DE69800699T2

DE69800699T2 - Verbindungen

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Publication number: DE69800699T2
Application number: DE69800699T
Authority: DE
Inventors: Nicholas Kindon; Premji Meghani; Stephen Thom
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-05-28
Filing date: 1998-05-18
Publication date: 2001-09-06
Anticipated expiration: 2018-05-19
Also published as: GR3036195T3; SE9702002D0; JP2002501528A; DK0984963T3; AU7681198A; ATE200489T1; DE69800699D1; ES2156444T3; US6162808A; EP0984963B1; PT984963E; EP0984963A1; WO1998054180A1

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue pharmazeutische Wirkstoffe, Zusammensetzungen, die diese Wirkstoffe enthalten, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verbindungen eignen sich zur Verwendung in der Therapie, da sie Antagonisten des P2- Purinoceptor-7-Transmembranen-(TM) G-Proteingekoppelten Rezeptors sind.
Es wurde gezeigt, daß ATP-Rezeptoren auf einer großen Anzahl verschiedener Zelltypen vorhanden sind (Dubyak et al. Am J Physiol (1993) 265, C577-C606). In von verschiedenen Arten einschließlich des Menschen isolierten neutrophilen Zellen, Monozyten und Makrophagen wurde gezeigt, daß ATP und/oder UTP die intrazellulären Calciumspiegel erhöhen. Eine Aktivierung dieser Rezeptoren auf Leukozyten kann entweder zu einer direkten Stimulierung von gewissen entzündlichen Reaktionen führen oder die Effektorzellen in vivo für andere Entzündungsvermittler primen. Die Expression von Adhäsionsmolekülen kann durch ATP hochreguliert werden (Freyer et al. J. Immun. (1988)141, 580-586), was zu einer verstärkten Adhäsion von zirkulierenden Leukozyten an Endothelzellen und einer vermehrten Wanderung in den Gewebsraum führt. Weiterhin wurde gezeigt, daß ATP die Chemotaxis sowohl von neutrophilen Zellen als auch von eosinophilen Zellen fördert (Verghese et al J. B. C. (1996) 271, 15597-15601 und Burders et al. Blood (1993) 81, 49-55), was zu einer inflammatorischen Reaktion beitragen kann. Darüber hinaus kann das ATP-Primen von Neutrophilen auch die Superoxidproduktion potentieren (Seifert et al Eur J Biochem (1989) 181, 277-285). ATP-Rezeptoren liegen auch auf einer Reihe von anderen Zelltypen wie z. B. Chondrozyten, Keratinozyten, Mikrogliazellen und Becherzellen vor (Leong et al BBA (1994) 1201, 298-304; Pillai et al J Clin Invest (1992) 90, 42-51; Walz et al J Neuroscience (1993) 13, 4403-4411 und Abdullah et al Biochem J (1996) 316, 943-951). Die Stimulierung der Rezeptoren auf diesen Zellen kann zu einer Stimulierung bzw. Steigerung von entzündlichen Reaktionen führen, so daß sich Antagonisten des Rezeptors zur Verwendung bei einer Reihe entzündlicher Erkrankungen wie z. B. Asthma, entzündlicher Darmerkrankung, Schocklunge (adult respiratory distress syndrome, ARDS), Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Myocardischämie, chronischobstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmanory disease, COPD), cystischer Fibrose, Arthereosklerose, Restenose, peridontalen Erkrankungen, septischem Schock, Osteoarthritis und Schlaganfall eignen können. Weiterhin wurden ATP-Rezeptoren auf Tumorzellen beschrieben (Dubyak et al J. Biol. Chem., (1985) 260, 10653-10661 und Wagner et al Gastroenterology, (1977), 112(4) Ergänzungsseite A1198), und sie können bei der Entstehung von Krebs eine Rolle spielen. Antagonisten können sich daher zur Behandlung von Krebs eignen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) oder Salze davon:
in welcher:
A für einen 5-gliedrigen heterozyklischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel steht;
R¹ für (CH&sub2;)nCO&sub2;H, wobei n für 1 oder 2 steht, (CH&sub2;)qTetrazol-5-yl, wobei q für 0, 1 oder 2 steht, oder
R¹ für COR³ steht, wobei R³ für Amino, Alkylamino, Dialkylamino, NHOAlkyl, NHSO&sub2;Alkyl, OH, N(CH&sub2;CO&sub2;H)&sub2; oder eine Gruppe der Formel (i) steht:
in welcher p für 1 oder 2 steht,
oder R³ für eine Gruppe der Formel (ii) steht:
wobei B für einen 5-gliedrigen heterozyklischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel steht und R&sup5; für Wasserstoff oder eine Gruppe CH&sub2;CO&sub2;H, CH&sub2;CON (CH&sub2;CO&sub2;H)&sub2; oder CH&sub2;COR&sup9; steht, wobei R&sup9; für eine Gruppe der wie oben definierten Formel (i) oder eine Gruppe der Formel (iii) steht:
R für eine Gruppe der Formel (iv) oder (v) steht:
wobei die R&sup4;-Gruppen unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Methoxy, Methylthio oder C&sub1;&submin;&sub2;Alkyl (welches gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist) stehen;
die R&sup5;-Gruppen unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub3;Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl (gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert), C&sub3;&submin;&sub4;Cycloalkyl, MeOCH&sub2;, MeSCH&sub2; oder C&sub1;&submin;&sub2;Alkoxy stehen;
die R&sup6;-Gruppen unabhängig für Wasserstoff, Halogen oder Methyl (gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert) stehen;
Z¹ für CH=CH, CF=CH oder CF=CF steht;
Z² für eine Einfachbindung, Sauerstoff, Schwefel, CH&sub2;CH=CH, CH&sub2;CH=CHCH&sub2; oder eine C&sub1;&submin;&sub4;Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, steht;
R&sup7; für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub2;Alkyl, CF&sub3; oder eine Methylthiogruppe steht;
Q¹ und Q² unabhängig jeweils für 0 der S stehen;
mit der Maßgabe, daß, wenn Q¹ für Sauerstoff steht, R² für eine Gruppe der Formel (iv) steht.
Alkylgruppen, alleine oder als Teil einer anderen Gruppe, können geradkettig oder verzweigt sein. Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck Alkyl C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl usw.
A steht im allgemeinen für einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Bevorzugte Ringe A sind beispielsweise Thiazol, Oxazol, Furan und Thiophen.
R¹ steht im allgemeinen für (CH&sub2;)nCO&sub2;H, wobei n für 1 oder 2 steht, (CH&sub2;)qTetrazol-5-yl, wobei q für 0, 1 oder 2 steht, oder R¹ steht für COR³, wobei R³ für Amino, Alkylamino, Dialkylamino, NHOAlkyl, NHSO&sub2;Alkyl, OH, N(CH&sub2;CO&sub2;H)&sub2; oder eine Gruppe der Formel (i) oder (ii) steht.
R¹ steht vorzugsweise für eine Gruppe COR³. R³ steht vorzugsweise für OH oder NHSO&sub2;Me, oder R³ steht für eine Gruppe der Formel (i), insbesondere für eine Gruppe der Formel (i), in der p für 1 steht. R³ steht für eine Gruppe der Formel (ii), wobei B für Thiazol steht und R&sup8; für eine Gruppe CH&sub2;CO&sub2;H oder CH&sub2;COR&sup9; steht, wobei R&sup9; für eine Gruppe der Formel (i) steht, oder R³ steht für eine Gruppe der Formel (ii), wobei B für einen Tetrazolring und R&sup8; für Wasserstoff steht.
R steht im allgemeinen für eine Gruppe der Formel (iv) oder (v). R² steht vorzugsweise für eine Gruppe der Formel (iv), wobei Z¹ für CH=CH steht.
Die R&sup4;-Gruppen stehen unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Methoxy, Methylthio oder C&sub1;&submin;&sub2;Alkyl (welches gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist). Vorzugsweise stehen beide R&sup4;-Gruppen für Wasserstoff, oder eine Gruppe steht für Wasserstoff und die andere für C&sub1;&submin;&sub2;Alkyl oder Methoxy.
Die R&sup5;-Gruppen stehen im allgemeinen unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub3;Alkylthio oder C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl (gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert), C&sub3;&submin;&sub4;Cycloalkyl, MeOCH&sub2;, MeSCH&sub2; oder C&sub1;&submin;&sub2;Alkoxy. Vorzugsweise stehen beide R&sup5;-Gruppen für Wasserstoff, eine R&sup5;-Gruppe steht für Wasserstoff oder Hydroxyl und die andere für C&sub1;&sub4;Alkyl (besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl), oder beide R&sup5;-Gruppen stehen für C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl (besonders bevorzugt für Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt stehen beide für Methyl), oder beide R&sup5;-Gruppen stehen für CF&sub3; oder Halogen, insbesondere Brom oder Chlor.
Die R&sup6;-Gruppen stehen im allgemeinen unabhängig für Wasserstoff, Halogen oder Methyl (gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert). Vorzugsweise stehen beide R&sup6;-Gruppen für Wasserstoff oder Methyl. Besonders bevorzugt stehen beide R&sup6;-Gruppen für Wasserstoff, oder eine steht für Wasserstoff und die andere für Methyl.
Q¹ und Q² stehen im allgemeinen jeweils unabhängig für 0 oder S. Q¹ steht vorzugsweise für S und Q² steht vorzugsweise für 0 oder S.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise:
2-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-thiazolcarbonsäure,
2-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-5-thiazolcarbonsäure,
2-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-oxazolcarbonsäure,
5-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure,
5-[5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-3,4-dihydro-1- [4-[1H-tetrazol-5-yl]thiazol-2-ylmethyl]-4-thioxo- 2(1H)-pyrimidinon,
4-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]lmethyl]-2-thiophencarbonsäure,
2-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-thiazolessigsäure,
2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- thiazolcarbonsäure,
N-[2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]thiazol-4-ylcarbonyl]-L-asparaginsäure,
2-[[2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]thiazol-4-ylcarbonyl]amino]-4-thiazolessigsäure,
5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- furancarbonsäure,
5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- furancarbonsäure,
2-[[5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]furan-2-ylcarbonyl]amino]-4-thiazolessigsäure,
2-[[2-[5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]furan-2-ylcarbonylamino]thiazol-4-yl]- acetylamino]-4-thiazolessigsäure,
N-[[2-[5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]furan-2-ylcarbonylamino]thiazol-4-yl]acetyl]-Lasparaginsäure,
N-Carboxymethyl-N-[{2-[5-[[5-{2,8-dimethyl-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]methyl]furan-2-ylcarbonylamino]- thiazol-4-yl]acetyl]glycin,
2-[[5-{2,8-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- thiazolcarbonsäure,
(±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{2,3,8-trimethyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-2-furancarbonsäure,
2-[[5-{2,8-Diethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- thiazolcarbonsäure,
(±)-2-[[3,4-Dihydro-5-{2-methoxymethyl-8-methyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-4-thiazolcarbonsäure,
(±)-5-[(3,4-Dihydro-5-{3-methoxy-2,8-dimethyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure,
(±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{1,2,8-trimethyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-2-furancarbonsäure,
5-[[5-{2,8-Bis[trifluormethyl]-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure,
5-[[5-{2,8-Bis[trifluormethyl]-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure,
(±)-5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]- 2-furancarbonsäure,
(±)-5-[[5-{2-Ethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- furancarbonsäure,
N-[5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]furan-2-ylcarbonyl]-L-asparaginsäure,
2-[[5-{10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]- 4-thiazolcarbonsäure,
(±)-5-([3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-[1-methylethyl]-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl)methyl]-2-furancarbonsäure,
5-[[5-{2,8-Dichlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- furancarbonsäure,
(±)-5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-2-furancarbonsäure,
(±)-2-[[5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]furan-2-ylcarbonyl]amino]-4-thiazolessigsäure,
5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]- N-[1H-tetrazol-5-yl]-2-furancarbonsäureamid,
5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]- N-[1H-tetrazol-5-yl]-2-furancarbonsäureamid,
(±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure,
(±)-2-[[5-[[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]furan-2-yl]carbonyl]amino]-4- thiazolessigsäure,
5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl]-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-N-[1H-tetrazol-5-yl]-2-furancarbonsäureamid,
2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]- 4-oxazolcarbonsäureamid,
2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]- N-methylsulfonyl-4-oxazolcarbonsäureamid,
2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]- N-methyl-4-oxazolcarbonsäureamid,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II):
wobei Q¹, Q² und R² wie in Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind, mit einer Verbindung der Formel (III):
wobei R¹ und A wie in Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind, und L für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge:
etwaige Schutzgruppen entfernt
die Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt
ein Salz bildet.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (II) und (III) kann in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise eines Metallcarbonats wie Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei 10ºC bis 80ºC durchgeführt werden. L steht vorzugsweise für Halogen, insbesondere für Brom. Andererseits kann man die Verbindung der Formel (II) mit einem geeigneten Silylierungsmittel wie z. B. Trialkylsilylchlorid und/oder 1,1,1,3,3, 3-Hexamethyldisilazan in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Pyridin, Toluol oder 1,4-Dioxan bei einer Temperatur von 80ºC bis 140ºC sylilieren, und dann eine Verbindung der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Acetonitril bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Rückflußtemperatur, zugeben. Wir führen die Silylierung vorzugsweise mit Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid in 1,2-Dichlorethan unter Rückfluß durch, mit anschließender Behandlung mit der entsprechenden Verbindung der Formel (III) (wobei L für Halogen, vorzugsweise für Bromid oder Chlorid, steht) in Acetonitril und 1,2-Dichlorethan unter Rückfluß.
Es ist dem Fachmann ersichtlich, daß es bei dem oben beschriebenen Verfahren möglicherweise erforderlich ist, die funktionellen Gruppen von Zwischenverbindungen mit Schutzgruppen zu schützen.
Zu den funktionellen Gruppen, die wünschenswerterweise geschützt werden, zählen Hydroxy-, Amino- und Carbonsäuregruppen. Zu den für Hydroxy- Gruppen geeigneten Schutzgruppen gehören Organosilylgruppen (z. B. tert-Butyldimethylsilyl, tert- Butyldiphenylsilyl oder Trimethylsilyl), Benzyl und Tetrahydropyranyl. Zu den für Amino-Gruppen geeigneten Schutzgruppen gehören tert-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl. Schutzgruppen, die für Carbonsäuren geeignet sind, schließen C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl- und Benzylester ein. Man kann das Schützen und Entschützen von funktionellen Gruppen vor oder nach einem Reaktionsschritt durchführen.
Die Verwendung von Schutzgruppen ist in "Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) und "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991) umfassend beschrieben.
Insbesondere Verbindungen der Formel (III), in denen R¹ eine Carbonsäuregruppe enthält, lassen sich als Ester, insbesondere als C&sub1;&submin;&sub6;Alkylester, schützen. Solche Ester können mit Metallhydroxiden oder quarternären Ammoniumhydroxiden wie z. B. Natriumhydroxid in einem Lösungsmittel wie einem wäßrigen Alkohol, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 10ºC und 100ºC basisch hydrolysiert werden. Ist/Sind Q¹/Q² Sauerstoff, so kann man auch unter Verwendung einer Mineralsäure wie HCl oder einer starken organischen Säure wie Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan eine saure Hydrolyse durchführen. Wir bevorzugen die basische Hydrolyse unter Verwendung von Lithiumhydroxid in wäßrigem Tetrahydrofuran bzw. wäßrigem Methanol bei Raumtemperatur.
Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für COR³ und R³ für eine Gruppe der Formel (i) oder (ii) steht, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (I), in der R¹ für CO&sub2;H steht, unter Verwendung von Standardverfahren aus der Peptidsynthese, z. B. der Verwendung eines Kopplungsreagenzes, mit dem den Formeln (i) und (ii) entsprechenden Amin umsetzt. Geeignete Kopplungsreagenzien sind unter anderem 1,1'-Carbonyldiimidazol und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei 0ºC bis 30ºC. Wir bevorzugen die Verwendung von Bromtris(pyrrolidino)- phosphonium-hexafluorphosphat mit einem Trialkylamin wie N,N-Diisopropylethylamin und 4-Dimethylaminopyridin in Dimethylformamid bei Raumtemperatur.
Verbindungen der Formel (I), in denen Q¹ für Sauerstoff steht, lassen sich in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in denen Q¹ für Schwefel steht, umwandeln, indem man Standardthiierungsbedingungen für die Umwandlung von Uridin- und Thymidinnukleosiden in die entsprechenden Thionukleosidderivate (siehe "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", herausgegeben von Leroy B. Townsend, Plenum Press Band 1) anwendet. Eine Thiierung läßt sich durch Einsatz von Reagenzien wie Diphosphorpentasulfid oder Lawesson's Reagens in einem Lösungsmittel wie z. B. Pyridin, 1,4-Dioxan, Toluol, Xylol oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 50ºC bis 130ºC erzielen. Wir bevorzugen die Verwendung von Lawesson's Reagens in 1,4-Dioxan bei 100ºC.
Verbindungen der Formel (II), in denen Q¹ und Q² für Sauerstoff stehen, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV):
wobei R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Benzyl stehen, mit einer Verbindung der Formel (V) oder (VI):
wobei Z¹, Z², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie unter Formel (I) definiert sind, und anschließende Reduktion des so erhaltenen Alkohols darstellen. Verbindungen der Formel (IV) werden dargestellt, indem man das entsprechende Halogenid mit einem Alkyllithiumreagens (Alkyl = n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl) in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Diethylether bei niedriger Temperatur, z. B. -40ºC bis -78ºC, behandelt.
Der so erhaltene Alkohol kann dann durch Behandlung mit einem Trialkylsilan wie z. B. Triethylsilan in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Dichlormethan, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan und einer Säure bzw. Lewissäure wie z. B. Trifluoressigsäure oder einem Bortrifluorid- Diethylether-Komplex, zu Verbindungen des Typs (II) reduziert und entschützt werden. Wir bevorzugen es, den Metall-Halogen-Austausch an 5-Brom-2,4-bis(1,1- dimethylethoxy)pyrimidin unter Verwendung von n-Butyllithium bei -78ºC in Tetrahydrofuran durchzuführen.
Wird die Lithium-Spezies mit einem substituierten 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on gequencht, so kann man das so erhaltene substituierte 10,11-Dihydro-5-(2,4-bis(alkoxy)- pyrimidin-5-yl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol durch Erhitzen unter Rückfluß in einem Carbonsäurelösungsmittel (Chem. Ber., 1989, 122, 1595) in das Uracil (II) (wobei Z¹ für CH=CH steht) umwandeln. Wir bevorzugen die Verwendung von Essigsäure. Um das substituierte Uracil (II) zu erhalten, kann es in einigen Fällen erforderlich sein, zur Dehydrierung eine weitere Behandlung mit Trifluoressigsäure unter Rückfluß durchzuführen.
Verbindungen der Formel (II) lassen sich auch aus Uracil und dem entsprechend substituierten 5H- Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol durch Erhitzen unter Rückfluß in einem Carbonsäurelösungsmittel wie z. B. Essigsäure darstellen (J. Org.Chem., 1974, 39, 587).
Verbindungen der Formel (III) lassen sich aus Verbindungen der Formel (VII):
wobei R¹ und A wie unter Formel (I) definiert sind, durch Behandlung mit z. B. einem Halogenierungsmittel darstellen. Geeignete Reagenzien sind beispielsweise N-Bromsuccinamid in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Chloroform bei erhöhter Temperatur und Bestrahlung mit starkem Licht. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge Benzoylperoxid unter Rückfluß und Bestrahlung mit einer 500 W-Halogenlampe durchgeführt.
Verbindungen der Formel (I), in welchen Q¹ und Q² beide für Sauerstoff stehen, lassen sich auch aus Thioamiden der Formel (VIII):
wobei R² wie unter Formel (I) definiert ist, mit einem geeigneten Alpha-Halogenketon durch Erhitzen unter Rückfluß in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Ethanol darstellen.
Verbindungen der Formel (VIII) lassen sich aus dem entsprechenden Nitril der Formel (IX):
wobei R² wie unter Formel (I) definiert ist, durch Behandlung mit H&sub2;S in Gegenwart eines Trialkylamins, vorzugsweise Triethylamin, und Pyridin, erhalten. Verbindungen der Formel (IX) können unter Anwendung der oben beschriebenen Silylierungsvorschriften aus einem Uracil der Formel (II) und Bromacetonitril dargestellt werden.
Salze der Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung der freien Säure oder eines Salzes davon mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base (z. B. gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl substituiertes Ammoniumhydroxid oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid) gebildet werden. Die Reaktion läßt sich in einem Lösungsmittel bzw. Medium durchführen, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, in dem das Salz löslich ist, z. B. Wasser, Alkohol oder Aceton, welches im Vakuum oder durch Gefriertrocknen entfernt werden kann. Bei der Reaktion kann es sich auch um ein metathetisches Verfahren handeln, oder es wird vorzugsweise auf einem Ionenaustauscherharz durchgeführt. Bevorzugt sind die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze, doch können auch andere Salze Anwendung finden, z. B. bei der Isolierung oder Aufreinigung des Produktes.
Neue Zwischenverbindungen bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden dem unten umrissenen Assay unterworfen, wobei gefunden wurde, daß sie Antagonisten des P2-7-TM-G-Proteingekoppelten Rezeptors, insbesondere des P2Y&sub2;-Rezeptors, sind. Dementsprechend eignen sie sich zur Verwendung in der Therapie, wobei sie insbesondere zum Gebrauch als entzündungshemmende Mittel bei einer Reihe von entzündlichen Erkrankungen wie z. B. Asthma, entzündlicher Darmerkrankung, Schocklunge (adult respiratory distress syndrome, ARDS), Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Myocardischämie, chronischobstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmanory disease, COPD), cystischer Fibrose, Arthereosklerose, Restenose, peridontalen Erkrankungen, septischem Schock, Osteoarthritis und Schlaganfall indiziert sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit anderen entzündungshemmenden Mitteln verabreicht werden. Weiterhin wurden ATP- Rezeptoren auf Tumorzellen beschrieben, und sie können bei der Entstehung von Krebs eine Rolle spielen. Antagonisten können sich daher zur Behandlung von Krebs eignen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung eines entzündlichen Zustands, dadurch gekennzeichnet, daß dem Patienten, der der Therapie bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht wird.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung eines entzündlichen Zustands.
Die Verbindungen können oral, topisch, z. B. an die Lunge und/oder die Atemwege, in Form von Lösungen, Suspensionen, HFA-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, z. B. Turbuhaler®-Formulierungen verabreicht werden, oder durch parenterale Verabreichung in Form von sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Adjuvans. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die kein Material enthalten, das Nebenwirkungen, zum Beispiel eine allergische Reaktion, verursachen könnte. Geeignete Zusatzstoffe sind zum Beispiel Chelatbildner bzw. Sequestrierungsmittel, Antioxidanzien, Mittel zur Einstellung der Tonizität, pH-Wert-ändernde Mittel und/oder Puffer.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mittels eines Trockenpulverinhalationsgerätes verabreicht werden. Bei dem Inhalationsgerät kann es sich um ein Einzeldosis- oder Mehrfachdosisinhalationsgerät, z. B. ein durch Einatmen aktiviertes Trockenpulverinhalationsgerät, handeln.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung könnte gegebenenfalls in gefriergetrockneter Form unter Verwendung von in der Pharmazie herkömmlich angewandten Lyophilisationstechniken hergestellt werden. Bei Gebrauch werden derartige pharmazeutische Zusammensetzungen vor der Verabreichung im allgemeinen in einem pharmazeutisch verträglichen Träger rekonstituiert. Bei der nach der Rekonstitution vorliegenden Lösung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung handelt es sich vorzugsweise um eine isotonische Lösung. Eine derartige pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird bei einer Rekonstitution vorzugsweise durch Injektion, beispielsweise intravenös, subkutan oder intramuskulär, verabreicht.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. In den Beispielen wurden die NMR-Spektren in einem Varian Unity Inova 300- bzw. 400-MHz-Spektrometer gemessen, und die MS-Spektren wurden wie folgt gemessen: EI-Spektren wurden mit einem VG 70-250S- oder einem Finnigan Mat Incos-XL- Spektrometer gemessen, ESI- und APCI-Spektren wurden auf einem Finnigan Mat SSQ7000 oder einem Micromass Platform-Spektrometer gemessen. Wo erforderlich, wurden die Reaktionen unter einer Inertatmosphäre (entweder Stickstoff oder Argon) durchgeführt. Trennungen mittels präparativer HPLC wurden, wo erforderlich, im allgemeinen unter Verwendung einer mit BDSC-18- Umkehrphasenkieselgel gefüllten Novapak®-, Bondapak® oder Hypersil -Säule durchgeführt. Chromatographie wurde im allgemeinen unter Verwendung von für die Flash-Kieselgelchromatographie geeignetem Matrex Silica 60º (35-70 Mikron) oder Prolabo Silica gel 60® (35-75 Mikron) durchgeführt.

Beispiel 1

2-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-thiazolcarbonsäure

i) 5-Brom-2,4-bis(1,1-dimethylethoxy)pyrimidin

Eine Lösung von Kalium-tert.-butanolat (67,5 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde tropfenweise mit 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin (55 g) (J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 134) in Tetrahydrofuran (100 ml) versetzt.
Nach 1,5 Stunden gab man vorsichtig Wasser (100 ml) zu und extrahierte die Mischung mit Essigsäureethylester. Die vereinigte organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Durch chromatographische Reinigung unter Verwendung von 5% Triethylamin in Isohexan als Laufmittel erhielt man das Produkt als Feststoff. Ausbeute 52,4 g.
MS: GC-MS: 304/302 (M&spplus;)

ii) 2-Brommethyl-4-thiazolcarbonsäureethylester

2-Methyl-4-thiazolcarbonsäureethylester (1 g) (Liebigs Ann. Chem. 1981, 623), N-Bromsuccinimid (1,04 g) und eine katalytische Menge Benzoylperoxid wurden in Chloroform (25 ml) 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Durch chromatographische Reinigung unter Verwendung von 40% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel erhielt man das Produkt als ein Öl. Ausbeute 0,5 g.
MS: GC-MS: 249/251 (M&spplus;)

iii) 5-(5H-Dibenzo[a,d]cyclahepten-5-yl)-2,4(1H,3H)- pyrimidindion

Bei -78ºC wurde n-Butyllithium (69 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) so zu einer Lösung des Produkts von Schritt (i) (50 g) in trockenem Tetrahydrofuran (11) getropft, daß die Innentemperatur der Reaktion nicht über -65ºC anstieg. Nach 0,5 Stunden wurde eine Lösung von 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (44 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde drei Stunden lang bei -78ºC gerührt und dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Man gab gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (400 ml) zu und extrahierte die Mischung mit Essigsäureethylester. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wodurch man das rohe 5-(2,4-Bis(1,1,- dimethylethoxy)pyrimidin-5-yl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol erhielt, das direkt weiterverwendet wurde. Im Verlauf von zehn Minuten wurde Trifluoressigsäure (150 ml) zu einer in einem Eisbad gekühlten, gerührten Lösung dieses Produktes und Triethylsilan (64 ml) in trockenem Dichlormethan (400 ml) getropft. Das Kühlbad wurde entfernt und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Toluol (300 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde dreimal mit Toluol versetzt, welches jedesmal wieder azeotrop abdestilliert wurde. Das Öl wurde mit Diethylether behandelt und das ausgefallene Produkt als weißes Pulver gesammelt. Ausbeute 44 g.
MS: EI: 302 (M&spplus;, 100%).

iv) 2-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-thiazolcarbonsäureethylester

Unter Stickstoff wurde eine Suspension des Produkts von Schritt (iii) (1,1 g) in trockenem 1,2-Dichlorethan (20 ml) mit Bis(trimethylsilyl)- trifluoracetamid (1,9 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, bis die Mischung eine homogene Lösung war. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit einer Lösung des Produktes von Schritt (ii) (0,83 g) in trockenem Acetonitril (10 ml) versetzt. Die Lösung wurde dann 7 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Das so erhaltene Öl wurde mit Diethylether/Isohexan verrieben, wodurch man das Produkt als beigefarbenen Feststoff erhielt. Ausbeute 1,52 g.
MS: FAB(+ve): 472(M+1, 100%).

v) 2-[[5-{5H-Dibenzo[a,b]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- thiazolcarbonsäureethylester

Eine Mischung des Produktes von Schritt (iv) (2,1 g) und Lawesson's Reagens (1,78 g) in trockenem 1,4-Dioxan (36 ml) wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 1,5 g.
MS: FAB(+ve): 488(M+1)

vi) 2-[[5-{5H-Dibenzo[a,b]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]mnethyl]-4- thiazolcarbonsäure

Eine Mischung des Produktes von Schritt (v) (1,5 g) und Lithiumhydroxid-monohydrat (1,26 g) in Methanol (100 ml) und Wasser (50 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum auf 50 ml konzentriert und der pH-Wert mit 2 M Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,1 g.
MS: FAB(+ve): 460(M+1)
¹H NMR: δ(DMSO) 13,19(br s, 1H), 12,75(s, 1H, 8,5(s, 1H), 7,6-7,2(m, 8H), 7,1(s, 1H), 6,86(s, 2H), 5,82(s, 1H), 5,2(s, 2H).
Schmp. 228ºC.

Beispiel 2

2-[[5-{5H-Dibenzo[a,b]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-5-thiazolcarbonsäure

i) 2-Brommethyl-5-thiazolcarbonsäureethylester

2-Methyl-5-thiazolcarbonsäureethylester (3,9 g) (J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4461), N-Bromsuccinimid (4,1 g) und eine katalytische Menge Azoisobutyronitril in Essigsäureethylester (150 ml) wurden 16 Stunden lang unter Bestrahlung mit einer 500 W-Halogenlampe und unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 1,5 g.
MS: GC-MS: 249/251 (M&spplus;)

ii) 2-[[5-{5H-Dibenzo[a,b]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-5-thiazolcarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Beispiel 1, Schritt (iii), (1,0 g) und 2-(Brommethyl)-5-thiazolcarbonsäureethylester (0,9 g) dargestellt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und das Rohprodukt wurde aus Essigsäureethylester/Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 0,78 g.
¹H NMR: δ(DMSO) 11,38(s, 1H), 8,36(s, 1H), 7,55(d, 2H), 7,36(m, 4H), 7,28(m, 2H), 6,85(s, 2H), 6,78(s, 1H), 5,34(s, 1H), 5,16(s, 2H), 4,32(q, 2H), 1,31(t, 3H).

iii) 2-[[5-{5H-Dibenzo[a,b]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-5- thiazolcarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (ii) (0,77 g) dargestellt. Ausbeute 0,56 g.
¹H NMR: δ(DMSO) 12,75(s, 1H), 8,41(s, 1H), 7,61(d, 2H), 7,36(m, 5H), 7,28(m, 3H), 7,12(s, 1H), 6,87(s, 2H), 5,83(s, 1H), 5,26(s, 2H), 4,33(q, 2H), 1,31(t, 3H).

iv) 2-[[5-{5H-Dibenzo[a,b]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-5- thiazolcarbonsäure

Die Titelverbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Schritt (iii) (0,56 g) dargestellt. Nach Ende der Umsetzung wurde die wäßrige Lösung mit Essigsäureethylester gewaschen, angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Die Reinigung erfolgte durch präparative Umkehrphasen- HPLC. Ausbeute 0,197 g.
MS: ESI(+ve): 460(M+1, 100%)
¹H NMR: δ(DMSO) 7,89(s, 1H), 7,6(d, 2H), 7,35(m, 4H), 7,27(m, 2H), 7,09(s, 1H), 6,84(s, 2H), 5,83(s, 1H), 5,15(s, 2H).
Schmp: 198-200ºC

Beispiel 3

2-[[5-{5H-[Dibenzo[a,b]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-oxazolcarbonsäure

(i) 2-[[5-{5H-[Dibenzo[a,b]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-oxazolcarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Beispiel 1, Schritt (iii) (0,69 g) und 2-Brommethyl-4-oxazolcarbonsäureethylester (J. Org. Chem. 1992,57,4797) (0,62 g) dargestellt. Ausbeute 0,69 g.
¹H NMR: δ(DMSO) 11,36(s, 1H), 8,87(s, 1H), 7,56(d, 2H), 7,27-7,39(m, 6H), 6,88(s, 2H), 6,76(s, 1H), 5,34(s, 1H), 5,01(s, 2H), 4,3(q, 2H), 1,31(t, 3H)

(ii) 2-[[5-{5H-[Dibenzo[a,b]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-2,4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- oxazolcarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (i) (0,69 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 0,34 g.
¹H NMR: δ(DMSO) 12,76(s, 1H), 8,90(s, 1H), 7,61(d, 2H), 7,37(m, 4H), 7,30(m, 2H), 7,11(s, 1H), 6,92(s, 2H), 5,83(s, 1H), 5,11(s, 2H), 4,31(q, 2H), 1,31(t, 3H).

(iii) 2-[[5-{5H-[Dibenzo[a,b]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- oxazolcarbonsäure

Die Titelverbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (ii) (0,34 g) dargestellt. Nach Ende der Reaktion wurde die wäßrige Lösung mit Essigsäureethylester gewaschen, angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Die Reinigung erfolgte durch präparative Umkehrphasen-HPLC. Ausbeute 0,06 g.
MS: LC-MS: 444(M+1, 100%)
¹H NMR: δ(DMSO) 8,28(s, 1H), 7,61(m, 2H), 7,35(m, 4H), 7,28(m, 2H), 7,08(s, 1H), 6,91(s, 2H), 5,83(s, 1H), 5,01 (s, 2H).
Schmp. 200ºC

Beispiel 4

5-[[5-{5H-[Dibenzo[a,b]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure

i) 5-[[5-{5H-[Dibenzo[a,b]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- furancarbonsäuremethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Beispiel 1, Schritt (iii) (1,1 g) und 5-Brommethyl-2-furancarbonsäuremethylester (0,96 g) (J.
Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 50-80% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel.
Ausbeute 1,24 g.
MS: APCI(+ve): 441 (M+1,100%)

ii) 5-[[5-{5H-[Dibenzo[a,b]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- furancarbonsäuremethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (i) (1,23 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 20-30% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 0,92 g.
MS: APCI(-ve): 455(M-1)

iii) 5-[[5-{5H-[Dibanzo[a,b]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- furancarbonsäure

Die Titelverbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (ii) (0,91 g) dargestellt. Ausbeute 0,58 g.
MS: ASPCI(+ve): 443 (M+1,100%)
¹H NMR: δ(DMSO) 13,27(s, 1H), 12,68(s, 1H), 7,60(d, 2H), 7,38-7,24(m, 7H), 6,96(s, 1H), 6,84(s, 2H), 6,60(d, 1H) 5,81(s, 1H), 4,92(s, 2H)
Schmp. 178-180ºC

Beispiel 5

5-[5H-[Dibenzo[a,b]cyclohepten-5-yl]-3,4-dihydro-1-[4- [1H-tetrazol-5-yl]thiazol-2-ylmethyl]-4-thioxo-2(1H)- pyrimidinon

i) 5-[2-Methylthiazol-4-yl]-1H-tetrazol

Eine Mischung von 4-Cyano-2-methylthiazol (5,74 g) (US-Patent, 1977, 4,010,173), Trimethylsilylazid (10,64 g) und Dibutylzinnoxid (1,15 g) in Toluol (300 ml) wurde 24 Stunden lang bei 120ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 1 M HCl auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Ausbeute 4,53 g.
MS: APCI(-ve): 166(M-1,100%)

ii) Mischung von 2-[2-[Trimethylsilyl]ethoxymethyl]-5- [2-methylthiazol-4-yl]-2H-tetrazol und 1-[2-[Trimethylsilyl]ethoicymethyl]-5-[2-methylthiazol-4-yl]-1H-tetrazol

Eine Mischung des Produktes aus Schritt (i) (4,53 g) und Kaliumcarbonat (7,48 g) in DMF (50 ml) wurde mit 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (4,97 g) versetzt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde chromatographisch unter Verwendung von 50% Diethylether in Isohexan als Laufmittel gereinigt, wodurch man eine Mischung von Regioisomeren erhielt. Ausbeute 7,8 g.
MS: GC-MS: 282 (M-15)

iii) Mischung von 5-[2-Brommethylthiazol-4-yl]-2-[2- [trimethylsilyl]ethosymethyl]-2H-tetrazol und 5-[2- Brommethylthiazol-4-yl]-1-[2-trimethylsilyl]ethoxymethyl]-1H-tetrazol

Eine Mischung des Produktes von Schritt (ii) (4,5 g), einer katalytischen Menge von Azoisobutyronitril und N-Bromsuccinimid (2,69 g) in Essigsäureethylester (100 ml) wurde 4 Stunden lang mit einer 500 W-Halogenlampe bestrahlt. Die Mischung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch man ein orangefarbenes Öl (2,92 g) erhielt, das direkt in dem nächsten Schritt eingesetzt wurde.

iv) Mischung von 5-[5H-Dibenzo[a,d]cyclophepten-5-yl]- 1-[4-[1-[2-[trimethylsilyl]ethoxymethyl]-1H-tetrazol-5- yl]thiazol-2-ylmethyl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion und 5-[5H-Dibenzo[a,d]cyclophepten-5-yl]-1-[4-[2-[2-[trimethylsilylethoxy7methyl]-2H-tetrazol-5-yl]thiazol-2- ylmethyl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Beispiel 1, Schritt (iii) (0,78 g) und dem Produkt aus Schritt (iii) (2,92 g) dargestellt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingedampft und chromatographisch unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,53 g. Das Produkt wurde direkt in dem nächsten Schritt eingesetzt.

v) 5-[5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-3,4-dihydro-1- [4-[1H-tetrazol-5-yl]thiazol-2-ylmethyl]-4-thioxo- 2(1H)-pyrimidinon

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (iv) dargestellt. Durch Reinigung mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC erhielt man einen gelben Feststoff. Ausbeute 0,022 g.
MS: ESI(+ve): 484(M+1,100%); ESI(-ve): 482(M-1,100%)
¹H NMR: δ(CD&sub3;OD) 6,84(d, 1H), 6,55(m, 1H), 6,46(m, 2H), 6,26(s, 1H), 5,93(s, 2H), 5,12(s, 1H), 4,46(s, 2H).
Schmp. 185-192ºC.

Beispiel 6

4-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2-thiophencarbonsäure

i) 4-Brommethyl-2-thiophencarbonsäuremethylester

Eine gerührte Mischung von 4-Methyl-2- thiophencarbonsäuremethylester (0,252 g) (Coll. Czechoslov. Commun. 1958, 23, 452, Synth. Commun. 1994, 24, 1721) und N-Bromsuccinimid (0,287 g) in Benzol (20 ml) wurde 2 Stunden lang mit einer 500 W- Halogenlampe bestrahlt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der Rückstand wurde eingedampft und chromatographisch unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,29 g.
¹H NKR: δ(CDCl&sub3;): 7,80(d, 1H), 7,49(brs, 1H), 4,64(s, 2H), 3,89(s, 3H).

ii) 4-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2-thiophencarbonsäuremethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Schritt (i) (0,29 g) und dem Produkt von Beispiel 1, Schritt (iii), (0,373 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Ausbeute 0,34 g.
MS: APCI(+ve): 457 (M+1, 100%)

iii) 4-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- thiophencarbonsäuremethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (ii) (0,34 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Ausbeute 0,34 g.
MS: APCI(+ve): 473 (M+1,100%)

iv) 4-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- thiophencarbonsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (iii) (0,34 g) dargestellt. Das Rohprodukt wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch man ein gelbes Pulver erhielt. Ausbeute 0,044 g.
MS: APCI(+ve): 459 (M+1,100%)
¹H NMR: δ(DMSO): 7,59(s, 1H), 7,57(s, 2H), 7,43(d, 1H), 7,23-7,37(m, 6H), 6,95(s, 1H), 6,80(s, 2H), 5,81(s, 1H), 4,76(s, 2H).
Schmp. 170-172ºC

Beispiel 7

2-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-thiazolessigsäure

i) [5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro- 2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidin]acetonitril

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv) aus dem Produkt von Beispiel 1, Schritt (iii), (5,0 g) und Bromacetonitril (1,27 ml) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 20-60% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Ausbeute 4,4 g.
MS: APCI(-ve): 340 (M-1,100%).

ii) 2-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidin]ethanthioamid

Schwefelwasserstoffgas wurde 1,5 Stunden lang durch eine Mischung des Produktes von Schritt (i) (2,0 g) und Triethylamin (10 ml) in trockenem Pyridin (40 ml) perlen gelassen. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Ausbeute 2,26 g.
MS: APCI(+ve): 376 (M+1)

iii) 2-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-thiazolessigsäureethylester

Eine Mischung des Produktes aus Schritt (ii) (2,0 g) und 4-Chloracetoessigsäureethylester (0,72 ml) in Ethanol (30 ml) wurde 40 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt und gefiltert. Die wäßrige Phase wurde neutralisiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 60-90% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel.
Ausbeute 0,95 g.
MS: APCI(+ve): 486 (M+1)

iv) 2-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- thiazolessigsäure

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (iii) (0,45 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 30-50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 0,.31 g.
MS: LC-MS: 502 (M+1)

v) 2-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- thiazolessigsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (iv) (0,15 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte durch präparative Umkehrphasen-HPLC. Ausbeute 0,027 g.
MS: LC-MS: 474 (M+1)
¹H NMR: δ(DMSO) 7,6(d, 2H), 7,50(s, 1H), 7,4-7,2(m, 6H), 7,07(s, 1H), 6,82(s, 2H), 5,81(s, 1H), 5,12(s, 2H), 3,74(s, 2H).
Schmp. 169-172ºC

Beispiel 8

2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- thiazolcarbonsäure

i) 5-[2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]- 2,4-(1H,3H)-pyrimidindion

Bei -78ºC wurde eine Lösung von 5-Brom-2,4- bis(1,1-dimethylethoxy)pyrimidin (Beispiel 1, Schritt (i)) (3,85 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) tropfenweise mit n-Butyllithium (5,6 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen) versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, worauf eine Lösung von 10,11-Dihydro-2,8- dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (Europäisches Patent, 1993, 0 589 322 A1) (3,0 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben wurde. Die Mischung wurde 45 Minuten lang bei -78ºC und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Kochsalzlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Eisessig (100 ml) gelöst und 30 Minuten lang auf 120ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Toluol versetzt (das dann wieder azeotrop abdestilliert wurde) und mit Diethylether verrieben, wodurch man einen Feststoff erhielt.
Ausbeute 4,03 g.
MS: APCI(+ve): 331 (M+1,100%)

ii) 2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- thiazolcarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Schritt (i) (0,3 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 0,3 g.
¹H NMR: δ(DMSO) 11,34(s, 1H), 8,52(s, 1H), 7,4(d, 2H), 7,16(m, 4H), 6,74(s, 3H), 5,22(s, 1H), 5,13(s, 2H), 4,35(q, 2H), 2,27(s, 6H), 1,34(t, 3H).

iii) 2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-4-thiazolcarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (ii) (0,3 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 25-50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 0,13 g.
MS: LC-MS: 516 (M+1,100%)

iv) 2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-4-thiazolcarbonsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (iii) (0,13 g) dargestellt. Ausbeute 0,064 g
MS: LC-MS: 488 (M+1,100%)
¹H NMR: δ(DMSO) 8,1(s, 1H), 7,44(d, 2H), 7,13(d, 4H), 7,06(s, 1H), 6,76(s, 2H), 5,72(s, 1H), 5,15(s, 2H), 2,26(s, 6H).
Schmp. 200-205ºC

Beispiel 9

N-[2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-thiazol-4-ylcarbonyl]-L-asparaginsäure

i) N-[2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]thiazol-4-ylcarbonyl]-L-asparaginsäuredimethylester

Das Produkt aus Beispiel 8 (0,4 g) wurde in trockenem Dimethylformamid (15 ml) gelöst und mit N,N-Carbonyldiimidazol (0,16 g) versetzt. Nach 30 Minuten wurden L-Asparaginsäuredimethylester (0,32 g) und dann Triethylamin (0,5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und zwischen Essigsäureethylester und 2 M lid verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft und chromatographisch unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Dichlormethan als Laufmittel gereinigt. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.

ii) N-[2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]thiazol-4-ylcarbonyl]-L-asparaginsäure

Gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), wurde das Produkt von Schritt (i) (0,1 g) in die Titelverbindung umgewandelt. Ausbeute 0,035 g.
MS: APCI(+ve): 603(M+1,100%)
¹H NMR: δ(DMSO) 13,0(br s, 1H), 12,74(br s, 1H), 12,5(br s, 1H), 8,56(d, 1H), 8,38(s, 1H), 7,46(d, 2H), 7,20(d, 4H), 7,0(s, 1H), 6,76(dd, 2H), 5,76(s, 1H), 5,23(s, 2H), 4,86(m, 1H), 2,90(d, 2H), 2,26(s, 6H).
Schmp. 175ºC

Beispiel 10

2-[[2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]thiazol-4-ylcarbonyl]amino]-4-thiazolessigsäure

i) 2-[[2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]thiazol-4-ylcarbonyl]amino]-4-thiazolessigsäureethylester

Das Produkt von Beispiel 8 (0,11 g) und 2-Amino-4-thiazolessigsäureethylester (0,063 g) wurden in trockenem Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Bromtris(pyrrolidino)-phosphonium-hexafluorphosphat (0,11 g) und Triethylamin (0,08 ml) wurden zugegeben und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Kochsalzlösung/HCl gequencht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester in Dichlormethan als Laufmittel gereinigt und direkt für den nächsten Schritt verwendet.

ii) 2-[[2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]thiazol-4-ylcarbonyl]aznino]-4-thiazolessigsäure

Gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), wurde das Produkt aus Schritt (i) in die im Titel genannte Verbindung umgewandelt. Ausbeute 0,0227 g.
MS: APCI(+ve): 628(M+1)
¹H NMR: δ(CDCl&sub3;): 9,70(br s, 1H), 8,31(s, 1H), 7,61(d, 2H), 7,14(d, 2H), 7,05(s, 2H), 6,90(s, 1H), 6,87(s, 1H), 6,69(s, 2H), 5,74(s, 1H), 4,97(s, 2H), 3,82(s, 2H), 2,08(s, 6H).
Schmp. 200-205ºC

Beispiel 11.

5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- furancarbonsäure

i) 5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- furancarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Beispiel 8, Schritt (i), (2,3 g) und 5-Brommethyl-2-furancarbonsäureethylester (J. Chem.
Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) 2,3 g dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 25% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Ausbeute 1,8 g. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.

ii) 5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-2-furancarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (i) (1,4 g) dargestellt. Ausbeute 1,15 g. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.

iii) 5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-2-furancarbonsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (ii) (1,15 g) dargestellt. Ausbeute 1, 0 g.
MS: APCI(+ve): 471(M+1)
¹H NMR: δ(DMSO): 13,25(br s, 1H), 12,63(br s, 1H), 7,45(d, 2H), 7,25(d, 1H), 7,15(d+s, 4H), 6,93(s, 1H), 6,74(s, 2H), 6,60(d, 1H), 5,72(s, 1H), 4,91(s, 2H).
Schmp. 290-292ºC

Beispiel 12

5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- furancarbonsäure

Das Produkt von Beispiel 11, Schritt (i), (0,22 g) wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), in die im Titel genannte Verbindung umgewandelt. Ausbeute 0,16 g.
MS: APCI (+ve): 455 (M+1)
¹H NMR: δ(DMSO): 13,20(br s, 1H), 11,23(br s, 1H), 7,39(d, 2H), 7,22(d, 1H), 7,16(d, 2H), 7,13(s, 2H), 6,72(s, 2H), 6,60(s, 1H), 6,49(d, 1H), 5,20(s, 1H), 4,84(s, 2H), 2,27(s, 6H)
Schmp. 304ºC

Beispiel 13

2-[[5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]furan-2-ylcarbonyl]amino]-4-thiazolessigsäure

i) 2-[[5-[[5{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]furan-2-ylcarbonyl]amino]-4-thiazolessigsäureethylester

Das Produkt von Beispiel 11 (0,2 g) wurde gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (i), unter Verwendung von Dichlormethan als Reaktionslösungsmittel in die im Untertitel genannte Verbindung umgewandelt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 0,17 g.
MS: APCI(+ve): 639(M+1)
¹H NMR: δ(CDCl&sub3;): 7,50(d, 2H), 7,35(d, 1H), 7,10(d, 2H), 7,02(s, 2H), 6,90(s, 1H), 6,85(s, 1H), 6,66(s, 2H), 6,55(d, 1H), 5,77(s, 1H), 4,81(s, 2H), 4,20(q, 2H), 3,82(s, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,28(t, 3H).

ii) 2-[[5-[[5{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]furan-2-ylcarbonyl]amino]-4-thiazolessigsäure

Das Produkt von Schritt (i) (0,17 g) wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), in die im Titel genannte Verbindung umgewandelt. Ausbeute 0,1 g.
MS: APCI(+ve): 611 (M+1)
¹H NMR: δ(DMSO): 8,32(s, 1H), 7,68(d, 1H), 7,44(d, 2H), 7,15(m, 5H), 6,92(s, 1H), 6,71(s, 2H), 6,67(d, 1H), 5,74(s, 1H), 4,93(s, 2H), 3,66(s, 2H), 2,22(s, 6H).
Schmp. 210ºC

Beispiel 14

2-[[2-[5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]furan-2-ylcarbonyl]amino]thiazol-4- yl]acetylamino]-4-thiazolessigsäure

i) 2-[[2-[1,1-Dimethylethoxycarbonylamino]thiazol-4- yl]acetylamino]-4-thiazolessigsäureethylester

Eine Lösung von 2-[[1,1-Dimethylethoxy]- carbonylamino]-4-thiazolessigsäure (1,7 g) (Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 758), 2-Amino-4- thiazolessigsäureethylester (1,35 g), 4- [Dimethylamino]pyridin (0,8 g) und Bromtris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorphosphat (3,3 g) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde mit Diisopropylethylamin (2,4 ml) behandelt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht und mit Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung und 2 M HCl gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung wurde chromatographisch unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute 0,8 g.
MS: APCI(+ve): 427 (M+1)

ii) 2-[[2-Aminothiazol-4-yl]acetylamino]-4-thiazolessigsäureethylester

Das Produkt von Schritt (i) (0,8 g) wurde in trockenem Dichlormethan (15 ml) mit Trifluoressigsäure (5 ml) behandelt. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Toluol versetzt, und das Toluol wurde dann azeotrop abdestilliert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester/Isohexanen verrieben und abfiltriert. Ausbeute 0,53 g.
MS: APCI(+ve): 327 (M+1)

iii) 2-[[2-[5-[[5{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]furan-2-ylcarbonylamino]thiazol-4- yl]acetylamino]-4-thiazolessigsäureethylester

Das Produkt von Schritt (ii) (0,16 g) und Beispiel 11 (0,2 g) wurden gemäß der Methode von Beispiel 13, Schritt (i), in die im Untertitel genannte Verbindung umgewandelt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Dichlormethan als Laufmittel. Ausbeute 0,2 g.
MS: APCI(+ve): 779 (M+1)

iv) 2-[[2-[5-[[5{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]furan-2-ylcarbonylamino]thiazol-4- yl]acetylaznino]-4-thiazolessigsäure

Das Produkt von Schritt (iii) (0,2 g) wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), in die im Titel genannte Verbindung umgewandelt. Ausbeute 0,08 g.
MS: APCI(+ve): 751 (M+1)
¹H NMR: δ(DMSO): 12,63(br s, 2H), 12,36(br s, 1H), 7,67(d, 1H), 7,43(d, 2H), 7,12(m, 5H), 6,95(s, 1H), 6,91(s, 1H), 6,76(s, 2H), 6,66(d, 1H), 5,76(s, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,86(s, 2H), 3,60(s, 2H), 2,21(s, 6H).
Schmp. 253ºC

Beispiel 15

N-[[2-[5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]furan-2-ylcarbonylamino)thiazol-4-yl]acetyl]-Lasparaginsäure

i) N-[2-[1,1-Dimethylethoxycarbonylamino]thiaxol-4- yl]acetyl-L-asparaginsäuredimethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (i), aus 2-[1,1-Dimethylethoxycarbonylamino]thiazol-4-ylessigsäure (Chem. Pharm. Bull. 1993, 41. 758) (1,0 g) und L- Asparaginsäuredimethylester (1,15 g) dargestellt. Ausbeute 1,36 g. Das Produkt wurde direkt in den nächsten Schritt eingesetzt.

ii) N-[2-Aminothiazol-4-yl]acetyl-L-asparaginsäuredimethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 14, Schritt (ii), aus dem Produkt von Schritt (i) (1,36 g) dargestellt. Ausbeute 0,37 g.
MS: APCI(+ve): 302 (M+1); APCI(-ve): 300 (M-1)

iii) N-[[2-[5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H) - pyrimidinyl]methyl]furan-2-ylcarbonylamino]thiazol-4- yl]acetyl]-L-asparaginsäuredimethylester

Eine Mischung des Produkts von Schritt (ii) (0,22 g), des Produkts von Beispiel 11 (0,2 g), Bromtris(pyrrolidino)phoshonium-hexafluorphosphat (0,24 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,056 g) und N,N- Diisopropylethylamin (0,2 ml) in Dimethylformamid (5 ml) wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Kochsalzlösung verteilt, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, verdünnter HCl und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel. Ausbeute 0,24 g.
MS: APCI(+ve): 754 (M+1)
von Beispiel 11 (0,2 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel. Ausbeute 0,22 g.
MS: APCI(+ve): 782 (M+1)

iii) N-Carboxymethyl-N-[[2-[5-[[5-{2,8-dimethyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4- thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]furan-2-ylcarbonylamino]thiazol-4-yl]acetyl]glycin

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (ii) (0,22 g) dargestellt. Ausbeute 0,11 g.
MS: APCI(+ve): 726 (M+1)
¹H NMR: δ(DMSO) 12,70(br s, 1H), 12,64(br s, 1H), 7,68(d, 1H), 7,44(d, 2H), 7,10(d, 2H), 7,07(s, 2H), 7,02(s, 1H), 6,91(s, 1H), 6,70(s, 2H), 6,67(d, 1H), 5,73(s, 1H), 4,93(s, 2H), 4,27(s, 2H), 3,99(s, 2H), 3,75(s, 2H), 2,27(s, 6H)
Schmp. 215ºC

Beispiel 17

2-[[5-{2,8-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- thiazolcarbonsäure

i) 4-Brom-2-brommethylbenzoesäuremethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 2, Schritt (i), aus 4- Brom-2-methylbenzoesäuremethylester (22,5 g) dargestellt. Ausbeute 26,45 g. Das Produkt wurde direkt in den nächsten Schritt eingesetzt.

ii) [[5-Brom-2-methoxycarbonylphenyl]methyl]triphenylphosphoniumbromid

Das Produkt aus Schritt (i) (26,45 g) und Triphenylphosphin (11,7 g) wurde 1,5 Stunden lang in Acetonitril (100 ml) unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit

iv) N-[[2-[5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]furan-2-ylcarbonylamino]thiazol-4- yl]acetyl]-L-asparaginsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (iii) (0,24 g) dargestellt. Ausbeute 0,12 g.
MS: APCI(+ve): 726 (M+1)
¹H NMR: δ(DMSO) 12,64(br s, 5H), 8,36(d, 1H), 7,67(d, 1H), 7,44(d, 2H), 7,12(d, 2H), 7,10(s, 2H), 6,99(s, 1H), 6,90(s, 1H), 6,71(s, 2H), 6,66(d, 1H), 5,74(s, 1H), 4,93(s, 2H), 4,57(q, 1H), 3,59(s, 2H), 2,64(2xdd, 2H), 2,26(s, 6H)
Schmp. 215ºC

Beispiel 16

N-Carboxymethyl-N-[[2-[5-[[5-{2,8-dimethyl-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]methyl]furan-2-ylcarbonylamino]- thiazol-4-yl]acetyl]glycin

i) N-[2-Aminothiazol-4-yl]-N-[ethoxycarbonylmethyl]- glycinethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 15, Schritt (i), gefolgt von Schritt (ii), aus 2-[[1,1-Dimethylethoxy]- carbonylamino]-4-thiazolessigsäure (0,75 g) (Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 758) und Iminodiessigsäurediethylester (0,83 g) dargestellt. Ausbeute 0,91 g.
MS: APCI(+ve): 330 (M+1)

ii) N-Ethoxycarbonylmethyl-N-[[2-[5-[[5-{2,8-dimethyl- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4- thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]furan-2-ylcarbonylamino]thiazol-4-yl]acetyl]glycinethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 15, Schritt (iii), aus dem Produkt von Schritt (i) (0,15 g) und dem Produkt Diethylether verrieben. Das ausgefallene Produkt wurde gesammelt. Ausbeute 22,8 g. Das Produkt wurde direkt in den nächsten Schritt eingesetzt.

iii) 4-Brom-2-[2-[3-bromphenyl]ethenyl]benzoesäure

Das Produkt von Schritt (ii) (22,8 g), 3-Brombenzaldehyd (4,5 ml) und 1,5- Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en (DBN) (5,95 g) wurden 0,5 Stunden lang in Acetonitril (50 ml) unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit 2 M HCl gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Kaliumhydroxid (5,6 g) in Wasser (100 ml) und Methanol (20 ml) 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde auf einen pH-Wert von 1 angesäuert (2 N HCl) und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, und das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Toluol als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 8,5 g. Das Produkt wurde direkt in den nächsten Schritt eingesetzt.

iv) 4-Brom-2-[2-[3-bromphenyl]ethyl]benzoesäure

Das Produkt von Schritt (iii) (8,5 g) wurde 72 Stunden lang mit Platin(1 V)-oxid (0,87 g) in Toluol (150 ml) unter 1 Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Ausbeute 6,1 g.
MS: APCI(-ve): 381/383/385 (M-1)

v) 2,8-Dibrom-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on

Eine Mischung des Produkts von Schritt (iv) (6,1 g), Polyphosphorsäure (30 ml) und Sulfolan (20 ml) wurde 30 Minuten lang auf 200ºC erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Eis/Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 50% Toluol in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 2,71 g.
MS: GC-MS: 364/366/368 (M)

vi) 2,8-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on

Das Produkt von Schritt (v) (2,61 g) und N-Bromsuccinimid (1,5 g) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß in Essigsäureethylester (40 ml) erhitzt, wobei die Mischung mit einer 500 W-Halogenlampe bestrahlt wurde. Nach dem Abkühlen wurde Triethylamin (2 ml) zugegeben und die Mischung 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde gesammelt und zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Ausbeute 1,53 g.
MS: GC-MS: 362/364/366 (M)

vii) 5-[2,8-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iii), aus dem Produkt von Beispiel 1, Schritt (i), (1,15 g) und dem Produkt von Schritt (vi) (1,38 g) dargestellt. Ausbeute 1,52 g.
MS: APCI(-ve): 461/459/457 (M-1)

viii) 2-[[5-{2,8-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- thiazolcarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Schritt (vii) (0,99 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Ausbeute 0,63 g.
MS: APCI(+ve): 632/630/628 (M-1)

ix) 2-[[5-{2,8-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-4-thiazolcarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (viii) (0,63 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 25-60% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Ausbeute 0,21 g.
MS: APCI(+ve): 648/646/644 (M+1)

x) 2-[[5-{2,8-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-4-thiazolcarbonsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (ix) (0,2 g) dargestellt. Das Produkt wurde durch präparative Umkehrphasen-HPCl gereinigt. Ausbeute 0,08 g.
MS: APCI(+ve): 620/618/616 (M+1)
¹H NMR: δ(DMSO) 8,14(s, 1H), 7,6-7,5(m, 6H), 7,1(brs, 1H), 6,94(s, 2H), 5,75(s, 1H), 5,20(s, 2H).
Schmp. 215-217ºC

