CN119661557A

CN119661557A - 作为激酶抑制剂的二取代含氮五元杂芳基化合物及其应用

Info

Publication number: CN119661557A
Application number: CN202411836512.1A
Authority: CN
Inventors: 蔡遂雄; 田野; 王晓珠
Original assignee: Impact Therapeutics Inc
Current assignee: Impact Therapeutics Inc
Priority date: 2023-12-15
Filing date: 2024-12-12
Publication date: 2025-03-21

Abstract

本发明涉及作为激酶抑制剂的二取代含氮五元杂芳基化合物及其应用。本发明的二取代含氮五元杂芳基化合物的化学结构如式A所示。本发明的化合物是CHK1抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗癌症。

Description

作为激酶抑制剂的二取代含氮五元杂芳基化合物及其应用

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及作为激酶抑制剂的二取代含氮五元杂芳基化合物及其应用。

背景技术

真核细胞的生长、增殖的过程是通过准确复制母细胞的遗传信息并通过染色体的有丝分裂产生两个相同的子细胞。这种细胞的增殖、分裂过程被称为细胞周期，包括了细胞从一次分裂完成开始，到下一次分裂完成的整个过程。细胞周期包括四个阶段，有丝分裂后的蛋白质，RNA等大量合成的G1期，DNA复制的S期，有丝分裂前的准备阶段G2期和细胞进行有丝分裂的M期。为了保证细胞内的遗传物质的完整性与正确性，细胞内有一套复杂而精密的信号通路来监测DNA损伤并做出相应的应答，如DNA修复、细胞周期检验点、细胞凋亡等，这套信号通路网络称为DNA损伤应答(DNA-damage-response，DDR)。

当DNA损伤发生时，细胞周期检验点会被激活：通过G1/S期检验点阻止细胞进入S期；通过Intra-S期或S期检验点延迟S期进程；通过G2/M期检验点阻碍细胞进入有丝分裂(Lobrich M等,Nature reviews Cancer 2007,7(11):861-869)。在应答DNA损伤反应的过程中，存在着一系列复杂的修复通路介导受损DNA的检测和修复，而细胞周期检测点激酶(CHK1和CHK2)则在DNA的损伤修复信号传导通路中起到了非常重要的作用。

CHK1蛋白属于丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白(Sanchez Y等,Science,1997,277(5331):1497-1501)，是调控G2/M细胞周期检验点的ATR-CHK1-CDC25C损伤反应途径的核心组成部分。细胞在识别DNA损伤信号后激活ATR，磷酸化CHK1上的多个丝氨酸位点，将CHK1激活，活化的CHK1进一步磷酸化下游的CDC25，导致CDC25降解，从而阻止CDC25对CDK1和CDK2的活化作用，使CDK1和CDK2失活，进而阻止细胞周期进程，使细胞进行DNA修复而存活(Carrassa L等，Cell Cycle 2011,10(13):2121-2128)。因此，靶向CHK1能干扰DNA损伤的修复，允许不可修复的DNA损伤累积并最终导致细胞的死亡。

CHK1蛋白激酶在乳腺癌、结肠癌、肝癌和胃癌等多种肿瘤中高表达。一些癌细胞对化疗和放疗及其它抗癌药物的不敏感或耐药，往往与CHK1的过度活化有关(Bao S等，Nature 2006,444(7120):756-760)。通过解除CHK1对细胞周期检验点的阻滞作用进而促使肿瘤细胞凋亡的机制成为了目前肿瘤研究的热点，同时也是CHK1抑制剂的研究基础。

已有多种CHK1激酶抑制剂公开，例如，WO2010077758、WO2012064548、WO2013068755、WO2013171470、WO2015120390、WO2017132928、WO2018086546、WO2018086547、WO2021104461、WO2022251502、WO2022114189和WO2023120696。

然而，仍需要可作为CHK1潜在抑制剂且对癌症治疗有益的新颖化合物。

发明内容

本发明提供结构如式A和式I(包括IIa、IIb、IIIa和IIIb)所示的新颖的二取代含氮五元杂芳基化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，作为激酶抑制剂，特别是CHK1激酶抑制剂。

本发明还提供了包含有效量的式A和式I(包括IIa、IIb、IIIa和IIIb)化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物的药用组合物，用来治疗癌症。

在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有一种或多种可药用载体或稀释剂，用来治疗癌症。

在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐，用来治疗癌症。

本发明也涉及到结构如式A和式I(包括IIa、IIb、IIIa和IIIb)的新颖化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物的制备方法。

具体实施方式

应理解的是，本文所述的各实施方案的特征可任意组合，形成本文的技术方案；本文对各基团的定义适用于本文所述任一实施方案，例如，本文对烷基的取代基的定义适用于本文所述任一实施方案，除非该实施方案已清楚定义了烷基的取代基。

本文所用“氢(H)”包括其同位素氘(D)和氚(T)。

本文所述杂原子包括氧(O)、硫(S)和氮(N)。

本文所用“烷基”指直链或支链、含有高达十个碳原子的基团。有用的烷基包括直链或支链C_1-10烷基，优选C_1-6烷基。在某些实施方案中，烷基为C_1-4烷基。典型的C_1-10烷基包括可被任选取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。

本文所用“亚烷基”是指如上文所定义的烷基，其位于两个其它化学基团之间并用于连接这两个其它化学基团。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。

本文所用“烯基”是指直链或支链含有2-10个碳原子，除非碳链长度被另外限制，其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个双键的基团；优选C_2-6烯基。典型的链烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。

本文所用“炔基”是指直链或支链含有2-10个碳原子，除非碳链长度被另外限制，其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个三键的基团；优选C_2-6炔基。典型的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。

本文所用“烷氧基”指被上述C_1-10烷基、优选C_1-6烷基或C_1-4烷基取代的氧基，例如甲氧基、乙氧基等。烷氧基中的烷基可被任选取代。烷氧基的取代基包括但不限于卤素、氨基和羧基(包括其酯基)，所述氨基包括烷氨基和二烷氨基。

本文所述“氨基”可以–NR^′R^″表示，其中R^′和R^″各自独立为氢、任选取代的C_1-10烷基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，优选地，R^′和R^″各自独立为H、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-6环烷基或任选取代的5元杂芳基；或者R^′和R^″一起与它们所连接的N形成任选取代的含氮杂环基或含氮杂芳基，如4元至7元含氮杂环基或含氮杂芳基，所述含氮杂环基或含氮杂芳基任选含有一个或多个(如2、3个)另外的选自O、N和S的杂原子。优选的氨基包括–NH₂、–NHR^′和–NHR^″，其中R^′和R^″各自独立为任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-6环烷基和任选取代的3-6元杂环基的基团。

本文所用“氧代”是指＝O。

本文所用“芳基”是指芳基本身或是作为其它基团的一部分，含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团。芳基可被一个或多个本文所述的取代基取代。

有用的芳基包括C_6-14芳基，优选的是C_6-10芳基。典型的C_6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯、亚联苯基和茀基。

本文所用“碳环基”包括环烷基和部分饱和的碳环基团。有用的环烷基是C_3-8环烷基，如C_3-6环烷基或C_3-4环烷基。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。有用的部分饱和的碳环基团包括环烯基，如C_3-8环烯基、C_3-6环烯基或C_3-4环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。碳环基团可被一个或多个本文所述的取代基取代。

有用的卤素或卤素基团包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。

酰基是一个含有一个羰基(碳氧双键，-C(O)-)的官能团，有用的酰基包括C_1-6酰基，或C_1-3酰基，如乙酰基。酰基可任选被选自卤素、氨基和芳基的基团取代，其中氨基和芳基可被任选取代。当被卤素取代时，卤素取代基的数量可在1-5个的范围内。被取代的酰基的例子包括氯乙酰基和五氟苯甲酰基等。当被氨基取代时，氨基可被本文所述的一个或2个取代基取代。

有用的酰基包括C_1-6酰基，如乙酰基。酰基可任选被选自卤素、氨基和芳基的基团取代，其中氨基和芳基任选取代。当被卤素取代时，卤素取代基的数量可在1-5个的范围内。被卤素取代的酰基的例子包括氯乙酰基和五氟苯甲酰基等。当被氨基取代时，氨基可被本文所述的1或2个取代基取代。在一些实施方案中，氨基酰基为-C(O)-NR^′R^″，其中R^′和R^″各自独立为氢、任选取代的C_1-10烷基、任选取代的C_3-8环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，优选地，R^′和R^″各自独立为H、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-6环烷基和任选取代的3-6元杂环基。

本文中，磺酰基指R-S(＝O)₂-，其中，R可以是例如本文所述的烷基。本文中，C_1-4磺酰基指R为C_1-4烷基的磺酰基。

本文所用“杂环基”是指饱和或部分饱和的3-7元单环基团、7-12元双环基团、11-14元三环基团，所述双环或三环基团包括螺旋环基团、并环基团和桥连环基团，它由碳原子和1-4个选自O、N、S的杂原子组成。在一些实施方案中，杂环基中的杂原子氮和硫都可以被任意氧化，氮也可以任意季铵化。杂环基也包括所述双环体系中上述定义的任意杂环与苯环的稠并而成的稠杂环。如果产生的化合物是稳定的话，那么杂环的碳原子或氮原子可被取代。杂环基可被一个或多个本文所述的取代基取代。

有用的饱和或部分饱和杂环基包括四氢呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、异色满基、色满基、吡唑烷基、吡唑啉基、四氢异喹啉基、二氢吡咯并吡唑基、二氢呋喃吡啶基、二氧杂环吡啶基、二氢二恶英吡啶基、二氢吡啶并恶嗪基、吡啶并恶嗪基、tetronoyl和tetramoyl，这些基团可被本文所述的一个或多个取代基取代。

本文所用“杂芳基”是指含有5–14个、优选5–10个环原子，并且有6个，10个或14个π电子在环体系上共用的基团。杂芳基所含环原子是碳原子和1–3个选自氧、氮、硫的杂原子。杂芳基可被一个或多个本文所述的取代基取代。

有用的杂芳基包括噻吩基(苯硫基)、苯并[d]异噻唑-3-基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、夹氧蒽基、噻吩恶基(phenoxanthiinyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基(包括但不限制于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮(杂)苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异恶唑基、呋咱基、吩恶嗪基、四氢吡啶并嘧啶基、四氢化五员[c]吡唑-3-基、苯并异恶唑基如1,2-苯并异恶唑-3-基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基、噻重氮基、2-氧代苯并咪唑基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、恶唑并吡啶基、三氮唑并哒嗪基、四氢吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、三氮唑并吡嗪基、噻吩并喹啉基、呋喃并喹啉基、噻唑并喹啉基、吡唑并喹啉基、吡咯并喹啉基、咪唑并喹啉基、噁唑并喹啉基等。当杂芳基在环中含有氮原子时，这样的氮原子可以呈N-氧化物形式，例如吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氧化物。

本文中，除非另有说明，当被取代时，本文任一实施方案所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基各自可被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自本文所定义的以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C_1-6酰氨基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_6-10芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环基和羰基等。其中取代基本身也可被任选取代。更优选地的取代基包括但不限于卤素、羟基、氰基、氨基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基和C_1-6酰基。

应理解的是，本文各实施方案中，当取代基为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基时，作为取代基的该碳环基、杂环基、芳基或杂芳基的数量通常为1个。

具体来说，本发明提供如下式I所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物：

其中，A₁选自N和CR₁；

A₂选自N和C；

Q选自NR_a、O和S；

Z₁环选自任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；

Cy选自任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；且当Cy为时，D₁、D₂和D₃各自独立选自N和CR₉，且D₁和D₃至少有一个为N；

R₁选自氢、卤素、任选取代的烷基和任选取代的烷氧基；

R₉和R₁₅各自独立选自氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基和任选取代的C_1-4烷氧基；

R_a为氢和任选取代的C_1-4烷基。

本发明所述的式A和式I以及各结构式中，所述各基团定义中的各个烷基、烷氧基、酰基被取代时，其取代基可独立选自氘、氰基、羟基、硝基、氨基(–NR^′R^″)、芳基、杂芳基和卤素等，取代基的数量可独立是1、2、3、4或5个，R^′和R^″如本文所定义，R^′和R^″优选各自独立为H或C_1-4烷基。例如，取代的烷基可以是氘代烷基、羟基烷基、二羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳烷基、杂芳基烷基和卤代烷基等。应理解，当取代基为芳基、杂芳基、氰基和硝基时，取代基数量通常为1个；当取代基为例如卤素时，可根据烷基和烷氧基的碳链长度，取代基数量可达5个卤素基团；示例性的这类取代基如三氟甲基和五氟乙基等。在一些实施方案中，本发明所述式A和式I以及各结构式中，所述各基团定义中的各个烷基、烷氧基、酰基各自任选地被1、2、3、4或5个选自氘、羟基、硝基、氨基和卤素的取代基取代。

本发明所述的式A和式I以及各结构式中，所述基团定义中的各环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被取代时，其取代基的数量可独立为1、2、3、4或5个，其各自的取代基可独立选自卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C_1-6酰氨基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_6-10芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环基和羰基，优选选自卤素、羟基、氰基、氨基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基和C_1-6酰基。所述C_1-6酰氨基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6酰基各自也可任选地被1、2、3、4或5个选自氰基、羟基、硝基、氨基、芳基、杂芳基和卤素的取代基取代。所述C_6-10芳基、C_3-8环烷基、杂芳基、杂环基各自也可任选地被1、2、3、4或5个选自卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C_1-6酰氨基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6酰基和羰基的取代基取代。

在式A和式I化合物的一个或多个实施方案中，R₁为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基。进一步地，R₁为H、卤素、卤代C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、卤代C_1-4烷氧基或羟基取代的C_1-4烷氧基。

在式A和式I化合物的一个或多个实施方案中，A₁为N或CR₁，其中R₁为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基；在一个或多个实施方案中，A₁为N、CH或CF，优选地，A₁为N。

在式A和式I化合物的一个或多个实施方案中，A₁为N，A₂为C。

在式A和式I化合物的一个或多个实施方案中，R_a为氢。

在式A和式I化合物的一个或多个实施方案中，Q₁为NH或O；优选地，Q为NH。

在式A和式I化合物的一个或多个实施方案中，Z₁环为任选取代的5-6元杂芳基或任选取代的5-10元杂环基；优选地，所述Z₁环为A₂为C的任选取代的5-6元杂芳基或任选取代的5-10元杂环基(优选5-6元杂环基)。所述5-6元杂芳基优选为含氮杂芳基，如含有1或2个氮原子、任选地还含有1或2个选自O和S的杂原子的杂芳基。优选地，Z₁环中的A₂为C，且该Z₁环为含1或2个氮原子和任选的1或2个选自O和S的杂原子的5-6元杂芳基。所述5-10元杂环基优选为含氮杂环基，如含有1或2个氮原子、任选地还含有1或2个选自O和S的杂原子的杂环基。优选地，Z₁环中的A₂为C，且该Z₁环为含1或2个氮原子和任选的1或2个选自O和S的杂原子的5-10元杂环基。在一些实施方案中，该5-10元杂环基为含1或2个氮原子和任选的1或2个选自O和S的杂原子的7-10元螺环杂环基，优选其A₂为C。所述5-6元杂芳基和5-10元杂环基被取代时，取代基的数量可以是1、2、3或4个，可选自卤素、氰基、＝O、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的C_3-8环烷基和任选取代的杂环基。在一些实施方案中，作为Z₁环的取代基的该任选取代的C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个选自氘、卤素、任选取代的杂环基和氨基(-NR’R”)的取代基取代；其中，优选地，该杂环基为含氮和/或氧的4-10元杂环基，优选为含氮和/或氧4-7元杂环基，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，该杂环基优选被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、任选取代的C_3-4环烷基(如任选被1、2或3个选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的C_3-4环烷基)和任选取代的C_1-3酰基(如卤代C_1-3酰基)的取代基取代；R’和R”如文中所定义，优选各自独立选自氢、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基。在一些实施方案中，作为Z₁环的取代基的该任选取代的C_3-8环烷基任选地被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和卤代C_1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，作为Z₁环的取代基的该任选取代的杂环基可以是4-10元单环或双环杂环基、7-10元螺环杂环基或7-10元桥环杂环基，其各自可任选地被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、任选取代的C_3-4环烷基(如任选被1、2或3个选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的C_3-4环烷基)和任选取代的C_1-3酰基(如卤代C_1-3酰基)的取代基取代；优选地，该杂环基为含1或2个氮原子和任选的1或2个氧原子的4-10元单环或双环杂环基、含1或2个氮原子和任选的1或2个氧原子的7-10元螺环杂环基或含1或2个氮原子和任选的1或2个氧原子的7-10元桥环杂环基，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、6-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基和2-氮杂螺[3.3]庚-6-基等。

在式A和式I化合物的一个或多个实施方案中，选自如下基团：

优选地，为：

更为优选地，为：

其中，*表示所述基团与化合物含有Q的5元杂芳基上的氨基的连接位置；B₁和B₂各自独立选自N和CR₂；其中各R₂各自独立选自氢、卤素、氰基、任选取代的C_1-4烷基和任选取代的C_1-4烷氧基，优选地，各R₂各自独立为氢、氟、氯、氰基、甲基或氘代甲基；R₃选自氢、任选取代的C_1-4烷基和任选取代的C_3-4环烷基，优选为氢、甲基或氘代甲基；R₄和R₅各自独立选自氢和任选取代的C_1-4烷基，或R₄和R₅与连接的C形成C_3-4环烷基；优选地，R₄和R₅各自独立为氢或甲基，或R₄和R₅与连接的C形成环丙基；R₆和R₇各自独立选自任选取代的4-10元单环或双环杂环基、任选取代的7-10元螺环杂环基、任选取代的7-10元桥环杂环基和任选取代的C_1-6烷基。

在式A和式I化合物的一个或多个实施方案中，R₆和R₇定义中的4-10元单环或双环杂环基、7-10元螺环杂环基和7-10元桥环杂环基各自可任选地被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、任选取代的C_3-4环烷基(如任选被1、2或3个选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的C_3-4环烷基)和任选取代的C_1-3酰基(如卤代C_1-3酰基)的取代基取代；优选地，该4-10元单环或双环杂环基、7-10元螺环杂环基和7-10元桥环杂环基为含1或2个氮原子和任选的1或2个氧原子的4-10元单环或双环杂环基、含1或2个氮原子和任选的1或2个氧原子的7-10元螺环杂环基或含1或2个氮原子和任选的1或2个氧原子的7-10元桥环杂环基，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、6-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基和2-氮杂螺[3.3]庚-6-基等。

在式A和式I化合物的一个或多个实施方案中，R₆和R₇定义中的任选取代的C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个选自氘、卤素、任选取代的杂环基和氨基(-NR’R”)的取代基取代；优选地，该杂环基为含氮和/或氧的4-10元杂环基，优选为含氮和/或氧4-7元杂环基，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，该杂环基优选被1、2、3或4个选自卤素、羟基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和卤代C_1-4烷氧基的取代基取代；R’和R”如文中所定义，优选各自独立选自氢、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基。

在式A和式I化合物的一个或多个实施方案中，R₆选自如下基团：

其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置；R₈选自氢、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-4环烷基和任选取代的C_1-3酰基，优选为氢、C_1-4烷基、氘代C_1-4烷基、环丙基或C_1-3酰基。

在式A和式I化合物的一个或多个实施方案中，R₇选自如下基团：

在式A和式I化合物的一个或多个实施方案中，Cy为任选取代的5-12元杂芳基或任选取代的9-12元杂环基。优选地，Cy为含有1或2个氮原子和任选的1或2个氧原子的9-12元双环杂芳基或9-12元双环杂环基。所述杂芳基和杂环基被取代时，取代基的数量可以是1、2、3或4个，取代基可选自＝O、卤素、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)。优选地，所述杂芳基和杂环基的取代基独立选自＝O、卤素和C_1-4烷氧基。

在式A和式I化合物的一个或多个实施方案中，Cy为：

其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置；表示单键或双键；D₁、D₂和D₃各自独立选自N和CR₉，其中R₉选自＝O、氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)，优选为氢、＝O、氟、甲氧基或氘代甲氧基；E₁和E₂各自独立选自C和N，且不同时为N；X₁和X₂各自独立选自O、S、NR₁₀和CR₁₁R₁₂；其中R₁₀选自氢、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_3-5环烷基(如任选被1、2或3个选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的C_3-5环烷基)；R₁₁和R₁₂各自独立选自氢、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)，或R₁₁和R₁₂与连接的C形成C_3-4环烷基；Y选自C＝O、C＝S和CR₁₃R₁₄，其中R₁₃和R₁₄各自独立选自氢、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)，或R₁₃和R₁₄与连接的C形成C_3-4环烷基；优选地，Y为C＝O；Z₂环选自任选取代的5-6元杂芳基和任选取代的5-6元杂环基。

在式A和式I化合物的一个或多个实施方案中，E₁或E₂为N，为单键；在一个或多个实施方案中，E₁和E₂均为C，为双键。

在式A和式I化合物的一个或多个实施方案中，Z₂环任选地被1、2、3或4个选自卤素、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)的取代基取代。在一个或多个实施方案中，Z₂环是含氮和/或氧5-6元杂芳基或含氧和/或氮5-6元杂环基。

其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置。

在式A和式I化合物的一个或多个实施方案中，Cy为任选取代的5-6元含氮杂芳基。该杂芳基被取代时，取代基的数量可为1、2、3或3个，可选自卤素、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)。在一个或多个实施方案中，Cy为：

其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置；D₁、D₂和D₃各自独立选自N和CR₉；且D₁和D₃至少有一个为N；R₉选自氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)，优选为氢、氟、甲氧基或氘代甲氧基；R₁₅选自氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)，优选为氟、二氟甲基、甲氧基或氘代甲氧基。

其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置。

在式A和式I化合物的一个或多个实施方案中，当Cy被取代时，取代基自卤素、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)，优选为氟、二氟甲基、甲氧基或氘代甲氧基。

本发明式A和式I优选化合物的其中一组表示为式II(包括式IIa和IIb)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物：

其中，D₁、D₂、D₃、E₁、E₂、Q、X₁、X₂、Y、Z₁环和Z₂环如在式I任一实施方案所述；

表示单键或双键。

在式II化合物的一个或多个实施方案中，Q为NH或O，优选地，Q为NH。

在式II化合物的一个或多个实施方案中，Z₁环为任选取代的5-6元杂芳基或任选取代的5-10元杂环基(优选5-6元杂环基)。所述5-6元杂芳基优选为含氮杂芳基，如含有1或2个氮原子、任选地还含有1或2个选自O和S的杂原子的杂芳基。所述5-10元杂环基优选为含氮杂环基，如含有1或2个氮原子、任选地还含有1或2个选自O和S的杂原子的杂环基。在一些实施方案中，该5-10元杂环基为含1或2个氮原子和任选的1或2个选自O和S的杂原子的7-10元螺环杂环基。所述5-6元杂芳基和5-10元杂环基被取代时，取代基的数量可以是1、2、3或4个，可选自卤素、氰基、＝O、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的C_3-8环烷基和任选取代的杂环基。在一些实施方案中，作为Z₁环的取代基的该任选取代的C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个选自氘、卤素、任选取代的杂环基和氨基(-NR’R”)的取代基取代；其中，优选地，该杂环基为含氮和/或氧的4-10元杂环基，优选为含氮和/或氧4-7元杂环基，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，该杂环基优选被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、任选取代的C_3-4环烷基(如任选被1、2或3个选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的C_3-4环烷基)和任选取代的C_1-3酰基(如卤代C_1-3酰基)的取代基取代；R’和R”如文中所定义，优选各自独立选自氢、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基。在一些实施方案中，作为Z₁环的取代基的该任选取代的C_3-8环烷基任选地被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和卤代C_1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，作为Z₁环的取代基的该任选取代的杂环基可以是4-10元单环或双环杂环基、7-10元螺环杂环基或7-10元桥环杂环基，其各自可任选地被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、任选取代的C_3-4环烷基(如任选被1、2或3个选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的C_3-4环烷基)和任选取代的C_1-3酰基(如卤代C_1-3酰基)的取代基取代；优选地，该杂环基为含1或2个氮原子和任选的1或2个氧原子的4-10元单环或双环杂环基、含1或2个氮原子和任选的1或2个氧原子的7-10元螺环杂环基或含1或2个氮原子和任选的1或2个氧原子的7-10元桥环杂环基，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、6-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基和2-氮杂螺[3.3]庚-6-基等。

在式II化合物的一个或多个实施方案中，选自如下基团：

优选地，为：

更为优选地，为：

其中，*表示所述基团与化合物含有Q的5元杂芳基上的氨基的连接位置；B₁和B₂各自独立选自N和CR₂；其中各R₂各自独立选自氢、卤素、氰基、任选取代的C_1-4烷基和任选取代的C_1-4烷氧基，优选地，各R₂各自独立为氢、氟、氯、氰基、甲基或氘代甲基；R₃选自氢、任选取代的C_1-4烷基和任选取代的C_3-4环烷基，优选为氢、甲基或氘代甲基；R₄和R₅各自独立选自氢和任选取代的C_1-4烷基，或R₄和R₅与连接的C形成C_3-4环烷基；优选地，R₄和R₅各自独立为氢或甲基，或R₄和R₅与连接的C形成环丙基；R₆和R₇各自独立选自任选取代的4-10元单环或双环、任选取代的7-10元螺环杂环基、任选取代的7-10元桥环杂环基和任选取代的C_1-6烷基。

在式II化合物的一个或多个实施方案中，R₆和R₇定义中的4-10元单环或双环杂环基、7-10元螺环杂环基和7-10元桥环杂环基各自可任选地被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、任选取代的C_3-4环烷基(如任选被1、2或3个选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的C_3-4环烷基)和任选取代的C_1-3酰基(如卤代C_1-3酰基)的取代基取代；优选地，该4-10元单环或双环杂环基、7-10元螺环杂环基和7-10元桥环杂环基为含1或2个氮原子和任选的1或2个氧原子的4-10元单环或双环杂环基、含1或2个氮原子和任选的1或2个氧原子的7-10元螺环杂环基或含1或2个氮原子和任选的1或2个氧原子的7-10元桥环杂环基，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、6-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基和2-氮杂螺[3.3]庚-6-基等。

在式II化合物的一个或多个实施方案中，R₆和R₇定义中的任选取代的C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个选自氘、卤素、任选取代的杂环基和氨基(-NR’R”)的取代基取代；优选地，该杂环基为含氮和/或氧的4-10元杂环基，优选为含氮和/或氧4-7元杂环基，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，该杂环基优选被1、2、3或4个选自卤素、羟基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和卤代C_1-4烷氧基的取代基取代；R’和R”如文中所定义，优选各自独立选自氢、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基。

在式II化合物的一个或多个实施方案中，R₆选自如下基团：

在式II化合物的一个或多个实施方案中，R₇选自如下基团：

在式II化合物的一个或多个实施方案中，D₁、D₂和D₃各自独立选自N和CR₉；其中R₉选自氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)。在一个或多个实施方案中，R₉为氢、氟、甲氧基或氘代甲氧基。

在式II化合物的一个或多个实施方案中，E₁和E₂各自独立选自C和N，且不同时为N。在一个或多个实施方案中，E₁或E₂为N，为单键；在一个或多个实施方案中，E₁和E₂均为C，为双键。

在式II化合物的一个或多个实施方案中，X₁和X₂各自独立选自O、S、NR₁₀和CR₁₁R₁₂；其中R₁₀选自氢、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_3-5环烷基(如任选被1、2或3个选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的C_3-5环烷基)；R₁₁和R₁₂各自独立选自氢、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)，或R₁₁和R₁₂与连接的C形成C_3-4环烷基。在一个或多个实施方案中，X₁和X₂各自独立选自O和S，为单键。在一个或多个实施方案中，X₁和X₂各自独立选自NR₁₀和CR₁₁R₁₂，为单键或双键；R₁₀优选为氢、甲基、氘代甲基或环丙基；R₁₁和R₁₂优选为氢，或R₁₁和R₁₂与连接的C形成环丙基。

在式II化合物的一个或多个实施方案中，Y选自C＝O、C＝S和CR₁₃R₁₄；其中R₁₃和R₁₄各自独立选自氢、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)，或R₁₃和R₁₄与连接的C形成C_3-4环烷基。在一个或多个实施方案中，Y为C＝O或C＝S。在一个或多个实施方案中，R₁₃和R₁₄各自独立选自氢、甲基，或R₁₃和R₁₄与连接的C形成环丙基。

在式II化合物的一个或多个实施方案中，Z₂环选自任选取代的5-6元杂芳基和任选取代的5-6元杂环基。在一些实施方案中，Z₂环任选地被1、2、3或4个选自卤素、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)的取代基取代。在一个或多个实施方案中，Z₂环是含氮和/或氧5-6元杂芳基或含氧和/或氮5-6元杂环基。

在式II化合物的一个或多个实施方案中，选自如下基团：

其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置。

在式II化合物的一个或多个实施方案中，当被取代时，取代基的数量可以是1、2、3或4个，可选自卤素、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)，优选为氟、二氟甲基、甲氧基或氘代甲氧基。

本发明式A和式I优选化合物的其中一组表示为式III(包括式IIIa和IIIb)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物：

其中，B₁、R₂、R₆、D₁、D₂、D₃、E₁、E₂、X₁、X₂和Y如前文任一实施方案所述；

表示单键或双键。

在式III化合物的一个或多个实施方案中，B₁选自N和CR₂；其中R₂选自氢、卤素、氰基、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)。在一个或多个实施方案中，R₂为氢、氟、氯、氰基、甲基或氘代甲基。

在式III化合物的一个或多个实施方案中，R₆定义中的4-10元单环或双环杂环基、7-10元螺环杂环基和7-10元桥环杂环基各自可任选地被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、任选取代的C_3-4环烷基(如任选被1、2或3个选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的C_3-4环烷基)和任选取代的C_1-3酰基(如卤代C_1-3酰基)的取代基取代；优选地，该4-10元单环或双环杂环基、7-10元螺环杂环基和7-10元桥环杂环基为含1或2个氮原子和任选的1或2个氧原子的4-10元单环或双环杂环基、含1或2个氮原子和任选的1或2个氧原子的7-10元螺环杂环基或含1或2个氮原子和任选的1或2个氧原子的7-10元桥环杂环基，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、6-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基和2-氮杂螺[3.3]庚-6-基等。

在式III化合物的一个或多个实施方案中，R₆定义中的任选取代的C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个选自氘、卤素、任选取代的杂环基和氨基(-NR’R”)的取代基取代；其中，优选地，该杂环基为含氮和/或氧的4-10元杂环基，优选为含氮和/或氧4-7元杂环基，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，该杂环基优选被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和卤代C_1-4烷氧基的取代基取代；R’和R”如文中所定义，优选各自独立选自氢、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基。

在式III化合物的一个或多个实施方案中，R₆选自如下基团：

在式III化合物的一个或多个实施方案中，D₁、D₂和D₃各自独立选自N和CR₉；其中R₉选自氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)。在一个或多个实施方案中，R₉为氢、氟、甲氧基或氘代甲氧基。

在式III化合物的一个或多个实施方案中，E₁和E₂各自独立选自C和N，且不同时为N。在一个或多个实施方案中，E₁或E₂为N，为单键；在一个或多个实施方案中，E₁和E₂均为C，为双键。

在式III化合物的一个或多个实施方案中，X₁和X₂各自独立选自O、S、NR₁₀和CR₁₁R₁₂；其中R₁₀选自氢、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_3-5环烷基(如任选被1、2或3个选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的C_3-5环烷基)；R₁₁和R₁₂各自独立选自氢、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)，或R₁₁和R₁₂与连接的C形成C_3-4环烷基。在一个或多个实施方案中，X₁和X₂各自独立选自O和S，为单键。在一个或多个实施方案中，X₁和X₂各自独立选自NR₁₀和CR₁₁R₁₂，为单键或双键；R₁₀优选为氢、甲基、氘代甲基或环丙基；R₁₁和R₁₂优选为氢，或R₁₁和R₁₂与连接的C形成环丙基。

在式III化合物的一个或多个实施方案中，Y选自C＝O、C＝S和CR₁₃R₁₄；其中R₁₃和R₁₄各自独立选自氢、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)，或R₁₃和R₁₄与连接的C形成C_3-4环烷基。在一个或多个实施方案中，Y为C＝O或C＝S。在一个或多个实施方案中，R₁₃和R₁₄各自独立选自氢、甲基，或R₁₃和R₁₄与连接的C形成环丙基。

在式III化合物的一个或多个实施方案中，Z₂环选自任选取代的5-6元杂芳基和任选取代的5-6元杂环基。在一些实施方案中，Z₂环任选地被1、2、3或4个选自卤素、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)的取代基取代。在一个或多个实施方案中，Z₂环是含氮和/或氧5-6元杂芳基或含氧和/或氮5-6元杂环基。

在式III化合物的一个或多个实施方案中，选自如下基团：

其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置。

在式III化合物的一个或多个实施方案中，当被取代时，取代基的数量可以是1、2、3或4个，可选自卤素、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)，优选为氟、二氟甲基、甲氧基或氘代甲氧基。

应理解的是，上文虽然对式A和式I(包括式IIa、IIb、IIIa和IIIb)中的A₁、A₂、B₁、B₂、Cy、R₆、D₁、D₂、D₃、E₁、E₂、X₁、X₂、Y、Z₁环和Z₂环分别进行了描述，但所描述的各特征均可任意组合，形成本发明不同的式A和式I(包括式IIa、IIb、IIIa和IIIb)化合物的范围。例如，在本发明式A和式I(包括式IIa、IIb、IIIa和IIIb)化合物的一些实施方案中。

式A和式I(包括式IIa、IIb、IIIa和IIIb)优选的化合物实施例包括但不限于：

或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物。

本发明的一些化合物可作为立体异构体，包括旋光异构体存在。本发明包括所有立体异构体和这样的立体异构体的外消旋混合物，以及可以根据本领域技术人员众所周知的方法分离出来的单独的对映体。

本发明中，可药用盐的例子包括无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS，氨丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。

本发明化合物的前药的实施例包括含有羧酸的化合物的简单酯(例如依据本领域已知方法通过与C_1-4醇缩合而获得的酯)；含有羟基的化合物的酯(例如依据本领域已知方法通过与C_1-4羧酸、C_3-6二酸或其酸酐例如琥珀酸酐和富马酸酐缩合而获得的酯)；含有氨基的化合物的亚胺(例如依据本领域已知方法通过与C_1-4醛或酮缩合而获得的亚胺)；含有氨基的化合物的氨基甲酸酯，例如Leu等人(J.Med.Chem.42:3623-3628(1999))和Greenwald等人(J.Med.Chem.42:3657-3667(1999))描述的那些酯；含有醇的化合物的醛缩醇或酮缩醇(例如依据本领域已知方法通过与氯甲基甲基醚或氯甲基乙基醚缩合而获得的那些缩醇)。

本发明化合物可使用本领域技术人员已知的方法或本发明新方法制得。具体来说，具有式A和式I的本发明化合物可如反应方案1中的反应实施例所示制得。在t-BuOLi的催化下，1-(1,5-萘啶-4-基)乙烷-1-酮与CS₂、CH₃I反应得到3,3-双(甲硫基)-1-(1,5-萘啶-4-基)丙-2-烯-1-酮。在NaH的催化下，3,3-双(甲硫基)-1-(1,5-萘啶-4-基)丙-2-烯-1-酮与4-(3-氨基-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯反应得到产物4-(7-氟-3-((1-(甲硫基)-3-(1,5-萘啶-4-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在AcOH的催化下，4-(7-氟-3-((1-(甲硫基)-3-(1,5-萘啶-4-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与N₂H₄·H₂O反应得到产物4-(3-((5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。4-(3-((5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与TFA反应得到目标化合物N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺。

4-(3-氨基-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在Pd₂(dba)₃、BINAP和Cs₂CO₃的催化下，4-(3-氯-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与二苯甲胺反应得到产物4-(3-((二苯基亚甲基)氨基)-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。4-(3-((二苯基亚甲基)氨基)-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与NH₂OH·HCl、NaOAc反应得到产物4-(3-氨基-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。

反应方案1

其它相关化合物可用类似方法制得。例如，用4-(3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯替换4-(3-氨基-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯可制得目标化合物N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺。用4-(3-氨基-7-氰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯替换4-(3-氨基-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯可制得目标化合物3-((5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈。用7-氟-5-(1-甲基哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺替换4-(3-氨基-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯可制得目标化合物N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(1-甲基哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺。

本发明的一个重要方面是发现了式A和式I(包括式IIa、IIb、IIIa和IIIb)化合物是激酶抑制剂，特别是CHK1激酶抑制剂。因此，式A和式I化合物(包括式IIa、IIb、IIIa和IIIb)或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，可用于治疗CHK1持续性活化或DNA复制期间的高内在DNA损害或损伤相关的疾病、障碍和病症，或用于制备治疗CHK1持续性活化或DNA复制期间的高内在DNA损害或损伤相关的疾病、障碍和病症的药物。

本发明中，所述CHK1持续性活化或DNA复制期间的高内在DNA损害或损伤相关的疾病、障碍和病症包括癌症。癌症可以是实体瘤或血液肿瘤，包括但不限于肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。优选地，所述癌症与CHK1持续性活化或DNA复制期间的高内在DNA损害或损伤相关；所述“相关”意指在癌症的发生与发展中起作用，如导致了癌症的发生，和/或促进了癌症的发展或转移。

因此，本发明提供一种治疗或预防CHK1持续性活化或DNA复制期间的高内在DNA损害或损伤相关的疾病、障碍和病症的方法，所述方法包括给予需要的对象有效量的式A和式I(包括式IIa、IIb、IIIa和IIIb)化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或含有有效量的式A和式I化合物(包括式IIa、IIb、IIIa和IIIb)、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物的药物组合物。本发明中，对象包括哺乳动物，更具体是人。

在实施本发明治疗方法时，给有一种或多种这些症状的病人施用有效量的药物制剂。所述药物制剂含有有效治疗浓度的式A和式I(包括式IIa、IIb、IIIa和IIIb)化合物，被配制成用于口服、静脉注射、局部或外用给药的形式，用于治疗癌症和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。

在另一个实施方案中提供了一种药用组合物，其含有作为CHK1抑制剂的本发明式A和式I(包括式IIa、IIb、IIIa和IIIb)化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物与可药用载体。

本发明另一个实施方案涉及能有效地治疗癌症的药用组合物，其中包含作为CHK1抑制剂的本发明式A和式I化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，与至少一种已知的抗癌药物或抗癌药物的可药用盐。所述至少一种已知的抗癌药物或其可药用盐包括其他的与DNA损伤和修复机理有关的抗癌药物，包括PARP抑制剂奥拉帕尼、Niraparib、Rucaparib、Talazoparib和Senaparib；HDAC抑制剂伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他和贝利司他等等。所述至少一种已知的抗癌药物或其可药用盐还包括其他的与细胞分裂检测点有关的抗癌药物，包括CDK4/6抑制剂如帕博西尼，ATM抑制剂，ATR抑制剂，Wee1抑制剂等等。其他可用于抗癌联合治疗的已知抗癌药物包括但不限于烷化剂例如白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素和卡铂；拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱、伊立替康和托泊替康；拓扑异构酶Ⅱ抑制剂例如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱和铭托泊普；RNA/DNA抗代谢物例如5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代谢物例如5-氟-2′-去氧尿苷、氟达拉滨，奈拉滨、阿糖胞苷、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲和硫代鸟嘌呤；抗有丝分裂剂例如秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇，伊沙匹隆、卡巴他赛和多西他赛；抗体例如单抗，帕尼单抗、耐措妥珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、本妥昔单抗、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、T-DM1、Ofatumumab、Dinutuximab、Blinatumomab、易普利姆玛、阿瓦斯丁、赫赛汀和美罗华；激酶抑制剂例如伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、阿法替尼、赛立替尼、艾乐替尼、克唑替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、瑞格非尼、维罗非尼、达拉非尼、阿柏西普、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼、普拉替尼、依鲁替尼、卡博替尼、乐伐替尼、凡德他尼、曲美替尼、卡比替尼、阿昔替尼、替西罗莫司、Idelalisib、帕唑帕尼、特癌适和依维莫司。其他可用于抗癌组合治疗的已知抗癌药物包括他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、卡非佐米、Ixazomib、维莫德吉、索尼德吉、狄诺塞麦、萨力多胺、来那度胺、Venetoclax、Aldesleukin(重组人白介素-2)和Sipueucel-T(前列腺癌治疗疫苗)。

在实施本发明的方法时，本发明化合物与至少一种已知的抗癌药物可作为单一的药用组合物一起给药。或者，本发明化合物也可与至少一种已知抗癌药分开给药。在一个实施方案，本发明化合物和至少一种已知的抗癌药差不多同时给药，即所有的药物同时施用或陆续施用，只要化合物在血液中同时达到治疗浓度即可。在另外一个实施方案，本发明的化合物和至少一种已知的抗癌药根据各自的剂量方案给药，只要化合物在血液中达到治疗浓度即可。

本发明的另一个实施方案是一种生物耦合物，其含有本发明所述化合物，能作为激酶抑制剂有效抑制肿瘤。本发明的生物耦合物含有本发明所述的化合物和至少一种已知的有医疗作用的抗体，如赫赛汀或美罗华，或生长因子，如EGF或FGF，或细胞激素，如白细胞介素2或4，或任意能与细胞表面结合的分子，或由它们组成。该抗体与其他分子能把所述化合物递送到其靶点，使之成为有效的抗癌药物。此生物耦合物也可以提高有医疗作用的抗体，如赫赛汀或美罗华的抗癌效果。

本发明的另一实施例涉及一种能有效抑制肿瘤的药用组合物，包含式A和式I(包括式IIa、IIb、IIIa和IIIb)所示的CHK1抑制剂，或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药，与放射疗法联合治疗。在此实施例，本发明化合物与放射治疗可在相同时间或不同时间给药。

本发明的另一实施例涉及一种能有效的用于癌症手术后治疗的药用组合物，包含式A和式I(包括式IIa、IIb、IIIa和IIIb)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物。本发明还涉及用手术切除肿瘤，然后用本发明的药用组合物治疗该哺乳动物的癌症的治疗方法。

本发明的药用组合物包括所有本发明化合物的含有量能有效地实现其预期目标的药品制剂。虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定药品制剂中每个部分的最佳剂量。一般情况下，所述化合物，或其可用药盐，对哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克/公斤。如果也施用一个已知的抗癌药物，其剂量应可有效地实现其预期的目的。这些已知的抗癌药物的最佳剂量是本领域技术人员所熟知的。

单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物。

在外用制剂中，本发明化合物的浓度可以是每克载体约0.01到100毫克。

本发明化合物可作为未加工药品给药。本发明化合物也可以作为含有可药用载体(包括辅料和助剂)的一个合适的药物制剂的一部分给药。这些可药用载体有利于把化合物加工成可药用的药物制剂。优选的药物制剂，特别是那些口服的和优选的给药方式类型，如片剂，锭剂和胶囊，以及适合于注射或口服的溶液，包含约0.01％到99％，最好从约0.25％到75％的活性化合物以及辅料。

本发明的范围也包括本发明化合物的无毒性可药用盐。酸加成盐由混合一个无毒性可药用酸溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述酸例如盐酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，乙酸，柠檬酸，酒石酸，碳酸，磷酸，草酸等。碱加成盐由混合一个无毒性可药用碱溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述碱例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢胆碱，碳酸钠，三羟甲基氨基甲烷，N-甲基-葡萄糖胺等。

本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类和兽医动物，虽然本发明不打算如此受限。

本发明的药物制剂可通过任何途径给药以达到其预期目的。例如，可以通过肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药。作为替代或并行地，可以通过口服给药。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。

本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。

合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂和/或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠。辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。如果需要，可以给锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。

其他可口服的药物制剂包括明胶制成的压接式胶囊，以及用明胶和甘油或山梨醇等增塑剂制成的密封软胶囊。该压接式胶囊可含有颗粒形式的活性化合物，与填料例如乳糖；粘结剂例如淀粉；和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，以及稳定剂混合而成。在软胶囊，活性化合物最好是溶解或悬浮在适当的液体例如油脂或液体石蜡中，其中可加入稳定剂。

合适于肠外给药的制剂包括活性化合物的水溶液，如水溶性盐的溶液和碱性溶液。此外，可施用适当的活性化合物的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括油脂例如香油，合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇400，或氢化蓖麻油，或环糊精。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液黏度的物质，例如羧甲基纤维素钠，山梨醇，和/或葡聚糖。也可以含有悬浮稳定剂。

按照本发明的一个方面，本发明的化合物采用外用和肠外配方，并用于治疗皮肤癌。

本发明的外用制剂可通过优选合适的载体来制成油剂，霜剂，乳液剂，药膏等。合适的载体包括植物或矿物油，白矿油(白软石蜡)，支链脂肪或油脂，动物脂肪和高分子醇(大于C₁₂)。优选的载体是活性成分能溶解在其中的那些载体。也可包括乳化剂，稳定剂，保湿剂和抗氧化剂，以及如果需要的话，给予颜色或香味的试剂。此外，这些外用制剂可包含透皮渗透增强剂。这种增强剂的例子可参见美国专利号3,989,816和4,444,762。

霜剂优选用矿物油，自乳化蜂蜡和水的混合物配制，与溶解于少量油例如杏仁油的活性成分混合而成。一个典型的霜剂例子包括约40份水，20份蜂蜡，40份矿物油和1份杏仁油。

药膏可以这样配制，将含有活性成分的植物油例如杏仁油和温热的软石蜡混合，然后使该混合物冷却。一个典型的药膏例子包括约30％重量的杏仁油和70％重量的白软石蜡。

本发明也涉及应用本发明的化合物制备治疗CHK1持续性活化或DNA复制期间的高内在DNA损害或损伤的相关的疾病、障碍和临床病症的药物。这些药物可包括上述药用组合物。

下列实施例是举例说明，而不是限制本发明的方法和制剂。其他对于本领域技术人员来说是显而易见的，和在临床治疗中通常会遇到的对各种条件和参数的适当修改和改进，都在本发明的精神和范围内。

实施例

一般性说明

所用试剂均是商品品质，溶剂均按照标准方法干燥纯化。使用电喷雾的单四级杆质谱仪(岛津2020)分析质谱样品。使用瓦里安400MHz核磁仪记录¹H NMR光谱，化学位移记录为以TMS作为内标(0.00ppm)从低场始以ppm为单位，耦合常数J值以Hz为单位。

实施例1

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺

a)4-(3-((二苯基亚甲基)氨基)-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：室温下将4-(3-氯-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.564mmol)溶于甲苯(5mL)，加入二苯甲胺(153mg,0.846mmol)、BINAP(70.2mg,0.113mmol)、Pd₂(dba)₃(52mg,0.056mmol)和Cs₂CO₃(552mg,1.692mmol)，氮气保护下100℃搅拌16小时。反应完全后，冷却至室温，加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。剩余物通过硅胶柱层析纯化(PE/EA＝3/1)得到目标产物(粗品，280mg，黄色固体)。MS(ESI)：500.25[M+H]⁺。

b)4-(3-氨基-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：室温下将4-(3-((二苯基亚甲基)氨基)-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg,0.46mmol)溶于MeOH(3mL)，加入NH₂OH·HCl(64mg,0.92mmol)和NaOAc(75.5mg,0.92mmol)，室温下搅拌45分钟。反应完全后，浓缩反应液，剩余物通过硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/1)得到目标产物(120mg，黄色固体，收率：77％)。MS(ESI)：336.05[M+H]⁺。

c)3,3-双(甲硫基)-1-(1,5-萘啶-4-基)丙-2-烯-1-酮的制备：室温下将t-BuOLi(1.1g,14.1mmol)溶于DMSO(20mL)，加入1-(1,5-萘啶-4-基)乙烷-1-酮(1.1g,6.4mmol)，搅拌30分钟后缓慢加入CS₂(585mg,7.7mmol)，维持反应体系温度低于30℃。在30℃下搅拌2小时后，缓慢加入MeI(1.8g,12.8mmol)，维持反应体系温度低于30℃。反应液在30℃下搅拌2小时。反应液加水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。剩余物通过硅胶柱层析纯化(PE/EA＝3/1)得到目标产物(980mg，黄色固体，收率：55％)。MS(ESI)：276.90[M+H]⁺。

d)4-(7-氟-3-((1-(甲硫基)-3-(1,5-萘啶-4-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：将4-(3-氨基-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(22mg,0.08mol)溶于DMF(3mL)，0℃下加入NaH(60％纯度,12.7mg,0.32mmol)，搅拌2小时后恢复至室温。缓慢加入3,3-双(甲硫基)-1-(1,5-萘啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(26.8mg,0.08mmol)，搅拌15分钟后，在80℃下搅拌2小时。反应完全后，加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。剩余物通过硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/2)得到目标产物(30mg，黄色固体，收率：77％)。MS(ESI)：564.25[M+H]⁺。

e)4-(3-((5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备：室温下将4-(7-氟-3-((1-(甲硫基)-3-(1,5-萘啶-4-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.053mol)溶于EtOH(3mL)，加入AcOH(10mg,0.160mmol)和N₂H₄·H₂O(5.3mg,0.106mmol)，氮气保护下65℃下搅拌3小时。反应完全后，浓缩反应液得目标产物(粗品，30mg，黄色固体)。MS(ESI)：530.25[M+H]⁺。

f)N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺的制备：室温下将4-(3-((5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.057mmol)溶于DCM(3mL)，加入TFA(0.6mL)，室温搅拌1小时。反应完全后，浓缩反应液，剩余物通过制备高效液相纯化(C18,乙腈-水＝5-55％,0.1％甲酸)得到目标化合物(15.8mg，黄色固体，2步收率：69％)。

采用类似的方法制备实施例2-58的化合物。结果如下所示。

实施例59

本发明化合物对CHK1和CHK2激酶的抑制作用

CHK1激酶抑制作用的检测：在384孔板(LABCYTE，#PP-0200)中用DMSO对化合物进行梯度稀释，用Echo 665仪器将稀释化合物各加入0.05μL到384孔板(Greiner，#784075)中，确保DMSO终浓度为1％(双复孔)。然后每孔中加入2.5μL的0.25nM CHK1酶(Carna，#02-117)溶液，1000rpm离心1分钟，25℃孵育10分钟。向每孔中加入2.5μL的STK-S1(1μM)/ATP(20μM)混合溶液，1000rpm离心1分钟，在25℃反应60分钟。随后向每孔中加入5μL的Anti-Eu-STK与SA-XL665溶液(Cisbio，#62ST1PEC)，1000rpm离心1分钟，25℃孵育60分钟。最后在BMG(PHERAstar FSX)酶标仪上读取665nm和620nm的信号值并作比值。含有1％ DMSO和酶的孔作为最大信号对照，含有1％ DMSO和缓冲液的孔作为最小信号对照。

CHK2激酶抑制作用的检测：在384孔板(LABCYTE，#PP-0200)中用DMSO对化合物进行梯度稀释，用Echo 665仪器将稀释化合物各加入0.05μL到384孔板(Greiner，#784075)中，确保DMSO终浓度为1％(双复孔)。然后每孔中加入2.5μL的1nM CHK2酶(Carna，#02-162)溶液，1000rpm离心1分钟，25℃孵育10分钟。向每孔中加入2.5μL的STK-S1(1μM)/ATP(20μM)混合溶液，1000rpm离心1分钟，在25℃反应60分钟。随后向每孔中加入5μL的Anti-Eu-STK与SA-XL665溶液(Cisbio，#62ST1PEC)，1000rpm离心1分钟，25℃孵育60分钟。最后在BMG(PHERAstar FSX)酶标仪上读取665nm和620nm的信号值并作比值。含有1％ DMSO和酶的孔作为最大信号对照，含有1％ DMSO和缓冲液的孔作为最小信号对照。

计算抑制率％＝(比值_{最大信号对照}–比值_{化合物读值})/(比值_{最大信号对照}–比值_{最小信号对照})×100，其中，比值为如上所述的在665nm和620nm波长下的信号值的比值。用软件Xlfit5.5.0分析数据，以曲线方程Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*HillSlope))拟合得到IC₅₀值。

表1汇总了化合物对CHK1和CHK2激酶活性的抑制作用(IC₅₀)。

表1

备注：/表示未检测。

因此，经实验测定，本发明化合物对CHK1激酶有好的抑制效应，相较于CHK2，有好的选择性。

实施例60

本发明化合物对人结直肠癌细胞LoVo增长的抑制作用

将人结直肠癌细胞LoVo培养传代至生长状态良好，当融合度达90％左右时用于实验。用胰酶消化细胞，800rpm转速离心5min，弃上清，用新鲜培基(RPMI-1640培养基+10％FBS)重悬，并计数，以每孔10000个细胞/195μL接种至96孔细胞培养板中，置于37℃5％ CO₂培养箱培养过夜。将待测化合物母液用DMSO按1:3比例进行连续系列稀释至8个浓度，每个浓度取5μL加入到120μL培养基中(25倍稀释)，振荡混匀。取培养过夜的细胞，再分别加入5μL稀释好的化合物(DMSO终浓度为1‰)。将培养板置于37℃5％ CO₂培养箱培养3天后每孔加入20μL CCK-8试剂，震荡后继续培养。2h后震荡5分钟，置于多功能读数仪读取450nm波长的吸光值。

抑制率％＝100-(OD_化合物-OD_背景)/(OD_DMSO-OD_背景)×100。

用软件Xlfit5.5.0分析数据，以曲线方程Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))拟合得到IC₅₀值。

表2汇总了化合物对人结直肠癌细胞LoVo增长的抑制作用数据(IC₅₀)。

表2

因此，经实验测定，本发明化合物对LoVo细胞增长有好的抑制作用。

虽然已经充分地描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，可在不影响本发明范围或其任何实施方案的情况下，在广泛且等同的条件、制剂和其它参数范围内进行相同实施。本文所引用的所有专利、专利申请和出版物都全文引入本文以供参考。

Claims

1.下式A所示的化合物、其立体异构体、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物：

式中：

A₁选自N和CR₁；

A₂选自N和C；

Q₁选自NR_a、O和S；

Q₂选自NR_a、CH、O和S；

Z₁环选自任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；

R₁选自氢、卤素、任选取代的烷基和任选取代的烷氧基；

R_a独立选自氢和任选取代的C_1-4烷基。

2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，其特征在于，所述式A化合物具有下式I所示的结构：

其中，A₁选自N和CR₁；

A₂选自N和C；

Q选自NR_a、O和S；

Z₁环选自任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；

R₁选自氢、卤素、任选取代的烷基和任选取代的烷氧基；

R_a独立选自氢和任选取代的C_1-4烷基。

3.如权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，其特征在于：

R₁为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基；优选地，R₁为H、卤素、卤代C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、卤代C_1-4烷氧基或羟基取代的C_1-4烷氧基；和/或

A₁为N或CR₁，其中R₁为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基；优选地，A₁为N、CH或CF；优选地，A₁为N，A₂为C；和/或

Q为NH或O；和/或

R_a为H。

4.如权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，其特征在于：

Z₁环为任选取代的5-6元杂芳基或任选取代的5-10元杂环基；优选地，所述Z₁环为A₂为C的任选取代的5-6元杂芳基或任选取代的5-10元杂环基；

优选地，Z₁环中的A₂为C，且该Z₁环为含1或2个氮原子和任选的1或2个选自O和S的杂原子的5-6元杂芳基；或Z₁环中的A₂为C，且该Z₁环为含1或2个氮原子和任选的1或2个选自O和S的杂原子的5-10元杂环基；优选地，所述5-10元杂环基为含1或2个氮原子和任选的1或2个选自O和S的杂原子的7-10元螺环杂环基；

优选地，所述5-6元杂芳基和5-10元杂环基被取代时，取代基的数量为1、2、3或4个，选自卤素、氰基、＝O、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的C_3-8环烷基和任选取代的杂环基；优选地，所述任选取代的C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个选自氘、卤素、任选取代的杂环基和-NR’R”的取代基取代，其中，所述杂环基为含氮和/或氧的4-10元杂环基，优选为含氮和/或氧4-7元杂环基，优选被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、任选取代的C_3-4环烷基(如任选被1、2或3个选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的C_3-4环烷基)和任选取代的C_1-3酰基(如卤代C_1-3酰基)的取代基取代；R’和R”优选各自独立选自氢、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基；所述任选取代的C_3-8环烷基任选地被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和卤代C_1-4烷氧基的取代基取代；所述任选取代的杂环基是4-10元单环或双环杂环基、7-10元螺环杂环基或7-10元桥环杂环基，其各自任选地被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、任选取代的C_3-4环烷基(如任选被1、2或3个选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的C_3-4环烷基)和任选取代的C_1-3酰基(如卤代C_1-3酰基)的取代基取代；

优选地，所述选自如下基团：

优选地，为：

更为优选地，为：

其中，*表示所述基团与化合物含有Q的5元杂芳基上的氨基的连接位置；B₁和B₂各自独立选自N和CR₂；其中各R₂各自独立选自氢、卤素、氰基、任选取代的C_1-4烷基和任选取代的C_1-4烷氧基；R₃选自氢、任选取代的C_1-4烷基和任选取代的C_3-4环烷基；R₄和R₅各自独立选自氢和任选取代的C_1-4烷基，或R₄和R₅与连接的C形成C_3-4环烷基；R₆和R₇各自独立选自任选取代的4-10元单环或双环杂环基、任选取代的7-10元螺环杂环基、任选取代的7-10元桥环杂环基和任选取代的C_1-6烷基。

5.如权利要求4所述的化合物、其立体异构体、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，其特征在于：

R₆和R₇定义中的4-10元单环或双环杂环基、7-10元螺环杂环基和7-10元桥环杂环基各自任选地被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷氧基、任选取代的C_3-4环烷基(如任选被1、2或3个选自卤素、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基的C_3-4环烷基)和任选取代的C_1-3酰基(如卤代C_1-3酰基)的取代基取代；

R₆和R₇定义中的任选取代的C_1-6烷基任选地被1、2、3或4个选自氘、卤素、任选取代的杂环基和-NR’R”的取代基取代；优选地，该杂环基为含氮和/或氧的4-10元杂环基，优选为含氮和/或氧4-7元杂环基，该杂环基优选被1、2、3或4个选自卤素、羟基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和卤代C_1-4烷氧基的取代基取代；R’和R”如文中所定义，优选各自独立选自氢、C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基；

优选地，R₆选自如下基团：

其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置；R₈选自氢、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的C_3-4环烷基和任选取代的C_1-3酰基，优选为氢、C_1-4烷基、氘代C_1-4烷基、环丙基或C_1-3酰基；

优选的，R₇选自如下基团：

6.如权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，其特征在于：

(1)Cy为任选取代的5-12元杂芳基或任选取代的9-12元杂环基，优选为含有1或2个氮原子和任选的1或2个氧原子的9-12元双环杂芳基或9-12元双环杂环基；优选地，Cy被取代时，取代基的数量是1、2、3或4个，取代基选自＝O、卤素、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基(如卤代C_1-4烷氧基或氘代C_1-4烷氧基)；

优选地，Cy为：

其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置；表示单键或双键；D₁、D₂和D₃各自独立选自N和CR₉，其中R₉选自＝O、氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基和任选取代的C_1-4烷氧基，优选为氢、＝O、氟、甲氧基或氘代甲氧基；E₁和E₂各自独立选自C和N，且不同时为N；X₁和X₂各自独立选自O、S、NR₁₀和CR₁₁R₁₂；其中R₁₀选自氢、任选取代的C_1-4烷基和任选取代的C_3-5环烷基；R₁₁和R₁₂各自独立选自氢、任选取代的C_1-4烷基和任选取代的C_1-4烷氧基，或R₁₁和R₁₂与连接的C形成C_3-4环烷基；Y选自C＝O、C＝S和CR₁₃R₁₄，其中R₁₃和R₁₄各自独立选自氢、任选取代的C_1-4烷基(如卤代C_1-4烷基或氘代C_1-4烷基)和任选取代的C_1-4烷氧基，或R₁₃和R₁₄与连接的C形成C_3-4环烷基；优选地，Y为C＝O；Z₂环选自任选取代的5-6元杂芳基和任选取代的5-6元杂环基；

优选地，选自如下基团：

其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置；或

(2)Cy为任选取代的5-6元含氮杂芳基；优选地该杂芳基被取代时，取代基的数量为1、2、3或3个，选自卤素、任选取代的C_1-4烷基和任选取代的C_1-4烷氧基；

优选地，Cy为：

其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置；D₁、D₂和D₃各自独立选自N和CR₉；且D₁和D₃至少有一个为N；R₉选自氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基和任选取代的C_1-4烷氧基，优选为氢、氟、甲氧基或氘代甲氧基；R₁₅选自氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基和任选取代的C_1-4烷氧基，优选为氟、二氟甲基、甲氧基或氘代甲氧基；

优选地，选自如下基团：

其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置。

7.如权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，其特征在于，所述化合物为下式IIa、IIb、IIIa或IIIb所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物：

式IIa和IIb中，D₁、D₂、D₃、E₁、E₂、Q、X₁、X₂、Y、Z₁环和Z₂环如权利要求1～6中任一项所述；式IIIa和IIIb中，B₁、R₂、R₆、D₁、D₂、D₃、E₁、E₂、X₁、X₂和Y如权利要求1～6中任一项所述；表示单键或双键。

8.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，其特征在于，所述化合物选自：

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(1-甲基哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

7-氟-N-(5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

7-氟-N-(5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(哌啶-4-基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(哌啶-4-基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(吡咯烷-3-基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

3-((5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氯-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-7-甲基-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(6-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(3-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(2-氨基-2-甲基丙基)-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(3-氨基-3-甲基丁基)-7-氟-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-([1,3]二氧杂环并[4,5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(2,3-二氢-[1,4]二恶英并[2,3-b]吡啶-8-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-8-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

7-氟-N-(5-(呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

7-氟-N-(5-(恶唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

7-氟-N-(5-(恶唑并[5,4-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

7-氟-N-(5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

7-氟-N-(5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

4-(3-((7-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮；

4-(3-((7-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮；

N-(5-(2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-4-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺；

5-((5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮；

5-((5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-3-(哌啶-4-基)恶唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；

5-((5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-3-(哌啶-4-基)噻唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；

3'-((5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-5'-(哌啶-4-基)螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-b]吡嗪]-6'(5'H)-酮；

N-(5-(1,6-萘啶-8-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,7-萘啶-8-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,6-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,7-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,8-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(哌啶-4-基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(哌啶-4-基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(哌啶-4-基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-8-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(哌啶-4-基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-((3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

5-(1,5-萘啶-4-基)-N-(5-(哌啶-4-基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)异恶唑-3-胺；

N-(7-氟-5-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)-5-(1,5-萘啶-4-基)异恶唑-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(7-氟-5-(1-甲基哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)-5-(1,5-萘啶-4-基)噻唑-2-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

N-(5-(1,5-萘啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺；

和N-(5-(2,3-二氢呋喃[3,2-b]吡啶-7-基)-1H-吡唑-3-基)-7-氟-5-(1-甲基哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-胺。

9.权利要求1～8中任一项所述的化合物在制备治疗或预防CHK1持续性活化或DNA复制期间的高内在DNA损害或损伤相关的疾病、障碍和病症的药物中的用途；优选地，所述疾病、障碍和病症是癌症；

优选地，所述癌症选自肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌；

优选地，所述药物还包括至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐；优选地，所述抗癌药物选自下组中的一种或多种：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼单抗、耐措妥珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、本妥昔单抗、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、T-DM1、Ofatumumab、Dinutuximab、Blinatumomab、易普利姆玛、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、阿法替尼、赛立替尼、艾乐替尼、克唑替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他、贝利司他、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、卡非佐米、Ixazomib、维莫德吉、索尼德吉、狄诺塞麦、萨力多胺、来那度胺、Venetoclax、Aldesleukin(重组人白介素-2)、Sipueucel-T(前列腺癌治疗疫苗)、帕博西尼、奥拉帕尼、Niraparib，Rucaparib、Talazoparib和Senaparib；

优选地，所述药物与放射治疗联用。

10.一种药用组合物，包括权利要求1～8中任一项所述的化合物与可药用载体；优选地，所述药用组合物还含有至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐；优选地，所述至少一种已知的抗癌药物选自下组：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼单抗、耐措妥珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、本妥昔单抗、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、T-DM1、Ofatumumab、Dinutuximab、Blinatumomab、易普利姆玛、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、阿法替尼、赛立替尼、艾乐替尼、克唑替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他、贝利司他、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、卡非佐米、Ixazomib、维莫德吉、索尼德吉、狄诺塞麦、萨力多胺、来那度胺、Venetoclax、Aldesleukin(重组人白介素-2)、Sipueucel-T(前列腺癌治疗疫苗)、帕博西尼、奥拉帕尼、Niraparib、Rucaparib、Talazoparib和Senaparib。