JPH04312578A - ９−アミノテトラヒドロアクリジン類および関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の目的】本発明は式１

【化６】 〔式中、ＹはＣ＝ＯまたはＣＨＯＨであり；Ｒ１は水素
または低級アルキルであり；Ｒ２は水素、低級アルキル
またはフェニル低級アルキルであり；Ｒ３は水素または
ＯＲ４（ここでＲ４は水素またはＣＯＲ５であり、Ｒ５
は低級アルキルである）であり；Ｘは水素、低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリ
フルオロメチルである〕で表される９−アミノ−１，２
，３，４−テトラヒドロアクリジン類および関連化合物
に関する。これらは記憶機能障害の軽減に有用であるた
め、アルツハイマー病の治療に適応する。

【０００２】本発明の好ましい９−アミノ−１，２，３
，４−テトラヒドロアクリジン類および関連化合物は、
式中ＹがＣ＝ＯまたはＣＨＯＨでありそしてＲ３がＯＲ
４（ここでＲ４は水素である）である化合物である。

【０００３】本発明はまた式２

【化７】 （式中Ｒ１は水素または低級アルキルであり、Ｒ２は水
素、低級アルキルまたはフェニル低級アルキルであり、
Ｒ６はフェニルまたはフルオロであり；そしてＸは水素
、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキ
シまたはトリフルオロメチルである）で表される９−ア
ミノシリルジヒドロアクリジノン類並びに式３

【０００
４】

【化８】 （式中Ｘは水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコ
キシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルである）で
表されるジヒドロベンズイソキサゾリン類に関する。こ
れらは本発明の９−アミノテトラヒドロアクリジンジオ
ールおよび関連化合物を製造するための中間体として有
用である。

【０００５】本明細書中で使用する「アルキル」の用語
は、不飽和を全く含有しないで、１〜８個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖状炭化水素基を意味する。アル
キル基の例としてはメチル、エチル、１−プロピル、２
−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、３−ヘキシル
、４−ヘプチル、２−オクチル等がある。「アルコキシ
」の用語は、エーテル酸素を介して結合されそして該エ
ーテル酸素からの自由原子価結合を有するアルキル基か
らなる一価置換基を意味する。アルコキシ基の例として
はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−ブトキシ、１
−ペントキシ、３−ヘキソキシ、４−ヘプトキシ、２−
オクトキシ等がある。「アルカノール」の用語は、アル
キル基とヒドロキシ基との組合せによって得られる化合
物を意味する。アルカノールの例としてはメタノール、
エタノール、１−および２−プロパノール、２，２−ジ
メチルエタノール、ヘキサノール、オクタノール等があ
る。「アルカン酸」の用語は、カルボキシル基と水素原
子またはアルキル基との組合せによって得られる化合物
を意味する。アルカン酸の例としてはギ酸、酢酸、プロ
パン酸、２，２−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オクタン
酸等がある。「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素
またはヨウ素からなる族の中の一つを意味する。 「アルカノイル」の用語は、アルカン酸からヒドロキシ
官能を除去することによって得られる基を意味する。ア
ルカノイル基の例としてはホルミル、アセチル、プロピ
オニル、２，２−ジメチルアセチル、ヘキサノイル、オ
クタノイル、デカノイル等がある。「アルカン酸無水物
」の用語は２つのアルカノイル基と１つのオキシ基との
組合せによって得られる化合物を意味する。アルカン酸
無水物の例としては無水酢酸、プロピオン酸無水物、２
，２−ジメチル酢酸無水物、ヘキサン酸無水物、オクタ
ン酸無水物等がある。上記の各基のいずれかに付されて
いる「低級」の用語は６個までの炭素原子を含有する炭
素骨格の基を意味する。

【０００６】対称の要素を欠く本発明化合物は光学対掌
体として並びにそのラセミ体として存在する。光学対掌
体は対応するラセミ体から標準的な光学分割技法により
、例えば塩基性アミノ基および光学活性酸の存在を特徴
とする本発明化合物のジアステレオマー塩の分離により
、または光学活性プレカーサからの合成により製造され
うる。

【０００７】本明細書中に提示されている９−アミノテ
トラヒドロアクリジンジオールを示す式中において、シ
クロヘキサン環系に結合するヒドロキシル基はシスまた
はトランス配置のいずれかで存在しうる。すなわちヒド
ロキシル基はそれぞれ、シクロヘキサン環の平均面の同
一側または反対側に存在しうる。特記しない限り、各式
はシスおよびトランスの両異性体を意図する。本明細書
中に使用されている構造式中において、太線は該置換基
がシクロヘキサン環の平均面より上にあることを示しそ
して破線は該置換基が環の平均面より下にあることを示
す。波線は該置換基が環の平均面より上または下にあり
うることを示している。

【０００８】本発明は本明細書中に開示かつ請求されて
いる化合物の全光学異性体およびそのラセミ体を包含す
る。本明細書中に示されている化合物の式は、そのよう
に描かれた化合物の可能な光学異性体全てを包含するこ
とを意図している。

