PL166939B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzizoksazolonu PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzizoksazolonu PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL166939B1 PL166939B1 PL92296320A PL29632092A PL166939B1 PL 166939 B1 PL166939 B1 PL 166939B1 PL 92296320 A PL92296320 A PL 92296320A PL 29632092 A PL29632092 A PL 29632092A PL 166939 B1 PL166939 B1 PL 166939B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- scopolamine
- animals
- animal
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- QLDQYRDCPNBPII-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazol-3-one Chemical class C1=CC=C2C(O)=NOC2=C1 QLDQYRDCPNBPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 13
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 13
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 13
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- -1 3-hexyl Chemical group 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 3
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 3
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- HUIVMWSIMINFRO-UHFFFAOYSA-N n-chloro-2-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NCl HUIVMWSIMINFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- STGNLGBPLOVYMA-TZKOHIRVSA-N (z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O STGNLGBPLOVYMA-TZKOHIRVSA-N 0.000 description 1
- ZVVFHKRHYZGFRY-UHFFFAOYSA-N 10-oxido-2h-acridin-10-ium-1-one Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=C(C=CCC3=O)C3=CC2=C1 ZVVFHKRHYZGFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDSENLPGFJZFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-10-oxido-2h-acridin-10-ium-1-one Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(C=CC(C3=O)N)=C3C=C21 ZGDSENLPGFJZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEUUYJJWODKICD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenyl)-6,7-dihydro-5h-1,2-benzoxazol-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=C1C(=O)CCC2 GEUUYJJWODKICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAQTABIOETBM-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine-1,2-diol Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(C(O)C(O)CC3)C3=NC2=C1 OHXAQTABIOETBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIZFZHEKKQQAE-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2-hydroxy-2h-acridin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)C(O)C=C3)C3=NC2=C1 OKIZFZHEKKQQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGPICYSLTISHJP-UHFFFAOYSA-N 9-aminoacridine-1,2-diol Chemical class C1=C(O)C(O)=C2C(N)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 KGPICYSLTISHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGXHMAHJJIMJCQ-UHFFFAOYSA-N 9-aminosilyl-2H-acridin-1-one Chemical class C1=CC=C2C([SiH2]N)=C(C(=O)CC=C3)C3=NC2=C1 LGXHMAHJJIMJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229960004499 scopolamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N scopolamine hydrobromide (anhydrous) Chemical compound Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
- C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/12—Organo silicon halides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania nowych pochodn ych benzizoksazolonu o wzorze 1, w któ rym X oznacza atom wodom, nizsza grupe alkilowa, atom chlorowca, nizsza grupe al- X -fr J ‘ ji koksylowa, grupe hydroksylowa lub grupe ^ 1 ^ 0 trifluorometylowa, znamienny tym, ze ko- 2 ndensuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, ze zwiaz- WZ0R 1 kiem o wzorze 3, w którym R8 i R9 oznacza- ja nizsza grupe alkilowa albo razem z ato- mem N tworza morfoline. ( 5 1 ) IntCl6: C07D 261/20 ( 5 4 ) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzizoksazolonu ( 7 3 ) Uprawniony z patentu: HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTI- CALS INCORPORATED, Somerville, US PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzizoksazolonu o wzorze 1 stosowanych zwłaszcza do otrzymywania nowych 9-aminotetrahydroakrydyn o wzorze la, które są przydatne do leczenia zaburzeń pamięci i jako takie wskazane do leczenia choroby Alzheimera.
We wzorach związków występujących w opisie Y oznacza grupę C=O albo grupę CHOH, R1 oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, R2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową albo niższą grupę fenyloalkilową, R3 oznacza atom wodoru, grupę OR4, gdzie R4 oznacza atom wodoru albo grupę COR5, gdzie R5 oznacza niższą grupę alkilową, X oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową albo grupę trifluorometylową.
