｒ)−２−[(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(４−[ベンジルオキシ]−３−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセテート（調製例２２）（５．２７ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）、および１０％パラジウム/炭素（１．００ｇ）を水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）、室温で１６時間撹拌した。触媒はアーボセルを通して濾別し、濾液を真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９６：４：０．４から９５：５：０．５に変化させる、体積比）にて溶出して精製し、表題の化合物を淡黄色油状物質として得（１．９９ｇ）、これをさらに精製せずに使用した。

調製例２２：メチル(３−{(２Ｒ)−２−[(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−(４−[ベンジルオキシ]−３−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセテート

ジクロロメタン（１３０ｍｌ）中の、[２−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]メタノール（調製例２３）（１２．５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、およびメチル{３−[(２Ｒ)−２−アミノプロピル]フェニル}アセテート（調製例２５）（１１．５ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に加熱し、ジクロロメタンを蒸発させた。得られた融解物を９０℃でさらに１６時間放置した。この反応混合液を室温に冷却し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９８：２：０．２から９７：３：０．３に変化させる、体積比）にて溶出して精製し、表題の化合物を白色油状物質として得た（１２．１ｇ）。

調製例２３：[２−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]メタノール

ボランジメチルスルフィド錯体（テトラヒドロフラン中の１０Ｍ溶液４２．４ｍｌ、４２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１６００ｍｌ）中のメチル２−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)ベンゾエート（調製例２４）（９１．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下させながら加えた。次に得られた混合液を加熱し、２時間還流した後、０℃に冷却し、メタノール（２７０ｍｌ）にて反応を停止させた。この混合液を室温で１６時間撹拌したまま放置した後、溶媒を真空内で除去した。残渣を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）間に分配させた。水相を分離し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空内で除去した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン：酢酸エチル（１００：０から８０：２０に変化させる、体積比）にて溶出して精製し、表題の化合物（６８．７ｇ）を無色油状物質として得た。

調製例２４：メチル２−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)ベンゾエート

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７０ｍｌ）中のメチル２−(ベンジルオキシ)−５−[(１Ｒ)−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル]ベンゾエート（７１．０５ｇ、１９５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１８．５２ｇ、２７２ｍｍｏｌ）、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（３２．２３ｇ、２１４ｍｍｏｌ）、および４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン（０．４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温、窒素雰囲気下で、２４時間の間撹拌したまま放置した。溶媒を真空内で除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）間に分配させた。有機相を分離し、２Ｎ塩酸（２回５００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回５００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空内で溶媒を除去し、表題の化合物を無色油状物質として得た（９１．０ｇ）。

調製例２５：メチル{３−[(２Ｒ)−２−アミノプロピル]フェニル}アセテート

メチル[３−((２Ｒ)−２−{[(１Ｒ)−１−フェニル−エチル]−アミノ}−プロピル)−フェニル]−アセテートヒドロクロリド（調製例２６）（７．６９ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（６．９４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０％水酸化パラジウム/炭素（Ｐｄ(ＯＨ)_２/Ｃ、２．００ｇ）の存在下、７５℃に加熱した。９０分後、反応混合液を室温に冷却し、アーボセルを通して濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）および８８０アンモニア（１００ｍｌ）間に分配させ、有機相を分離した。水相からジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空内で濃縮し、表題の化合物を無色油状物質として得た（４．７８ｇ）。

調製例２６：メチル[３−((２Ｒ)−２−{[(１Ｒ)−１−フェニル−エチル]−アミノ}−プロピル)−フェニル]−アセテートヒドロクロリド

ジクロロメタン（４００ｍｌ）中のメチル[３−(２−オキソプロピル)フェニル]アセテート（調製例２７）（８．５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）、(Ｒ)−α−メチルベンジルアミン（４．８ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１．６ｇ、５６ｍｍｏｌ）および酢酸（２．２ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。反応混合液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加えることにより反応を停止させ、起沸が終わるまで撹拌したまま放置した。有機相を分離し、水相からジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空内で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９９：１：０．１から９５：５：０．５、体積比）にて溶出して精製し、ジアステレオマーの４：１混合物（主としてＲ，Ｒ）を、淡黄色油状物質として得た（８．７１ｇ）。塩化水素（メタノール中の１Ｍ溶液４０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）で処理した後、３回連続しての結晶化（ジイソプロピルエーテル/メタノール）により、表題の化合物を白色結晶固体として得た（５．６８ｇ）。

調製例２７：メチル[３−(２−オキソプロピル)フェニル]アセテート

トリブチルスズメトキシド（２８．３ｍｇ、９８ｍｍｏｌ）、調製例２８（１５．０ｇ、６５ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル（１０．８ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７５０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびトリ−オルト−トリルホスフィン（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（７５ｍｌ）中で合わせて、１００℃、窒素下で、５時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）および４Ｍフッ化カリウム水溶液（９０ｍｌ）で希釈し、１５分間撹拌した。混合液をアーボセルを通して濾過し、有機相を分離し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジエチルエーテル：ペンタン（０：１００から２５：７５、体積比）からジクロロメタンに変化させる濃度勾配にて溶出して精製し、表題の化合物を淡黄色油状物質として得た（１２．６ｇ）。

調製例２８：メチル(３−ブロモフェニル)アセテート

塩化アセチル（０．７ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（５００ｍｌ）中の(３−ブロモ−フェニル)−酢酸（２０．０ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、窒素下でゆっくり加え、反応液を５時間にわたり放置して室温までゆっくり温めた。溶媒を真空内で除去し、残渣の油状物質をジクロロメタンに再度溶解させ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空内で濃縮して、表題の化合物を無色油状物質として得た（２０．６ｇ）。

調製例２９：１−(３−ブロモフェニル)−２−メチルプロパン−２−オル）

臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液、５１．６ｍｌ、１５５ｍｍｏｌ）を、乾燥（dry）ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中の１−(３−ブロモ−フェニル)プロパン−２−オン（１５．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。得られた混合液を３時間放置した後、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でゆっくり反応を停止させた。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。次にこの黄色油状物質を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：ペンタン:メタノール（９０：５：５、体積比）にて溶出して精製し、淡黄色油状物質を得た（１３．２６ｇ）。

調製例３０：Ｎ−[２−(３−ブロモフェニル)−１,１−ジメチルエチル]−２−クロロアセトアミド

クロロアセトニトリル（６．６３ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を、酢酸（２５ｍｌ）中の１−(３−ブロモフェニル)−２−メチルプロパン−２−オル）（調製例２９）（１２．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、濃硫酸（２５ｍｌ）を温度を＜１０℃に維持しながら加えた。得られた溶液を１時間撹拌したまま放置した後、氷上に注ぎ、固体の炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした。生成物を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空内で溶媒を除去し、表題の化合物をオレンジ色固体として得た（１６．０８ｇ）。

調製例３１：２−(３−ブロモフェニル)−１，１−ジメチルエチルアミン

エタノール（２５０ｍｌ）中の、Ｎ−[２−(３−ブロモフェニル)−１,１−ジメチルエチル]−２−クロロアセトアミド（調製例３０）（３２．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、チオ尿素（９．６０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の溶液を、一晩加熱、還流した。反応混合液を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空内で濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、４５０ｍｌ）を用いてアルカリ性にした。生成物をジクロロメタン（２×５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空内で除去して、表題の化合物を黒色油状物質として得た（２３ｇ）。

調製例３２：[２−(３−ブロモフェニル)−１，１−ジメチルエチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル

２−(３−ブロモフェニル)−１，１−ジメチルエチルアミン（調製例３１）（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の重炭酸ジ−tert−ブチル（５．２６ｇ、２４ｍｍｏｌ）で処理し、２０時間撹拌した。反応混合液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空内で除去した。粗生成物の材料を、陽イオン交換カラム（メタノールの後、メタノール中の２Ｍアンモニア）を用いて精製し、続いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで溶出して精製し、表題の化合物を褐色油状物質として得た（７．２３ｇ）。

調製例３３：３−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピル)安息香酸メチルエステル

メタノール（２５０ｍｌ）中の、[２−(３−ブロモフェニル)−１，１−ジメチルエチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル（調製例３２）（７．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、[１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（１．７４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．９４ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃に、１００ｐｓｉ一酸化炭素下で１２時間加熱した。反応混合液をアーボセルを通して濾過し、濾液を真空内で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：ペンタン（５０：５０体積比）にて溶出して精製し、表題の化合物を黄色固体として得た（３．７６ｇ）。

調製例３４：３−(２−アミノ−２−メチルプロピル)安息香酸メチルエステル

ジクロロメタン（１６０ｍｌ）中の３−(２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピル)安息香酸メチルエステル（調製例３３）（１．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、トリフルオロ酢酸（１３．６ｍｌ）にて処理し、２時間にわたり放置して室温まで温めた。溶媒を真空内で除去し、生成物を陽イオン交換クロマトグラフィー（メタノールの後、メタノール中の２Ｍアンモニア）により精製し、表題の化合物を琥珀色油状物質として得た（１．０６ｇ）。

調製例３５：３−{２−[(２Ｒ)−２−(４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)−２−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸メチルエステル

アセトニトリル（１０ｍｌ）中の３−(２−アミノ−２−メチルプロピル)安息香酸メチルエステル（調製例３４）（１．３６ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、[２−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]メタノール（調製例２３）（２．９６ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（９８０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．４４ｍｌ、１９．７ｍｍｏｌ）を４８時間、窒素雰囲気下で加熱、還流した。その後溶媒を真空内で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空内で除去した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５体積比）にて溶出して精製し、表題の化合物を得た。精製物は、ジエチルエーテルに溶解させては蒸発させ（×３）て、白色泡状物質として得た（１．７０ｇ）。

調製例３６：３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸メチルエステル

メタノール（５０ｍｌ）中の、３−{２−[(２Ｒ)−２−(４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)−２−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸メチルエステル（調製例３５）（２．１２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびパラジウム/炭素（１０％、３００ｍｇ）を、室温および６０ｐｓｉで、１８時間水素化した。反応混合液を、アーボセルを通して濾過し、濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５体積比）にて溶出して精製し、表題の化合物を得、この材料をジエチルエーテル中に溶かしては蒸発させ（×３）て、白色泡状物質を得た（１．５０ｇ）。

調製例３７：３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸

３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸メチルエステル（調製例３６）（１．５０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、３．０７ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）、水（２ｍｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を水（３０ｍｌ）に溶かし、塩酸水溶液（１Ｎ，１５．３８ｍｌ）で酸性にした。得られた白色沈殿を濾別し、真空内で７２時間乾燥させ、表題の化合物を白色固体として得た（１．２８ｇ）。

調製例３８：３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}−Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]ベンズアミド

２−(４−クロロフェニル)エチルアミン（１６４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２０３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸（調製例３７）（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（１６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４４０μｌ、３．２０ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。得られた溶液を４８時間、窒素下で撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶かし、水（２０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（５．０Ｍ、２×２０ｍｌ）、食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空内で除去した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５体積比）にて溶出して精製し、表題の化合物を得た。この得られた材料をメタノール中に溶かして蒸発させた後、ジエチルエーテルに溶かして蒸発させ、白色泡状物質を得た（４８０ｍｇ）。

調製例３９：３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}−Ｎ−[２−(４−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド

調製例３８について使用した方法に従って、３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸（調製例３７）および適当なアミンを用いて調製し、表題の化合物を白色泡状物質として得た。

調製例４０：３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−Ｎ−[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)エチル]ベンズアミド

調製例４１：３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−Ｎ−[２−(３，４−ジクロロフェニル)エチル]ベンズアミド

調製例４２：３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−Ｎ−[２−(３，４−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド

調製例４３：３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−Ｎ−(２−ナフタレン−２−イル−エチル)ベンズアミド

調製例４４：３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−Ｎ−(１，１−ジメチル−２−フェニル−エチル)ベンズアミド

調製例４５：３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}−Ｎ−(２−メチル−２−フェニルプロピル)ベンズアミド

調製例４６：３−{(２Ｒ)−２−[２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}−Ｎ−(４−クロロベンジル)ベンズアミド

調製例４７：[３−(２−アミノ−２−メチル−プロピル)−フェニル]−酢酸エチルエステル

エタノール（８０ｍｌ）中の{３−[２−(２−クロロ−アセチルアミノ)−２−メチル−プロピル]−フェニル}−酢酸（調製例４８）（５．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）、チオ尿素（１．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）および酢酸（１８ｍｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で１６時間加熱、還流した。反応混合液を冷却し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣をエタノール（１５０ｍｌ）に溶かし、塩化水素ガスで飽和させ、得られた溶液を１６時間加熱、還流した。溶媒を真空内で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）および５％炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）間に分配させた。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空内で濃縮した。残渣を強い陽イオン交換樹脂により、メタノール、その後メタノール中の２Ｎアンモニアを流して、生成物を溶出させた。この溶出液を真空内で濃縮し、表題の化合物を黄色油状物質として得た（２．６８ｇ、６３％）。

調製例４８：{３−[２−(２−クロロ−アセチルアミノ)−２−メチル−プロピル]−フェニル}−酢酸

濃硫酸（２１ｍｌ）を、氷酢酸（１６ｍｌ）中の[３−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−フェニル]−酢酸（調製例４９）（１０．６ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）およびクロロアセトニトリル（４．８ｍｌ、７６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下させながら加えた。反応液を放置して室温まで温め、２時間後に氷水（５００ｍｌ）上に注いだ。この水溶液から酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去して、表題の化合物を金色油状物質として得た（１４．０ｇ）。

調製例４９：[３−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−フェニル]−酢酸

塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の３Ｍ溶液５１ｍｌ、１５３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のエステル（１１．６ｇ、５１ｍｍｏｌ）（International Journal of Peptide and Protein Research, 1987, 29(3), 331）の撹拌溶液に０℃、窒素下で滴下させながら加えた。この反応液を一晩放置して室温まで温め、濃厚な白色沈殿を形成させた後、水（５０ｍｌ）および２Ｎ塩酸（８０ｍｌ）を注意深く加えた。この水溶液から酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空内で除去して、表題の化合物を金色油状物質として得た（１１．２ｇ）。

エステルを命名する必要がある？
調製例５０：{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}酢酸

調製例２０に関して使用した方法に従って、エチル{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセテート（調製例６８）を用いて調製し、表題の化合物をクリーム色固体として得た。

調製例５１：{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}酢酸

調製例２０に関して使用した方法に従って、エチル{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}アセテート（調製例５２）を用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得た。

調製例５２：エチル{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}アセテート

調製例２１に関して使用した方法に従って、エチル{３−[２−({(２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)エチル]フェニル}アセテート（調製例５３）を用いて調製し、表題の化合物をオレンジ色油状物質として得た。

調製例５３：エチル{３−[２−({(２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)エチル]フェニル}アセテート

メタノール（１５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の、エチル(３−{２−[((２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]エチル}フェニル)アセテート（調製例５４）（２．３９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、フッ化アンモニウム（１．５３ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を４０℃に１６時間過熱した。メタノールを真空内で除去し、水性の残渣からジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空内で除去し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９７：３：０．３から９５：５：０．５に変化させる、体積比）にて溶出して精製し、表題の化合物をオレンジ色粘性物質として得た（１．９０ｇ）。

調製例５４：エチル(３−{２−[((２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]エチル}フェニル)アセテート

調製例２２について使用した方法に従って、[２−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]メタノール（調製例２３）、およびエチル[３−(２−アミノエチル)フェニル]アセテート（調製例５８）を用いて調製し、表題の化合物を黄色油状物質として得た。

調製例５５：エチル[３−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]アセテート

カルボニルジイミダゾール（５．１１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のエステル（International Journal of Peptide and Protein Research, 1987, 29(3), 331）（７．００ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温、窒素下で一度に加えた。反応液を２時間撹拌し、水（２６ｍｌ）を加え、反応液を０℃に冷却した。次にホウ水素化ナトリウム（６．００ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応液を２時間にわたり撹拌を続けながら放置して室温まで温めた。酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、続いて２Ｎ塩酸水溶液（２０ｍｌ）を滴下させながら加えた。有機層を分離し、水相から酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空内で除去して白色固体を得た。これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（５０：５０、体積比）にて溶出して精製し、表題の化合物を無色油状物質として得た（４．６０ｇ）。

調製例５６：エチル(３−{２−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}フェニル)アセテート

メタンスルホニルクロリド（２．７８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中のエチル[３−(２−ヒドロキシエチル)フェニル]アセテート（調製例５５）（４．６０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４０ｍｌ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、窒素下で滴下させながら加えた。反応液を１時間にわたり放置して室温まで温め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）で洗浄した。水溶液をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機溶液を水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空内で除去し、表題の化合物を無色油状物質として得た（６．２ｇ）。

調製例５７:エチル[３−(２−アジドエチル)フェニル]アセテート

アジ化ナトリウム（２．８２ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中のエチル(３−{２−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}フェニル)アセテート（調製例５６）（６．２０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で一度に加えた。反応液を６０℃で１時間加熱した後、放置して室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（７５ｍｌ）を加え、有機溶液を分離し、水溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機溶液を真空内で蒸発させて、油状物質を得た。これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン(penatane)（５：９５、体積比）にて溶出して精製し、表題の化合物を無色油状物質として得た（４．６５ｇ）。

調製例５８:エチル[３−(２−アミノエチル)フェニル]アセテート

トリフェニルホスフィン（３．８８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のエチル[３−(２−アジドエチル)フェニル]アセテート（調製例５７）（３．８８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温、窒素下で一度に加えた。この反応液を１８時間撹拌し、水（５ｍｌ）を加え、反応液を５０℃で４時間加熱し、反応液を室温に冷却し、溶媒を真空内で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）に溶解させ、水溶液からジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空内で除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール（９５：５、体積比）にて溶出して精製し、表題の化合物を無色油状物質として得た（３．１１ｇ）。

調製例５９：３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]安息香酸

テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中の、メチル３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンゾエート（調製例６０）（５．１２ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、２９ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で１８時間撹拌しながら放置した。塩酸水溶液（１Ｍ、２９ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）を加え、テトラヒドロフラン/水を真空内で除去して、表題の化合物をオフホワイトの固体として得（５．８７ｇ）、これをさらに精製せずに使用した。

調製例６０：メチル３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンゾエート

エタノール（１００ｍｌ）中の、メチル３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)プロピル]ベンゾエート(調製例６１）（６．８３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム/炭素（６８３ｍｇ）の懸濁液を、水素（６０ｐｓｉ）雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。触媒を、アーボセルを通して濾別し、濾液を真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール:８８０アンモニア（９５：５：０．５から９０：１０：１に変化させる、体積比）にて溶出して精製し、表題の化合物を淡黄色粘性物質として得た（５．１２ｇ）。

調製例６１：メチル３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)プロピル]ベンゾエート

メタノール（１８０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）中の、メチル３−{(２Ｒ)−２−[((２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]プロピル}ベンゾエート（調製例６２）（１０ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）およびフッ化アンモニウム（６．５７ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で１８時間加熱した。メタノールを真空内で除去し、残っている水層からジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過して真空内で蒸発させた。得られた油状物質を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール:８８０アンモニア（９５：５：０．５、体積比）にて溶出して精製し、表題の化合物（６．８３ｇ）を淡黄色粘性物質として得た。

調製例６２：メチル３−{(２Ｒ)−２−[((２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]プロピル}ベンゾエート

ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の、[２−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]メタノール（調製例２３）（９．２３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、およびメチル{３−[(２Ｒ)−２−アミノプロピル]フェニル}アセテート（調製例６３）（８．４８ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に加熱し、ジクロロメタンを蒸発させた。得られた融解物を９０℃にさらに１８時間放置した。反応混合液を室温に冷却し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９８：２：０．２から９７．５：２．５：０．２５に変化させる、体積比）にて溶出して精製し、表題の化合物（１０ｇ）をオレンジ色油状物質として得た。

調製例６３：メチル{３−[(２Ｒ)−２−アミノプロピル]フェニル}アセテート

エタノール（２００ｍｌ）中の、メチル[３−((２Ｒ)−２−{[(１Ｒ)−１−フェニル−エチル]−アミノ}−プロピル)−フェニル]−アセテート（調製例６４）（１３．６５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１２．９ｇ、２０４ｍｍｏｌ）の溶液を、２０％水酸化パラジウム/炭素（Ｐｄ(ＯＨ)_２/Ｃ、１．３６ｇ）の存在下、加熱、還流した。３時間後、反応混合液を室温に冷却し、アーボセルを通して濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）および８８０アンモニア（１００ｍｌ）間に分配させ、有機相を分離した。水相からさらなるジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空内で濃縮し、表題の化合物（８．４８ｇ）を淡黄色油状物質として得た。

調製例６４：メチル[３−((２Ｒ)−２−{[(１Ｒ)−１−フェニル−エチル]−アミノ}−プロピル)−フェニル]−アセテート塩酸塩

ジクロロメタン（１５００ｍｌ）中のメチル[３−(２−オキソプロピル)フェニル]アセテート（調製例６５）（４５．３ｇ、２３６ｍｍｏｌ）、(Ｒ)−α−メチルベンジルアミン（２７．６ｍｌ、２１４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６８．１ｇ、３２１ｍｍｏｌ）および酢酸（１４．７ｍｌ、２５７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）を加えることにより反応を停止させ、起沸が終わるまで撹拌したまま放置した。有機相を分離し、水相からさらなるジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、セライトを通して真空内で濃縮した。この油状物質をメタノール（２００ｍｌ）に溶解させ、メタノール（３００ｍｌ）中の１Ｍ塩酸で処理し、真空中で濃縮し、ジアステレオマーの４：１混合物（主としてＲ，Ｒ）を、オフホワイトの塩酸塩として得た。２回連続しての結晶化（ジイソプロピルエーテル/メタノール）により、表題の化合物（２７．３ｇ）を無色結晶固体として得た。

調製例６５：メチル[３−(２−オキソプロピル)フェニル]アセテート

トリブチルスズメトキシド（８０．３ｍｇ、２７９ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモベンゾエート（５３．５ｇ、２４９ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル（３９．４ｍｌ、３５８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびトリ−Ｏ−トリルホスフィン（７．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（３５０ｍｌ）中に合わせて、１００℃、窒素下で、１８時間撹拌した。冷却後、反応液を４Ｍフッ化カリウム水溶液（５６０ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。得られた混合液をさらなるトルエン（２００ｍｌ）で希釈し、セライトを通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（１０：９０から２０：８０に変化させる、体積比）にて溶出して精製し、表題の化合物（４５．３ｇ）をオレンジ色油状物質として得た。

調製例６６：エチル(３−{２−[((２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−２−メチルプロピル}フェニル)アセテート

調製例２２について使用した方法に従って、[２−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]メタノール（調製例２３）および[３−(２−アミノ−２−メチル−プロピル)−フェニル]−酢酸エチルエステル(調製例４７)を用いて調製し、表題の化合物を黄色油状物質として得た。

調製例６７：エチル{３−[２−({(２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセテート

調製例５３について使用した方法に従って、エチル(３−{２−[((２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−２−メチルプロピル}フェニル)アセテート（調製例６６）を用いて調製し、表題の化合物を油状物質として得た。

調製例６８：エチル{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセテート

調製例２１について使用した方法に従って、エチル{３−[２−({(２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセテート（調製例６７）を用いて調製し、表題の化合物を無色油状物質として得た。

調製例６９
２−(３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン

クロロトリメチルシラン（２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、ホウ水素化リチウム（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）に滴下させながら加えた。次にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニルアセトニトリル（３１２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、混合液を２４時間撹拌したまま放置すると同時に室温まで温めた。次にこの混合液をメタノール（２００ｍｌ）で希釈し、真空内で濃縮した。残渣を２０％水酸化カリウム溶液（２０ｍＬ）に溶かし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジを用いてのカラムクロマトグラフィーにより、メタノールで、続いてメタノール中の１Ｍアンモニアで溶出して精製し、油状残渣を得た。この油状物質をジエチルエーテルにて粉砕し、表題の化合物を収率５９％、４８５ｍｇにて得た。

調製例７０
２−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−エチルアミン

表題の化合物は、(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)アセトニトリル（ＷＯ２００４０３９３７７，ｐ４０）から、調製例６９の方法と同様の方法を用いて、収率５２％にて調製した。

調製例７１から７９
下に示した一般式の以下の化合物は、調製例６９について記載した方法と同様の方法により、出発材料の適当なフェニルアセトニトリルを用いて調製した。他に記述がなければＲ^３からＲ^７は水素である。

調製例７９:化合物は、スルホン酸機能化ランタン（functionalized lanterns）を使用して精製した。
調製例８０
２−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−エチル−アセトアミド

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、４−クロロフェニル酢酸（１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ
）、エチルアミン（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液、５．８８ｍＬ、１１．７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（９０ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．１３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．７８ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）の混合液を室温で１８時間撹拌した。次に混合液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で希釈し、水相からジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を１Ｍ塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール、１００：０から９０：１０にて溶出して精製し、表題の化合物を無色固体として収率３７％、４４３ｍｇにて得た。

調製例８１
[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−エチル−アミンヒドロクロリド

テトラヒドロフラン中の２−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−エチル−アセトアミド（調製例８０）（４３７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、８．８８ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）の混合液を、還流下で１８時間過熱した。次に冷却した反応混合液をメタノール（５ｍＬ）および１２Ｍ塩酸（２ｍＬ）で希釈し、さらに１時間再度過熱、還流した。混合液を室温に冷却し、真空内で濃縮した。残渣を酢酸エチルにて粉砕し、表題の化合物を無色固体として、収率９９％、４０３ｍｇにて得た。

調製例８２
２−(４−メチルスルファニル−フェニル)−エチルアミン

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−(メチルチオ)フェニルアセトニトリル（８２８ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）に滴下させながら加え、混合液を０℃で１時間撹拌した。さらなる水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１８時間撹拌した後、還流下で１時間過熱した。反応混合液を０℃に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）を滴下させながら加え、さらに１時間撹拌を続けた。次に混合液をCelite（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチルで洗い流し、濾液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。次に有機溶液をIsolute（登録商標）SCXカートリッジに入れ、メタノールで洗浄し、メタノール中の１Ｍアンモニアにて溶出した。該当する分画を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０から９５：５：０．５にて溶出して精製し、表題の化合物を黄色油状物質として収率１８％、１５４ｍｇにて得た。

調製例８３
(４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル)−アセトニトリル

ボロントリブロミド（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液、６．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−メトキシ−３−メチルフェニルアセトニトリル（０．２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、−７８℃に冷却した。反応混合液をこの温度で１時間、次に室温で２時間撹拌した。次に混合液を再び−７８℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、放置して室温まで温めた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮し、表題の化合物を白色固体として、収率８７％、０．１６ｇにて得た。

調製例８４
(４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル)−アセトニトリル

表題の化合物は、(４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル)アセトニトリルから、調製例８３の方法と同様の方法を用いて、無色固体として収率６０％にて調製した。

調製例８５
(４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェニル)−アセトニトリル

表題の化合物は、(４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル)−アセトニトリルから、調製例８３の方法と同様の方法を用いて、無色固体として収率９４％にて調製した。

調製例８６
２−(４−メトキシ−２，５−ジメチル−フェニル)−エチルアミン

２Ｍメタノール性アンモニア（１０ｍＬ）中の、(４−メトキシ−２，５−ジメチル−フェニル)−アセトニトリル（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびRaney（登録商標）ニッケル（５０ｍｇ）の混合液を、水素ガス６０ｐｓｉ下、室温で１８時間撹拌した。Ｔｌｃ分析によりすべての出発材料が消費されていないことが示されたため、さらに２Ｍメタノール性アンモニア（１０ｍＬ）中のRaney（登録商標）ニッケル（５０ｍｇ）を加えた。反応混合液を水素ガス６０ｐｓｉ下でさらに１８時間室温で撹拌した後、Arbocel（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０から９０：１０：１にて溶出して精製し、表題の化合物を淡褐色固体として収率３８％、９８ｍｇにて得た。

調製例８７
２−(４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル)−エチルアミン

表題の化合物は、(４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル)−アセトニトリルから、調製例８６の方法と同様の方法を用いて、透明な油状物質として収率９３％にて調製した。

調製例８８
４−(２−アミノ−エチル)−２−メチル−フェノール

表題の化合物は、(４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル)−アセトニトリル（調製例８３）から、調製例８６の方法と同様の方法を用いて、透明な油状物質として収率８５％にて調製した。

調製例８９
４−(２−アミノ−エチル)−２，５−ジメチル−フェノール

表題の化合物は、(４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル)−アセトニトリル（調製例８４）から、調製例８６の方法と同様の方法を用いて、固体として収率７３％にて調製した。

調製例９０
４−(２−アミノ−エチル)−２，３−ジメチル−フェノール

表題の化合物は、(４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェニル)−アセトニトリル（調製例８５）から、調製例８６の方法と同様の方法を用いて、無色固体として収率９５％にて調製した。

調製例９１
２−(２，３−ジメチル−フェニル)−エチルアミン

２Ｍメタノール性アンモニア（５ｍＬ）中の、２，３−ジメチルフェニルアセトニトリル(J. Org Chem, 51(26), 5157-60; 1986)（１９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびRaney（登録商標）ニッケル（１００ｍｇ）の混合液を、水素ガス５０ｐｓｉ下、４日間撹拌した。次に混合液をArbocel（登録商標）を通して濾過し、真空内で濃縮し、、表題の化合物を固体として収率６６％、１３０ｍｇにて得た。

調製例９２
２−(２，３−ジクロロ−フェニル)−エチルアミン

ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の２，３−ジクロロフェニルアセトニトリル（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（３５９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に加えた。混合液を室温で２．５時間撹拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で反応を停止させた。混合液をさらに３０分間撹拌し、Celite（登録商標）を通して濾過した。濾液を相分離し、有機溶液を真空内で濃縮した。残渣の精製は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０から９５：５：０．５にて溶出して、表題の化合物を透明な油状物質として収率２６％、１３５ｍｇにて得た。

調製例９３
２−(５−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−エチルアミン

ボロ水素化ナトリウム（１．７３ｇ、４５．５１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中の５−クロロ−２−フルオロフェニルアセトニトリル（１．０４ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）および塩化コバルト(ＩＩ)ヘキサヒドレート（２．１８ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加え、混合液を室温で３時間撹拌した。次に懸濁液をCelite（登録商標）を通して濾過し、真空内で濃縮し、残渣を１Ｍ塩酸（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）間に分配させた。水相を分離し、１Ｍアンモニア溶液でｐＨ１１のアルカリ性にし、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０から９８：２：０．２にて溶出して精製し、表題の化合物を黄色油状物質として収率３３％、３５０ｍｇにて得た。

調製例９４
２−(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−エチルアミン

表題の化合物は、２−クロロ−４−フルオロフェニルアセトニトリルから、調製例９３の方法と同様の方法を用いて、淡褐色油状物質として収率４６％にて調製した。

調製例９５
２−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−エチルアミン

表題の化合物は、４−クロロ−２−フルオロフェニルアセトニトリルから、調製例９３の方法と同様の方法を用いて調製した。粗化合物は、Isco SCX（登録商標）カートリッジを用いて、メタノールに続いて１Ｍメタノール性アンモニアにて溶出して精製した。適当な分画を真空内で濃縮し、残渣をさらにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール：０．８８アンモニア、９５：５：０．３にて溶出して精製し、表題の化合物を淡黄色油状物質として収率２９％にて得た。

調製例９６
(２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル)−メタノール

ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のメタ−クロロ過安息香酸（９６．４ｇ、３３５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１Ｌ）中の２−アリルフェノール（３０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に加え、混合液を０℃で３０分間、そして室温で１８時間撹拌した。次に反応混合液を再び０℃に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（７００ｍＬ）にて反応を停止させ、３０分間撹拌した。次に有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内で濃縮し、黄色油状物質を得た。この油状物質を、Chiralpak AD ２５０^＊４．６ｍｍカラム、そして溶出液としてヘキサン：イソプロパノール（９０：１０）を用いてのＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物を得た。

調製例９７
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート

ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２６．７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４００ｍＬ）中の(２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル)−メタノール（調製例９６）（２１ｇ、１４９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合液を室温で４日間撹拌した。次に反応混合液を真空内で濃縮し、残渣をトルエンと共に共沸させ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ塩酸（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内で濃縮して、褐色油状物質を得た。この油状物質のシクロヘキサン中での粉砕の後、表題の化合物を白色固体として、収率７９％、３５．５ｇにて得た。

調製例９８
２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン

メチルリチウム（ジエチルエーテル中の１．６Ｍ溶液、３１３ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（７５０ｍＬ）中のヨウ化銅(Ｉ)（４７．６ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で加えた。その後この溶液を放置して−１０℃まで温め、３０分間撹拌した。次に混合液を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（調製例９７）（１５．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合液を−４０℃で１時間、そして室温で２時間撹拌した。次に混合液を−７０℃に冷却し、１０％塩化アンモニウム溶液（７５０ｍＬ）および２Ｍ塩酸（５０ｍＬ）にて反応を停止させ、０．８８アンモニア（１００ｍＬ）で希釈した後、１８時間撹拌した。反応混合液からジエチルエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内で濃縮して、表題の化合物を褐色油状物質として、収率９８％、７．２５ｇにて得た。

調製例９９
(＋)および(−)５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン

Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．６６ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（調製例９８）の溶液に加え、混合液を室温で１８時間撹拌した。次に混合液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）およびメタ−二亜硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内で濃縮して、黄色油状物質を得た。この油状物質を、Chiralpak OJ ２５０^＊２０ｍｍカラム、および溶出液としてヘキサン：イソプロパノール（９５：５）を用いてのＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物の第１のエナンチオマーを得た。さらなる溶出により、表題の化合物の第２の異性体、２．９５ｇを得た。

調製例１００
ジ−tert−ブチル[３−(２−エチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル)プロピル]イミドジカーボネート

Ｎ，Ｎ−Bis−Boc−Ｎ−アリルアミン（２．９９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をトルエン（２×５０ｍＬ）と共に共沸させた後、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、９−ボロビシクロ[３．３．１]ノナン二量体（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ溶液、４６．５ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を０℃で３時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（調製例９８、エナンチオマー２）（２．９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（７．７ｍＬ，２３．２ｍｍｏｌ）および[１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)クロリド（４．７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合液を加え、反応混合液を室温で１８時間撹拌した。次に反応を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）にて停止させ、室温で１時間撹拌した。次に混合液からジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を酢酸エチル：石油エーテル、２５：７５中に懸濁させ、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：石油エーテル、７：９３にて溶出して精製し、表題の化合物を透明油状物質として、収率４６％、２．１５ｇにて得た。

調製例１０１
３−(２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル)−プロピルアミンヒドロクロリド

塩酸（ジオキサン中の４Ｍ溶液、２０ｍＬ）中のジ−tert−ブチル[３−(２−エチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル)プロピル]イミドジカーボネート（調製例１００）（２．１９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。次に反応混合液を真空内で濃縮して、表題の化合物を定量的収率で得た。

調製例１０２
tert−ブチル(２−{４−[(ブチルアミノ)カルボニル]フェニル}エチル)カルバメート

ジクロロメタン（６００ｍＬ）中の、４−{２−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}安息香酸（２２．２ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）（ＥＰ０８３６８３９、ｐ６０）、カルボニルジイミダゾール（２１．３６ｇ、１３１．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍＬ、１１５．１ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で２時間撹拌した。次に^ｎブチルアミン（１０ｍＬ，１０１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合液をさらに１８時間室温で撹拌した。反応混合液を真空内で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、１０％クエン酸（２×５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮して、クリーム色の粉末を得た。この粉末をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール、９９：１にて溶出して精製し、表題の化合物を、収率６５％、１７．５ｇにて得た。

調製例１０３
４−(２−アミノエチル)−Ｎ−ブチルベンズアミドヒドロクロリド

表題の化合物は、tert−ブチル(２−{４−[(ブチルアミノ)カルボニル]フェニル}エチル)カルバメート（調製例１０２）から、調製例１０１と同様の方法を用いて、白色粉末として収率８４％にて調製した。

調製例１０４
[４−(３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ)−フェニル]−アセトニトリル

アセトニトリル（１Ｌ）中の、１−(３−クロロプロピル)ピロリジン(J. Am. Chem. Soc., 77, 2270; 1955)（１３３ｇ、０．９ｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾニトリル（１００ｇ、０．７５ｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５６ｇ、０．７８ｍｏｌ）の混合液を、４５℃で１８時間撹拌した。次に反応混合液を真空内で濃縮し、残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）および水（８００ｍＬ）間に分配させた。水層を分離し、酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を水（５００ｍＬ）で洗浄し、２Ｍ塩酸（２×６００ｍＬ）で抽出した。酸性溶液を４０％水酸化カリウム溶液でｐＨ８−９のアルカリ性にし、酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出した。次にこの水溶液を、４０％水酸化カリウム溶液を用いてさらにｐＨ１０−１１のアルカリ性にし、酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカのパッドを通して濾過し、真空内で濃縮して、表題の化合物を赤色油状物質として、収率７９％、１５０ｇにて得た。

調製例１０５
２−[４−(３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ)−フェニル]−エチルアミン

２Ｍメタノール性アンモニア（３５ｍＬ）中の、[４−(３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ)−フェニル]−アセトニトリル（調製例１０４）（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、およびRany（登録商標）ニッケル（１００ｍｇ）の混合液を、水素ガス６０ｐｓｉ下、５０℃で６時間撹拌した。Ｔｌｃ分析によりすべての出発材料が消費されていないことが示されたため、さらにRaney（登録商標）ニッケル（２００ｍｇ）を反応混合液加え、５時間加熱を継続した。Ｔｌｃ分析により出発材料まだ存在していることが再び示されたため、付加的なRaney（登録商標）ニッケル（２００ｍｇ）を加えて、混合液を５０℃で３時間撹拌した。次にこの反応混合液を、Arbocel（登録商標）を通して濾過し、真空内で濃縮して、黄色油状物質を得た。この油状物質を、４ｇ RediSep（登録商標）シリカカートリッジを用いてのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール：０．８８アンモニア、８５：１５：１．５から８０：２０：２にて溶出して精製し、表題の化合物を収率１６％、１６０ｍｇにて得た。

調製例１０６
[２−(３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ)−フェニル]−アセトニトリル

表題の化合物は、２−ヒドロキシ−ベンゼンアセトニトリル(J. Org. Chem.; 66, 3435; 2001)、および１−(３−クロロプロピル)ピロリジンから、調製例１０４の方法と同様の方法を用いて、淡褐色粘性物質として、収率５８％にて調製した。

調製例１０７
２−[２−(３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ)−フェニル]−エチルアミン

表題の化合物は、調製例１０６の生成物から、調製例６９の方法と同様の方法を用いて、収率４８％にて調製した。

調製例１０８
{２−[３−(３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ)フェニル]エチル}アミン

表題の化合物は、[３−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]アセトニトリル（１７０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から、調製例６９の方法と同様の方法を用いて調製した。次に粗化合物を４ｇ RediSep（登録商標）シリカカートリッジを用いてのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０から８０：２０：２にて溶出して精製し、所望の生成物を収率３０％にて得た。

調製例１０９
３−{２−[(２Ｒ)−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−Ｎ−(３−ピロリジン−１−イル−プロピル)−ベンズアミド

１−(３−アミノプロピル)ピロリジン（３８μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸（調製例３７）（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１０μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。得られた溶液を９日間室温で撹拌し、その後ｔｌｃ分析により出発材料がまだ残っていることが示された。その後さらなる１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１０μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、２日間室温で撹拌を継続した。溶媒を真空内で除去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）間に分配させた。有機溶液を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空内で濃縮して、オレンジ色油状物質を得た。この油状物質を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０から７５：２５：２にて溶出して精製し、表題の化合物をガラス状物質として、収率４３％、７０ｍｇにて得た。

調製例１１０
３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−エチルベンズアミド

表題の化合物は、３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸（調製例３７）および[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−エチル−アミンヒドロクロリド（調製例８１）から、調製例１０９の方法と同様の方法を用いて、白色固体として、収率４３％にて調製した。

調製例１１１
３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)ベンズアミド

１−(２−アミノエチル)ピロリジン（８３μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１２２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸（調製例３７）（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８８μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。得られた溶液を１８時間室温で撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）間に分配させた。水層を分離し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空内で濃縮して、黄色油状物質を得た。この油状物質を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０から７５：２５：２にて溶出して精製し、表題の化合物を淡黄色固体として得た。

調製例１１２から１３８
下に示した一般式の以下の化合物は、調製例３８について記載した方法と同様の方法により、出発材料の３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸（調製例３７）および適当なアミンを用いて調製した。反応はｔｌｃ分析によりモニタリングし、室温で１８−７２時間撹拌した。

調製例１１５：２−(２−フェニルスルファニル−フェニル)−エチルアミンは、Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 54(7), 1995-2008; 1989に記載されているように調製することができる。

調製例１１６：適当な分画を真空内で濃縮し、残渣をさらにアミノシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン、１００：０から８０：２０にて、続いてジクロロメタン:メタノール、１００：０から８０：２０により溶出して精製した。

調製例１３９
メチル３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンゾエート

メタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸メチルエステル（調製例３６）（４．０ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）およびフッ化アンモニウム（３．０４ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）の混合液を４０℃で１８時間加熱した。次にこの反応混合液を真空内で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０から９０：１０：０．１にて溶出して精製し、表題の化合物を白色泡状物質として、収率８１％、２．４２ｇにて得た。

調製例１４０
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]安息香酸

テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の、３−{２−[２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}安息香酸メチルエステル（調製例１３９）（２３５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（３０３ｍｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で３日間撹拌した。次に反応混合液を真空内で濃縮し、残渣を水で希釈し、１Ｍ塩酸（１２ｍＬ）で酸性化した。混合液を室温で２時間撹拌した後、真空内で濃縮した。粗生成物の残渣を、さらに精製せずにその後の反応に使用した。

調製例１４１
３−[３−(２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル)−フェニル]−アクリル酸ベンジルエステル

アセトニトリル（１００ｍＬ）中の、[２−(３−ブロモフェニル)−１，１−ジメチルエチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル（調製例３２）（２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、ベンジルアクリレート（２ｇ、１２．１９）、酢酸パラジウム(ＩＩ)（２０４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、トリ−ｐ−トリルホスファイト(phosphite)（５５６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１２ｍＬ、１５．２２ｍｍｏｌ）の混合液を、４８時間還流下で加熱した。次に反応混合液を真空内で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタンにて溶出して精製し、表題の化合物を淡黄色油状物質として、収率９０％、２．２３ｇにて得た。

調製例１４２
３−[３−(２−アミノ−２−メチル−プロピル)−フェニル]−アクリル酸ベンジルエステル

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、３−[３−(２−tert-ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル)−フェニル]−アクリル酸ベンジルエステル（調製例１４１）（２．２３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の混合液を室温で１時間撹拌した。次に混合液を真空内で濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内で濃縮して、表題の化合物を黄色油状物質として定量的収率で得た。

調製例１４３
ベンジル−３−(３−{２−[((２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−２−メチルプロピル}フェニル)アクリレート

[２−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]メタノール（調製例２３）（８００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、および３−[３−(２−アミノ−２−メチル−プロピル)−フェニル]−アクリル酸ベンジルエステル（調製例１４２）（１．１０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の混合液を９０℃で１８時間撹拌した。次に反応混合液を室温に冷却し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、４時間撹拌した。得られた沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗い流し、濾液を真空内で濃縮して、褐色油状物質を得た。この油状物質を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアにて溶出して精製し、表題の化合物を収率２５％、３００ｍｇにて得た。

調製例１４４
３−{３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}プロパン酸

ギ酸アンモニウム（１３９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム(ＩＩ)（５０ｍｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の３−(３−{２−[２−(４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)−２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−フェニル)−アクリル酸ベンジルエステル（調製例１４３）（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合液を還流下で３０分間加熱した。次に反応混合液を冷却し、Arbocel（登録商標）を通して濾過し、真空内で濃縮して、表題の化合物を収率９０％、２００ｍｇにて得た。

調製例１４５
３−{３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−(３，４−ジクロロベンジル)プロパンアミド

表題の化合物は、３−{３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}プロパン酸（調製例１４４）および３，４−ジクロロベンジルアミンから、調製例３８の方法と同様の方法を用いて、透明な油状物質として収率６４％にて調製した。

調製例１４６
[３−(２−アミノ−２−メチル−プロピル)−フェニル]−酢酸メチルエステル

塩化アセチル（１５４．５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、メタノール（３５０ｍＬ）中の{３−[２−(２−クロロ−アセチルアミノ)−２−メチル−プロピル]−フェニル}−酢酸（調製例４８）（２０ｇ、０．６６ｍｏｌ）の溶液に加え、混合液を１８時間還流下で加熱した。次に反応混合液を真空内で濃縮して、表題の化合物を褐色油状物質として、収率８７％、１５４．５ｇにて得た。

調製例１４７
メチル(３−{２−[((２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−２−メチルプロピル}フェニル)アセテート

ジメチルスルホキシド（７．５ｍＬ）中の、[２−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]メタノール（調製例２３）（３．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、[３−(２−アミノ−２−メチルプロピル)フェニル]酢酸 (調製例１４６）（１．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）の混合液を、９０℃で２８時間撹拌した。次に反応混合液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。次に有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン、６６：３３にて溶出して精製し、表題の化合物を無色油状物質として、収率５０％、２．２ｇにて得た。

調製例１４８
(３−{２−[((２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−２−メチルプロピル}フェニル)酢酸

水酸化リチウム溶液（１Ｍ水溶液、１６．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４９ｍＬ）およびメタノール（１７ｍＬ）中の、メチル(３−{２−[((２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−２−メチルプロピル}フェニル)アセテート（調製例１４７）（４．８０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合液を室温で１８時間撹拌した。次に反応混合液を真空内で濃縮し、残渣を水で希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨ７に酸性化した。得られた沈殿を濾別し、水で洗浄して、表題の化合物を淡黄色固体として、収率９４％、４．３７ｇにて得た。

調製例１４９
２−(３−{２−[((２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−２−メチルプロピル}フェニル)−Ｎ−(シクロヘプチルメチル)アセトアミド

表題の化合物は、(３−{２−[((２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−２−メチルプロピル}フェニル)酢酸（調製例１４８）およびシクロペンタンメチルアミンから、調製例３８の方法と同様の方法を用いて、白色固体として収率９７％にて調製した。

調製例１５０
Ｎ−１−アダマンチル−２−(３−{２−[((２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−２−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド

表題の化合物は、(３−{２−[((２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−２−メチルプロピル}フェニル)酢酸（調製例１４８）および１−アダマンチルアミンから、調製例３８の方法と同様の方法を用いて、黄色油状物質として収率７１％にて調製した。

調製例１５１
２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−(シクロヘプチルメチル)アセトアミド

表題の化合物は、２−(３−{２−[((２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−２−メチルプロピル}フェニル)−Ｎ−(シクロヘプチルメチル)アセトアミド（調製例１４９）から、調製例１４４の方法と同様の方法を用いて、黄色油状物質として収率９６％にて調製した。

調製例１５２
Ｎ−１−アダマンチル−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド

表題の化合物は、Ｎ−１−アダマンチル−２−(３−{２−[((２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−２−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド（調製例１５０）から、調製例１４４の方法と同様の方法を用いて、白色固体として収率７３％にて調製した。

調製例１５３
メチル{３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセテート

表題の化合物は、メチル(３−{２−[((２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−２−メチルプロピル}フェニル)アセテート（調製例１４７）から、調製例２１の方法と同様の方法を用いて、褐色油状物質として収率８０％にて調製した。

調製例１５４
{３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}酢酸

テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の、メチル{３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセテート（調製例１５３）（５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１Ｍ水溶液、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で４８時間撹拌した。次にこの反応混合液を、１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）にて酸性化し、真空内で濃縮し、残渣を水にて粉砕し、メタノールと共に共沸（×３）させ、表題の化合物を白色固体として、収率８４％、４．１ｇにて得た。

調製例１５５
２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−(３−ピロリジン−１−イルプロピル)アセトアミド

表題の化合物は、{３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}酢酸（調製例１５４）および１−ピロリジンプロパンアミンから、調製例３８の方法と同様の方法を用いて、収率１６％にて調製した。

調製例１５６
Ｎ−ベンジル−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド

表題の化合物は、{３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}酢酸（調製例１５４）およびＮ−ベンジルメチルアミンから、調製例３８の方法と同様の方法を用いて、収率５５％にて調製した。

調製例１５７
３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド

３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸（調製例３７）（４７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中の３−フルオロフェネチルアミン（１３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×２０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。次に有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、１００：０：０から９０：１０：１にて溶出して精製した。次に適当な分画を真空内で濃縮し、残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮し、表題の化合物を収率５２％、３４３ｍｇにて得た。

調製例１５８
３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）中の、３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸（調製例３７）（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、およびＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２５μＬ、１．６ｍｍｏｌ）および２−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−エチルアミン（調製例７０）（６４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍＬ）間に分配させた。次に有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内で濃縮し、残渣をISCO Companion（登録商標）シリカカートリッジを用いて、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９０：１０：１から８０：２０：２にて溶出して精製し、表題の化合物を収率２２％にて得た。

調製例１５９
３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(３−エトキシフェニル)エチル]ベンズアミド

表題の化合物は、３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸（調製例３７）、および３−エトキシフェネチルアミンから、調製例１５８の方法と同様の方法を用いて、収率６７％にて調製した。

調製例１６０
３−[２−({(２Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド

表題の化合物は、３−{２−[(２Ｒ)−２−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}安息香酸（調製例３７）、および３−メトキシフェネチルアミンから、調製例１５８の方法と同様の方法を用いて、収率９８％にて調製した。

調製例１６１
[３−((２Ｒ)−２−{[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ}プロピル)フェニル]酢酸

水酸化リチウム溶液（１Ｍ水溶液９０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）中のメチル[３−((２Ｒ)−２−{[(１Ｒ)−１−フェニル−エチル]−アミノ}−プロピル)−フェニル]−アセテートヒドロクロリド（調製例２６）（１３．５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）に加え、混合液を室温で１８時間撹拌した。次に１Ｍ塩酸（９０ｍＬ）を反応混合液に加え、メタノールを真空内で除去した。得られた沈殿を濾別し、水（２０ｍＬ）、およびエタノール/ジエチルエーテル、２０：８０の混合液で洗浄し、表題の化合物を固体として、収率９１％、１１．８ｇにて得た。

調製例１６２
Ｎ−１−アダマンチル−２−[３−((２Ｒ)−２−{[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ}プロピル)フェニル]アセトアミド

１−アダマンチルアミン（５．４４ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の[３−((２Ｒ)−２−{[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ}プロピル)フェニル]酢酸（調製例１６１）（１０．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジナムヘキサフルオロホスフェート（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を室温で２時間撹拌した。反応混合液を、水で洗浄し、そして有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９５：５：０．５にて溶出して精製し、生成物を泡状物質として定量的収率、１７．６ｇにて得た。

調製例１６３
Ｎ−１−アダマンチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−アミノプロピル]フェニル}アセトアミド

表題の化合物は、Ｎ−１−アダマンチル−２−[３−((２Ｒ)−２−{[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ}プロピル)フェニル]アセトアミド（調製例１６２）から、調製例２５の方法と同様の方法を用いて、固体として収率９２％にて調製した。

調製例１６４
Ｎ−１−アダマンチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−[４−(ベンジルオキシ)−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド

[２−(ベンジルオキシ)−５−((１Ｒ)−２−ブロモ−１−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]メタノール（調製例２３）（９００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＮ−１−アダマンチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−アミノプロピル]フェニル}アセトアミド(調製例１６３)（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合液を９０℃で２４時間加熱した。次に反応混合液を室温に冷却し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア、９５：５：０．５にて溶出して精製し、表題の化合物を青白い泡状物質として、収率８３％、１１．６ｇにて得た。

略語
ＴＢＤＭＳ＝tert−ブチル(ジメチル)シリル
式（１）の化合物のin vitro の活性
効力のあるβ２アゴニストとして作用し、それ故平滑筋の弛緩を仲介する式(１)の化合物の能力は、モルモット気管条片(strips)の電場の刺激による収縮における、β２アドレナリン作動性受容体の効果の測定により決定してよい。

モルモットの気管
雄のDunkin-Hartley モルモット（４７５−５２５ｇ）をＣＯ_２で窒息させて屠殺し、大腿動脈から全採血し、気管を単離する。喉頭直下から切開を開始し、２．５ｃｍ長の気管を採取して、各動物から４つの検体を得る。気管片は、気管筋の対側の軟骨を切って開いた後、３−４の軟骨輪の幅に横方向に断片を切り出す。得られる条片の検体は、上部および下部の軟骨のバンドを通して結んだ綿糸を用いて、５ｍｌ器官槽中に吊るす。条片を、３μＭインドメタシン(Sigma I7378)、１０μＭグアネチジン(Sigma G8520)、および１０μＭアテノロール(Sigma A7655)を含む修飾したクレブスリンガーバッファー(Sigma K0507)中で、２０分間、張力を加えずに平衡状態とさせ、３７℃で加熱し、９５％Ｏ_２/５％ＣＯ_２のガスを導入し、最初の１ｇの張力を負荷する。検体をさらに３０−４５分間平衡状態となるよう放置し、この間１５分の間隔をおいて２回再度張力（１ｇ）を負荷する。張力の変化を記録し、データ集積システム（Pfizer のカスタムデザイン）と連動させた標準的なアイソメトリックトランスデューサー(isometric transducer)を介してモニターする。張力負荷して平衡状態とした後、以下のパラメータを用いて組織に電場刺激（ＥＦＳ）を与える：実験期間を通して継続的に、２分毎に１０ｓ連発（trains）、０．１ｍｓパルス幅、１０Ｈｚ、およびちょうど最大の電圧(just-maximal voltage)（２５ボルト）。気管における節後のコリン作動性神経のＥＦＳは、平滑筋の一相性の収縮をもたらし、この単収縮の高さが記録される。器官槽には、本発明に従ってのベータ２アゴニストを添加する時、その場合に槽への累積的投与の間ポンプを停止させ、最大の応答が到達された後にウォッシュアウト期間のため再び始動することを例外として、実験を通して蠕動ポンプシステム（ポンプ流速７．５ｍｌ/分）により、上記のクレブスリンガーバッファーにて一定の灌流を行った。

効力および効能の評価のための実験のプロトコル
ＥＦＳに対して平衡状態とした後、蠕動ポンプを停止させ、３００ｎＭイソプレナリン(Sigma 15627)の単一容量にて検体の“プライミング”を行い、収縮性ＥＦＳ応答の阻害に関する最大の応答を確立する。その後イソプレナリンを４０分間にわたりウォッシュアウトする。プライミングおよびウォッシュアウトによる回復後、イソプレナリンに対する標準曲線（イソプレナリン曲線１）をすべての組織について、濃度の対数の半分（half log)の増加による槽への累積的な大量瞬時の添加により作成する。使用する濃度範囲は１^ｅ−９から１^ｅ/３^ｅ−６Ｍとする。イソプレナリン曲線の終了時に検体を再び４０分間洗浄し、イソプレナリン（内部コントロールとして）または本発明に従ってのベータ２アゴニストのいずれかに対する第２の曲線の作成を開始する。ベータ２アゴニストの応答は、ＥＦＳ応答の阻害のパーセントとして表す。ベータ２アゴニストに関するデータは、曲線１におけるイソプレナリンにより誘発される最大の阻害のパーセントとして阻害を表すことにより標準化する。本発明に従ってのベータ２アゴニストのＥＣ_５０値は、最大の効果の１/２を得るために必要な化合物の濃度をいう。次に、本発明に従ってのベータ２アゴニストのデータを、（ＥＣ_５０ベータ２アゴニスト）/（ＥＣ_５０イソプレナリン）の比率により定義された、イソプレナリンに対する相対的効力として表す。

ベータ−２を介した機能的活性の確認
検査化合物のベータ２アゴニスト活性は、上のプロトコルを用いて確認するが、本発明に従ってのベータ２アゴニストに対する曲線を作成する前に、検体を３００ｎＭＩＣＩ１１８５５１（選択的β_２アンタゴニスト）と共に予めインキュベーション（最低４５分間）し、これによりベータ−２を介した効果の場合における検査化合物の用量応答曲線を右よりにシフトさせるようにする。

もう１つのこれに代わる方法により、式（１）の化合物のβ２受容体に関するアゴニスト効力はまた、β２受容体に対して最大の１/２の効果（ＥＣ_５０）を得るために必要な本発明に従っての化合物の濃度の測定により決定してもよい。

化合物の調製
化合物の１０ｍＭ/１００％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）ストックを、４％ＤＭＳＯ中にて必要な最高用量（top dose）に希釈する。この最高用量を用いて、すべて４％ＤＭＳＯ中にて１０ポイントの片対数希釈曲線を作成する。イソプレナリン(Sigma, I-5627)を、すべての実験においておよび各プレートのコントロールウェルについて、スタンダードとして使用した。データはイソプレナリンの応答の％として表した。

細胞培養
ヒトβ２アドレナリン作動性受容体をリコンビナントにより発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞(Kobilka et al., PNAS 84: 46-50, 1987 およびBouvier et al., Mol Pharmacol 33: 133-139 1988 CHOhβ2より)を、１０％ウシ胎児血清(Sigma, F4135, Lot 90K8404 Exp 09/04)、２ｍＭグルタミン(Sigma, G7513)、５００μｇ/ｍｌジェネチシン(geneticin)(Sigma, G7034)、および１０μｇ/ｍｌピューロマイシン(Sigma, P8833)を補充したDulbeccos MEM/NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020)中で培養した。細胞を播種し、検査用に約９０％集密度を得た。

アッセイの方法
２５μｌ/ウェルの各用量の化合物を、基底値のコントロールとして１％ＤＭＳＯ、および最大値のコントロールとして１００ｎＭイソプレナリンと共に、ｃＡＭＰ−フラッシュプレート（登録商標）(NEN, SMP004B)に移した。これに２５μｌ/ウェルＰＢＳを加えることにより１：２に希釈した。細胞をトリプシン処理(０．２５％ Sigma, T4049)し、ＰＢＳ(Gibco, 14040-174)で洗浄し、刺激バッファー(NEN, SMP004B)中に再度懸濁させ、１×１０^６細胞/ｍｌのＣＨＯｈＢ２を得た。化合物を５０μｌ/ウェル細胞にて１時間インキュベーションした。その後０．１８μＣｉ/ｍｌ ^１２５Ｉ−ｃＡＭＰ(NEN,NEX-130)を含有する１００μｌ/ウェルの検出バッファー(NEN, SMP004B)を加えて溶解し、プレートを室温でさらに２時間インキュベーションした。フラッシュプレート（登録商標）に結合した^１２５Ｉ−ｃＡＭＰの量を、Topcount NXT (Packard)を用いて１分間の正規の計数効率(normalcounting efficiency)で定量した。用量−応答データは、イソプレナリンの活性の％として表し、４つのパラメータのシグモイド曲線へのフィッティングにより適合させた。

このように、検査した本発明に従っての式（１）の化合物は、１０ｎＭより低いβ２ｃＡＭＰＥＣ_５０を示すことを発見した。
以下の表は、本発明の化合物の活性を示す：

Claims

式（１）の化合物

であって、式中（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｑ^１基はメタまたはパラの位置をとり、
−Ｒ^１およびＲ^２は独立して、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキルより選択され、
−ｎは０、１または２であり、そして
−Ｑ^１は以下：

より選択される基であり、式中
−Ｑ^２は単結合またはＣ_１−Ｃ_４アルキレンであり、
−Ｒ^８はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
−ｐは１または２であり、そして
−Ａは、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキルであって、所望により１つまたはそれより多くの炭素原子により該シクロアルキルの２つの炭素原子またはそれより多くが架橋されているもの；Ｏ−フェニル−ピラゾリル；５から１０員の複素環式基であって、所望により芳香族であり、Ｏ、ＳまたはＮより選択される１、２、３または４つの複素原子を包含し、そして所望によりＣ_１−Ｃ_４アルキルもしくはＯ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、または以下の式の基

で置換されているものであり、
−Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＲ^９、ＳＲ^９、ＳＯＲ^９、ＳＯ_２Ｒ^９、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル、ＳＯ_２−モルホリニル、Ｏ−(ＣＨ_２)_３−ピロリジニル、
ＣＯＯＲ^９、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９Ｒ^１０、およびＮＨＣＯＲ^１０より選択され；
−Ｒ^９およびＲ^１０は同一であるかまたは異なっていて、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルより選択され、そして^＊はカルボニル基への結合部を表す；前記化合物、
または適当な場合には、それらの医薬的に受容可能な塩および/もしくはそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位元素で標識した化合物、
ただしｎが０である場合には、Ｑ^１は−ＮＨＣＨ_３ではなく、ｎが１または２である場合には
１）Ｑ^１は^＊−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、もしくは^＊−Ｎ(Ｒ^８)−Ｑ^２−Ａであり、式中Ａは
−Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキルであって、該シクロアルキルの２つの炭素原子もしくはそれより多くが、所望により１つもしくはそれより多くの炭素原子により架橋されている、
−Ｏ−フェニル−ピラゾリル、
−５から１０員の複素環式基であって、所望により芳香族であり、Ｏ、ＳもしくはＮより選択される１、２、３もしくは４つの複素原子を包含し、所望によりＣ_１−Ｃ_４アルキル、もしくはＯ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されており、該複素環式基はピリジル以外である、
−以下の式の基

であって、式中Ｒ^３からＲ^７の１つは、ＣＮ、ＳＯＲ^９、ＳＯ_２Ｒ^９、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル、ＳＯ_２−モルホリニル、もしくはＯ−(ＣＨ_２)_３−ピロリジニルである、そして/または、
２）Ｒ^１およびＲ^２の１つがＨである場合、他方はＣＨ_３ではない、前記化合物。
Ａが、Ｃ _３ −Ｃ _１０シクロアルキルであって、所望により１、２、３または４つの炭素原子により該シクロアルキルの２つの炭素原子またはそれより多くが架橋されているもの；Ｏ−フェニル−ピラゾリル；５から１０員の複素環式基であって、所望により芳香族であり、Ｏ、ＳまたはＮより選択される１、２、３または４つの複素原子を包含し、そして所望によりＣ _１ −Ｃ _４アルキルもしくはＯ−Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル、または以下の式の基

で置換されているものである、請求項１に記載の化合物。
Ｑ^１が以下の式の基

であり、式中Ｑ^２が単結合またはＣ_１−Ｃ_４アルキレンであり、Ｒ^８がＨであり、そしてＡが以下の基

であり、式中Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が請求項１に記載したとおりである、請求項１に記載の化合物。
Ｑ^１が^＊−Ｎ(Ｒ^８)−Ｑ^２−Ａ基であり、式中Ａが以下の式の基

であり、式中Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ＯＲ^９、ＳＲ^９、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＲ^９、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０より選択され、そして
Ｒ^３からＲ^７の少なくとも２つがＨを表し；
式中Ｒ^９およびＲ^１０が同一であるかまたは異なっていて、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルより選択される、請求項１または３に記載の化合物。
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２より選択され、そしてＲ^３からＲ^７の少なくとも２つがＨを表す、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、ＣＨ_３、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２より選択され、そしてＲ^３からＲ^７の少なくとも３つがＨを表す、請求項５に記載の化合物。
Ｑ^１が^＊−Ｎ（Ｒ^８）−Ｑ^２−Ａであり、式中Ａがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^８がＨ、メチルまたはエチルである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｑ^２が、結合、−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、および−ＣＨ（ＣＨ_３）−より選択される、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｑ^１が以下の基

である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
ｎが０または１である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がＨまたはＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１がＣＨ_３であり、Ｒ^２がＣＨ_３である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
以下の式：

で表される、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｑ^１基がメタの位置をとる、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
以下の化合物
Ｎ−シクロヘプチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(１Ｓ)−１−シクロヘキシルエチル]−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(シクロブチルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(シクロペンチルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−シクロブチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(シクロヘプチルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−１−アダマンチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(１−アダマンチルメチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−２−アダマンチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−シクロヘプチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−２−{３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(４−シクロベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(２，６−ジメトキシベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
４−{（１Ｒ）−２−[(２−{３−[２−(３，４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−２−オキソエチル]フェニル}−１，１−ジメチルエチル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル}−２−(ヒドロキシメチル)フェノール；
Ｎ−[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(２，６−ジクロロベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−[２−(メチルチオ)ベンジル]アセトアミド；
Ｎ−(２，３−ジメチルベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド；
Ｎ−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−メチルフェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}ベンズアミド；
３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]−２−メチルプロピル}−Ｎ−[２−(４−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド；
３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−Ｎ−[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(３，４−ジクロロフェニル)エチル]−３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−ベンズアミド；
Ｎ−[２−(３，４−ジメチルフェニル)エチル]−３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]−２−メチルプロピル}ベンズアミド；
３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−Ｎ−(２−ナフタレン−２−イル−エチル)ベンズアミド；
Ｎ−(１，１−ジメチル−２−フェニルエチル)−３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−メチルフェニル)−エチルアミノ]−２−メチルプロピル}ベンズアミド；
３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)−エチルアミノ]−２−メチルプロピル}−Ｎ−(２−メチル−２−フェニルプロピル)ベンズアミド；
Ｎ−(４−クロロベンジル)−３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−メチルフェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}ベンズアミド；
Ｎ−(２，６−ジメトキシベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(３，４−ジクロロベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}アセトアミド；
２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}−Ｎ−(２−フェニルエチル)アセトアミド；
２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]フェニル}−Ｎ−(３−フェニルプロピル)アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(３，４−ジクロロベンジル)−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル]−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(２，６−ジメトキシベンジル)−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)ベンズアミド；
３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]−Ｎ−[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]ベンズアミド；
３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]−Ｎ−(３−フェニルプロピル)ベンズアミド；
４−[(１Ｒ)−２−({(１Ｒ)−２−[３−(３，４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イルカルボニル)フェニル]−１−メチルエチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール；
Ｎ−(２，３−ジメチルベンジル)−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(５，６−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(４−クロロベンジル)−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]−Ｎ−フェニルベンズアミド；
Ｎ−[４−(アミノスルホニル)ベンジル]−３−[(２Ｒ)−２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−(２−ピロリジン−１−イルエチル)ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２，６−ジクロロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル)−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(２−{４−[(ブチルアミノ)カルボニル]フェニル}エチル)−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[２−(フェニルチオ)フェニル]エチル}ベンズアミド；
Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−(３−フェニルプロピル)ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)ベンズアミド；
Ｎ−[２−(３，６−ジクロロ−２−メチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(３−エトキシフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[４−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]エチル}ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[２−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]エチル}ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[３−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)フェニル]エチル}ベンズアミド；
Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−Ｎ−エチル−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−(３−ピロリジン−１−イルプロピル)アセトアミド；
Ｎ−(シクロヘプチルメチル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−１−アダマンチル−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(４−フェノキシフェニル)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(４−エトキシフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(４−エチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(６−メチルピリジン−２−イル)エチル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(２−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド；
メチル４−[({３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンソイル}アミノ)メチル]ベンゾエート；
Ｎ−[４−(ジメチルアミノ)ベンジル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−{２−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(３−フルオロ−４−メチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−(２−メシチルエチル)ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−{２−[３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(２，４，５−トリメチルフェニル)エチル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−(２−ピリジン−２−イルエチル)ベンズアミド；
Ｎ−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[４−(モルホリン−４−イルスルホニル)フェニル]エチル}ベンズアミド；
Ｎ−[２−(３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(３−クロロベンジル)−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(２−クロロベンジル)−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(４，６−ジメチルピリミジン−２−イル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(３−メチルピリジン−２−イル)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(１−アダマンチル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(１−ナフチル)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２，６−ジメチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[４−(メチルチオ)フェニル]エチル}ベンズアミド；
Ｎ−[２−(５−クロロ−２−フルオロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２−クロロ−４−フルオロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２，３−ジクロロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−(２−ビフェニル−４−イルエチル)−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２，４−ジメチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(２，３−ジメチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ベンズアミド；
Ｎ−[２−(４−クロロ−２−フルオロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(２，５−ジメチルベンジル)−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(３，４−ジクロロベンジル)−３−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}プロパンアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(４−ヒドロキシフェニル)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[２−(４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
Ｎ−(３，４−ジクロロベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
Ｎ−(３，５−ジクロロベンジル)−２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}アセトアミド；
２−{３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]フェニル}−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)アセトアミド；
Ｎ−エチル−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−(３−フェニルプロピル)ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(３−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[２−(６−メトキシピリジン−３−イル)エチル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−[３−(３−メトキシフェニル)プロピル]ベンズアミド；
Ｎ−[３−(４−クロロフェニル)プロピル]−３−{２−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]−２−メチルプロピル}ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−{２−[４−(１Ｈ−ピラゾル−１−イル)フェノキシ]エチル}ベンズアミド；
Ｎ−[２−(３，４−ジフルオロフェニル)エチル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド；
３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]−Ｎ−(２−キノリン−５−イルエチル)ベンズアミド；および
Ｎ−[３−(２−エチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル)プロピル]−３−[２−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)−２−メチルプロピル]ベンズアミド
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１から１６のいずれか１項に記載したような式（１）の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位元素で標識した化合物の調製法であって、式（２）の酸：

を、以下の式のアミン

［式中、Ｒ^８、Ｑ^２、Ａ、ｐおよびＲ^３からＲ^６は式（１）の化合物について先に定義したとおりである］
とカップリングさせるステップを包含する、前記方法。
請求項１から１６のいずれか１項に記載したような式（１）の化合物または、その医薬的に受容可能な塩、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位元素で標識した化合物を包含する医薬組成物。
１つまたはそれより多くの医薬的に受容可能な賦形剤および/または添加物をさらに包含する、請求項１８に記載の医薬組成物。
β２受容体の関与する疾患、障害、および状態の治療に使用するための、請求項１８または１９に記載の医薬組成物。
以下から成る群：
・あらゆるタイプ、病因または病態の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支のＩｇＥを介した喘息、気管支喘息、本態性喘息、真の喘息、病態生理学的障害を原因とする内因性喘息、環境因子を原因とする外因性喘息、未知原因のまたは明らかではない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎の喘息、気腫性の喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発性の喘息、冷気に誘発される喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物、またはウイルスの感染を原因とする感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴を伴う乳児の症候群、および細気管支炎から成る群より選択されるメンバーである喘息、
・慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞、および気腫、
・あらゆるタイプ、病因または病態の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに伴うもしくは伴わない肺気腫または呼吸困難、不可逆性、進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人型呼吸切迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬剤治療の結果としての気道過敏性の増悪、および肺高血圧に伴う気道疾患から成る群より選択されるメンバーである、閉塞性または炎症性の気道疾患、
・あらゆるタイプ、病因または病態の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管の気管支炎、アラキジン酸による気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、痰の絡む気管支炎（productive bronchitis）、ブドウ状球菌または連鎖球菌による気管支炎、および肺胞性の気管支炎から成る群より選択されるメンバーである気管支炎、
・急性の肺の傷害、
・あらゆるタイプ、病因または病態の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、および濾胞性気管支拡張症から成る群より選択されるメンバーである気管支拡張症、
より選択される疾患、障害、および状態の治療に使用するための、請求項１８または１９に記載の医薬組成物。
β２アゴニスト活性を有する薬剤の製造のための、請求項１から１６のいずれか１項に記載したような式（１）の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位元素で標識した化合物の使用。
請求項２１に記載したような群より選択される疾患、障害、および状態の治療用薬剤の製造のための、請求項１から１６のいずれか１項に記載したような式（１）の化合物、またはその医薬的に受容可能な塩、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位元素で標識した化合物の使用。
請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に受容可能な塩、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位元素で標識した化合物と、以下：
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ_４、ＬＴＣ_４、ＬＴＤ_４およびＬＴＥ_４のアンタゴニストを含む、ロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを含む、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去薬として使用するための、α_１−およびα_２−アドレナリン受容体アゴニストの血管収縮交感神経模倣薬、
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
（ｆ）ＰＤＥ阻害薬、例えばＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５の阻害薬、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）非選択的および選択的ＣＯＸ−１阻害薬またはＣＯＸ−２阻害薬双方のＣＯＸ阻害薬（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）経口および吸入式のグルココルチコステロイド、例えばＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離アゴニスト（dissociated agonists of the corticoid receptor））、
（ｋ）内因性の炎症の存在に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）薬、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害薬、
（ｎ）キニン−Ｂ_１およびＢ_２受容体アンタゴニスト、
（ｏ）免疫抑制薬、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害薬、
（ｑ）タキキニンＮＫ_１、ＮＫ_２およびＮＫ_３受容体アンタゴニスト、
（ｒ）エラスターゼ阻害薬、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害薬、
（ｕ）ドーパミン受容体で作用する化合物、例えばＤ２アゴニスト、
（ｖ）ＮＦκβ経路の調節薬、例えばＩＫＫ阻害薬、
（ｗ）サイトカインシグナル伝達経路の調節薬、例えばｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、またはＪＡＫキナーゼ阻害薬、
（ｘ）ムコ多糖分解または鎮咳として分類できる薬剤、
（ｙ）抗生物質、
（ｚ）ＨＤＡＣ阻害薬、および
（ａａ）ＰＩ３キナーゼ阻害薬
より選択される治療薬との組み合わせを含む、医薬組成物。