【０００９】〔製造方法〕本発明の新規９−アミノテト
ラヒドロアクリジンジオール類は下記の反応スキームＡ
およびＢに示されている方法で製造される。

【００１０】

【化９】

【００１１】

【化１０】

【００１２】本発明の９−アミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロアクリジン−１，４−ジオール９を製造する
には、２−ニトロベンズヒドロキサム酸クロライド４を
シクロヘキサン−１，３−ジオン　エナミン５と縮合し
て６，７−ジヒドロ−３−（２−ニトロフェニル）ベン
ズイソキサゾール−４（５Ｈ）−オン６を得、それを還
元的に環化して９−アミノ−３，４−ジヒドロアクリジ
ン−１（２Ｈ）−オン　Ｎ−オキシド７にし、それを４
−アルカノイルオキシ−９−アミノ−３，４−ジヒドロ
アクリジン−１（２Ｈ）−オン８に転位しついで還元し
、開裂してジオール９を得る。反応スキームＡを参照さ
れたい。

【００１３】ベンズイソキサゾール６を得るための、ヒ
ドロキサム酸クロライド４のエナミン５（例えば式中Ｒ
８およびＲ９がアルキルであるか、または一緒になって
モルホリンのような複素環を形成するエナミン）による
縮合はエーテル系溶媒例えば１，２−ジメトキシルエタ
ン、２−メトキシエチルエーテル、ジオキサンおよびテ
トラヒドロフラン好ましくはテトラヒドロフラン中にお
いて実施される。縮合温度は狭く臨界的ではないけれど
も、反応を反応媒体の環流温度で実施するのが好ましい
。

【００１４】アミノアクリジノンＮ−オキシド７へのベ
ンズイソキサゾロン６の還元還化はベンズイソキサゾー
ル６をエーテル系溶媒中において酸性条件下、触媒の存
在下で水素化することにより実施される。触媒としては
例えば炭素、アルミナまたは炭酸カルシウム上に支持さ
れているかまたは支持されていない白金、パラジウム、
ロジウムおよびルテニウムを挙げることができる。炭素
上パラジウムが好ましい。エーテル系溶媒には１，２−
ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジオ
キサンおよびテトラヒドロフランがある。テトラヒドロ
フランが好ましい。酸性の反応条件は反応を希鉱酸例え
ば希塩酸、臭化水素酸、硝酸またはリン酸中で実施する
ことにより得られる。５％塩酸が好ましい。これらの条
件下で、水素化は約大気圧から約１００ｐｓｉの範囲内
にある水素圧の下で穏当な速度において進行する。約５
０ｐｓｉの水素圧が好ましい。

【００１５】４−アルカノイルオキシアクリジノン８へ
のアクリジノンＮ−オキシド７の転位は式１６（Ｒ５Ｃ
Ｏ）２Ｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
６（式中Ｒ５はアルキルである）のアルカン酸無水物を
用いて実施される。該無水物１６は反応成分および反応
溶媒として作用する。好ましい無水物は無水酢酸である
。 転位は媒体の還流温度で容易に進行するが、しかし周囲
温度程度の低さまで減少された転位温度を用いるのがよ
い。

【００１６】還元および開裂は４−アルカノイルオキシ
−９−アミノアクリジノン８をエーテル系溶媒例えばジ
エチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、２−メト
キシエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフ
ラン中においてアルカリ金属アルミニウムヒドリド例え
ばリチウム、ナトリウムまたはカリウムのアルミニウム
ヒドリドで処理することによって実施される。リチウム
アルミニウムヒドリドおよびテトラヒドロフランがそれ
ぞれ好ましいアルカリ金属ヒドリドおよびエーテル系溶
媒である。還元および開裂が実施される温度は臨界的で
はない。しかし、反応を約周囲温度で実施するのが好ま
しい。前記条件下ではシス−およびトランス−アクリジ
ンジオール、それぞれ９ａおよび９ｂの混合物が生成さ
れ、次いでそれはフラッシュクロマトグラフィーにより
分離される。

【００１７】

【化１１】

【００１８】９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロアクリジン−１，３−ジオール系すなわち式１５のジ
オールを製造するには、アントラニロニトリル１０を５
−（フェニルジアルキルシリル）−１，３−シクロヘキ
サンジオン１１で縮合して３−（オキソシクロヘックス
−１−エニル）−２−アミノベンゾニトリル１２を得、
次にそれを環化して９−アミノ−３−（フェニルジアル
キルシリル）アクリジノン１３にし、次にそれを９−ア
ミノ−３−ヒドロキシアクリジノン１４に変換しついで
還元してジオール１５を得る。

【００１９】エナミノン１２を得るためのジオン１１に
よるアニリン１０の縮合は、芳香族溶媒中において酸触
媒の存在下で、反応媒体の沸点において、Ｄｅａｎ−Ｓ
ｔａｒｋ装置で水を集めながら実施するのが好都合であ
る。酸触媒としては鉱酸（例えば硫酸）および有機スル
ホン酸（例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
およびｐ−トルエンスルホン酸）がある。芳香族溶媒と
してはベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレン
がある。好ましい縮合媒体はｐ−トルエンスルホン酸お
よびトルエンからなる。

【００２０】エナミノン１２の９−アミノアクリジノン
１３への環化は、塩基（例えばアルカリ金属炭酸塩例え
ば炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）
および促進剤（例えばハロゲン化第１銅例えば臭化第１
銅または塩化第１銅）を含有するエーテル系溶媒（例え
ば１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエー
テル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）中におい
て遂行される。エーテル溶媒、塩基および促進剤として
好ましいのは、それぞれテトラヒドロフラン、炭酸カリ
ウムおよび塩化第１銅である。環化は約周囲温度におい
て穏当な速度で進行するけれども、変換促進のためには
媒体の還流温度までの高められた反応温度を用いるのが
よい。好ましい環化温度は反応媒体の還流温度である。

【００２１】３−（フェニルジアルキルシリル）アミリ
ジノン１３の３−ヒドロキシアクリジノン１４への変換
は、１３（ここでＲ１１はフェニルである）をフッ素化
して３−（フルオロジアルキルシリル）アクリジノン１
３（ここでＲ１１はフルオロである）にし次にシリル基
を酸化開裂することによって実施される。フッ素化はハ
ロ炭素（例えばジクロロメタン、トリクロロメタンまた
は１，１−もしくは１，２−ジクロロエタン）中でテト
ラフルオロ硼酸またはそのエーテラートの存在下におい
て約周囲温度で遂行される。

【００２２】酸化開裂はエーテル／アルカノール溶媒中
でアルカリフッ化物（例えばフッ化リチウム、フッ化ナ
トリウムまたはフッ化カリウム）およびアルカリ炭酸水
素塩（例えば炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムま
たは炭酸水素カリウム）の存在下において約０℃〜約２
５℃の反応温度で過酸化水素を用いて遂行される。溶媒
のエーテル系成分としては１，２−ジメトキシメタン、
２−メトキシエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフランおよびこれらの混合物がある。アルカノール成
分としてはメタノール、エタノールおよび１−または２
−プロパノールがある。テトラヒドロフラン／メタノー
ルが好ましい溶媒である。フッ化カリウムおよび炭酸水
素ナトリウムが、それぞれ好ましいアルカリフッ化物お
よびアルカリ炭酸水素塩である。また酸化開裂は最初は
約０℃でそして最終的には約２５℃で遂行するのが好ま
しい。

【００２３】９−アミノ−３−ヒドロキシアクリジン−
１（２Ｈ）−オン１４の９−アミノアクリジンジオール
１５への還元は、エーテル系溶媒（例えばジエチルエー
テル、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチル
エーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）中に
おいて式１７のアルカリ金属トリアルキルボロヒドリド
（例えばリチウム、ナトリウム、またはカリウムトリメ
チル、トリエチル、トリ−１−または２−プロピルボロ
ヒドリド）を用いて約周囲温度で実施される。テトラヒ
ドロフラン中のリチウムトリエチルボロヒドリドが好ま
しい還元媒体である。前記条件下においてシス−および
トランス−アクリジンジオール、それぞれ１５ａおよび
１５ｂの混合物が得られ、次にそれはフラッシュクロマ
トグラフィーにより分離される。

【００２４】

【化１２】

【００２５】９−アミノアクリジン−１，２−ジオール
１８は、反応スキームＢに示した工程に従って２−アミ
ノベンゾニトリル１０および６−（フェニルジアルキル
シリル）−１，３−シクロヘキサンジオン１９から製造
することができる。

【００２６】

【化１３】

【００２７】本発明の９−アミノアクリジンジオールお
よびその誘導体、９−アミノヒドロキシアクリジノンお
よび９−アミノシリルアクリジノンすなわち式８、９、
１３、１４および１５の化合物を９−アルキルアミノ−
および９−ジアルキルアミノアクリジンジオール、−１
−ヒドロキシアクリジノンおよび−シリルアクリジノン
にするためのアルキル化は、常套手法で実施されうる。

【００２８】〔有用性〕本発明の９−アミノテトラヒド
ロアクリジンは、記憶機能障害特にアルツハイマー病に
見出されるようなコリン作用性活性の減少に関連した機
能障害を軽減するための剤として有用である。本発明化
合物の記憶機能障害活性の軽減は、スコポラミンで惹起
される、脳中アセチルコリン・レベルの減少に関連した
記憶欠損の作用に対する反転を測定する検定である、暗
所回避検定（ｄａｒｋ　ａｖｏｉｄａｎｃｅ　ａｓｓａ
ｙ）で証明される。該検定では１５匹の雄ＣＦＷマウス
からなる３種のグループすなわちビヒクル／ビヒクル対
照のグループ、スコポラミン／ビヒクルのグループおよ
びスコポラミン／薬物のグループを使用した。訓練の３
０分前にビヒクル／ビヒクル対照のグループには通常の
塩化ナトリウム水溶液を皮下投与し、スコポラミン／ビ
ヒクルのグループおよびスコポラミン／薬物のグループ
にはスコポラミンを皮下投与した（３．０ｍｇ／ｋｇ、
スコポラミン臭化水素酸塩として）。訓練の５分前にビ
ヒクル／ビヒクル対照のグループおよびスコポラミン／
ビヒクルのグループには蒸留水を投与し、スコポラミン
／薬物のグループには蒸留水に入れた供試化合物を投与
した。

【００２９】訓練／試験装置は長さが約４８ｃｍ、高さ
が３０ｃｍであり、幅が頂上では２６ｃｍ、底部では３
ｃｍで先細になっているプレクシグラス（ｐｌｅｘｉｇ
ｌａｓｓ）製ボックスから成った。ボックスの内部は垂
直バリヤーで明室（床から３０ｃｍの所に吊り下げられ
た２５ワット反射灯で照明されている）および暗室（カ
バーされている）に等しく分けられている。バリヤーの
底部にある穴（幅２．５ｃｍ、高さ６ｃｍ）ないし動物
が２つの室の間を通過するのを防止するための落下可能
なトラップドアー（ｔｒａｐ　ｄｏｏｒ）が存在する。 Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製の小
動物用ショッカー（ｓｈｏｃｋｅｒ）は該装置の全長に
通っている２つの金属板に付けられており、光電セルは
垂直バリヤーから７．５ｃｍそして床上２ｃｍの暗室中
に置かれた。行動期間はＰＤＰ　１１／３４ミニコンピ
ュータで制御した。

【００３０】前処理期間の終りに、動物を暗室に向かう
前記ドアーから反対側にある明室中の照明器具直下に入
れた。次に装置をおおい、そして系を作動させた。マウ
スがバリヤーを通って暗室中に入り、１８０秒以内に光
電セルビームを破壊した場合には、トラップドアーが落
下して明室への逃避が遮断され、電気ショックが０．４
ミリアンペアの強度で３秒間与えられた。次に動物を直
ちに暗室から取り出して、その動物のホームケージ中に
入れられた。動物が１８０以内に光電セルビームを破壊
することができなかった場合には、その動物を捨てた。

【００３１】各マウスについての潜伏時間（ｌａｔｅｎ
ｃｙ）を秒で記録した。

【００３２】２４時間後に各動物を同一装置で再び試験
したが、その際注射は全く行わなかったし、マウスにシ
ョックは受けさせなかった。試験日に各動物についての
潜伏時間を秒で記録し、次いでそれらの動物を捨てた。

【００３３】１つの受動的回避試験パラダイムにおいて
見出される高度の変動性（その年の季節、収容条件およ
び取扱いによる）はよく知られている。この事実を調整
するために各試験について個々のカットオフ（ｃｕｔｏ
ｆｆ；ＣＯ）値を決定し、問題とする変動性を補正した
。さらに、スコポラミン／ビヒクル対照のグループ中の
マウスの５〜７％は、３ｍｇ／ｋｇで皮下投与したスコ
ポラミンに反応しなかったことが見出された。すなわち
、ＣＯ値は各試験グループでの１／１５予想対照応答遮
断（ｅｘｐｅｃｔｅｄ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｒｅｓｐｏｎ
ｄｅｒｓ）をより正確に表すために、対照グループにお
ける第２の最大潜伏時間として定義された。多くの環境
条件下で反復された多種の標準物質による実験から以下
の実験基準の結果を得た。正当な試験ではＣＯ値は１２
０秒より短くなければならなかったし、ビヒクル／ビヒ
クル対照のグループはＣＯより大きい潜伏を有する少な
くとも５／１５匹の動物を有しなければならなかった。 活性であるとみなすことができる化合物のためには、ス
コポラミン／化合物のグループはＣＯより大きな潜伏時
間を有する少なくとも３／１５匹の動物を有しなければ
ならなかった。

【００３４】暗所回避試験の結果は潜伏時間の増加によ
って測定されるが、このスコポラミン惹起による記憶欠
損が遮断されるグループ当たりの動物数（％）として表
示される。本発明の代表化合物についての記憶機能障害
活性軽減は下記表１に示されるとおりである。

【００３５】

【表１】

【００３６】スコポラミンにより誘起される記憶欠損の
反転は、治療を必要とする患者に本発明の９−アミノテ
トラヒドロアクリジンを１日当たり体重１ｋｇにつき０
．０１〜１００ｍｇの経口、非経口または静脈内有効用
量として投与する場合に成就される。特に有効な量は１
日当たり体重１ｋｇにつき約２５ｍｇである。しかし、
いずれもの個々の患者に関して具体的な投与量範囲が、
個人の要求および前記化合物の投与を管理しまたは監督
する人の専門的判断に従って調整されるべきであること
は理解されよう。さらに、ここに記載の投与が単に例示
であり、決して本発明の範囲または実施を限定するもの
ではないことも理解されよう。

【００３７】本発明の９−アミノテトラヒドロアクリジ
ンは、基本的に明白な効果検定で測定されるように低い
毒性（致死率）を示す。該検定において、４匹の雄Ｗｉ
ｓｔａｒラット（１２５〜３００ｇ）からなるグループ
を用いる。試験前に各動物を、任意に入手しうる食物お
よび水とともに気温調整室中において少なくとも２４時
間収容する。試験日に各動物をホームケージから取り出
して、金属棒カバーのある白色透明のプラスチック製ボ
ックス（４５×２５×２９ｃｍ）中にボックス当たり４
匹ずつ入れて試験室に移動する。試験日中はいずれの時
でも食物および水は入手され得ない。

【００３８】化合物は蒸留水で、かつ不溶性の場合には
界面活性剤を加えて調整し、得られた懸濁液は絶えず振
とうを保持する。

【００３９】薬物投与の前に全動物を、その後薬物作用
として混同され得る可能性のあるいずれかの明白な異常
について検査する。これらの例としては目の位置、目の
清澄さ、目または鼻周辺の血液、普通でない歩行、操作
中の異常行動およびプラスチック製ボックス中の異常行
動をあげることができる。次にコア温度を測定する（直
腸または腹腔内のいずれか一方で）。

【００４０】次に動物に薬物を腹腔内投与し、対照グル
ープはビヒクルで処理する。

【００４１】薬物投与後に１時間継続して動物をプラス
チック製ボックス中において観察し、いずれか明白な効
果を書き留める。薬物投与後１、２、４および６時間目
に各動物について完全な試験を行い、結果を記録する。 室は試験中静かであるべきである。これらの時間中に見
られた明白な効果を記録する。各動物は６時間後に食物
および水を与えられついで２４時間保持された後に、そ
れらの一般的な状態が観察される。死亡時間を各動物に
ついて書き留め、そして最初および最後の死亡が生じた
時間を記録する。

【００４２】結果はグループ当たりの死亡数として表示
される。代表的な本発明化合物の毒性は表２に示すとお
りである。

【００４３】

【表２】

【００４４】〔本発明化合物の例〕本発明化合物の例は
下記のとおりである。ａ．　　９−メチルアミノ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１，４−アクリジンジオー
ル；ｂ．　　９−（２−フェニルエチルアミノ）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１，４−アクリジンジオー
ル；ｃ．　　９−アミノ−８−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１，４−アクリジンジオール；ｄ．　
　９−アミノ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，４−アクリジンジオール；ｅ．　　９−ア
ミノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，４−アクリジンジオール；ｆ．　　９−アミノ−６
−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４
−アクリジンジオール；ｇ．　　９−アミノ−５−トリ
フルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
４−アクリジンジオール；ｈ．　　９−アミノ−７−フ
ルオロ−３，４−ジヒドロアクリジン−１（２Ｈ）−オ
ン； ｉ．　　９−アミノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ
アクリジン−１（２Ｈ）−オン； ｊ．　　９−アミノ−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロアクリジン−１（２Ｈ）−オン；およびｋ．　　９−
アミノ−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロア
クリジン−１（２Ｈ）−オン

【００４５】本発明化合物
の有効量は種々の方法のいずれかで、例えばカプセルま
たは錠剤で経口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態
で非経口的にそしてある場合には滅菌性溶液の形態で静
脈内に投与することができる。塩基性の最終生成物およ
び中間体はそれ自体で有効であるけれども、安定性、結
晶化の便宜性、溶解性増大等のためにそれらの製薬的に
許容しうる酸付加塩の形態で調製されかつ投与されうる
。

【００４６】製薬的に許容しうる好ましい付加塩として
は鉱酸例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩、一塩基性カルボ
ン酸例えば酢酸、プロピオン酸等の塩、二塩基性カルボ
ン酸例えばマレイン酸、フマル酸、シュウ酸等の塩およ
び三塩基性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、クエ
ン酸等の塩をあげることができる。

【００４７】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または食用担体とともに経口投与されうる。それらは
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与の場合には、前記化合物は賦形
剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガ
ム剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくと
も０．５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし
個々の形態によって変更されることができそして好都合
には単位重量の４％〜約７５％であるのがよい。このよ
うな組成物中における本発明化合物の量は、適当な投与
量が得られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１．０〜
３００ｍｇを含有するように調製される。

【００４８】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントもしくはゼラチン；賦
形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーン
スターチ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムも
しくはステロテス（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）；滑沢剤例えば
コロイド性二酸化珪素；および甘味剤例えば蔗糖もしく
はサッカリンまたは香味剤例えばペパーミント、サリチ
ル酸メチルもしくはオレンジ香料を加えることができる
。単位剤形がカプセルである場合には前記型の物質の外
に液状担体例えば脂肪油を含有することができる。その
他の単位剤形は、その投与量単位の物理学的形態を調整
するその他種々の物質例えばコーティング剤を含有しう
る。すなわち錠剤または丸剤は糖、セラックまたは他の
腸溶コーティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性
化合物の外に甘味剤としてのスクロースおよびある種の
保存剤、色素ないし着色剤および香料を含有することが
できる。これら種々の塑性物を調製する際に用いる物質
は、その使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒でな
ければならない。

【００４９】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができる
。これらの製剤は少なくとも０．１％の前記化合物を含
有すべきであるが、しかしその重量の０．５〜約５０％
で変更させてもよい。このような組成物中における活性
化合物の量は、適当な投与量が得られるような量である
。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口用
量単位が０．５〜１００ｍｇの活性化合物を含有するよ
うに調製される。

【００５０】前記溶液または懸濁液はまた以下の成分を
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理
学的塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グ
リセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶
媒；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラ
ベン類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水
素ナトリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四
酢酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩
並びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ロース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製
のアンプル、使い捨て注射器または多重投与用バイアル
中に封入することができる。

【００５１】

【実施例】以下に、本発明を実施例により説明するが、
それらは本発明を限定するものではない。

【００５２】実施例１６，７−ジヒドロ−３−（２−ニ
トロフェニル）−１，２−ベンズイソキサゾール−４（
５Ｈ）−オン １，３−シクロヘキサジオンモルホリンエナミン（２０
．８ｇ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）およびト
リエチルアミン（２ｍｌ）からなる還流下の溶液に、テ
トラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解した２−ニト
ロベンズヒドロキサム酸クロライド（１７．７ｇ）の溶
液を２時間かけて滴加した。反応混合物を還流下で１時
間加熱し次に蒸発させた。残留物を３Ｎ塩酸と酢酸エチ
ルとの間に分配した。酢酸エチル層を３Ｎ塩酸、１０％
炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しついで濾液を
蒸発させた。残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いて
シリカゲルでクロマトグラフィー処理した。適当なフラ
クションを集めついで蒸発させた。残留物をジクロロメ
タン／ヘキサンから再結晶して生成物１５．０ｇ（６６
％）を得た。ｍｐ１２５〜１２７℃。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ４として）Ｃ％　　　
　　　　　　Ｈ％　　　　　　　　Ｎ％計算値：　　　
　６０．４７　　　　３．９０　　　　１０．８５実測
値：　　　　６０．８１　　　　４．１３　　　　１０
．８８

【００５３】実施例２ ９−アミノ−３，４−ジヒドロアクリジン−１（２Ｈ）
−オン　Ｎ−オキシド６，７−ジヒドロ−３−（２−ニ
トロフェニル）−１，２−ベンズイソキサゾール−４（
５Ｈ）−オン（７．０ｇ）、５％Ｐｄ／炭素（０．７ｇ
）、５％塩酸（１１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（
２００ｍｌ）の混合物を５０ｐｓｉで水素化した。１時
間後、メタノール（１リットル）を加え、混合物をセラ
イトで濾過した。濾液を濃縮し、濃縮液をフラッシュク
ロマトグラフィー処理した（シリカ、３〜２０％メタノ
ール／酢酸エチル；４０％メタノール／ジクロロメタン
）。適当なフラクションを集めついで濃縮した。残留物
をメタノール／ジエチルエーテルで摩砕して生成物５．
４ｇ（８３％）を得た。ｍｐ２９０℃（分解）。

【００５４】実施例３４−アセトキシ−９−アミノ−３
，４−ジヒドロアクリジン−１（２Ｈ）−オン９−アミ
ノ−３，４−ジヒドロアクリジン−１（２Ｈ）−オン　
Ｎ−オキシド（５．４ｇ）および無水酢酸（６０ｍｌ）
からなる溶液を加熱還流しついで濃縮した。残留物を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液中で１時間撹拌した。混合物
を濾過し、濾過ケーキを水洗しついで４０℃で３時間真
空乾燥して生成物１．９３ｇを得た。ｍｐ２０８℃（分
解）。濾液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を
蒸発させ次に残留物をジエチルエーテルで摩砕すること
により生成物をさらに１．３８ｇ得た。ｍｐ２０８℃（
分解）。全収率５２％。

【００５５】実施例４ ９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−
アクリジンジオール乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍｌ
）中に溶解した３−アセトキシ−９−アミノ−３，４−
ジヒドロアクリジン−１（２Ｈ）−オン（１．５ｇ）の
溶液にリチウムアルミニウムヒドリド（テトラヒドロフ
ラン中１．０Ｍ、１１．１ｍｌ）を撹拌しながら滴加し
た。撹拌を１５分続けた。反応混合物をメタノールで冷
却し、濃縮しそして残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー処理（シカリ、３：１０：８７メタノール：トリエ
チルアミン：ジクロロメタン）した。適当なフラクショ
ンを集めついで蒸発させた。

【００５６】追加の実験を同一規模で実施した。フラク
ションを合一し、次にメチルエチルケトンと１０％水酸
化ナトリウム溶液との間に分配した。有機フラクション
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しついで濾液を
真空下で濃縮した。比較的強い極性のフラクションから
なる残留物を水／メタノールから再結晶して９−アミノ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−アクリジン
ジオール８００ｍｇ（３１％）を得た。ｍｐ２００℃（
分解）。元素分析値（Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ２として）Ｃ
％　　　　　　　　　Ｈ％　　　　　　　　Ｎ％計算値
：　　　　６７．８１　　　　６．１３　　　　１２．
１７実測値：　　　　６７．７２　　　　６．２８　　
　　１２．１１

【００５７】比較的弱い極性のフラクシ
ョンからなる残留物を水から再結晶して９−アミノ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−アクリジンジオ
ール　３０４ｍｇ（１１．９％）を得た。ｍｐ１８３℃
（分解）。元素分析値（Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ２として） Ｃ％　　　　　　　　　Ｈ％　　　　　　　　Ｎ％計算
値：　　　　６７．８１　　　　６．１３　　　　１２
．１７実測値：　　　　６７．６２　　　　６．３３　
　　　１２．０６

【００５８】実施例５ Ｎ−〔５−（フェニルジメチルシリル）−３−オキソシ
クロヘックス−１−エニル〕−２−アミノベンゾニトリ
ルアントラニロニトリル（３．３３ｇ）、５−（フェニ
ルジメチルシリル）−１，３−シクロヘキサンジオン（
６．６１ｇ）、およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物
０．５１ｇ含有のトルエン（１８０ｍｌ）からなる溶液
を還流下で加熱し、同時にＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラッ
プ中に水を集めた。３時間後に反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそし
て濾液を蒸発させた。残留物をジクロロメタン次にジク
ロロメタン中における５％、１０％および１５％酢酸エ
チルで順次溶離させながらシリカゲルでフラッシュクロ
マトグラフィー処理した。適当なフラクションを集めつ
いで蒸発させて生成物６．３７ｇ（６８％）を得た。ｍ
ｐ１２６〜１２９℃。

【００５９】実施例６ ９−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−（フェニルジメチ
ルシリル）アクリジン−１（２Ｈ）−オン炭酸カリウム
（２．７６ｇ）および塩化第１銅（０．１８ｇ）を含有
するテトラヒドロ（１８０ｍｌ）中に入れたＮ−〔５−
（フェニルジメチルシリル）−３−オキソシクロヘック
ス−１−エニル〕−２−アミノベンゾニトリル（６．３
ｇ）の混合物を４時間還流した。反応混合物をメタノー
ル（１００ｍｌ）で希釈し次にフロリシル（Ｆｌｏｒｉ
ｓｉｌ）のカラム上にフラッシュした。適当なフラクシ
ョンを集めついで蒸発させて生成物５．０５ｇ（８０％
）を得た。ｍｐ１７８〜１８０℃。

【００６０】実施例７９−アミノ−３，４−ジヒドロ−
３−（フルオロジメチルシリル）アクリジン−１（２Ｈ
）−オン ９−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−（フェニルジメチ
ルシリル）アクリジン−１（２Ｈ）−オン（５．０ｇ）
、ジクロロメタン（８０ｍｌ）およびテトラフルオロ硼
酸エーテラート（２５ｍｌ）の混合物を周囲温度で一夜
撹拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液中に注ぎ
ついで酢酸エチルで抽出した。懸濁液をセライトで濾過
し、有機相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出し、
合一した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
しそして濾液を蒸発させて生成物３．７９ｇ（９０％）
を得た。これは精製しないで直ちに実施例８で用いた。

【００６１】実施例８ ９−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシアクリ
ジン−１（２Ｈ）−オン９−アミノ−３，４−ジヒドロ
−３−（フルオロジメチルシリル）アクリジン−１（２
Ｈ）−オン（３．７ｇ）、１：１−テトラヒドロフラン
：メタノール（７０ｍｌ）、フッ化カリウム（７．４５
ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１０．７ｇ）からなる
溶液を氷／水浴中で冷却し、３０％過酸化水素水溶液（
４４ｍｌ）を徐々に加えた。添加完了と同時に、浴を除
去しついで撹拌を３時間続けた。反応混合物を水（２５
０ｍｌ）中に注ぎ、少量のジエチルエーテルを加えた。 混合物を濾過し、濾過ケーキを水およびジエチルエーテ
ルで洗浄して生成物２．６ｇ（８９％）を得た。ｍｐ２
０５℃（分解）。

【００６２】実施例９ ９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−
アクリジンジオール　マレート テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）、リチウムトリエチ
ルボロヒドリド（テトラヒドロフラン中の１モル、２７
ｍｌ）中に懸濁した９−アミノ−３，４−ジヒドロ−３
−ヒドロキシアクリジン−１（２Ｈ）−オン（２．０７
ｇ）の懸濁液を０．５時間放置した。反応混合物をメタ
ノールで冷却した。混合物をシリカ上にあらかじめ吸着
し、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理し
た（１：２：１７−ジクロロメタン：トリエチルアミン
）した。適当なフラクションを集めた。比較的極性の強
いフラクションを蒸発させて９−アミノ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１，３−アクリジンジオール０．５
４１ｇ（２５．８％）を得た。ｍｐ１３９〜１４１℃。

【００６３】９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１．３−アクリジンジオール（ｍｐ１３９〜１４１
℃）をメタノール中に溶解し次にマレイン酸（１．１当
量）で処理した。ジエチルエーテルを加え、沈殿を集め
てマレートを得た。ｍｐ１５８〜１６０℃。 元素分析値（Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４とし
て）Ｃ％　　　　　　　　　Ｈ％　　　　　　　Ｎ％計
算値：　　　　５８．９６　　　　５．２４　　　　８
．０９実測値：　　　　５８．７２　　　　５．２７　
　　　７．９９

【００６４】比較的弱い極性のフラクシ
ョンを蒸発させて９−アミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１．３−アクリジンジオール０．７８４ｇ（３
７．３％）を得た。ｍｐ１５８〜１６２℃。マレートは
ｍｐ１７９〜１８０℃を有した。元素分析値（Ｃ１３Ｈ
１４Ｎ２Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４として）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式１ 【化１】 〔式中、ＹはＣ＝ＯまたはＣＨＯＨであり；Ｒ１は水素
   または低級アルキルであり；Ｒ２は水素、低級アルキル
   またはフェニル低級アルキルであり；Ｒ３は水素または
   ＯＲ４（ここでＲ４は水素またはＣＯＲ５であり、Ｒ５
   は低級アルキルである）であり；Ｘは水素、低級アルキ
   ル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリ
   フルオロメチルである〕で表される化合物、その幾何異
   性体もしくは光学異性体、そのＮ−オキシドまたはその
   製薬的に許容しうる酸付加塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１、Ｒ２およびＸが水素でありそし
   てＲ３がＯＲ４（ここでＲ４は水素またはＣＯＲ５であ
   り、Ｒ５は低級アルキルである）である請求項１記載の
   化合物。
3. 【請求項３】　　ＹがＣＨＯＨでありそしてＲ３がＯＨ
   である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　融点２００℃（分解）を有する９−ア
   ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−アクリ
   ジンジオールもしくは融点１８３℃（分解）を有する９
   −アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ア
   クリジンジオールまたは融点１５８〜１６２℃を有する
   ９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−
   アクリジンジオールもしくは融点１３９〜１４１℃を有
   する９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
   ３−アクリジンジオールである請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】　　活性成分としての請求項１記載の化合
   物およびそのための適当な担体を含有する医薬組成物。
6. 【請求項６】　　記憶機能障害軽減活性を有する医薬を
   製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
7. 【請求項７】　　請求項１記載の化合物の製造において
   、ａ）　　式６ 【化２】 （式中Ｘは前述の定義を有する）の化合物を還元的に環
   化して式１（式中Ｘは前述の定義を有し、ＹはＣ＝Ｏで
   ありそしてＲ１およびＲ２は水素である）のＮ−オキシ
   ドを得、ｂ）　　場合により、工程ａ）で得られた式１
   の化合物を式（Ｒ５ＣＯ２）Ｏ（ここでＲ５は低級アル
   キルである）のアルカン酸無水物と反応させて式１（式
   中Ｘは前述の定義を有し、ＹはＣ＝Ｏであり、Ｒ１およ
   びＲ２は水素でありそしてＲ３はＯＣＯＲ５であり、こ
   の際のＲ５は前述の定義を有する）の化合物を得、ｃ）
   　　場合により、工程ｂ）で得られた式１の化合物をア
   ルカリ金属アルミニウムヒドリドと反応させて式１（式
   中Ｘは前述の定義を有し、Ｒ１およびＲ２は水素であり
   、Ｒ３はＯＨでありそしてＹは−ＣＨＯＨである）の化
   合物を得るか、またはｄ）　　式１３ 【化３】 （式中Ｘは前述の定義を有し、Ｒ１０は低級アルキルで
   ありそしてＲ１１はフルオロであり、基Ｓｉ（Ｒ１０）
   ２Ｒ１１は２−または３−位にある）の化合物からＳｉ
   （Ｒ１０）２Ｒ１１−基を酸化開裂して式１（式中Ｘは
   前述の定義を有し、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｙは
   Ｃ＝ＯでありそしてＲ３は２−または３−位のＯＨであ
   る）の化合物を得、ｅ）場合により、工程ｄ）で得られ
   た式１の化合物をアルカリ金属トリアルキルボロヒドリ
   ドで還元して式１（式中Ｘは前述の定義を有し、Ｒ１お
   よびＲ２は水素であり、ＹはＣＨＯＨでありそしてＲ３
   は２−または３−位のＯＨである）の化合物を得；そし
   てｆ）　　場合により、式１（式中Ｒ１およびＲ２は水
   素である）の化合物をアルキル化して式１（式中Ｒ１お
   よびＲ２のうちの少なくとも１つは水素ではない）の化
   合物を得ることからなる請求項１記載の化合物の製造方
   法。
8. 【請求項８】　　式２ 【化４】 （式中Ｘ、Ｒ１およびＲ２は請求項１に記載の定義を有
   しそしてＲ６はフェニルまたはフルオロである）で表さ
   れる化合物。
9. 【請求項９】　　式６ 【化５】 （式中Ｘは請求項１に記載の定義を有する）で表される
   化合物。