[go: up one dir, main page]

PL168153B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL

Info

Publication number
PL168153B1
PL168153B1 PL92296319A PL29631992A PL168153B1 PL 168153 B1 PL168153 B1 PL 168153B1 PL 92296319 A PL92296319 A PL 92296319A PL 29631992 A PL29631992 A PL 29631992A PL 168153 B1 PL168153 B1 PL 168153B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
hydrogen atom
aminoacridine
scopolamine
Prior art date
Application number
PL92296319A
Other languages
English (en)
Other versions
PL296319A1 (en
Inventor
Gregory Michael Shutske
Kevin James Kapples
John Dick Tomer
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of PL296319A1 publication Critical patent/PL296319A1/xx
Publication of PL168153B1 publication Critical patent/PL168153B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/12—Organo silicon halides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Sposób w ytw arzania nowych pochodnych 9-am inoakrydyny o wzorze 1, w którym R 1 ozna- cza atom w odoru, R2 oznacza atom wodoru, R6 ozna- cza grupe fenylowa, a X oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, atom chlorowca, nizsza grupe alkoksy- lowa, grupe hydroksylowa lub grupe trifluorome- tylowa, znam ienny tym , ze poddaje sie cyklizacji zwiazek o wzorze 2, w którym R6 i X maja wyzej podane znaczenia. WZÓR 1 WZ0R 2 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny o wzorze 1, stosowanych zwłaszcza do otrzymywania nowych 9-aminotetrahydroakrydyn o wzorze 1a, które są przydatne w leczeniu zaburzeń pamięci i jako takie wskazane w leczeniu choroby Alzheimera.
We wzorach związków występujących w opisie Y oznacza grupę C=0 albo grupę CHOH, R^ ozna2 cza atom wodoru, R oznacza atom wodoru, X oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową albo grupę trifluorometylową, r6 oznacza grupę fenylową.
Stosowane w niniejszym opisie i załączonych zastrzeżeniach patentowych określenie alkil odnosi się do prostego lub rozgałęzionego łańcucha węglowodorowego, nie zawierającego wiązania nienasyconego i mającego 1 do 8 atomów węgla. Przykładami grup alkilowych .są grupy: metylowa, etylowa, 1-propylowa, 2-propylowa, 1-butylowa, 1-pentylowa, 3-heksylowa, 4-heptylowa, 2-oktylowa itp. Określenie alkoksy dotyczy jednowartościowego podstawnika składającego się z grupy alkilowej połączonej z tlenem eterowym mającym wolną wartościowość związaną z tlenem eterowym. Przykładami grup alkoksylowych są grupy: metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, 1-butoksylowa, 1-pentoksylowa, 3-heksoksylowa, 4-heptoksylowa, 2-oktoksylowa itp.
Określenie alkanol odnosi się do związku wytworzonego z kombinacji grupy alkilowej z rodnikiem hydroksylowym. Przykładami alkanoli są: metanol, etanol, 1- i 2-propanol, 2,2-dimetyloetanol, heksanol, oktanol, itp. Określenie kwas alkanoilowy dotyczy związku utworzonego przez połączenie grupy karboksylowej z atomem wodoru lub grupą alkilową. Przykładami kwasów alkanoilowych są kwasy: mrówkowy, octowy, propanoilowy, 2,2-dimetylooctowy, heksanoilowy, oktanoilowy itp. Określenie halogen lub chlorowiec dotyczy fluoru, chloru, bromu i jodu. Określenie alkanoil odnosi się do rodnika utworzonego przez usunięcie grupy hydroksylowej z kwasu alkanoilowego. Przykładami grup alkanoilowych są grupy: formylowa, acetylowa, propionylowa, 2,2-dimetyloacetylowa, heksanoilowa, oktanoilowa, dekanoilowa , itp. Określenie bezwodnik kwasu alkanoilowego odnosi się do związku utworzonego przez połączenie dwóch rodników alkanoilowych rodnikiem oksy. Przykładami bezwodników kwasów alkanoilowych są bezwodniki kwasów: octowego, propanoilowego, 2,2-dimetylooctowego, heksanoilowego , oktanoilowego itp. Określenie niższy zastosowane do którejkolwiek z wyżej podanych grup oznacza, że grupa ta zawiera do 6 atomów węgla włącznie.
Związki wytworzone sposobem według niniejszego wynalazku, którym brak cechy symetrii istnieją jako antypody optyczne i jako ich formy racemiczne. Antypody optyczne można wytworzyć z odpowiednich postaci racemicznych, zwykłymi metodami rozdziału związków optycznie czynnych, polegającymi, na przykład, na rozdzieleniu diastereoizomerycznych soli gotowych związków, charakteryzujących się obecnością zasadowej grupy aminowej i optycznie czynnego kwasu, lub na syntezie optycznie czynnych prekursorów.
160 153
W przedstawionych tu wzorach 9-aminotetrahydroakrydynodioli grupy hydroksylowe przyłączone do układu pierścieni cykloheksanowych mogą być w położeniu cis lub trans, tzn. że mogą się znajdować po tej samej lub po przeciwległej stronie płaszczyzny pierścienia cykloheksanowego. Jeśli nie zaznaczono inaczej, każdy wzór należy uważać jako przedstawienie zarówno izomeru cis, jak i trans.
W zakres niniejszego wynalazku wchodzą wszystkie optyczne izomery i postacie racemiczne związków w nim ujawnionych i zastrzeżonych oraz wzory w nim przedstawione jako obejmujące wszystkie możliwe izomery optyczne tak opisanych związków.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R1 i R* oznaczają atomy wodoru, R oznacza grupę fenylową, a X ma-wyżej podane znaczenie, według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym R^ i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się cyklizacji.
By uzyskać dostęp do szeregu 9-amino-i,2,3,4-tetrahydroakrydyno-1,3-dioli, tj. wytworzyć diole o wzorze la, kondensuje się antranilonitryl o wzorze 3 z 5-/fenylodialkilosililo/-1,3-cykloheksanodionem o wzorze 4, otrzymując 3-/oksy-cykloheks-1-enylo/-2-aminobenzonitryl o wzorze 5, który cyklizuje się na 9-amino-3-/fenylodialkilosililo/akrydynon o wzorze 6 i przekształca go na 9-amino-3-hydroksyakrydynon o wzorze 7 i redukuje na diol o wzorze 8.
Reakcje te przedstawiono na schemacie 1.
Kondensację aniliny o wzorze 3 z dionem o wzorze 4 do enaminonu o wzorze 5 przeprowadza się zwykle w obecności katalizatora kwaśnego, w rozpuszczalniku aromatycznym, w temperaturze wrzenia środowiska reakcji, z odbiorem wody w aparacie Dean-Stark’a. Jako katalizatory kwaśne stosuje się kwasy mineralne, np. kwas siarkowy i organiczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy, benzenosulfonowy i p-toluenosulfonowy. Jako rozpuszczalniki aromatyczne stosuje się benzen, toluen, ksylen i mezytylen. Korzystnym środowiskiem kondensacji jest kwas p-toluenosulfonowy i toluen.
Cyklizację enaminonu o wzorze 3 do 9-aminoakrydynonu o wzorze 6 przeprowadza się w rozpuszczalniku eterowym, np. w 1,2-dimetoksyetanie, eterze 2-metoksyetylowym, dioksanie lub tetrahydrofuranie, zawierającym zasadę, np. węglan metalu alkalicznego, takiego jak lit, sód lub potas, i promotor, np. halogenek miedziawy, taki jak bromek lub chlorek miedziawy. Korzystne spośród rozpuszczalników eterowych, zasad i promotorów są, odpowiednio, tetrahydrofuran, węglan potasowy i chlorek miedziawy. Chociaż cyklizacja zachodzi z racjonalną szybkością juz w temperaturze pokojowej, w celu usprawnienia transformacji korzystne jest podniesienie temperatury nawet do temperatury wrzenia środowiska pod chłodnicą zwrotną. Korzystną temperaturą cyklizacji jest temperatura wrzenia środowiska reakcji pod chłodnicą zwrotną.
Przekształcenia 3-/fenylodialkilosililo/akrydynonu o wzorze 6 w 3-hydroksyakrydynon o wzorze 7 dokonuje się przez fluorowanie związku o wzorze 6, w którym R^ oznacza grupę fenylową do 3-/fluorodialkilosililo/akrydynonu o wzorze 6, w którym r11 oznacza atom fluoru, i następne utleniające odszczepienie grupy sililowej. Fluorowanie przeprowadza się w rozpuszczalniku halogenowęglowodorowym, takim jak dichlorometan, trichlorometan lub 1,2-dichloroetan, w obecności kwasu trifluoroborowego lub jego eteranu w temperaturze bliskiej pokojowej.
Utleniające odszczepienie przeprowadza się za pomocą nadtlenku wodoru w rozpuszczalniku eter/alkanol, w obecności fluorku metalu alkalicznego, takiego jak fluorek litu, sodu lub potasu, i dwuwęglanu metalu alkalicznego, takiego jak dwuwęglan litu, sodu lub potasu, w temperaturze reakcji od około 0°C do około 25°C. Jako składniki eterowe rozpuszczalnika stosuje się 1,2-dimetoksymetan, eter 2-metoksyetylowy, dioksan, tetrahydrofuran i ich mieszaniny. Jako składniki alkanolowe rozpuszczalnika stosuje się metanol, etanol i 1- lub 2-propanol. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest mieszanina tetrahydrofuran/metanol. Korzystnym fluorkiem i dwuwęglanem metalu alkalicznego jest, odpowiednio, fluorek potasowy i dwuwęglan sodowy. Utleniające odszczepienie korzystnie początkowo prowadzi się w temperaturze około 0°C, a pod koniec w temperaturze około 20°C.
Redukcję 9-amino-3-hydroksyakrydyn-1/2H/-onu o wzorze 7 do 9-aminoakrydynodiolu o wzorze 8 przeprowadza się w rozpuszczalniku eterowym, takim jak eter dwumetylowy, 1,2-dimetoksyetan, eter 2-metoksyetylowy, dioksan lub tetrahydrofuran, przy pomocy wodorku trialkiloborowego metalu alkalicznego, takiego jak wodorek trimetylo-trietylo-tri-1 lub 2-propyloborowy litu, sodu lub potasu, w temperaturze bliskiej pokojowej. Korzystnym środowiskiem redukcji
168 153 jest trietyloborowodorek litu w tetrahydrofuranie. W powyższych warunkach tworzy się mieszanina cis- i trans-akrydynodioli, odpowiednio o wzorach 8a i 8b, które rozdziela się chromatograficznie /schemat 2/.
Nowe 9-aminotetrahydroakrydyny o wzorze la są przydatne jako środki przynoszące ulgę w zaburzeniach pamięci, w szczególności w zaburzeniach połączonych z osłabieniem aktywności cholinergicznej, jaką stwierdza się w chorobie Alzheimera. Przynoszące ulgę w zaburzeniach pamięci działania gotowych do użycia związków można wykazać w próbie unikania ciemności, tj. w próbie oznaczenia odwrócenia efektu zaniku pamięci wywołanego działaniem skopolaminy, połączonego z obniżeniem się poziomu acetylocholinywmózgu. W próbie tej użyto trzy grupy po 15 myszy płci męskiej rasy CFW: grupa kontrolna nośnik/nośnik, grupa skopolamina/nośnik i grupa skopolamina/lek. Trzydzieści minut przed podaniem grupa kontrolna nośnik/nośnik otrzymała zwykły roztwór soli podskórnie, zaś grupy skopolamina/nośnik i skopolamina/lek otrzymały podskórnie skopolaminę /3,0 mg/kg, aplikowaną jako bromowodorek skopolaminy/ Pięć minut przed podaniem grupa kontrolna nośnik/nośnik i grupa skopolamina/nośnik otrzymały destylowaną wodę, zaś grupa skopolamina/lek otrzymała badany związek w wodzie destylowanej.
Aparat służący do badania/testowania składał się z pudła z pleksiglasu o wymiarach około 48 cm długości i 30 cm wysokości, o szerokości zwężającej się od 26 cm u góry do 3 cm u dołu. Wnętrze pudła podzielone było na dwie równe części pionową przegrodą, na komorę jasną /oświetloną 25 watową lampą reflektorową, zawieszoną 30 cm nad dnem pudła/ i na komorę ciemną /zakrytą/. U dołu przegrody znajdował się otwór /2,5 cm szeroki, 6 cm wysoki/ z zasuwką, którą można było opuścić w celu zapobieżenia przechodzeniu zwierzęcia z jednej komory do drugiej. Do dwóch płytek metalowych ułożonych wzdłuż całej długości pudełka podłączony był aparat do wywoływania wstrząsów u zwierzęcia, firmy Coulbourn Instruments, zaś w komorze ciemnej umieszczona była fotokomórka w odległości 7,5 cm od pionowej przegrody i 2 cm nad dnem pudła. Zachowanie się zwierzęcia przebywającego w komorze kontrolowane było minikomputerem PDP 11/34.
Pod koniec okresu wstępnych zabiegów zwierzę umieszczono w komorze jasnej, bezpośrednio pod oprawką lampy, zwrócone tyłem do otworu wiodącego do komory ciemnej. Następnie aparat przykryto i uruchomiono urządzenie. Jeśli mysz przeszła przez przegrodę i przerwała promień fotokomórki w ciągu 180 sekund, zasuwkę w otworze opuszczano w celu zapobieżenia ucieczce zwierzęcia do komory jasnej, a zwierzę poddawano wstrząsowi elektrycznemu o napięciu 0,4 miliamperów w ciągu trzech sekund. Bezpośrednio po tym zwierzę usuwano z ciemnej komory i umieszczano w klatce mieszkalnej. Jeśli zwierzę nie przerwało promienia fotokomórki w ciągu 10 sekund, to je odrzucano. Okres uśpienia w sekundach u każdej myszy notowano.
Dwadzieścia cztery godziny pdz'niej zwierzęta były powtórnie poddawane próbie w tym samym aparacie z tym wyjątkiem, że nie dawano im żadnych zastrzyków i myszy nie poddawano wstrząsowi. Próbne uśpienie dzienne w sekundach u każdego zwierzęcia notowano, po czym zwierzęta odprowadzano.
Wysoki stopień zmienności /zależny od pory roku, warunków domowych i postępowania/ stwierdzony we wzorze doświadczalnego biernego unikania, jest dobrze znany. W celu sprawdzenia tego faktu oznaczono dla każdej próby indywidualną wartość średnio /CO/ kompensującą zmienność udziału. Ponadto stwierdzono, że 5 do 7% myszy w grupach kontrolnych skopolamina/nośnik była niewrażliwa na dawkę podskórną 3 mg/kg. Tak więc wartość CO określono jako drugi najdłuższy czas uśpienia, w grupie kontrolnej w celu bardziej dokładnego odzwierciedlenia 1/15 spodziewanych respondentów kontrolnych w każdej grupie próbnej. Doświadczenia z zachowaniem różnych norm powtórzono w szeregu różnych warunków otoczenia-doprowadziły one do sformułowania następujących kryteriów empirycznych: w przypadku wiarygodnej próby wartość CO powinna być mniejsza niż 120 sekund, zaś grupa kontrolna nośnik/nośnik powinna mieć co najmniej 5/15 zwierząt o okresach uśpienia dłuższych niż CO. W przypadku związku uważanego za aktywny grupa skopolamina/lek powinna mieć co najmniej 3/15 myszy o okresach uśpienia dłuższych niż CO.
168 153
Wyniki próby unikania ciemności wyrażono jako liczbę zwierząt na grupę /%/, u których brak pamięci wywołany działaniem skopolaminy został zahamowany, co oznaczono przez wydłużenie okresu uśpienia. Aktywność w przynoszeniu ulgi w zakłóceniu pamięci reprezentatywnych nowych związków przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Zwi ązek Dawka mg/kg podskórnie Procent zwierząt wykazujących odwrócenie efektu pamięci wywołanej skopolaminą
Maleiiiao 8-amino-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-akćybyoo- bśolu Z.Z. 158-160°C 3,0 27
Mαniśośao 9-amino-1,2,3,4-ZeZrdhybΓo-l,3-akrydyno- bśolu t.t. 179-180°C 3,0 20
9^(^00-1,2,3,4-tetrahydro-ł,4-akrydyoodśol t.t. 200°C /z rozkładem/ 3,0 21
Fizostygmina 0,31 20
Odwrócenie efektu braku pamięci wywołanego skopolaminą można osiągnąć aplikując 9-amiootetrahydroakrydyny osobnikowi wymagającemu takiego traktowania w skutecznej dawce doustnej, pozajelitowej lub dożylnej od około 0,01 do 100 mg/kg masy ciała na 1 dzień. Szczegginie skuteczną dawką jest 25 mg/kg masy ciała na 1 dzień. Zrozumiałe jest oczywiśeie , Ze dla każdego, poszczególnego ososoiIś eDworno e is Zobrać ełłaściy reżim dewoow^!e allżniie dd indywidualnej potrzeby i fachowego osądu osoby aplikującej lub nadzorujecej aplikowieie wyżej podanych związków. Zrozumiałe jjet, ee dawiz podlee e ślśirjcyyzι opisie są przykładowymi .
Nowe 9-amiortetrahydroakrydyny odznaczają się niską toksycznością /letalnością/, jak to oznaczono w podstawowym badaniu objawów zewnętrznych. W badaniu tym użyto grupy czterech szczurów rasy Wister. Przed badaniem zwierzęta, które przebywały przez 24 godziny w klimatyzowanym pomieszczeniu mog ą pobierz ó pokarm i wod ę a d iibiturn. W dnż u a zwierzała usunięto z ich klatek mieszkalnych i umieszczono po cztery sztuki w białych przezroczystych pudłach plastykowych /45 x 25 x 29 cm/ przykrytych kratką metalową i przeniesiono do pomieszczenia badawczego. W dzień przeprowadzania badania zwierzęta wogóle nie otrzymywały pokarmu i wody.
Badane związki przygotowywano stosując wodę, a w przypadku ich ośerocpuszczaloości dodawano środka powierzchniowo czynnego, a otrzymaną zawiesinę stale wstrząsano.
Przed podaniem leku wszystkie zwierzęta były badane pod względem występowania u nich odbiegających od normy rbławew łnwzćZlZiyce, kreze moybyby bmó meżnie uznane za skutek działania leku. Dotyczy to porażenia oczu, czystości oczu, krwawienia wokół oczu i oosa, osobliwego chodu, nienormalnego zachowania się podczas przenoszenia ich i przebywania w pudłach plastykowych. Następnie mierzono temperaturę wnętrza cciał /bądź w odbytnicy, bądź w otrzewnej/.
168 153
Zwierzętom aplikowano następnie lek dootrzewnowo, a grupa kontrolna otrzymywała nośnik.
Zwierzęta obserwowano w pudłach plastykowych bez przerwy przez godzinę po podaniu leku i notowano wszelkie zewnętrzne objawy. Pełnemu badaniu poddawano każde zwierzę po 1, 2, i 6 godzinach po zaaplikowaniu leku, a wyniki notowano. Podczas badania w pomieszczeniu powinien panować spokój. Oczywiste skutki działania leku notowano. Zwierzętom podawano pokarm i wodę po 6 godzinach i trzymano je przez 24 godziny. Notowano czas śmierci każdego zwierzęcia, a pierwszy i ostatni przypadek śmierci podawano w sprawozdaniu.
Wyniki wyrażono w ilości przypadków śmierci na grupę. Toksyczność reprezentatywnych nowych związków przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2
Związek Dawka mg/kg podskórnie Liczba przypadków śmierci na grupę
Malei-aan 9-amano-1,2,3,4artrahydΓO-1,3-αkrydynodiolu, t.t. 158-160°° 80 0
Malei-ian 9-ameno-1,2,3,4tetrahyaro-1,3-akrydy-d- diolu , t.t. 179-100°C 80 0
9-amcno-1,2,3,4-tetrałyaro-1,4-akrydynodiol t.t. 200°C /z rozkładem/ 80 0
Poniższe przykłady ilustrują przedmiot wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład, a/ N-/5-/fenylodimetylosililo/-3-oksocykloheks-1-enylo/-2-aminobenzonitryl.
Roztwór antranilonitrylu /3,33 g/, 5-fenylodimetylosililo/-1,3-cykloheksanodionu /6,61 g/ i toluenu /180 ml/, zawierającego 0,51 g jeanowoazlanu kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewano utrzymując w stanie wrzeeia ppo ccłoodicą zwrotną i oddierrajc wood w rozddiellczu OeanStark a. Po 3 godzinnch, maeszananę reakcyjną zozcirńczono oztn-em etylu, a roztwór przemyto nasyconym roztworem dwuwęglanu sodowego i wodą, oawzanio-z nad bezwodnym tiaoczanem magnezowym, przesączono, a przesącz oapazzwn-o. Pozostałość oczyszczono chromatografią rzutową na żelu krzemao-kooym, eluując dichlorometanem, a -asaęp-ae kolejno 5%, 10% i 15% roztworem octanu etylu w daeZłooodetanie. Oapzward-ae frakcje eebrnno i odparowano uzyskując 6,37 g /68%/ produktu o temperaturze topnienia 126 - 129°C.
b/ 9-ami-o-3,4-diłydro-3-/frnylodimetylosilild/-akrydyn-1/2H/on.
Martzαnanę N-/5-/fenyloaimety0zsalilo/-3-oksdzykldłeks-1-enylo/-2-αmindbe-zd-iaoylu /6,3 g/ w tetrαhydrofurαnir /180 ml/, zawierającym węglan potasowy /2,76 g/ i chlorek miediaαwy /0,10 g/ ogrzewano pod cłOod-acą zwzoa-c przez 4 godziny. Mietza-a-ę reakcyjną rozzierizzznd mraα-dlem /100 ml/, a następnie przepuszczono przri kolumnę wypeOnad-c FlorCsilem. Odpowiednie frakcje zebrα-o i odparowano uzyskując 5,05 g /80%/ produktu o temperaturze aopnaeniα 170° - 100°C.
160 153
WZÓR 1
WZÓR 1a
WZÓR 2
168 153
NHn OH
'Ν ’ ν ΌΗ
WZÓR 8a νη2 ΟΗ
Ν' νΌΗ
WZÓR 8b
SCHEMAT 2
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz
Cena 1,50 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny o wzorze 1, w którym R^ Rznacza 2 6 atom wodoru, R oznacza atom wodoru, R oznacza grupę fenylową, a X oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, atom chlorowca, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową lub grupę trifluorometylową, znamienny tym, że poddaje się cyklizacji związek o wzorze 2, w którym r6 i X mają wyżej podane znaczenia.
    * * *
PL92296319A 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL PL168153B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/654,691 US5210087A (en) 1991-02-13 1991-02-13 9-aminotetrahydroacridines and related compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL296319A1 PL296319A1 (en) 1993-07-12
PL168153B1 true PL168153B1 (pl) 1996-01-31

Family

ID=24625869

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92308050A PL168906B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92308049A PL168861B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92296320A PL166939B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzizoksazolonu PL PL PL PL
PL92293443A PL169095B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych 9-aminotetrahydroakrydyn PL PL PL PL PL
PL92296319A PL168153B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92308048A PL168862B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92308050A PL168906B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92308049A PL168861B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL92296320A PL166939B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzizoksazolonu PL PL PL PL
PL92293443A PL169095B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych 9-aminotetrahydroakrydyn PL PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92308048A PL168862B1 (pl) 1991-02-13 1992-02-12 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
US (3) US5210087A (pl)
EP (1) EP0499231B1 (pl)
JP (1) JPH07121915B2 (pl)
KR (1) KR100223132B1 (pl)
AT (1) ATE153331T1 (pl)
AU (1) AU664165B2 (pl)
BR (1) BR9200475A (pl)
CA (1) CA2061084A1 (pl)
CZ (1) CZ281927B6 (pl)
DE (1) DE69219801T2 (pl)
DK (1) DK0499231T3 (pl)
ES (1) ES2102417T3 (pl)
FI (2) FI96308C (pl)
GR (1) GR3024310T3 (pl)
HU (1) HU219451B (pl)
IE (1) IE920459A1 (pl)
IL (3) IL100921A (pl)
MX (1) MX9200607A (pl)
NO (1) NO177933C (pl)
NZ (3) NZ270647A (pl)
PL (6) PL168906B1 (pl)
RO (1) RO112354B1 (pl)
RU (1) RU2083564C1 (pl)
TW (1) TW221426B (pl)
ZA (1) ZA921004B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210087A (en) * 1991-02-13 1993-05-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-aminotetrahydroacridines and related compounds
GB2264707A (en) * 1991-06-18 1993-09-08 Roger Michael Marchbanks Acridine derivatives for treating alzheimer's disease
ES2059263B1 (es) * 1992-10-27 1995-10-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol.
US5434170A (en) * 1993-12-23 1995-07-18 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Method for treating neurocognitive disorders
ES2144353B1 (es) * 1997-12-26 2001-01-01 Consejo Superior Investigacion Nuevos analogos de tacrina: potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de alzheimer y parkinson. su procedimiento de obtencion.
EP1484325B1 (en) * 2002-03-08 2014-06-18 Japan Science and Technology Agency Isoxazole derivatives and process for producing the same
RU2616247C1 (ru) * 2016-03-28 2017-04-13 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова" (СОГУ) Твердая лекарственная форма, обладающая холинопозитивным действием, на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридина

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3232945A (en) * 1962-08-13 1966-02-01 S E Massengill Company 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines
US4631286A (en) * 1984-10-25 1986-12-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
EP0179383B1 (en) * 1984-10-25 1991-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
MX13270A (es) * 1987-10-05 1993-06-01 Pfizer Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-aminopiridina
IL87861A0 (en) * 1987-10-05 1989-03-31 Pfizer 4-aminopyridine derivatives
GB8827704D0 (en) * 1988-11-28 1988-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New acridine derivatives & processes for their production
US5441727A (en) * 1989-06-21 1995-08-15 The Procter & Gamble Company Diketone deodorant composition and method of deodorization
US5053513A (en) * 1990-03-29 1991-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Method of reducing a carbonyl containing acridine
US5210087A (en) * 1991-02-13 1993-05-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-aminotetrahydroacridines and related compounds
GB2264707A (en) * 1991-06-18 1993-09-08 Roger Michael Marchbanks Acridine derivatives for treating alzheimer's disease

Also Published As

Publication number Publication date
IL117795A0 (en) 1996-08-04
PL169095B1 (pl) 1996-05-31
US5382594A (en) 1995-01-17
CZ281927B6 (cs) 1997-04-16
FI945854A0 (fi) 1994-12-13
IL100921A (en) 1998-12-27
JPH04312578A (ja) 1992-11-04
AU1090392A (en) 1992-08-20
NZ241586A (en) 1996-02-27
RO112354B1 (ro) 1997-08-29
FI96308B (fi) 1996-02-29
DE69219801D1 (de) 1997-06-26
PL296320A1 (en) 1993-07-12
US5210087A (en) 1993-05-11
NO177933C (no) 1995-12-20
ES2102417T3 (es) 1997-08-01
PL296319A1 (en) 1993-07-12
NO177933B (no) 1995-09-11
EP0499231A1 (en) 1992-08-19
IE920459A1 (en) 1992-08-12
TW221426B (pl) 1994-03-01
NZ270647A (en) 1996-02-27
FI97056B (fi) 1996-06-28
FI920566L (fi) 1992-08-14
GR3024310T3 (en) 1997-10-31
BR9200475A (pt) 1992-10-20
MX9200607A (es) 1992-11-30
JPH07121915B2 (ja) 1995-12-25
FI97056C (fi) 1996-10-10
PL168862B1 (pl) 1996-04-30
NO920547D0 (no) 1992-02-12
EP0499231B1 (en) 1997-05-21
HU219451B (hu) 2001-04-28
DK0499231T3 (da) 1997-12-01
HUT67032A (en) 1995-01-30
KR920016426A (ko) 1992-09-24
NZ260694A (en) 1996-02-27
PL168906B1 (pl) 1996-05-31
PL166939B1 (pl) 1995-07-31
FI945854L (fi) 1994-12-13
KR100223132B1 (ko) 1999-10-15
CA2061084A1 (en) 1992-08-14
RU2083564C1 (ru) 1997-07-10
PL293443A1 (en) 1993-03-08
FI920566A0 (fi) 1992-02-11
FI96308C (fi) 1996-06-10
CS42692A3 (en) 1992-09-16
ZA921004B (en) 1992-10-28
PL168861B1 (pl) 1996-04-30
DE69219801T2 (de) 1997-11-27
US5502203A (en) 1996-03-26
IL117795A (en) 1998-01-04
ATE153331T1 (de) 1997-06-15
AU664165B2 (en) 1995-11-09
HU9200423D0 (en) 1992-04-28
NO920547L (no) 1992-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0796849B1 (en) Novel polycyclic aminopyridine compounds as acetylcholinesterase inhibitors, preparation process and use thereof
JPH0327380A (ja) １ｈ―イミダゾ〔４，５―ｃ〕キノリン―４―アミン類
CZ292632B6 (cs) Indolinový, indolový nebo tetrahydrochinolinový derivát a farmaceutický přípravek s jeho obsahem
WO2008113559A2 (en) Indolizines and aza-analog derivatives thereof as cns active compounds
EP0308897A1 (en) Quinoline derivatives
EP0691339A1 (fr) Dérivés amines de 1,3-dihydro-2H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b)pyridin-2(3H)-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2013166700A (ja) 新規４，５−縮環ピリミジン誘導体
Lau et al. Reaction of quinones with thiourea. Novel route to 2-amino-6-hydroxybenzothiazoles and 2-amino-5-hydroxynaphtho [1, 2-d] thiazoles
PL168153B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-aminoakrydyny PL PL PL PL
PL165775B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych aminokarbonylokarbaminianów PL PL PL PL
JP4285994B2 (ja) 複素環化合物及びそれを有効成分とする脳機能改善剤
DE2253914C3 (de) Chromon-3-acrylsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel
JP2991806B2 (ja) ３‐（メルカプトアルキル）‐キナゾリン‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ジオン、その製造方法および製薬調合物
EP0136198A1 (fr) Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques
PL107142B1 (pl) Sposob wytwarzania pochodnych pirymido/1,2-a/benzimidazolu
JPH02262581A (ja) ピロロキノリンキノン誘導体
WO2024155834A1 (en) Compositions useful for modulating splicing
LU85193A1 (fr) Nouveaux derives de la 4-phenylaminopyridine,leur utilisation et leur preparation
JPS58162598A (ja) アデノシン誘導体およびその製法
JPS6021596B2 (ja) チアジノベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
JPH0296580A (ja) 新規な縮合４−アミノキノリン誘導体
KR19980078076A (ko) 캐테콜 카르복실아미드 유도체 및 이의 제조 방법
PL106798B1 (pl) Sposob wytwarzania pochodnych pirymido/1,2-a/benzimidazolu