PT984963E

PT984963E - Compostos novos

Info

Publication number: PT984963E
Application number: PT98924708T
Authority: PT
Inventors: Premji Meghani; Nicholas David Kindon; Stephen Thom
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-05-28
Filing date: 1998-05-18
Publication date: 2001-07-31
Also published as: GR3036195T3; SE9702002D0; JP2002501528A; DK0984963T3; AU7681198A; ATE200489T1; DE69800699D1; ES2156444T3; US6162808A; EP0984963B1; EP0984963A1; DE69800699T2; WO1998054180A1

Description

1

DESCRIÇÃO

U

t "COMPOSTOS NOVOS"

Esta invenção proporciona novos compostos farmaceutícamente activos, composições que os contem e processos para a sua preparação. Os compostos são úteis em terapêutica porque são antagonistas de receptores duplos de proteína G 7-transmembranar (TM) e purino-receptores P2 .

Demonstrou-se que os receptores de ATP estão presentes num largo número de diferentes tipos de células (Dubyak. et al. , Am. J. Physiol. (1993) 265, C577-C606). Foram isolados neutrófilos, monocitos e macrofagos de várias espécies incluindo seres humanos e demonstrou-se que o ATP e/ou UTP aumentam os níveis de cálcio intracelular. A activação destes receptores em leucócitos pode estimular directamente certos tipos de resposta inflamatória ou pode estimular as células efectoras para outros mediadores inflamatórios in vivo. 0 ATP pode sobrerregular a expressão de moléculas de adesão (Freyer et al. , J. Immun. (1988) 141, 580-586) que provoca adesão acrescida de leucócitos circulantes às células endoteliais e a sua migração acrescida para o espaço dos tecidos. Também foi demonstrado que o ATP promove a quimiotaxia tanto de neutrofilos como de eosinofilos (Verghese et al., J.B.C (1996) 271, 15597-15601 e Burders et al., Blood (1983) 81, 49-55) que pode promover uma resposta inflamatória. A estimulação por ATP de neutrofilos também pode potenciar a produção de superóxido (Seifert et al., Eur. J. Biochem. (1989) 181, 277-285). Os receptores de ATP também estão presentes em diversos outros tipos de células tais como condrocitos, queratinocitos, micróglia e células em taça (Leong et al., BBA (1994) 1201, 298-304; Pillai et al. , J. Clln. Invest. (1992) 2 2

90, 42-51; Waltz et al. , J. Neuroscience (1993) 13, 4403-4411 e Abdullah et al., Biochem. J. (1996) 316, 943-951). A estimulação dos receptores nestas células pode estimular ou aumentar as respostas inflamatórias e um antagonista do receptor pode portanto ser utilizado em diversas doenças inflamatórias tais como asma, doença inflamatória do intestino, ARDS, psoríase, artrite reumatóide, isguémia do miocárdio, copd, fibrose quística, arteroesclerose, restenose, doença peridontal, choque séptico, osteoartrite e apoplexia. Também foram descritos receptores de ATP em células tumorais (Dubyak et al. , J. Biol. Chem. (1985) 260, 10653-10661 e Wagner et al. , Gastroenterology (1977) 112(4) supl. página A1198) e podem estar envolvidos no desenvolvimento de cancro. Os antagonistas podem portanto ser úteis no tratamento do cancro.

De acordo com a invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) ou seus sais:

(I) em que: A é um anel heterocíclico com 5 membros contendo 1 até 3 heteroãtomos seleccionados de azoto, oxigénio ou enxofre; R1 é (CH2)nC02H em que n é 1 ou 2, (CH2) qtetrazol-5-ilo em que q é 0, 1 ou 2 ou R1 é COR3 em que R3 é amino, alquilamino, dialquilamino, NHOalquilo, NHS02alquilo, OH, N(CH2C02H) 2 ou um grupo de fórmula (i) : 3 l

U t NH H02

co2h - (i) em que p é 1 ou 2, 5 ou R3 é um grupo de fórmula (ii): Λ

NH

(ii) 10 em que B é um anel heterocíclico com 5 membros contendo 1 até 4 heteroãtomos seleccionados de azoto, oxigénio ou enxofre e R8 é hidrogénio ou um grupo CH2C02H, CH2C0N (CH2C02H) 2 ou CH2COR9 em que R9 é um grupo de fórmula (i) tal como definido acima ou um grupo de 15 fórmula (iii) : λ

NH

(iii) R2 é um grupo de fórmula (iv) ou (v): 20 4

\

U

em que os grupos R4 são independentemente hidrogénio, halogéneo, metoxi, metiltio ou Ci_2 alquilo (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor); os grupos R5 são independentemente hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, Ci-3 alquiltio, Ci_4 alquilo 10 (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor) , C3-4 cicloalquilo, MeOCH2, MeSCH2 ou Cx.2 alcoxi; os grupos R6 são independentemente hidrogénio, halogéneo ou metilo (opcionalmente substituído por um 15 ou mais átomos de flúor);

Z1 é CH=CH, CF=CH ou CF=CF; Z2 é uma ligação simples, oxigénio, enxofre, CH2CH=CH, 2 0 CH2CH=CHCH2 ou um grupo Ci_4 alei leno opcionalmente interrompido por um átomo de oxigénio ou de enxofre; R7 é hidrogénio, halogéneo, Cx-2 alquilo, CF3 ou um grupo metiltio ,-25 Q1 e Q2 representam cada um independentemente O ou S; desde que quando Q1 é oxigénio, R2 é um grupo de fórmula (iv) . 5 (p u u

Os grupos alquilo, quer sós quer como parte de outro grupo, podem ser de cadeia linear ou ramificada. A não ser que seja indicado o contrário o termo alquilo significa Ci-β alquilo tal como metilo, etilo, propilo, butilo, etc.

Adequadamente A é um anel heterocíclico com 5 membros contendo 1 até 3 heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio ou enxofre. Anéis A preferidos incluem tiazole, oxazole, furano e tiofeno.

Adequadamente R1 é (CH2)nC02H em que n é 1 ou 2, (CH2) qtetrazol-5-ilo em que q é 0, 1 ou 2 ou R1 é COR3 em que R3 é amino, alquilamino, dialquilamino, NHOalquilo, NHS02alquilo, OH, N (CH2C02H) 2 ou um grupo de fórmula (i) ou (ii) .

Preferencialmente R1 é um grupo COR3.

Preferencialmente R3 é OH ou NHS02Me ou R3 é um grupo de fórmula (i) , em particular um grupo de fórmula (i) em que p é 1. R3 é um grupo de fórmula (ii) em que B é um tiazole e R8 é um grupo CH2C02H ou CH2COR9 em que R9 é um grupo de fórmula (i) ou R3 é um grupo de fórmula (ii) em que B é um anel tetrazole e R8 é hidrogénio.

Adequadamente R2 é um grupo de fórmula (iv) ou (v) . Preferencialmente R2 é um grupo de fórmula (iv) em que Z1 é CH=CH.

Adequadamente os grupos R4 são independentemente hidrogénio, halogéneo, metoxi, metiltio ou Ci_2 alquilo (opcialmente substituído por um ou mais átomos de flúor). Preferencialmente ambos oc grupos R4 são hidrogénio ou um é hidrogénio e ou outro é ϋχ.2 alquilo ou metoxi.

Adequadamente os grupos R5 são independentemente hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, Ci-3 alquiltio ou Ci_4 6 p alquilo (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor) , C3.4 cicloalquilo, MeOCH2, MeSCH2 ou Cx-2 alcoxi. Preferencialmente ambos os grupos R5 são hidrogénio, um grupo R5 é hidrogénio ou hidroxilo e o outro é Ci-4 alquilo (mais preferencialmente metilo ou etilo) , ou ambos os grupos Rs são Ci-4 alquilo (mais preferencialmente ainda metilo ou etilo, mais preferencialmente ambos metilo), ou ambos os grupos R5 são CF3 ou halogéneo em particular bromo ou cloro.

Adequadamente os grupos Rs são independentemente hidrogénio, halogéneo, ou metilo (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor) . Preferencialmente ambos os grupos Rs são hidrogénio ou metilo. Mais preferencialmente ambos os grupos R6 são hidrogénio ou um é hidrogénio e o outro é metilo.

Adequadamente Q1 e Q2 representam cada um independentemente O ou S. Preferencialmente Q1 é S e Q2 é O ou S.

Compostos particularmente preferidos da invenção incluem: Ácido 2-[[5-{5H-dibenzo[a,d] ciclohepten-5-il}-3,4 -dihídro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-4-tíazolecarboxílico, Ácido 2- [ [5-{5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il} - 3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-5-tiazolecarboxílico, Ácido 2- [ [5- {5ií-dibenzo [a, d) ciclohepten-5-il} -3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-4-oxazolecarboxílico, Ácido 5-[[5-{5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2 oxo- 4-tioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico, 5- [5íí-Dibenzo [a, d] ciclohepten-5-il] - 3,4 - dihidro-1- [4 -[lií-tetrazol-5-il] tiazol-2-ilmetil] -4-tioxo-2 (1H) -pirimidona, 7 Ácido 4 - [ [5- {5íí-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 -il }-3,4 -dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-2-tiofenocarboxílico, Ácido 2-[[5-{5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-4-tíazoleacétíco, Ácido 2-[[5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H) -pirimidinil]metil]- 4- tiazole-carboxílico, Ácido N- [2 - [ [5- {2,8-dimetil-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5- il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]tiazol-4-ilcarbonil]-L-aspártico, Ácido 2-[[2-[[5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5 -il } -3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H) -pirimidinil]metil]tiazol-4-ilcarbonil]amino]-4-tiazoleacético, Ácido 5- [ [5- {2,8-dimetil-5íí-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-2-furano-carboxílico, Ácido 5-[[5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H) -pirimidinil]metil]-2-furanocarboxí1ico, Ácido 2-[[5-[[5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5- il }-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]furan-2-ilcarbonil]amino]-4-tiazoleacético, Ácido 2- [ [2- [5- [ [5- {2,8-dimetil-5íí-dibenzo [a, d] ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]furan-2-ilcarbonilamino]tiazol-4-il]acetilamino]-4-tiazoleacético, Ácido N- [[2-[5-[[5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]furan-2-ilcarbonilamino]tiazol-4-il]acetil]-L-aapártico, ]\í-Carboximetil-W- [ [2- [5- [ [5- (2,8-dimetil-5íí-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H) -pirimidinil]metil]furan-2-ilcarbonil-amino]tiazol-4-il]acetil]glicina,

V 8 Ácido 2-[[5-{2,8-dibromo-5H-dibenzo ta,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidini1]metil]-4-tiazole-carboxílico, Ácido (+)-5-[[3,4-dihidro-5-(2,3,8-trimetil-5H-dibenzo-[a, d]-ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidini1]metil]-2 -furanocarboxílico, Ácido 2-[[5-{2,8-dietil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H) -pirimidinil]metil]- 4- tiazole-carboxílico, Ácido (±)-2 -[[3,4-dihidro-5-{2-metoximetil-8-metil-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-4-tiazolecarboxílico, Ácido ( + )-5-[[3,4-dihidro-5-{3-metoxi-2,8-dimetil-5H-dibenzo- [a, d] ciclohepten-5-il}-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico, Ácido (±)-5-[[3,4-dihidro-5-{1,2,8-trimetil-5H-dibenzo [a, d] -ciclohepten-5-il} -2-oxo-4-tioxo-l (2íí) -pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico. Ácido 5-[[5-{2,8-bis(trifluorometil)-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico. Ácido 5 - [ [5-{2,8-bis (trif luorometil) -5ií-dibenzo [a, d] -ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-2 -furanocarboxí1ico, Ácido (±)-5-[[5-{2-etil- 8-metil-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2H) -pirimidinil]-metil]-2-furano-carboxílico, Ácido ( + ) -5- [ [5- {2-etil-5íí-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-2-furano-carboxílico, Ácido N- [5-[[5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten- 5- il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H) -pirimidinil]-metil]furan-2-ilcarbonil]-L-aspártico, Ácido 2-t[5-{10,11-dihidro-5H-dibcnzo[a,d]ciclohepten-5-i1}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H)-pirimidinil]-metil]-4-tiazole-carboxílico, Ácido (±)-5-Γ[3,4-dihidro-5-{2-metil-8-[1-metiletil]-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-2,4-dioxo-l(2H) -pirimidinil]metilj-2-furanocarboxílico, 9

Ácido 5- [ [5-{2,8-dicloro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-2 -furano-carboxí1i co, Ácido (+)-5-[[5-{2-etil-8-metil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten- 5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-2-furanocarboxilico, Ácido ( + )-2- [ [5- [ [5-{2-etil-8-metil-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H) -pirimidinil]metil]furan-2-ilcarbonil]amino]-4-tiazole-acético, 5-[[5-{2,8-Dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5 -il}- 3.4- dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H) -pirimidinil]metil]-N-[1H-tetrazol-5 -il]-2 -furanocarboxamida, 5-[[5 -{2,8-Dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}- 3.4- dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-N-[1H-tetrazol-5-i1]-2-furanocarboxamida, Ácido (±) - 5- [ [3,4-dihidro-5- {2-metil-8-propil-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-2-furanocarbox£lico, Ácido (±)-2- [ [5-[[3,4-dihidro-5-{2-metil-8-propil-5.fi-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-furan-2-il]carbonil]amino]-4-tiazoleacético, 5-[[5-{2-Etil-8-metil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}- 3.4- dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H) -pirimidinil]metil]-N-[1H-tetrazol-5 -il]-2-furanocarboxamida, Ácido 2- [ [5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-4 -oxazole-carboxílico, 2 - [ [5-(2,8 -Dimetil -5í/-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 - il} - 3.4- dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H) -pirimidinil]metil]-N-metilsulfonil-4-oxazolecarboxamida, 2 -[[5-(2,8-Dimetil-5H-dibenzo[a, d] ciclohepten-5-il}- 3.4- dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2 H) pirimidinil]metil] -N-metil-4-oxazolecarboxamida, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Num aspecto adicional a invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula 10 10

U (I) que compreende fazer reagir um composto de fórmula (II) :

em que Q1, Q2 e R2 são como definidos na fórmula (I) ou são seus derivados protegidos com um composto de fórmula (III) :

RJ—r A

(III) em que R1 e A são como definidos na fórmula (I) ou são seus derivados protegidos e L é um grupo de saída, e em seguida opcionalmente em qualquer ordem: • remoção de quaisquer grupos protectores • conversão do composto de fórmula (I) num outro composto de fórmula (I) • formação de um sal A reacção de compostos de fórmulas (II) e (III) pode ser realizada na presença de uma base adequada, por exemplo um carbonato de um metal tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio num solvente polar adequado tal como dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo a 10°C até 80°C. Preferencialmente L> é halogéneo, em particular bromo. Alternativamente o composto de fórmula (II) pode ser sililado com um reagente sililante adequado tal como um cloreto de trialquilsililo e/ou 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano num solvente adequado tal como piridina, tolueno ou 1,4-dioxano a uma temperatura de 80°C até 140°C seguido 11 p pela adição do composto de fórmula (III) num solvente adequado tal como acetonitrilo a temperatura elevada, por exemplo a refluxo. É preferido sililar utilizando bis(trimetilsilil)trifluoro-acetamida em 1,2-dicloro-etano a refluxo seguido por tratamento com o composto de fórmula (III) apropriado (em que L é halogéneo, preferencialmente brometo ou cloreto) em acetonitrilo e 1,2-dicloroetano a refluxo.

Será entendido pelos especialistas na matéria que no processo acima descrito pode ser necessário proteger os grupos funcionais de compostos intermediários com grupos protectores.

Grupos funcionais que é desejável proteger incluem hidroxilo, amino e ácido carboxílico. Grupos protectores adequados para hidroxilo incluem grupos organossililo (e.g. terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo ou trimetil-sililo), benzilo e tetrahidropiranilo. Grupos protectores adequados para amino incluem terc-butoxicarbonilo ou benziloxi-carbonilo. Grupos protectores adequados para ácido carboxílico incluem ésteres Ci-S alquílicos ou benzilicos. A protecção e desprotecção de grupos funcionais pode ter lugar antes ou depois de um passo reaccional. A utilização de grupos protectores está amplamente descrita em "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), e "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991).

Em particular os compostos de fórmula (III) em que R1 contém um grupo ácido carboxílico podem ser protegidos como ésteres, particularmente como ésteres Ci-6 alquílicos. A hidrólise básica desses ésteres pode ser realizada utilizando hidróxidos de metais ou 12 t hidróxidos de amónio quaternário tais como hidróxido de sódio num solvente tal como um álcool aquoso, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano ou dimetilformamida a uma temperatura entre 10°C e 100°C. Quando Q1/Q2 são oxigénio, também pode ser realizada hidrólise ácida utilizando ácido mineral tal como HCl ou um ácido orgânico forte tal como ácido trifluoroacético num solvente adequado tal como 1,4-dioxano. É preferida a hidrólise básica utilizando hidróxido de lítio em tetrahidrofurano aquoso ou metanol aquoso à temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula (I) em que R1 é COR3 e R3 é um grupo de fórmula (i) ou (ii) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (I) em que R1 é C02H com a amina correspondente às fórmulas (i) e (ii) utilizando métodos correntes utilizados em síntese de péptidos, e.g. a utilização de um reagente de acoplamento. Os agentes de acoplamento que podem ser utilizados incluem 1,1'-carbonildiimidazole e 1,3-diciclohexilcarbodiimida num solvente adequado tal como dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano ou acetonitrilo a 0°C até 30°C. É preferida a utilização de hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)-fosfónio com uma trialquilamina tal como N,N- diiso-propiletilamina e 4-dimetilaminopiridina em dimetil-formamida à temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula (I) em que Q1 é oxigénio podem ser convertidos num correspondente composto de fórmula (I) em que Q1 é enxofre utilizando técnicas de tiação correntes para conversão de nucleosidos de uridina e timidina nos seus correspondentes derivados tio-nuclensidos (ver "Chemistry of Nuclcosides and Nucleotides", editado por Leroy B. Tovmsend, Plenum Press, volume 1) . A tiação pode ser realizada utilizando reagentes tais como pentassulfureto difosforoso ou reagente de Lawesson num solvente tal como piridina, 1,4-dioxano, tolueno, xileno, ou tetrahidrofurano a uma temperatura de 50°C até 130°C. É preferida a utilização de reagente de Lawesson em 1,4-dioxano a 100°C.

Os compostos de fórmula (II) em que Q1 e Q2 são oxigénio podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (IV):

(IV) em que R10 e R11 são independentemente Ci_6 alquilo ou benzilo com um composto de fórmula (V) ou (VI):

(V) (VI) em que Z1, Z2, R4, R5, R6 e R7 são como definidos na fórmula (I) seguida pela redução do álcool resultante. Os compostos de fórmula (IV) são preparados por tratamento do correspondente halogeneto com um reagente de alquil lítio (alquilo = n-Butilo, sec-Butilo, terc-Butilo) em solventes tais como tetrahidrofurano ou éter dietílico a baixa temperatura e.g. -40°C até -78°C. 14 — L-C, )^s»-^ y O álcool resultante pode ser então reduzido e desprotegido a compostos do tipo (II) por tratamento com um trialquilsilano tal como trietilsilano num solvente adequado tal como diclorometano, clorofórmio, ou 1,2-dicloroetano e um ácido ou um ácido de Lewis tal como ácido trifluoroacético ou complexo de trifluoreto de boro e éter dietílico. É preferida a realização da permuta metal halogéneo em 5-bromo-2,4-bis(1,l-dimetiletoxi)pirimidina utilizando n-butil lítio a -78°C em tetrahidrofurano.

Quando a espécie litiada é tratada com uma 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona substituída o 10,ll-dihidro-5-(2,4-bis(alcoxi)pirimidin-5-il)-5H-di-benzo[a,d]ciclohepten-5-ol substituído resultante pode ser convertido no uracilo (II) (em que Z1 é CH=CH) por aquecimento a refluxo num solvente ácido carboxílico (Chem. Ber., 1989, 122, 1595). É preferida a utilização de ácido acético. Nalguns casos pode ser necessário tratamento adicional com ácido trifluoroacético a refluxo para a desidratação dar o uracilo substituído (II) ·

Os compostos de fórmula (II) também podem ser preparados a partir de uracilo e do 5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ol adequadamente substituído por aquecimento a refluxo num solvente ácido carboxílico tal como ácido acético (J. Org. Chem., 1974, 39, 587).

Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VII):

(VII) em que R1 e A são como definidos na fórmula (I) por tratamento com, por exemplo, um ayente halogenante. 15

Reagentes adequados incluem iV-bromosuccinamida num solvente adequado tal como clorofórmio a temperatura elevada e irradiação com radição forte. Preferencial-mente a reacção é realizada na presença de uma 5 quantidade catalítica de peróxido de benzoílo a refluxo e irradiada com uma lâmpada de halogéneo de 500 W.

Os compostos de fórmula (I) em que O1 e O2 são ambos oxigénio também podem ser preparados a partir de 10 tioamidas de fórmula (VIII) :

,2 nh2 (VIII) em que R2 é como definido na fórmula (I) com a alfa 15 halogenoacetona apropriada aquecida a refluxo num solvente apropriado tal como etanol.

Os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados a partir do correspondente nitrilo de 20 fórmula (IX):

CN (IX) 16 em que R2 é como definido na fórmula (I) por tratamento com H2S na presença de uma trialquilamina, preferencialmente trietilamina, e piridina. Os compostos de fórmula (IX) podem ser preparados a partir de um uracilo de fórmula (II) e bromoacetonitrilo usando os procedimentos de sililação descritos acima.

Pode formar-se sais dos compostos de fórmula (I) por reacção do ácido livre, ou de um seu sal, com um ou mais equivalentes da base apropriada (por exemplo hidróxido de amónio opcionalmente substituído por Ci-g alquilo ou um hidróxido de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso). A reacção pode ser realizada num solvente ou meio em que o sal é insolúvel ou num solvente em que o sal é solúvel, e.g. água, álcool ou acetona, que pode ser removido sob vácuo, ou por liofilização. A reacção também pode ser um processo metatético ou pode ser preferencialmente realizada numa resina de permuta iónica. São preferidos os sais não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, embora outros sais possam ser úteis, e.g. no isolamento ou purificação do produto.

Intermediários novos constituem um aspecto adicional da invenção.

Os compostos da invenção foram submetidos ao ensaio descrito adiante e verificou-se que são antagonistas de receptores duplos de proteína G 7-TM e P2, particularmente do receptor P2Y2. Em conformidade são úteis em terapêutica e, em particular, são indicados para utilização como agentes anti-inflamatórios úteis em diversas doenças inflamatórias tais como asma, doença inflamatória do intestino, ARDS, psoríase, artrite rcumatóide, isquémia do miocãrdio, COPD, fibrose quística, aterosclerose, restenose, doença peridontal, choque séptico, osteroartrite e apoplexia. Os compostos da invenção podem ser co-administrados com outros agentes anti-intlamatõrios. Os receptores de ATP também foram 17 r~ L-Cj )==^ \ descritos em células tumorais e podem estar envolvidos no desenvolvimento do cancro. Os antagonistas podem portanto ser úteis no tratamento do cancro. A invenção proporciona num aspecto adicional um método para o tratamento de um estado inflamatório que compreende a administração a um doente necessitado de tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.

De acordo com a invenção é adicionalmente proporcionada a utilização dos compostos da invenção para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de um estado inflamatório.

Os compostos podem ser administrados oralmente, topicamente e.g. ao pulmão e/ou vias respiratórias, na forma de soluções, suspensões, aerossoles HFA e formulações em pó seco, e.g. formulações Turbuhaler® ou por administração parentérica na forma de soluções ou suspensões parentéricas estéreis. A invenção proporciona adicionalmente uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a presente invenção em associação com um excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. São particularmente preferidas as composições que não contem material capaz de causar uma reacção adversa, e.g. alérgica. Por exemplo um agente quelante ou sequestrante, um anti-oxidante, um agente para ajustamento da tonicidade, um agente modificador do pH e/ou um agente tamponante são adjuvantes adequados.

Os compostos da invenção também podem ser administrados por meio de um inalador de pó seco. O inalador pode ser um inalador de dose única ou multi-doses, e pode ser um inalador de pó seco accionado por inspiração. 18

Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser opcionalmente preparada na forma liofilizada utilizando qualquer das técnicas de liofilização utilizadas correntemente na área farmacêutica. Para utilização mas antes da administração, essas composições farmacêuticas são geralmente reconstituídas num excipiente farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente uma solução da composição farmacêutica de acordo com a invenção obtida após reconstituição é uma solução isotónica. Essa composição farmacêutica de acordo com a presente invenção quando reconstituída é preferencialmente administrada por injecção, por exemplo intravenosamente, subcutaneamente ou intramuscularmente. A invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes. Nos exemplos os espectros de RMN foram determinados num espectrómetro Varian Unity Inova 300 ou 400 MHz e os espectros de MS foram obtidos como se segue: os espectros de EI foram obtidos num espectrómetro VG 70-250S ou Finnigan Mat Incos-XL, os espectros de ESI e APCI foram obtidos num espectrómetro Finnigan Mat SSQ7000 ou num Micromass Platform. Quando necessário, as reacções foram realizadas sob uma atmosfera inerte de azoto ou de árgon. Quando necessário, as separações por HPLC preparativa foram geralmente realizadas utilizando uma coluna Novapak®, Bondapak®, ou Hypersil® empacotada com sílica gel de fase reversa BDSC-18. A cromatografia foi geralmente realizada utilizando Sílica 60 Matrex® (35-70 micron) ou Sílica gel 60 Prolabo® (35-75 micron) adequada para cromatografia “flash" em sílica gel. 19 U, Μ

Exemplo 1 Ácido 2- [[5-{5.ff-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2S) -pirimidinil]metil]-4-tiazolecarboxílico i) 5-Bromo-2,4-bis(1,1-dimetiletoxi)pirimidina A uma solução de terc-butóxido de potássio (67,5 g) em tetrahidrofurano (500 mL) adicionou-se gota a gota 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (55 g) (J. Am. Chem. Soc. , 1934, 56, 134) em tetrahidrofurano (100 mL) . Após 1,5 horas, adicionou-se água (100 mL) cuidadosamente e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A solução orgânica combinada foi lavada com água, seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 5% de trietilamina em isohexano para dar o produto como um sólido. Rendimento 52,4 g. MS: GC-MS: 304/302 (M+) ii) Ácido 2-bromometil-4-tiazolecarboxílico, éster etílico

Aqueceu-se a refluxo durante 20 horas éster etílico do ácido 2-metil-4-tiazolecarboxílico (1 g) (Liebigs Ann. Chem., 1981, 623), N-bromosuccinimida (1,04 g) e uma quantidade catalítica de peróxido de benzoílo em clorofórmio (25 mL) . Após arrefecimento, a mistura reaccional foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 40% de acetato de etilo em isohexano para dar o produto como um óleo. Rendimento 0,5 g. MS: GC-MS: 249/251 (M+) 20 iii) 5-(5H-Dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona A uma solução do produto do passo (i) (50 g) em tetrahidrofurano seco (1 L) a -78°C adicionou-se n-butil lítio (69 mL de uma solução 2,5 M em hexano) gota a gota de tal forma que a temperatura da reacção não excedesse -65°C. Após 0,5 horas adicionou-se uma solução de 5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-ona (44 g) em tetrahidrofurano (100 mL) . A mistura reaccional foi agitada a -78°C durante três horas e foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se solução aquosa saturada de cloreto de amónio (400 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A solução orgânica foi seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida para dar o 5-(2,4-bis(1,1-dimetiletoxi) pirimidin-5-il) -5íí-dibenzo [a, d] ciclo-hepten-5-ol em bruto que foi utilizado directamente. A uma solução com agitação deste produto e trietilsilano (64 mL) em diclorometano seco (400 mL) arrefecida num banho de gelo adicionou-se ácido trifluoroacético (150 mL) gota a gota ao longo de dez minutos. Retirou-se o banho de arrefecimento e a solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se tolueno (300 mL) e a solução foi evaporada a pressão reduzida. O resíduo foi azeotropado com tolueno (3 vezes) . O óleo foi tratado com éter dietílico e o produto precipitado foi recolhido como um pó branco. Rendimento 44 g. MS: EI: 302 (M+, 100%) iv) Ácido 2-[[5-{5ff-dibenzo[a,d] ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-4-tiazolecarboxílico, éster etílico A uma suspensão do produto do passo (iii) (1,1 g) em 1,2-dicloroetano seco (20 mL) adicionou-se bis(trimetilsilil)-trifluoroacetamida (1,9 mL) sob azoto. A mistura foi aquecida a refluxo durante 1 hora 21

21 U até a mistura se tornar numa solução homogénea. A solução foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução do produto do passo {ii) (0,83 g) em acetonitrilo seco (10 mL) . A solução foi então aquecida a refluxo durante 7 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecér e foi evaporada a pressão reduzida. A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 30% de acetato de etilo em tolueno. O óleo resultante foi triturado com éter dietílico/isohexano para dar o produto como um sólido creme. Rendimento 1,52 g. MS: FAB (+vos): 472 (M+l, 100%) v) Ácido 2-[[5-{5ff-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2ff)-pirimidinil]metil] -4-tiazolecarboxílico, éster etílico

Aqueceu-se a refluxo durante 16 horas uma mistura do produto do passo (iv) (2,1 g) e reagente de Lawesson (1,78 g) em 1,4-dioxano seco (36 mL). Após arrefecimento, a mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e lavada com água. A camada orgânica foi seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 50% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 1,5 g. MS: FAB (+vos): 488 (M+l) vi) Ácido 2-[[5-{5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil] -4-tiazolecarboxílico

Uma mistura do produto do passo (v) (1,5 g) e monohidrato de hidróxido de lítio (1,26 g) em metanol (100 mL) e água (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi

concentrada a pressão reduzida até 50 mL e o pH ajustado para 3,5 com ácido clorídrico 2 M. 0 produto precipitado foi recolhido, lavado com água e seco. Rendimento 1,1 g. MS: FAB (+vos): 460 (M+l) w ΧΗ RMN: δ (DMSO) 13,19 (s largo, 1H) , 12,75 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 7,6-7,2 (m, 8H) , 7,1 (s, 1H) , 6,86 (s, 2H) , 5,82 (s, 1H) , 5,2 (s, 2H) .

P.f . : 228°C

Exemplo 2 Ácido 2- [ [5-{5íf-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo~l(2H)-pirimidinil] metil]-5-tiazolecarboxílico i) Ácido 2-bromometil-5-tiazolecarboxílico, éster etílico

Aqueceu-se a refluxo e com irradiação com uma lâmpada de halogéneo de 500 W durante 16 horas éster etílico do ácido 2-metil-5-tiazolecarboxílico (3,9 g) (J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 4461), N-bromo- succinimida (4,1 g) e uma quantidade catalítica de azobutironitrilo em acetato de etilo (150 mL) . A solução foi lavada com água, seca (MgS04) e evaporada. A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 50% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 1,5 g. MS: GC-MS: 249/251 (M+) ii) Ácido 2-[ [5-{5ff-dibenzo[a,d] ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l (2Jí) -pirimidinil]metil] -5-tiazolecarboxílico, éster etílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do exemplo 1 passo (iii) (1,0 g) e éster etílico do ácido 2-(bromometil)-5-tiazolecarboxílico (0,9 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv). A mistura reaccional foi evaporada até à secura a pressão reduzida e o produto em bruto foi recristalizado de acetato de etilo/metanol. Rendimento 0,78 g.

23 Γ U *H RMN: Ô (DMSO) 11,38 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,36 (m, 4H) , 7,28 (τη, 2H) , 6,85 (s, 2H) , 6,78 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,32 (q, 2H), 1,31 (t, 3H) . 5 iii) Ácido 2-[ [5-{5iT-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-5-tiazolecarboxílico, éster etílico 10 15 O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (ii) (0,77 g) de acordo com o procedimento do exemplo 1 passo (v). Rendimento 0,56 g. XH RMN: δ (DMSO) 12,75 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 7,36 (m, 5H) , 7,28 (m, 3H) , 7,12 (s, 1H), 6,87 (s, 2H) , 5,83 (s, 1H), 5,26 (s, 2H) , 4,33 (q, 2H), 1,31 (t, 3H) . iv) Ácido 2-[ [5-{5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-5-20 tiazolecarboxílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iii) (0,56 g) de acordo com o 25 30 procedimento do exemplo 1 passo (vi). Depois de a reacção estar completa a solução aquosa foi lavada com acetato de etilo, acidificada e extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram secos (MgS04) e evaporados. A purificação foi realizada por HPLC preparativa de fase reversa. Rendimento 0,197 g. MS: ESI (+VOS): 460 (M+l, 100%) XH RMN: δ (DMSO) 7,89 (s, 1H) , 7,6 (d, 2H) , 7,35 (m, 4H) , 7,27 (m, 2H) , 7,09 (s, 1H) , 6,84 (s, 2H), 5,83 (s, 1H), 5,15 (s, 2H).

P. f . : 198-200°C 35 24 Γ

Exemplo 3 Ácido 2- [ [5-{5ií-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-4-oxazolecarboxílico i) Ácido 2-[ [5-{5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil] metil]-4-oxazole-carboxílico, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do exemplo 1 passo (iii) (0,69 g) e éster etílico do ácido 2-bromometil-4-oxazolecarboxílico (J. Org. Chem. , 1992, 57, 4797) (0,62 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv) . Rendimento 0,69 g. XH RMN: δ (DMSO) 11,36 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) , 7,56 (d, 2H) , 7,27-7,39 (m, 6H) , 6,88 (s, 2H) , 6,76 (s, 1H) , 5,34 (s, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 4,3 (q, 2H) , 1,31 (t, 3H) . ii) Ácido 2-[ [5-{5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-4-oxazolecarboxílico, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (i) (0,69 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (v) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 50% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,34 g. *Η RMN: δ (DMSO) 12,76 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 7,61 (d, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,30 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 5,83 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,31 (q, 2H), 1,31 (t, 3H) . iii) Ácido 2-[[5-{5Jí-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3/4-d.ihidro-2-oxo-4-tioxo- 1 (227) -pirimidinil]metil] -4- oxazolecarboxílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (ii) (0,34 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi) . Depois de a reacção estar 25 completa a solução aquosa foi lavada com acetato de etilo, acidificada e extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram secos (MgS04) e evaporados. A purificação foi realizada por HPLC preparativa de fase reversa. Rendimento 0,06 g. MS: LC-MS: 444 (M+l, 100%) XH RMN: δ (DMSO) 8,28 (s, 1H) , 7,61 (m, 2H) , 7,35 (m, 4H), 7,28 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 5,83 (s, 1H), 5,01 (s, 2H).