Beispiel 18

(±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{2,3,8-trimethyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure

i) 2,4,5-Trimethylbenzoesäure

Bei -70ºC wurde eine Lösung von 5-Brom-1,2,4- trimethylbenzol (50 g) in Tetrahydrofuran (600 ml) mit n-Butyllithium (100 ml einer 2,5 M-Lösung in Hexanen) versetzt. Nach 1,5 Stunden wurde die Lösung auf -40ºC erwärmt und dann auf -70ºC abgekühlt. 10 Minuten lang wurde Kohlendioxidgas durch die Lösung geleitet, und die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Isohexan verteilt. Die wäßrige Phase wurde auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Ausbeute 36,7 g.
¹H NMR: δ(CDCl&sub3;) 7,85(s, 1H), 7,04(s, 1H), 2,59(s, 3H), 2,28(s, 3H), 2,27(s, 3H)

ii) 2-[2-[3-Methylphenyl]ethyl]-4,5-dimethylbenzoesäure

Eine Lösung des Produkts von Schritt (i) (36,7 g) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde bei 10-20ºC zu einer gerührten Lösung von Lithiumdiisopropylamid (235 ml einer 2,0 M-Lösung in Heptan) getropft. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 30 Minuten lang gerührt und dann auf -20ºC abgekühlt. Im Verlauf von 20 Minuten wurde tropfenweise eine Lösung von 3-Methylbenzylbromid (36,2 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 45 Minuten lang gerührt und anschließend mit 2 M HCl gequencht und mit Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum auf ein Volumen von 200 ml konzentriert. Isohexan (200 ml) wurde zugegeben und das kristallisierte, nicht umgesetzte Ausgangsmaterial wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand zwischen 2 M Natronlauge und Isohexan verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit 2 M HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und dann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.

iii) 10,11-Dihydro-2,3,8-trimethyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-on

Das Produkt von Schritt (ii) wurde gemäß der Methode von Beispiel 17, Schritt (v), in die im Untertitel genannte Verbindung umgewandelt. Die Reinigung wurde chromatographisch unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel durchgeführt. Ausbeute 2,43 g.
MS: GC-MS: 250 (M, 100%)

iv) (±)-5-[2,3,8-Trimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 8, Schritt (i), aus dem Produkt von Schritt (iii) (2,4 g) dargestellt. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 1,15 g.
MS: APCI(+ve): 345 (M+1, 100%)

v) (±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{2,3,8-trimethyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Schritt (iv) (1,0 g) und 5- Chlormethylfuran-2-carbonsäureethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) (0,54 ml) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel.
Ausbeute 0,44 g.
¹H NMR: δ(DMSO) 11,24(s, 1H), 7,37(d, 1H), 7,30(d, 1H), 7,25(s, 1H), 6,68-6,51(m, 4H), 5,16(s, 1H), 4,85(m, 2H), 4,34(q, 2H), 2,26(s, 3H), 2,22(s, 3H), 2,18(s, 3H), 1,33(t, 3H)

vi) (±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{2,3,8-trimethyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (v) (0,43 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 0,27 g.
MS: APCI(+ve): 513 (M+1)

vii) (±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{2,3,8-trimethyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (vi) (0,26 g) dargestellt. Ausbeute 0,129 g.
MS: APCI(+ve): 485 (M+1, 100%)
¹H NMR: δ(DMSO) 13,23(br s, 1H), 12,63(s, 1H), 7,46(d, 1H), 7,28(s, 1H), 7,24(d, 1H), 7,13-7,07(m, 3H), 6,92(s, 1H), 6,68(m, 2H), 6,59(d, 1H), 5,70(s, 1H), 4,88(q, 2H), 2,25(s, 3H), 2,21(s, 3H), 2,18(s, 3H),
Schmp. 292ºC

Beispiel 19

2-[[5-{2,8-Diethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- thiazolcarbonsäure

i) 2,8-Diethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on

Eine Lösung des Produktes von Beispiel 17, Schritt (vi), Tetraethylzinn (12,8 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,63 g) in trockenem Dimethylformamid wurde 48 Stunden lang auf 116ºC erhitzt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 30% Toluol in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 1,5 g.
¹H NMR: δ(DMSO) 8,07(d, 2H), 7,57(d, 2H), 7,48(dd, 2H), 7,12(s, 2H), 2,75(q, 4H), 1,24(t, 6H).

ii) 5-[2,8-Diethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]- 2,4(1H, 3H)-pyrimidindion

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iii), aus dem Produkt von Schritt (i) (1,5 g) dargestellt.
Ausbeute 1,1 g.
¹H NMR: δ(DMSO) 10,92(d, 1H), 10,40(dd, 1H), 7,40(d, 2H), 7,30-7,10(m, 4H), 6,89(s, 2H), 6,35(d, 1H), 5,20(s, 1H), 2,58(q, 4H), 1,16(t, 6H).

iii) 2-[[5-{2,8-Diethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- thiazolcarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Schritt (ii) (1,0 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Ausbeute 0,87 g.
¹H NMR: δ(DMSO) 11,35(s, 1H), 8,52(s, 1H), 7,41(d, 2H), 7,20(m, 2H), 7,14(s, 2H), 6,78(s, 3H), 5,24(s, 1H), 5,13(s, 2H), 4,34(q, 2H), 2,57(q, 4H), 1,34(t, 3H), 1,15(t, 6H).

iv) 2-[[5-{2,8-Diethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-4-thiazolcarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (iii) (0,87 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 15% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Ausbeute 0,7 g.
&sub1;H NMR: δ(DMSO) 12,73(s, 1H), 8,56(s, 1H), 7,47(d, 2H), 7,2-7,1(m, 7H), 6,80(s, 2H), 5,75(s, 1H), 5,21(s, 2H), 4,36(q, 2H), 2,57(q, 4H), 1,35(t, 3H), 1,14(t, 6H).

v) 2-[[5-{2,8-Diethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-4-thiazolcarbonsäure

Die Titelverbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (iv) (0,7 g) dargestellt. Ausbeute 0,36 g.
MS: APCI(+ve): 516 (M+1)
¹H NMR: δ(DMSO) 12,73(br s, 1H), 8,40(s, 1H), 7,47(d, 2H), 7,17(dd, 2H), 7,15-7,10(m, 3H), 6,80(s, 2H) 5,76(s, 1H), 5,20(s, 2H), 2,56(q, 4H), 1,14(t, 6H).
Schmp. 162-165ºC

Beispiel 20

(±)-2-[[3,4-Dihydro-5-{2-methoxymethyl-8-methyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-4-thiazolcarbonsäure

i) 2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on

10,11-Dihydro-2,8-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclophepten-5-on (Europäisches Patent, 1993, 0 589 322 A1) (6 g) und N-Bromsuccinimid (5 g) in Essigsäureethylester (100 ml) wurden mit einer 500 W-Halogenlampe bestrahlt. Nach 5 Stunden wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit Kochsalzlösung gequencht. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in trockenem Dimethylformamid gelöst, mit 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en (3,5 ml) versetzt und 0,25 Stunden lang auf 80ºC erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 2 M HCl und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von Toluol als Laufmittel. Ausbeute 4,5 g. ¹H NMR: δ(CDCl&sub3;) 8,2(d, 2H), 7,37(d+s, 4H), 7,0(s, 2H), 2,47 (s, 6H)

ii) 2-Brommethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- on

Das Produkt von Schritt (i) (2,0 g) wurde mit N-Bromsuccinimid (1,52 g) in Essigsäureethylester (80 ml) 4 Stunden lang mit einer 500 W-Halogenlampe bestrahlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von Toluol als Laufmittel. Das Produkt wurde direkt im nächsten Schritt eingesetzt.

iii) 2-Methoxymethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on

Bei 0ºC wurde eine Lösung des Produktes von Schritt (ii) (1,74 g) in Methanol (50 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) mit Natriumhydrid (0,2 g, 60%ige Dispersion in Öl) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Kochsalzlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Ausbeute 0,55 g.
¹H NMR: δ(CDCl&sub3;) 8,26(d, 1H), 8,18(d, 1H), 7,50(d+s, 2H), 7,40(d+s, 2H), 7,05(dd, 2H), 4,58(s, 2H), 3,44(s, 3H), 2,47 (s, 3H).

iv) (±)-5-[2-Methoxymethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iii), aus dem Produkt von Schritt (iii) (0,5 g) dargestellt. Ausbeute 0,64 g. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.

(v) (±)-2-[[3,4-Dihydro-5-{2-methoxymethyl-8-methyl- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-4-thiazolcarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Schritt (iv) (0,64 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 30-50% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Ausbeute 0,68 g. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.

(vi) (±)-2-[[3,4-Dihydro-5-{2-methoxymethyl-8-methyl- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-4-thiazolcarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (v) (0,68 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Ausbeute 0,62 g. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.

(vii) (±)-2-[[3,4-Dihydro-5-{2-methoxymethyl-8- methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-thiazolcarbonsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (vi) (0,6 g) dargestellt. Ausbeute 0,19 g.
MS: APCI(+ve): 518 (M+1)
¹H NMR: δ(DMSO) 8,44(s, 1H), 7,58(d, 1H), 7,47(d, 1H), 7,30(d+s, 2H), 7,15(d+s+s, 2H), 6,86(q, 2H), 5,77(s, 1H), 5,19(s, 2H), 4,37(s, 2H), 3,25(s, 3H), 2,29(s, 3H).
Schmp. 140ºC

Beispiel 21

(±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{3-methoxy-2,8-dimethyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure

i) 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[2,4-dimethylphenyl]- oxazol

Eine Suspension von 2,4-Dimethylbenzoesäure (80 g) in Thionylchlorid (400 ml) wurde unter Rühren mit Dimethylformamid (8 Tropfen) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang auf 80ºC erhitzt und das Thionylchlorid wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (400 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 2-Amino-2-methylpropan-1-ol (124 ml) in Dichlormethan (400 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und mit 2 M HCl, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (800 ml) gelöst und bei 0ºC tropfenweise mit Thionylchlorid (125 ml) behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der feste Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Ausbeute 69 g.
¹H NMR: δ(CDCl&sub3;) 7,64(d, 1H), 7,02-6,99(m, 2H), 4,04(s, 2H), 2,52(s, 3H), 2,32(s, 3H), 1,38(s, 6H).

ii) 4,5-Dihydro-2-[2-[2-[4-methoxy-3-methylphenyl]- ethyl]-4-methylphenyl]-4,4-dimethyloxazol

Eine gerührte Lösung des Produktes von Schritt (i) (6,9 g) in THF (100 ml) wurde bei 0ºC tropfenweise mit n-Butyllithium (14,4 ml, 2,5 M Lösung in Hexan) versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt und dann bei -30ºC mittels einer Kanüle in eine Lösung von 4-Chlormethyl-1-methoxy-2-methylbenzol (J. Chem. Soc. 1956, 2455) (5,86 g) in THF (60 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion mit Wasser gequencht. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 2,16 g.
MS: LC-MS: 338 (M+1)

iii) 2-[2-[4-Methoxy-3-methylphenyl]ethyl]-4-methylbenzoesäure

Eine Lösung des Produktes aus Schritt (ii) (2,15 g) in Acetonitril (20 ml) wurde mit Methyliodid (2 ml) versetzt, und die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand mit einer Lösung von Natriumhydroxid (8 g) in Wasser (40 ml) und Methanol (50 ml) behandelt. Die Mischung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingeengt. Die wäßrige Lösung wurde mit Diethylether gewaschen, angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Ausbeute 1,5 g.
MS: APCI(-ve): 283 (M-1)

iv) 10,11-Dihydro-3-methoxy-2,8-dimethyl-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-on

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 17, Schritt (v) aus dem Produkt von Schritt (iii) (1,5 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 0,5 g.
MS: APCI(+ve): 267 (M+1,100%)

v) (±)-5-[3-Methoxy-2,8-dimethyl-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 8, Schritt (i) aus dem Produkt von Schritt (iv) (0,49 g) dargestellt. Ausbeute 0,428 g. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.

vi) (±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{3-methoxy-2,8-dimethyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)-gyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Schritt (v) (0,42 g) und 5-Brommethyl-2- furancarbonsäureethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) (0,466 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel.
Ausbeute 0,232 g.
¹H NMR: δ(DMSO) 11,24(s, 1H), 7,38(d, 1H), 7,29(d, 1H), 7,14-7,07(m, 4H), 6,68-6,57(m, 3H), 6,52(d, 1H) 5,22(s, 1H), 4,91-4,79(q, 2H), 4,34(q, 2H), 3,82(s, 3H), 2,26(s, 3H), 2,11(s, 3H), 1,33(t, 3H).

vii) (±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{3-methoxy-2,8-dimethyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (vi) (0,095 g) dargestellt. Ausbeute 0,018 g.
MS: APCI(+ve): 485 (M+1,100%)
¹H NMR: δ(DMSO) 11,23(s, 1H), 7,38(d, 1H), 7,21(d, 1H), 7,12(d, 1H), 7,08-7,07(m, 3H), 6,67-6,56(m, 3H), 6,49(d, 1H), 5,22(s, 1H), 4,90-4,76(q, 2H), 3,82(s, 3H), 2,26(s, 3H), 2,11(s, 3H)
Schmp. 170ºC

Beispiel 22

(±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{1,2,8-trimethyl-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl)methyl]-2-furancarbonsäure

i) 1-Brommethyl-2,3-dimethylbenzol

Eine Mischung von 1-Hydroxymethyl-2,3- dimethylbenzol (ref) (5 g) und Phosphortribromid (1,16 ml) in Benzol (50 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Toluol verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Ausbeute 7 g.
MS: GC-MS: 200/198 (M)

ii) 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[4-methyl-2-[2-[2,3- dimethylphenyl]ethyl]phenyl]oxazol

Das Produkt von Beispiel 21, Schritt (i) (3,51 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde bei -78ºC tropfenweise mit n-Butyllithium (6,9 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen) versetzt. Nach 2 Stunden wurde das Produkt von Schritt (i) (3,45 g) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde mit Wasser gequencht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Ausbeute 1,83 g.
MS: APCI(+ve): 322(M+1, 100%)

iii) 2-[2-[2,3-Dimethylphenyl]ethyl]-4-methylbenzoesäure

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 21, Schritt (iii), aus dem Produkt von Schritt (ii) (1,83 g) dargestellt. Ausbeute 1,32 g.
¹H NMR: δ(CDCl&sub3;) 7,99(d, 1H), 7,13-7,00(m, 5H), 3,26-3,21(m, 2H), 3,02-2,93(m, 2H), 2,39(s, 3H) 2,29(s, 3H), 2,27(s, 3H).

iv) 10,11-Dihydro-1,2,8-trimethyl-5H-dibenzot[a,d]- cyclohepten-5-on

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 17, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (iii) (1,32 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von Toluol als Laufmittel. Ausbeute 0,86 g.
¹H NMR: δ(CDCl&sub3;) 7,80-7,77(d, 1H), 7,65-7,62(d, 1H), 7,12(brs, 1H), 7,09(brs, 1H), 7,01(brs, 1H), 3,15(s, 4H), 2,36(s, 3H), 2,34(s, 3H), 2,25(s, 3H)

v) (±)-5-[1,2,8-Trimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 8, Schritt (i), aus dem Produkt von Schritt (iv) (0,85 g) dargestellt. Ausbeute 0,95 g. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.

vi) (±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{1,2,8-trimethyl-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Schritt (v) (0,95 g) und 5-Brommethyl-2- furancarbonsäureethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) (0,64 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Ausbeute 1, 02 g.
MS: APCI(+ve): 497 (M+1, 100%).

vii) (±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{1,2,8-trimethyl-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (vi) (1,02 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Ausbeute 0,62 g.
MS: APCI(+ve): 513 (M+1, 100%)

viii) (±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{1,2,8-trimethyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (vii) (0,62 g) dargestellt. Ausbeute 0,44 g.
MS: APCI(+ve): 485 (M+1,100%)
¹H NMR: δ(DMSO) 13,26(br s, 1H), 12,59(s, 1H), 7,42(d, 1H), 7,26-7,23(m, 2H), 7,13-6,78(m, 6H) 6,61(d, 1H), 5,59(br s, 1H), 5,00-4,87(m, 2H), 2,25(s, 3H), 2,22(s, 6H).

Beispiel 23

5-[[5-{2,8-Bis(trifluormethyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure

i) 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]oxazol

Bei 0ºC wurde eine Lösung von 4-(Trifluormethyl)benzoylchlorid (25 g) tropfenweise zu einer Lösung von 2-Amino-2-methyl-1-propanol (21,4 g) in Dichlormethan (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 2 M HCl, dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und bei 0ºC mit Thionylchlorid (14 ml) behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Natronlauge verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Ausbeute 14,57 g.
¹H NMR: δ(CDCl&sub3;) 8,05(d, 2H), 7,67(d, 2H), 4,14(s, 2H), 1,40(s, 6H)

ii) 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[2-methyl-4-[trifluormethyl]phenyl]oxazol

Bei -60ºC wurde n-Butyllithium (17 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen) tropfenweise zu einer Lösung des Produkts von Schritt (i) (9,5 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei -65ºC gerührt und dann mit Methyliodid (12 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und mit Kochsalzlösung gequencht. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Ausbeute 9,56 g. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.

iii) 2-[2-[2-[3-Bromphenyl]ethyl-4-[trifluormethyl]- phenyl]-4,5-dihydro-4,4-dimethyloxazol

Bei -65ºC wurde n-Butyllithium (1,6 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen) zu dem Produkt von Schritt (ii) (0,59 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde 3-Brombenzylbromid (1,0 g) in Tetrahydrofuran (6 ml) dazugegeben. Der Ansatz wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, zwischen Kochsalzlösung und Essigsäureethylester verteilt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 0,44 g.
MS: APCI(+ve): 426/8 (M+1, 100%)

iv) 2-[2-[3-Bromphenyl]ethyl-4-[trifluormethyl]- benzoesäure

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 21, Schritt (iii), aus dem Produkt von Schritt (iii) (4,2 g) dargestellt. Ausbeute 2,41 g.
MS: APCI(-ve): 371/3 (M-1, 100%).

v) 2-Brom-10,11-dihydro-8-[trifluormethyl]-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-on

Eine Mischung des Produktes aus Schritt (iv) (2,31 g) und Phosphorpentoxid (14 g) in Nitrobenzol (15 ml) wurde 8 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Die feste Mischung wurde in Wasser gegeben, ausgesalzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft und zur Abtrennung von Nitrobenzol destilliert, und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 1,14 g.
MS: GC-MS: 354/6 (M&spplus;)

vi) 2,8-Bis[trifluormethyl]-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-on

Eine Mischung des Produkts aus Schritt (v) (1,14 g), Natriumtrifluoracetat (3,52 g) und Kupfer(I)- iodid (2,35 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde 19 Stunden lang auf 160ºC erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft und unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 0,71 g.
¹H NMR: δ (CDCl&sub3;) 8,09(d, 2H), 7,60(d, 2H), 7,53(s, 2H), 3,31(s, 4H)

vii) 5-[2,8-Bis[trifluormethyl]-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 8, Schritt (i), gefolgt von Erhitzen des Rückstands unter Rückfluß in Trifluoressigsäure, aus dem Produkt von Schritt (vi) (0,71 g) dargestellt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, worauf man einen Feststoff erhielt. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.

viii) 5-[[5-{2,8-Bis[trifluormethyl]-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Schritt (vii) und 5-Brommethyl-2- furancarbonsäureethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807)(0,73 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 40% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 0,43 g.
¹H NMR: δ(CDCl&sub3;) 8,68(s, 1H), 7,70-7,60(m, 6H), 7,11(d, 1H), 7,06(s, 2H), 6,70(s, 1H), 6,44(d, 1H), 5,47(s, 1H), 4,76(s, 2H), 4,45(q, 2H), 1,45(t, 3H).

ix) 5-([5-{2,8-Bis[trifluormethyl]-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (viii) (0,25 g) dargestellt.
Ausbeute 0,11 g.
MS: APCI(-ve): 605 (M-1)

x) 5-[[5-{2,8-Bis[trifluormethyl]-5H-dibenzo(a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (ix) (0,11 g) dargestellt. Ausbeute 0,074 g.
MS: APCI(-ve): 577 (M-1)
¹H NMR: δ(DMSO) 12,74(s, 1H), 7,91(d, 2H), 7,76(m, 4H), 7,20(d, 1H), 7,14(s, 2H), 6,98(br s, 1H), 6,58(d, 1H), 6,00(s, 1H), 4,97(s, 2H).
Schmp. 159-162ºC

Beispiel 24

5-[[5-{2,8-Bis[trifluormethyl]-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Beispiel 23, Schritt (viii), (0,12 g) dargestellt. Ausbeute 0,05 g.
MS: APCI(-ve): 561 (M-1)
¹H NMR: δ(DMSO) 7,83(d, 2H), 7,74(d, 4H), 7,13(s, 2H), 6,94(s, 1H), 6,67(s, 1H), 6,37(d, 1H), 5,60(s, 1H), 4,83 (s, 2H).
Schmp. 203-206ºC

Beispiel 25

(±)-5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]- 2-furancarbonsäure

i) 3-Ethylbenzolmethanol

Bei -78ºC wurde eine Lösung von 1-Brom-3- ethylbenzol (15 g) in Tetrahydrofuran mit n- Butyllithium (34 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen) versetzt. Nach 1 Stunde wurde Dimethylformamid (15 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei -78ºC gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit wäßriger Ammoniumchloridlösung gequencht und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (250 ml) gelöst und portionsweise mit Natriumborhydrid (1,51 g) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 2 M HCl (100 ml) gequencht und 4 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 2 M HCl verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 5-10% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 7,6 g.
MS: GC-MS: 136 (M&spplus;)

ii) 1-Brommethyl-3-ethylbenzol

Bei 0ºC wurde eine Lösung des Produktes von Schritt (i) (7,6 g) in Benzol (150 ml) mit Phosphortribromid (5,3 ml) versetzt. Nach 3 Stunden wurde Wasser (40 ml) zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 2% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 8,0 g.
¹H NMR: δ(CDCl&sub3;) 7,28-7,12(m, 4H), 4,48(s, 2H), 2,65(q, 2H), 1,24(t, 3H).

iii) 2-[2-[2-[3-Ethylphenyl]ethyl]-4-methylphenyl]-4,5- dihydro-4,4-dimethyloxazol

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 21, Schritt (ii), aus dem Produkt von Schritt (ii) (8,0 g) und dem Produkt von Beispiel 21, Schritt (i), (8,13 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 4,93 g.
MS: APCI(+ve): 322 (M+1, 100%)

iv) 2-[2-[3-Ethylphenyl]ethyl]-4-methylbenzoesäure

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 21, Schritt (iii), aus dem Produkt von Schritt (iii) (4,9 g) dargestellt. Das Produkt wurde direkt im nächsten Schritt eingesetzt.

v) 2-Ethyl-10,11-dihydro-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclophepten-5-on

Eine Mischung des Produktes aus Schritt (iv) in Polyphosphorsäure (40 g) und Sulfolan (20 ml) wurde 5 Stunden lang auf 130ºC erhitzt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel.
MS: GC-MS: 250 (M&spplus;)

vi) (±)-5-[2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 8, Schritt (i), aus dem Produkt von Schritt (v) (3 g) dargestellt. Ausbeute 1,48 g.
MS: LC-MS: APCI(+ve): 345 (M+1, 100%)

vii) (±)-5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2X)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Schritt (vi) (0,6 g) und 5-Brommethyl-2- furancarbonsäureethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) (0,47 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel.
Ausbeute 0,19 g.
¹H NMR: δ(DMSO) 11,24(s, 1H, 7,39(m, 2H), 7,29(d, 1H), 7,20-7,12(m, 4H), 6,74(s, 2H), 6,62(s, 1H), 6,52(d, 1H) 5,22(s, 1H), 4,86(s, 2H), 4,34(q, 2H), 2,57(q, 2H), 2,27(s, 3H), 1,34(t, 3H), 1,18(t, 3H).

viii) (±)-5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (vii) (0,18 g) dargestellt. Ausbeute 0,06 g.
¹H NMR: δ(DMSO) 11,24(s, 1H), 7,41-7,11(m, 7H), 6,74(s, 2H), 6,61(s, 1H), 6,49(d, 1H), 5,21(s, 1H), 4,84(s, 2H), 2,57(q, 2H), 2,27(s, 3H), 1,15(t, 3H).
MS: APCI(+ve): 469 (M+1, 100%)
Schmp. 253ºC

Beispiel 26

(±)-5-[[5-{2-Ethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- furancarbonsäure

i) 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[2-methylphenyl]oxazol

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 23, Schritt (i), aus o-Toluoylchlorid (25 g) dargestellt. Ausbeute 24,1 g. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.

ii) 2-[2-[2-[3-Bromphenyl]ethyl]phenyl]-4,5-dihydro- 4,4-dimethyloxazol

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 21, Schritt (ii), aus dem Produkt von Schritt (i) (1 g) und 3- Brombenzylbromid (1,32 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 5-10% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel.
Ausbeute 0,64 g.
¹H NNR: δ(CDCl&sub3;) 7,80(d, 1H), 7,45(s, 1H), 7,40-7,30(m, 2H), 7,30-7,20(m, 2H), 7,13(d, 2H), 4,10(s, 2H), 3,23(m, 2H), 2,88(m, 2H), 1,42(s, 6H).

iii) 2-[2-[3-Bromphenyl]ethyl]benzoesäure

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 21, Schritt (iii), aus dem Produkt von Schritt (ii) (12,4 g) dargestellt. Ausbeute 9,3 g.
MS: APCI(-ve): 303/5 (M-1)

iv) 2-Brom-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- on

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 25, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (iii) (9,3 g) dargestellt. Ausbeute 4,91 g.
MS: GC-MS: 286/8 (M&spplus;)

v) 2-Ethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-on

Eine Mischung des Produktes von Schritt (iv) (1,52 g) mit Tetraethylzinn (10,4 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (100 mg) in Dimethylformamid (20 ml) wurde 48 Stunden lang auf 130ºC erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Isohexan, dann 50% Toluol in Isohexan, dann Toluol, als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,88 g.
¹H NMR: δ(CDCl&sub3;) 8,00(d+dd, 2H), 7,42(td, 1H), 7,34(td, 1H), 7,22(d, 1H), 7,17(dd, 1H), 7,05(s, 1H), 3,19(s, 4H), 2,67(q, 2H), 1,31(s, 3H), 1,26(t, 3H).

vi) (±)-5-[2-Ethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 8, Schritt (i), aus dem Produkt von Schritt (v) (0,88 g) dargestellt. Ausbeute 1,16 g. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.

vii) (±)-5-[[5-{2-Ethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- furancarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Schritt (vi) (1,16 g) und 5-Brommethyl-2- furancarbonsäureethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) (0,91 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Ausbeute 0,47 g.
¹H NMR: δ(CDCl&sub3;) 8,23(br s, 1H), 7,49(d, 1H), 7,42(d, 1H), 7,38-7,25(m, 3H), 7,20(dd, 2H), 7,15(d, 2H), 6,83(s, 2H) 6,70(s, 1H), 6,40(d, 1H), 5,31(s, 1H), 4,74(s, 2H), 4,44(q, 2H), 2,63(q, 2H), 1,45(t, 3H), 1,22(t, 3H).

viii) (±)-5-[[5-{2-Ethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]- 2-furancarbonsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (vii) (0,15 g) dargestellt. Ausbeute 0,085 g.
MS: APCI(+ve): 455 (M+1, 100%)
¹H NMR: δ(DMSO) 7,49(d, 1H), 7,41(d, 1H), 7,36- 7.10(m, 5H), 6,99(d, 1H), 6,80(s, 2H), 6,62(s, 1H), 6,40(d, 1H), 5,26(s, 1H), 4,80(s, 2H), 2,55(q, 2H), 1,14 (t, 3H).
Schmp. 178-180ºC

Beispiel 27

N-(5-[[5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]furan-2-ylcarbonyl]-L-asparaginsäure

i) N-[5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]furan-2-ylcarbonyl]-L-asparaginsäuredimethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde aus Beispiel 11 (0,92 g) und L-Asparaginsäuredimethylester gemäß der Methode von Beispiel 15, Schritt (i), dargestellt, wobei 4-Dimethylaminopyridin (0,24 g) zugegeben wurde. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 1-3% Methanol in Dichlormethan als Laufmittel. Ausbeute 0,97 g.
MS: APCI(+ve) 614 (M+1, 100%)

ii) N-[5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]furan-2-ylcarbonyl]-L-asparaginsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (i) (0,96 g) dargestellt. Ausbeute 0,45 g.
MS: APCI(+ve): 586 (M+1, 100%)
¹H NMR: δ(DMSO) 12,70(br s, 1H), 12,62(s, 1H), 8,65(d, 1H), 7,42(dd, 2H), 7,22(d, 1H), 7,14(s, 1H), 7,10(br s, 3H), 6,82(s, 1H), 6,69-6,61(m, 2H), 6,56(d, 1H), 5,70(s, 1H), 4,88(s, 2H), 4,79(br q, 1H), 2,93-2,71(m, 2H), 2,27 (s, 6H).
Schmp. 195ºC

Beispiel 28

2-[[5-{10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]4- thiazolcarbonsäure

i) 5-[10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iii), aus 5-Brom-2,4-bis(1,1-dimethylethoxy)pyrimidin (Beispiel 1, Schritt (i)) (3,5 g) und 10,11-Dihydro-5Hdibenzo[a,d]cyclophepten-5-on (2,41 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 2% Ethanol in Dichlormethan als Laufmittel. Ausbeute 2,17 g. Das Produkt wurde direkt in den nächsten Schritt eingesetzt.

ii) 2-[[5-{10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- thiazolcarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Schritt (i) (2,37 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 1% Ethanol in Dichlormethan als Laufmittel.
Ausbeute 1,3 g.
¹H NMR: δ(DMSO) 11,48(s, 1H), 8,5(s, 1H), 7,32(d, 2H), 7,13(m, 6H), 7,02(s, 1H), 5,22(d, 2H), 5,1(s, 1H), 4,32(q, 2H), 3,38(m, 2H), 2,72(m, 2H), 1,32(t, 3H).

iii) 2-[[5-{10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-4-thiazolcarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (ii) (1,3 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 0,5% Ethanol und 50% Dichlormethan in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 0,75 g.
¹H NMR: δ(DMSO) 12,86(s, 1H), 8,53(s, 1H), 7,36(d, 2H), 7,06-7,38(m, 7H), 5,56(s, 1H), 5,3(s, 2H), 4,33(q, 2H) 3,37(m, 2H), 2,73(m, 2H), 1,33(t, 3H).

iv) 2-[[5-{10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-4-thiazolcarbonsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (iii) (0,65 g) dargestellt. Ausbeute 0,28 g.
MS: APCI(+ve): 462 (M+1, 100%)
¹H NMR: δ(DMSO) 13,12(br s, 1H), 12,86(s, 1H), 8,44(s, 1H), 7,37(d, 2H), 7,22(s, 1H), 7,05-7,16(m, 6H) 5,57(s, 1H), 5,29(s, 2H), 3,4(m, 2H+H&sub2;O), 2,73(m, 2H).

Beispiel 29

(±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-[1-methylethyl]-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure

i) 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[4-[1-methylethyl]- phenyl]oxazol

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 21, Schritt (i), aus 4-[1-Methylethyl]benzoesäure (25,3 g) dargestellt. Ausbeute 26,13 g.
MS: APCI(+ve): 218(M+1, 100%)

ii) 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[2-methyl-4-[1- methylethyl]phenyl]oxazol

Eine Lösung des Produktes von Schritt (i) (27,6 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei -20ºC unter Rühren tropfenweise mit n-Butyllithium (52,8 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen) versetzt. Nach 2 Stunden wurde Methyliodid (85,3 g) zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei dieser Temperatur und dann 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Kochsalzlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.

iii) 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[4-[1-methylethyl]-2- [2-[3-methylphenyl]ethyl]phenyl]oxazol

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 21, Schritt (ii), aus dem Produkt von Schritt (ii) und 3-Brommethyltoluol (9,25 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von Toluol als Laufmittel. Ausbeute 4,8 g.
MS: APCI(+ve): 336(M+1, 100%)

iv) 4-[1-Methylethyl]-2-[2-[3-methylphenyl]ethyl]- benzoesäure

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 21, Schritt (iii), aus dem Produkt von Schritt (iii) (4,85 g) dargestellt. Ausbeute 3,43 g.
MS: APCI(-ve): 281 (M-1, 100%)

v) 10,11-Dihydro-2-methyl-8-[1-methylethyl]-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-on

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 17, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (iv) (3,36 g) dargestellt, hierbei wurde der Ansatz allerdings 4 Stunden lang auf 120ºC erhitzt. Ausbeute 2,73 g.
MS: APCI(+ve): 265 (M+1, 100%)

vi) (±)-5-[2-Methyl-8-[1-methylethyl]-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 8, Schritt (i), aus dem Produkt von Schritt (v) (2,73 g) dargestellt. Ausbeute 2,8 g. Das Produkt wurde direkt weiterverwendet.

vii) (±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-[1-methylethyl]- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Schritt (vi) (1 g) und 5-Brommethyl-2- furancarbonsäureethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) (0,65 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Ausbeute 0,375 g.
¹H NMR: δ(DMSO) 11,25(s, 1H), 7,35-7,43(m, 2H), 7,29(d, 1H), 7,12-7,25(m, 4H), 6,76(s, 2H), 6,63(br s, 1H), 6,52(d, 1H), 5,22(s, 1H), 4,9(d, 1H), 4,82(d, 1H), 4,34(q, 2H), 2,81-2,9(m, 1H), 2,27(s, 3H), 1,34(t, 3H), 1,17(d, 6H).

viii) (±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-[1-methylethyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (vii) (0,27 g) dargestellt. Ausbeute 0,148 g.
MS: APCI(+ve) 483 (M+1, 100%)
¹H NMR: δ(DMSO) 11,24(s, 1H), 7,35-7,42(m, 2H), 7,11- 7,25(m, 5H), 6,75(s, 2H), 6,62(s, 1H), 6,49(d, 1H), 5,21(s, 1H), 4,87(d, 1H), 4,80(d, 1H), 2,81-2,90(m, 1H), 2,27(s, 3H), 1,17(d, 6H).
Schmp. 150-160ºC

Beispiel 30

5-[[5-{2,8-Dichlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- furancarbonsäure

i) 2-[4-Chlorphenyl]-4,5-dihydro-4,4-dimethyloxazol

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 21, Schritt (i), aus 4-Chlorbenzoesäure (10 g) dargestellt. Ausbeute 11,7 g. Das Produkt wurde direkt in den nächsten Schritt eingesetzt.

ii) 2-[4-Chlor-2-methylphenyl]-4,5-dihydro-4,4-dimethyloxazol

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 29, Schritt (ii), aus dem Produkt von Schritt (i) (11,7 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 25-35% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 3,5 g.
¹H NMR: δ(CDCl&sub3;) 7,69(d, 1H), 7,22(s, 1H), 7,18(dd, 1H), 4,06(s, 2H), 2,54(s, 3H), 1,37(s, 6H).

iii) 2-[4-Chlor-2-[2-[3-chlorphenyl]ethyl]phenyl]-4,5- dihydro-4,4-dimethyloxazol

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 21, Schritt (ii), aus dem Produkt von Schritt (ii) (3,5 g) und 3- Chlorbenzylbromid (2,1 ml) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 25% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel.
Ausbeute 2,92 g.
MS: APCI(+ve): 352/350/348 (M+1)

iv) 4-Chlor-2-[2-[3-chlorphenyl]ethyl]benzoesäure

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 21, Schritt (iii), aus dem Produkt von Schritt (iii) (2,92 g) dargestellt. Ausbeute 1,86 g.
MS: APCI(-ve): 293/295/297 (M-1)

v) 2,8-Dichlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 17, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (iv) (1,76 g) dargestellt, wobei allerdings der Ansatz 5 Stunden lang auf 150ºC erhitzt wurde. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 25% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 0,95 g.
MS: GC/MS: 280/278/276 (100%)

vi) 5-[2,8-Dichlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 8, Schritt (i), aus dem Produkt von Schritt (v) (0,87 g) dargestellt. Ausbeute 0,54 g.
MS: APCI(-ve): 369 (M-1, 100%).

vii) 5-[[5-{2,8-Dichlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- furancarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Schritt (vi) (0,54 g) und 5-Brommethyl-2- furancarbonsäureethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1125, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1807) (0,34 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel.
Ausbeute 0,55 g.
¹H NMR: δ(CDCl&sub3;) 8,4(s, 1H), 7,43(d, 2H), 7,3(dd, 4H), 7,13(d, 1H), 6,84(s, 2H), 6,65(s, 1H), 6,43(d, 1H), 5,27(s, 1H), 4,75(s, 2H), 4,44(q, 2H), 1,47(t, 3H).

viii) 5-[[5-{2,8-Dichlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-2-furancarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (vii) (0,55 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 0,27 g.
¹H NMR: δ(CDCl&sub3;) 9,37(brs, 1H), 7,53(d, 2H), 7,33- 7,29(m, 4H), 7,14(d, 1H), 6,89(m, 3H), 6,49(d, 1H), 5,74(s, 1H), 4,78(s, 2H), 4,46(q, 2H), 1,45(t, 3H).

ix) 5-[[5-{2,8-Dichlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-2-furancarbonsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (vii) (0,27 g) dargestellt. Ausbeute 0,13 g.
MS: APCI(-ve): 513/511/509 (M-1)
¹H NMR: δ(DMSO) 12,69(s, 1H), 7,64(d, 2H), 7,4(m, 4H), 7,21(d, 1H), 6,94(s, 1H), 6,90(s, 2H), 6,57(d, 1H), 5,78(s, 1H), 4,95(s, 2H).

Beispiel 31

(±)-5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-2-furancarbonsäure

i) (±)-5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Beispiel 25, Schritt (vii), (0,76 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Ausbeute 0,46 g.
MS: APCI(+ve): 513 (M+1)

ii) (±)-5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (i) (0,46 g) dargestellt. Ausbeute 0,35 g.
MS: APCI(+ve): 485 (M+1)
¹H NMR: δ(DMSO) 13,27(br s, 1H), 12,64(br s, 1H), 7,48(d, 1H), 7,44(d, 1H), 7,24(d, 1H), 7,20-7,10(m, 4H), 6,95(s, 1H), 6,80(dd, 2H), 6,60(d, 1H), 5,74(s, 1H), 4,96(s, 2H), 2,50(q, 2H), 2,27(s, 3H), 1,15(t, 3H)
Schmp. 165ºC

Beispiel 32

(±)-2-[[5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]furan-2-ylcarbonyl]amino]-4-thiazolessigsäure

i) (±)-2-[[5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]furan-2-ylcarbonyl]amino]-4-thiazolessigsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (i), aus dem Produkt von Beispiel 31 (0,2 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 0,21 g.
MS: APCI(+ve): 653 (M+1)

ii) (±)-2-[[5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]furan-2-ylcarbonyl]amino]-4-thiazolessigsäure

Die Titelverbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (i) (0,21 g) dargestellt. Ausbeute 0,056 g.
MS: APCI(+ve): 625 (M+1)
¹H NMR: δ(DMSO) 12,65(2xbr s, 2H), 12,45(br s, 1H), 7,68(d, 1H), 7,42(2xd, 2H), 7,20-7,00(m, 5H), 6,95(s, 1H), 6,77(s, 2H), 6,68(d, 1H), 5,76(s, 1H), 4,94(s, 2H), 3,66(s, 2H), 2,50(q, 2H), 2,26(s, 3H), 1,10(t, 3H).
Schmp. 199ºC

Beispiel 33

5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-N- [1H-tetrazol-5-yl]-2-furancarbonsäureamid

i) 5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-N-[1H-tetrazol-5-yl]-2-furancarbonsäureamid

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (i), unter Verwendung von Aminotetrazol (0,036 g) aus dem Produkt von Beispiel 11 (0,135 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan als Laufmittel. Ausbeute 0,038 g.
MS: APCI(+ve): 538 (M+1, 100%)
¹H NMR: δ(DMSO) 12,61(br s, 1H), 7,43(br s, 1H), 7,42(d, 2H), 7,13-7,11(m, 4H), 6,88(s, 1H), 6,73(s, 2H), 6,60(d, 1H), 5,71(s, 1H), 4,90(s, 2H), 2,24(s, 6H).

Beispiel 34

(±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure

i) 1-Brom-3-propylbenzol

Eine Lösung von 3-Brompropiophenon (25 g) und Triethylsilan (57 ml) in Trifluoressigsäure (50 ml) wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde unter Verwendung von Isohexan als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 25,14 g. Die im Untertitel genannte Verbindung war mit 17 Mol-% 3-(1-Propenyl)brombenzol verunreinigt.
¹H NMR: δ(CDCl&sub3;) 7,32(m, 2H), 7,10(m, 2H), 2,55(t, 2H), 1,61(m, 2H), 0,90(t, 3H).

ii) 3-Propylbenzolmethanol

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 25, Schritt (i), aus dem Produkt von Schritt (i) (24,14 g) dargestellt. Das Produkt wurde direkt im nächsten Schritt eingesetzt. Ausbeute 15,8 g.

iii) 1-Brommethyl-3-propylbenzol

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 25, Schritt (ii), aus dem Produkt von Schritt (ii) (15,8 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 11,7 g. Die im Untertitel genannte Verbindung war mit 15 Mol-% 1-Brommethyl-3-(1-propenyl)benzol verunreinigt.
¹H NMR: δ(CDCl&sub3;) 7,30-7,10(m, 4H), 4,49(d, 2H), 2,60(m, 2H), 1,65(m, 2H), 0,95(m, 3H).

iv) 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[4-methyl-2-[2-[3- propylphenyl]ethyl]phenyl]oxazol

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 21, Schritt (ii), aus dem Produkt von Schritt (iii) (11,7 g) und dem Produkt von Beispiel 25, Schritt (i), (11,2 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 12% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 15,4 g. Die im Untertitel genannte Verbindung war mit 14 Mol-% 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2- [4-methyl-2-[2-[3-[1- propenyl]phenyl]ethyl]phenyl]oxazol verunreinigt.
MS: APCI(+ve): 336 (M+1, 100%).

v) 4-Methyl-2-[2-[3-propylphenyl]ethyl]benzoesäure

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 21, Schritt (iii), aus dem Produkt von Schritt (iv) (15,4 g) dargestellt. Das rohe Reaktionsprodukt war mit 4-Methyl-2-[2-[3-[1- propenyl] phenyl] ethyl]benzoesäure verunreinigt. Das rohe Reaktionsprodukt wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden lang über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (1 g) bei einem Druck von 3 Atmosphären hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute 12,8 g.
MS: APCI(-ve) 281 (M-1, 100%)

vi) 10,11-Dihydro-2-methyl-8-propyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-on

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 17, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (v) (12,8 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 7,36 g.
MS: APCI(+ve): 265 (M+1, 100%).

vii) (±)-5-[2-Methyl-8-propyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 8, Schritt (i), aus dem Produkt von Schritt (vi) (7,0 g) dargestellt. Ausbeute 7,30 g.
MS: APCI(+ve): 359 (M+1)

viii) (±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (iv), aus dem Produkt von Schritt (vii) (2,5 g) dargestellt. Ausbeute 0,89 g.
MS: APCI(+ve): 511 (M+1, 100%)

ix) (±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (viii) (0,89 g) dargestellt.
Ausbeute 0,84 g.
MS: APCI(+ve): 527 (M+1)

x) (±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (ix) (0,44 g) dargestellt. Ausbeute 0,37 g.
MS: APCI(+ve): 499 (M+1)
¹H NMR: δ(DMSO) 13,26(br s, 1H), 12,64(s, 1H), 7,45(t, 2H), 7,24(d, 1H), 7,16-7,11(m, 4H), 6,95(s, 1H) 6,76(s, 2H), 6,59(d, 1H), 5,74(s, 1H), 4,91(s, 2H), 2,27(s, 3H), 1,56(Sextett, 2H).
Schmp. 188-190ºC

Beispiel 35

(±)-2-[[5-[[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]furan-2-yl]carbonyl]amino]-4- thiazolessigsäure

i) (±)-2-[[5-[[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]furan-2-yl]carbonyl]amino]-4- thiazolessigsäureethylester

Das Produkt von Beispiel 34, Schritt (x), (0,32 g), 2-Amino-4-thiazolessigsäureethylester (0,12 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,12 g) und Bromtris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorphosphat (0,33 g) wurden in trockenem Dimethylformamid (10 ml) gelöst. N,N-Diisopropylethylamin (0,27 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Kochsalzlösung/HCl gequencht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,070 g.
MS: APCI(+ve): 667 (M+1)

ii) (±)-2-[[5-[[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]furan-2-yl]carbonyl]amino]-4- thiazolessigsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Schritt (vi), aus dem Produkt von Schritt (i) (0,070 g) dargestellt. Nach Ende der Reaktion wurde die wäßrige Lösung mit Essigsäureethylester gewaschen, angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Ausbeute (0,048 g)
MS: APCI(+ve): 639 (M+1)
¹H NMR: δ(DMSO) 12,65(brs, 1H), 7,67(d, 1H), 7,43(t, 2H), 7,15-7,05(m, 5H), 6,94(s, 1H), 6,73(q, 2H), 6,68(d, 1H), 5,76(s, 1H), 4,93(q, 2H), 3,66(s, 2H), 2,50 (2H) 2,22(s, 3H), 1,50(Sextett, 2H), 0,82(t, 3H).
Schmp. 190-193ºC

Beispiel 36

5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-N-[1H-tetrazol-5-yl]-2-furancarbonsäureamid

i) 5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo(a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-N-[1H-tetrazol-5-yl]-2- furancarbonsäureamid

Die Titelverbindung wurde gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (i), aus dem Produkt von Beispiel 31 (0,93 g) und Aminotetrazol (0,3 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte durch Ausfällung aus Essigsäureethylester/Isohexan. Ausbeute 0,426 g.
MS: APCI(+ve): 552 (M+1)
¹H NMR: δ(DMSO) 12,66(s, 1H), 12,22(brs, 1H), 7,67(s, 1H), 7,47-7,41(2xd, 2H), 7,16-7,09(m, 4H), 6,92(s, 1H), 6,78- 6,70(ABq, 2H), 6,69(d, 1H), 5,74(s, 1H), 4,95(s, 2H), 2,52(q, 2H), 2,22(s, 3H), 1,10(t, 3H)
Schmp. 260ºC

Beispiel 37

2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- oxazolcarbonsäure

(i) 2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- oxazolcarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde unter Verwendung der Methode von Beispiel 3, Schritt (i), aus dem Produkt von Beispiel 8, Schritt (i) (3,2 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Ausbeute 1,85 g.
MS: APCI(+ve): 484 (M+1, 100%)

(ii) 2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl- methyl]-4-oxazolcarbonsäureethylester

Die im Untertitel genannte Verbindung wurde unter Verwendung der Methode von Beispiel 1, Schritt (v), aus dem Produkt von Schritt (i) (1,85 g) dargestellt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel. Ausbeute 1,05 g.
MS: APCI(+ve): 500 (M+1, 100%)

(iii) 2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-4-oxazolcarbonsäure

Die im Titel genannte Verbindung wurde unter Verwendung der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi) aus dem Produkt von Schritt (ii) dargestellt.
Ausbeute 0,8 g.
MS: APCI(+ve): 472 (M+1, 100%)
¹H NMR: δ(DMSO) 13,21(br s, 1H), 12,73(s, 1H), 8,79(s, 1H), 7,46(d, 2H), 7,1-7,2(m, 4H), 7,07(s, 1H), 6,82(s, 2H), 5,75(s, 1H), 5,08(s, 2H), 2,26(s, 6H).
Schmp. 273ºC.

Beispiel 38

2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-Nmethylsulfonyl-4-oxazolcarbonsäureamid

i) 2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-N-methylsulfonyl-4-oxazolcarbonsäureamid

Das Produkt von Beispiel 37 (0,2 g), Bromtris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorphosphat (0,38 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,07 g), Methansulfonsäureamid (0,095 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,43 ml) wurden 16 h lang bei Raumtemperatur in N,N- Dimethylformamid (2 ml) gerührt. Die Mischung wurde zwischen wäßriger Weinsäurelösung und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Die Reinigung erfolgte durch Kieselgel-Umkehrphasenchromatographie (C18-Sep-pak) unter Verwendung von 50% Methanol in 0,1%iger wäßriger Ammoniumacetatlösung als Laufmittel. Ausbeute 0,032 g.
MS: APCI(-ve): 547 (M-1, 100%)
¹H NMR: δ(DMSO) 12,71(s, 1H), 12,1-12,2(br s, 1H), 8,88(s, 1H), 7,46(d, 2H), 7,1-7,2(m, 4H), 7,08(s, 1H), 6,82(s, 2H), 5,76(s, 1H), 5,11(s, 2H), 3,35(s, 3H), 3,03-3,1(m, 4H), 2,27(s, 6H), 1,7-1,8(m, 4H).
Schmp. 145-150ºC.

Beispiel 39

2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-Nmethyl-4-oxazolcarbonsäureamid

i) 2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-N-methyl-4-oxazolcarbonsäureamid

N,N'-Carbonyldiimidazol (0,073 g) und das Produkt von Beispiel 37 (0,2 g) wurden bei Raumtemperatur in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gerührt. Nach 0,5 h wurde Methylamin (0,6 ml einer 2 M Lösung in Tetrahydrofuran) zugegeben. Nach weiteren 0,5 h wurde die Lösung zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung erfolgte chromatographisch unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 0,1 g.
MS: APCI(+ve): 485 (M+1, 100%)
¹H NMR: δ(DMSO) 12,69(s, 1H), 8,61(s, 1H), 8,14-8,18(m, 1H), 7,46(d, 2H), 7,16-7,20(m, 4H), 7,04(s, 1H), 6,8(s, 2H), 5,75(s, 1H), 5,32(s, 2H), 3,38(d, 3H), 2,27(s, 6H).
Schmp. 155-160ºC:

PHAPMAKOLOGISCHE DATEN

In dem folgenden Beispiel wird der zur Bestimmung der Stärke der Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an P2-Purinoceptor-7-TM-G-Proteingekoppelte Rezeptoren verwendete Assay beschrieben. Für den Assay wurde ein humaner P2Y&sub2;-Rezeptorklon verwendet, der aus der cDNA von HL60-Zellen isoliert und dann stabil in eine Jurkat-Zellinie transfiziert worden war (unter Verwendung der in "Cloning and Characterisation of a Bovine PZY Receptor" Henderson et al (1995), 212, 2, 648-656; Parr et al Proc. Natl. Acad. Sci USA (1994),91, 3275-3279 und Proc Natl Acad Sci USA (1994), 91, 13067 beschriebenen Methoden). Der klonierte Rezeptor vermittelt einen Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration in der Zellinie, die selbst nicht über einen endogenen Nukleotidrezeptor verfügt.
Die transfizierten Jurkat-Zellen wurden bei einer Konzentration von ungefähr 1 · 10&sup5; bis 10 · 10&sup5; Zellen/ml in RPMI mit 4% hitzeinaktiviertem Kälberserum, 2% Penicillin/Streptomycin und 1% Glutamin gehalten. Die Zellen wurden bei 37ºC in einer Atmosphäre von Luft mit 5% CO&sub2; inkubiert.
Die Zellen wurden 5 Minuten lang bei 1000 U/min zentrifugiert und in 10 ml basaler Salzlösung (BSS) mit 125 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl, 1,5 mM CaCl&sub2;, 25 mM HEPES, 5 mM Glucose und 1 mg/ml Kälberserumalbumin mit einem ph-Wert von 7,3 resuspendiert. Die Konzentration der Zellen wurde mit einem Technicon-Zellzähler bestimmt. Zwischen 0,75 · 10&sup8; bis 1 · 10&sup8; Zellen wurden zentrifugiert, auf eine Konzentration von 3,3 · 10&sup7; Zellen/ml in BSS resuspendiert und bei 37ºC mit kräftigem Schütteln 35 Minuten lang entweder mit 17 uM Fluo-3AM oder 17 uM Fura-2AM inkubiert. Welcher Farbstoff verwendet wurde, richtete sich nach den Fluoreszenz- und Absorptionseigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen. Im allgemeinen wurde bei Verbindungen der Formel (I), in denen Q¹ für ein S-Atom steht, Fluo-3AM verwendet, und für Verbindungen, in denen Q¹ für ein O-Atom steht, wurde entweder Fluo-3AM oder Fura-2AM verwendet. Die Zellen wurden nochmals zentrifugiert, einmal mit dem gleichen Volumen BSS gewaschen und dann durch Resuspension in BSS auf eine Konzentration von 1 · 10&sup6; Zellen/ml für den Test vorbereitet.
Wenn es sich bei dem verwendeten Farbstoff um Fluo-3AM handelte, wurde die Zellösung vor dem Test ungefähr 30 Minuten bei Raumtemperatur ruhen gelassen.
Die mit Fura-2AM beladenen Zellen wurden in Aliquots von ungefähr 10 ml aufgeteilt und vor dem Test 10 Minuten lang auf 37ºC erwärmt.
Die Calciumreaktionen wurden bei Raumtemperatur mit einem SPEX-Fluomax-Gerät gemessen, wobei im Fall von mit Fluo-3AM beladenen Zellen die Anregungswellenlänge bei 508 nm lag und die Emissionswellenlänge bei 525 nm lag, und im Fall von mit Fura-2AM beladenen Zellen die Anregungswellenlänge bei 340/380 nm und die Emissionswellenlänge bei 510 nm lag. Jede Küvette enthielt 2 ml Zellen und wurde während des gesamten Tests bei hoher Geschwindigkeit gerührt. Vor der Zugabe von 20 ul einer 10&supmin;²-10&supmin;&sup6; M Lösung der Testverbindung in Wasser zu der 2 ml-Lösung der Zellen wurde 5 Sekunden lang die Grundfluoreszenz gemessen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Triton-X- 100 (68 ul, 10%ige Lösung) und dann EGTA (180 ul, 0,5 M Lösung) kalibriert. Bei jeder Verbindung wurde die Reaktion mit der von UTP verglichen.
Die als Beispiele angegebenen Verbindungen weisen pA2-Werte von über 4,0 auf.

Claims

1. Verbindungen der Formel I oder deren Salze:

in welcher:

A für einen 5-gliedrigen heterozyklischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel steht;

R¹ für (CH&sub2;)nCO&sub2;H, wobei n für 1 oder 2 steht, (CH&sub2;)qTetrazol-5-yl, wobei q für 0, 1 oder 2 steht, oder

R¹ für COR³ steht, wobei R³ für Amino, Alkylamino, Dialkylamino, NHOAlkyl, NHSO&sub2;Alkyl, OH, N(CH&sub2;CO&sub2;H)&sub2; oder eine Gruppe der Formel (i) steht:

in welcher p für 1 oder 2 steht, oder R³ für eine Gruppe der Formel (ii) steht:

wobei B für einen 5-gliedrigen heterozyklischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel steht und R&sup8; für Wasserstoff oder eine Gruppe CH&sub2;CO&sub2;H, CH&sub2;CON (CH&sub2;CO&sub2;H)&sub2; oder oder CH&sub2;COR&sup9; steht, wobei R&sup9; für eine Gruppe der wie oben definierten Formel (i) oder eine Gruppe der Formel (iii) steht:

R² für eine Gruppe der Formel (iv) oder (v) steht:

wobei die R&sup4;-Gruppen unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Methoxy, Methylthio oder C&sub1;&submin;&sub2;Alkyl (welches gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist) stehen;

die R&sup5;-Gruppen unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub3;Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl (gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert), C&sub3;&submin;&sub4;Cycloalkyl, MeOCH&sub2;, MeSCH&sub2; oder C&sub1;&submin;&sub2;Alkoxy stehen;

die R&sup6;-Gruppen unabhängig für Wasserstoff, Halogen oder Methyl (gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert) stehen;

Z¹ für CH=CH, CF=CH oder CF=CF steht;

Z² für eine Einfachbindung, Sauerstoff, Schwefel, CH&sub2;CH=CH, CH&sub2;CH=CHCH&sub2; oder eine C&sub1;&submin;&sub4;Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, steht;

R&sup7; für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub2;Alkyl, CF&sub3; oder eine Methylthiogruppe steht;

Q¹ und Q² unabhängig jeweils für O der S stehen;

mit der Maßgabe, daß, wenn Q¹ für Sauerstoff steht, R² für eine Gruppe der Formel (iv) steht.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R¹ für eine Gruppe COR³ steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in welchen R³ für OH, eine Gruppe der Formel (i) steht, R³ für eine Gruppe der Formel (ii) steht, wobei B für Thiazol steht, und R&sup8; für eine Gruppe CH&sub2;CO&sub2;H oder CH&sub2;COR&sup9; steht, wobei R&sup9; für eine Gruppe der Formel (i) steht, oder R³ für eine Gruppe der Formel (ii) steht, wobei B für einen Tetrazolring und R&sup8; für Wasserstoff steht.

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welchen R² für eine Gruppe der Formel (iv) steht, wobei Z¹ für CH=CH steht.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welchen Q¹ für S und Q² für O oder S steht.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, umfassend:

2-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-thiazolcarbonsäure,

2-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-5-thiazolcarbonsäure,

2-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-oxazolcarbonsäure,

5-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure,

5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-1- [4-[1H-tetrazol-5-yl]thiazol-2-ylmethyl]-4-thioxo- 2(1H)-pyrimidinon,

4-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2-thiophencarbonsäure,

2-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-thiazolessigsäure,

2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- thiazolcarbonsäure,

n-[2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]thiazol-4-ylcarbonyl]-L-asparaginsäure,

2-[[2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]thiazol-4-ylcarbonyl]amino]-4-thiazolessigsäure,

5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- furancarbonsäure,

5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- furancarbonsäure,

2-[[5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]furan-2-ylcarbonyl]amino]-4-thiazolessigsäure,

2-[[2-[5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]furan-2-ylcarbonylamino]thiazol-4-yl]- acetylamino]-4-thiazolessigsäure,

n-[[2-[5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]furan-2-ylcarbonylamino]thiazol-4-yl]acetyl]-Lasparaginsäure,

n-Carboxymethyl-N-[[2-[5-[[5-{2,8-dimethyl-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]methyl]turan-2-ylcarbonylamino]- thiazol-4-yl]acetyl]glycin,

2-[[5-{2,8-Dibrom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinylllmethyl]-4- thiazolcarbonsäure,

(±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{2,3,8-trimethyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-2-furancarbonsäure,

2-[[5-{2,8-Diethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4- thiazolcarbonsäure,

(±)-2-[[3,4-Dihydro-5-{2-methoxymethyl-8-methyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-4-thiazolcarbonsäure,

(±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{3-methoxy-2,5-dimethyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl 1 methyl]-2-furancarbonsäure,

(±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{1,2,8-trimethyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]-2-furancarbonsäure,

5-[[5-{2,8-Bis[trifluormethyl]-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure,

5-[[5-{2,8-Bis[trifluormethyl]-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure,

(±)-5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl] 2-furancarbonsäure,

(±)-5-[[5-{2-Ethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)- 3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- furancarbonsäure,

N-[5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl]furan-2-ylcarbonyl]-L-asparaginsäure,

2-[[5-{10,11-Dihydro-5X-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl)methyl)- 4-thiazolcarbonsäure,

(±)-5-f[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-[1-methylethyl]-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure,

5-[[5-{2,8-Dichlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thio-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- furancarbonsäure,

(±)-5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl)-2-furancarbonsäure,

(±)-2-[[5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]furan-2-ylcarbonyl]amino]-4-thiazolessigsäure,

5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl)methyl]- N-[tetrazol-5-yl]-2-furancarbonsäureamid,

5-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]- N-[1H-tetrazol-5-yl]-2-furancarbonsäureamid,

(±)-5-[[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]-2-furancarbonsäure,

(±)-2-[[5-[[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5Hdibenzo(a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]methyl]furan-2-yl]carbonyl)amino]-4-thiazol essigsäure,

5-[[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl]-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- methyl)-N-[1H-tetrazol-5-yl]-2-furancarbonsäureamid,

2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl)- 4-oxazolcarbonsäureamid,

2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]- N-methylsulfonyl-4-oxazolcarbonsäureamid,

2-[[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]- N-methyl-4-oxazolcarbonsäureamid,

oder deren Salze.

7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Therapie.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Solvat davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II):

wobei Q¹, Q² und R² wie in Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind, mit einer Verbindung der Formel (III):

wobei R¹ und A wie in Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind, und L für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge:

- etwaige Schutzgruppen entfernt

- die Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt

- ein Salz bildet.