JPH069622A

JPH069622A - ２−アルコキシキノキサリン誘導体、その製造法およびその用途

Info

Publication number: JPH069622A
Application number: JP33733792A
Authority: JP
Inventors: Masao Yaso; 昌夫八十; Yukio Suzuki; 幸男鈴木; Satoru Saito; 哲斎藤; Daisuke Mochizuki; 大介望月
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-12-17
Publication date: 1994-01-18

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）【化１】（式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ₁は水素原子またはメ
チル基を、Ｒ₂は２−ピリジル基または２−ピリミジニ
ル基を示す）で表される２−アルコキシキノキサリン誘
導体またはその無毒性塩、それらの製造法およびそれら
を有効成分とするセロトニン神経系関連疾患治療剤なら
びに一般式（VI) 【化２】（式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ₁は水素原子またはメ
チル基を、Ｘ’は水酸基またはハロゲン原子をそれぞれ
示す）で表される上記化合物（Ｉ）を製造するための中
間体。【効果】本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は、セレ
トニン１Ａ受容体に対し強い親和性を示し、抗不安薬、
抗うつ剤、降血圧剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い
剤、抗めまい剤等を含む）等のセロトニン神経系関連疾
患治療剤として有用である。また本発明化合物中には、
アドレナリンα₁リセプターに対する親和性が強いもの
と弱いものがあり、原因および治療対象の症状により、
適宜の化合物を選択し、使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な２−アルコキシキ
ノキサリン誘導体に関し、更に詳細には抗不安剤、抗う
つ剤、降血圧剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、
抗めまい剤等を含む）等の医薬品として有用な２−アル
コキシキノキサリン誘導体、その製造法並びにその用途
に関する。

【０００２】

【従来の技術】セロトニン１Ａ受容体に親和性を有する
化合物が、抗不安剤、抗うつ剤、降血圧剤、制吐剤（抗
動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等を含む）等とし
て有用なことが知られており、これらの化合物について
既に多くの報告がなされている（日本臨床４７巻、１９
８９年増刊号、第１２４１−１２４８頁、J. P. Feigh
nev,W.F.Boyer,Psychopathology, 22,21(1989),P.R.Sa
xenaC.M.Villalon,TiPS,11, 95(1990)等，N.Matsuki et
al.,Jpn.J.Pharmacol.Suppl.,58,313(1992)）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、より優れた上
記の薬理作用を有する化合物を広く検索、見出し、これ
を提供することが望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の化
合物を合成し、それらの薬理作用について検討していた
ところ、下記式（Ｉ）で表される２−アルコキシキノキ
サリン誘導体は文献未記載であり、優れたセロトニン１
Ａリセプター親和性を有することを見出し本発明を完成
した。従って、本発明の第１の目的は、次の一般式
（Ｉ）

【０００５】

【化１０】（式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ₁は水素原子またはメ
チル基を、Ｒ₂は２−ピリジル基または２−ピリミジニ
ル基を示す）で表される２−アルコキシキノキサリン誘
導体またはその無毒性塩を提供するものである。また、
本発明の第２の目的は、上記式（Ｉ）で表される２−ア
ルコキシキノキサリン誘導体またはその無毒性塩の製造
法を提供するものである。更に、本発明の他の目的は上
記製造法の中間体として有用な次の一般式（VI）

【０００６】

【化１１】（式中、Ｘ' はハロゲン原子または水酸基を示し、ｎお
よびＲ₁は前記と同じ意味を有する）で表される化合物
を提供するものである。更にまた、本発明の別の目的
は、前記の一般式（Ｉ）で表される２−アルコキシキノ
キサリン誘導体またはその無毒性塩を有効成分とするセ
ロトニン神経系関連疾患治療剤を提供するものである。
本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の一般式（II）

【０００７】

【化１２】（式中、ｎおよびＲ₁は前記と同じ意味を示し、Ｘは脱
離基を示す）で表される化合物と一般式（III)

【０００８】

【化１３】（式中、Ｒ₂は前記と同じ意味を示す）で表される化合
物を、不活性溶媒中にて反応させることにより製造され
る。

【０００９】前記の一般式（II）で表される化合物（以
下、化合物（II）という）は、文献未記載の新規化合物
であって、本発明製造法に用いられる有用な中間体であ
る。この化合物（II）において、Ｘは脱離基を示すが、
脱離基とは、化合物（III)との反応性を高め、脱離しう
る基を意味し、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子のハロゲン原子や、メタンスルホニルオキ
シ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基等のアルキルまたはアリールスルホニル
オキシ基等が例示される。

【００１０】また、一般式（III)で表される化合物（以
下、化合物（III)という）は、市販されており、例え
ば、アルドリッチ社、東京化成社等より入手可能であ
る。化合物（II）と（III)との反応に用いられる不活性
溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であれば良
く、特に限定されないが、好ましいものとしては、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、アセトン等が挙げられる。

【００１１】また、この反応においては、脱酸剤を存在
させることが好ましく、この脱酸剤としては無機または
有機の塩基が挙げられ、具体的には、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム
等のアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸
塩または水素化物、またはトリエチルアミン、ピリジン
等の第３級アミン等が例示される。

【００１２】化合物（II）と化合物（III)は基本的には
当量反応せしめればよいが、通常は化合物（III)を１〜
５当量、特に好ましくは１．２〜２．０当量用いられ
る。また、脱酸剤は、通常化合物（III)と当量を用いる
ことが好ましい。

【００１３】上記反応は、室温でも進行しうるが、通常
は加熱条件、例えば、溶媒還流条件下にて行うことが好
ましい。反応時間は、化合物の組合せや反応温度等によ
り適宜選択し、十分反応が進行したことを確認して終了
すればよいが、通常１時間から数日で反応が完了する。
溶媒量は適宜の量を選択すればよいが、化合物（II）の
１０〜２００倍の容量が例示される。出発原料である化
合物（II）は、例えば一般式（IV）

【００１４】

【化１４】（式中、Ｒ₁は前記と同じ意味を示す）で表される化合
物（以下、化合物（IV）という）と一般式（Ｖ）

【００１５】

【化１５】（式中、ｎは前記と同じ意味を示し、Ｙはハロゲン原
子、Ｘ' は水酸基またはハロゲン原子を示す）で表され
る化合物（以下、化合物（Ｖ）という）とを不活性溶媒
中にて反応せしめて一般式（VI）

【００１６】

【化１６】（式中、ｎ、Ｒ₁およびＸ'は前記と同じ意味を示す）で
表される化合物とし、Ｘ'が水酸基である場合には、該
水酸基を脱離基Ｘと変換せしめることにより得られる。

【００１７】ここで使用される化合物（IV）は、公知の
化合物であって、例えばアルドリッチ社から市販されて
いる。

【００１８】また、化合物（Ｖ）において、基Ｙと基
Ｘ' とがともにハロゲン原子である場合には、基Ｙと基
Ｘ' とは同一のハロゲン原子であっても、また異なって
いてもいいが、基Ｙは、基Ｘ'より高反応性基であるこ
とがより好ましい。具体的に好ましい化合物（Ｖ）とし
ては、基Ｙが臭素で基Ｘ' が水酸基または塩素原子、基
Ｙが塩素原子で基Ｘ' が水酸基等の組合せを持つ化合物
が例示される。これらの化合物は、例えば東京化成社等
の市販品を有利に利用できる。

【００１９】化合物（IV）と化合物（Ｖ）との反応に用
いられる不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない
溶媒であれば特に限定されないが、好ましいものとして
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、アセトン、ｔ−ブチルア
ルコール等が挙げられる。この反応においては、脱酸剤
を存在させることが好ましく、この脱酸剤としては、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水
素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸
塩、水素化物または水酸化物、またはトリエチルアミ
ン、ピリジン等の第３級アミン等の無機または有機の塩
基が挙げられる。

【００２０】しかし、本反応においては、目的生成物で
あるカルボニル基の酸素原子への置換体（Ｏ−置換体と
いう）と、副反応物である窒素原子への置換体（Ｎ−置
換体という）とが条件により種々の比率で生成されるの
で、反応条件への留意が必要である。特に１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（以下ＤＢ
Ｕと略することもある）を用いるとＯ−置換体の生成率
が増加するので好ましい。また逆に溶媒に水を添加する
と、Ｎ−置換体が多くなるので好ましくない。

【００２１】

【化１７】

【００２２】化合物（IV）と化合物（Ｖ）は、基本的に
は当量で反応せしめればよいが、通常は化合物（Ｖ）を
１〜１０当量、特に好ましくは１〜５当量用いるとよ
い。また脱酸剤は、通常化合物（Ｖ）と当量を用いるこ
とが好ましい。

【００２３】上記反応は、室温から加熱条件下にて行え
ばよく、例えば５０〜１２０℃にて行われる。反応時間
は、化合物の組合せや反応温度等により適宜選択し、充
分反応が進行したことを確認して終了すればよいが、通
常、１時間から１日で反応が完了する。溶媒量は適宜の
量を選択すればよいが、化合物（IV）の１０〜２００倍
の容量が例示される。

【００２４】さらに上記化合物（VI）において、基Ｘ'
が水酸基である場合には、該水酸基を脱離基Ｘへと変換
せしめる反応を行うが、水酸基を前述の脱離基Ｘへと変
換するには、従来公知の方法を用いればよい。例えば、
水酸基をハロゲン原子と変換するには、チオニルクロラ
イド、五塩化リン等のハロゲン化剤により処理すればよ
く、また水酸基をメタンスルホニルオキシ基、ベンゼン
スルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基
等のアルキルまたはアリールスルホニルオキシ基へと変
換するには、それぞれに対応するアルキルスルホニルク
ロライドまたはアリールスルホニルクロライド、例えば
メタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニル
クロライド等を用いればよい。

【００２５】これらの変換反応は、不活性溶媒、例えば
塩化メチレン、クロロホルム等中にて行なえばよく、ハ
ロゲン化剤は、水酸基を有する出発化合物の１〜１．２
当量程度を使用すればよい。この変換反応は、室温また
はそれより低い温度、例えば氷冷下の条件で、通常１時
間から一夜行なえばよい。溶媒量は適宜の量を選択すれ
ばよいが、好ましくは水酸基を有する出発化合物の５〜
１００倍の溶量が例示される。

【００２６】本発明の化合物（Ｉ）や化合物（II）およ
びその他の化合物は、上記各反応物中から精製してもま
た、精製しなくともよいが、例えばシリカゲルなどの担
体を用いるカラムクロマトグラフィーなどの公知の精製
法により精製することが好ましい。

【００２７】本発明化合物（Ｉ）は、必要に応じて、そ
の医薬上許容される非毒性塩とすることができる。この
ような塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機
酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グ
リコール酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸などの有機
酸との塩などが挙げられる。

【００２８】これらの塩を本発明化合物（Ｉ）から得る
には、公知の遊離塩基から塩を得る方法によって製造す
ることができる。例えば、本発明化合物（Ｉ）に当量の
塩酸／メタノール溶液を加え塩酸塩を析出させ、これを
回収すればよい。塩が析出し難い場合には、これにジエ
チルエーテルなどの有機溶媒を加えてもよい。

【００２９】以上のようにして得られる本発明化合物
（Ｉ）において、ｎは２〜４の整数を示すが、このうち
３または４のものが好ましく、特に４のものが好まし
い。また、基Ｒ₁は水素原子またはメチル基を示すが、
水素原子である方が一般にセロトニン１Ａリセプターに
強い親和性を示す。一方、生体内における移動に関し、
メチル基である方が逆に好ましい結果を与えることもあ
る。

【００３０】更に、基Ｒ₂は、２−ピリジル基または２
−ピリミジニル基を示す。Ｒ₂が２−ピリジル基である
場合には、セロトニン１Ａリセプターに強い親和性を示
すばかりでなく、アドレナリンα₁リセプターにも強い
親和性を示し、セロトニン１Ａリセプターおよびアドレ
ナリンα₁リセプターが共に関与する症状の治療、例え
ば降血圧剤等に特に好ましく使用される。また、基Ｒ₂
が２−ピリミジニル基である場合には、セロトニン１Ａ
リセプターには強い親和性を示すのに対して、アドレナ
リンα₁リセプターには弱い親和性を示すことから、セ
ロトニン１Ａリセプターに選択的に関係する症状の治療
剤、例えば抗不安剤、抗うつ剤、セロトニン１Ａリセプ
ターが関与する降血圧剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙
酔い剤、抗めまい剤等を含む）等に特に好ましく使用さ
れる。

【００３１】斯くして得られた化合物（Ｉ）およびそれ
らの塩は、後記の通り、セロトニン１Ａリセプターに高
い親和性を有し、さらに動物実験によって抗不安作用等
のセロトニン神経系が関与する疾患に作用を有すること
が確認されたので、セロトニン神経系関連疾患治療剤と
なしうる。なお、セロトニン神経系が関与する疾患と
は、セロトニン１Ａリセプターに高い親和性を有する薬
剤によって治療される疾患を意味し、セロトニン神経系
関連疾患治療剤とは、当該疾患を治療しうる薬剤、例え
ば、抗不安剤、抗うつ剤、降血圧剤、制吐剤（抗動揺病
剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤等を含む）等を含むもの
である。

【００３２】このようなセロトニン神経系関連疾患治療
剤を調製するには、化合物（Ｉ）またはそれらの塩と薬
学的に許容される医薬担体とを組み合わせ、公知方法に
より経口もしくは非経口投与用に製剤化すれば良い。

【００３３】上記製剤化のための剤型としては、注射
剤、点滴剤、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤等
が挙げられるが、その製造のためには、これらの製剤に
応じた薬学的に許容される各種医薬担体等を用いること
ができる。

【００３４】例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの
経口剤の調製に当たっては、澱粉、乳糖、白糖、マンニ
ット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、
無機塩類などの賦形剤、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、マクロゴールなどの結合剤、澱粉、ヒド
ロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロースなどの崩壊剤、ラウリル硫酸ナト
リウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソ
ルベート８０などの界面活性剤、タルク、ロウ、水素添
加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、流動性
促進剤、矯味剤等を用いることができる。また、本発明
の薬剤は、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤
としても使用することができる。

【００３５】非経口剤を調製するには、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ールなどを用いることができる。さらに必要に応じ、殺
菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加え
てもよい。

【００３６】本発明のセロトニン神経系関連疾患治療剤
の投与量は、投与経路、被投与者の年齢、体重、症状等
によって異なるが、一般には成人１日あたり、化合物
（Ｉ）として０．１ｍｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ程度とすれ
ば良い。

【００３７】

【作用】次に、本発明化合物について、その薬理作用を
検討した結果を示す。１. セロトニン１Ａ（５ＨＴ１Ａ）リセプターに対する
親和性 −実験方法− （Ａ）ラット海馬膜画分の調製ＳＤ系雄性ラット（７週令、チャールス・リバー）を断
頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下５０ｍＭト
リス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ホモ
ジネートした。このホモジネートを遠心分離（４８００
０ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩衝液で再懸濁し
た。内在性のセロトニンを分解するために、この懸濁液
を３０℃で２０分間保温した後、遠心分離（４８０００
ｇ、１５分）し、その沈渣を海馬膜画分とした。

【００３８】（Ｂ）³Ｈ−８−ヒドロキシ−ジプロピル
アミノテトラリン（³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）結合能
の測定方法上記で調製したラット海馬膜画分（約１００〜２００μ
ｇ蛋白質）と³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ニューイング
ランド・ニュークレア社、ＮＥＮ）（最終濃度０．５ｎ
Ｍ）およびパージリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ、シグマ社
製）（最終濃度１０μＭ）を３０℃で３０分間反応させ
た後、反応液をワットマンＧＦ／Ｃフィルターで吸引ろ
過することにより反応を停止させ、フィルターに吸着し
た放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定
し、得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。上記組
成にセロトニン（最終濃度１０μＭ）を加えて同様に反
応させたものの測定値を非特異的結合量（ＮＢ）とし
た。セロトニンの代わりに適宜の濃度の各化合物の検体
を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得た。

【００３９】（Ｃ）Ｋｉ値計算法ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で
算出した。

【００４０】

【数１】各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）におけ
る結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合
阻害率をプロットし、非線型最小２乗法にて曲線を引
き、各検体のＩＣ₅₀値（５０％結合阻害する濃度）を求
めた。Ｋｉ値は次の計算式で算出した。

【００４１】

【数２】〔Ｌ〕；実験に用いた放射性リガンド濃度（０.２ｎ
Ｍ）Ｋｄ；放射性リガンドのリセプターに対する親和性を
表す濃度（０．７１７４ｎＭ）ＩＣ₅₀；リセプターと放射性リガンドとの結合を５０％
阻害する薬物濃度なお、検体とする各化合物は、予め塩酸塩としたものを
用いた。 −測定結果−

【００４２】

【表１】

【００４３】* 参考１：２−｛２−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）プロポキシ｝キノキサリン（後記参
考合成例１で製造） ** 参考２：２−｛２−（４−エチルピペラジン−１
−イル）プロポキシ｝キノキサリン（後記参考合成例２
で製造）

【００４４】２．動物実験（抗うつ作用評価） −実験方法− ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用い、水車式強制水泳
法により測定した（参考文献；European Journal of Ph
armacology 83,(1982),171-173 ）。即ち、槽の水面に
回転可能な水車が出ており、マウスが溺れないように水
車に上がろうとしても、水車が回転して登れない構成の
実験装置を用い、この実験装置の水車をマウスが回転さ
せる数を測定した。試験の前日に、マウスをこの実験装
置に投じ、水車回転数の著しく低いまたは高い個体は除
いた。なお、一群を６匹として実験を行った。評価対象
の化合物は、化合物（Ｉ）の塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）
を、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム塩
（ＣＭＣ−Ｎａ）に懸濁して使用し、腹腔内投与の場合
には試験の３０分前に投与し、経口投与の場合には試験
の６０分前に投与した。 −結果−

【００４５】

【表２】この実験の結果、本発明化合物が抗うつ作用を有するこ
とが確認された。

【００４６】３．動物実験（抗不安作用評価） −実験方法− ウイスター（ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラット一群６匹を用
い、ウオーター・リック・テスト（ｗａｔｅｒｌｉｃ
ｋｔｅｓｔ）（参考文献；Psychopharmacology 104,
432-438 (1991) ）を行った。即ち、金属製の給水チュ
ーブが装着されているボーゲル（ｖｏｇｅｌ）型実験装
置であって、その床面はステンレススチール製のグリッ
トで出来ていて、金属製の給水チューブとグリットの間
が電気刺激装置に通じており、金属製の給水チューブか
ら水を飲むと、直流通電をすることにより罰刺激を与え
られる構成の実験装置を用いた。この実験装置に２４時
間絶水させたラットを入れ、１０分間当たりの罰刺激回
数を測定した。なお、使用するラットは、予めこの試験
を行い、その回数に差のないように群分けした。評価対
象の試験化合物は、その塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ）を、
０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（Ｃ
ＭＣ−Ｎａ）に懸濁して使用し、試験の３０分前に腹腔
内投与した。 −結果−

【００４７】

【表３】この実験の結果、本発明化合物が抗不安作用を有するこ
とが確認された。

【００４８】４．動物実験（抗動揺病作用評価） −実験方法− （１）実験動物としてスンクスを使用した。スンクスは
トガリネズミ科の小型動物であり、動揺病や嘔吐を起こ
す動物として知られている（生体の科学、４２、５３８
（１９９０））。スンクスは単純な加速度刺激を加えら
れると、人での乗り物酔いに相当する症状（動揺病）を
呈し、最終的に嘔吐を引き起こす。また、シスプラチン
等の薬物を投与すると嘔吐を引き起こすことも知られて
いる。従って、この嘔吐を抑えることができれば、制吐
剤として有用であり、また抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、
抗めまい剤としても有用である。スンクスに被検化合物
を腹腔内投与し、その３０分後に振幅４ｃｍ・頻度１Ｈ
ｚの加速度刺激を与え、嘔吐の発現有無を観察した。（２）測定結果

【００４９】

【表４】上記の測定結果によれば、生理食塩水投与群は１００％
動揺病を呈し、刺激開始後５分以内に嘔吐を引き起こし
た。ところが、予め本発明化合物（Ｉ）を投与すると、
嘔吐の発現は抑制されることにより、本発明化合物
（Ｉ）は制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい
剤等を含む）として有用である。

【００５０】５. アドレナリンα₁リセプターに対する
親和性 −実験方法− （Ａ）ラット海馬膜画分の調製ＳＤ系雄性ラット（７週令、チャールス・リバー）を断
頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下で大脳皮質
を分離した。摘出した大脳皮質は、−８０℃で一昼夜以
上凍結した。凍結したこの組織を氷冷下でゆっくりと解
凍し、５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加
えて懸濁し、ホモジネートした。このホモジネートを遠
心分離（４８０００ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩
衝液で２回洗浄し、得られた沈渣を上記緩衝液で再懸濁
して、アドレナリンα1 リセプターの膜標品とした。

【００５１】（Ｂ）³Ｈ−プラゾシン結合能の測定方法上記で調製したα₁リセプターの膜標品と、³Ｈ−プラ
ゾシン（ニューイングンド・ニュークレア社製）（最終
濃度０．２ｎＭ）およびアスコルビン酸（最終濃度０．
００５％）とを全量１ｍｌとし、２５℃で３０分間イン
キュベートした。次いで、反応液をガラス繊維濾紙（Ｗ
ｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃ）で吸引ろ過し、濾紙を５０ｍ
Ｍトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）４ｍｌで３回洗浄
し、バイヤル瓶に移し、シンチレーターを加えて放射能
を測定して得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。
上記組成にさらにプラゾシン（最終濃度０．１μＭ）を
加えて同様に反応させたものの測定値を非特異的結合量
（ＮＢ）とした。プラゾシンの代わりに適宜の濃度の各
化合物の検体を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得
た。

【００５２】（Ｃ）Ｋｉ値計算法ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で
算出した。

【００５３】

【数３】各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）におけ
る結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合
阻害率をプロットし、非線型最小２乗法にて曲線を引
き、ＩＣ₅₀値（５０％結合阻害する濃度）を求めた。

【００５４】Ｋｉ値は次の計算式で算出した。

【数４】〔Ｌ〕；実験に用いた放射性リガンド濃度（０．２ｎ
Ｍ）Ｋｄ；放射性リガンドのリセプターに対する親和性を表
す濃度（０．１３３ｎＭ）ＩＣ₅₀；リセプターと放射性リガンドとの結合を５０％
阻害する薬物濃度なお、検体とする各化合物は、予め塩酸塩としたものを
用いた。 −結果−

【００５５】

【表５】なお、いずれの化合物（Ｉ）もマウス３匹に５０ｍｇ／
ｋｇ腹腔内投与で死亡例を認めず、安全性の高いことが
確認された。

【００５６】

【発明の効果】上記の結果の通り、本発明の化合物
（Ｉ）およびその塩は、セレトニン１Ａ受容体に対し強
い親和性を示し、抗不安薬、抗うつ剤、降血圧剤、制吐
剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤を含む）等
のセロトニン神経系関連疾患治療剤として有用である。
また本発明化合物中には、アドレナリンα₁リセプター
に対する親和性が強いものと弱いものがあり、原因およ
び治療対象の症状により、適宜の化合物を選択し、使用
することができる。

【００５７】

【実施例】次に、本発明の目的化合物（Ｉ）およびその
塩酸塩、その製造の例とその中間体に関し実施例および
製造例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。なお、本
発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩酸塩の代表例を実
施例１から４に記載し、その他の化合物の製造例を実施
例５に纏めた。

【００５８】製造例１２−（２−ヒドロキシエトキシ）キノキサリンの製造：
２−ヒドロキシキノキサリン１４．６ｇ（１００ｍｍ
ｏｌ、アルドリッチ社）、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵと略す、アル
ドリッチ社製）２９．９ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）とエ
チレンクロロヒドリン（東京化成社製）１３．４ｍｌ
（２００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
と略す）２４０ｍｌに溶解し、６０℃にて２２時間加熱
撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をク
ロロホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶液にて洗浄し
た。このクロロホルム溶液を芒硝にて乾燥した後、減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、３００ｇ、溶出
溶媒；クロロホルム：メタノール＝３００：１）で精製
してフラクションし、Ｒｆ＝０．４付近（シリカゲルＴ
ＬＣ、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：
１）のフラクションを集め、表題の化合物（Ｏ−置換
体）を得た。

【００５９】また前記のカラムを溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝３００：１にて溶出してフラクッショ
ンし、Ｒｆ＝０．３付近（シリカゲルＴＬＣ、展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）のフラクシ
ョンを集め、副生成物のＮ−置換体である１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノ
キサリンを得た。

【００６０】Ｏ−置換体：収量；８．３４ｇ（４３．９％）¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃）；4.1-4.2(2H,m), 4.6-4.7(2H,m),
7.4-8.1(4H,m), 8.54(1H,s) Ｆａｂ−Ｍａｓｓ； 191,147 Ｎ−置換体：収量；６．５５ｇ（３４．５％）¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) ；2.25(1H,t,J=5), 4.0-4.2(2H,
m), 4.49(2H,t,J=6),7.3-8.0(4H,m), 8.33(1H,s) Ｆａｂ−Ｍａｓｓ； 191,154,136

【００６１】比較例１２−ヒドロキシキノキサリン７．３０ｇ（５０ｍｍｏ
ｌアルドリッチ社製）を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５
０ｍｌとｔ−ブタノール１５０ｍｌの混合液に溶解し、
エチレンクロロヒドリン１６．８ｍｌ（０．２５ｍｏ
ｌ）を加え、６０℃にて４時間加熱撹拌した。この反応
液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解
し、水洗した。このクロロホルム溶液を芒硝にて乾燥し
た後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、３０
０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝５００〜
２００：１）で精製して、Ｒｆ＝０．３付近（シリカゲ
ルＴＬＣ、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
０：１）のフラクションを採取して、製造例１のＮ−置
換体のみ生成をみた。

【００６２】Ｎ−置換体：収量７．１３ｇ（７５．１％）¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) およびＦａｂ−Ｍａｓｓは製造例
１に記載の通りであった。

【００６３】製造例２２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルキノキサ
リンの製造：２−ヒドロキシ−３−メチルキノキサリン
８．００ｇ（５０ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製）、Ｄ
ＢＵ１５．０ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）およびエチレン
クロロヒドリン６．７０ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ１２０ｍｌに溶解し、６０℃にて２０時間加熱撹拌
した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロ
ホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶液にて洗浄した。こ
のクロロホルム溶液を、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（担体；ワコーゲルＣ２００、１Ｋｇ、溶出溶媒；
クロロホルム：メタノール＝３００：１）で精製してフ
ラクションし、Ｒｆ＝０．４付近（シリカゲルＴＬＣ、
展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）のフ
ラクションを集め、表題の化合物（Ｏ−置換体）を得
た。

【００６４】また前記のカラムを溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝３００：１にて溶出してフラクッショ
ンし、Ｒｆ＝０．３付近（シリカゲルＴＬＣ、展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）のフラクシ
ョンを採取して、副生成物のＮ−置換体である１−（２
−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１，２−ジヒドロ
−２−オキソキノキサリンを得た。

【００６５】Ｏ−置換体：収量；３．２８ｇ（３２．２％）¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) ；2.67(3H,s), 3.18(1H,t,J=6),
4.0-4.1(2H,m), 4.6-4.7(2H,m), 7.4-8.0 (4H,m) Ｆａｂ−Ｍａｓｓ； 205,154,136 Ｎ−置換体：収量；３．４６ｇ（３３．９％）¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) ；2.34(1H,t,J=5), 2.60(3H,s),
4.0-4.2(2H,m), 4.51(2H,t,J=6), 7.3-7.9 (4H,m) Ｆａｂ−Ｍａｓｓ； 205

【００６６】比較例２３−メチル−２−ヒドロキシキノキサリン８．００ｇ
（５０ｍｍｏｌ）を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０
ｍｌとｔ−ブタノール１５０ｍｌの混合液に溶解し、エ
チレンクロロヒドリン１６．８ｍｌ（０．２５ｍｏｌ）
を加え、６０℃にて４時間加熱撹拌した。この反応液を
減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水
洗した。このクロロホルム溶液を芒硝にて乾燥した後、
減圧にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、３００
ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝５００〜２
００：１）で精製して、Ｒｆ＝０.３付近（シリカゲル
ＴＬＣ、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：
１）のフラクションを採取して、製造例２のＮ−置換体
のみ生成をみた。

【００６７】Ｎ−置換体：収量：９．４４ｇ（９２．５％）¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) およびＦａｂ−Ｍａｓｓは製造例
２に記載の通りであった。

【００６８】製造例３２−（３−クロロプロポキシ）キノキサリンの製造：２
−ヒドロキシキノキサリン１４．６０ｇ（１００ｍｍ
ｏｌ）、ＤＢＵ１７．９ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）およ
び１−ブロモ−３−クロロプロパン１１．８１ｍｌ（１
２０ｍｍｏｌ東京化成社製）をＤＭＦ２４０ｍｌに溶
解し、６０℃にて３時間加熱撹拌した。この反応液を減
圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸
カリウム水溶液にて洗浄した。このクロロホルム溶液
を、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコー
ゲルＣ２００、１Ｋｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝３００：１）で精製してフラクションし、Ｒｆ
＝０．９３〜０．９６付近（シリカゲルＴＬＣ、展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）のフラクシ
ョンを採取し、表題の化合物（Ｏ−置換体）を得た。

【００６９】また前記のカラムを溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝５００：１にて溶出してフラクッショ
ンし、Ｒｆ＝０．８４〜０．８８の付近（シリカゲルＴ
ＬＣ展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）
のフラクションを採取して、副生成物のＮ−置換体であ
る１−（３−クロロプロピル）−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノキサリンを得た。

【００７０】Ｏ−置換体：収量；６．０４ｇ（２７．１％）¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) ；2.34(2H,quint,J=7), 3.75(2H,
t,J=7), 4.65(2H,t,J=7), 7.5-8.1(4H,m), 8.47(1H,s) Ｆａｂ−Ｍａｓｓ； 225,223,187 Ｎ−置換体：収量：６．５７ｇ（２９．５％）¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) ；2.2-2.4(2H,m), 3.70(2H,t,J=
6), 4.43(2H,t,J=6),7.3-8.0(4H,m), 8.34 (1H,s) Ｆａｂ−Ｍａｓｓ；225,223,187,154

【００７１】製造例４２−（３−クロロプロポキシ）キノキサリンの製造：２
−ヒドロキシキノキサリン７．３０ｇ（５０ｍｍｏ
ｌ）を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌとｔ−ブタ
ノール１５０ｍｌの混合液に溶解し、これ１−ブロモ−
３−クロロプロパン２４．７ｍｌ（２５０ｍｍｏｌ）
を加え、６０℃にて９時間加熱撹拌した。この反応液を
減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水
洗した。このクロロホルム溶液を、芒硝にて乾燥した
後、減圧にて濃縮した。得られた残渣を製造例３と同様
にしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｏ
−置換体およびＮ−置換体を得た。

【００７２】Ｏ−置換体：収量；１．５７ｇ（１４．１％）Ｎ−置換体：収量；６．６８ｇ（６０．０％）

【００７３】製造例５２−（３−クロロプロポキシ）−３−メチルキノキサリ
ンの製造：２−ヒドロキシ−３−メチルキノキサリン１
６．００ｇ（１００ｍｍｏｌを５Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液１００ｍｌとｔ−ブタノール３００ｍｌの混合液
に溶解し、１−ブロモ−３−クロロプロパン２９．６７
ｍｌ（３００ｍｍｌ）を加え、６０℃にて２４時間加
熱撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、炭酸カリウム水
溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、このクロロホル
ム溶液を、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；
ワコーゲルＣ２００、８５０ｇ、溶出溶媒；クロロホル
ム）で精製して、Ｒｆ＝０．９０〜０．９３の付近（シ
リカゲルＴＬＣ、展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝２０：１）のフラクションを採取し、表題の化合物
（Ｏ−置換体）を得た。

【００７４】また前記のカラムを溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝５００：１にて溶出してフラクッショ
ンし、Ｒｆ＝０．８０〜０．８６の付近（シリカゲルＴ
ＬＣ展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）
のフラクションを採取し、副生成物としてＮ−置換体で
ある１−（３−クロロプロピル）−３−メチル−１，２
−ジヒドロ−２−オキソキノキサリンを得た。

【００７５】Ｏ−置換体：収量；１．５１ｇ（６．４％）¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) ；2.3-2.5(2H,m), 2.64(3H,s), 4.
66(2H,t,J=7), 7.4-8.0(4H,m) Ｍａｓｓ(EI)； 238,236,132 Ｎ−置換体：収量；１７．３ｇ（７３．０％）¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) ；2.2-2.4(2H,m), 2.60(3H,s), 3.
70(2H,t,J=7), 4.43(2H,t,J=7), 7.3-7.9 (4H,m) Ｍａｓｓ(EI)； 238,236,201,145

【００７６】製造例６２−（４−クロロブトキシ）キノキサリンの製造：２−
ヒドロキシキノキサリン７．３０ｇ（５０ｍｍｏ
ｌ）、ＤＢＵ８．９７ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）および１
−ブロモ−４−クロロブタン６．９ｍｌ（６０ｍｍｏ
ｌ東京化成社製）をＤＭＦ１２０ｍｌに溶解し、６０℃
にて３時間加熱撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得
られた残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶
液にて洗浄した。このクロロホルム溶液を、芒硝にて乾
燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
４５０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム）で精製してフラク
ションし、Ｒｆ＝０．９０〜０．９５の付近（シリカゲ
ルＴＬＣ、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
０：１）のフラクションを採取し、表題の化合物（Ｏ−
置換体）を得た。

【００７７】また前記のカラムを溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝５００：１にて溶出してフラクッショ
ンし、Ｒｆ＝０.８３〜０.８８の付近（シリカゲルＴＬ
Ｃ展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）の
フラクションを採取して、副生成物としてＮ−置換体で
ある１−（４−クロロブチル）−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノキサリンを得た。

【００７８】Ｏ−置換体：収量；４．４５ｇ（３７．６％）¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) ；1.9-2.3(4H,m), 3.65(2H,t,J=
6), 4.53(2H,t,J=6),7.4-8.1(4H,m), 8.46 (1H,s) Ｍａｓｓ(EI)； 238,236,201 Ｎ−置換体：収量；５．４４ｇ（４６．０％）¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) ；1.8-2.1(4H,m), 3.63(2H,t,J=
6), 4.30(2H,t,J=6),7.3-8.0(4H,m), 8.31 (1H,s) Ｍａｓｓ(EI)； 238,236,201,146

【００７９】製造例７２−（４−クロロブトキシ）キノキサリンの製造：２−
ヒドロキシキノキサリン７．３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）
を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌとｔ−ブタノー
ル１５０ｍｌの混合液に溶解し、１−ブロモ−４−クロ
ロブタン１５．５ｍｌ（１３５ｍｍｏｌ）を加え、６
０℃にて４時間加熱撹拌した。この反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出し
た。このクロロホルム溶液を、芒硝にて乾燥した後、減
圧にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを製造例６と同様に行って、Ｏ−置換体
およびＮ−置換体を得た。

【００８０】Ｏ−置換体：収量；２．８２ｇ（２３．８％）Ｎ−置換体：収量；８．０３ｇ（６７．９％）

【００８１】製造例８２−（４−クロロブトキシ）−３−メチルキノキサリン
の製造：２−ヒドロキシ−３−メチルキノキサリン１
６．００ｇ（１００ｍｍｏｌ）を５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液１００ｍｌとｔ−ブタノール３００ｍｌの混液
に溶解し、１−ブロモ−４−クロロブタン３４．６ｍｌ
（３００ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて２２時間加熱
撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水
を加え、クロロホルムにて抽出した。このクロロホルム
溶液を、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワ
コーゲルＣ２００、８５０ｇ、溶出溶媒；クロロホル
ム）で精製して、Ｒｆ＝０．９２〜０．９６の付近（シ
リカゲルＴＬＣ、展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝２０：１）のフラクションを採取し、表題の化合物
（Ｏ−置換体）を得た。

【００８２】また前記のカラムを溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝５００：１にて溶出してフラクッショ
ンし、Ｒｆ＝０．８５〜０．９０の付近（シリカゲルＴ
ＬＣ、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：
１）のフラクションを採取し、副生成物のＮ−置換体で
ある１−（４−クロロブチル）−３−メチル−１，２−
ジヒドロ−２−オキソキノキサリンを得た。

【００８３】Ｏ−置換体：収量；４．４８ｇ（１７．９％）¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) ；1.9-2.1(4H,m), 2.64(3H,s), 3.
64(2H,t,J=6), 4.54(2H,t,J=6), 7.4-8.0(4H,m) Ｍａｓｓ(EI)； 252,250,215,160 Ｎ−置換体：収量；１８．７ｇ（７４．７％）¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) ；1.8-2.1(4H,m), 2.60(3H,s), 3.
63(2H,t,J=6), 4.30(2H,t,J=6), 7.2-7.9 (4H,m) Ｍａｓｓ(EI)； 252,250,215,132

【００８４】実施例１２−［２−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル｝エトキシ］キノキサリン（化合物番号２７０）の
製造：製造例１で得られた２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）キノキサリン０．９５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を、
塩化メチレン１５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．
７ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で、メタン
スルホニルクロライド０．３９ｍｌ（５．０ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、一夜撹拌した。減圧濃縮して得た残渣
を、ベンゼン２５ｍｌに溶解し、２−ピリミジニルピペ
ラジン（東京化成社製）１．６４ｇおよびトリエチルア
ミン２．８ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）を、７２時間加
熱還流した。反応後、クロロホルムを加え、希炭酸カリ
ウム水溶液で洗浄し、水層はさらにクロロホルムにて抽
出した。クロロホルム層を合わせ、芒硝にて乾燥した
後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、１００ｇ、溶
出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２００：１）で精
製して表題化合物を得た。なお、表題化合物の塩酸塩
は、表題化合物を５Ｎ塩酸−メタノール溶液に溶解し、
これにエーテルを加えて、結晶を析出させた得た。

【００８５】実施例２２−［３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル｝プロポキシ］キノキサリン（化合物番号１９１）の
製造：製造例４で得られた２−（３−クロロプロポキ
シ）キノキサリン０．６７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を、
ベンゼン２０ｍｌに溶解し、これにトリエチルアミン
０．８４ｍｌ（６ｍｍｏｌ）および２−ピリジルピペ
ラジン０．８７ｍｌ（６．０ｍｏｌ）を加え、１４４時
間加熱還流した。反応後クロロホルムを加え、希炭酸カ
リウム水溶液で洗浄し、水層はさらにクロロホルムにて
抽出した。クロロホルム層を合わせ、芒硝にて乾燥した
後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、１００
ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２００：
１）で精製して表題の化合物を得た。また、実施例１と
同様にして、表題化合物の塩酸塩を得た。

【００８６】実施例３２−［４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル｝ブトキシ］キノキサリン（化合物番号２５２）：
製造例６で得られた２−（４−クロロブトキシ）キノキ
サリン２．３７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を、アセトニ
トリル５０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウ２．０７ｇ
（１５．０ｍｍｏｌ）と２−ピリミジニルピペラジン
３．２８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加え、２１時間加
熱還流した。反応後、不溶物を濾去し、減圧下にて濃縮
して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（担体；ワコーゲルＣ２００、１００ｇ、溶出溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝２００：１）で精製して表題
の化合物を得た。また、実施例１と同様にして、表題化
合物の塩酸塩を得た。

【００８７】実施例４２−［４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニ
ル｝エトキシ］キノキサリン（化合物番号２６９）の製
造：（１）製造例２で得られた２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）キノキサリン０．９５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を、
クロロホルム１０ｍｌに溶解し、氷冷下で塩化チオニル
０．４２ｍｌを滴下し、一夜撹拌した。この反応液を減
圧濃縮し、粗製の２−（２−クロロエトキシ）キノキサ
リンを得た［Ｒｆ＝約０．９０（シリカゲルＴＬＣ、展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）］。

【００８８】（２）次いでこの２−（２−クロロエトキ
シ）キノキサリンをベンゼン２５ｍｌに溶解し、２−ピ
リジルピペラジン０．８２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン１．４０ｍｌを加え、４８時間加熱
還流した。反応後、クロロホムを加え、炭酸カリウム水
溶液で洗浄し、水層はさらにクロロホルムで抽出した。
こうして得たクロロホルム層を芒硝にて乾燥した後、減
圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（担体；ワコーゲルＣ２００、５０ｇ、溶出溶媒；
クロロホルム：メタノール＝２００：１）で精製して表
題化合物を得た。また、実施例１と同様にして、表題化
合物の塩酸塩を得た。

【００８９】実施例５実施例１ないし４に記載の方法に従い、表６に示す化合
物を得た。またそれらの化合物（遊離塩基）の物性を表
７に示した。

【００９０】

【表６】表中における各記号の意味は下記の通りである。ＯＭｓ：メタンスルホニルオキシ基Ｐｄｙｌ：２−ピリジル基Ｐｍｉ：２−ピリミジニル基

【００９１】

【表７】

【００９２】なお、上記各実施例に含まれる化合物の化
合物名およびその化合物番号は以下の通りである。

【００９３】２−〔２−｛４−（２−ピリジル）−１−
ピペラジニル｝エトキシ〕−３−メチルキノキサリン
（化合物番号２３６）．２−〔２−｛４−（２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル｝エトキシ〕−３−メチル
キノキサリン（化合物番号２３７）．２−〔２−｛４−
（２−ピリジル）−１−ピペラジニル｝エトキシ〕キノ
キサリン（化合物番号２６９）．２−〔２−｛４−（２
−ピリミジニル）−１−ピペラジニル｝エトキシ〕キノ
キサリン（化合物番号２７０）．２−〔３−｛４−（２
−ピリジル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ〕キノキ
サリン（化合物番号１９１）．２−〔３−｛４−（２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ〕キノ
キサリン（化合物番号１９２）．

【００９４】２−〔３−｛４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル｝プロポキシ〕−３−メチルキノキサ
リン（化合物番号２４１）．２−〔３−｛４−（２−ピ
リジル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ〕−３−メチ
ルキノキサリン（化合物番号２４２）．２−〔４−｛４
−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕キ
ノキサリン（化合物番号２５１）．２−〔４−｛４−
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕
キノキサリン（化合物番号２５２）．２−〔４−｛４−
（２−ピリジル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−３
−メチルキノキサリン（化合物番号２５８）．２−〔４
−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル｝ブ
トキシ〕−３−メチルキノキサリン（化合物番号２５
９）．

【００９５】参考合成例１２−｛２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポ
キシ｝キノキサリンの製造：製造例４で得られた２−
（３−クロロプロポキシ）キノキサリン０．６７ｇ
（３．０ｍｍｏｌ）をベンゼン２０ｍｌに溶解し、ト
リエチルアミン０．８４ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）とメ
チルピペラジン０．６０ｇ（６．０ｍｍｏｌ，東京化
成社製）を加え、１２０時間加熱還流した。反応後、ク
ロロホルムを加え、希炭酸カリウム水溶液で洗浄し、水
層はさらにクロロホルムにて抽出した。クロロホルム層
をあわせ、芒硝にて乾燥した後、減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワ
コーゲルＣ２００、１００ｇ、溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝２００：１）で精製して参考１の化合
物０．７２ｇを得た。

【００９６】参考合成例２２−｛２−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロポ
キシ｝キノキサリンの製造：参考１のメチルピペラジン
の代わりにエチルピペラジン０．６９ｇ（東京化成社
製）を用い、同様に処理を行って参考２の化合物０．５
８ｇを得た。

【００９７】製剤例１カプセル剤：下記の成分を１号カプセルに充填してカプ
セル剤を調製した。化合物２５１（２塩酸塩）２０ｍｇラクトース９０ｍｇ微結晶セルロース７０ｍｇステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ ───────────────────────────── 計１９０ｍｇ

【００９８】製剤例２錠剤：下記の成分を常法により錠剤化し、錠剤を得た。化合物２５１（２塩酸塩）２５ｍｇ乳糖１３５ｍｇ結晶セルロース３０ｍｇステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ ───────────────────────────── 計２００ｍｇ

【００９９】製剤例３注射剤：化合物２５１（２塩酸塩）１ｇを注射用蒸留水
５０ｍｌに溶解し、０．２２μｍ以下のフィルターを通
した後、バイアルに５００μｌずつ分注し、凍結乾燥し
て注射剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 241/44 8615−4Ｃ 403/12 ２３７ 8829−4Ｃ (72)発明者望月大介静岡県田方郡大仁町三福632番地の１旭化成工業株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ₁は水素原子またはメ
チル基を、Ｒ₂は２−ピリジル基または２−ピリミジニ
ル基を示す）で表される２−アルコキシキノキサリン誘
導体またはその無毒性塩。
【請求項２】一般式（Ｉ）中、ｎが３または４である
請求項１記載の２−アルコキシキノキサリン誘導体また
はその無毒性塩。
【請求項３】一般式（Ｉ）中、Ｒ₁が水素原子である
請求項１記載の２−アルコキシキノキサリン誘導体また
はその無毒性塩。
【請求項４】一般式（Ｉ）中、Ｒ₁がメチル基である
請求項１記載の２−アルコキシキノキサリン誘導体また
はその無毒性塩。
【請求項５】一般式（Ｉ）中、Ｒ₂が、２−ピリジル
基である請求項１記載の２−アルコキシキノキサリン誘
導体またはその無毒性塩。
【請求項６】一般式（Ｉ）中、Ｒ₂が、２−ピリミジ
ニル基である請求項１記載の２−アルコキシキノキサリ
ン誘導体またはその無毒性塩。
【請求項７】２−アルコキシキノキサリン誘導体また
はその無毒性塩が２−〔２−｛４−（２−ピリジル）−
１−ピペラジニル｝エトキシ〕−３−メチルキノキサリ
ン、２−〔２−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル｝エトキシ〕−３−メチルキノキサリン、２−
〔２−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル｝エ
トキシ〕キノキサリン、２−〔２−｛４−（２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル｝エトキシ〕キノキサリ
ン、２−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝プロポキシ〕キノキサリン、２−〔３−｛４−
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル｝プロポキ
シ〕キノキサリン、２−〔３−｛４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル｝プロポキシ〕−３−メチルキ
ノキサリン、２−〔３−｛４−（２−ピリジル）−１−
ピペラジニル｝プロポキシ〕−３−メチルキノキサリ
ン、２−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニル｝ブトキシ〕キノキサリン、２−〔４−｛４−（２
−ピリミジニル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕キノ
キサリン、２−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−ピ
ペラジニル｝ブトキシ〕−３−メチルキノキサリン、２
−〔４−｛４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル｝ブトキシ〕−３−メチルキノキサリンおよびそれら
の無毒性塩からなる群より選ばれる化合物である請求項
１記載の２−アルコキシキノキサリン誘導体またはその
無毒性塩。
【請求項８】一般式（II）【化２】（式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ₁は水素原子またはメ
チル基を、Ｘは脱離基を示す）で表される化合物と一般
式（III) 【化３】（式中、Ｒ₂は２−ピリジル基または２−ピリミジニル
基を示す）で表される化合物とを、不活性溶媒中にて反
応させることを特徴とする一般式（Ｉ）【化４】（式中、ｎ、Ｒ₁およびＲ₂は前記と同じ意味を示す）
で表される２−アルコキシキノキサリン誘導体またはそ
の無毒性塩の製造法。
【請求項９】一般式（II）で表される化合物が、一般
式（IV）【化５】（式中、Ｒ₁は水素原子またはメチル基を示す）で表さ
れる化合物と一般式（Ｖ）【化６】（式中、ｎは前記と同じ意味を示し、Ｙはハロゲン原
子、Ｘ' は水酸基またはハロゲン原子を示す）で表され
る化合物とを不活性溶媒中にて反応せしめ、一般式（V
I）【化７】（式中、ｎ、Ｒ₁およびＸ' は前記と同じ意味を示す）
で表される化合物とし、当該化合物中、Ｘ' が水酸基で
ある場合は、その水酸基を脱離基Ｘと変換することによ
り製造されたものである請求項８記載の製造法。
【請求項１０】一般式（VI）【化８】（式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ₁は水素原子またはメ
チル基を、Ｘ' は水酸基またはハロゲン原子をそれぞれ
示す）で表される化合物。
【請求項１１】一般式（Ｉ）【化９】（式中、ｎは２〜４の整数を、Ｒ₁は水素原子またはメ
チル基を、Ｒ₂は２−ピリジル基または２−ピリミジニ
ル基を示す）で表される２−アルコキシキノキサリン誘
導体またはその無毒性塩を有効成分とするセロトニン神
経系関連疾患治療剤。