P. f. : 200°C

Exemplo 4 Ácido 5- [ [5-{5Jí-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico i) Ácido 5-[ [5-{5ff-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2ff)-pirimidinil]metil]-2-furano-carboxílico, éster metílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do exemplo 1 passo (i i i) (1,1 g) e éster metílico do ácido 5-bromometil-2-furanocarboxílico (0,96 g) (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125,

Buli. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 50-80% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 1,24 g. MS: APCI (+vos): 441 (M+l, 100%) ii) Ácido 5-[[5-{5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H)-pirimidinil] metil]-2-furanocarboxílico, éster metílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (i) (1,23 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (v) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 20-30% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,92 g. 26 MS: APCI (-vos): 455 (M-l) \l

iii) Ácido 5- [ [5-{5H-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (ii) (0,91 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,58 g. MS: APCI (+vos): 443 (M+l, 100%) XH RMN: δ (DMSO) 13,27 (s, 1H) , 12,68 (s, 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,38-7,24 (m, 7H) , 6,96 (s, 1H) , 6,84 (s, 2H) , 6,60 (d, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,92 (s, 2H).

P.f.: 178-180°C

Exemplo 5 5-[5H-Dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il]-3,4-dihidro-l- [4-[lH-tetrazol-5-il]tiazol-2-ilmetil]-4-tioxo-2(1H) -pirimidona i) 5-[2-Metiltiazol-4-il]-lH-tetrazole

Aqueceu-se a 120°C durante 24 horas uma mistura de 4-ciano-2-metiltiazole (5,74 g) (Patente US, 1977, 4,010,173), trimetilsilil azida (10,64 g) e óxido de dibutilestanho (1,15 g) em tolueno (300 mL) . A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e extraída com solução aquosa diluída de hidróxido de sódio. Os extractos combinados foram acidificados até pH 5 com HC1 1 M e extraídos com acetato de etilo. Os extractos foram secos (MgS04) e evaporados. Rendimento 4,53 g. MS: APCI (-vos): 166 (M-l, 100%) ii) Mistura de 2-[2-[Trimetilsilil]etoximetil]-5-[2-metiltiazol-4-il]-2H-tetrazole e 1-[2-[Trimetilsilil] etoximetil]-5-[2-metiltiazol-4-il]-lH-tetrazole 27 27 ι \

U

Uma mistura do produto do passo (i) (4,53 g) e carbonato de potássio (7,48 g) em DMF (50 mL) foi tratada com cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetilo (4,97 g) e agitada de um dia para o outro. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com éter dietílico. Os extractos combinados foram lavados com água, secos (MgS04) e evaporados. O produto em bruto foi purificado por cromatografia eluindo com 50% de éter dietílico em isohexano para dar uma mistura de regioisómeros. Rendimento 7,8 g. MS: GC-MS: 282 (M-15) iii) Mistura de 5-[2-bromometiltiazol-4-il]-2-[2-[trimetilsilil] etoximetil] -2£T-tetrazole e 5- [2-bromo-metiltiazol-4-il]-1-[2-[trimetilsilil] etoximetil]-1H-tetrazole

Uma mistura do produto do passo (ii) (4,5 g), uma quantidade catalítica de azoisobutironitrilo e W-bromosuccinimida (2,69 g) em acetato de etilo (100 mL) foi irradiada com uma lâmpada de halogéneo de 500 W durante 4 horas. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca (MgS04) e evaporada para dar um óleo cor de laranja (2,92 g) que foi utilizado directamente no passo seguinte. iv) Mistura de 5- [5if-Dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il] -1-[4-[1-[2-[trimetilsilil]etoximetil]-U5T-tetrazol-5-il]-tiazol-2-ilmetil]-2,4(1H,3H))-pirimidinodiona e 5-[5H-Dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il]-1-[4-[2-[2-[trimetil-sililetoxi]metil] -2íT-tetrazol-5-il] tiazol-2-ilmetil] -2,4(1H,38)-pirimidinodiona O compooto cm epígrafe foi preparado a partir do produto do exemplo 1 passo (iii) (0,78 g) e do produto do passo (iii) (2,92 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv). A reacção foi evaporada a pressão reduzida e purificada por cromatografia eluindo com 20% 28 (* U, —*

I \i de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 0,53 g. Este foi utilizado directamente no passo seguinte. v) 5-[5H-Dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il]-3,4-dihidro-l- [4-[lff-tetrazol-5-il]tiazol-2-ilmetil]-4-tioxo-2(1JJ)-pirimidona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iv) de acordo com o método do exemplo 1 passo (v). A purificação foi realizada por HPLC preparativa de fase reversa para dar um sólido amarelo. Rendimento 0,022 g. MS: ESI (+vos) : 484 (M+l, 100%); ESI (-ve) ; 482 (M-l, 100%) RMN: δ (CD30D) 6,84 (d, 1H) , 6,55 (m, 1H) , 6,46 (m, 2H) , 6,26 (s, 1H) , 5,93 (s, 2H) , 5,12 (s, 1H) , 4,46 (s, 2H) . P.f.: 185-192°C Exemplo 6 Ácido 4- [ [5-{5H-dibenzo [a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-2-tiofenocarboxílico i) Acido 4-bromometil-2-tiofenocarboxílico, éster xnetílico

Uma mistura com agitação de éster metálico do ácido 4-metil-2-tiofenocarboxílico (0,252 g) (Coll. Czechoslov. Commun., 1958, 23, 452, Synth. Commun., 1994, 24, 1721) e N-bromosuccinimida (0,287 g) em benzeno (20 mL) foi irradiada com uma lâmpada de halogéneo de 500 VJ durante 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo, lavada com água e seca (MgS04) . 0 resíduo foi evaporado e purificado por cromatografia eluindo com 50% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,29 g. RMN: δ (CDCI3) : 7,80 (d, 1H) , 7,49 (s largo, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,89 (s, 3H). 29 r u

t ii) Ácido 4-[[5-{5.ff-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l (2 H) -pirimidin.il] me til] -2-tiofeno-carboxílico, éster metxlico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (i) (0,29 g) e do produto do exemplo 1 passo (iii) (0,373 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 10% de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 0,34 g. MS: APCI (+VOS) 457 (M+l, 100%) iii) Ácido 4-[ [5-{5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2 H)-pirimidinil]metil]-2-tiofenocarboxílico, éster metílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (ii) (0,34 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (v). A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 10% de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 0,34 g. MS: APCI (+vos): 473 (M+l, 100%) iv) Ácido 4-[ [5-{5íT-dibenzo [a,d] ciclobepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2ff)-pirimidinil]metil]-2-tiofenocarboxílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iii) (0,34 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). 0 produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para dar um pó amarelo. Rendimento 0,044 g. MC-. APCI (+voa) : 459 (M+l, 100%) RMN: δ (DMSO) 7,59 (s, 1H) , 7,57 (s, 2H) , 7,43 (d, 1H) , 7,23-7,37 (m, 6H) , 6,95 (s, 1H) , 6,80 (s, 2H) , 5,81 (s, 1H), 4,76 (s, 2H).

P.f.: 170-172°C

30 L-Cj

Exemplo 7 Ácido 2- [ [5-{5íT-dibenzo [a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-4-tiazoleacético i) [5-{5H-Dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro- 2.4- dioxo-l(2H)-pirimidino]acetonitrilo O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do exemplo 1 passo (iii) (5,0 g) e bromoacetonitrilo (1,27 mL) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 20-60% de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 4,4 g. MS: APCI (-vos): 340 (M-l, 100%) ii) 2- [5-{5fí-Dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro- 2.4- dioxo-l(2H)-pirimidino]etanotioamida

Borbulhou-se sulfureto de hidrogénio gasoso através de uma mistura do produto do passo (i) (2,0 g) e trietilamina (10 mL) em piridina seca (40 mL) durante 1,5 h. A mistura foi evaporada e o resíduo triturado com éter dietílico. Rendimento 2,26 g. MS: APCI (+vos): 376 (M+l) iii) Ácido 2-[ [5-{5.H-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil] -4 -tiazole-acético, éster etílico por

Uma mistura do produto do passo (ii) (2,0 g) e 4-cloroacetoacetato de etilo (0,72 mL) em etanol (30 mL) foi aquecida a refluxo durante 40 horas. O resíduo após evaporação foi partilhado entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso e filtrado. A fase aquosa foi neutralizada e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com água e depois com solução saturada de cloreto de sódio, secos (Na2S04) e evaporados. A purificação foi realizada 31 f U ^ cromatografia eluindo com 60-90% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,95 g. MS: APCI (+VOS): 486 (M+l) iv) Ácido 2- [ [5-{5íf-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H)-pirimidiniljmetil]-4-tiazoleacético, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iii) (0,45 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (v). A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 30-50% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,31 g. MS: LC-MS: 502 (M+l) v) Ácido 2-t [5-{5.ff-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-4-tiazoleacético 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iv) (0,15 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi) . Purificação por HPLC preparativa de fase reversa. Rendimento 0,027 g. MS: LC-MS: 474 (M+l) 2H RMN: δ (DMSO) 7,6 (d, 2H) , 7,50 (s, 1H) , 7,4-7,2 (m, 6H) , 7,07 (s, 1H) , 6,82 (s, 2H), 5,81 (s, 1H) , 5,12 (s, 2H), 3,74 (s, 2H).

P.f.: 169-172°C

Exemplo 8 Ácido 2- [ [5-{2,8-dimetil-5iT-dibenzo la,d) ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-4-tiazolecarboxílico i) 5- [2,8-Dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il]- 2.4 (1H, 3H)-pirimidinodiona

Adicionou-se n-butil lítio (5,6 mL de uma solução 2.5 M em hexanos) gota a gota a uma solução de 5-bromo- L-Cj

V 32 * Γ

2,4-bis(l,l-dimetiletoxi)pirimidina (exemplo 1 passo (i)) (3,85 g) em tetrahidrofurano (30 mL) a -78°C. A solução foi agitada durante 30 minutos e adicionou-se uma solução de 10,ll-dihidro-2,8-dimetil-5H-5 dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (Patente Europeia, 1993, 0 589 322 Al) (3,0 g) em tetrahidrofurano (20 mL) . A mistura foi agitada a -78°C durante 45 minutos e à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois foi partilhada entre solução saturada de cloreto de sódio e 10 acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi dissolvido em ácido acético glacial (100 mL) e aquecido a 120°C durante 30 minutos. 0 solvente foi evaporado e o resíduo azeotropado com tolueno e triturado com éter dietílico para dar um 15 sólido. Rendimento 4,03 g. MS: APCI (+vos): 331 (M+l, 100%) ii) Ácido 2-[ [5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2ff)-pirimidinil]-20 metil]-4-tiazolecarboxílico, éster etílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (i) (0,3 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv) . A purificação foi realizada por 25 cromatografia eluindo com 50% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,3 g. XH RMN: δ (DMSO) 11,34 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H), 7,4 (d, 2H) / 7,16 (m, 4H) , 6,74 (s, 3H) , 5,22 (s, 1H) , 5,13 (s. 2H) f 4,35 (q, 2H) , 2,27 (s, 6H) , 1,34 (t, 3H) . 30 iii) Ácido 2-[ [5-{2,8-dimetil-5.ff-dibenzo [a,d] ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-4-tiazolecarboxílico, éster etílico 35 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (ii) (0,3 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (v) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 25-50% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,13 g. 33 L-L --------^ MS: LC-MS: 516 (M+l, 100%) iv) Ácido 2-[ [5-{2,8-dimetil-5fT-dibenzo [a,d] ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-4-tiazolecarboxilico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iii) (0,13 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,064 g. MS: LC-MS: 488 (M+l, 100%) XH RMN: Ô (DMSO) 8,1 (s, 1H) , 7,44 (d, 2H) , 7,13 (d, 4H), 7,06 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,15 (s, 2H) , 2,26 (s, 6H) .

P.f.: 200-205°C

Exemplo 9 Ácido N-[2-[[5-{2,e-dimetil-SH-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4“dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]-metil]tiazol-4-ilcarbonil]-L-aspártico i) Ácido N- [2- [ [5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo [a,d] ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]tiazol-4-ilcarbonil] -L-aspártico, éster dimetílico 0 produto do exemplo 8 (0,4 g) foi dissolvido em dimetilformamida seca (15 mL) e tratado com N,N-carbonildiimidazole (0,16 g) . Após 30 minutos adicionouse éster dimetílico do ácido L-aspãrtico (0,32 g) seguido por trietilamina (0,5 mL) . A mistura foi agitada de um dia para o outro e partilhada entre acetato de etilo e HC1 2 Μ. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca (MgSC^) , evaporada e purificada por cromatografia eluindo com 50% de acetato de etilo em diclorometano. Utilizou-se directamente no passo seguinte. 34 j~' Lo )¾.—^ ii) Ácido N- [2-[[5-{2,8-dimetil-5ff-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro~2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]tiazol-4-ilcarbonil]-L-aspãrtico O produto do passo (i) (0,1 g) foi convertido no composto em epígrafe de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,035 g. MS: APCI (+vos): 603 (M+l. 100%) *Η RMN: δ (DMSO) 13,0 (s largo, 1H) , 12,74 (s largo, 1H) , 12,5 (s largo, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7,20 (d, 4H), 7,0 (s, 1H), 6,76 (dd, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,86 (m, 1H), 2,90 (d, 2H) , 2,26 (s, 6H).

P.f.: 175°C

Exemplo 10 Ácido 2- [[2- [ [5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2ff)-pirimidiniljmetil]tiazol-4-ilcarbonil]amino]-4-tiazoleacético i) Ácido 2-[[2-[t5-{2,8-dimetil-5íí-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidiniljmetil]tiazol-4-ilcarbonil]amino]-4-tiazoleacético, éster etílico 0 produto do exemplo 8 (0,11 g) e éster etílico do ácido 2-amino-4-tiazoleacético (0,063 g) foram dissolvidos em dimetilformamida seca (5 mL) .

Adicionouse hexafluorofosfato de bromo-tris- (pirrolidino)-fosfónio (0,11 g) e trietilamina (0,08 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reaccional foi desactivada com solução saturada de cloreto de

s6dio/HCl e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água, seco (MgS04) e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia eluindo com 10% de acetato de etilo em diclorometano e utilizado directamente no passo seguinte. 35 Γ u ii) Ácido 2-[ [2-[ [5-{2,8-dimetil-5ír-dibenzo [a,d] ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]tiazol-4-ilcarbonil]amino]-4-tiazoleacético O produto do passo (i) foi convertido no composto em epígrafe de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,0221 g. MS: APCI (+vos): 628 (M+l) ΧΗ RMN: 8 (CDC13) 9,70 (s largo, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 7,14 (d, 2H), 7,05 (s, 2H), 6,90 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,69 (s, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,97 (s, 2H) , 3,82 (s, 2H), 2,08 (s, 6H).

P. f. : 200-205°C

Exemplo 11 Ácido 5-[[5-{2,8-dimetil-5ff-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico i) Ácido 5-[ [5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do exemplo 8 passo (i) (2,3 g) e éster etílico do ácido 5-bromometil-2-furanocarboxílico (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Buli. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) (2,3 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv). A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 25% de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 1,8 g. Utilizado directamente no passo seguinte. 36 Γ ii) Ácido 5-[[5-{2,8-dimetil-5fí-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H) -pirimidinil] metil] -2-furanocarboxílico, éster etílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (i) (1,4 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (v) . Rendimento 1,15 g. A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 10% de acetato de etilo em tolueno. Utilizado directamente no passo seguinte. iii) Ácido 5-[ [5-{2,8-dimetil-5Jf-dibenzo [a,d] ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil] metil]-2 -furanocarboxílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (ii) (1,15 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 1,0 g. MS: APCI (+vos): 471 (M+l) ΧΗ RMN: 5 (DMSO) 13,25 (s largo, 1H) , 12,63 (s largo, 1H) , 7,45 (d, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 7,15 (d+s, 4H) , 6,93 (s, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,91 (s, 2H) .