Stosowane w niniejszym opisie i załączonych zastrzeżeniach patentowych określenie alkil odnosi się do prostego lub rozgałęzionego łańcucha węglowodorowego nie zawierającego wiązania nienasyconego i mającego 1 do 8 atomów węgla. Przykładami grup alkilowych są grupy: metylowa, etylowa, 1-propylowa, 2-propylowa, 1 -butylowa, 1-pentylowa, 3-heksylowa, 4-heptylowa, 2-oktylowa itp. Określenie alkoksy dotyczy jednowartościowego podstawnika składającego się z grupy alkilowej połączonej z tlenem eterowym mającym wolną wartościowość związaną z tlenem eterowym. Przykładami grup alkoksylowych są grupy: metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, 1-butoksylowa, 1-pentoksylowa, 3-heksoksylowa, 4-heptoksylowa,
2-oktoksylowa itp.
Określenie alkanol odnosi się do związku wytworzonego z kombinacji grupy alkilowej z rodnikiem hydroksylowym. Przykładami alkanoli są: metanol, etanol, 1- i 2-propanol,
2.2- dimetyloetanol, heksanol, oktanol itp. Określenie kwas alkanoilowy dotyczy związku utworzonego przez połączenie grupy karboksylowej z atomem wodoru lub grupą alkilową. Przykładami kwasów alkanoilowych są kwasy: mrówkowy, octowy, propanoilowy, 2,2-dimetylooctowy, heksanoilowy, oktanoilowy itp. Określenie halogen lub chlorowiec dotyczy fluoru, chloru, bromu i jodu. Określenie alkanoil odnosi się do rodnika utworzonego przez usunięcie grupy hydroksylowej z kwasu alkanoilowego. Przykładami grup alkanoilowych są grupy: formylowa, acetylowa, propionylowa, 2,2-dimetyloacetylowa, heksanoilowa, oktanoilowa, dekanoilowa itp. Określenie bezwodnik kwasu alkanoilowego odnosi się do związku utworzonego przez połączenie dwóch rodników alkanoilowych rodnikiem oksy. Przykładami bezwodników kwasów alkanoilowych są bezwodniki kwasów: octowego, propanoilowego,
2.2- dimetyl^octowego, heksanoilowego, oktanoilowego itp. Określenie niższy zastosowane
166 939 do którejkolwiek z wyżej wspomnianych grup oznacza, że grupa ta zawiera do 6 atomów węgla włącznie.
Związki wytworzone sposobem według niniejszego wynalazku, którym brak cechy symetrii istnieją jako antypody optyczne i jako ich formy racemiczne. Antypody optyczne można wytworzyć z odpowiednich postaci racemicznych, zwykłymi metodami rozdziału związków optycznie czynnych, polegającymi na przykład na rozdzielaniu diastereoizomerycznych soli gotowych związków, charakteryzujących się obecnością zasadowej grupy aminowej i optycznie czynnego kwasu lub na syntezie optycznie czynnych prekursorów.
W przedstawionych tu wzorach 9-aminotetrahydroakrydynodioli grupy hydroksylowe przyłączone do układu pierścieni cykloheksanowych mogą być w położeniu cis lub trans, tzn. że mogą się znajdować po tej samej lub po przeciwległej stronie płaszczyzny pierścienia cykloheksanowego. Jeśli nie zaznaczono inaczej, każdy wzór należy uważać jako przedstawienie zarówno izomeru cis jak i trans.
Według wynalazku kondensuje się chlorek 2-nitrobenzhydroksamowy o wzorze 2 z cykloheksan-1,3-diono-enaminą o wzorze 3 otrzymując 6,7-dihydro-3-(2-nitrofenylo)-benzizoksazol-4(5H)-on o wzorze 1, który cyklizuje się redukcyjnie do N-tlenku 9-amino-3,4-dihydroakrydyn-l(2H)-onu o wzorze 4, a ten przekształca w 4-alkanoiloksy-9-amino-3,4-dihydroakrydyn-l(2H)-on o wzorze 5, który redukuje się i rozszczepia na diol o wzorze 6 (schemat 1).
Kondensację chlorku kwasu hydroksamowego o wzorze 2 z enaminą o wzorze 3 (np. z enaminą, w której R8 i R9 oznaczają grupy alkilowe lub oba razem tworzą grupę heterocykliczną, taką jak morfolinowa) do benzizoksazolu o wzorze 1 przeprowadza się w rozpuszczalniku eterowym, takim jak 1,2-dimetoksyetan, eter 2-metoksyetylowy, dioksan i tetrahydrofuran, przy czym korzystnie stosuje się tetrahydrofuran. Podczas kondensacji temperatura nie jest ściśle ograniczona, korzystnie jest jednak prowadzić reakcję w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego pod chłodnicą zwrotną.
Redukcyjną cyklizację benzizoksazolonu o wzorze 1 do N-tlenku aminoakrydynonu o wzorze 4 przeprowadza się przez uwodornienie benzizoksazolu o wzorze 1 w obecności katalizatora w warunkach kwaśnych w rozpuszczalniku eterowym. Spośród katalizatorów można tu wymienić platynę, pallad, rod i ruten, nienaniesione lub naniesione np. na węgiel, tlenek glinu lub węglan wapniowy. Korzystnie stosuje się pallad na węglu. Jako rozpuszczalnik eterowy stosuje się 1,2-dimetoksyetan, eter 2-metoksyetylowy', dioksan i tetrahydrofuran, korzystnie tetrahydrofuran. Kwaśne warunki reakcji uzyskuje się przez prowadzenie reakcji w rozcieńczonym kwasie mineralnym, np. w rozcieńczonym kwasie solnym, bromowodorowym, azotowym lub fosforowym. Korzystnie stosuje się 5% kwas solny. W tych warunkach uwodornienie zachodzi z racjonalną szybkością pod ciśnieniem wodoru w granicach od ciśnienia atmosferycznego (100 kPa) do 689 kPa (100 psi). Korzystne ciśnienie podczas uwodorniania wynosi około 345 kPa (50 psi).
Przekształcenie N-tlenku akrydynonu o wzorze 4 w 4-alkanoiloksyakrydynon o wzorze 5 dokonuje się za pomocą bezwodnika kwasu alkanoilowego o wzorze (R5C02)0, w którym R5 oznacza grupę alkilową, przy czym bezwodnik ten działa jako reagent i rozpuszczalnik. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest bezwodnik octowy. Przekształcenie przebiega łatwo w temperaturze wrzenia środowiska reakcji pod chłodnicą zwrotną. Jednakże możliwe jest obniżenie temperatury reakcji aż do pokojowej.
Redukcji i rozszczepienia dokonuje się traktując 4-alkanoiloksy-9-aminoakrydynon o wzorze 5 wodorkiem glinu i metalu alkalicznego, np. litu, sodu lub potasu, w rozpuszczalniku eterowym, takim jak eter dietylowy, 1,2-dimetoksyetan, eter 2-metoksyetylowy, dioksan lub
166 939 tetrahydrofuran. Jako wodorek metalu alkalicznego i rozpuszczalnik eterowy, korzystnie stosuje się, odpowiednio, wodorek litowo-glinowy i tetrahydrofuran. Temperatura reakcji redukcji i rozszczepienia nie jest istotna, jednakże korzystnie jest prowadzić ją w temperaturze pokojowej. W powyższych warunkach powstaje mieszanina cis- i trans- akrydynodioli o wzorze 6, odpowiednio 6a i 6b, które rozdziela się chromatograficznie. Reakcję tę przedstawia schemat 2.
Alkilowanie grupy aminowej 9-aminoakrydynodioli i ich pochodnych, 9-aminohydroksyakrydynonów i 9-aminosililoakrydynonów, tj. związków o wzorach 5 i 6, z uzyskaniem 9-alkiloamino- i 9-dialkiloaminoakrydynonodioli, -1-hydroksyakrydynonów i -sililoakrydynonów można przeprowadzić stosując zwykłe sposoby.
Nowe 9-aminotetrahydroakrydynyny, wytwarzane z zastosowaniem związku wytwarzanego sposobem według wynalazku, są przydatne jako środki przynoszące ulgę w zaburzeniach pamięci, w szczególności w zaburzeniach połączonych z osłabieniem aktywności cholinergicznej, jaką stwierdza się w chorobie Alzheimera. Działanie związków jako środków przynoszących ulgę w zaburzeniach można wykazać w próbie unikania ciemności, tj. w próbie oznaczania odwrócenia efektu zaniku pamięci wywołanego działaniem skopolaminy, połączonego z obniżeniem się poziomu acetylocholiny w mózgu. W próbie tej użyto trzy grupy po 15 myszy płci męskiej rasy CFW: grupa kontrolna nośnik/nośnik, grupa skopolamina/nośnik i grupa skopolamina/lek. Trzydzieści minut przed podaniem grupa kontrolna nośnik/nośnik otrzymała zwykły roztwór soli podskórnie, zaś grupy skopolamina/nośnik i skopolamina/lek otrzymały podskórnie skopolaminę (3,0 mg/kg, aplikowaną jako bromowodorek skopolaminy). Pięć minut przed badaniem grupa kontrolna nośnik/nośnik i grupa skopolamina/nośnik otrzymały destylowaną wodę, zaś grupa skopolamina/lek otrzymała badany związek w wodzie destylowanej.
Aparat służący do badania/testowania składał się z pudła z pleksiglasu o wymiarach około 48 cm długości i 30 cm wysokości o szerokości zwężającej się od 26 cm u góry do 3 cm u dołu. Wnętrze pudła podzielone było na dwie równe części pionową przegrodą, na komorę jasną (oświetloną 25 watową lampą reflektorową, zawieszoną 30 cm nad dnem pudła) i na komorę ciemną (zakrytą). U dołu przegrody znajdował się otwór (2,5 cm szeroki 6 cm wysoki) z zasuwką, którą można było opuścić w celu zapobieżenia przechodzeniu zwierzęcia z jednej komory do drugiej. Do dwóch płytek metalowych ułożonych wzdłuż całej długości pudełka podłączony był aparat do wywoływania wstrząsów u zwierzęcia, firmy Coulboum Instruments, zaś w komorze ciemnej umieszczona była fotokomórka w odległości 7,5 cm od pionowej przegrody i 2 cm nad dnem pudła. Zachowanie się zwierzęcia przebywającego w komorze kontrolowane było minikomputerem PDP 11/34.
Pod koniec okresu wstępnych zabiegów zwierzę umieszczono w komorze jasnej, bezpośrednio pod oprawką lampy, zwrócone tyłem do otworu wiodącego do komory ciemnej. Następnie aparat przykryto i uruchomiono urządzenie. Jeśli mysz przeszła przez przegrodę i przerwała promień fotokomórki w ciągu 180 sekund, zasuwkę w otworze opuszczano w celu zapobieżenia ucieczce zwierzęcia do komory jasnej, a zwierzę poddawano wstrząsowi elektrycznemu o natężeniu 0,4 miliamperów w ciągu trzech sekund. Bezpośrednio po tym zwierzę usuwano z ciemnej komory i umieszczano w klatce mieszkalnej. Jeśli zwierzę nie przerwało promienia komórki w ciągu 180 sekund, to je odrzucano. Okres uśpienia w sekundach u każdej myszy notowano.
Dwadzieścia cztery godziny później zwierzęta były powtórnie poddawane próbie w tym samym aparacie z tym wyjątkiem, że nie dawano im żadnych zastrzyków i myszy nie poddawano wstrząsowi. Próbne uśpienie dzienne w sekundach z każdego zwierzęcia notowano, po czym zwierzęta odprowadzano.
166 939
Wysoki stopień zmienności (zależny od pory roku, warunków domowych i postępowania) stwierdzony we wzorze doświadczalnego biernego unikania jest dobrze znany. W celu sprawdzenia tego faktu oznaczono dla każdej próby indywidualną wartość średnią (CO) kompensującą zmienność udziału. Ponadto stwierdzono, że 5 do 7% myszy w grupach kontrolnych skopolamina/nośnik była niewrażliwa na dawkę podskórną 3 mg/kg. Tak więc wartość CO określono jako drugi najdłuższy czas uśpienia, w grupie kontrolnej w celu bardziej dokładnego odzwierciedlenia 1/15 spodziewanych respondentów kontrolnych w każdej grupie próbnej. Doświadczenie z zachowaniem różnych norm powtórzono w szeregu różnych warunków otoczenia doprowadziły do sformułowania następujących kryteriów empirycznych: w przypadku wiarygodnej próby wartość CO powinna być mniejsza niż 120 sekund, zaś grupa kontrolna nośnik/nośnik powinna być co najmniej 5/15 zwierząt o okresach uśpienia dłuższych niż CO. W przypadku związku uważanego za aktywny grupa skopolamina/lek powinna mieć co najmniej 3/15 myszy o okresach uśpienia dłuższych niż CO.
Wyniki próby unikania ciemności wyrażono jako liczbę zwierząt na grupę (%), u których brak pamięci wywołany działaniem skopolaminy został zahamowany, co oznaczono przez wydłużenie okresu uśpienia. Aktywność w przynoszeniu ulgi w zakłóceniu pamięci reprezentatywnych nowych związków przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
| Związek | Dawka mg/kg podskórnie | Procent zwierząt wykazujących odwrócenie efektu braku pamięci wywołanej skopolaminą |
| Maleinian 9-amino-l,2,3,4-teUadiydro-l,3-ikiiydynodiolu t.t. 158-160°C | 3,0 | 27 |
| Maleinian 9-amino-l,2,3,4-terahiydr(>-l,3-kr]y'dynodiolu t.t. 179-180°C | 3,0 | 20 |
| 9-amino-l,2,3,4-teUaihydro-l,4akaydynodiol t.t 200°C (z rozkładem) | 3,0 | 21 |
| Fizostygmina | 0,31 | 20 |
Odwrócenie efektu braku pamięci wywołanego skopolaminą można osiągnąć aplikując 9-aminotetrahydroakrydynę osobnikowi wymagającemu takiego traktowania w skutecznej dawce doustnej, pozajelitowej lub dożylnej od około 0,01 do 100 mg/kg masy ciała na 1 dzień. Szczególnie korzystną dawką jest 25 mg/kg masy ciała na 1 dzień. Zrozumiałe jest oczywiście, że dla każdego, poszczególnego osobnika powinno się dobrać właściwy reżim dawkowania zależnie od indywidualnej potrzeby i fachowego osądu osoby aplikującej lub nadzorującej aplikowanie wyżej podanych związków. Zrozumiałe jest, że dawki podane w niniejszym opisie są przykładowymi.
Nowe 9-aminotetrahydroakrydyny odznaczają się niską toksycznością (letalnością), jak to oznaczono w podstawowym badaniu objawów zewnętrznych. W badaniu tym użyto grupy czterech szczurów rasy Wister. Przed badaniem zwierzęta przebywały przez 24 godziny w klimatyzowanym pomieszczeniu, mogły pobierać pokarm i wodę ad libitum. W dniu badania zwierzęta usunięto z ich klatek mieszkalnych i umieszczono po cztery sztuki w białych, przezroczystych pudłach plastikowych (45 x 25 x 29 cm) przykrytych kratka metalową i przenie6
166 939 siono do pomieszczenia badawczego. W dzień przeprowadzania badania zwierzęta w ogóle nie otrzymały pokarmu i wody.
Badane związki przygotowywano stosując wodę, a w przypadku ich nierozpuszczalności dodawano środka powierzchniowo czynnego, a otrzymaną zawiesinę stale wstrząsano.
Przed podaniem leku wszystkie zwierzęta były badane pod względem występowania u nich odbiegających od normy objawów zewnętrznych, które mogłyby być mylnie uznane za skutek działania leku. Dotyczy to porażenia oczu, czystości oczu, krwawienia wokół oczu i nosa, osobliwego chodu, nienormalnego zachowania się podczas przenoszenia ich i przebywania w pudłach plastikowych. Następnie mierzono temperaturę wnętrza ciała (bądź w odbytnicy, bądź w otrzewnej).
Zwierzętom aplikowano następnie lek dootrzewnowo, a grupa kontrolna otrzymywała nośnik.
Zwierzęta obserwowano w pudłach plastikowych bez przerwy przez godzinę po podaniu leku i notowano wszelkie zewnętrzne objawy. Pełnemu badaniu poddawano każde zwierzę po 1, 2, 4 i 6 godzinach po zaaplikowaniu leku, a wyniki notowano. Podczas badania w pomieszczeniu powinien panować spokój. Oczywiste skutki działania leku notowano. Zwierzętom podawano pokarm i wodę po 6 godzinach i trzymano je przez 24 godziny. Notowano czas śmierci każdego zwierzęcia, a pierwszy i ostatni przypadek podawano w sprawozdaniu.
Wyniki wyrażono w ilości przypadków śmierci na grupę. Toksyczność reprezentatywnych nowych związków przedstawiono w tabeli 2.
T abela 2
| Związek | Dawka mg/kg podskórnie | Liczba przypadków śmierci na grupę |
| Maleinian 9-amino-l,2,3,4-tenaihydro-l,3-;kay'dynodiolu t.t. 158-160°C | 80 | 0 |
| Maleinian 9-amino-l,2,3,4-tetrahydrol,3-akrydynodiolut.t. 179-180°C | 80 | 0 |
| 9-amino-l,2,3,4-tetrahydrrol,4-akiydynodiol t.t 200°C (z rozkładem) | 80 | 0 |
Poniższy przykład służy tylko do objaśnienia wynalazku, lecz nie ma na celu ograniczenia jego zakresu.
Przykład. 6,7-dihydro-3-(2-nitrofenylo)-l,2-benzizoksazol-4(5H)-en.
Do roztworu 1,3-cykloheksanodieno-morfolino-enaminy (20,8 g), tetrahydrofuranu (150 ml) i trietyloaminy (2 ml) dodano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, kroplami w ciągu 2 godzin, roztworu chlorku kwasu 2-nitrobenzhydroksamowego (17,7 g) w tetrahydrofuranie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w stanie wrzenia przez 1 godzinę i odparowano. Pozostałość rozdzielono między 3 N kwas chlorowodorowy i octan etylu. Warstwę octanu etylu przemyto 3 N kwasem chlorowodorowym, 10% roztworem węglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, odwodniono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując jako eluent octan etylu. Właściwe frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny dichlorometan/boksan uzyskując 15,0 (66%) produktu o temperaturze topnienia 125-127°C.
166 939
WZÓR 1a
WZOR 2
WZDR 3
166 939
WZOR 2 WZOR 3
WZOR 6
SCHE
WZOR 6 a
SCHEMAT2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych pochodnych benzizoksazolonu o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową lub grupę trifluorometylową, znamienny tym, że kondensuje się związek o wzorze 2, w którym X ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze 3, w którym R8 i R9 oznaczają niższą grupę alkilową albo razem z atomem N tworzą morfolinę.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/654,691 US5210087A (en) | 1991-02-13 | 1991-02-13 | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL296320A1 PL296320A1 (en) | 1993-07-12 |
| PL166939B1 true PL166939B1 (pl) | 1995-07-31 |
Family
ID=24625869
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92308050A PL168906B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL |
| PL92308049A PL168861B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL |
| PL92296320A PL166939B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzizoksazolonu PL PL PL PL |
| PL92293443A PL169095B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych 9-aminotetrahydroakrydyn PL PL PL PL PL |
| PL92296319A PL168153B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL |
| PL92308048A PL168862B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92308050A PL168906B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL |
| PL92308049A PL168861B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92293443A PL169095B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych 9-aminotetrahydroakrydyn PL PL PL PL PL |
| PL92296319A PL168153B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL |
| PL92308048A PL168862B1 (pl) | 1991-02-13 | 1992-02-12 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5210087A (pl) |
| EP (1) | EP0499231B1 (pl) |
| JP (1) | JPH07121915B2 (pl) |
| KR (1) | KR100223132B1 (pl) |
| AT (1) | ATE153331T1 (pl) |
| AU (1) | AU664165B2 (pl) |
| BR (1) | BR9200475A (pl) |
| CA (1) | CA2061084A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ281927B6 (pl) |
| DE (1) | DE69219801T2 (pl) |
| DK (1) | DK0499231T3 (pl) |
| ES (1) | ES2102417T3 (pl) |
| FI (2) | FI96308C (pl) |
| GR (1) | GR3024310T3 (pl) |
| HU (1) | HU219451B (pl) |
| IE (1) | IE920459A1 (pl) |
| IL (3) | IL100921A (pl) |
| MX (1) | MX9200607A (pl) |
| NO (1) | NO177933C (pl) |
| NZ (3) | NZ270647A (pl) |
| PL (6) | PL168906B1 (pl) |
| RO (1) | RO112354B1 (pl) |
| RU (1) | RU2083564C1 (pl) |
| TW (1) | TW221426B (pl) |
| ZA (1) | ZA921004B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| GB2264707A (en) * | 1991-06-18 | 1993-09-08 | Roger Michael Marchbanks | Acridine derivatives for treating alzheimer's disease |
| ES2059263B1 (es) * | 1992-10-27 | 1995-10-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol. |
| US5434170A (en) * | 1993-12-23 | 1995-07-18 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Method for treating neurocognitive disorders |
| ES2144353B1 (es) * | 1997-12-26 | 2001-01-01 | Consejo Superior Investigacion | Nuevos analogos de tacrina: potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de alzheimer y parkinson. su procedimiento de obtencion. |
| EP1484325B1 (en) * | 2002-03-08 | 2014-06-18 | Japan Science and Technology Agency | Isoxazole derivatives and process for producing the same |
| RU2616247C1 (ru) * | 2016-03-28 | 2017-04-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова" (СОГУ) | Твердая лекарственная форма, обладающая холинопозитивным действием, на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридина |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3232945A (en) * | 1962-08-13 | 1966-02-01 | S E Massengill Company | 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| EP0179383B1 (en) * | 1984-10-25 | 1991-05-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments |
| MX13270A (es) * | 1987-10-05 | 1993-06-01 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-aminopiridina |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
| US5441727A (en) * | 1989-06-21 | 1995-08-15 | The Procter & Gamble Company | Diketone deodorant composition and method of deodorization |
| US5053513A (en) * | 1990-03-29 | 1991-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| GB2264707A (en) * | 1991-06-18 | 1993-09-08 | Roger Michael Marchbanks | Acridine derivatives for treating alzheimer's disease |
-
1991
- 1991-02-13 US US07/654,691 patent/US5210087A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-30 TW TW081100687A patent/TW221426B/zh active
- 1992-02-10 RO RO92-200124A patent/RO112354B1/ro unknown
- 1992-02-11 NZ NZ270647A patent/NZ270647A/en unknown
- 1992-02-11 NZ NZ260694A patent/NZ260694A/en unknown
- 1992-02-11 IL IL10092192A patent/IL100921A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-11 FI FI920566A patent/FI96308C/fi active
- 1992-02-11 NZ NZ241586A patent/NZ241586A/en unknown
- 1992-02-11 IL IL117795A patent/IL117795A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 AT AT92102332T patent/ATE153331T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 KR KR1019920002007A patent/KR100223132B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-12 PL PL92308050A patent/PL168906B1/pl unknown
- 1992-02-12 PL PL92308049A patent/PL168861B1/pl unknown
- 1992-02-12 DK DK92102332.1T patent/DK0499231T3/da active
- 1992-02-12 HU HU9200423A patent/HU219451B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 NO NO920547A patent/NO177933C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 ES ES92102332T patent/ES2102417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-12 JP JP4024914A patent/JPH07121915B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-12 ZA ZA921004A patent/ZA921004B/xx unknown
- 1992-02-12 CZ CS92426A patent/CZ281927B6/cs unknown
- 1992-02-12 CA CA002061084A patent/CA2061084A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-12 PL PL92296320A patent/PL166939B1/pl unknown
- 1992-02-12 BR BR929200475A patent/BR9200475A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-02-12 PL PL92293443A patent/PL169095B1/pl unknown
- 1992-02-12 DE DE69219801T patent/DE69219801T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-12 AU AU10903/92A patent/AU664165B2/en not_active Ceased
- 1992-02-12 PL PL92296319A patent/PL168153B1/pl unknown
- 1992-02-12 EP EP92102332A patent/EP0499231B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-12 RU SU5010876/04A patent/RU2083564C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 IE IE045992A patent/IE920459A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-12 PL PL92308048A patent/PL168862B1/pl unknown
- 1992-02-12 MX MX9200607A patent/MX9200607A/es not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-01 US US08/024,037 patent/US5382594A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-13 FI FI945854A patent/FI97056C/fi active
-
1995
- 1995-05-31 US US08/451,327 patent/US5502203A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-02 IL IL11779596A patent/IL117795A0/xx unknown
-
1997
- 1997-07-30 GR GR970401959T patent/GR3024310T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5965569A (en) | Polycyclic aminopyridine compounds which are acetylcholinesterase inhibitors, process for preparing them and their use | |
| US3155669A (en) | 2, 4, 8-triaza-spiro (4, 5) dec-2-enes | |
| EP0591528B1 (en) | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME | |
| CA2055947C (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
| AU603137B2 (en) | Catechol derivatives, and preventive and remedial preparations for regressive disorders in the central nervous system containing the same | |
| JPH0643393B2 (ja) | インドリノン誘導体 | |
| EA003272B1 (ru) | Производные дигидро- и тетрагидрохинолина, способ их получения и содержащие их фармацевтические составы | |
| EP0268871A1 (en) | Quinoline derivatives | |
| FI76322C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara karbostyrilderivat. | |
| PL166939B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzizoksazolonu PL PL PL PL | |
| RU2284325C2 (ru) | Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| FI67373C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-bensomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska medel antagonister foer nakotiska medel och inhibitorer foer sekretion av det luten isrande hormonet | |
| US5643927A (en) | 4-p-fluorobenzoyl-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-one derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis and schizophrenia | |
| US5378714A (en) | Antipsychotic piperidine derivatives | |
| EP0514546B1 (en) | Chromene derivatives, their production and use | |
| US3793326A (en) | 3,4-dihydro-6,7-substituted-2,2,3-lower alkyl-4-oxo-(2h)-quinazolecarboxylic acid derivatives useful as analgesic and tranquilizer agents | |
| FI57410C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya neuroleptiskt aktiva 6-fluor-substituerade tiaxantenfoereningar och dessas salter | |
| PT99674B (pt) | Processo para a preparacao de 5-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolinas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| HRP20010913A2 (en) | Tricyclic analgesics | |
| DE2134880A1 (de) | Neue Thieno-Pyrimidine | |
| US3712895A (en) | 1-cyclohexylmethyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline | |
| US4996223A (en) | New organic compounds having opioid properties | |
| FI68224C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-benzomorfanderivat vilka aer anvaendbara som analgetiska aemnen antagonister foer narkotiska medel och inhibitorer foer sekretion av luteiniseringshormon | |
| JPS6183172A (ja) | ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする医薬 | |
| EP0430114A2 (en) | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments |