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CN118215664A - 取代的三唑并杂芳基化合物作为usp1抑制剂及其应用 - Google Patents

取代的三唑并杂芳基化合物作为usp1抑制剂及其应用 Download PDF

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CN118215664A CN202280070370.5A CN202280070370A CN118215664A CN 118215664 A CN118215664 A CN 118215664A CN 202280070370 A CN202280070370 A CN 202280070370A CN 118215664 A CN118215664 A CN 118215664A
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Abstract

本发明提供了由式I所示的取代的三唑并杂芳基化合物作为USP1抑制剂及其应用，式中，A1、A2、B1、B2、B3、B4、B5、D1、D2、D3、D4、L、Cy1和Cy2为本文所定义。因此，本发明的式I化合物可用于预防或治疗USP1调节相关的疾病、障碍和病症，如癌症。

Description

取代的三唑并杂芳基化合物作为USP1抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域。本发明特别涉及取代的三唑并杂芳基化合物，及其作为治疗上有效的USP1抑制剂和抗癌药物的应用。
背景技术
泛素是由76个氨基酸组成的多肽，其通过和蛋白质共价结合来标记、降解和调控细胞中蛋白质的活性。泛素化致目标蛋白质降解的过程包括了一系列复杂的步骤，包括多种泛素化酶(E1-E3)。研究表明细胞内蛋白质的泛素化是一个广泛存在的蛋白质功能调节机制，数千种蛋白质可被泛素化。同时蛋白质泛素化是个可逆的调节机制，细胞内蛋白质的泛素化程度通过泛素化和去泛素化取得平衡。去泛素化是通过一组去泛素化酶(deubiquitinases,DUBs)实现的。DUBs以泛素化的蛋白质为底物催化泛素的脱离。因此，细胞内的蛋白泛素化是一个广泛的动态的调节机制。蛋白质泛素化和细胞的多个重要功能紧密相关，这包括基因表达、细胞周期进展、细胞凋亡、DNA修复和细胞移动(Garcia-Sanstisteban(2013)Mold Cancer 12:91-103)。
蛋白质的泛素化在调节细胞周期，DNA损伤修复等重要生理功能中起着重要的作用。研究发现蛋白质泛素化修饰除了调节蛋白质的降解外，也调节蛋白质在DNA修复中的活性(Huang and D'Andrea(2006)Mol Cell Biol.7:323-34)。针对DNA损伤修复通路是肿瘤治疗中的一块重要领域，因而有调节DNA损伤修复功能的泛素化及去泛素化酶成为肿瘤治疗可能的新靶点。
大约有100种不同的人源去泛素化蛋白酶(Garcia-Sanstisteban(2013)MoldCancer 12:91-103)。其中的泛素蛋白特异性蛋白酶1(USP1,Ubiquitin SpecificProtease1)是研究最多的去泛素化蛋白酶之一。USP1由785个氨基酸组成，分子量为88.2KDa。USP1是多功能蛋白酶，在DNA损伤修复机制中的多个层次都有一定的调节功能，这包括范可尼贫血(FA,Fanconi Anemia)通路和跨损伤DNA修复(TLS,TranslesionSynthesis)通路。USP1通过催化单泛素化FANCD2等FA蛋白的去泛素化来调控范科尼贫血-BRCA(FA-BRCA)主导的DNA修复(Nijman et al.(2005)Mol Cell 17:331-39)。USP1功能的丧失导致单泛素化FANCD2水平的增高，抑制FA-BRCA介导的DNA损伤修复通路，从而导致细胞对DNA交联剂，如丝裂霉素C和顺铂的高度敏感。USP1的另一个去泛素化底物是单泛素化的增殖细胞核抗原(PCNA,proliferating cell nuclear antigen)。单泛素化的PCNA在DNA跨损伤复制机制中起重要作用(Huang et al.(2006)Nature Cell Biol.8(4):339-47)。由USP1抑制剂抑制USP1活性可提高癌细胞对DNA交联剂以及PARP抑制剂的敏感性。
USP1抑制剂可以单独使用或与DNA损伤剂联合使用用于癌症治疗；因为它们抑制DNA损伤修复机制，而这些机制对于许多有高度基因组不稳定性的癌细胞的存活比健康正常细胞更为重要。实际上，研究显示USP1抑制剂单独使用对癌细胞有效，且可作为放疗和化疗的增敏剂。同时，USP1抑制剂还可能与其它跟DDR有关的靶向药联合使用通过合成致死机制治疗癌症，例如与PARP抑制剂联合使用。
Thomas S.等人通过筛选发现了ML323和相关的N-苄基-2-苯基嘧啶-4-胺衍生物对USP1/UAF1有很高的抑制效应(Thomas S.et al.(2014)J.Med.Chem.57:8099-8110)，结果显示这些化合物对USP1/UAF1的抑制效应IC50值与对非小细胞肺癌细胞的活性之间有很强的相关性，即增加了单泛素化的PCNA(Ub-PCNA)水平和降低了癌细胞存活率。该数据显示USP1/UAF1去泛素酶复合物做为药物靶点的可行性及其开发USP1抑制剂作为抗癌靶向治疗药物的潜力。
已有多种USP1抑制剂公开，如WO2014105952；WO2016034675；US20170145012；WO2020139988；WO2020132269；WO2021163530和WO2022174184A1。
发明内容
本发明提供结构如式I(包括式IIa/b和式IIIa/b)所示的取代的三唑并杂芳基类化合物，这类化合物可作为USP1抑制剂。
本发明还提供了包含有效量的式I化合物(包括式IIa/b和式IIIa/b)的药用组合物，用来治疗癌症。
在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有一种或多种可药用载体或稀释剂，用来治疗癌症。
在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐，用来治疗癌症。
本发明也涉及到结构式I(包括式IIa/b和式IIIa/b)的新颖化合物的制备方法。
具体实施方式
应理解的是，本文所述的各实施方案的特征可任意组合，形成本文的技术方案；本文对各基团的定义适用于本文所述任一实施方案，例如，本文对烷基的取代基的定义适用于本文所述任一实施方案，除非该实施方案已清楚定义了烷基的取代基。
具体来说，本发明提供下式I所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药：
其中，A1和A2各自独立选自N或CR1；
B1和B2各自独立选自N和C，且B1和B2最多一个为N；
B3、B4和B5各自独立选自N和CR2；
D1、D2、D3和D4各自独立选自N和CR3；
L选自任选被R4和/或R5取代的亚烷基、NR6、O、S、SO、SO2和C＝O；
Cy1选自任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Cy2选自任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R1、R2和R3各自独立选自氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的碳环基、任选取代的烯基、任选取代的炔基和任选取代的氨基；
R4和R5各自独立选自卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的碳环基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；或者R4和R5与所连接的C的原子形成环；
R6选自氢和任选取代的烷基。
优选地，式I的各基团中所涉及的任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基以及任选取代的炔基可任选地被1-5个选自卤素、羟基、NRaRb、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立为H或C1-4烷基。更优选地，所述基团可任选地被1-5个选自卤素、羟基和NRaRb的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立为H或C1-4烷基。
优选地，式I的各基团中所涉及的任选取代的碳环基、任选取代的芳基、、任选取代的杂芳基以及任选取代的杂环基可任选地被1-5个选自卤素、羟基、NRaRb、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羧基和氰基的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立为H或C1-4烷基。更优选地，所述的任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基以及任选取代的杂环基可任选地被1-5个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基和NRaRb的取代基取代，其中，所述Ra和Rb各自独立为H或C1-4烷基。优选地，碳环基为C3-8环烷基。优选地，芳基为C6-14芳基，更优选为苯基。优选地，杂芳基为C5-10杂芳基，更优选为环中含1到3个氮原子的杂芳基。优选地，杂环基为C4-10杂环基，优选含有1至3个选自O、N和S杂原子。
在式I化合物的一个或多个实施方案中，A1和A2同时为N。
在式I化合物的前述一个或多个实施方案中，B1和B2最多一个为N；优选地，B1为N，B2为C；或B1为C，B2为N。
在式I化合物的前述一个或多个实施方案中，B3、B4和B5各自独立选自N和CR2，其中R2为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。优选地，B3、B4和B5各自独立为N或CH。在一些实施方案中，B3、B4和B5均为CR2，其中R2为H、卤素或C1-4烷基，优选地，B3、B4和B5均为CH。在一些实施方案中，B3为N，B4和B5为CR2，其中R2为H、卤素或C1-4烷基，优选地，各R2为H。在一些实施方案中，B4为N，B3和B5为CR2，其中R2各自独立为H、卤素或C1-4烷基，优选地，各R2为H。在一些实施方案中，B5为N，B3和B4均为CR2，其中R2各自独立为H、卤素或C1-4烷基，优选地，各R2为H。
在式I化合物的前述一个或多个实施方案中，含有A1、A2、B1、B2、B3、B4和B5的稠合杂芳双环选自如下基团：
优选为：
其中，*1和*2分别表示所述基团与化合物Cy1和L的连接位置。
在式I化合物的前述一个或多个实施方案中，L为亚烷基、NH、N-C1-3烷基或O；优选地，L为C1-3亚烷基，更优选为亚甲基或-CH(CH3)-基团。
在式I化合物的前述一个或多个实施方案中，D1、D2、D3和D4均为CR3。优选地，R3选自氢、卤素、任选取代的烷基和任选取代的烷氧基，所述任选取代的烷基和任选取代的烷氧基分别优选为任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烷氧基；优选地，所述烷基或烷氧基任选地被1-5个选自卤素、羟基和NRaRb的基团取代，其中所述Ra和Rb独立为H或C1-4烷基。在一些优选的实施方案中，D1和D4为CH，D2和D3为CR3，其中R3各自为氢、卤素或C1-4烷氧基；优选地，在一些实施方案中，至少有一个R3为非氢取代基，例如卤素或C1-4烷氧基。在一些优选的实施方案中，D1、D2、D3和D4均为CH。在一些实施方案中，D1、D2、D3和D4各自独立为N或CH。在一些优选的实施方案中，D1、D2、D3和D4中至多有2个为N。在一些优选的实施方案中，D1、D2、D3和D4有且只有2个为N。优选地，含有D1、D2、D3和D4的芳基或杂芳基为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基或任选取代的吡嗪基；优选地，当芳基或杂芳基被取代时，所述取代基可选自R3中所述的基团，包括但不限于卤素或任选被1-5个选自卤素、羟基和-NRaRb的基团取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述Ra和Rb独立为H或C1-4烷基。
在式I化合物的前述一个或多个实施方案中，Cy1为任选取代的C3-8环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的6-14元芳基或任选取代的5-10元杂芳基。在进一步优选的实施方案中，所述5-10元杂芳基为含氮单环杂芳基。优选地，Cy1为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的吡咯烷基或任选取代的吡唑基。优选地，当Cy1被取代时，其取代基选自卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的氨基和氰基；优选地，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基任选地被1-5个选自卤素、羟基、C1-4烷基、和-NRaRb的基团取代，其中所述Ra和Rb独立为H或C1-4烷基，所述氨基任选地被1或2个C1-4烷基取代
在式I化合物的前述一个或多个实施方案中，Cy2为任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的4-10元杂环基。优选地，Cy2为任选取代的杂芳基，优选为任选取代的5-10元含氮杂芳基，更优选为五元含氮杂芳基。在一些优选的实施方案中，Cy2为任选取代的咪唑基或任选取代的吡唑基。优选地，当Cy2被取代时，其取代基可为1-5个可选自卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基和任选取代的C3-6环烷基的取代基。优选地，Cy2为可被任选取代的C1-4烷基取代的咪唑基或可被任选取代的C1-4烷基取代的吡唑基。优选地，所述C1-4烷基和C1-4烷氧基各自任选地被1-5个选自卤素、羟基和-NRaRb的基团取代，其中所述Ra和Rb独立为H或C1-4烷基。在一些进一步优选的实施方案中，Cy2被1-3个选自C1-4烷基、C3-6环烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代。在一些进一步优选的实施方案中，Cy2被1-3个选自C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代。在一些实施方案中，Cy2被C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代。在一些实施方案中，Cy2为被两个选自C1-4烷基、C3-6环烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代的咪唑基，其中一个N原子被C1-4烷基取代。
在式I化合物的前述一个或多个实施方案中，R4和R5各自独立选自卤素和卤代C1-4烷基。在一些实施方案中，R4和R5与连接的C的原子形成3-5元环烷基。
在式I化合物的前述一个或多个实施方案中，R6为氢或C1-3烷基。
本发明提供表示为式IIa和IIb的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药：
其中，A1、A2、B3、B4、B5、D1、D2、D3、D4、Cy1和Cy2如式I中任一实施方案所定义。
在式IIa和IIb化合物的一个或多个实施方案中，A1和A2均为N。
在式IIa和IIb化合物的一个或多个实施方案中，B3、B4和B5各自独立选自N和CR2，其中R2为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。优选地，B3、B4和B5各自独立为N或CH。在一些实施方案中，B3、B4和B5均为CR2，其中R2为H、卤素或C1-4烷基，优选地，B3、B4和B5均为CH。在一些实施方案中，B3为N，B4和B5均为CR2，其中R2各自独立为H、卤素或C1-4烷基，优选地，各R2为H。在一些实施方案中，B4为N，B3和B5均为CR2，其中R2各自独为H、卤素或C1-4烷基，优选地，R2为H。在一些实施方案中，B5为N，B3和B4均为CR2，其中R2各自独立为H、卤素或C1-4烷基，优选地，各R2为H。
在式IIa和IIb化合物的前述一个或多个实施方案中，含有A1、A2、B3、B4和B5的稠合杂芳双环选自如下基团：
优选为：
其中，*1和*2分别表示所述基团与化合物Cy1和L的连接位置。
在式IIa和IIb化合物的前述一个或多个实施方案中，D1、D2、D3和D4均为CR3。优选地，R3选自氢、卤素、任选取代的烷基和任选取代的烷氧基，所述任选取代的烷基和任选取代的烷氧基分别优选为任选取代的C1-4烷基和任选取代的C1-4烷氧基；优选地，所述烷基或所述烷氧基任选地被1-5个选自卤素、羟基和-NRaRb的基团取代，其中所述Ra和Rb各自独立为H或C1-4烷基。在一些优选的实施方案中，D1和D4为CH。D2和D3为CR3，其中R3各自为氢、卤素或C1-4烷氧基；优选地，在一些实施方案中，至少有一个R3为非氢取代基，例如卤素或C1-4烷氧基。在一些优选的实施方案中，D1、D2、D3和D4均为CH。在一些实施方案中，D1、D2、D3和D4各自独立为N或CH。在一些优选的实施方案中，D1、D2、D3和D4中至多有2个为N。在一些优选的实施方案中，D1、D2、D3和D4有且只有2个为N。优选地，含有D1、D2、D3和D4的芳基或杂芳基，优选为任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；优选地，当芳基或杂芳基被取代时，取代基可选自R3中所述的基团，包括但不限于卤素或任选被1-5个选自卤素、羟基和-NRaRb的基团取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中所述Ra和Rb各自独立为H或C1-4烷基。
在式IIa和IIb化合物的前述一个或多个实施方案中，Cy1为任选取代的C3-8环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的6-14元芳基或任选取代的5-10元杂芳基。在进一步优选的实施方案中，所述5-10元杂芳基为含氮单环杂芳基。优选地，Cy1为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的吡咯烷基或任选取代的吡唑基。更优选地，Cy1为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基或任选取的嘧啶基。优选地，当Cy1被取代时，其取代基选自卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的氨基和氰基；优选地，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基任选地被1-5个选自卤素、羟基、C1-4烷基和-NRaRb的基团取代，所述Ra和Rb各自独立为H或C1-4烷基，所述氨基任选地被1或2个C1-4烷基取代。
在式IIa和IIb化合物的前述一个或多个实施方案中，Cy2为任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的4-10元杂环基。优选地，Cy2为任选取代的杂芳基，优选为任选取代的含氮5-10元杂芳基，更优选含氮五元杂芳基。在一些优选的实施方案中，Cy2为任选取代的咪唑基或任选取代的吡唑基。优选地，当Cy2被取代时，取代基数量可为1-5个，取代基可选自卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基和任选取代的C3-6环烷基。优选地，Cy2为可被任选取代的C1-4烷基取代的咪唑基或可被任选取代的C1-4烷基取代的吡唑基。优选地，各个所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被1-5个选自卤素、羟基和-NRaRb的基团取代，其中所述Ra和Rb各自独立为H或C1-4烷基。在一些进一步优选的实施方案中，Cy2被1-3个选自C1-4烷基、C3-6环烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代。在一些进一步优选的实施方案中，Cy2被1-3个选自C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代。在一些实施方案中，Cy2被C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代。在一些实施方案中，Cy2为被两个取代基取代的咪唑基，取代基选自C1-4烷基、C3-6环烷基和卤代C1-4烷基，其中一个N原子被C1-4烷基取代。
在式IIa和IIb化合物的前述一个或多个实施方案中：Cy1为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基或任选取代的吡唑基，优选地，Cy1为任选取代的苯基或任选取代的嘧啶基，优选地，当Cy1被取代时，取代基的数量为1-5个、优选1-3个，取代基选自卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基和任选取代的C3-6环烷基，优选为C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；含有A1、A2、B3、B4和B5的稠合杂芳双环选自如下基团：
其中，*1和*2分别表示所述基团与化合物Cy1和亚甲基的连接位置；含有D1、D2、D3和D4的芳基或杂芳基为任选被1-2个选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的苯基；Cy2为任选被1-3个选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基和C3-6环烷基的取代基取代的咪唑基或吡唑基，优选地，Cy2为被两个取代基取代的咪唑基，取代基选自C1-4烷基、C3-6环烷基和卤代C1-4烷基，其中一个N原子被C1-4烷基取代。
本发明优选化合物的其中一组表示为式IIIa和IIIb化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药：
其中，B3、B4、B5、Cy1和Cy2如式I或式II所定。
在式IIIa和IIIb化合物的前述一个或多个实施方案中，B3、B4和B5各自独立选自N和CR2，其中R2为H、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。优选地，B3、B4和B5各自独立为N或CH。在一些实施方案中，B3、B4和B5均为CR2，其中R2为H、卤素或C1-4烷基，优选地，B3、B4和B5均为CH。在一些实施方案中，B3为N，B4和B5均为CR2，其中R2为H、卤素或C1-4烷基，优选地，各R2为H。在一些实施方案中，B4为N，B3和B5均为CR2，其中R2各自独立为H、卤素或C1-4烷基，优选地，各R2为H。在一些实施方案中，B5为N，B3和B4均为CR2，其中R2各自独立为H、卤素或C1-4烷基，优选地，各R2为H。
在式IIIa和IIIb化合物的前述一个或多个实施方案中，含有B3、B4和B5的稠合杂芳双环选自如下基团：
其中，*1和*2分别表示所述基团与化合物Cy1和化合物剩余部分的连接位置。
在式IIIa和IIIb化合物的前述一个或多个实施方案中，Cy1为任选取代的C3-8环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的6-14元芳基或任选取代的5-10元杂芳基。在一些进一步优选的实施方案中，所述5-10元杂芳基为含氮单环杂芳基。优选地，Cy1为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的吡咯烷基或任选取代的吡唑基。优选地，当Cy1被取代时，其取代基选自卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的氨基和氰基；优选地，各个所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基任选地被1-5个选自卤素、羟基和被-NRaRb取代的C1-4烷基的基团取代，其中所述Ra和Rb各自独立为H或C1-4烷基，所述氨基任选地被1或2个C1-4烷基取代。
在式IIIa和IIIb化合物的前述一个或多个实施方案中，Cy2为任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的4-10元杂环基。优选地，Cy2为任选取代的杂芳基，优选为任选取代的含氮5-10元杂芳基，更优选五元含氮杂芳基。在一些优选的实施方案中，Cy2为任选取代的咪唑基或任选取代的吡唑基。优选地，当Cy2被取代时，取代基数量可为1-5个，取代基可选自卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基和任选取代的C3-6环烷基。优选地，Cy2为可被任选取代的C1-4烷基取代的咪唑基或可被任选取代的C1-4烷基取代的吡唑基。优选地，所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被1-5个选自卤素、羟基和-NRaRb的基团取代，所述Ra和Rb各自独立为H或C1-4烷基。在一些进一步优选的实施方案中，Cy2被1-3个选自C1-4烷基、C3-6环烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代。在一些进一步优选的实施方案中，Cy2被1-3个选自C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代。在一些实施方案中，Cy2被一个C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代。在一些实施方案中，Cy2为被两个取代基取代的咪唑基，取代基选自C1-4烷基、C3-6环烷基和卤代C1-4烷基，其中一个N原子被C1-4烷基取代。
在式IIIa和IIIb化合物的前述一个或多个实施方案中：Cy1为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基或任选取代的吡唑基，优选为任选取代的苯基或任选取代的嘧啶基，其中，当Cy1被取代时，取代基的数量为1-5个、优选1-3个，取代基选自卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基和任选取代的C3-6环烷基，优选的取代基为C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；含有B3、B4和B5的稠合杂芳双环选自如下基团：
其中，*1和*2分别表示所述基团与化合物Cy1和亚甲基的连接位置；含有D1、D2、D3和D4的芳基或杂芳基为任选被1-2个选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的苯基；Cy2为任选被1-3个选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基和C3-6环烷基的取代基取代的咪唑基或吡唑基，优选地Cy2为被两个取代基取代的咪唑基，取代基选自C1-4烷基、C3-6环烷基和卤代C1-4烷基，其中一个N原子被C1-4烷基取代。
在前述一个或多个实施方案中，式I(包括式IIa和IIb和式IIIa和IIIb)优选的化合物实施例包括但不限于：
8-(4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例1)；
8-(4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例2)；
2-(2-异丙基苯基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例3)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例4)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例5)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例6)；
2-(2-异丙基苯基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(实施例7)；
2-(2-异丙基苯基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(实施例8)；
2-(2-异丙基苯基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪(实施例9)；
2-(2-异丙基苯基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例10)；
2-(2-异丙基苯基)-7-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(实施例11)；
2-(2-异丙基苯基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(实施例12)；
2-(2-异丙基苯基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(实施例13)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例14)；
2-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例15)；
2-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例16)；
2-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪(实施例17)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(实施例18)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(实施例19)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪(实施例20)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(实施例21)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(实施例22)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(实施例23)；
8-(4-(1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例24)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例25)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-氟-5-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例26)；
2-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例27)；
2-(4-环丁基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例28)；
8-(4-(1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(实施例29)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(实施例30)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(实施例31)；
8-(4-(1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(实施例32)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(实施例33)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(实施例34)；
2-(4-环丙基-6-氰基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例35)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例36)；
5-(4-(1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例37)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例38)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-氟-5-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例39)；
5-(4-(1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(实施例40)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(实施例41)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(实施例42)；
5-(4-(1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(实施例43)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(实施例44)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(实施例45)；
2-(4-环丙基-6-氰基嘧啶-5-基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例46)；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(实施例47)；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药。
本文所用“氢(H)”包括其同位素氘(D)和氚(T)。
本文所用“烷基”是指烷基本身或是直链或支链高达十个碳原子的基团。有用的烷基包括直链或支链C1-10烷基，优选C1-6烷基。在某些实施方案中，烷基为C1-4烷基；在一些实施方案中，烷基为C1-3烷基。在一些实施方案中，烷基为氘代C1-3烷基。典型的C1-10烷基包括可被任选取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。
本文所用“烯基”是指直链或支链含有2-10个碳原子，除非碳链长度被另外限制，其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个双键的基团；优选C2-6烯基。典型的链烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
本文所用“炔基”是指直链或支链含有2-10个碳原子，除非碳链长度被另外限制，其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个三键的基团；优选C2-6炔基。典型的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
有用的烷氧基包括被上述C1-10烷基、优选C1-6烷基或C1-4烷基取代的氧基，例如甲氧基、乙氧基等。烷氧基中的烷基可被任选取代。烷氧基的取代基包括但不限于卤素、吗啉基、氨基，所述氨基包括烷氨基和二烷氨基以及羧基(包括其酯基)。
本文中，氨基表示为-NH2。氨基可任选地被取代，取代的氨基可表示为–NHR'和–NR'R”，其中R'和R”各自独立为氢、可被任选取代的C1-10烷基(优选C1-4烷基)、可被任选取代的环烷基、可被任选取代的芳基、或可被任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，本文所述的取代的氨基中，所述R'和R”一起与它们所连接的N形成可被任选取代的4元至7元环氨基团，所述环氨基团任选含有一个或多个(如2、3个)另外的选自O、N和S的杂原子。
本文所用“芳基”是指芳基本身或是作为其它基团的一部分，含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团。芳基可被一个或多个本文所述的取代基取代。
有用的芳基包括C6-14芳基，优选的是C6-10芳基。典型的C6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯、亚联苯基和茀基。
本文所用“碳环”包括环烷基和部分饱和的碳环基团。有用的环烷基是C3-8环烷基。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。碳环基团可被一个或多个本文所述的取代基取代。
有用的部分饱和的碳环基团包括环烯基，如C3-8环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。
有用的卤素或卤素基团包括氟、氯、溴和碘。
本文所用杂环(杂环基)是指饱和或部分饱和的3-7元单环，或7-10元双环体系，它是由碳原子和从O、N、S中任选1-4个杂原子组成的，其中杂原子氮和硫都可以被任意氧化，氮也可以任意季铵化，并且包括双环体系中上述定义的任意杂环与苯环的融合。如果产生的化合物是稳定的话，那么杂环的碳原子或氮原子可被取代。杂环基可被一个或多个本文所述的取代基取代。本文上述的杂环基也包括5元至8元杂环烷基，即环烷基中的一个或多个环C原子被选自N、O和S的杂原子替换所得的杂环基。
有用的饱和或部分饱和杂环基团包括四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基1,4-二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、异色满基、色满基、吡唑烷基、吡唑啉基、四氢异喹啉基、tetronoyl和tetramoyl，这些基团可被本文所述的一个或多个取代基取代。
本文所用“杂芳环”是指含有5–14个、优选5-10个环原子，并且有6个，10个或14个π电子在环体系上共用。而且所含环原子是碳原子和从氧、氮、硫中任选的1–3个杂原子。杂芳基可被一个或多个本文所述的取代基取代。
有用的杂芳基包括噻吩基(苯硫基)、苯并[d]异噻唑-3-基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、夹氧蒽基、噻吩恶基(phenoxanthiinyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基(包括但不限制于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮(杂)苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异恶唑基、呋咱基、吩恶嗪基、7-氨基异香豆素、苯并异恶唑基如1,2-苯并异恶唑-3-基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基、噻重氮基、2-氧代苯并咪唑基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并三嗪基、三唑并嘧啶基、三唑并吡啶基、三唑并吡嗪基、三唑并哒嗪基、三唑并三嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、吡咯并三嗪基或三氮唑并吡嗪基。当杂芳基在环中含有氮原子时，这样的氮原子可以呈N-氧化物形式，例如吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氧化物。
本文中，除非另有说明，当被取代时，本文任一实施方案所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、杂环基、芳基或杂芳基可被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下基团的取代基取代：卤素、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、杂环基和杂芳基等。其中取代基本身也可被任选取代。更优选地的取代基包括但不限于氰基、卤代C1-6烷基、卤素、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基和C3-8环烷基。
应理解的是，本文各实施方案中，当取代基为氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基时，该氰基、杂环基、芳基或杂芳基取代基的数量通常为1个。
一些本发明化合物可能作为立体异构体，包括旋光异构体存在。本发明包括所有立体异构体和这样的立体异构体的外消旋混合物，以及可以根据本领域技术人员众所周知的方法分离出来的单独的对映体。
可药用盐的例子包括无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS，氨丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。
本发明化合物的前药的实施例包括含有羧酸的化合物的简单酯(例如依据本领域已知方法通过与C1-4醇缩合而获得的酯)；含有羟基的化合物的酯(例如依据本领域已知方法通过与C1-4羧酸、C3-6二酸或其酸酐例如琥珀酸酐和富马酸酐缩合而获得的酯)；含有氨基的化合物的亚胺(例如依据本领域已知方法通过与C1-4醛或酮缩合而获得的亚胺)；含有氨基的化合物的氨基甲酸酯，例如Leu等人(J.Med.Chem.42:3623-3628(1999))和Greenwald等人(J.Med.Chem.42:3657-3667(1999))描述的那些酯；含有醇的化合物的醛缩醇或酮缩醇(例如依据本领域已知方法通过与氯甲基甲基醚或氯甲基乙基醚缩合而获得的那些缩醇)。
本发明化合物可使用本领域技术人员已知的方法或本发明新方法制得。具体来说，具有式I(包括式IIa和IIb和式IIIa和IIIb)的本发明化合物可采用如下反应方案1制备得到。2-氨基烟酸甲酯与2,4,6-三甲基苯磺酸氮杂在室温下发生反应，得到产物1,2-二氨基-3-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓﹒2,4,6-三甲基苯磺酸盐。1,2-二氨基-3-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓﹒2,4,6-三甲基苯磺酸盐与2-异丙基苯甲醛在KOH的催化下发生关环反应，得到产物2-(2-异丙基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸甲酯。2-(2-异丙基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸甲酯经过LiAlH4还原，得到产物(2-(2-异丙基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇。(2-(2-异丙基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇与PBr3发生溴代反应，得到产物8-(溴甲基)-2-(2-异丙基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。8-(溴甲基)-2-(2-异丙基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶与1,4-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)-1H-咪唑在Pd(PPh3)2Cl2的催化下发生Suzuki偶联，得到产物8-(4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
反应方案1
其它相关化合物可采用类似方法制得。例如，用2-甲氧基苯甲醛替代2-异丙基苯甲醛，可制得目标化合物8-(4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。用1-甲基-4-(三氟甲基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑替代1,4-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)-1H-咪唑，可制得目标化合物2-(2-异丙基苯基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
本发明化合物可采用如下反应方案2制备得到。6-甲基吡啶-2-胺与异硫氰酰甲酸乙酯反应得到[[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]硫代甲基]-氨基甲酸乙酯。[[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]硫代甲基]-氨基甲酸乙酯与盐酸羟胺反应得到5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺与NaNO2/HCl进行Sandmeyer反应得到2-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在2,2'-偶氮二异丁腈(AIBN)的催化下，2-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶与NBS反应得到5-(溴甲基)-2-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在Pd(PPh3)2Cl2的催化下，5-(溴甲基)-2-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶与(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)硼酸进行Suzuki偶联反应得到2-氯-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(cataCXium A Pd G3)的催化下，2-氯-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶与(2-异丙基苯基)硼酸进行Suzuki偶联反应得到2-(2-异丙基苯基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
反应方案2
其它相关化合物可采用类似方法制得。例如，用(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸替代(2-异丙基苯基)硼酸可制得目标化合物2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。用(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸替代(2-异丙基苯基)硼酸可制得目标化合物2-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
本发明化合物可采用如下反应方案3制备得到。在Pd(PPh3)4的催化下，3-溴吡嗪-2-胺和2-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑进行Negishi偶联反应得到3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)吡嗪-2-胺。3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)吡嗪-2-胺与2-[(氨基氧基)磺酰]-1,3,5-三甲基苯反应得到1,2-二氨基-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)吡嗪-1-鎓·2,4,6-三甲基苯磺酸盐。在Cs2CO3的催化下，1,2-二氨基-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)吡嗪-1-鎓·2,4,6-三甲基苯磺酸盐与4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-甲醛反应得到2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。
反应方案3
其它相关化合物可采用类似方法制得。例如，用5-溴嘧啶-4-胺取代3-溴吡嗪-2-胺可制得目标化合物2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶。用2-溴嘧啶-4-胺替代3-溴吡嗪-2-胺可制得目标化合物2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶。用6-溴吡嗪-2-胺替代3-溴吡嗪-2-胺可制得目标化合物2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。用4-溴嘧啶-2-胺替代3-溴吡嗪-2-胺可制得目标化合物2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。
本发明的一个重要方面是发现式I化合物(包括本文所述的式IIa和IIb和式IIIa和IIIb化合物)是USP1抑制剂。因此，式I化合物(包括本文所述的式IIa和IIb和式IIIa和IIIb化合物)可用于治疗或预防与USP1调节相关的疾病(本文中也称为“USP1介导的疾病”)，例如癌症；或用于制备治疗或预防与USP1调节相关的疾病如癌症的药物。本文中，与USP1调节相关的疾病或USP1介导的疾病是指USP1参与到疾病的发生和发展、并受益于USP1活性被抑制的疾病。
本发明还包括治疗或预防与USP1调节相关的疾病的方法以及治疗或预防由DDR功能缺陷引起的疾病的方法，所述方法包括给予需要的对象(尤其是哺乳动物，更具体是人)有效量的式I化合物(包括本文所述的式IIa和IIb和式IIIa和IIIb化合物)或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或前药，或含有有效量的式I化合物(包括本文所述的式IIa和IIb和式IIIa和IIIb化合物)或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物的药物组合物，或其前药。
本发明中，所述与USP1调节相关的疾病包括癌症，尤其是与USP1调节相关的癌症。优选地，所述与USP1调节相关的癌症存在DDR功能缺陷。可由本发明的方法或药物组合物治疗或预防的与USP1调节相关的疾病包括但不限于肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。
本发明也包括用于治疗或预防因过度或异常细胞增殖而引起的其他疾病，包括增殖或过度增殖性疾病，例如骨髓增殖性疾病，尤其是与USP1调节相关的过度或异常细胞增殖而引起的增殖或过度增殖性疾病。因此，本发明也包括使用式I化合物(包括本文所述的式IIa和IIb和式IIIa和IIIb化合物)制备因过度或异常细胞增殖而引起的其他疾病，尤其是与USP1调节相关的过度或异常细胞增殖而引起的增殖或过度增殖性疾病。
在实施本发明治疗或预防方法时，给有一种或多种这些症状的病人施用有效量的药物制剂。所述药物制剂含有有效治疗或预防浓度的式I化合物(包括本文所述的式IIa和IIb和式IIIa和IIIb化合物)，被配制成用于口服、静脉注射、局部或外用给药的形式，用于治疗或预防癌症和其他由USP1介导的疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。
在另一个实施方案中提供了一种药用组合物，其中含有作为USP1抑制剂的式I化合物(包括本文所述的式IIa和IIb和式IIIa和IIIb化合物)，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或其可药用盐与可药用载体。
本发明另一个实施方案涉及能有效地治疗癌症的药用组合物，其中包含USP1抑制剂的式I化合物(包括本文所述的式IIa和IIb和式IIIa和IIIb化合物)，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或其可药用盐，与至少一种已知的抗癌药物或抗癌药物的可药用盐联合共用。特别是和其他与DNA损伤和修复机理有关的抗癌药物的联合共用，包括PARP抑制剂奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼、talazoparib、pamiparib、fluzoparib和senaparib；HDAC抑制剂伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他和贝利司他；等等。以及和其他与细胞分裂检测点有关的抗癌药物的联合共用，包括Chk1/2抑制剂，CDK4/6抑制剂如帕博西尼，ATM抑制剂，Wee1抑制剂，ATR抑制剂，MYT1抑制剂，DNA-PK抑制剂；等等。以及和其他的靶向抗癌药物的联合共用，包括PRMT5抑制剂，Polθ抑制剂，RAD51抑制剂，等等。其他可用于抗癌联合治疗的已知抗癌药物包括但不限于烷化剂例如白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素和卡铂；拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱、伊立替康和托泊替康；拓扑异构酶Ⅱ抑制剂例如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱和铭托泊普；RNA/DNA抗代谢物例如5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代谢物例如5-氟-2′-去氧尿苷、氟达拉滨，奈拉滨、阿糖胞苷、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲和硫代鸟嘌呤；抗有丝分裂剂例如秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇，伊沙匹隆、卡巴他赛和多西他赛；抗体例如单抗，帕尼单抗、耐措妥珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、本妥昔单抗、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、T-DM1、Ofatumumab、Dinutuximab、Blinatumomab、易普利姆玛、阿瓦斯丁、赫赛汀和美罗华；激酶抑制剂例如伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、阿法替尼、赛立替尼、艾乐替尼、克唑替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、瑞格非尼、维罗非尼、达拉非尼、阿柏西普、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼、普拉替尼、依鲁替尼、卡博替尼、乐伐替尼、凡德他尼、曲美替尼、卡比替尼、阿昔替尼、替西罗莫司、Idelalisib、帕唑帕尼、特癌适和依维莫司。其他可用于抗癌组合治疗的已知抗癌药物包括他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、卡非佐米、Ixazomib、维莫德吉、索尼德吉、狄诺塞麦、萨力多胺、来那度胺、Venetoclax、Aldesleukin(重组人白介素-2)和Sipueucel-T(前列腺癌治疗疫苗)。
在实施本发明的方法时，本发明化合物与至少一种已知的抗癌药物可作为单一的药用组合物一起给药。另外，本发明化合物也可与至少一种已知抗癌药分开给药。在一个实施方案，本发明化合物和至少一种已知的抗癌药差不多同时给药，即所有的药物同时施用或陆续施用，只要化合物在血液中同时达到治疗浓度即可。在另外一个实施方案，本发明的化合物和至少一种已知的抗癌药根据各自的剂量方案给药，只要化合物在血液中达到治疗浓度即可。
本发明的另一个实施方案，是一种由所述化合物组成的能有效的抑制肿瘤的，作为USP1抑制剂的生物耦合物。这个能抑制肿瘤的生物耦合物由所述化合物与至少一种已知的有医疗作用的抗体，如赫赛汀或美罗华，或生长因子，如EGF或FGF，或细胞激素，如白细胞介素2或4，或任意能与细胞表面结合的分子组成。该抗体与其他分子能把所述化合物递送到其靶点，使之成为有效的抗癌药物。此生物耦合物也可以提高有医疗作用的抗体，如赫赛汀或美罗华的抗癌效果。
本发明的另一实施例涉及一种能有效的抑制肿瘤的药用组合物，包含式I(包括本文所述的式IIa和IIb和式IIIa和IIIb)所示的USP1抑制剂，或其可用药盐，与放射疗法联合治疗。在此实施例，本发明化合物与放射治疗可在相同时间或不同时间给药。
本发明的另一实施例涉及一种能有效的用于癌症手术后治疗的药用组合物，包含式I(包括本文所述的式IIa和IIb和式IIIa和IIIb)所示的USP1抑制剂，或其可用药盐。本发明还涉及用手术切除肿瘤，然后用本发明的药用组合物治疗该哺乳动物的癌症的治疗方法。
本发明的药用组合物包括所有本发明化合物的含有量能有效地实现其预期目标的药品制剂。虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定药品制剂中每个部分的最佳剂量。一般情况下，所述化合物，或其可用药盐，对哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克/公斤。如果也施用一个已知的抗癌药物，其剂量应可有效地实现其预期的目的。这些已知的抗癌药物的最佳剂量是本领域技术人员所熟知的。
单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。
在外用制剂中，本发明化合物的浓度可以是每克载体约0.01到100毫克。
本发明化合物可作为未加工药品给药。本发明化合物也可以作为含有可药用载体(包括辅料和助剂)的一个合适的药物制剂的一部分给药。这些可药用载体有利于把化合物加工成可药用的药物制剂。优选的药物制剂，特别是那些口服的和优选的给药方式类型，如片剂，锭剂和胶囊，以及适合于注射或口服的溶液，包含约0.01％到99％，最好从约0.25％到75％的活性化合物以及辅料。
本发明的范围也包括本发明化合物的无毒性可药用盐。酸加成盐由混合一个无毒性可药用酸溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述酸例如盐酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，乙酸，柠檬酸，酒石酸，碳酸，磷酸，草酸等。碱加成盐由混合一个无毒性可药用碱溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述碱例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢胆碱，碳酸钠，三羟甲基氨基甲烷，N-甲基-葡萄糖胺等。
本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类和兽医动物，虽然本发明不打算如此受限。
本发明的药物制剂可通过任何途径给药以达到其预期目的。例如，可以通过肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药。作为替代或并行地，可以通过口服给药。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。
本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。
合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂和/或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠。辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。如果需要，可以给锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。
其他可口服的药物制剂包括明胶制成的压接式胶囊，以及用明胶和甘油或山梨醇等增塑剂制成的密封软胶囊。该压接式胶囊可含有颗粒形式的活性化合物，与填料例如乳糖；粘结剂例如淀粉；和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，以及稳定剂混合而成。在软胶囊，活性化合物最好是溶解或悬浮在适当的液体例如油脂或液体石蜡中，其中可加入稳定剂。
合适于肠外给药的制剂包括活性化合物的水溶液，如水溶性盐的溶液和碱性溶液。此外，可施用适当的活性化合物的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括油脂例如香油，合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇400，或氢化蓖麻油，或环糊精。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液黏度的物质，例如羧甲基纤维素钠，山梨醇，和/或葡聚糖。也可以含有悬浮稳定剂。
按照本发明的一个方面，本发明的化合物采用外用和肠外配方，并用于治疗皮肤癌。
本发明的外用制剂可通过优选合适的载体来制成油剂，霜剂，乳液剂，药膏等。合适的载体包括植物或矿物油，白矿油(白软石蜡)，支链脂肪或油脂，动物脂肪和高分子醇(大于C12)。优选的载体是活性成分能溶解在其中的那些载体。也可包括乳化剂，稳定剂，保湿剂和抗氧化剂，以及如果需要的话，给予颜色或香味的试剂。此外，这些外用制剂可包含透皮渗透增强剂。这种增强剂的例子可参见美国专利号3,989,816和4,444,762。
霜剂优选用矿物油，自乳化蜂蜡和水的混合物配制，与溶解于少量油例如杏仁油的活性成分混合而成。一个典型的霜剂例子包括约40份水，20份蜂蜡，40份矿物油和1份杏仁油。
药膏可以这样配制，将含有活性成分的植物油例如杏仁油和温热的软石蜡混合，然后使该混合物冷却。一个典型的药膏例子包括约30％重量的杏仁油和70％重量的白软石蜡。
本发明也涉及应用本发明的化合物制备治疗对抑制USP1活性有效果的临床病症的药物。这些药物可包括上述药用组合物。
下列实施例是举例说明，而不是限制本发明的方法和制剂。其他对于本领域技术人员来说是显而易见的，和在临床治疗中通常会遇到的对各种条件和参数的适当修改和改进，都在本发明的精神和范围内。
实施例
一般性说明
所用试剂均是商品品质，溶剂均按照标准方法干燥纯化。使用电喷雾的单四级杆质谱仪(平台Ⅱ，安捷伦6110)分析质谱样品。使用Brücker Ascend 400核磁仪记录1H NMR波谱(400MHz)，化学位移记录为以TMS作为内标(0.00ppm)从低场始以ppm为单位，耦合常数J值以Hz为单位。
实施例1
8-(4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)2-(2-异丙基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸甲酯的制备：将2-氨基烟酸甲酯(0.6g,3.9mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)，氮气保护下，向上述溶液加入2,4,6-三甲基苯磺酸氮杂(1.0g,4.7mmol,溶于10mL DCM)，室温反应2小时。然后，将2-异丙基苯甲醛(0.7g,4.7mmol)加入反应液，在100℃下反应2小时。反应液冷却至室温，再加入KOH(10mL,1N MeOH溶液)于室温搅拌1小时。向反应液加水稀释，再用EtOAc(30mL×3)萃取。合并有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到目标产物粗品(600mg,白色固体,收率51.5％)，无需纯化直接用于下一步。MS(ESI,m/z):296.1[M+H]+。
b)(2-(2-异丙基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇的制备：将2-(2-异丙基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸甲酯(600.0mg,2.0mmol)溶于干燥的THF(60mL)，在0℃下缓慢加入LiAlH4(1.6mL,4.0mmol,2.5M甲苯溶液)。加毕，升至室温反应。反应完全后，加水(20mL)淬灭反应，再用EtOAc(20mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到目标产物粗品(500mg,白色固体,收率92.1％)，无需纯化直接用于下一步。MS(ESI,m/z):268.1[M+H]+。
c)8-(溴甲基)-2-(2-异丙基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备：将(2-(2-异丙基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇溶于干燥的DCM(40mL)，0℃下缓慢加入PBr3(485mg,1.7mmol)，室温反应2小时。加入饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭反应，再用DCM(20mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱色谱纯化(PE:EtOAc＝10:1)得到目标产物(270mg,白色固体,收率54.6％)，MS(ESI,m/z):330.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.99(dd,J＝6.8,1.1Hz,1H),7.91-7.79(m,2H),7.55–7.40(m,2H),7.38–7.26(m,1H),7.23-7.18(m,1H),5.01(s,2H),3.97–3.82(m,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H)。
d)8-(4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备：将8-(溴甲基)-2-(2-异丙基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(200mg,0.6mmol)、1,4-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)-1H-咪唑(181mg,0.6mmol)、Na2CO3(193mg,1.8mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(43mg,0.06mmol)混合于1,4-二氧六环(20mL)和水(7mL)，氮气保护下60℃反应2小时。反应完全后，加水(30mL)稀释，再用EtOAc(30mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到粗品。粗品通过制备高效液相纯化(乙腈/水＝25％/75％,0.1％甲酸)得到目标化合物(30mg,白色固体,收率11.7％)。
实施例2～9采用与实施例1相似的方法合成。
实施例10
2-(2-异丙基苯基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
a)[[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]硫代甲基]-氨基甲酸乙酯的制备：向6-甲基吡啶-2-胺(5.0g,46.2mmol)的1,4-二氧六环(50mL)中加入异硫氰酰甲酸乙酯(6.0g,45.8mmol)。反应液室温搅拌过夜。浓缩反应液，用EtOAc(30mL)洗涤得到目标产物(11g,黄色固体,收率99.6％)。MS(ESI,m/z):240.1[M+H]+。
b)5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的制备：向[[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]硫代甲基]-氨基甲酸乙酯(11.0g,46.0mmol)的EtOH(50mL)和MeOH(50mL)中加入NH2OH·HCl(16.0g,231.0mmol)和DIEA(17.8g,137.7mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，用EtOAc(30mL)洗涤得到目标产物(4g,类白色固体,收率58.8％)。MS(ESI,m/z):149.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.38-7.32(m,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.79-7.72(m,1H),5.96(brs,2H),2.46(s,3H)。
c)2-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备：0℃下，向5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.0g,6.8mmol)的乙腈(20mL)中加入NaNO2(559.2mg,8.1mmol)。然后滴加浓盐酸(1mL)，反应液在0℃下搅拌15分钟。然后补加浓盐酸至固体溶清。反应液80℃下搅拌2小时。反应液中加入冰水，并用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤、Na2SO4干燥、过滤、减压浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化(正己烷:乙酸乙酯＝20:1)得到目标产物(480mg,类白色固体,收率42.4％)。MS(ESI,m/z):168.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.68-7.62(m,2H),7.16-7.12(m,1H),2.66(s,3H)。
d)5-(溴甲基)-2-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备：向2-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(480mg,2.8mmol)的CCl4(10mL)中加入NBS(613.8mg,3.4mmol)和AIBN(47mg,0.3mmol)。氮气保护下回流反应过夜。反应加水(50mL)淬灭，EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相MgSO4干燥，过滤、浓缩。剩余物通过硅胶柱层析纯化(正己烷:乙酸乙酯＝10:1)得到目标产物(460mg,白色固体,收率64.9％)。MS(ESI,m/z):246.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.86–7.82(m,1H),7.78–7.74(m,1H),7.48-7.46(m,1H),5.07(s,2H)。
e)2-氯-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备：向5-(溴甲基)-2-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(230mg,0.94mmol)的二氧六环(5mL)中加入(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)硼酸(255mg,0.94mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(66mg,0.09mmol)和Na2CO3(300mg,2.8mmol)。氮气保护下60℃反应4小时。反应加水(50mL)淬灭，EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相Na2SO4干燥，过滤、浓缩。剩余物通过硅胶柱层析纯化(正己烷:乙酸乙酯＝2:1)得到目标产物(250mg,黄色固体,收率68.5％)。MS(ESI,m/z):246.0[M+H]+。
f)2-(2-异丙基苯基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备：向2-氯-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(140mg,0.35mmol)的甲苯(5mL)中加入(2-异丙基苯基)硼酸(56mg,0.53mmol)、cataCXium A Pd G3(26mg,0.03mmol)和Cs2CO3(349mg,1.0mmol)。氮气保护下120℃反应4小时。反应加水(30mL)淬灭，EtOAc(20mL×3)萃取，浓缩有机相。粗品通过制备HPLC纯化(ACN/0.1％甲酸溶液＝10％)得到目标产物(11.3mg,白色固体,收率6.6％)。
实施例11～17采用与实施例1和10相似的方法合成。
实施例18
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪
a)3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)吡嗪-2-胺的制备：将Zn(202.0mg,3.1mmol)和I2(20.0mg,0.08mmol)混合于DMF(10mL)，氮气保护30℃下搅拌10分钟。加入TMSCl(8.0mg,0.08mmol)继续搅拌45分钟，然后加入2-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(95mg,0.26mmol)的DMF(1mL)溶液，在45℃下搅拌1小时。向反应液中加入Pd(PPh3)4(30.0mg,0.026mmol)和3-溴吡嗪-2-胺(45mg,0.26mmol)，氮气保护60℃下搅拌2小时。反应完全后，反应液冷却至室温，加水(100mL)稀释后用EA(40mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物通过制备薄层板纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到目标产物(40.0mg,白色固体,收率:46％)。MS(ESI):334.25[M+H]+。
b)1,2-二氨基-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)吡嗪-1-鎓·2,4,6-三甲基苯磺酸盐的制备：将3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)吡嗪-2-胺(40mg,0.12mmol)和2-[(氨基氧基)磺酰]-1,3,5-三甲基苯(51.6mg,0.24mmol)溶于DCM(5mL)，室温搅拌16小时。反应完全后，旋蒸除去溶剂得到目标产物粗品(50.5mg,黄色固体)直接用于下一步。MS(ESI):349.30[M+H]+。
c)2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的制备：将1,2-二氨基-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)吡嗪-1-鎓·2,4,6-三甲基苯磺酸盐(50.5mg,0.12mmol)溶于二氧六环(5mL)，加入4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-甲醛(43mg,0.24mmol)和Cs2CO3(117mg,0.36mmol)。反应液90℃下搅拌2小时。反应完全后，加水(50mL)稀释，用EA(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物通过制备高效液相纯化得到目标产物(5.0mg,白色固体,2步收率:9％)。
实施例19～47采用与实施例18相似的方法合成。
实施例48
应用泛素-罗丹明110检测法测定本发明化合物对USP1/UAF1酶活性的抑制作用
使用泛素-罗丹明110(ubiquitin Rhodamine 110)法检测化合物对USP1/UAF1酶活性的抑制作用。酶促反应在含0.3nM USP1/UAF1酶的检测缓冲液(HEPES(pH7.8)50mM,NaCl 100mM,EDTA 0.5mM,DTT 1mM,BSA 0.01％,吐温-20 0.01％)中进行。每种化合物在0.0005-10μM的10个浓度范围内进行测试。孵育30min后加入1μL的泛素-罗丹明110(150nM)引发酶学反应。最后使用Envision读板仪在Ex480/Em540条件下记录发光信号。按照以下公式计算出待测化合物对USP1/UAF1酶活性的抑制率。
IC50值是用XL Fit软件以S形剂量反应曲线方程拟合得来，曲线方程为：Y＝100/(1+10^(LogC-LogIC50))，C是化合物浓度。
表1汇总了化合物对USP1/UAF1酶的抑制作用数据(IC50)。
表1
实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM)
4 66.62 24 11.82 37 9.53
5 39.10 25 11.64 38 5.44
6 460.42 26 39.46 39 18.83
14 30.65 27 77.46 40 19.91
15 17.93 28 25.98 41 34.20
16 15.79 29 34.56 42 731.82
18 11.21 30 41.38 43 38.90
19 138.10 31 57.45 44 78.29
21 16.06 32 111.16 45 99.72
22 146.71 33 94.50
23 175.12 34 242.50
因此，经泛素-罗丹明110检测法测定，本发明化合物对USP1/UAF1酶有好的抑制作用。
实施例49
测定本发明化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-436的抑制作用
细胞复苏后用完全培养基(DMEM培养基+10％FBS+insulin+谷胱甘肽)培养传代。待细胞汇合度达到80％左右后，用1mL移液器轻轻将细胞从培养皿底部吹离，收集细胞悬液，500rpm离心3min；弃去上清液，加入完全培养基重悬细胞，按合适比例接种到培养皿后置于37℃，5％CO2培养箱静置培养。细胞培养传代至生长状态良好、融合度80％左右，开始用于实验。用1mL移液器轻轻将处于对数生长期的细胞轻轻吹下，500rpm离心3min，弃上清，用新鲜培基重悬，分散成单个细胞，并计数，以每孔3000个细胞的密度接种至96孔细胞培养板(第一列空置)，置于37℃，5％CO2培养箱培养过夜。次日，化合物母液用DMSO按1:3比例分别进行连续系列稀释共8个浓度，每个浓度取5μL加入到120μL培基(25倍稀释)，同时做DMSO对照孔，振荡混匀。从CO2培养箱中取出细胞，吸弃孔里的旧培基，每孔加入195μL新鲜培基，然后在对应孔中分别加入5μL在培基中稀释好的含相应浓度的化合物，随后将培养板置于37℃，5％CO2培养箱培养共7天，其中于第4天换一次药。
CTG检测法：7天后，将每孔加100μL CellTiter-Glo试剂之后在定轨摇床上振动2分钟使细胞充分裂解,然后放置于室温孵育10分钟,最后用读板仪读取化学发光值。
化合物对细胞增殖的抑制活性以化合物对细胞抑制率和化合物浓度为坐标绘图。细胞抑制率(％)＝(Lum待测药-LumDMSO对照孔)/(Lum培养液对照-LumDMSO对照孔)×100％，其中Lum指化学发光值。
利用XL Fit软件拟合非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。曲线方程为：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×斜率))，其中Y为细胞抑制率，X为化合物浓度，Bottom指最低抑制率，Top指最高抑制率。
表2汇总了CTG检测法测定化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-436的抑制作用数据(IC50)。
表2
实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM)
1 160.56 27 157.50
2 >1000 28 40.61
3 57.61 40 21.09
14 21.65 41 55.31
22 226.53
23 496.15
CCK-8检测法：7天后，每孔加20μL CCK-8震荡后，继续培养。4h后震荡5min，置于多功能读数仪上分别读取450nm和650nm波长的吸光值(OD值＝吸光值450nm-吸光值650nm)。
用软件GraphPad Prism 6.0分析数据，化合物对细胞增殖的抑制活性以细胞存活率和化合物浓度为坐标绘图。细胞存活率％＝(OD化合物-OD背景)/(ODDMSO-OD背景)×100。IC50值以S形剂量反应曲线方程拟合，曲线方程为：Y＝100/(1+10^(LogC-LogIC50))，C是化合物浓度。
表3汇总了CCK-8检测法测定化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-436的抑制作用数据(IC50)。
表3
实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM)
3 111.17 14 26.36
4 25.53 15 10.26
5 38.82 16 13.24
6 28.31 17 39.45
9 1172.2 19 44.77
10 225.94
因此，本发明的化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-436增长有好的抑制作用。
虽然已经充分地描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，可在不影响本发明范围或其任何实施方案的情况下，在广泛且等同的条件、制剂和其它参数范围内进行相同实施。本文所引用的所有专利、专利申请和出版物都全文引入本文以供参考。

Claims (15)

1.式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物，或其可药用盐，或其混合物，或其前药：
其中，A1和A2各自独立选自N和CR1；
B1和B2各自独立选自N和C，B1和B2最多一个为N；
B3、B4和B5各自独立选自N和CR2；
D1、D2、D3和D4各自独立选自N和CR3；
L选自NR6、O、S、SO、SO2、C＝O和任选被R4和/或R5取代的亚烷基、；
Cy1选自任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Cy2选自任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R1、R2和R3各自独立选自氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的碳环基、任选取代的烯基、任选取代的炔基和任选取代的氨基；
R4和R5各自独立选自卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的碳环基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；或者R4和R5与连接的C形成环；
R6选自氢和任选取代的烷基。
2.如权利要求1所述的式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物，或其可药用盐，或其混合物，或其前药，其特征在于，所述化合物具有以下一个或多个特征：
A1为N，A2为N；和/或
B1为N，B2为C；或B1为C，B2为N；和/或
L为C1-3亚烷基、NH、N-C1-3烷基或O，优选为亚甲基或-CH(CH3)-；和/或
R6为氢或C1-3烷基。
3.如权利要求1所述的式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物、或其可药用盐，或其混合物，或其前药，其中B3、B4和B5各自独立选自N和CR2，其中R2为H，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；
优选地，B3、B4和B5各自独立为N或CH；B3、B4和B5均为CR2，其中R2各自独立为H、卤素或C1-4烷基，优选地，B3、B4和B5均为CH；或
B3为N，B4和B5均为CR2，其中R2为H、卤素或C1-4烷基，优选地，各R2为H；或B4为N，B3和B5为CR2，其中R2各自独立为H、卤素或C1-4烷基，优选地，各R2为H；B5为N，B3和B4为CR2，其中R2各自独立为H、卤素或C1-4烷基，优选地，各R2为H；
优选地，含有A1、A2、B1、B2、B3、B4和B5的稠合杂芳双环选自如下基团：
其中，*1和*2分别表示所述基团与化合物Cy1和L的原子连接位置；优选地，含有A1、A2、B1、B2、B3、B4和B5的稠合杂芳双环选自如下基团：
4.如权利要求1所述的式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物、或其可药用盐，或其混合物，或其前药，D1、D2、D3和D4均为CR3；
优选地，R3选自氢、卤素、任选取代的烷基和任选取代的烷氧基；优选地，所述烷基或烷氧基任选地被1-5个选自卤素、羟基和-NRaRb的基团取代，所述Ra和Rb各自独立为H或C1-4烷基；
优选地，D1和D4为CH，D2和D3为CR3，其中R3各自为氢、卤素或C1-4烷氧基；优选地，至少有一个R3为非氢取代基，例如卤素或C1-4烷氧基；更优选地，D1、D2、D3和D4均为CH。
5.如权利要求1所述的式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物、或其可药用盐，或其混合物，或其前药，Cy1为任选取代的C3-8环烷基、任选取代的4-10元杂环基、任选取代的6-14元芳基或任选取代的5-10元杂芳基；
优选地，Cy1为任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的吡咯烷基或任选取代的吡唑基；更优选地，Cy1为任选取代的嘧啶基；
优选地，Cy1任选被选自卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的氨基和氰基的取代基取代；优选地，各所述C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基任选地被1-5个选自卤素、羟基和被-NRaRb的基团取代的C1-4烷基，其中所述Ra和Rb各自独立为H或C1-4烷基，所述氨基任选地被1或2个C1-4烷基取代。
6.如权利要求1所述的式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物、或其可药用盐，或其混合物，或其前药，其中Cy2为任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的4-10元杂环基；
优选地，Cy2为任选取代的5-10元含氮杂芳基，更优选为五元含氮杂芳基；更优选地，Cy2为任选取代的咪唑基或任选取代的吡唑基；
优选地，Cy2任选被取代1-5个选自卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基和任选取代的C3-6环烷基的取代基取代，优选地，各所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被1-5个选自卤素、羟基和被-NRaRb取代的C1-4烷基的取代基取代，所述Ra和Rb各自独立为H或C1-4烷基；优选地，Cy2被1-3个选自C1-4烷基、C3-6环烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代；更优选地，Cy2被1-3个选自C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代；
更优选地，Cy2为可被任选取代的C1-4烷基取代的咪唑基或可被任选取代的C1-4烷基取代的吡唑基；优选地，Cy2为被两个取代基取代的咪唑基，取代基选自C1-4烷基、C3-6环烷基和卤代C1-4烷基，其中一个N原子被C1-4烷基取代。
7.如权利要求1所述的式I化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物、或其可药用盐，或其混合物，或其前药，其特征在于，所述式I化合物为式IIa或IIb的化合物，或式IIa或IIb的化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物、或其可药用盐，或其混合物，或其前药：
其中，A1、A2、B3、B4、B5、D1、D2、D3、D4、Cy1和Cy2如权利要求1-6所述。
8.如权利要求1所述的式I化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物，或其前药，其特征在于，所述式I化合物为式IIIa或IIIb的化合物，或式IIIa或IIIb的化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物、或其可药用盐，或其混合物，或其前药：
其中，B3、B4、B5、Cy1和Cy2如权利要求1、3、5和6所述。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
8-(4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-异丙基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-(4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(2-异丙基苯基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苄基)-
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(2-异丙基苯基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪；
2-(2-异丙基苯基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶；
2-(2-异丙基苯基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪；
2-(2-异丙基苯基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(2-异丙基苯基)-7-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
2-(2-异丙基苯基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪；
2-(2-异丙基苯基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-
[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-
[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-
[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-
[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
8-(4-(1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-氟-5-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(4-环丁基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
8-(4-(1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪；
8-(4-(1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶；
2-(4-环丙基-6-氰基嘧啶-5-基)-8-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5-(4-(1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-氟-5-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
5-(4-(1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶；
5-(4-(1-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3,5-二氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪；
2-(4-环丙基-6-氰基嘧啶-5-基)-5-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物、或其可药用盐，或其混合物，或其前药。
10.权利要求1～9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物、可药用盐或其混合物在制备治疗或预防与USP1调节相关的疾病的药物中的用途；优选地，所述疾病是癌症。
11.权利要求10的用途，所述癌症是肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。
12.权利要求11的用途，其中所述药物与放射治疗联用。
13.权利要求11的用途，其中所述药物还包括至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐；
优选地，所述抗癌药物选自下组中的一种或多种：伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他、贝利司他、帕博西尼、白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼单抗、耐措妥珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、本妥昔单抗、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、T-DM1、Ofatumumab、Dinutuximab、Blinatumomab、易普利姆玛、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、阿法替尼、赛立替尼、艾乐替尼、克唑替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、瑞格非尼、维罗非尼、达拉非尼、阿柏西普、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼、普拉替尼、依鲁替尼、卡博替尼、乐伐替尼、凡德他尼、曲美替尼、卡比替尼、阿昔替尼、替西罗莫司、Idelalisib、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、卡非佐米、Ixazomib、维莫德吉、索尼德吉、狄诺塞麦、萨力多胺、来那度胺、Venetoclax、Aldesleukin(重组人白介素-2)、Sipueucel-T(前列腺癌治疗疫苗)、奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼、talazoparib和senaparib。
14.一种药用组合物，包括权利要求1～9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物、可药用盐或其混合物与可药用载体。
15.权利要求14的要用组合物，所述组合物还含有至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐；优选地，所述至少一种已知的抗癌药物选自下组：伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他、贝利司他、帕博西尼、白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼单抗、耐措妥珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、本妥昔单抗、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、T-DM1、Ofatumumab、Dinutuximab、Blinatumomab、易普利姆玛、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、阿法替尼、赛立替尼、艾乐替尼、克唑替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、瑞格非尼、维罗非尼、达拉非尼、阿柏西普、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼、普拉替尼、依鲁替尼、卡博替尼、乐伐替尼、凡德他尼、曲美替尼、卡比替尼、阿昔替尼、替西罗莫司、Idelalisib、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、卡非佐米、Ixazomib、维莫德吉、索尼德吉、狄诺塞麦、萨力多胺、来那度胺、Venetoclax、Aldesleukin(重组人白介素-2)、Sipueucel-T(前列腺癌治疗疫苗)、奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼、talazoparib和senaparib。
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