P.f.: 290-292°C

Exemplo 12 Ácido 5-[[5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico O produto do exemplo 11 passo (i) (0,22 g) foi convertido no composto em epígrafe de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,16 g. MS: APCI (+VOS): 455 (M+l) ΧΗ RMN: δ (DMSO) 13,20 (s largo, 1H) , 11,23 (s largo, 1H) , 7,39 (d, 2H) , 7,22 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,13 (s, 2H) , 6,72 (s, 2H) , 6,60 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,20 (s, 1H) , P.f. 4,84 : 304° (s, C 2H) , 2,27 (s, 6H) . 37

Exemplo 13 Ácido 2- [ [5- [ [5-{2,8-dimetil-5Jí-dibenzo [a,d] ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l{2H)-pirimidinil]metil]furan-2-ilcarbonil] amino-4-tiazoleacético i) Ácido 2-[ [5- [ [5-{2,8-dimetil-5£f-dibenzo [a,d] ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4~tioxo-l(2H)-pirimidinillmetil] furan-2-ilcarbonil] axnino] -4-tiazoleacético, éster etílico O produto do exemplo 11 (0,2 g) foi convertido no composto em epígrafe de acordo com o método do exemplo 10 passo (i) , utilizando diclorometano como o solvente da reacção. A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 30% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,17 g. MS: APCI (+vos): 639 (M+l) XH RMN: δ (CDC13) 7,50 (d, 2H), 7,35 (d, 1H) , 7,10 (d, 2H) , 7,02 (s, 2H) , 6,90 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,66 (s, 2H) , 6,55 (d, 1H) , 5,77 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,20 (q/ 2H) , 3,82 (s, 2H) , 2,30 (s, 6H), 1,28 (t, 3H). ii) Ácido 2- [ [5- [ [5-{2,8-dimetil-5fr-dibenzo [a,d] ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]furan-2-ilcarbonil] amino]-4-tiazoleacético 0 produto do passo (i) (0,17 g) foi convertido no composto em epígrafe de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,1 g. MS: APCI (+vos): 611 (M+l) ΧΗ RMN: δ (DMSO) 0,32 (s, III), 7,G8 (d, 1H) , 7,44 (d, 2H), 7,15 (m, 5H), 6,92 (s, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,67 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,22 (s, 6H) .

P.f.: 210°C r 38 L·

Exemplo 14 Ácido 2- [ [2-[5-[[5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]furan-2-ilcarbonilamino]tiazol-4-il]acetilamino]-4-tiazoleacétiço i) Ácido 2 - [ [2 - [1,1-dimetiletoxicarbonilamino]tiazol-4-il]acetilamino]-4-tiazoleacêtico, éster etílico

Uma solução de ácido 2-[[1,1-dimetiletoxi]-carbonilamino]-4-tiazoleacêtico (1,7 g) (Chem. Pharm. Buli. 1993, 41, 758), éster etílico do ácido 2-amino-4-tiazoleacético (1,35 g), 4-[dimetilamino]piridina (0,8 g) e hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)-fosfónio (3,3 g) em diclorometano seco (50 mL) foi tratada com diisopropiletilamina (2,4 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi desactivada com bicarbonato de sódio aquoso e diluída com acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio e HCL 2M. A solução foi seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 30% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,8 g. MS: APCI (+vos): 427 (M+l) ii) Ácido 2-[ [2-aminotiazol-4-il]acetilamino]-4-tiazole-acético, éster etílico 0 produto do passo (i) (0,8 g) em diclorometano seco (15 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (5 mL) . Após 6 horas à temperatura ambiente a mistura foi azeotropada com tolueno. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com bicarbonato dc 3Ódio aquoso. A solução orgânica foi seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado com acetato de etilo/isohexanos e filtrado. Rendimento 0,53 g. MS: APCI (+vos): 327 (M+l) 39 .. iii) Ácido 2-t[2-[5-[[5-{2,8-dimetil-5Jí-diben2o[a/d]-ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]furan-2-ilcarbonilamino]tiazol-4-il] acetilamino]-4-tiazoleacético, éster etílico 0 produto do passo (ii) '(0,16 g) e exemplo 11 (0,2 g) foram convertidos no composto em epígrafe de acordo com o método do exemplo 13 passo (i) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 50% de acetato de etilo em diclorometano. Rendimento 0,2 g. MS: APCI (+VOS): 779 (M+l) iv) Ácido 2-[ [2-[5-[ [5-{2,8-dimetil-5íT-dibenzo [a,d] -ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]furan-2-ilcarbonilamino]tiazol-4-il] acetilamino]-4-tiazoleacético O produto do passo (iii) (0,2 g) foi convertido no composto em epígrafe de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,08 g. MS: APCI (+VOS): 751 (M+l) ’Ή RMN: δ (DMSO) 12 ,63 (s largo, 2H) , 12 ,36 (s largo, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,43 (d, 2H), 7,12 (m, 5H), 6,95 (s, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,76 (s, 2H), 6,66 (d, 1H), 5,76 (s, 1H) , 4,93 (s, 2H) , 3,86 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,21 (s, 6H) . P. f. : 253°C Exemplo 15 Ácido N- [ [2- [5- [ [5-{2,8-dimetil-5Jí-dibenzo [a,d] ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2ff)-pirimidinil]metil]furan-2-ilcarbonilamino]tiazol-4-il]acetil]-L-aspártico i) Ácido N- [2-[1, 1-dimetiletoxicarbonilamino] tiazol-4-il]acetil-L-aspártico, éster dimetílico O composto em epígrafe foi preparado a partir de 40 ácido 2-[1,1-dimetiletoxicarbonilamino]tiazol-4-ilacético (Chem. Pharm. Buli. 1993, 41, 758), e éster dimetílico do ácido L-aspártico (1,15 g) de acordo com o método do exemplo 10 passo (i) . Rendimento 1,35 g. Utilizado directamente no passo seguinte. ii) Ácido N- [2-aminotiazol-4-il]acetil-L-aspártico, éster dimetílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (i) (1,36 g) de acordo com o método do exemplo 14 passo (ii). Rendimento 0,37 g. MS: APCI (+vos): 302 (M+l); APCI (-vos): 300 (M-l) iii) Ácido N-[[2-[5-[[5-{2,8-dimetil-5ff-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-t ioxo-1(2H) -pirimidinil] metil] furan-2-ilcarbonilamino] tiazol-4-il]acetil]-L-aspártico, éster dimetílico

Uma mistura do produto do passo (ii) (0,22 g) , produto do exemplo 11 (0,2 g), hexafluorofosfato de

bromo-tris-(pirrolidino)fosfónio (0,24 g), 4-dimetil-aminopiridina (0,056 g) e .N/.N-diisopropiletilamina (0,2 mL) em dimetilformamida (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi partilhada entre acetato de etilo e solução saturada de cloreto de sódio, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, HCl diluído e solução saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e evaporada. A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com acetato de etilo. Rendimento 0,24 g. MS: APCI (+vos): 754 (M+l) iv) Ácido N- [ [2-[5- [ [5-{2,8-ditcietil-5H-diben.z© [a,d] -ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-1ioxo-1(2H) -pirimidinil]metil]furan-2-ilcarbonilamino]tiazol-4-il]acetil]-L-aspártico O composto em epígrafe foi preparado a partir do 41 | L-Ci )==^-^ produto do passo (iii) (0,24 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,12 g. MS: APCI (+VOS): 726 (M+l) XH RMN: δ (DMSO) 12 ,64 (s largo, 5H) , 8,36 (d, 1H) , 7, 67 (d, 1H) , 7,44 (d, 2H), 7,12 (d, 2H) , 7,10 (s, 2H), 6, 99 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,71 (s, 2H) , 6,66 (d, 1H) , 5, 74 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,57 (q* 1H) , 3,59 (s, 2H) , 2, 64 (2xdd, 2H), 2,26 (s, 6H).

P.f. : 215°C

Exemplo 16 W-Carboximetil-Jff- [ [2- [5- [ [5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepten5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]furan-2-ilcarbonilamino]tiazol-4-il]-acetil]glicina i) N- [2-Aminotiazol-4-il] -N- [etoxicarbonilmetil] -glicina, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir de ácido 2- [ [1,1-dimetiletoxi]carbonilamino]-4-tiazole- acético (0,75 g) (Chem. Pharm. Buli. 1993, 41, 758) e iminodiacetato de dietilo (0,83 g) de acordo com o método do exemplo 15 passo (i) seguido pelo passo (ii) . Rendimento 0,91 g. MS: APCI (+vos): 330 (M+l) ii) JV-Etoxicarbonilmetil-.N- [ [2- [5- [ [5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]furan-2-ilcarbonil-amino]tiazol-4-il]acetil]glicina, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (i) (0,15 g) e o produto do exemplo 11 (0,2 g) de acordo com o método do exemplo 15 passo (iii). A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com acetato de etilo. Rendimento 0,22 g. MS: APCI (+vos): 782 (M+l) 42 iii) N-Carboximeti 1 -N- [ [2- [5- [ [5-{2# 8-dimetil-51í-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1 (2H) -pirimidinillmetil] furan-2-ilcarbonilamino] -tiazol-4-il]acetil]glicina O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (ii) (0,22 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,11 g. MS: APCI (+VOS): 726 (M+l) XH RMN: δ (DMSO) 12,70 (s largo, 1H) , 12,64 (s largo,

1H) , 7,68 (d, 1H), 7,44 (d, 2H) , 7,10 (d, 2H), 7,07 (s, 2H) , 7,02 (s, 1H), 6,91 (s, 1H) , 6,70 (s, 2H), 6,67 (d, 1H) , 5,73 (s, 1H), 4,93 (s, 2H) , 4,27 (s, 2H), 3,99 (s, 2H) , 3,75 (s, 2H), 2,27 (s, 6H) . P.f . : 215° C

Exemplo 17 Ácido 2-[ [5-{2,8-dibromo-5fí-dibenzo [a,d] cicloh.epten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-4-tiazolecarboxílico i) Ácido 4-bromo-2-bromonietilbenzõico, éster metílico O composto em epígrafe foi preparado a partir de éster metílico do ácido 4-bromo-2-metilbenzóico (22,5 g) de acordo com o método do exemplo 2 passo (i) . Rendimento 26,45 g. Utilizado directamente no passo seguinte. ii) Brometo de [[5-bromo-2-metoxicarbonilfenil]metil]-trifenilfosfónio O produto do passo (i) (26,45 g) e trifenilfosfina (11,7 g) cm acetonitrilo (100 mL) foram aquecidos a refluxo durante 1,5 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo triturado com éter dietílico. 0 precipitado foi recolhido. Rendimento 22,8 g. Utilizado directamente no passo seguinte. 43

iii) Ácido 4-bromo-2-[2-[3-bromofenil] etenil]benzóico 0 produto do passo (ii) (22,8 g) , 3-bromo-benzaldeído (4,5 mL) e 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) (5,95 g) em acetonitrilo (50mL) foram aquecidos a refluxo durante 0,5 horas. A solução foi evaporada a pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com HCl 2 M, seco (MgS04) e evaporado. O resíduo e hidróxido de potássio (5,6 g) em água (100 mL) e metanol (20 mL) foram aquecidos a refluxo durante 8 horas. A mistura reaccional foi diluída com água e lavada com diclorometano. A solução aquosa foi acidificada até pH 1 (HCl 2 N) e extraída com diclorometano. A solução orgânica foi seca (MgS04) , evaporado e o produto purificado por cromatografia eluindo com tolueno. Rendimento 8,5 g. Utilizado directamente no passo seguinte. iv) Ácido 4-bromo-2-[2-[3-bromofenil] etillbenzóico O produto do passo (iii) (8,5 g) e óxido de platina(iv) (0,87 g) em tolueno (150 mL) foram agitados sob 1 atmosfera de hidrogénio durante 72 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado a pressão reduzida. Rendimento 6,1 g. MS: APCI (-VOS): 381/383/385 (M-l) v) 2,8-Dibrorao-10,ll-dihidro-5ff-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ona

Uma miotura do produto do passo (iv) (6,1 g) , ácido polifosfórico (30 mL) e sulfolano (20 mL) foi aquecida a 200°C durante 30 minutos. A mistura arrefecida foi partilhada entre acetato de etilo e gelo/água. A fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. A purificação foi realizada por 44 f U ^^ cromatografia eluindo com 50% de tolueno em isohexano. Rendimento 2,71 g. MS: GC-MS: 364/366/368 (M) vi) 2,8-Dibromo-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona O produto do passo (v) (2,61 g) , N-bromo- succinimida (1,5 g) em acetato de etilo (40 mL) foi aquecida a refluxo e sob uma lâmpada de halogéneo de 500 W durante 4 horas. Após arrefecimento adicionou-se trietilamina (2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. O precipitado foi recolhido e partilhado entre água e clorofórmio. A solução orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. Rendimento 1,53 g. MS: GC-MS: 362/364/366 (M) vii) 5- [2,8-Dibromo-5H-dibeixzo [a,d] ciclohepten-5-il] -2,4 (1H, 3H) -pirimidinodiona O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do exemplo 1 passo (i) (1,15 g) e do produto do passo (vi) (1,38 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iii). Rendimento 1,52 g. MS: APCI (-vos): 461/459/457 (M-l) viii) 2- [ [5-{2,8-Dibromo-5ff-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l (2H) -pirimidinil]metil] -4-tiazolecarboxílico, éster etílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vii) (0,99 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv). A purificação foi realizada por cromatograf ia eluindo com 30% de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 0,63 g. MS: APCI (+vos): 632/630/628 (M-l) 45 p L·, ^ ix) Ácido 2- [ [5-{2,8-dibromo-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidin.il] -metil] -4-tiazolecarboxílico, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (viii) (0,63 g)"'de acordo com o método do exemplo 1 passo (v). A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 25-60% de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 0,21 g. MS: APCI (+vos): 648/646/644 (M+l) x) Ácido 2-E [5-{2,8-dibromo-5ff-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l (2H) -pirimidinil] -metil]-4-tiazolecarboxílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (ix) (0,2 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). 0 produto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa. Rendimento 0,08 g. MS: APCI (+vos): 620/618/616 (M+l) XH RMN: δ (DMSO) 8,14 (s, 1H) , 7,6-7,5 (m, 6H) , 7,1 (s largo, 1H), 6,94 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,20 (s, 2H).

P.f.: 215-217°C

Exemplo 18 Ácido (±)-5- [ [3,4-dihidro-5-{2,3,8-trimetil-5íí-dibenzo-[a,d] ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-l (2íf) -pirimidinil] metil]-2-furanocarboxílico i) Ácido 2,4,5-trimetilbenzôico

Adicionou-se n-butil lítio (100 mL de uma solução 2,5 M em hexanoo) a uma oolução dc 5-bromo-1,2,4 -trímetilbenzeno (50 g) em tetrahidrofurano (600 mL) a -70°C. Após 1,5 horas a solução foi aquecida até -40°C depois arrefecida até -70°C. Fez-de borbulhar dióxido de carbono gasoso através da solução durante 10 minutos e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura 46

ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi partilhado entre água e isohexano. A camada aquosa foi acidificada até pH 1 e extraída com diclorometano. A solução orgânica foi seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. Rendimento 36,7 g. XH RMN: δ (CDC13) 7,85 (s, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 2,59 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). ii) Ácido 2-[2-[3-metilfenil]etil]-4,5-dimetilbenzóico

Adicionou-se uma solução do produto do passo (i) (36,7 g) em tetrahidrofurano (300 mL) gota a gota a uma solução com agitação de diisopropilamida de lítio (235 mL de uma solução 2,0 M em heptano) a 10-20°C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos depois arrefecida até -20°C. Adicionou-se uma solução de brometo de 3-metilbenzilo (36,2 mL) em tetrahidrofurano (100 mL) gota a gota ao longo de 2 0 minutos. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos antes de ser desactivada com HC1 2 M e da adição de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e concentrada a pressão reduzida até 200 mL. Adicionou-se isohexano (200 mL) e o material de partida cristalizado que não reagiu foi separado por filtração. O filtrado foi evaporado e o resíduo partilhado entre hidróxido de sódio 2 M e isohexano. A fase aquosa foi acidificada até pH 1 com HCl 2 M e extraída com diclorometano. 0 extracto foi seco (MgS04) e evaporado a pressão reduzida. Utilizado directamente no passo seguinte. iii) 10, ll-Dihidro-2,3,8-trimetil-Síf-dibenzo [a,d] ciclo-hepten-5-ona O produto do passo (ii) foi convertido no composto em epígrafe de acordo com o método do exemplo 17 passo (v) . A purificação foi realizada por 47 p L·, ^^ cromatografia eluindo com 5% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 2,43 g. MS: GC-MS: 250 (M, 100%) iv) (±) -5- [2,3,8-Trimetil-5£r-dibenzo la,dl ciclohepten-5-il] -2,4 (UT, 3H) -pirimidinodiona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iii) (2,4 g) de acordo com o método do exemplo 8 passo (i) . 0 resíduo foi purificado por cromatografia eluindo com 5% de metanol em clorofórmio. Rendimento 1,15 g. MS: APCI (+vos): 345 (M+l, 100%) v) Ácido (+)-5-[[3,4-dihidro-5-{2,3,8-trimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-2,4-dioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-2-furanocarbox£lico, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iv) (1,0 g) e éster etílico do ácido 5-clorometilfurano-2-carboxílico {J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Buli. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) (0,54 mL) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv). A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 50% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,44 g. ΧΗ RMN: δ (DMSO) 11,24 (s, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 6,68-6,51 (m, 4H) , 5,16 (s, 1H) , 4,85 (m, 2H), 4,34 (q, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,33 (t, 3H). vi) Ácido (±)-5-[[3,4-dihidro-5-{2,3,8-trimetil-5ff-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-2-furanooarboxílioo, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (v) (0,43 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (v). A purificação foi realizada por 48 p ^ 3^*—^ \í cromatografia eluindo com 20% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,27 g. MS: APCI (+vos): 513 (M+l) vii) Ácido (±)-5-[[3,4-dihidro-5-{2,3,8-trimetil-5H-dibenzo [a,d]ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vi) (0,26 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,129 g. MS: APCI (+vos): 485 (M+l, 100%) XH RMN: δ (DMSO) 13,23 (s largo, 1H) , 12,63 (s, 1H) , 7,46 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,13-7,07 (m, 3H) , 6,92 (s, 1H) , 6,68 (m,2H) , 6,59 (d, 1H), 5,70 (s, 1H) , 4,88 (q, 2H) , 2,25 (s, 3H) 2,21 (s,3H), 2,18 (s,

