RO112354B1 - Derivati de 9-amino-tetrahidroacridina, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica - Google Patents
Derivati de 9-amino-tetrahidroacridina, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica Download PDFInfo
- Publication number
- RO112354B1 RO112354B1 RO92-200124A RO92200124A RO112354B1 RO 112354 B1 RO112354 B1 RO 112354B1 RO 92200124 A RO92200124 A RO 92200124A RO 112354 B1 RO112354 B1 RO 112354B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- group
- amino
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- OUZJMSBCLSBRRD-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine-1,3-diol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CC(O)C3)C3=NC2=C1 OUZJMSBCLSBRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 5
- IYHDVHNLLXAHLY-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine-1,4-diol Chemical group C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3O)C3=NC2=C1 IYHDVHNLLXAHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- -1 loweralkyl Inorganic materials 0.000 abstract description 43
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 12
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 12
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- HOYZEVWRZVPHEL-UHFFFAOYSA-N acridin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(O)=CC=CC3=CC2=C1 HOYZEVWRZVPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPFDTWHBEBJTLE-UHFFFAOYSA-N 2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)CC=CC3=NC2=C1 IPFDTWHBEBJTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WAZZBFXYBGSMNZ-BTJKTKAUSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine-1,3-diol;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CC(O)C3)C3=NC2=C1 WAZZBFXYBGSMNZ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYBONVMPKQXUQU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)CCCC3=NC2=C1 UYBONVMPKQXUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQVZAMDJPPXZMH-UHFFFAOYSA-N 9-aminoacridin-1-ol Chemical compound NC1=C2C=CC=CC2=NC2=CC=CC(O)=C12 GQVZAMDJPPXZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUIVMWSIMINFRO-UHFFFAOYSA-N n-chloro-2-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NCl HUIVMWSIMINFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 3
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZNAIHXNIBVBTJ-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3-hydroxy-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CC(O)C3)C3=NC2=C1 VZNAIHXNIBVBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M lithium fluoride Chemical compound [Li+].[F-] PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- XXHOLAOBTQOFAI-UHFFFAOYSA-N (9-amino-1-oxo-3,4-dihydro-2h-acridin-3-yl) acetate Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C(N)C2=C1CC(OC(=O)C)CC2=O XXHOLAOBTQOFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- NBKWLFIAMKBLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(N)C=C3)=O)C3=NC2=C1 NBKWLFIAMKBLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGWEMBKPZYSCL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-oxocyclohexen-1-yl)benzonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=CC=C1C1=CC(=O)CCC1 NKGWEMBKPZYSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEUUYJJWODKICD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenyl)-6,7-dihydro-5h-1,2-benzoxazol-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=C1C(=O)CCC2 GEUUYJJWODKICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIZFZHEKKQQAE-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2-hydroxy-2h-acridin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)C(O)C=C3)C3=NC2=C1 OKIZFZHEKKQQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCYBMUHOVZFJL-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CC=C3)C3=NC2=C1 BFCYBMUHOVZFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APCCLSUHJIXAEL-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3-[dimethyl(phenyl)silyl]-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C1C(=O)C(C(=C2C=CC=CC2=N2)N)=C2CC1[Si](C)(C)C1=CC=CC=C1 APCCLSUHJIXAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHPKENIPLRYBFP-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3-[fluoro(dimethyl)silyl]-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C(N)C2=C1CC([Si](C)(F)C)CC2=O HHPKENIPLRYBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODMLJFDLFGCUOH-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3-hydroxy-2H-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CC(O)=C3)C3=NC2=C1 ODMLJFDLFGCUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMLMRDSLHWHTTP-UHFFFAOYSA-N 9-amino-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=NC3=CC(OC)=CC=C3C(N)=C21 WMLMRDSLHWHTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGLZFZXSHRQEA-UHFFFAOYSA-N CC(C)[K] Chemical compound CC(C)[K] DFGLZFZXSHRQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- GJLBVMWKYYIZCL-UHFFFAOYSA-N acridine-1,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(O)=CC=C(O)C3=NC2=C1 GJLBVMWKYYIZCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- RAFYDKXYXRZODZ-UHFFFAOYSA-N octanoyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCC RAFYDKXYXRZODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229960004499 scopolamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N scopolamine hydrobromide (anhydrous) Chemical compound Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
- C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/12—Organo silicon halides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la derivați de 9-amino-tetrahidroacridină, procedeu de obținere a acestora și compoziția farmaceutică ce îi conține, compuși utilizați în tratamentul bolilor datorate disfuncțiilor de memorie, cum este maladia Alzheimer.
Se cunosc compuși definiți prin următoarea formulă generală struc2 ceutic.
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie procedeul pentru prepararea unui compus cu formula I, care cuprinde:
a) ciclizarea reductivă a unui compus cu formula VI:
o
în care R, Rn X, Y, Z și n au semnificații bine stabilite, utilizați ca atare, sub formă de săruri de adiție acidă, acceptabile farmaceutic, sau de compoziții, în tratamentul diferitelor disfuncții de memorie acționând în sensul descreșterii funcției colinergice(EP 0179383).
Prezenta invenție se referă la derivați de 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridină definiți prin formula generală I:
(i) în care Y este o grupare C=0 sau CHOH;
R1 este hidrogen sau radical alchil inferior; R2 este hidrogen, radical alchil inferior sau fenialchil inferior; R3 este hidrogen, OR4, în care R4 este hidrogen, gruparea COR5 în care R5 este radical alchil inferior; X este hidrogen, radical alchil inferior, halogen, alcoxi inferior, hidroxi sau trifluormetil, se referă la izomeri geometrici sau optici ai acestora, la
N-oxizii acestora sau sărurile de adiție acidă acceptabile farmaceutic ale acestor compuși, utilizați în atenuarea disfuncțiilor de memorie, fiind astfel indicați în tratamentul maladiei Alzheimer.
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie o compoziție farmaceutică care cuprinde 0,5 până la 30% în greutate dintr-un compus definit prin formula
I, drept ingredient activ și o substanță purtătoare adecvată, acceptabilă farma(VI) în care X este definit ca mai sus, pentru a se obține un N-oxid cu formula I, în care X este definit ca mai înainte, Y este gruparea C=0 și R1 și R(i) 2 sunt hidrogen;
b) opțional, reacția compusului cu formula I, așa cum s-a obținut în faza a) cu anhidrida unui acid alcanoic cu formula (R5 C0)20, unde R5 este radical alchil inferior, pentru a obține compusul cu formula I, în care X este definit ca mai înainte, Y este gruparea C=0, R1 și R2 reprezintă hidrogen și R3 este gruparea 0C0R5 în care R5 este definit ca mai înainte;
c) opțional-, reacționând un compus cu formula I, așa cum s-a obținut în faza b), cu o hidrură de aluminiu și de metal alcalin pentru a forma un compus cu formula I, în care X este definit ca mai înainte, R1 și R2 sunt hidrogen, R3 este OH și Y este gruparea -CHOH;
d) scindarea oxidativă a grupării Si(R10 *)2R11, în care R10 este radical alchil inferior și R11 este fluor dintr-un compus cu formula 13 în care X, R10 și R11 sunt definiți ca mai înainte și gruparea Si(R10)2R11 este în poziția 2- sau 3- pentru a forma un compus cu formula 1 în care X este definit ca mai înainte, R1 și R2 sunt hidrogen, Y este gruparea C=0 și R3 este OH în poziția 2- sau 3-,
e) reducerea opțională a unui compus cu formula I, așa cum s-a obținut în etapa d), cu o trialchilborohidrură de metal alcalin, pentru a forma un compus cu formula I, în care X este definit ca mai înainte, R1 și R2 sunt hidrogen, Y este gruparea CHOH și R3 este OH în poziția 2- sau 3- ;
f) alchilarea opțională a compusului cu formula I, în care R1 și R2 sunt
RO 112354 Bl
hidrogen pentru a forma un compus cu formula I, în care cel puțin unul dintre R1 și R2 nu este hidrogen.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la un intermediar definit prin
| formula II | R1 R2 Ϊ ° |
| X- | f- 4—sî(ch,)2r6 |
în care X, R1 și R2 sunt definiți ca'în revendicarea 1 și R6 este fenil sau fluor.
Un alt obiect al invenției îl reprezintă intermediarul definit prin formula
în care X este definit ca în revendicarea
1.
Compușii conform prezentei in- 25 venții produși finali de bază, cât și intermediarii în sinteza lor, prezintă avantaj prin faptul că sunt eficienți în tratementul unor disfuncții ale memoriei, cum este maladia Alzheimer, având totodată o 30 toxicitate redusă.
Compușii preferați ai invenției sunt derivați de 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridină în care Y este gruparea C=O sau CHOH și R3 este OR4 în care R4 este 35 hidrogen.
Prezenta invenție se referă la 9aminosilildihidroacridinone cu formula II:
(ii) în care R1 este hidrogen sau alchil inferior, R2 este hidrogen, alchil inferior sau fenilalchil inferior, R6 este fenil sau fluor; și X este hidrogen, radical alchil inferior, halogen, alcoxi inferior, hidroxi sau tri- 50 fluormetil și la dihidrobenzizoxazoline cu formula III:
(Hi) în care X este hidrogen, radical alchil inferior, halogen, alcoxi inferior, hidroxi sau trifluormetil care sunt utilizați ca intermediari în prepararea 9-amino-tetrahidroacridinolilor și compușilor înrudiți ai prezentei invenții.
Așa cum se utilizează în descriere și în revendicările anexate, termenul “alchil” se referă la radicali hidrocarbonați cu catenă liniară sau ramificată care nu conțin nesaturate și care au de la 1 la 8 atomi de carbon. Exemple de grupări alchil sunt grupări metil, etil, 1propil, 2-propil, 1-butil-1-pentil, 3-hexil, 4heptil, 2-octil și alte grupări asemănătoare. Termenul de alcoxi” se referă la un substituent monovalent care constă dintr-o grupare alchil legată printr-un oxigen eteric, având legătura sa de valență liberă de la oxigenul eteric. Ca grupări alcoxi se dau exemple: metoxi, etoxi, propoxi, 1-butoxi, 1-pentoxi, 3pentoxi, 4-heptoxi, 2-octoxi și alte grupări asemănătoare. Termenul de “alcanol” se referă la un compus format dintr-o combinație a unei grupări alchil și un radical hidroxi. Ca exemple de alcanoli se pot da metanolul, etanolul, 1- și 2- propanolul, 2,2-dimetiletanolul, hexanolul, octanolul și alți compuși asemănători. Termenul de acid “alcanoic” se referă la un compus format prin combinarea unei grupări carboxil cu un atom de hidrogen sau o grupare alchil. Ca exemple de acizi alcanoici se pot da acidul formic, acidul acetic, acidul propanoic, acidul 2,2-dimetilacetic, acidul hexanoic, acidul octanoic și alți acizi asemănători. Termenul de halogen se referă la un reprezentant al grupei constituită din fluor, clor, brom și iod. Termenul de alcanoil se referă la radicalul format prin îndepărtarea funcției hidroxi din acidul alcanoic. Exemple de grupări alcanoil sunt formil, acetil, propionil, 2,2-dimetilacetil, hexanoil, octanoil, decanoil și alți compuși asemă
RO 112354 Bl nători. Termenul de “anhidridă a acidului alcanoic” se referă la un compus format prin combinarea a doi radicali alcanoil și un radical oxi. Exemple de anhidride ale acidului alcanoic sunt anhidrida acidului acetic, anhidrida acidului propanoic, anhidrida acidului 2,2-dimetilacetic, anhidrida acidului hexanoic, anhidrida acidului octanoic și alți acizi asemănători. Termenul de “inferior” aplicat la orice grupare menționată mai înainte se referă la o grupare având un schelet de atomi de carbon, care conține peste și care include 6 atomi de carbon.
Compușii prezentei invenții la care lipsește un element de simetrie, pot exista sub formă de antipozi optici sub formă de racemici ai acestora. Antipozii optici pot fi preparați din formele racemice corespunzătoare prin tehnici standard de rezoluție optică ce implică separarea sărurilor diastereoizomere ale acelor compuși, caracterizați prin prezența unei grupări aminice bazice și a unui acid optic activ sau prin sinteză, pornind de la precursori optic activ.
în formulele compușilor 9-aminotetrahidroacridinoli, conform invenției, grupările hidroxi atașate la sistemul inelului de ciclohexan pot să existe fie în configurație cis, fie în configurație trans, adică grupările hidroxil pot fi de aceeași parte sau respectiv de cealaltă parte a planului mediu al inelului ciclohexanic. în cazul în care nu se fac alte specificații, fiecare formulă indică atât izomerii cis, cât și izomerii trans. Formula structurală utilizată în prezenta invenție conține liniile groase ( ) indică faptul că substituentul se află deasupra planului mediu al inelului ciclohexanic, iar liniile punctate ( .......) indică faptul că substituentul se află sub planul mediu al ciclului. □ linie sinuoasă (—) arată faptul că substituentul se poate afla sub planul mediu al ciclului. Prezenta invenție cuprinde toate formele de izomeri optici și racemici descriși și revendicați aici și formulele compușilor prezentate aici intenționeză să cuprindă toți izomerii optici posibili ai compușilor astfel reprezentați.
Compușii 9-aminotetrahidroacridinoli, conform invenției, sunt preparați prin procedeele descrise în schemele de reacție A și B.
Pentru prepararea 9-amino-
1.2.3.4- tetrahidroacridin-1,4-diolului, compusul (9) al invenției, se condensează o clorură 2-nitrobenzhidroxamică (4) cu o ciclohexan-1,3-dion enamină (5) pentru a se obține produsul 6,7-dihidro3-(2-nitrofenil)benzizoxazol-4-(5H]-onă(6), care este ciclizat reductiv la 9-amino-
3.4- dihidroacridin-1 (2H)-onă N-oxid (7), rearanjat în compusul 4-alcanoiloxi-9amino-3,4-dihidroacridin-1(2H)-onă (8) și redus și scindat la diolul (9), conform schemei de reacție A.
Condensarea acidului hidroxamic (4) cu o enamină (5) (de exemplu o enamină în care radicalii R8 și R9 reprezintă o grupare alchil sau formează împreună un heterociclu, cum ar fi, de exemplu, morfolina) pentru a se obține benzizoxazolul (6) are loc într-un solvent eteric, cum ar fi 1,2-dimetoxietanul, 2metoxietileterul, dioxanul și tetrahidrofuranul, dintre care tetrahidrofuranul este preferat. Deoarece în timpul condensării temperatura nu este apropiată de cea critică, se preferă să se realizeze reacția la temperatura de reflux a mediului de reacție.
Ciclizarea reductivă a unei benzizoxazolone (6) la aminoacridinonă Noxid (7) este condusă prin hidrogenarea benzizoxazolului (6) în prezența unui catalizator, în condiții acide, într-un solvent eteric. Printre catalizatorii utilizați se numără platina, paladiul, rodiul și ruteniul, fără a fi depuși pe suport sau depuși pe suport, ca de exemplu cărbune, alumină sau carbonat de calciu. Este preferat paladiul pe cărbune. Printre solvenții utilizați se numără 1,2-dimetoxietanul, 2-metoxietileterul, dioxanul și tetrahidrofuranul. Se preferă tetrahidrofuranul. Condițiile de reacție acide se obțin conducând reacția într-un acid mineral, cum ar fi, de exemplu, acid clorhidric, acid bromhidric, acid azotic sau acid fosforic, dintre care se preferă acidul clorhidric de concentrație 5 %. în
RO 112354 Bl aceste condiții procesul de hidrogenare are loc la o viteză rezonabilă sub presiune de hidrogen în domeniul de la presiunea atmosferică la o presiune de circa 7 at. Este preferată o presiune de circa 3,5 at.
Rearanjarea N-oxidului de acridionă (7) în 4-alcanoiloxiacridionă (8) se efectuează prin intermediul unei anhidride de acid alcanoic cu formula 16:
(R5C0)20 (16) în care R5 este o grupare alchil, anhidrida (16) acționând ca reactant și ca solvent de reacție. Anhidrida preferată este anhidrida acetică. Procedeele de rearanjare au loc în mod real la temperatura de reflux a mediului de reacție, putând fi totuși utilizate și temperaturi de reacție mai scăzute, cum ar fi temperatura ambiantă.
Reducerea și scindarea pot fi conduse prin tratarea compusului 4-alcanoil-9-aminoacridionă (8) cu o hidrură de metal alcalin, cum ar fi, de exemplu, o hidrură de litiu, sodiu sau hidrură de aluminiu și potasiu într-un solvent eteric, ca de exemplu dietil eterul, 1,2-dimetoxietanul, 2-metoxietileterul, dioxanul sau tertrahidrofuranul. Hidrură de metal alcalin preferată și solventul eteric preferat sunt hidrură de litiu și aluminiu, respectiv tetrahidrofuranul. Temperatura la care se efectuează reducerea și scindarea nu este critică; cu toate acestea se preferă ca reacția să se realizeze la temperatura ambiantă. în condițiile descrise mai sus se formează un amestec de cis- și trans- acridinoli 9a și respectiv 9b, care se separă prin croma-
Pentru a reuși să se obțină seria compușilor 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1,3-diol, de exemplu pentru a prepara diolii cu formula 15 și nitrilul antranilic 10, se condensează un compus 5-(fenil-dialchilsilil)-1,3-ciclohexandionă 11 pentru a se obține un compus 3(oxociclohex-1-enil)-2-aminobenzonitril 12, care este ciclizat într-un compus 9amino-3-(fenildialchilsilil)-acridionă 13 și în continuare acesta este convertit în compusul 9-amino-3-hidroxiacridionă 14 și redus la diolul 15.
Condensarea anilinei 10 cu o dionă 11 la enamin-onă 12 este efectuată în mod convenabil în prezența unui catalizator acid, într-un solvent aromatic, la temperatura de fierbere a mediului de reacție, cu colectarea apei de reacție într-un aparat de tip Dean-Stark.
Catalizatorii acizi includ acizi minerali (de exemplu acid sulfuric) și acizi organici sulfonici (ca de exemplu acidul metansulfonic, acidul benzensulfonic și acidul para-toluensulfonic). Solvenții aromatici includ benzenul, toluenul, xilenul și mezitilenul. Mediul preferat de efectuare al reacției constă din acid para-toluensulfonic și toluen.
Ciclizarea unei enamin-one 16 la compusul 9-aminoacridinonă 13 este realizată într-un solvent eteric (ca de exemplu 1,2-dimetoxietanul, 2-metoxietileterul, dioxanul sau tetrahidrofuranul) care conține o bază (ca de exemplu carbonat de metal alcalin, cum ar fi carbonat de litiu, carbonat de sodiu sau carbonat de potasiu) și un promotor (ca de exemplu o halogenură cuproasă, cum este bromura cuproasă sau clorura cuproasă). Printre solvenții eterici, bazele și promotorii preferați sunt tetrahidrofuranul, carbonatul de potasiu și respectiv clorura cuproasă. în timp ce ciclizarea are loc cu viteză acceptabilă la o temperatură apropiată de cea ambiantă, pentru a accelera transformarea, se pot utiliza temperaturi superioare temperaturii de flux a mediului de reacție. Temperatura preferată este temperatura de reflux a mediului de reacție.
Conversia compusului 3-(fenildialchilsilil)acridionă (13) la compusul 3hidroxiacridionă (14) se efectuează prin fluorurarea compusului (13) în care radicalul R11 este fenil, la compusul 3
RO 112354 Bl (fluorodialchilsilil)acridinonă (13) în care radicalul R11 este fluor urmată de scindarea oxidativă a grupării silii. Fluorurarea este realizată într-o hidrocarbură halogenată (de exemplu diclormetan, triclormetan, sau 1,1-dicloretan sau 1,2dicloretan) în prezența acidului tetrafluoroboric sau a eteratului său la o temperatură apropiată de temperatura camerei. Scindarea oxidativă se efectuează cu ajutorul apei oxigenate într-un solvent constituit din eter și alcanol în prezența unei fluoruri alcaline (ca de exemplu fluorura de litiu, fluorura de sodiu, fluorura de potasiu) și carbonați alcalini (ca de exemplu bicarbonat de litiu, bicarbonat de sodiu sau bicarbonat de potasiu) la o temperatură de reacție de circa O°C la circa 25°C. Printre componenții eterici ai solventului, pot fi menționați compușii 1,2-dimetoximetan, 2metoxi etil eter, dioxan, tetrahidrofuran, și amestecurile acestor compuși. Printre componentele alcanolice trebuie menționate metanolul, etanolul și 1-propanolul sau 2-propanolul. Ca solvent se preferă amestecul format din tetrahidrofuran și metanol. Drept fluoruri alcaline preferate și respectiv bicarbonați alcalini preferați se pot menționa fluorura de potasiu și bicarbonatul de sodiu. Este de asemenea preferabil să se efectueze scindarea oxidativă inițial la o temperatură de circa O°C și final la 25°C.
Reducerea compusului 9-amino-3hidroxiacridin-1 (2H)-onă (14) la 9-aminoacridinol (15) este condusă într-un solvent eteric (ca de exemplu dietil eterul, 1,2-dimetoxietanul, 2-metoxietil eterul, dioxanul sau tetrahidrofuranul) în prezența unei trialchilborohidruri de metal alcalin cu formula (17) (de exemplu trimetil borohidrura de litiu, trietilborohidrura de litiu sau tri-1-propil borohidrura de litiu, 2-propilborohidrura de litiu, trimetil borohidrura de sodiu, trietil borohidrura de sodiu, tri-1-propil borohidrura de sodiu, tri-2-propil borohidrura de sodiu, trimetil borohidrura de sodiu, trietil borohidrura de sodiu, tril-1-propil borohidrura de potasiu, sau 2-propil borohidrura de potasiu) aproximativ la temperatura camerei. Ca mediu de reacție preferat se utilizează trietilborohidrura de litiu în tetrahidrofuran. în condițiile descrise mai înainte se formează un amestec de c/s-acridinoli și trans-acridinoli (15a) și respectiv (15b) care se separă prin cromatografie ra-
Compusul 9-aminoacridin-1,2-diol (18) poate fi preparat din 2-aminobenzonitril (10) și 6-fenildialchilsilil)-1,3-ciclohexandionă (19) prin procedeele redate în schema de reacție B.
NHa O (X) (XIX) (XVII)
Alchilarea grupării amino a compușilor 9aminoacridinoli și a derivaților acestora, 9-aminohidroxiacridinonelor și 9-aminosililacridinonelor conform prezentei invenții, adică compușii cu formulele (8), (9), (13), (14) și (15) pentru a se obține 9-acrilaminoacridinoli și 9-dialchilaminoacridinoli, 1-hidroxiacridinone și -sililacridinone poate fi realizată prin utilizarea procedeelor convenționale.
Compușii 9-aminotetrahidroacridine, conform prezentei invenții, sunt utilizați pentru atenuarea disfuncțiilor memoriei, în special a disfuncțiilor asociate cu descreșterea activității colinergice, cum ar fi, de exemplu, maladia Alzheimer. Atenuarea activității disfuncțiilor de memorie a compușilor, conform invenției, este demonstrată printr-un test de evitare a întunericului, un test pentru determinarea schimbării totale a efectelor deficiențelor de memorie indusă de scopolamină asociată cu niveluri scăzute de acetilcolină în creier. în acest test sau utilizat trei grupe de câte 15 șoareci masculi CFW, o grupare de control vehicol/vehicol, o grupare scopola
RO 112354 Bl mină/vehicol și o grupare scopolamină/medicament. Cu 30 min înainte de experiment grupei de control vehicol/vehicol i s-a administrat subcutanat soluție salină normală, iar grupele scopolamină/vehicol sau scopolamină/ medicament au primit sopolamină administrată subcutanat (3Q mg/kg administrată ca bromhidrat de scopolamină). Cu 5 min înainte de experiment, grupa de control vehicol/vehicol și scopolamină/vehicol au primit apă distilată și grupa scopolamină/medicament a primit compusul de testat în apă distilată.
Aparatul de pregătire/testare constă dintr-o cutie de plexiglas cu lungime de aproximativ 48 cm și înălțime de 30 cm și o conicitate de 25 cm la vârf și de 3 cm la bază. Interiorul cutiei este împărțit în mod egal printr-un perete vertical într-un compartiment luminat (iluminat de o lampă reflectorizantă de 25 W, suspendată la 30 cm distanță de podea) și un compartiment întunecat (acoperit). La partea inferioară a peretelui există o deschidere (2,5 cm lățime și 6 cm înălțime și o ușă de captare care poate fi acționată pentru a preveni trecerea unui animal dintrun compartiment în altul. Un instrument de șoc pentru animale mici, de tipul instrumentelor Coulbourn a fost atașat la două discuri metalice care acoperă întreaga lungime a aparatului și o fotocelulă a fost plasată în compartimentul întunecat la 7,5 cm distanță de peretele vertical și la 2 cm deasupra podelei. Sesiunea comportamentală s-a controlat cu ajutorul unui mini computer de tipul PDP 11/34.
La sfârșitul intervalului de pretratament, un animal este plasat în camera luminată direct sub dispozitivul de luminat orientat la distanță de ușă, spre camera întunecată. Aparatul este apoi acoperit și sistemul este activat. Dacă șoarecele trece către compartimentul întunecat și întrerupe fluxul fotocelulei în 180 s, atunci ușa de captare acționează pentru a bloca ieșirea spre compartimentul luminat și se administrează un șoc electric la o intensitate de 0,4 mA timp de trei secunde. Animalul este apoi imediat îndepărtat prin compartimentul întunecat și plasat în propria sa cursă. Dacă animalul nu reușește să întrerupă fluxul fotocelulei în 180 s, el se îndepărtează. S-a înregistrat, latența în secunde pentru fiecare șoarece. După 24 de h animalele sunt testate din nou în același aparat, cu excepția faptului că nu li se administrează șoarecilor nici o injecție și că șoareceii nu sunt supuși nici unui șoc. Se înregistrează pentru fiecare animal latența în fiecare zi și apoi animalele sunt îndepărtate.
Gradul înalt de variabilitate (datorită sezonului din an, condițiilor de viață și condițiilor de manipulare) găsit într-un model de experiment de evitare pasivă este bine cunoscut. Pentru controlul acestui fapt au fost determinate valorile de corecție individuale (CO) pentru fiecare test, care compensează variabilitatea de interes. în mod suplimentar, s-a găsit că 5 până la 7 % din șoarecii din grupele de control la care s-a administrat subcutanat scopolamină/vehicol au fost insensibili la o doză de scopolamină de 3 mg/kg. Astfel valoarea CO s-a definit ca al doilea timp de latență cea mai ridicată în grupa de control pentru a reflecta mult mai exact 1/15 din răspunsurile control așteptat de la animalele care răspund, din fiecare grupă de testare. Experimentele cu o varietate a standardelor s-au repetat sub un număr de condiții ale mediului înconjurător, au condus la dezvoltarea următoarelor criterii empirice; pentru un test valid, valoarea corecției individuale trebuie să fie mai mică de 120 s și grupa de control vehicol/vehicol trebuie să aibe cel puțin 5/15 animale cu latența mai mare decât CO. Pentru ca un compus să fie considerat activ trebuie ca grupa la care s-a administrat scopolamină/compus să aibă cel puțin 3/15 șoareci cu latența mai mare decât CO.
Rezultatele testului de evitare a întunericului sunt exprimate ca număr de animale per grup (%) în care acest deficit al memoriei indus de scopolamină este blocat și măsurat prin creșterea
RO 112354 Bl
14 perioadei de latență. Atenuarea activității reprezentativi ai prezentei invenții este disfuncțiilor de memorie pentru compușii prezentată în tabelul 1.
Tabelul 1
| Compus | Doză (mg/ kg se.) | Procent de animale cu schimabrea totală a deficitului de memorie indusă de scopolamină |
| Maleat de 9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,3acridin diol Punct de topire 158-16O°C | 3,0 | 27 |
| Maleat de 9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,3acridin diol Punct de topire 179-18O°C | 3,0 | 20 |
| 9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,3-acridin diol Punct de topire 20D°C (descomp.) | 3,0 | 21 |
| Physostigmine | 0,31 | 20 |
Schimbarea totală a deficitului de 15 memorie indusă de scopolamină se obține atunci când compușii de 9-aminotetrahidroacridină sunt administrați la un pacient care necesită un astfel de tratament, sub formă de doză eficientă 20 administrată zilnic pe cale orală, parenterală sau intravenoasă de la 0,01 la 100 mg/kg corp. □ doză eficientă în mod particular este de circa 25 mg/kg corp/zi. Se subînțelege că pentru orice 25 subiect particular regimul de dozare specific trebuie ajustat conform necesităților individuale și deciziei profesionale a persoanei care admnistrează sau care supraveghează administrarea compusului 30 menționat mai înainte. în plus, se subînțelege că dozele prezentate în tabel sunt date numai ca exemple, dar că ele nu sunt limitative pentru întinderea sau pentru aplicarea invenției. 35
Derivații de 9-aminotetrahidroacridină ai prezentei invenții manifestă o toxicitate scăzută (letalitate), așa cum sa determinat prin testul efectelor primare evidente. în acest test se utilizează 40 grupe de către patru cobai masculini de tip Wistar cântărind 125..300 g. înainte de efectuarea testului animalele sunt închise pentru o perioadă de cel puțin 24 h într-o cameră cu climat controlat, cu 45 hrană și apă disponibilă ad libitum. în ziua testării animalele sunt îndepărtate din cuștile în care au fost ținute și introduse în cutii de material plastic alb translucid, câte 4, cutiile având următoarele dimensiuni: 45x25x29 cm, care sunt acoperite cu bare de metal și sunt transportate în camera de testare. Hrana și apa nu sunt disponibile în orice moment în timpul zilei în care se realizează testul. Compușii sunt pregătiți utilizând apă distilată și dacă aceștia sunt insolubili se adaugă un agent activ de suprafață și suspensia astfel rezultată este menținută sub agitare constantă.
înainte de administrarea medicamentului toate animalele sunt examinate pentru observarea oricăror anomalii evidente care ar putea fi ulterior confundate cu efectele medicamentului. Acestea se referă la poziția ochiului, la claritatea ochiului, la existența sângelui în jurul ochilor sau a nasului, mers anormal, o comportare anormală în timpul manipulării și un comportament anormal în cutiile de plastic. Sunt determinate apoi temperaturile interne (fie pe cale rectală, fie intraperitoneal).
Animalelor le este administrat medicamentul, intraperitoneal, iar grupa de control primește vehicol.
Animalele sunt observate în cutiile de plastic timp de o oră după administrarea medicamentului și sunt notate orice efecte evidente. □ examinare corn
RO 112354 Bl pletă se face fiecărui animal la intervale de 1 h, 2 h, 4 și 6 h după administrarea medicamentului, iar rezultatele obținute sunt înregistrate. Sunt înregistrate efectele clare în această perioadă. Anima- 5 lelor li se administrează după 6 h hrană și apă, apoi se mențin timp de 24 h sub supraveghere, când se observă starea lor generală. Se înregistrează timpul la care s-a înregistrat decesul fiecărui animal și timpul la care s-a raportat primul și ultimul deces. Rezultatele sunt înregistrate ca număr de animale moarte în fiecare grupă. Toxicitatea compușilor reprezentativi conform, invenției este, prezentată în tabelul 2.
Tabelul 2
| Compus | Doză (mg/kg subcutanat) | Număr de animale moarte per grupă |
| Maleat de 9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,3acridin dioll Punct de topire 158-16O°C | 80,0 | □ |
| Maleat de 9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,3acridin dioll Punct de topire 179-18O°C | 80,0 | □ |
| 9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,3-acridin diol Punct de topire 2OO°C (descomp.) | 8,0 | □ |
Compușii, conform invenției, îi 20 includ pe următorii:
a) 9-metilamino-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-acridinol;
b) 9-(2-feniletilamino]-1,2,3,4-te- trahidro-1,4-acridinol; 25
c) 9-amino-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-acridinol;
d) 9-amino-7-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-acridinol;
e) 9-amino-6-metoxi-1,2,3,4-tetra- 30 hidro-1,4-acridinol;
f) 9-amino-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-acridinol;
g) 9-amino-5-trifluormetil-1,2,3,4- tetrahidro-1,4-acridinol; 35
h) 9-amino-7-fluor-3,4-dihidroacridin-1 (2H]-onă;
I) 9-amino-6-metoxi-3,4-dihidroacridin-1(2H)-onă;
j) 9-amino-6-hidroxi-3,4-dihidro- 40 acridin-1(2H)-onă;
k) 9-a mino-5-trifI u orm eti I-3,4-d i h idroacridin-1 (2H]-onă.
Cantități eficiente din compușii conform invenției, pot fi adminsitrați la 45 subiecți printr-una din căile uzuale, cum ar fi, de exemplu, pe cale orală, sub formă de capsule și tablete, pe cale pa renterală, sub formă de suspensii sterile sau soluții sterile, și în unele cazuri prin administrare intravenoasă, sub formă de soluții sterile. Atât produșii finali de bază, cât și intermediarii, ei înșiși eficienți, pot fi formulați și administrați sub formă de săruri de adiție acidă acceptabile farmaceutic, din considerente ca: stabilitate, cristalizare convenabilă, solubilitate crescută și altele.
Sărurile de adiție acidă acceptabile farmaceutic, încluzând sărurile acizilor minerali, ca de exemplu acid clorhidric, acid sulfuric, acid azotic și alți acizi asemănători, sărurile acizilor carboxilici monobazici, cum ar fi acidul acetic, acidul propionic și alți acizi asemănători, sărurile acizilor carboxilici bibazici, cum ar fi, de exemplu, acidul maleic, acidul fumărie, acidul oxalic și alți acizi asemănători și săruri ale acizilor carboxilici tribazici, cum ar fi, de exemplu, acidul carboxisuccinic și alți acizi asemămători.
Compușii activi, conform invenției, pot fi adminsitrați pe cale orală, de exemplu cu ajutorul unui diluent inert sau cu un purtător comestibil. Acești compuși pot fi incluși în capsule de gelatină sau în formă comprimată, în tablete. în
RO 112354 Bl scopul administrării terapeutice orale, compușii menționați mai sus pot fi încorporați cu excipienți și pot fi utilizați sub formă de tablete, pastile, capsule, elixiruri, suspensii, siropuri, cașete, sub formă de gumă de mestecat și altele. Aceste preparate pot să conțină cel puțin 0,5 % compus activ, dar acesta poate varia în funcție de forma particulară și poate să fie în mod convenabil între circa 4 la circa 75 % în greutate pe unitate. Cantitatea dintr-un compus în aceste compoziții este astfel aleasă încât să se poată obține un dozaj convenabil. Compozițiile preferate și preparatele, conform invenției, sunt preparate astfel încât o formă de dozaj unitară pentru administrare orală conține între 1,0 și 300 mg de compus activ.
Tabletele, pilulele, capsulele, pastilele și alte forme asemănătoare, pot de asemenea să conțină următoarele ingrediente: un agent de liere, cum ar fi celuloza microcristalină, guma de tragacant sau gelatina: un excipient, cum ar fi amidonul sau lactoza, un agent de dezintegrare, cum ar fi acidul alginic, Primogelul, amidon de porumb și alte produse asemănătoare; un lubrifiant, cum ar fi stearat de magneziu sau Sterotes; un agent de alunecare, cum ar fi, de exemplu, dioxid de siliciu coloidal și un agent de îndulcire, cum ar fi sucroza sau zaharina sau un agent de aromatizare ca uleiul de mentă, salicilatul de metil sau aromă de portocale. Când unitatea de dozaj este o capsulă, ea poate să mai conțină în plus față de materialele de tipul celor menționate mai sus, de exemplu un ulei gras. Alte forme de dozaj pot să conțină alte materiale diferite care modifică forma unității de dozaj, de exemplu substanțele care formează acoperiri. Tabletele sau pilulele pot fi acoperite cu zahăr, șelac sau alți agenți de acoperire enterică. Un sirop poate să conțină în plus față de compusul activ sucroză ca agent de îndulcire și anumite substanțe cu rol de conservare, coloranți și agenți de aromatizare. Materialele utilizate la prepararea acestor compoziții diferite trebuie să fie farmaceutic pure și lipsite de toxicitate în cantitățile utilizate, în scopul administrării terapeutice pe cale parenterală, compușii activi, conform prezentei invenții, pot fi încorporați într-o soluție sau o suspensie. Aceste preparate trebuie să conțină cel puțin 0,1 % de compus menționat mai sus, dar poate varia între 0,5 la circa 50 % în greutate. Compozițiile preferate și preparatele, conform invenției, sunt preparate astfel, încât unitatea de dozaj parenteral să conțină între 0,5 până la 100 mg de compus activ.
Soluțiile sau suspensiile pot să includă, de asemenea, următoarele componente: un diluent steril, cum ar fi, de exemplu, apa pentru injecții, soluțiile saline, ulei stabilizat, polietilenglicoli, glicerină, propilen glicol, sau alți solvenți sintetici; agenți antibacterieni, cum ar fi alcool benzilic sau metil parabenii, antioxidanții astfel ca acid ascorbic sau bisulfit de sodiu; agenți chelatici, ca, de exemplu, acidul etilendiaminotetraacetic; amestecuri tampon, ca, de exemplu, acetați, citrați sau fosfați și agenți pentru corectarea tonicității astfel ca, clorură de sodiu sau dextroza. Preparatele parenterale pot fi incluse în fiole, seringi disponibile sau flacoane cu doze multiple din sticlă sau din plastic.
Se dau în continuare 9 exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. 6,7-Dihidro-3-[2-nitrofenil) 1,2-benzizoxazol-4(5H)-onă
La o soluție de 20,8 g de 1,3ciclohexadionă morfolin enamină, 150 ml tetrahidrofuran și 2 ml trietilamină, la reflux se adaugă o soluție de 17,7 g de clorură 2-nitrobenzhidroxamică în 100 ml tetrahidrofuran, în timp de peste 2 h. Amestecul de reacție se încălzește la reflux timp de 1 h și apoi se evaporă. Reziduul se porționează între acid clorhidric 3N și acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu acid clorhidric 3N, cu soluție de carbonat de sodiu 10 %, cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și filtratul se evaporă, reziduul se cromatografiază pe silicagel cu acetat de etil ca eluent. Fracțiile
RO 112354 Bl potrivite se colectează și se evaporă. Reziduul se recristalizează din diclormetan/hexan pentru a da 15 g (66 %] de produs cu punct de topire 125 ...127°C.
Analiză: Calculat pentru C13H10N204: 60,47 % C 3,90 % H 10,85 % N Găsit: 60,81 % C 4,13 % H 10,88 % N
Exemplul 2. N-Oxid de 9-amino-
3,4-dihidroacridin-1 (2H)-onă
Un amestec de 6,7-dihidro-3-(2nitrofenil]-1,2-benzizoxazol 4(5H)-onă, 0,7 g de paladiu pe cărbune 5 %, 11 ml acid clorhidric 5 % și 200 ml tetrahidrofuran se hidrogenează la 3,5 at. După 1 h, se adaugă 1 I de metanol și amestecul se filtrează prin celită. Filtratul se concentrează și concentratul se cromatografiază prin cromatografie rapidă (pe silice, utilizând 3...20 % metanol/ acetat de etil: 40 % metanol/ diclormetan). Fracțiile adecvate se colectează și se concentrează. Reziduul se triturează cu metanol/dietil eter pentru a da 5,4 g (83 %) de produs cu punct de topire 290°C (descompunere).
Exemplul 3. 4-Acetoxi-9-amino-
3,4-dihidroacridin-1 (2 H)-onă □ soluție de 5,4 g de N-oxid de 9amino-3,4-dihidroacridin-1(2H)-onă și 60 ml anhidridă acetică se încălzește la reflux și apoi se concentrează. Reziduul se agită în soluție saturată de bicarbonat de sodiu timp de 1 h. Amestecul se filtrează și turta filtrată se spală cu apă și se usucă sub vid la 40°C, timp de 3 h, pentru a da 1,93 g de produs, cu punct de topire 208°C (descompunere). O cantitate suplimentară de 1,38 g de produs, cu punct de topire 208°C, se obține prin extracția filtratului cu acetat de etil și triturarea reziduului cu eter, randament total 52 %.
Exemplul 4. 9-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-acridin diol
La o soluție de 1,5 g de 3-acetoxi9-amino-3,4-dihidroacridin-1 (2H)-onă în 75 ml tetrahidrofuran uscat se adaugă, în picături, sub agitare 11,1 ml de soluție 1,0 M de hidrură de litiu și aluminiu în tetrahidrofuran. Agitarea se continuă timp de 15 min. Amestecul de reacție se stinge cu metanol, se concentrează și reziduul se cromatografiază prin cromatografie rapidă (pe silice, cu metanol .trietilamină: diclormetan
3:10:87). Fracțiile potrivite sunt colectate și evaporate.
Se realizează un experiment similar, la aceeași scală. Fracțiile obținute sunt reunite și distribuite între metil etil cetonă și soluție de hidroxid de sodiu 10 %. Fracția organică se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și filtratul se concentrează sub vid. Recristalizarea reziduului fracțiilor cele mai polare, din apă/metanol a dat 800 mg (31%) de 9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-
1,4-acridine diol cu punct de topire 200°C (descompunere).
Analiză: Calculat pentru C13H10N202: 67,81 % C 6,13 % H 12,17 % N Găsit: 67,72 % C 6,28 % H 12,11 % N Prin recristalizarea reziduului fracțiilor mai puțin polare, din apă se obțin 304 mg de (11,9%) de 9-Amino-1,2,3,4tetrahidro-1,4-acridin diol, punct de topire 183°C.
Analiză:Calculat pentru C13H10N202: 67,81 % C 6,13 % H 12,17 % N Găsit: 67,62 % C 6,33 % H 12,06 % N
Exemplul 5. N-(5-(Fenildimetilsilil}· 3-oxociclohex-1 -enil)-2-aminobenzonitril
Pentru prepararea acetui compus se utilizează o soluție constituită din 3,33 g nitril antranilic, 6,61 g 5-(fenildimetilsilil)-1,3-ciclo-hexadionă, și 180 ml de toluen, care conține 0,51 g de acid para-toluensulfonic monohidrat, care se încălzește la temperatura de reflux cu colectarea apei într-un aparat de tip Dean-Stark. După 3 h amestecul de reacție se diluează cu acetat de etil și soluția este spălată cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu și apă, apoi se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și filtratul se evaporă. Reziduul se cromatografiază prin cromatografie rapidă pe o coloană de silicagel, iar eluarea se efectuează cu diclormetan și apoi succesiv cu un amestec format din 5, 10 și 15% acetat de etil în diclormetan. Fracțiile adecvate sunt colectate și evaporate pentru a se obține o canti
RO 112354 Bl tate de 6,37 g de produs având punct de topire 126...129°C. Randamentul reacției este de 68%.
Exemplul 6, 9-Amino-3,4-dihidro3-(fenildimetilsilil)-acridin-1 (2H)-onă
Un amestec de 6,3 g de N-(5(fenildimetilsilil)-3-oxociclohex-1-enil)-2aminonitril în 180 ml de tetrahidrofuran, care conține 2,76 g de carbonat de potasiu și 0,18 g de clorură cuproasă, se refluxează timp de 4 h. Amestecul de reacție este diluat cu 100 ml de metanol și apoi se trece peste o coloană de Florisil. Fracțiile adecvate sunt colectate și evaporate pentru a se obține 5,05 g (80%) produs cu punct de topire
178...180°C.
Exemplul 7. 9-Amino-3,4-dihidro3-(fluordimetilsilil)-acridin-1 (2H)-onă
Un amestec de 5,0 g de 9-Amino-
3,4-dihidro-3-(fenildimetilsilil)-acridin1(2H)-onă, 80 ml diclormetan și 25 ml de acid tetrafluoroboric eterat se agită la temperatura ambiantă peste noapte. Amestecul de reacție se toarnă într-o soluție saturată de carbonat de potasiu și se extrage cu acetat de etil. Suspensia se filtrează prin celită și faza organică se separă. Faza apoasă se extrage cu acetat de etil și fazele organice reunite se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, apoi se filtrează și filtratul se evaporă pentru a da 3,79 g (90%) de produs, care se utilizează imediat în exemplul 8 fără o purificare suplimentară.
Exemplul 8. 9-Amino-3,4-dihidro3-hidroxiacridin-1 (2H]-onă
O soluție din 3,7g de 9-amino-3,4dihidro-3-(fluordimetilsilil)acridin-1 (2H)onă în 70 ml de amestec de tetrahidrofuran: metanol 1:1, 7,45 g de fluorură de potasiu și 10,7 g de bicarbonat de sodiu se răcește într-o baie de gheață cu apă, la care se adaugă lent 44 ml de soluție apoasă de apă oxigenată 30%. După ce adiția este completă, se îndepărtează baia de răcire și se agită amestecul timp de 3 h. Amestecul de reacție se toarnă apoi în 250 ml de apă, la care se adaugă apoi o mică cantitate de dietil eter. Amestecul de reacție se filtrează și turta de pe filtru se spală cu apă și cu dietil eter pentru a se obține 2,6 g (89%) de produs cu punct de topire 205C.
Exemplul 9. Maleat de 9-amino-
1.2.3.4- tetrahidro-1,3-acridin diol
O suspensie constituită din 2,07 g de 9-Amino-3,4-dihidro-3-hidroxiacridin1 (2H)-onă în 125 ml tetrahidrofuran și 27 ml soluție 1M în tetrahidrofuran, de trietilborohidrură de litiu se lasă în repaus 30 de min. Amestecul de reacție se stinge cu metanol. Amestecul se supune unei adsorbții preliminare pe silice și apoi se cromatografiază rapid pe o coloană de silicagel și se efectuează eluarea cu un amestec format din diclormetan: trietilamină 1:2:17. Fracțiile adecvate se colectează. Evaporarea fracțiilor cu cea mai mare polaritate dă 0,54 I g (25,8%) din produsul 9-amino-1,2,
3.4- tetrahidro-1,3-acridin diol cu punct de topire 139...141 °C.
Compusul 9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,3-acridin diol cu punct de topire
13.. .-141 °C se dizolvă în metanol și se tratează cu acid maleic (1,1 echivalenți). Se adaugă dietil eter și precipitatul astfel obținut se colectează pentru a se obține maleatul cu punct de topire 158 ... 160°C.
Analiză:Calculat pentru C13H14N202. C4H404: 58,96 % C 5,24 % H 8,09 % N Găsit: 58,72 % C 5,27 % H 7,99 % N
Prin evaporarea fracțiilor mai puțin polare se obțin 0,784 g (37,3%) din compusul 9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,3-acridin diol cu punctul de topire
158.. .162°C. Maleatul are punctul de topire 179...180°C.
Analiză:Calculat pentru
C4H404: 58,96 % C 5,24 % H 8,09 % N Găsit: 58,95 % C 5,28 % H 8,15 % N
RO 112354 Bl
în care R10, R11 și X au aceleași semnificații ca mai înainite
(X) (XI)
(XIII) (XII)
(XV)
RO 112354 Bl (VI)
Claims (8)
- Revendicări1. Derivați de 9-amino-tetrahidroacridină cu formula generală I:R R1 (I) caracterizați prin aceea că Y este gruparea C=O sau CHOH; R1 este hidrogen sau radical alchil inferior; R2 este hidrogen, radical alchil inferior sau fenialchil inferior; R3 este hidrogen, OR4, în care R4 este hidrogen, gruparea COR5 în care R5 este radical alchil inferior; X este hidrogen, radical alchil inferior, halogen, alcoxi inferior, hidroxi sau trifluormetil, izomeri geometrici sau optici ai acestora, N-oxizii acestora sau sărurile de adiție acidă acceptabile farmaceutic ale acestor compuși utilizați în tratamentul disfuncțiilor de memorie,
- 2. Derivați conform revendicării1, caracterizați prin aceea că R1, R2 și X sunt hidrogen și R3 este gruparea OR4 în care R4 este gruparea COR5, unde R5 este radical alchil inferior.
- 3. Derivați conform revendicării2, caracterizați prin aceea că Y este gruparea CHOH și R3 este gruparea OH.
- 4. Derivat conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că este 9amino-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-acridindiol cu punct de topire 2DD°C (descompunere) sau 9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1.4- acridindiol cu punct de topire 183°C (descompunere) sau 9-amino-1,2,3,4tetrahidro-1,3-acridindiol cu punct de topire 158...162°C sau 9-amino-1,2,3.4- tetrahidro-1,3-acridindiol cu punct de topire 139...141 °C.
- 5. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula generală I, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde:a) cicilizarea reductivă a unui compus cu formula 6: în care X este definit ca mai sus, pentru a se obține un N-oxid cu formula I, în care X este definit ca mai înainte, Y este gruparea 0=0 și R1 și R2 sunt hidrogen;b) opțional, reacția compusului cu formula I, așa cum s-a obținut în faza a) cu anhidrida unui acid alcanoic cu formula (R5 C0)20, unde R5 este radical alchil inferior, pentru a obține compusul cu formula I în care X este definit ca mai înainte, Y este gruparea C=0, R1 și R2 reprezintă hidrogen și R3 este gruparea OCOR5 în care R5 este definit ca mai înainte;c) opțional, reacționând un compus cu formula I așa cum s-a obținut în faza b) cu o hidrură de aluminiu și de metal alcalin, pentru a forma un compus cu formula I în care X este definit ca mai înainte, R1 și R2 sunt hidrogen, R3 este OH și Y este gruparea -CHOH;d) scindarea oxidativă a grupării Si(R10)2R11· în care R10 este radical alchil inferior și R11 este fluor dintr-un compus cu formula 13, în care X, R10 și R11 sunt definiți ca mai înainte și gruparea Si(R1Q)2R11 este în poziția 2- sau 3-, pentru a forma un compus cu formula I în care X este definit ca mai înainte, R1 și R2 sunt hidrogen, Y este gruparea C=0 și R3 este OH în poziția 2- sau 3-;e) reducerea opțională a unui compus cu formula I așa cum s-a obținut în etapa d), cu o trialchilborohidrură de metal alcalin, pentru a forma un compus cu formula I, în care X este definit ca mai înainte, R1 și R2 sunt hidrogen, Y este gruparea CHOH și R3 este OH în poziția 2- sau 3-;f) alchilarea opțională a compusului cu formula I în care R1 și R2 sunt hidrogen, pentru a forma un compus cu formula I în care cel puțin unul dintre R1 și R2 nu este hidrogen.RO 112354 Bl
- 6. Intermediar caracterizat prin aceea că are formula II:R1 R2 în care X, R1 și R2 au aceeași semnificație ca în formula I și R6 este fenil sau 10 fluor.
- 7. Intermediar caracterizat prin aceea că are formula VI (VI) in care X are aceeași semnificație ca in formula I.
- 8. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde 0,5 până la 30% în greutate dintr-un compus definit prin formula generală I, drept ingredient activ, asociat cu o substanță purtătoare, adecvată, acceptabilă farmaceutic.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/654,691 US5210087A (en) | 1991-02-13 | 1991-02-13 | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO112354B1 true RO112354B1 (ro) | 1997-08-29 |
Family
ID=24625869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO92-200124A RO112354B1 (ro) | 1991-02-13 | 1992-02-10 | Derivati de 9-amino-tetrahidroacridina, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5210087A (ro) |
| EP (1) | EP0499231B1 (ro) |
| JP (1) | JPH07121915B2 (ro) |
| KR (1) | KR100223132B1 (ro) |
| AT (1) | ATE153331T1 (ro) |
| AU (1) | AU664165B2 (ro) |
| BR (1) | BR9200475A (ro) |
| CA (1) | CA2061084A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ281927B6 (ro) |
| DE (1) | DE69219801T2 (ro) |
| DK (1) | DK0499231T3 (ro) |
| ES (1) | ES2102417T3 (ro) |
| FI (2) | FI96308C (ro) |
| GR (1) | GR3024310T3 (ro) |
| HU (1) | HU219451B (ro) |
| IE (1) | IE920459A1 (ro) |
| IL (3) | IL100921A (ro) |
| MX (1) | MX9200607A (ro) |
| NO (1) | NO177933C (ro) |
| NZ (3) | NZ270647A (ro) |
| PL (6) | PL168906B1 (ro) |
| RO (1) | RO112354B1 (ro) |
| RU (1) | RU2083564C1 (ro) |
| TW (1) | TW221426B (ro) |
| ZA (1) | ZA921004B (ro) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| GB2264707A (en) * | 1991-06-18 | 1993-09-08 | Roger Michael Marchbanks | Acridine derivatives for treating alzheimer's disease |
| ES2059263B1 (es) * | 1992-10-27 | 1995-10-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol. |
| US5434170A (en) * | 1993-12-23 | 1995-07-18 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Method for treating neurocognitive disorders |
| ES2144353B1 (es) * | 1997-12-26 | 2001-01-01 | Consejo Superior Investigacion | Nuevos analogos de tacrina: potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de alzheimer y parkinson. su procedimiento de obtencion. |
| EP1484325B1 (en) * | 2002-03-08 | 2014-06-18 | Japan Science and Technology Agency | Isoxazole derivatives and process for producing the same |
| RU2616247C1 (ru) * | 2016-03-28 | 2017-04-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова" (СОГУ) | Твердая лекарственная форма, обладающая холинопозитивным действием, на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридина |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3232945A (en) * | 1962-08-13 | 1966-02-01 | S E Massengill Company | 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| EP0179383B1 (en) * | 1984-10-25 | 1991-05-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments |
| MX13270A (es) * | 1987-10-05 | 1993-06-01 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-aminopiridina |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
| US5441727A (en) * | 1989-06-21 | 1995-08-15 | The Procter & Gamble Company | Diketone deodorant composition and method of deodorization |
| US5053513A (en) * | 1990-03-29 | 1991-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| GB2264707A (en) * | 1991-06-18 | 1993-09-08 | Roger Michael Marchbanks | Acridine derivatives for treating alzheimer's disease |
-
1991
- 1991-02-13 US US07/654,691 patent/US5210087A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-30 TW TW081100687A patent/TW221426B/zh active
- 1992-02-10 RO RO92-200124A patent/RO112354B1/ro unknown
- 1992-02-11 NZ NZ270647A patent/NZ270647A/en unknown
- 1992-02-11 NZ NZ260694A patent/NZ260694A/en unknown
- 1992-02-11 IL IL10092192A patent/IL100921A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-11 FI FI920566A patent/FI96308C/fi active
- 1992-02-11 NZ NZ241586A patent/NZ241586A/en unknown
- 1992-02-11 IL IL117795A patent/IL117795A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 AT AT92102332T patent/ATE153331T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 KR KR1019920002007A patent/KR100223132B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-12 PL PL92308050A patent/PL168906B1/pl unknown
- 1992-02-12 PL PL92308049A patent/PL168861B1/pl unknown
- 1992-02-12 DK DK92102332.1T patent/DK0499231T3/da active
- 1992-02-12 HU HU9200423A patent/HU219451B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 NO NO920547A patent/NO177933C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 ES ES92102332T patent/ES2102417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-12 JP JP4024914A patent/JPH07121915B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-12 ZA ZA921004A patent/ZA921004B/xx unknown
- 1992-02-12 CZ CS92426A patent/CZ281927B6/cs unknown
- 1992-02-12 CA CA002061084A patent/CA2061084A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-12 PL PL92296320A patent/PL166939B1/pl unknown
- 1992-02-12 BR BR929200475A patent/BR9200475A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-02-12 PL PL92293443A patent/PL169095B1/pl unknown
- 1992-02-12 DE DE69219801T patent/DE69219801T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-12 AU AU10903/92A patent/AU664165B2/en not_active Ceased
- 1992-02-12 PL PL92296319A patent/PL168153B1/pl unknown
- 1992-02-12 EP EP92102332A patent/EP0499231B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-12 RU SU5010876/04A patent/RU2083564C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 IE IE045992A patent/IE920459A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 PL PL92308048A patent/PL168862B1/pl unknown
- 1992-02-12 MX MX9200607A patent/MX9200607A/es not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-01 US US08/024,037 patent/US5382594A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-13 FI FI945854A patent/FI97056C/fi active
-
1995
- 1995-05-31 US US08/451,327 patent/US5502203A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-02 IL IL11779596A patent/IL117795A0/xx unknown
-
1997
- 1997-07-30 GR GR970401959T patent/GR3024310T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO112354B1 (ro) | Derivati de 9-amino-tetrahidroacridina, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica | |
| US5106856A (en) | [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds | |
| KR100276143B1 (ko) | 4-아미노-3-이속사졸리디논, 3-아미노-1-하이드록시피롤리딘-2-온및1-아미노-1-사이클로프로판카복실산동족체의카바메이트유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 | |
| JP3042902B2 (ja) | ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 | |
| KR100223133B1 (ko) | 1-(피리디닐알킬)-1h-인돌, 인돌린 및 관련동족체 제조방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JP2835050B2 (ja) | ヘテロアルキレンキノリンアミン及びその製造方法 | |
| US5736558A (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| JPH04290872A (ja) | ５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび関連する化合物、該化合物の製法および医薬としての該化合物の使用 | |
| PT97201A (pt) | Processo para a preparacao de hidroxi-metil-indolizidinas e quinolizidinas | |
| WO2003087082A1 (en) | Pyranocoumarin derivatives | |
| JP2600019B2 (ja) | ヘキサヒドロ―１Ｈ―キノ［４，３，２―ｅｆ］［１，４］ベンゾキサゼピン及び関連化合物 | |
| US5112829A (en) | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds | |
| JPH08504796A (ja) | 縮合ベンゾ▲（ｄ）▼イソオキサゾール誘導体および精神活性化剤としてのその使用 | |
| RU2267485C2 (ru) | Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CS249537B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných hexahydropyrrolof 1,2-a] chinolinů, hexahydro-lH-pyrido [ 1,2-a ] chinolinů, hexahydrobenzo (e ]indenft a oktahydrofenanthrenů |