JPH08504796A - 縮合ベンゾ▲（ｄ）▼イソオキサゾール誘導体および精神活性化剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘは基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）（式中Ｒは水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルまたはＣ_7-12フェナルキルである）であり、Ｒ₁およびＲ₂は各々水素を表すかまたは一緒になってオキソ基を表し、そしてＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅は各々水素を表すか、あるいはＲ₁は水素を表し、そしてＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅の二つは一緒になって₇および８、８および９または９および１０位を連結する二重結合の第二の結合を表し、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅の残りの二つは水素を表している、本化合物は所望により薬学的に受容可能な無機または有機酸と形成されたその塩の形である］は不安症の処置または学習能力の改善および／または健忘症の回復に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 縮合ベンゾ（Ｄ）イソオキサゾール誘導体および精神活性化剤としてのその使用 本発明は不安症の処置および学習能力の改善および健忘症の回復に有効な精神 活性化化合物に関する。 従って、本発明は式（Ｉ） 〔式中、Ｘは基＞Ｏ、＞Ｓ、＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＮＲ（式中Ｒは水素、Ｃ_1-6アル キル、フェニルまたはＣ_7-12フェナルキルである）であり、Ｒ₁およびＲ₂は各々 水素を表すかまたは一緒になってオキソ基を表し、そしてＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅は 各々水素を表すか、あるいはＲ₁が水素を表し、そしてＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅ のうちの二つは一緒になって７および８、８および９または９および１０位を連 結する二重結合の第二の結合を表し、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅の残りの二つは水 素を表している］の化合物を含んでおり、上記化合物は治療に使用するために所 望により薬学的に受容可能な無機酸または有機酸と塩を形成していてもよい。 本発明はさらに、本質的にすぐ前に定義した式（Ｉ）の化合物を含んでいるが 、ただしＥｌｓｗｏｒｔｈおよびＬａｍｃｈｅｎ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈ ｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃ，１９６８，１９，２４２３−７）により記 載されている２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−４−オキシドの反応の研 究で生成された化合物のようなＸが＞ＯでありおよびＲ₁からＲ₅が水素である化 合物は除かれる。 ここに使用された系の番号付けは以下に示したような融合ベンゾ［ｄ］イソオ キサゾール環系の番号付けに基づくものである。 式（Ｉ）の立体化学を示すためには標準的方法が用いられた、すなわち太い線は 紙面から上方に突き出した結合を表している。従って、本発明の化合物は６ａお よび１０ａ位での水素原子は相対的配位に関してシス立体化学を持っていること が認められるであろう。 Ｘが基＞ＮＲである場合、アルキル基Ｒまたはフェナルキル基Ｒのアルキル部 分は直鎖または分岐鎖であるが前者の方が望ましく、およびフェナルキル基Ｒの フェニル基はアルキル基の末端で置換されているのが望ましい。アルキル基また はフェナルキル基のアルキル部分は１、２、３、４、５または６の炭素原子を持 つことができるが、この範囲の内の小さい方の大きさが望ましい（例えば、プロ ピル基、エチル基または特にメチル基、あるいはそれらの基の末端がフェニル基 で置換されたもの）。Ｒがフェニル基である式＞ＮＲの基Ｘを含む化合物もまた 幾分興味が持たれる。しかしながら、一般的に基Ｘは＞Ｏであるのが望ましい。 基Ｒ₁およびＲ₂は好適には各々一緒になってオキソ基であるが、あるいはＲ₁ は水素であり、Ｒ₂はＲ₃と一緒に９および１０位を連結する二重結合の第二の結 合である。もしくは、Ｒ₁は水素であるがＲ₂およびＲ₃が結合でない場合、Ｒ₃お よびＲ₄は８および９位を連結する二重結合の第二の結合であるか、またはＲ₄お よびＲ₅は７および８位を連結する二重結合の第二の結合である。しかしながら 、６員環に一つの随意の二重結合が存在するのが好適であり、それは９および１ ０位を連結し、従ってＲ₄およびＲ₅は通常各々水素である。 本発明に使用される具体的な化合物の例は、上に示したＸおよびＲ₁からＲ₅の 選択の好ましい組み合わせを有する化合物を含んでおり、以下の化合物がその例 である： （１）Ｘが＞Ｏであり、Ｒ₁およびＲ₂が＝Ｏであり、およびＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅ はＨである： シス−１，２，３，４，５，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ− ドデカヒドロ−１，４−オキサジノ〔３’，４’：２，３〕ベンゾ〔ｄ〕イソオ キサゾール−４−オン； （２）Ｘが＞Ｏであり、Ｒ₁がＨであり、Ｒ₂およびＲ₃が結合であり、Ｒ₄および Ｒ₅はＨである： シス−１，２，３，４，５，６ａ，７，８，１０ａ，１０ｂ−デカヒドロ −１，４−オキサジノ〔３’，４’：２，３〕ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール； （３）Ｘが＞ＮＲ（式中Ｒはメチルまたはフェニルである）であり、Ｒ₁および Ｒ₂が＝Ｏであり、およびＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅はＨである： シス−２−メチル−または２−フェニル−１，２，３，４，５，６ａ，７ ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ−ドデカヒドロピラジノ〔１’，２’：２，３ 〕ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール−４−オン；および （４）Ｘが＞ＮＲ（式中Ｒはメチルまたはフェニルである）であり、Ｒ₁がＨで あり、Ｒ₂およびＲ₃が結合であり、およびＲ₄およびＲ₅はＨである： シス−２−メチル−または２−フェニル−１，２，３，４，５，６ａ，７ ，８，１０ａ，１０ｂ−デカヒドロピラジノ〔１’，２’：２，３〕ベンゾ〔ｄ 〕イソオキサゾール。 これらの化合物の内、化合物（２）および特に化合物（１）が特別に興味深い。 上に示したように、式（Ｉ）の化合物は生理学的に受容可能な無機酸または有 機酸と形成されたアミン型塩の形で存在してもよい。好適な酸は塩酸であるが、 臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、イセチオン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸 、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、ラクトビオン酸、 ギ酸、マロン酸、パントテン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベン ゼ ンスルホン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸を含む他の酸を使用し てもよい。しかしながら、一般に塩よりも遊離塩基の使用が望ましい。 本分子の立体化学は式（Ｉ）に一部示されているが、１０ｂ位の水素原子の位 置は６ａおよび１０ａ位の二つの水素原子に関する二つの配位の一つが採用され るであろう。しかしながら、これら三つの水素原子はシスコンフィグレーション （ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）に同じ様に配置されているのが望ましい。従っ て、前記の特別な化合物（１）から（６）の各々の好適な形は相対立体化学６ａ Ｒ＊、１０ａＳ＊、１０ｂＳ＊（最も小さい番号の位置、６ａ位、がＲ＊コンフ ィグレーションに帰属されている）を持つと同定されるであろう。さらに、本発 明の化合物はエナンチオ形に分割できるであろうことが理解されるであろうし、 その一つが治療活性のレベルおよび／またはより大きな水溶解性などのような物 理的性質に関して特に価値があるであろう。 式（Ｉ）の化合物は多くの別個の経路により製造されるであろう。第一の方法 においては式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応させる （式中、Ｒ₁からＲ₅およびＸは式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りである） 。式（Ｉ）の化合物製造の第二の好適な方法は、タングステン酸触媒酸化により 式（III）の化合物へ変換される式（IIIａ）の化合物を用いて反応液中で式（II I）の化合物を生成させる。 しかしながら、式（Ｉ）の化合物はこれらの方法の変形および化学分野では明 かなその他の別法によっても製造できることが理解されるであろう。特に、最初 に得られた化合物の基Ｘを修飾して式（Ｉ）の所望の生成物に存在する基Ｘにす ることが可能であろう（例えば、Ｒが水素である＞ＮＲの形の基Ｘを、Ｒが水素 ではない基に変換することにより）。 最初に説明した方法は一般的に反応物を一緒に、例えば窒素のような不活性気 体雰囲気下封管中で７０−１００℃で１４から２４時間加熱することが必要であ る。しかしながら、例えば過タングステン酸による対応する二級アミンの酸化に より反応液中でＮ−オキシドを発生させた場合は、化合物（II）との反応は室温 で達成されるであろう。 式（Ｉ）の化合物が塩の形である場合、そのような塩は水のような極性溶媒中 、必要なら熱を加えて遊離塩基を適当な酸で処理することにより、あるいはより 都合良くは例えばメタノールのような非水性溶媒中、その場で塩酸のような酸を 発生させて処理することにより、遊離塩基から製造されるであろう。 式（Ｉ）の化合物は不安症の処置に有効であり、ベンゾジアゼピン類と交叉耐 毒性を示すため（例えば、そのような作用のないバスピロンと比較して）ジアゼ パムのようなベンゾジアゼピン類の投与停止により引き起こされる不安発生の処 置のために特に注目される。化合物（Ｉ）はまた、薬物投与の濫用の不意の停止 （特にニコチン、アルコールおよびコカイン）により引き起こされる不安発生の 処置にも注目される。 式（Ｉ）の化合物はもしくは、学習の改善および／または健忘症の回復（例え ば、アルツハイマー病または血管性痴呆から生じる健忘症）での使用に有効であ る。 有効な不安除去、学習能力の改善または健忘症の回復の達成に必要とされる投 与量は、もちろん処置される哺乳類、哺乳類の体重、体表面積、年齢および健康 面の一般的状態により変化するであろうが、指標としてヒトの患者に対し、非経 口投与に適した用量は０．００１ｎｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり（ 特に１ｎｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇ）、経口投与では１μｇ／ｋｇから１０ｍｇ ／ｋｇの範囲であり（特に１０μｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇおよび特に好適に は１０μｇ／ｋｇから１００μｇ／ｋｇ）、他の哺乳類も同様のｍｇ／ｋｇに基 づいて処置されるであろう。そのような用量は必要に応じて繰り返され、例えば 処置期間中１日に２から３回投与される。適当であればこれらの範囲外の用量で も投与できる。一般に、学習能力の改善および／または健忘症の回復では不安症 の処置で投与される範囲内の量の幾分低めの投与量しか必要とされない。 投与は経口によって行えるが、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）ま たは局所投与も行われる。 化合物（Ｉ）は単独でも投与可能であるが、医薬組成物中に存在させるのが望 ましい。医薬として使用するための本発明の組成物は、一つまたはそれ以上の医 薬として受容可能な希釈剤または担体および所望により他の治療成分とともに一 つまたはそれ以上の活性化合物（Ｉ）を含んでいる。希釈剤および担体は処方の 他の成分と適合し、および患者に対して有害ではないという意味において医薬と して受容可能でなければならない。 組成物は経口、非経口または局所投与に適したものを含んでいる。都合がよい のは処方が１回服用量形であり、薬学の分野ではよく知られた方法で調製できる ものであろう。一般に、処方には活性化合物（Ｉ）を希釈剤または担体および適 当な場合は一つまたはそれ以上の補助的な成分と組み合わせる工程が含まれる。 通常、活性化合物を液体または細かく粉砕した固形物またはその両方と均一にお よび充分に組み合わせることにより処方が調製され、適当な場合には所望の処方 へ生成物を成形する。 経口投与に適した本発明の組成物は各々が前もって決定された量の活性化合物 を（例えば散剤または顆粒として）含んでいるカプセル、カシュ剤、錠剤、トロ ーチ（lozenges）のような分離した単位として、またはシロップ、エリキシル剤 、乳化剤または頓服水剤（draught）のような水性液体または非水性液体中で溶 液または懸濁液として存在させるのが都合が良い。本化合物はまた巨丸薬（bolu s）、し剤（electuary）またはペースト剤（paste）としても存在するであろう 。 錠剤は所望により一つまたはそれ以上の補助的成分と圧縮または造形すること により作製されるであろう。適当な機械を用い粉末または顆粒のような自由流動 形の活性化合物を、随意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性化剤または 分散剤と混合して圧縮することにより圧縮錠剤が調製される。適当な機械を用い 、粉末化した活性化合物と適当な担体を造形することにより造形錠剤が作製され るであろう。 シロップは濃縮された例えばショ糖のような糖の水性溶液に活性化合物を加え ることにより作製され、それに補助的成分を加えてもよい。そのような補助的成 分には芳香剤、糖の結晶化を遅らせる薬剤あるいは多価アルコール（例えばグリ セロールまたはソルビトール）のような他の成分の溶解性を増加させる薬剤が含 まれるであろう。 非経口投与に適した組成物は通常活性化合物の無菌水溶液からなっており、そ れは受容体の血液と等張であることが望ましい。 組成物の他の型としてはエアゾル剤および座剤が含まれる。 本発明は以下の実施例により例示される。実施例１の化合物はｒｅｌ−（６ａ Ｒ_*、１０ａＳ_*、１０ｂＳ_*）の立体化学を持っていると信じられ、それは１０ ｂ位の水素原子は相対的に６ａおよび１０ａ位の二つのシス水素原子と同じ向き に配位していることを示している。 実施例 実施例１：シス−１，２，３，４，５，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ ｂ−ドデカ−１，４−オキサジノ〔３’，４’：２，３〕ベンゾ〔ｄ〕イソオキ サゾール−４−オンの製造 モルホリン（３．ｌｍｌ，３５ミリモル）およびタングステン酸ナトリウム二 水和物（０．４６ｇ，１．４ミリモル）の水（７ｍｌ）溶液に、反応温度を２５ ℃以下に保つために氷浴を用い、約３０分以上かけて過酸化水素溶液（約２７． ５％）（８．７ｍｌ、約８０ミリモル）を注意深く滴加した。０℃で２０分撹拌 後、２−シクロヘキセノン（３．５３ｇ，３６．８ミリモル）を加え、その後窒 素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。２４時間後に反応混合物をジクロロメタン （３ｘ７５ｍｌ）て抽出し、有機抽出液を合併して水（１ｘ３０ｍｌ）、飽和炭 酸水素ナトリウム溶液（１ｘ３０ｍｌ）および飽和食塩水（１ｘ４０ｍｌ）で洗 浄し、続いて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を真空下除去する と粘調な淡褐色油状物（５．４ｇ、７８％）が得られ、それは−２０℃で部分的 に結晶化し、室温でも結晶のまま残った。表記化合物は溶媒系として５：１ｖ／ ｖ酢酸エチル：石油エーテル（沸点４０−６０℃）を用いるフラッシュクロマト グラフィーにより精製された。生成物は０．３３のＲｆを持っており、純粋な白 色結晶性固形物として単離された（１．７２ｇ、２５％）［副生成物を含むもの が固形物としてさらに得られている（４．１２ｇ、６０％）］、ν_max(ＣＨ₂Ｃ ｌ₂フィルム）２９４１、２８６６、１７０２、１６９７、１１２４ｃｍ^-1；δ_H （２５０ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃−Ｍｅ₄Ｓｉ）１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ）、 １．８５−２．０５（４Ｈ，ｂｒ ｍ）、２．３０−２．５０（４Ｈ，ｂｒ ｍ ）、２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ）、３．００−３．１０（１Ｈ，ｍ）、３． ８０−３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．７５−４．８５（１Ｈ，ｍ）；Ｍ／ｚ １９ ７（ＭＨ⁺１００％）（実測値：Ｍ⁺１９７．１０５２：Ｃ₁₀Ｈ₁₅ＮＯ₃として計 算値ＭＨ⁺１９７．１０５２）。実施例２：シス−１，２，３，４，５，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ ｂ−ドデカ−１，４−オキサジノ〔３’，４’：２，３〕ベンゾ〔ｄ〕イソオキ サゾールの製造 実施例１の方法を用い、タングステン酸ナトリウム二水和物の存在下モルホリ ンおよび過酸化水素の反応で得られたニトロンを２−シクロヘキセノンの代わり にシクロヘキセンと反応させる。反応混合物を実施例１のように後処理すると、 ＥｌｓｗｏｒｔｈおよびＬａｍｃｈｅｎ（上記文献）により引用されているもの とおおむね対応するｉ．ｒ．およびｎ．ｍ．ｒ．スペクトルを持つ低融点の固形 物として表記化合物が得られた：ν_max（フィルム）１４６２、１２７３、１１ ２９、８６１ｃｍ_-1；δ_H ５．６（１Ｈ）、６．２（２Ｈ）、７．０（３Ｈ） 、７．４（１Ｈ）および８．４（８Ｈ）。実施例３：生理学的活性試験 薬剤 実施例１の化合物を最少量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に懸濁し、蒸 留水で希釈した。スコポラミンヒドロブロミドを生理食塩水に溶解した。すべて の薬剤は１ｍｌ／１００ｇ（マウス）の量で投与された。（１）不安除去活性 黒および白の箱試験を用いて実施例１の化合物の不安除去活性が試験された。 ３０−３５ｇの薬剤未投与の（ｎａｉｖｅ）ＢＷＫオスアルビノマウス（Ｂｒ ａｄｆｏｒｄ ｂｒｅｄ）がすべての試験に使用された。１０匹のマウスは各々 のケージに正常に住まわせ０７．００時に明かりを消す１２時間明／暗サイクル で少なくとも２週間維持した。行動試験は１３．００−１８．００時の間に赤色 光を照射した暗室で実施した。マウスを暗く保持した部屋から取り出して囲った 移動テーブルの試験室に移し、新しい環境に適応させるために少なくとも１時間 放置した。 探索行動の変化の検出に使用された装置は９ｃｍの正方形に線が引かれている 上が開いた箱（４５ｘ２７ｘ２７ｃｍ高さ）で、５分の２は黒く塗られてほの暗 い赤色光（１ｘ６０Ｗ）で照らされており、白く塗られ、箱の上１７ｃｍに位置 している６０Ｗの光源で明るく照らされた箱の残りの部分と仕切られている。仕 切の中央部の床レベルに位置している７．５ｘ７．５ｃｍの開口部は二つの区画 間の出入りを可能にしている。試験の開始時にはマウスは個々に試験箱の白色の 明るく照らされた領域の中央に置かれた。 マウスは離れた所からのビデオ記録により５分間以上観察され、四つの挙動が 注目された：（ｉ）白色および黒色部分内の探索的後ろ足立ちの数、（ｉｉ）白 色および黒色領域での線を横断した数、（ｉｉｉ）白色および黒色領域で過ごし た時間、（ｉｖ）白色から黒色領域への最初の移動のための潜伏。 最初の研究では、分離した一群の薬剤未投与のマウスに黒色：白色試験箱に入 れる４０分前に担体のみ、または１ｎｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇもしくは１ｍｇ／ ｋｇの化合物を投与した天然のマウスの群を分離した。 マウスは５匹の処置群で一回のみ使用した。複数の処置と一つの対照とを比較 するために、結果は単一因子ＡＮＯＶＡ続いてＤｕｎｎｅｔｔのｔ−検定を用い て分析された。担体のみの投与（Ｖ）と比較した四つの行動の変化が三つの用量 レベルの各々について図１に示されている。正常な条件下で好まれる黒色領域と 比較して白色領域を好んだものが増加したことにより不安除去の効果は明かであ る。図から１ｎｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇの各々の用量で腹腔 経路で投与された化合物は化合物の不安除去能力の行動指標の変化を与えた（１ ｎｇ／ｋｇから用量を増加させると効果は著しく増加した）ことが解る。（２）学習の改善およびスコポラミン誘発健忘症の回復 実施例１の化合物は最初にほとんど効果が観察されなかった０．１ｎｇ／ｋｇ の不安除去用量より下で試験され、低レベルの不安除去効果のみを与えることが 観察されている１ｎｇ／ｋｇの用量で繰り返された。 以下の方法が用いられた：マウス慣れ試験 本研究は初期体重が２７−３５ｇ（６−８週令の若い成体マウス）のオスアル ビノ（ＢＫＷ）マウスを使用した。それらのホームルームにおいてはマウスは１ ０匹の群で住まわせ食物および水は自由に採取させた。マウスは１２時間明所お よび１２時間暗所のサイクルで維持し、７．００ａ．ｍ．に明かりを消し，７． ００ｐ．ｍ．に明かりをつけた。 試験装置は上が開いた箱（４５ｘ２７ｘ２７ｃｍ）で、３分の１は黒く塗られ てほの暗い赤色光（１ｘ６０Ｗ）で照らされており、箱の上１７ｃｍに位置して いる１００Ｗの光源で明るく照らされた箱の残りの部分と仕切られていた。これ らの二つの領域の出入りは仕切（これはまた試験箱の二つの区画間の光の拡散を 妨げるためにも役立っていた）の中央部の床レベルに位置している７．５ｘ７． ５ｃｍの開口部により可能であった。床領域は９ｃｍの正方形に線が引かれてい た。 慣れ試験は試験箱の白色部分の中央にマウスを置くことにより毎日実施された （マウスは暗い住環境から暗箱の容器に入れて取り出し、弱い赤色光をつけた実 験室に移す、マウスは常態では明るい白色状態を嫌っているであろう）。試験は ８．３０および１２．３０の間に実施された。試験期間は１日当たり５分であっ た。行動は離れたところからのビデオの記録により評価され、以下の測定が行わ れた： １．白色から黒色区画への移動のための潜伏（秒）。 ２．５分間の試験の間の白色および黒色区画における探索後ろ足立ちの数。 ３．５分間の試験の間に白色および黒色区画において線を横断した（探索移動） 数。 ４．５分間の試験の間に箱の黒色区画にいた時間の％。 ５．５分間の試験の間に試験箱の黒色および白色区画間の移行の数（このパラメ ーターは本研究の状況では変化しなかったので、移行のデータは与えられておら ず、さらには言及されなかった）。 毎日の箱に移すことを繰り返すとマウスは、マウスがほとんどの時間を過ごし ほとんどの行動を示す（探索後ろ足立ちおよび試験箱の床に印された線の横断と して測定される）黒色領域内へ迅速に移動することにより試験状態に慣れる。一 般に慣れの過程は４−６日後に起こり、例えば、白色から黒色区画への最初の移 動のための潜伏は１０−１２秒の初期値から試験の５−６日目には１−４秒に減 少する。 マウスの慣れのプロフィールは急性のスコポラミン（０．２５ｍｇ／ｋｇ）腹 腔内、試験４０分前）（同じ用量のメチルスコポラミンの作用の評価により調べ られるような別の効果の妨害が無いように最少の有効量として用量が選択された ）により破壊された。マウスの対照群の行動は図２に示されている。 慣れ期間を通して毎日２度腹腔に１ｎｇ／ｋｇの化合物を与えて上記の方法が 繰り返され、注射は約午前０８．００時（試験４０分前）および約午後０６．０ ０時に行われた。図３は、急性のスコポラミン攻撃により起こされた慣れに対す る障害を予防する、化合物の能力を例示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 498/04 １０５ 8415−4Ｃ 513/04 ３７１ 8415−4Ｃ (72)発明者 コスタル，ブレンダ イギリス国ニアー・イルクリー エルエス 29・０キュー ピー，アディンガム，ジ・ オールド・レクトリー（番地なし) (72)発明者 ケリー，メアリー・エリザベス イギリス国ブラッドフォード ビーディー 13・３エスティー，ソーントン，ピット・ レーン ２／４ (72)発明者 パーソンズ，フィリップ・ジェームズ イギリス国バークシャー アールジー２・ ７エイチイー，リーディング，ノースコー ト・アベニュー 59

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） 〔式中、Ｘは基＞Ｏ、＞Ｓ、＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＮＲ（式中Ｒは水素、Ｃ_1-6アル キル、フェニルまたはＣ_7-12フェナルキルである）であり、Ｒ₁およびＲ₂は各々 水素を表すかまたは一緒になってオキソ基を表し、そしてＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅は 各々水素を表すか、あるいはＲ₁が水素を表し、そしてＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅ のうちの二つは一緒になって７および８、８および９または９および１０位を連 結する二重結合の第二の結合を表し、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅の残りの二つは水 素を表している］の化合物であって、治療に使用するために所望により薬学的に 受容可能な無機酸または有機酸と塩を形成していてもよい、上記化合物。 ２． 式（Ｉ） 〔式中、Ｘは基＞Ｏ、＞Ｓ、＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＮＲ（式中Ｒは水素、Ｃ_1-6アル キル、フェニルまたはＣ_7-12フェナルキルである）であり、Ｒ₁およびＲ₂は各々 水素を表すかまたは一緒になってオキソ基を表し、そしてＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅は 各々水素を表すか、あるいはＲ₁が水素を表し、そしてＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅ のうちの二つは一緒になって７および８、８および９または９および１０位を連 結する二重結合の第二の結合を表し、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅の残りの二つは水 素を表している、ただし、Ｒ₁からＲ₅の各々が水素である場合はＸは＞Ｏではな い］の化合物であって、所望により薬学的に受容可能な無機酸または有機酸と塩 を形成していてもよい、上記化合物。 ３． Ｘが＞ＮＲ（式中Ｒはメチルまたはフェニルである）である、請求項第 １項または第２項に記載の化合物。 ４． Ｘが＞Ｏである、請求項第１項または第２項に記載の化合物。 ５． Ｒ₁、Ｒ₄およびＲ₅が各々水素であり、およびＲ₂およびＲ₃が９および １０位を連結する二重結合の第二の結合である、請求項第１項から第４項のいず れか１項に記載の化合物。 ６． Ｒ₁およびＲ₂がオキソ基であり、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が各々水素である 、請求項第１項から第４項のいずれか１項に記載の化合物。 ７． シス−１，２，３，４，５，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ −ドデカヒドロ−１，４−オキサジノ〔３’，４’：２，３〕ベンゾ〔ｄ〕イソ オキサゾール−４−オンまたはその塩である、請求項第１項または第２項に記載 の化合物。 ８． シス−１，２，３，４，５，６ａ，７，８，１０ａ，１０ｂ−デカヒド ロ−１，４−オキサジノ〔３’，４’：２，３〕ベンゾ〔ｄ〕イソオキサゾール またはその塩である、請求項第１項または第２項に記載の化合物。 ９． １０ｂ位の水素原子が６ａおよび１０ａ位の水素原子に関してシスコン フィグレーションである、請求項第１項から第８項のいずれか１項に記載の化合 物。 １０． 医薬として受容可能な希釈剤または担体とともに請求項第２項で定義し た式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。 １１． 化合物が請求項第３項から第９項のいずれか１項に定義されているもの である、請求項第１０項に記載の医薬組成物。 １２． 不安症の処置、あるいは学習能力の改善および／または健忘症の回復に 使用するための医薬の製造における請求項第１項で定義した式（Ｉ）の化合物の 使用。 １３． 化合物が請求項第２項から第９項のいずれか１項に定義されている、請 求項第１２項に記載の使用。 １４． 請求項第１項で定義した式（Ｉ）の化合物を含み、不安症を処置するま たは学習能力の改善および／または健忘症の回復を達成するための医薬組成物。 １５． 不安症の患者に治療有効量の請求項第１項で定義した式（Ｉ）の化合物 を投与することからなる該患者の処置法。 １６． 学習能力の改善および／または健忘症の回復を必要とする患者に治療有 効量の請求項第１項で定義した式（Ｉ）の化合物を投与することからなる該患者 の処置法。