3H).P.f.: 292°C

Exemplo 19 Ácido 2- [ [5-{2,8-dietil-5H-dibenzo[a,dlciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-4-tiazolecarboxilico i) 2,8-Dietil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona

Uma solução do produto do exemplo 17 passo (vi) , tetraetilestanho (12,8 g) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (0,63 g) em dimetilformamida seca foi aquecida a 116°C durante 48 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo, lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 30% de tolueno em isohexano. Rendimento 1,5 g. RMN: δ (DMSO) 8,07 (d, 2H) , 7,57 (d, 2H) , 7,48 (dd, 2H), 7,12 (s, 2H), 2,75 (q, 4H), 1,24 (t, 6H). 49 ' 1—^ ii) 5- [2,8-Dietil-5H-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il] -2,4(1H,3H)-pirimidinodiona O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (i) (1,5 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iii). Rendimento 1,1 g. 1H RMN: δ (DMSO) 10,92 (d, 1H) , 10,40 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H) , 7,30-7,10 (m, 4H) , 6,89 (s, 2H) , 6,35 (d, 1H) , 5,20 (s, 1H), 2,58 (q, 4H), 1,16 (t, 6H). iii) Ácido 2- [ [5-{2,8-dietil-5íT-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]-xnetil]-4-tiazolecarboxílico, éster etílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (ii) (1,0 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv). A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 30% de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 0,87 g. ΧΗ RMN: Ô (DMSO) 11,35 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 7,41 (d, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 6,78 (s, 3H), 5,24 (s, 1H) , 5,13 (s, 2H) , 4,34 (q, 2H) , 2,57 (q, 4H), 1,34 (t, 3H), 1,15 (t, 6H). iv) Ácido 2-[[5-{2,8-dietil-5fí-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]-metil]-4-tiazolecarboxílico, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iii) (0,87 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (v) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 15% de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 0,7 g. ^ RMN: δ (DMSO) 12,73 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,47 (d, 2H) , 7,2-7,1 (m, 7H) , 6,80 (s, 2H) , 5,75 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,36 (q, 2H), 2,57 (q, 4H), 1,35 (t, 3H), 1,14 (t, 6H) . 50 L-Cj ^ v) Ácido 2-[ [5-{2,8-dietil-5íT-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]-metil]-4-tiazolecarboxílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iv) (0,7 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,36 g. MS: APCI (+vos): 516 (M+l) RMN: δ (DMSO) 12,73 (s largo, 1H) , 8,40 (s, 1H), 7,47 (d, 2H) , 7,17 (dd, 2H) , 7,15-7,10 (m, 3H) , 6,80 (s, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,56 (q, 4H), 1,14 (t, 6H) .

P . f. : 162-165°C

Exemplo 20 Ácido (±) -2- [ [3,4-dihidro-5-{2-metoximetil-8-metil-5H-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-l (2JT) -pirimidinil] metil]-4-tiazolecarboxílico i) 2,8-Dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona

Irradiou-se 10,ll-dihidro-2,8-dimetil-5H-dibenzo-[a,d]-ciclohepten-5-ona (Patente Europeia, 1993, 0 589 322 Al) (6 g) e W-bromosuccinimida (5 g) em acetato de etilo (100 mL) com uma lâmpada de halogéneo de 500 W. Após 5 horas a mistura reaccional foi arrefecida e desactivada com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi recolhida, seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dimetilformamida seca, tratado com 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (3,5 mL) e aquecido a 80°C durante 0,25 horas. A mistura reaccional arrefecida foi lavada com HCl 2 M, solução saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) c evaporada α pressão reduzida. A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com tolueno. Rendimento 4,5 g. XH RMN: δ (CDC13) 8,2 (d, 2H) , 7,37 (d+s, 4H) , 7,0 (s, 2H), 2,47 (s, 6H). 51 ii) 2-Bromometil-8-metil-5ií-dibeiizo [a,d] ciclohepten-5 ona

Irradiou-se o produto do passo (i) (2,0 g) e N-bromosuccinimida (1,52 g) em acetato de etilo (80 mL) com uma lâmpada de halogéneo de 500 W durante 4 horas. A mistura reaccional foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com tolueno. Utilizado directamente no passo seguinte. iii) 2-Metoximetil-8-metil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona

Adicionou-se hidreto de sódio (0,2 g, dispersão em óleo a 60%) a uma solução do produto do passo (ii) (1,74 g) em metanol (50 mL) e tetrahidrofurano (20 mL) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e depois partilhada entre solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 5% de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 0,55 g. XH RMN: Ô (CDC13) 8,26 (d, 1H) , 8,18 (d, 1H), 7,50 (d+s, 2H) , 7,40 (d+s, 2H) , 7,05 (dd, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 3,44 (s, 3H), 2,47 (s, 3H). iv) (±)-5- [2-Metoximetil-8-metil-5Jí-dibenzo [a,d] ciclo-hepten-5-il] -2,4 (Ud, 3£T) -pirimidinodiona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iii) (0,5 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iii). Rendimento 0,64 g. Utilizado directamente no passo seguinte. 52 v) Ácido (±) -2-[ [3,4-dihidro-5-{2-metoximetil-8-metil-SiT-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}-2,4-dioxo-l(2H) -pirimidiniljmetil]-4-tiazolecarboxílico, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iv) (0,64 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv). A purificação foi realizada por cromatograf ia eluindo com 30-50% de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 0,68 g. Utilizado directamente no passo seguinte. vi) Ácido (±)-2-[[3,4-dihidro-5-{2-metoximetil-8-metil-5ff-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-l (2H) -pirimidinil]metil]-4-tiazolecarboxílico, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (v) (0,68 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (v) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 20% de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 0,62 g. Utilizado directamente no passo seguinte. vii) Ácido (±)-2-[[3,4-dihidro-5-{2-metoximetil-8-metil-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-1(2H)-pirimidiniljmetil]-4-tiazolecarboxílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vi) (0,6 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,19 g. MS: APCI (+vos): 518 (M+l) XH RMN: δ (DMSO) 8,44 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,30 (d+s, 2H) , 7,15 (d+s+s, 2H) , 6,86 (q, 2H) , 5,77 (s, 1H) , 5,19 (s, 2H) , 4,37 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).

P.f.: 140°C

Γ. J 53

U. —ç-

Exemplo 21 Ácido (±) -5- [ [3,4-dihidro-5-{3-metoxi-2,8-dimetil-5H-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}-2,4-dioxo-l(2Jí) -pirimidin.il] metil] - 2 - furanocarboxílico i) 4,5-Dihidro-4,4-dimetil-2- [2,4-dimetilfenil] oxazole

Adicionou-se dimetilformamida (8 gotas) a uma suspensão com agitação de ácido 2,4-dimetilbenzóico (80 g) em cloreto de tionilo (400 mL) e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução foi aquecida a 80°C durante 3 horas e o cloreto de tionilo foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (200 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 2-amino-2-metil-propan-l-ol (124 mL) em diclorometano (400 mL) . A mistura foi agitada de um dia para o outro, lavada com HC1 2 M, água, bicarbonato de sódio aquoso e água. A fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (800 mL) e tratado com cloreto de tionilo (125 mL) gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e evaporada. 0 resíduo sólido foi partilhado entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgS04) e evaporada. Rendimento 69 g. ^ RMN: δ (CDC13) 7,64 (d, 1H) , 7,02-6,99 (m, 2H) , 4,04 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,38 (s, 6H). ii) 4,5-Dihidro-2-[2-[2-[4-metoxi-3-metilfenil]etil]-4-metilfenil]-4,4-dimetiloxazole

Adicionou-se n-butil lítio (14,4 mL, solução 2,5 M em hexano) gota a gota a uma solução com agitação do produto do passo (i) (6,9 g) em THF (100 mL) a 0°C. A solução foi agitada a 0°C durante 1 hora e depois foi transferida através de uma cânula para uma solução de

V 54 54

u 4-clorometil-l-metoxi-2-metilbenzeno (J. Cherfl. Soc. 1956, 2455) (5,86 g) em THF (60 mL) a -30°C. A mistura foi agitada durante 1 hora e deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após 30 minutos a reacção foi desactivada com água. A mistura foi partilhada entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgSC>4) e evaporada. A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 5% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 2,16 g. MS: LC-MS: 338 (M+l) iii) Ácido 2-[2-[4-metoxi-3-metilfenil]etil]-4-metil-benzõico

Adicionou-se iodeto de metilo (2 mL) a uma solução do produto do passo (ii) (2,15 g) em acetonitrilo (20 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 5 horas. A solução foi evaporada e o resíduo tratado com uma solução de hidróxido de sódio (8 g) em água (40 mL) e metanol (50 mL) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 6 horas e concentrada a pressão reduzida. A solução aquosa foi lavada com éter dietílico, acidificada e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi seco (MgS04) e evaporado. Rendimento 1,5 g. MS: APCI (-vos): 283 (M-l) iv) 10,ll-Dihidro-3-metoxi-2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-ona O composto cm epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iii) (1,5 g) de acordo com o método do exemplo 17 passo (v) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 5% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,5 g. MS: APCI (+VOS): 267 (M+l, 100%) 55

U

t v) (±) -5- [3-metoxi-2,8-dimetil-5H-dibenzo [a,d] ciclo-hepten-5-il]-2,4 (lff,3H) -pirimidinodiona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iv) (0,49 g) de acordo com o método do exemplo 8 passo (i) . Rendimento 0,428 g. Utilizado directamente no passo seguinte. vi) Ácido (±)-5-[ [3,4-dihidro-5-{3-metoxi-2,8-dimetil-5H-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}-2,4-dioxo-l (2H) -pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico, éster etílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (v) (0,42 g) e éster etílico do ácido 5-bromometil-2-furanocarboxílico (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Buli. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) (0,466 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 50% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,232 g. ΧΗ RMN: δ (DMSO) 11,24 (s, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,14-7,07 (m, 4H) , 6,68-6,57 (m, 3H) , 6,52 (d, 1H), 5,22 (s, 1H) , 4,91-4,79 (q, 2H) , 4,34 (q, 2H) , 3,82 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,33 (t, 3H). vii) Ácido (±)-5-[ [3,4-dihidro-5-{3-metoxi-2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vi) (0,095 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,018 g. MS: APCI (+vos): 485 (M+l, 100%) ΧΗ RMN: δ (DMSO) 11,23 (s, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 7,08-7,07 (m, 3H) , 6,67-6,56 (tn, 3H) , 6,49 (d, 1H) , 5,22 (s, 1H) , 4,90-4,76 (q, 2H) , 3,82 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).

P.f.: 170°C 56 r u

Exemplo 22 Ácido (±)-5-[[3,4-dihidro-5-{l,2# 8-trimetil-SH-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil] -2-furanocarboxílico i) l-Bromometil-2,3-dimetilbenzeno

Uma mistura de 1-hidroximetil-2,3-dimetilbenzeno (ref) (5 g) e tribrometo de fósforo (1,16 mL) em benzeno (50 mL) foi aquecida a refluxo durante 3 horas. A mistura foi diluída com tolueno, lavada com água, seca (MgS04) e evaporada. Rendimento 7 g. MS: GC-MS: 200/198 (M) ii) 4/5-Dihidro-4,4-dimetil-2-[4-metil-2- [2- [2,3-dimetilfenil]etil]fenil]oxazole

Adicionou-se n-butil lítio (6,9 mL de uma solução 2,5 M em hexanos) gota a gota ao produto do exemplo 21 passo (i) (3,51 g) em tetrahidrofurano (60 mL) a -78°C.

Após 2 horas adicionou-se o produto do passo (i) (3,45 g) . Após 1 hora a solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A solução foi desactivada com água e extraída com acetato de etilo. A solução orgânica foi seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. Rendimento 1,83 g. MS: APCI (+vos): 322 (M+l, 100%) iii) Ácido 2- [2- [2,3-dimetilfenil] etil] -4-nietilbenzõico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (ii) (1,83 g) de acordo com o método do exemplo 21 passo (iii). Rendimento 1,32 g. ΧΗ RMN: Ô (CDC13) 7,99 (d, 1H), 7,13-7,00 (m, 5H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,39 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). 57 ' L-C, iv) 10,ll-Dihidro-1,2,8-trimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ona 5 O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iii) (1,32 g) 'de acordo com o método do exemplo 17 passo (v) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com tolueno. Rendimento 0,86 9- 10 1H RMN: δ (CDC13) 7,80-7,77 (d, 1H) , 7,65-7,62 (d, 1H) , 7,12 (s largo, 1H), 7,09 (s largo, 1H) , 7,01 (s largo, 1H), 3,15 (s, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) . 15 v) (±)-5-[1,2,8-Trimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il] -2,4(Lff,3H)-pirimidinodiona O composto em epígrafe foi preparado a partir do 20 produto do passo (iv) (0,85 g) de acordo com o método do exemplo 8 passo (i) . Rendimento 0,95 g. Produto utilizado directamente no passo seguinte. 25 vi) Ácido (±)-5- [ [3,4-dihidro-5-{l,2,8-trimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do 30 produto do passo (v) (0,95 g) e éster etílico do ácido 5-bromometil-2-furanocarboxílico (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Buli. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) (0,64 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv). A purificação foi realizada por 35 cromatografia eluindo com 20% de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 1,02 g. MS: APCI (+vos): 497 (M+l, 100%) 58 58

vii) Ácido (±)-5-[[3,4-dihidro-5-{l,2,8-trimetil-5ff-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico, éster etílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vi) (1,02 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (v). A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 10% de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 0,62 g. MS: APCI (+vos): 513 (M+l, 100) viii) Ácido (+)-5-[[3,4-dihidro-5-{l,2,8-trimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil] metil]-2-furanocarboxílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vii) (0,62 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,44 g. MS: APCI (+vos): 485 (M+l, 100%) XH RMN: δ (DMSO) 13,26 (s largo, 1H) , 12,59 (s, 1H) , 7, 42 (d, 1H) , 7,26-7,23 (m, 2H) , 7,13-6,78 (m, 6H) , 6, 61 (d, 1H) , 5,59 (s largo, 1H) , 5,00-4,87 (m, 2H) , 2, 25 (s, 3H), 2,22 (s, 6H).

Exemplo 23 Ácido 5-[[5-{2,8-bis(trifluorometil)-5H-dibenzo[a,d]-c iclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-1ioxo-1(2ff)-pirimidinil] metil]-2-furanocarboxílico i) 4,5-Dihidro-4,4-dimetil-2-[4-trifluorometilfenil]-oxazole A uma solução de 2-amino-2-metil-l-propanol (21,4 g) em dicl orometano (100 mL) a 0°C adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de 4-(trifluorometil) benzoílo (25 g) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, lavada com HC1 2 M depois com solução de bicarbonato de sódio, seca (MgSQ4) e evaporada. O resíduo foi dissolvido em 59 f' ^ ^ diclorometano (100 mL) e tratado com cloreto de tionilo (14 mL) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e evaporada. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e hidróxido de potássio aquoso. A fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada. Rendimento 14,57 g. ΧΗ RMN: δ (CDC13) 8,05 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 4,14 (s, 2H), 1,40 (s, 6H). ii) 4,5-Dihidro-4,4-dimetil-2-[2-metil-4-[trifluoro-metil]fenil]oxazole A uma solução do produto do passo (i) (9,5 g) em tetrahidrofurano (40 mL) a -60°C adicionou-se gota a gota n-butil lítio (17 mL de uma solução 2,5 M em hexanos). A mistura foi agitada a -65°C durante 1 hora e adicionou-se iodeto de metilo (12 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e desactivada com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada. Rendimento 9,56 g. Utilizado directamente no passo seguinte. iii) 2-[2- [2-[3-Bromofenil]etil] -4-[trifluorometil]-fenil]-4,5-dihidro-4,4-dimetiloxazole

Adicionou-se n-butil lítio (1,6 mL de uma solução 2,5 M em hexanos) ao produto do passo (ii) (0,59 g) em tetrahidrofurano (15 mL) a -65°C. Após 1,5 horas adicionou-se brometo de 3-bromobenzoílo (1,0 g) em tetrahidrofurano (6 mL). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, partilhada entre solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo, seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 10% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,44 g- MS: APCI (+vos): 426/8 (M+l, 100%) 60 (—' il iv) Ácido 2-[2-[3-Bromofenil]etil]-4- [trifluorometil]-benzóico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iii) (4,2 g) de acordo com o método do exemplo 21 passo (iii). Rendimento 2,41 g. MS: APCI (-vos): 371/3 (M-l, 100%) v) 2-Bromo-10,ll-dihidro-8-[trifluorometil]-5Jí~dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-ona

Uma mistura do produto do passo (iv) (2,31 g) e pentóxido de fósforo (14 g) em nitrobenzeno (15 mL) foi aquecida a 100°C durante 8 horas. A mistura sólida foi adicionada a água, saturada com cloreto de sódio e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi seco (MgS04) e evaporado, destilado para remover o nitrobenzeno e o resíduo foi purificado por cromatografia eluindo com 10% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 1,14 g. MS: GC-MS: 354/6 (M+) vi) 2,8-Bis [trifluorometil] -10, ll-dihidro-5íí-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-ona

Uma mistura do produto do passo (v) (1,14 g) , trifluoroacetato de sódio (3,52 g) e iodeto de cobre (I) (2,35 g) em dimetilformamida (30 mL) foi aquecida a 160°C durante 19 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo partilhado entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi seca (MgS04) , evaporada e purificada por cromatografia eluindo com 5% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,71 g. XH RMN: Ô (CDC13) 8,09 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H) , 7,53 (s, 2H), 3,31 (s, 4H). 61 p vii) 5- [2,8-Bis(trifluorometil)-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il]-2,4(lff,3H)-pirimidinodiona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vi) (0,71 g) de acordo com o método do exemplo 8 passo (i) seguido por aquecimento do resíduo em ácido trifluoroacético a refluxo. O solvente foi evaporado para dar um sólido. Utilizado directamente no passo seguinte. viii) Ácido 5- [ [5-{2,8-bis [trifluorometil] -5ir-dibenzo-[a,d] -ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2ir) -pirimidinillmetil]-2-furanocarboxílieo, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vii) e éster etílico do ácido 5-bromometil-2-furanocarboxílico {J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Buli. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) (0,73 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv). A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 40% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,43 g. XH RMN: δ (CDC13) 8,68 (s, 1H), 7,70-7,60 (m, 6H) , 7,11 (d, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,70 (s, 1H) , 6,44 (d, 1H) , 5,47 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,45 (q, 2H), 1,45 (t, 3H). ix) Ácido 5-[[5-{2,8-bis[trifluorometil]-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (viii) (0,25 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (v). Rendimento 0,11 g. MS: APCI (-VOS): 605 (M-l) 62 - u K-t x) Ácido 5-[ [5-{2,8-bis [trifluorometil]-5JT-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil] metil]-2-furanocarboxílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (ix) (0,11 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,074 g. MS: APCI (-vos): 577 (M-l) ΧΗ RMN: δ (DMSO) 12,74 (s, 1H) , 7,91 (d, 2H) , 7,76 (m, 4H) , 7,20 (d, 1H) , 7,14 (s, 2H) , 6,98 (s largo, 1H) , 6,58 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,97 (s, 2H).

P.f.: 159-162°C

Exemplo 24 Ácido 5-t[5-{2,8-bis[trifluorometil]-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2JT) -pirimidinil] metil]-2-furanocarboxílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do exemplo 23 passo (viii) (0,12 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento O, 05 g. MS: APCI (-vos): 561 (M-l) XE RMN: Ô (DMSO) 7,83 (d, 2H) , 7,74 (d, 4H) , 7,13 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,67 (s, 1H) , 6,37 (d, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,83 (s, 2H).

P. f.: 2 03-206°C

Exemplo 25 Ácido (±)-5- [ [5-{2-etil-8-metil-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2ff) -pirimidinil]-metil]-2-furanocarboxílico i) 3-Etilbenzenometanol

Adicionou-se n-butil lítio (34 mL de uma solução 2,5 M em hexanos) a uma solução de l-bromo-3- etilbenzeno (15 g) em tetrahidrofurano a -78°C. Após 1 hora adicionou-se dimetilformamida (15 mL). A mistura

β3 Γ foi agitada a -78°C durante 1 hora e deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura foi desactivada com cloreto de amónio aquoso e partilhada entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi seca (MgSQ4) e evaporada. O resíduo foi dissolvido em metanol (250 mL) e tratado com borohidreto de sódio (1,51 g) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, desactivada com HC1 2 M (100 mL) e agitada durante 4 horas. A mistura foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo partilhado entre acetato de etilo e HC1 2 Μ. A fase orgânica foi seca (MgS04) , evaporada e o resíduo purificado por cromatografia eluindo com 5-10% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 7,6 g. MS: GC-MS: 136 (M+) ii) l-Bromometil-3-etilbenzeno

Adicionou-se tribrometo de fósforo (5,3 mL) a uma solução do produto do passo (i) (7,6 g) em benzeno (150 mL) a 0°C. Após 3 horas adicionou-se água (40 mL) e a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada. Purificação por cromatografia eluindo com 2% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 8,0 g. XH RMN: δ (CDC13) 7,28-7,12 (m, 4H) , 4,48 (s, 2H) , 2,65 (q, 2H), 1,24 (t, 3H). iii) 2-[2-[2-[3-Etilfenil]etil] -4-metilfenil] -4,5-dihidro-4,4-dimetiloxazole 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (ii) (8,0 g) e do produto do exemplo 21 passo (i) (8,13 g) de acordo com o método do exemplo 21 passo (ii) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 5% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 4,93 g. MS: APCI (+VOS): 322 (M+l, 100%) r iv) Ácido 2-[2-[3-Etilfen.il]etil] -4-metilbenzóico 64

Lc O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iii) (4,9 g) de acordo com o método do exemplo 21 passo (iii) . Utilizado directamente no passo seguinte. v) 2-Etil-10,ll-dihidro-8-metil-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ona

Uma mistura do produto do passo (iv) em ácido polifosfórico (40 g) e sulfolano (20 mL) foi aquecida a 130°C durante 5 horas e partilhada entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso e água, seca (MgS04) e evaporada. Purificação por cromatografia eluindo com 5% de acetato de etilo em isohexano. MS: GC-MS: 250 (M+) vi) (±) -5- [2-Etil-8-xnetil-5H-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il] -2,4 (1Η, 3H) -pirimidinodiona O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (v) (3 g) de acordo com o método do exemplo 8 passo (i). Rendimento 1,48 g. MS: LC-MS: APCI (+VOS): 345 (M+l, 100%) vii) Ácido (±)-5-[ [5-{2-etil-8-metil-5JI-dibenzo [a,d] -ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l (2ΕΓ) -pirimidinil]metil]-2-furanocarboxxlico, éster etílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vi) (0,6 g) e éster etílico do ácido 5-bromometil-2-furanocarboxílico (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Buli. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) (0,47 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv). A purificação foi realizada por 65 f U ^^ cromatografia eluindo com 50% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,19 g. ΧΗ RMN: δ (DMSO) 11,24 (s, 1H) , 7,39 (m, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 7,20-7,12 (m, 4H) , 6,74 (s, 2H) , 6,62 (s, 1H) , 6,52 (d, 1H), 5,22 (s, 1H) , 4,86 (s, 2H), 4,34 (q, 2H), 2,57 (q, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,34 (t, 3H), 1,18 (t, 3H). viii) Ácido (±)-5-[[5-{2-etil-8-metil-5H-dibenzo[a/d]-ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vii) (0,18 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,06 g. XH RMN: δ (DMSO) 11,24 (s, 1H) , 7,41- -7,11 (m, 7H), 6,74 (s , 2H) , 6,61 (s, 1H) , 6,49 (d, 1H) , 5,21 (s, 1H), 4,84 (s , 2H) , 2,57 (q, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 1,15 (t, 3H) .

MS: APCI (+VOS): 469 (M+l, 100%) P.f. : 253°C

Exemplo 26 Ácido (±)-5-[[5-{2-etil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2 ff)-pirimidinil]metil]-2-furanocarboxí1i co i) 4,5-Dihidro-4,4-dimetil-2-[2-metilfenil]oxazole O composto em epígrafe foi preparado a partir de cloreto de o-toluílo (25 g) de acordo com o método do exemplo 23 passo (i). Rendimento 24,1 g. Utilizado directamente no passo seguinte. ii) 2-[2-[2-[3-Bromofenil]etil]fenil]-4,5-dihidro-4,4-dimetiloxazole O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (i) (1 g) e brometo de 3-bromobenzilo (1,32 g) de acordo com o método do exemplo 21 passo (ii). A purificação foi realizada por cromatografia 66

Lc .........^ eluindo com 5-10% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,64 g. "H RMN: δ (CDC13) 7,80 (d, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,40-7,30 5 (m, 2H) , 7,30-7,20 (m, 2H) , 7,13 (d, 2H), 4,10 (s, 2H) , 3,23 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 1,42 (s, 6H). iii) Ácido 2-[2-[3-Bromofenil]etil]benzóico 10 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (ii) (12,4 g) de acordo com o método do exemplo 21 passo (iii). Rendimento 9,3 g. MS: APCI (-vos): 303/5 (M-l) 15 iv) 2-Bromo-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona 20 O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iii) (9,3 g) de acordo com o método do exemplo 25 passo (v). Rendimento 4,91 g. MS: GC-MS: 286/8 (M+) 25 v) 2-Etil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona

Uma mistura do produto do passo (iv) (1,52 g) , 30 tetraetil estanho (10,4 mL) e tetraquis(trifenil-fosfina)paládio(0) (100 mg) em dimetilformamida (20 mL) foi aquecida a 130°C durante 48 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia eluindo com isohexano depois com 50% de tolueno em isohexano e depois tolueno. Rendimento 0,88 g. XH RMN: δ (CDCI3) 8,00 (d+dd, 2H) , 7,42 (t de d, 1H) , 7,34 (td, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,17 (dd, 1H) , 7,05 (s, 1H), 3,19 (s, 4H), 2,67 (q, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (t, 3H) . 35 67 j·—" L-C, vi) (±)-5-[2-Etil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il]-2,4(1H, 3H) -pirimidinodiona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (v) (0,88 g) de acordo com o método do exemplo 8 passo (i). Rendimento 1,16 g. Utilizado directamente no passo seguinte. vii) Ácido (±)-5-[[5-{2-etil-5ff-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]-metil]-2-furanocarboxílico, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vi) (1,16 g) e éster etílico do ácido 5-bromometil-2-furanocarboxílico (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Buli. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) (0,91 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 30% de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 0,47 g. RMN: δ (CDC13) 8,23 (s largo, 1H), 7,49 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,38-7,25 (m, 3H) , 7,20 (dd, 2H) , 7,15 (d, 2H), 6,83 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,44 (q, 2H), 2,63 (q, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,22 (t, 3H). viii) Ácido (±)-5-[ [5-{2-etil-5ií-dibenzo [a,d] ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2H) -pirimidinil]-metil]-2-furanocarboxílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vii) (0,15 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,085 g. MS: APCI (+vos): 455 (M+l, 100%) 1H RMN: .δ (DMSO) 7,49 (d, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,36-7, 10 (m, 5H) , 6,99 (d, 1H), 6,80 (s, 2H) , 6,62 (s, 1H), 6, 40 (d, 1H) , 5,26 (s, 1H), 4,80 (s, 2H) , 2,55 (q, 2H), 1, 14 (t, 3H) . 68 Ρ.f.: 178-180°C Exemplo 27 Ácido N- [5- [ [5-{2,8-dimetil-5ff-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-1ioxo-1(2 H)-pirimidini1]-metil]furan-2-ilcarbonil]-L-aspãrtico i) Ácido N- [5-[ [5-{2,8-dimetil-5£í-dibenzo la,d] ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]furan-2-ilcarbonil] -L-aspãrtico, éster dimetílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do exemplo 11 (0,92 g) e de éster dimetílico do ácido L-aspártico de acordo com o método do exemplo 15 passo (i) com a adição de 4-dimetilaminopiridina (0,24 g) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 1-3% de metanol em diclorometano. Rendimento 0,97 g. MS: APCI (+vos): 614 (M+l, 100%) ii) Ácido N- [5- [ [5-{2,8-dimetil-5ff-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]furan-2-ilcarbonil] -L-aspãrtico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (i) (0,96 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,45 g. MS: APCI (+VOS): 586 (M+l, 100%) 41 RMN: δ (DMSO) 12,70 (s largo, 1H) , 12,62 (s, 1H) , 8,65 (d, 1H) , 7,42 (dd, 2H) , 7,22 (d, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 7,10 (s largo, 3H) , 6,82 (s, 1H) , 6,69-6,61 (m, 2H) , 6,56 (d, TH) , 5,70 (s, 1H) , 4,88 (s, 2H) , 4,79 (q largo, 1H), 2,93-2,71 (m, 2H), 2,27 (s, 6H) .

P.f.: 195°C 69 tl t

Exemplo 28 Ácido 2- [ [5-{l0, ll-dihidro-5Jí-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}-3,4-dibidro-2-oxo-4-tioxo-l (2Jí) -pirimidlnll] -metil]-4-tiazolecarboxílico i) 5- [10, ll-Dihidro-5J-r-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il] -2,4 (lff, 3H) -pirimidinodiona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-bromo-2,4-bis(1,1-dimetiletoxi)pirimidina (exemplo 1 passo (i)) (3,5 g) e 10, ll-dihidro-5tf-dibenzo [a, d] - ciclohepten-5-ona (2,41 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iii) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 2% de etanol em dicloro- metano. Rendimento 2,17 g. Utilizado directamente no passo seguinte. ii) Ácido 2-[ [5-{10, ll-dihidro-5JT-dibenzo [a,d] ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2iT) -pirimidinil] -metil]-4-tiazolecarboxílico, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (i) (1,37 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv). A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 1% de etanol em diclorometano. Rendimento 1,3 g. ΧΗ RMN: δ (DMSO) 11,48 (s, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 7,32 (d, 2H) , 7,13 (m, 6H) , 7,02 (s, 1H) , 5,22 (d, 2H) , 5,1 (s, 1H), 4,32 (q, 2H), 3,38 (m, 2H) , 2,72 (m, 2H), 1,32 (t, 3H) . iii) Ácido 2-[[5-{l0,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-±l}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2ff)-pirimidinil]metil]-4-tiazolecarboxílico, éster etílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (ii) (1,3 g) de acordo com o método do exemplo l passo (v) . A purificação foi realizada por 70

U cromatograf ia eluindo com 0,5% de etanol e 50% de diclorometano em isohexano. Rendimento 0,75 g. 1H RMN: δ (UMSO) 12,86 (S, 1H) , 8,53 (S, 1H) , 7,36 (d, 2H) , 7,06-7,38 (m, 7H), 5,56 (s, 1H) , 5,3 (s, 2H) , 4,33 (q, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,33 (t, 3H). iv) Ácido 2-[ [5-{l0, ll-dihidro-5fl·- dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo- 4 - tioxo-1(2H) -pirimidinil]metil] -4-tiazolecarbox£lico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iii) (0,65 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,28 g. MS: APCI (+VOS): 462 (M+l, 100%) XH RMN: δ (DMSO) 13,12 (s largo, 1H) , 12,86 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H), 7,37 (d, 2H) , 7,22 (s, 1H), 7,05-7,16 (m, 6H) , 5,57 (s, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 3,4 (m, 2H+H20) , 2,73 (m, 2H).

Exemplo 2 9 Ácido (±)-5-[[3#4-dihidro-5-{2-metil-8-[1-metiletil]-5.H-dibenzo [a,d] ciclohLepten-5-il}-2,4-dioxo-l (2H) -pirimidinil] metil]-2-furanocarboxílico i) 4,5-Dihidro-4,4-dimetil-2-[4-[1-metiletil]fenil]-oxazole O composto em epígrafe foi preparado a partir de ácido 4-[1-metiletil]benzóico (25,3 g) de acordo com o método do exemplo 21 passo (i). Rendimento 26,13 g. MS: APCI (+vos): 218 (M+l, 100%) ii) 4,5-Dihidro-4,4-dimetil-2-[2-metil-4-[1-metiletil]-fenil]oxazole

Adicionou-se n-butil lítio (52,8 mL de uma solução 2,5 M em hexanos) gota a gota a uma solução com 71

I t agitação do produto do passo (i) (27,6 g) em tetrahidrofurano (100 mL) a -20°C. Após 2 horas adicionou-se iodeto de metilo (85,3 g) e a mistura foi agitada durante 2 horas a esta temperatura e depois 0,5 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi partilhada entre solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etilo. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo. A solução orgânica foi seca (MgSCU) e evaporada a pressão reduzida. A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 5% de acetato de etilo em isohexano. Utilizado sem purificação adicional. iii) 4,5-Dihidro-4,4-dimetil-2-[4-[1-metiletil] -2-[2-[3-metilfenil]etil]fenil]oxazole O composto em epígrafe foi feito a partir do produto do passo (ii) e 3-bromometiltolueno (9,25 g) de acordo com o método do exemplo 21 passo (ii). A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com tolueno. Rendimento 4,8 g. MS: APCI (+vos): 336 (M+l, 100%) iv) Ácido 4-[1-metiletil]-2-[2-[3-metilfenil]etil]-benzóico O composto em epígrafe foi feito a partir do produto do passo (iii) (4,85 g) de acordo com o método do exemplo 21 passo (iii). Rendimento 3,43 g. MS: APCI (-VOS): 281 (M-l, 100%) v) 10,ll-Dihidro-2-metil-8-[1-metiletil]-5fl-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-ona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iv) (3,36 g) de acordo com o método do exemplo 17 passo (v) excepto que a reacção foi aquecida a 120°C durante 4 horas. Rendimento 2,73 g. MS: APCI (+VOS): 26b (M+l, 100%) 72 Γ- L·. ^5*-^ vi) (±)-5-[2-Metil-8-[1-metiletil]-5H-diben.zo[a,d]-ciclohepten-5-il]-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (v) (2,73 g) de acordo com o método do exemplo 8 passo (i). Rendimento 2,8 g. Utilizado directamente. vii) Ácido (±) -5-[ [3,4-dihidro-5-{2-nietil-8- [1-metil-etil] -5JT-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}-2,4-dioxo-l (2H) -pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vi) (1 g) e éster etílico do ácido 5-bromometil-2-furanocarboxílico (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Buli. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) (0,65 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv). A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 20% de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 0,375 g. ΧΗ RMN: δ (DMSO) 11,25 (s, 1H) , 7,35-7,43 (m, 2H) , 7,29 (d, 1H), 7,12-7,25 (m, 4H), 6,76 (s, 2H), 6,63 (s largo, 1H) , 6,52 (d, 1H) , 5,22 (s, 1H) , 4,9 (d, 1H) , 4,82 (d, 1H), 4,34 (q, 2H), 2,81-2,9 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,34 (t, 3H), 1,17 (d, 6H). viii) Ácido (±)-5-[[3,4-dihidro-5-{2-metil-8-[1-metiletil] -5H-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}- 2,4-dioxo-l (2JT) -pirimidinil] metil] -2-furanocarboxílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vii) (0,27 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,148 g. MS: APCI (+vos): 483 (M+l, 100%) ΧΗ RMN: δ (DMSO) 11,24 (s, 1H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,11-7,25 (m, 5H), 6,75 (s, 2H), 6,62 (s, 1H) , 6,49 (d, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 2,81-2,90 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,17 (d, 6H).

P.f. : 150-160°C f •t 73

Exemplo 30

Acido 5-[[5-{2,8-dicloro-5ff-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico i) 2-[4-Clorofenil]-4,5-dihidro-4,4-dimetiloxazole 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de ácido 4-clorobenzóico (10 g) de acordo com o método do exemplo 21 passo (i). Rendimento 11,7 g. Utilizado directamente no passo seguinte. ii) 2-[4-Cloro-2-metilfenil]-4,5-dihidro-4,4-dimetiloxazole 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (i) (11,7 g) de acordo com o método do exemplo 29 passo (ii) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 25-35% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 3,5 g. 1H RMN: δ (CDC13) 7,69 (d, 1H) , 7,22 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,37 (s, 6H). iii) 2-[4-Cloro-2-[2-[3-clorofenil]etil]fenil]-4,5-dihidro-4,4-dimetiloxazole 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (ii) (3,5 g) e brometo de 3-clorobenzilo (2,1 mL) de acordo com o método do exemplo 21 passo (ii). A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 25% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 2,92 g. MS: APCI (+vos): 352/350/348 (M+l) iv) Ácido 4-cloro-2-[2-[3-clorofenil]etil]benzôico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iii) (2,92 g) de acordo com o método do exemplo 21 passo (iii). Rendimento 1,86 g. {— Lc, -Ck 74 \j ' MS: APCI (-VOS): 293/295/297 (M-l) v) 2,8-Dicloro-10,ll-dihidro-5H-dlbenzo[a,d]ciclohepten-5-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iv) (1,76 g) de acordo com o método do exemplo 17 passo (v) excepto que a reacção foi aquecida a 150°C durante 5 horas. A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 25% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,95 g. MS: GC/MS: 280/278/276 (100%) vi) 5-[2,8-Dicloro-5ff-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il]-2,4 (1H, 3H) -pirimidinodiona O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (v) (0,87 g) de acordo com o método do exemplo 8 passo (i). Rendimento 0,54 g. MS: APCI (-vos): 369 (M-l, 100%) vii) Ácido 5-[ [5-{2,8-dicloro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]-metil]-2-furanocarboxílico, éster etílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vi) (0,54 g) e éster etílico do ácido 5-bromometil-2-furanocarboxílico (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Buli. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) (0,34 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (iv) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 30% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,55 g. XH RMN: δ (CDCls) 8,4 (s, 1H) , 7,43 (d, 2H) , 7,3 (dd, 4H), 7,13 (d, 1H), 6,84 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,44 (q, 2H), 1,47 (t, 3H) .

75 f "''J viii) Ácido 5-[[5-{2,8-dicloro-5H- dibenzo [a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H) -pirimidinil]metil] -2-furanocarboxílico, éster etílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vii) (0,55 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (v). A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 30% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,27 g. 1H RMN: δ (CDC13) 9,37 (s largo, 1H) , 7,53 (d, 2H) , 7,33-7,29 (m, 4H), 7,14 (d, 1H) , 6,89 (m, 3H), 6,49 (d, 1H) , 5,74 (S, 1H) , 4,78 (s, 2H), 4,46 (q, 2H), 1,45 (t, 3H) . ix) Ácido 5-[ [5-{2,8-dicloro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2.ff) -pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vii) (0,27 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,13 g. MS: APCI (-vos): 513/511/509 (M-l) ’Ή RMN: δ (DMSO) 12,69 (s, 1H) , 7,64 (d, 2H) , 7,4 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 6,94 (s, 1H) , 6,90 (s, 2H), 6,57 (d, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,95 (s, 2H).

Exemplo 31 Ácido (±)-5- [ [5-{2-etil-8-metil-5ff-dibenzo[a,d]ciclo-h.epten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico i) Ácido (±)-5-[ [5-{2-etil-8-metil-5íf-dibenzo [a,d]-eiclohepfcen-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do exemplo 25 passo (vii) (0,76 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (v) . A purificação foi

76 (Γ U realizada por cromatografia eluindo com 10% de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 0,46 g. MS: APCI (+vos): 513 (M+l) ii) Ácido (±)-5-[ [5-{2-etil-8-metil-5íT-dibenzo [a,d] -ciclohepten-5-il}-3#4-dihidro-2-oxo-4-1ioxo-1(2H) -pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (i) (0,46 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,35 g. MS: APCI (+vos): 485 (M+l) ‘'H RMN: δ (DMSO) 13,27 (s largo, 1H) , 12,64 (s largo, 1H) , 7,48 (d, 1H), 7,44 (d, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 7,20- 7,10 (m, 4H) , 6,95 (s, 1H) , 6,80 (dd, 2H) , 6,60 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,96 (s, 2H) , 2,50 (q, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).

P.f.: 165°C

Exemplo 32 Ácido (±) -2- [ [5- [ [5-{2-etil-8-metil-5i£-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1 (2H) -pirimidiniljmetil] furan-2-ilcarbonil]amino]-4-tiazoleacético i) Ácido (±)-2-[[5-[[5-{2-etil-8-metil-51T-dibenzota,d]-ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H) -pirimidinil]metil] furan-2-ilcarbonil] amino] -4-tiazoleacético, éster etílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do exemplo 31 (0,2 g) de acordo com o método do exemplo 10 passo (i). A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 50% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,21 g. MS: APCI (+VOS): 653 (M+l) 77 ii) Ácido (±)-2-[[5-[[5-{2-etil-8-metil-5H“dibenzo-[a,d]-ciclohepten-5-il}-3,4-dih.idro-2-oxo-4-tioxo-1 (2H) -pirimidinil]metil] furan-2-ilcarbonil] amino] -4-tiazoleacético O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (i) (0,21 g) de acordo com o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,056 g. MS: APCI (+vos): 625 (M+l) 1H RMN: δ (DMSO) 12,65 (2xs largo, 2H), 12,45 (s largo, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,42 (2xd, 2H) , 7,20-7,00 (m, 5H) , 6,95 (S, 1H) , 6,77 (s, 2H), 6,68 (d, 1H) , 5,76 (s, 1H) , 4,94 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,50 (q, 2H), 2,26 (s, 3H) , 1,10 (t, 3H).

P.f.: 199°C

Exemplo 33 5- [ £5-{2# 8-Dimetil-5.ff-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}- 3.4- dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2fi·) -pirimidinil]metil] -N-[ 1H-tetrazol-5-il]-2-furanocarboxamida i) 5- [ [5-{2,8-Dimetil-5ff-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}- 3.4- dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2ff)-pirimidinil]metil]-N-[1H-tetrazol-5-il]-2-furanocarboxamida O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do exemplo 11 (0,135 g) de acordo com o método do exemplo 10 passo (i) utilizando amino tetrazole (0,036 g) . A purificação foi realizada por cromato-grafia eluindo com 10% de metanol em diclorometano. Rendimento 0,038 g. MS: APCI (+VOS): 538 (M+l, 100%) XH RMN: δ (DMSO) 12,61 (s largo, 1H) , 7,43 (s largo, 1H) , 7,42 (d, 2H) , 7,13-7,11 (m, 4H) , 6,88 (e, 1H) , 6,73 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 5,71 (s, 1H) , 4,90 (s, 2H), 2,24 (s, 6H). 78 Γ

U

Exemplo 34

Acido (±)-5-[[3,4-dihidro-5-{2-metil-8-propil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil] metil]-2-furanocarboxílico i) l-Bromo-3-propilbenzeno

Aqueceu-se a refluxo durante 16 horas uma solução de 3-bromopropiofenona (25 g) e trietilsilano (57 mL) em ácido trifluoroacético (50 mL) . A mistura reaccional foi evaporada a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia eluindo com isohexano. Rendimento 25,14 g. O composto em epígrafe estava contaminado com 17% molar de 3-(1-propenil)- bromobenzeno. 1H RMN: δ (CDC13) 7,32 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 2,55 (t, 2H) , 1,61 (m, 2H) , 0,90 (t, 3H) . ii) 3-Propilbenzenometanol 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (i) (24,14 g) pelo método do exemplo 25 passo (i). Utilizado directamente no passo seguinte. Rendimento 15,8 g. iii) l-Bromometil-3-propilbenzeno 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (ii) (15,8 g) pelo método do exemplo 25 passo (ii). A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com isohexano. Rendimento 11,7 g. 0 composto em epígrafe estava contaminado com 15% molar de l-bromometil-3-(1-propenil)benzeno. XH RMN: δ (CDCI3) 7,30-7,10 (m, 4H) , 4,49 (d, 2H) , 2,60 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,95 (m, 3H). 79

fj ' L-C, A lí ' iv) 4,5-Dihidro-4,4-dimetil-2-[4-metil-2-[2-[3-propilfenil]etil]fenil]oxazole O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iii) (11,7 g) e do produto do exemplo 25 passo (i) (11,2 g) pelo método do exemplo 21 passo (ii) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 12% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 15,4 g. O composto em epígrafe estava contaminado com 14% molar de 4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-[4-metil-2-[2- [3- [1-propenil]fenil] etil] fenil]oxazole. MS: APCI (+VOS): 336 (M+l, 100%) v) Ácido 4-metil-2-[2-[3-propilfenil]etil]benzõico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (iv) (15,4 g) pelo método do exemplo 21 passo (iii). O produto da reacção em bruto estava contaminado com ácido 4-metil-2-[2-[3-[1-propenil]-fenil]etil]benzóico. 0 produto da reacção em bruto foi dissolvido em acetato de etilo (100 mL) e a solução foi hidrogenada com 10% de paládio sobre carvão (1 g) a 3 atmosferas de pressão durante 2 horas. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. Rendimento 12,8 g. MS: APCI (-vos): 281 (M-l, 100%) vi) 10, ll“Dihidro-2-metil-8-propil-5JT-diben.zo [a,d] -ciclohepten-5-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (v) (12,8 g) pelo método do exemplo 17 passo (v) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com isohexano. Rendimento 7,36 g. MS: APCI (+vos): 265 (M+l, 100%) 80 vii) (+) -5- [2-Metil-8-propil-5H-dibenzo [a,d] ciclo-hepten-5-il] -2,4 (1H,3JT) -pirixnidinodiona 5 O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vi) (7,0 g) pelo método do exemplo 8 passo (i)- Rendimento 7,30 g. MS: APCI (+vos): 359 (M+l) 10 viii) Ácido (±)-5-[ [3,4-dihidro-5-{2-metil-8-propil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-2,4-dioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico, éster etílico 15 O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (vii) (2,5 g) pelo método do exemplo 1 passo (iv). Rendimento 0,89 g. MS: APCI (+VOS): 511 (M+l, 100%) 20 ix) Ácido (±)-5-[[3,4-dihidro-5-{2-metil-8-propil-5.ff-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-1(2H) -pirimidiniljmetil]-2-furanocarboxílico, éster etílico 25 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (viii) (0,89 g) pelo método do exemplo 1 passo (v). Rendimento 0,84 g. MS: APCI (+vos): 527 (M+l) x) Ácido (±)-5- [ [3,4-dihidro-5-{2-metil-8-propil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil] metil]-2-furanocarboxílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (ix) (0,44 g) pelo método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,37 g. MS: APCI (+vos): 499 (M+l) 35 81 (Ρ ^ ^ ΧΗ RMN: δ (DMSO) 13,26 (s largo, 1Η) , 12,64 (s, 1Η) , 7,45 (t, 2H) , 7,24 (d, 1H) , 7,16-7,11 (τη, 4H) , 6,95 (s, 1Η) , 6,76 (S, 2H) , 6,59 (d, 1H) , 5,74 (s, 1H) , 4,91 (s, 2H), 2,27 (s, 3H) , 1,56 (sexteto, 2H) .

P.f.: 188-190°C

Exemplo 35 Ácido (±)-2-[[5-[[3,4-dihidro-5-{2-metil-8-propil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil] furan-2-il] carbonil] amino] -4-tiazoleacêtico i) Ácido (±)-2-[ [5-[ [3,4-dihidro-5-{2-metil-8-propil-5ff-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]furan-2-il]carbonil]amino]-4-tiazoleacético, éster etílico O produto do exemplo 34 passo (x) (0,32 g) , éster etílico do ácido 2-amino-4-tiazoleacético (0,12 g), 4-dimetilaminopiridina (0,12 g) e hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)-fosfónio (0,33 g) foram dissolvidos em dimetilformamida seca (10 mL) . Adicionou-se ^W-diisopropiletilamina (0,27 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura reaccional foi desactivada com solução saturada de cloreto de sódio/HCl e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água, seco (MgS04) e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia eluindo com 50% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,070 g. MS: APCÍ (+VOS): 667 (M+l) ii) Ácido (±)-2-[[5-[[3,4-dihidro-5-{2-metil-8-propil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil] metil]furan-2-il]carbonil] amino]-4-tiazoleacético o composto em epígrafe foi preparado a partir do 82 - L·, ^ produto do passo (i) (0,070 g) pelo procedimento do exemplo 1 passo (vi). Depois de a reacção estar completa a solução aquosa foi lavada com acetato de etilo, acidificada e extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram secos (MgS04) e evaporados.

Rendimento 0,048 g. MS: APCI (+vos): 639 (M+l) RMN: 6 (DMSO) 12,65 (s largo, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,43 (t, 2H) , 7,15-7,05 (m, 5H) , 6,94 (s, 1H), 6,73 (q, 2H) , 6,68 (d, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,93 (q, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,50 (2H) , 2,22 (s, 3H) , 1,50 (sexteto, 2H) , 0,82 (t, 3H) .

P.f.: 190-193°C

Exemplo 36 5-[[5-{2-Etil-8-metil-5íf-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1 (2íT) -pirimidinil]metil] -N-[1H-tetrazol-5-il]-2-furanocarboxamida i) 5-t[5-{2-Etil-8-metil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l (2JT) -pirimidinil]metil] -N-[1H-tetrazol-5-il]-2-furanocarboxamida O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do exemplo 31 (0,93 g) e amino tetrazole (0,3 g) de acordo com o método do exemplo 10 passo (i) . A purificação foi realizada por precipitação com acetato de etilo-isohexano. Rendimento 0,426 g. MS: APCI (+vos): 552 (M+l) XH RMN: Ô (DMSO) 12,66 (s, 1H) , 12,22 (s largo, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,47-7,41 (2xd, 2H) , 7,16-7,09 (m, 4H) , 6,92 (s, 1H) , 6,78-6,70 (qAB, 2H) , 6,69 (d, 1H) , 5,74 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 2,52 (q, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).

P.f.: 260°C

Exemplo 37 Ácido 2-t[5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2íT) -pirimidin.il]metil] - 4- oxazolecarboxílico i) Ácido 2-[ [5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo [a,d] ciclohepten- 5- il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l (2JT) -pirimidinil]metil] -4-oxazolecarboxílico, éster etílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do exemplo 8 passo (i) (3,2 g) utilizando o método do exemplo 3 passo (i) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 30% de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 1,85 g. MS: APCI (+vos): 484 (M+l, 100%) ii) Ácido 2-[[5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-4-oxazolecarbox£lico, éster etílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (i) (1,85 g) utilizando o método do exemplo 1 passo (v) . A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 20% de acetato de etilo em tolueno. Rendimento 1,05 g. MS: APCI (+vos): 500 (M+l, 100%) iii) Ácido 2-[[5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-t ioxo-1(2H)-pirimidinil] metil]-4-oxazolecarboxílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto do passo (ii) utilizando o método do exemplo 1 passo (vi). Rendimento 0,8 g. 84 MS: APCI (+vos): 472 (M+l, 100%) XH RMN: δ (DMSO) 13,21 (s largo, 1H) , 12,73 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7,1-7,2 (τη, 4H) , 7,07 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,26 (s, 6H) . P.f. : 273 °C Exemplo 38 2- [ [5-{2,8-Dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}- 3.4- dihidro-2-oxo-4-tioxo-l (2H) -pirimidinil]metil] -N-metilsulfonil-4-oxazolecarboxamida i) 2- [ [5-{2,8-Dimetil-5H-dibenzo[a,d] ciclohepten-5-il}- 3.4- dihidro-2-oxo-4-tioxo-l {2H) -pirimidinil]metil] -N-metilsulfonil-4-oxazolecarboxamida O produto do exemplo 37 (0,2 g) , hexafluoro- fosfato de bromo-tris(pirrolidino)fosfónio (0,38 g), 4-dimetilaminopiridina (0,07 g) , metanosulfonamida (0,095 g) e iV,17-diisopropiletilamina (0,43 mL) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi partilhada entre ácido tartãrico aquoso e acetato de etilo. A solução orgânica foi seca (MgS04) e evaporada, A purificação foi realizada por cromatografia em sílica gel de fase reversa (C18-sep-pak) eluindo com 50% de metanol em acetato de amónio aquoso a 0,1%. Rendimento 0,032 g. MS: APCI (-vos): 547 (M-l, 100%) '‘Ή RMN: δ (DMSO) 12,71 (s, 1H) , 12,1-12,2 (s largo, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7,1-7,2 (m, 4H) , 7,08 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,35 (s,

3H) , 3,0-3,1 (m, 4H), 2,27 (s, 6H) , 1,7-1,8 (m, 4H) . P.f.: 145-150°C 85 85

Exemplo 39 2- t [5-{2,8-Dimetil-5H-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}-3/4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil] -N-metil-4-oxazolecarboxamida i) 2- [ [5-{2,8-Dimetil-5ff-dibenzo[a,d] ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil] -N-metil-4-oxazolecarboxamida N,^'-Carbonildiimidazole (0,073 g) e o produto do exemplo 37 (0,2 g) em N,iV-dimetilformamida (3 mL) foram agitados â temperatura ambiente. Após 0,5 h adicionou-se metilamina (0,6 mL de uma solução 2 M em tetrahidrofurano) . Após mais 0,5 h a solução foi partilhada entre água e acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e evaporada a pressão reduzida. A purificação foi realizada por cromatografia eluindo com 20% de acetato de etilo em isohexano. Rendimento 0,1 g. MS: APCI (+vos): 485 (M+l, 100%) ΧΗ RMN: Ô (DMSO) 12,69 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 8,14-8,18 (m, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,16-7,20 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 6,8 (s, 2H) , 5,75 (s, 1H) , 5,32 (s, 2H) , 3,38 (d, 3H) , 2,27 (s, 6H).

P.f.: 155-160°C

DADOS FARMACOLÓGICOS 0 exemplo seguinte descreve o ensaio utilizado para determinar quão' fortemente os compostos da invenção se ligam a receptores duplos de proteína G 7-TM e purino-receptores P2. 0 ensaio utilizou um clone de rccepfcor P2Y2 humano que foi ioolado de célulao HL60 cADN e depois transfectado de forma estável para uma linha celular Jurkat (utilizando métodos descritos em "Cloning and Characterisation of a Bovine P2Y Receptor", Henderson et al. (1995), 212, 2, 648-656; Parr et ai.,

Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1994), 91, 3275-3279 e 86 p ^ ^-Ç-

Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1994), 91, 13067). O receptor clonado medeia um aumento de cálcio intracelular na linha celular, que não possui receptores próprios de nucleótidos endógenos. 5

As células Jurkat transfectadas foram mantidas a uma concentração de desde cerca de 1 x 105 até 10 x 105 células/mL em RPMI contendo 4% de soro bovino inactivado pelo calor, 2% de penicilina/estreptomicina 10 e 1% de glutamina. As células foram incubadas a 37°C numa atmosfera de ar com 5% de C02.

As células foram centrifugadas a 1000 r.p.m. durante 5 minutos e ressuspensas em 10 mL de solução 15 salina basal (BSS) contendo 125 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 1 mM de MgCl, 1,5 mM de CaCl2, 25 mM de HEPES, 5 mM de glucose e 1 mg/mL de albumina de soro bovino, com um pH de 7,3. A concentração de células foi determinada utilizando um contador de células 2 0 Technicon. Desde 0,75 x 108 até 1 x 108 células foram centrifugadas, resuspensas até uma concentração de 3,3 x 107 células/mL em BSS e incubadas ou com 17 μΜ de fluo-3AM ou com 17 μΜ de Fura-2AM a 37°C durante 35 minutos com agitação vigorosa. O corante utilizado 25 dependia das propriedades de fluorescência e de absorção dos compostos da invenção. Em geral para compostos de fórmula (I) em que Q1 representa um átomo de S, utlizou-se fluo-3AM e para compostos em que Q1 representa um átomo de 0, utilizou-se fluo-3AM ou 30 fura-2AM. As células foram novamente centrifugadas e lavadas uma vez com o mesmo volume de BSS antes de serem ressuspensas em BSS até uma concentração de 1 x 10s células/mL prontas para ensaiar. 35 Quando se utilizou fluo-3AM como corante, a solução de células foi deixada à temperatura ambiente para recuperar durante aproximadamente 30 minutos antes do ensaio. 5 87

As células carregadas com fura-2AM foram divididas em alí quotas de cerca de 10 mL e foram aquecidas até 37°C durante 10 minutos antes do ensaio.

As respostas de cálcio foram medidas num SPEX

Fluomax utilizando comprimentos de onda de excitação de 508 nm e de emissão de 525 nm à temperatura ambiente para as células carregadas com Fluo-3AM e comprimentos de onda de excitação de 340/380 nm e de emissão de 10 510 nm para células carregadas com Fura-2AM. Cada "cuvette" continha 2 mL de células e foi agitada a alta velocidade ao longo do ensaio. A fluorescência basal foi medida durante 5 segundos antes da adição de 2 0 /zL de uma solução do composto de teste 10'2-10'6 M em água 15 aos 2 mL de solução das células. A resposta foi calibrada pela adição de Triton-X-100 (68 /zL, solução a 10%) e depois EGTA (180 μL, solução 0,5 M) . Para cada composto a resposta foi comparada com a de UTP. 20 Os compostos exemplificados têm valores pA2 superiores a 4,0.

Lisboa, 30 de Abril de 2001

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

Claims

1 REIVINDICAÇÕES

t Composto de fórmula I ou um seu sal: R

(I) em que: A é um anel heterocíclico com 5 membros contendo 1 até 3 heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio ou enxofre; R1 é (CH2)nC02H em que n é 1 ou 2, (CH2) qtetrazol- 5-ilo em que q é 0, 1 ou 2 ou R1 ê COR3 em que R3 é amino, alquilamino, dialquilamino, NHOalquilo, NHS02alquilo, OH, N(CH2C02H)2 ou um grupo de fórmula (i):

NH

C02H (i) em que pé 1 ou 2, ou R3 é um grupo de fórmula (ii): 2

(ϋ) em que B é um anel heteroclclico com 5 membros contendo 1 até 4 heteroãtomos seleccionados de 5 azoto, oxigénio ou enxofre e R8 é hidrogénio ou um grupo CH2C02H, CH2CON (CH2C02H) 2 ou CH2COR9 em que R9 é um grupo de fórmula (i) tal como definido acima ou um grupo de fórmula (iii) :

R2 é um grupo de fórmula (iv) ou (v) :

em que os grupos R4 são independentemente hidrogénio, halogéneo, metoxi, metiltio ou C1.2 alquilo (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor); os grupos R5 são independentemente hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, Ci-3 alquiltio, Ci-4 alquilo (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor) , C3-4 cicloalquilo, MeOCH2, MeSCH2 ou Ci_2 alcoxi; hidrogénio, substituído os grupos R6 são independentemente halogéneo ou metilo (opcionalmente por um ou mais átomos de flúor); Z1 é CH=CH, CF=CH ou CF=CF; oxigénio, enxofre, grupo Ci-4 alcileno por um átomo de Z2 é uma ligação simples, CH2CH=CH, CH2CH=CHCH2 ou um opcionalmente interrompido oxigénio ou de enxofre; R7 é hidrogénio, halogéneo, Ci_2 alquilo, CF3 ou um grupo metiltio; Q1 e Q2 representam cada um independentemente O ou S; desde que quando Q1 é oxigénio, R2 é um grupo de fórmula (iv) . Composto de acordo cóm a reivindicação 1 em que R1 é um grupo COR3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que R3 é OII, um grupo de fórmula (i) , R3 é um grupo de fórmula (ii) em que B é um tiazole e R8 é um grupo CH2C02H ou CH2COR9 em que R9 é um grupo de fórmula (i) ou R3 é um grupo de fórmula (ii) em que B é um anel tetrazole e R8 é hidrogénio. 4 f U ^^ Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 em que R2 é um grupo de fórmula (iv) em que Z1 é CH=CH. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 em que Q1 é S e Q2 é O ou S. Compostos de acordo com a reivindicação 1 que são: Ácido 2- [ [5-{5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}- 3.4- dihidro-2-oxo-4-tioxo-l (2H) -pirimidinil] -metil]-4-rÍazole-carboxílico, Ácido 2-[[5-{5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}- 3.4- dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]-metil]-5-ziazole-carboxílico, Ácido 2 - [ [5-{5R-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}- 3.4- dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]-metil]-4-oxazole-carboxílico, Ácido 5- [ [5- {5Jí-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-il} - 3.4- dihidro-2-oxo-4-tioxo-l (2H) -pirimidinil] -metil]-2-furano-carboxílico, 5- [5íí-Dibenzo [a, d] ciclohepten-5-il] -3,4-dihidro-1- [4- [lH-tetrazol-5-il] tiazol-2-ilmetil]-4-tioxo-2(1H) -pirimidona, Ácido 4- [ [5-{5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}- 3.4- dihidro-2-oxo-4-tioxo-l (2H) -pirimidinil] -metil]-2-tiofeno-carboxílico, Ácido 2- [ [5-{5H-dibenzo[a,d] ciclohepten-5-il}- 3.4- dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]-metil]-4-tiazoleacético, Ácido 2- [ [5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo [a, d] ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metill -4-tiazolecarboxílico, Acido N [2-[[5-{2,0-dimetil-5H-dibenzo[a/d]ci(,'lo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l (2H) -pirimidinil]metil]-tiazol-4-ilcarbonil]-L-aspártico, Ácido 2- [ [2- [ [5 — {2,8-dimetil-5H-dibenzo [a, d] -ciclohepten-5-il·}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo- 5 il 1(2H) -pirimidinil]metil] -tiazol-4-ilcarbonil] -amino]-4-tiazoleacético, Ácido 5 - [ [5- {2,8-dimetil-5H-dibenzo [a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l (2H) -pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico, Ácido 5- [ [5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico, Ácido 2-[[5-[[5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo [a, d] -ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1 (2H) -pirimidinil]metil] -furan-2-ilcarbonil] -amino]-4-tiazoleacético, Ácido 2-[[2-[5-[[5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo [a, d] -ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1 (2H) -pirimidinil] metil] furan-2-ilcarbonilamino] -tiazol-4-il]acetilamino] -4-tiazoleacético, Ácido N- [ [2 - [5 - [ [5-{2,8-dimetil-5íf-dibenzo [a, d] -ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1 (2H) -pirimidinil]metil] furan-2-ilcarbonilamino] -tiazol-4-il]acetil] -L-aspártico, i^-Carboximetil-W- [ [2- [5- [ [5- {2,8-dimetil-5H-dibenzo [a, d] -ciclohepten-5-il} -3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]furan-2-ilcarbonilamino]tiazol-4-il]-acetil]glicina, Ácido 2- [ [5-{2,8-dibromo-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l (2H) -pirimidinil]metil]-4-tiazolecarboxílico, Ácido (±) -5- [ [3,4-dihidro-5-{2,3,8-trimetil-5ií-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-1 (2H) -pirimidinil]-metil] -2-furanocarboxílico, Ácido 2 - [ [5 - {2,8-dietil-5íí-dibenzo [a, d] ciclo-hépten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l (2H) -pirimidinil]metil]-4-tiazolecarboxílico, Ácido (±)-2 - [ [3,4 dihidro-5-(2-metoximetil-8-metil-5íí-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-il} -2-oxo-4-tioxo-1 (2Jí) -pirimidinil]metil] -4-tiazolecarboxílico, Ácido (±)-5-[[3,4-dihidro-5-{3-metoxi-2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-2,4- 6 dioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-2-furano-carboxílico, Ácido (±)-5-[[3,4-dihidro-5-{l,2,8-trimetil-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-1(2H) -pirimidinil]-metil]-2-furanocarbox£lico, Ácido 5-[[5-{2,8-bis [trifluorometil]-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l(2H)-pirimidinil]metil] -2-furano-carboxílico, Ácido 5-[[5-{2,8-bis[trifluorometil]-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H)-pirimidinil]metil]-2-furano-carboxílico, Ácido (±) - 5- [ [5- {2-etil-8-metil-5íi-dibenzo [a, d] -ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]-metil]-2-furanocarboxílico, Ácido (±)-5-[[5-{2-etil-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2,4-dioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-2-furano-carbox£lico, Ácido N- [5-[[5-{2,8-dimetil-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H) -pirimidinil]-metil]furan-2-ilcarbonil]-L-aspártico, Ácido 2-[[5-{10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H) -pirimidinil]metil]-4-tiazolecarboxílico, Ácido (±)-5-[[3,4-dihidro-5-{2-metil-8- [1-metiletil] -5íf-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-il} - 2,4-dioxo-l(2H) -pirimidinil]metil]-2-furanocarboxílico, Ácido 5-[[5-{2,8-dicloro~5fl-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tio-1(2H)-pirimidinil]metil]-2-furanocarboxí1i co, Ácido ( + ) -5- [ [5- {2-etil-8-meLil-5/í-dibenzo [a, d] -ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-1(2H) -pirimidinil] metil]-2-furanocarbox£lico, Ácido (±)-2-[[5-[ [5-(2-etil-8-metil-5H-dibenzo-[a,d]ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4- 7 r ^ tioxo-1(2Η) -pirimidinil] metil] furan-2-ilcarbonil]amino]-4-tiazoleacético, 5- [ [5-{2,8-Dimetil-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-il} -3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l (2H) -pirimidinil] -metil] -N- [tetrazol-5-il] -2-furanocarboxamida, 5- [ [5- {2,8-Dimetil-5tf-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-il} -3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l (2H) -pirimidinil] -metil] -N~ [tetrazol-5-il] -2-furanocarboxamida, Ácido (±) - 5- [ [3,4-dihidro-5-{2-tnetil-8-propil-5Jí-dibenzo- [a, d] ciclohepten-5-il}-2-oxo-4-tioxo-1 (2H) -pirimidinil] -mecil] -2-furanocarboxílico, Ácido ( + )-2- [ [5-[[3,4-dihidro-5-{2-metil-8-propil-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-il} - 2-oxo-4-tioxo-1 (2íí) -pirimidinil]metil] furan-2-il] -carbonil]amino]-4-tiazoleacético, 5- [ [5-(2-Etil-8-metil-5íí-dibenzo [a,d] ciclohepten-5-il}-3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l (2H) -pirimidinil] mezil] -N- [líí-tetrazol-5-il] -2-furanocarboxamida, Ácido 2-[ [5-{2,8-dimezil-5H-dibenzo[a, d] ciclo-hepten-5-il}-3,4-dihidro-2-cxo-4-tioxo-1 (2H) -pirimidinil] metil] -4-oxazolecarboxílico, 2- [ [5-{2,8-Dimetil-5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-il}-3,4-dihídro-2-oxo-4-tioxo-l(2H) -pirimidinil]metil] -JV-zietil-sulfonil-4-oxazole-carboxamida, 2- [ [5- {2,8-Dimetil-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-il} -3,4-dihidro-2-oxo-4-tioxo-l {2H) -pirimidinil] -metil] -27-metil-4 -oxazo 1 ecarboxamida, e um'seu sal. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 para utilização em terapêutica. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Processo para a preparação de um composto de fórmula I que compreende fazer reagir um composto de fórmula (II):

H (II) em que Q1, Q2 e R2 são como definidos na fórmula (I) ou são seus derivados protegidos com um composto de fórmula (III):

(III) em que R1 e A são como definidos na fórmula (I) ou são seus derivados protegidos e L é um grupo de saída, e em seguida opcionalmente em qualquer ordem: • remoção de quaisquer grupos protectores • conversão do composto de fórmula (I) num outro composto de fórmula (I) • formação de um sal. Lisboa, 30 de Abril de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL