CN106045937B

CN106045937B - 一种{2-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的合成方法

Info

Publication number: CN106045937B
Application number: CN201610448614.5A
Authority: CN
Inventors: 何万平; 刘克允; 袁亚男; 何永平
Original assignee: Hangzhou Connaught Peacekeeping Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Hangzhou Connaught Peacekeeping Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2016-06-21
Filing date: 2016-06-21
Publication date: 2019-04-16
Anticipated expiration: 2036-06-21
Also published as: CN106045937A

Abstract

本发明公开了一种{2‑ [2‑（2‑氨基‑4‑噻唑基）‑乙酰基氨基]‑4‑噻唑基} ‑ 乙酸的合成方法，属于药物合成技术领域，它提供了一种全新的合成{2‑[2‑（2‑氨基‑4‑噻唑基）‑乙酰基氨基]‑4‑噻唑基} ‑ 乙酸的方法。该合成步骤包括：1)酯化反应:将氨基噻唑乙酸和乙醇反应成酯，得到中间产物A；2）氨基保护：使氨基噻唑乙酸和叔丁氧羰基反应生成中间产物B；3）酰胺缩合反应：将中间产物A和中间产物B在缩合剂的存在下缩合生成中间产物C；4）脱保护基反应：将中间产物C用三氟乙酸同时脱去酯基和叔丁氧羰基得到目标产物。本发明的合成方法成本低，产品收率高，适合大规模工业化生产。

Description

一种{2-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰基氨基]-4-噻唑基}-乙酸的合成方法

技术领域

本发明涉及一种{2- [2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基] -4-噻唑基} - 乙酸的合成方法，属于化学药物合成技术领域。

背景技术

{2- [2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基] -4-噻唑基} - 乙酸为米拉贝隆相关产物，主要用于治疗伴急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症（OAB）的药物。

{2- [2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基] -4-噻唑基} - 乙酸的英文名：{2-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-acetylamino]-thiazol-4-yl}-acetic acid,化学结构式为：

目前为止，并没有该产物的合成方法报导。

发明内容

本发明的{2- [2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基] -4-噻唑基} - 乙酸的合成方法的反应式如下：

一种{2- [2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基] -4-噻唑基} - 乙酸的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

a、酯化反应：以氨基噻唑乙酸为原料，将其与乙醇在催化剂的存在下反应，得到中间产物A；

b、氨基保护：以氨基噻唑乙酸为原料，将其与氨基保护基在溶剂中反应，得到中间产物B；

c、酰胺缩合反应：将上述制得的中间产物A和中间产物B在缩合剂和缚酸剂的作用下进行缩合反应，得到中间产物C；

d、脱保护基反应：将上述制得的中间产物C在溶剂中与酸反应脱去保护基，生成目标产物。

进一步地，在步骤a中，具体包括如下步骤：以氨基噻唑乙酸为原料，将其与乙醇在催化剂的存在下反应，使其反应完全，待反应完毕后将反应液浓缩得到中间产物A。

进一步地，在步骤a中，所述的催化剂为氯化亚砜。

进一步地，在步骤b中，具体包括如下步骤：将氨基噻唑乙酸溶于溶剂中，并在该溶剂中加入氨基保护剂形成反应液，搅拌使氨基噻唑乙酸和氨基保护剂反应完全，反应完毕后将反应液浓缩，重结晶得到中间产物B。

进一步地，在步骤b中，所述的氨基保护剂选自烷氧羰基类保护剂、酰基类保护剂、烷基类保护剂中的一种或多种，其中，所述烷氧羰基类保护剂选自苄氧羰基（Cbz）、笏甲氧羰基（Fmoc）、烯丙氧羰基（Alloc）、三甲基硅乙氧羰基（Teoc）、甲或乙氧羰基中的一种或多种；所述酰基类保护剂选自邻苯二甲酰基（Pht）、对甲苯磺酰基（Tos）、三氟乙酰基（Tfa）、邻（对）硝基苯磺酰基（Ns）、特戊酰基、苯甲酰基中的一种或多种；所述的烷基类氨基保护剂选自三苯甲基（Trt）、2，4-二甲氧基苄基（Dmb）、对甲氧基苄基（Pmb）、苄基（Bn）、叔丁氧羰基（Boc）中的一种或多种。

进一步地，在步骤b中，所述的溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、水中的一种或多种。

进一步地，在步骤c中，具体包括如下步骤：

S1、将{2- [2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基] -4-噻唑基} - 乙酸的中间产物B和溶剂在20～25℃下搅拌至混合均匀形成混合溶液；

S2、将缩合剂和缚酸剂加入反应液，搅拌1h；

S3、将{2- [2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基] -4-噻唑基} - 乙酸的的中间产物A加入反应液，室温搅拌至反应完全；

S4、向反应液中加入冰水，析出大量固体，过滤，水洗滤饼，滤饼干燥得中间产物C。

进一步地，在步骤c中，步骤S1中所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜、四氢呋喃、乙醇、水、环己烷、乙醚、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或多种；步骤S2所述的缩合剂选自N,N-二羰基咪唑、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N,N-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、3，4-二氢-3-羟基-4-oxo-1，2，3-苯并三嗪中的一种或多种；步骤S2所述的缚酸剂选自N-甲基吗啉、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种。

进一步地，在步骤d中，具体包括如下步骤：将中间产物C溶于溶剂中，0～5℃搅拌均匀，缓慢滴加酸，搅拌使反应完毕，浓缩，加碳酸氢钠溶液搅拌，有机相提取，洗涤，干燥，浓缩，得到目标产物{2- [2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基] -4-噻唑基} - 乙酸。

进一步地，在步骤d中，所述的溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、异丙醇、水中的一种或多种；所述的酸选自浓盐酸、冰醋酸、三氟乙酸中的一种或多种。

本发明具有以下优点：

1、原料价廉易得，未使用昂贵实际，降低生产成本，具有很强的市场竞争力。

2、本发明的合成方法氨基噻唑乙酸为原料，经酯化，氨基保护，缩合，脱保护基四步反应即可制得产物，生产工序便捷，便于大规模工业化生产。

3、本发明的合成方法后处理简单易行，副反应少，产品收率和纯度较高。，且产品质量较好。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施实例，是对本发明的技术方案做进一步的描述，但本发明并不仅限于这些实施实例。

实施实例1

a、向100ml单口瓶中加入氨基噻唑乙酸5g和乙醇50ml,0℃搅拌条件下缓慢滴加二氯亚砜4.6ml，溶液澄清透明，升温至室温25℃左右反应16h,TLC检测反应完毕后，减压浓缩反应液，浓缩干后再用乙醇带两次，得到4.8g棕色油状物即中间产物A,收率96%。

b、0℃条件下，将3.18g氨基噻唑乙酸溶于100ml的异丙醇形成反应液，搅拌下将6.57g(Boc)2O滴加到反应液中。将反应液升温至室温搅拌12h,TLC监控反应进程，反应完毕后将反应液浓缩，得粗品，粗品用乙醇水溶液重结晶得4.8g中间产物B, 收率92%。

c、向100mL单口瓶中加入9g氨基噻唑乙酸乙酯,12.4g(2-叔丁氧基羰基氨基-4-噻唑)-乙酸，5.9g N，N-二异丙基乙胺和100mL二氯甲烷，室温搅拌均匀后加入7.9gHOBt,和12.0gEDCI。室温继续搅拌过夜。次日点板确认反应完毕后，依次用水，5%柠檬酸，水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后在0℃条件下加入三氟乙酸搅拌2h,再室温搅拌，TLC检测反应完毕加入20%氢氧化钠水溶液至pH=10左右，搅拌半小时，有机层水洗两次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤浓缩干，得到19.1g中间产物C,收率93%。

d、将5g中间产物C溶于25ml三氯甲烷中，冰浴降温至0～5℃，缓慢滴加三氟乙酸10ml，滴加完毕，升温至25℃，TLC监控反应完毕后，浓缩，加碳酸氢钠溶液搅拌，加乙酸乙酯提取，有机层水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到3.2g产物,收率93%。

实施实例2

a、向100ml单口瓶中加入氨基噻唑乙酸4.3g和乙醇50ml,0℃搅拌条件下缓慢滴加二氯亚砜4.6ml，溶液澄清透明，升温至室温25℃左右反应16h,TLC检测反应完毕后，减压浓缩反应液，浓缩干后再用乙醇带两次，得到5.7g棕色油状物即中间产物A,收率98%。

b、0℃条件下，将1.59g氨基噻唑乙酸溶于50ml的四氢呋喃形成反应液，搅拌下将3.27g(Boc)2O滴加到反应液中。将反应液升温至室温搅拌12h,TLC监控反应进程，反应完毕后将反应液浓缩，得粗品，粗品用乙醇水溶液重结晶得2.3g中间产物B, 收率90%。

c、向100mL单口瓶中加入5g氨基噻唑乙酸乙酯,6.9g(2-叔丁氧基羰基氨基-4-噻唑)-乙酸，3.3g三乙胺和50mL二氯甲烷，室温搅拌均匀后加入4.4gHOBt,和6.7gEDCI。室温继续搅拌过夜。次日点板确认反应完毕后，依次用水，5%柠檬酸，水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后在0℃条件下加入三氟乙酸搅拌2h,再室温搅拌，TLC检测反应完毕加入20%氢氧化钠水溶液至pH=10左右，搅拌半小时，有机层水洗两次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤浓缩干，得到10.5g中间产物C，收率92%。

d、将5g中间产物C溶于25ml二氯甲烷中，冰浴降温至0～5℃，缓慢滴加三氟乙酸10ml，滴加完毕，升温至25℃，TLC监控反应完毕后，浓缩，加碳酸氢钠溶液搅拌，加乙酸乙酯提取，有机层水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到3.2g产物,收率93%。

实施实例3

a、向100ml单口瓶中加入氨基噻唑乙酸7.3g和乙醇85ml,0℃搅拌条件下缓慢滴加二氯亚砜7.8ml，溶液澄清透明，升温至室温25℃左右反应16h,TLC检测反应完毕后，减压浓缩反应液，浓缩干后再用乙醇带两次，得到9.3g棕色油状物即中间产物A，收率95%。

b、0℃条件下，将1.59g氨基噻唑乙酸溶于50ml的乙腈形成反应液，搅拌下将3.27g(Boc)2O滴加到反应液中。将反应液升温至室温搅拌12h,TLC监控反应进程，反应完毕后将反应液浓缩，得粗品，粗品用乙醇水溶液重结晶得2.3g中间产物B, 收率90%。

d、将5g中间产物C溶于25ml二氯甲烷中，冰浴降温至0～5℃，缓慢滴加盐酸10ml，滴加完毕，升温至25℃，TLC监控反应完毕后，浓缩，加碳酸氢钠溶液搅拌，加乙酸乙酯提取，有机层水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到3.2g产物，收率93%。

Claims

1.一种{2- [2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基] -4-噻唑基} - 乙酸的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

a、酯化反应：以氨基噻唑乙酸为原料，将其与乙醇在催化剂的存在下反应，得到中间产物A，其中中间产物A的结构为；

b、氨基保护：以氨基噻唑乙酸为原料，将其与氨基保护剂在溶剂中反应，得到中间产物B，其中中间产物B的结构为；

c、酰胺缩合反应：将上述制得的中间产物A和中间产物B在缩合剂和缚酸剂的作用下进行缩合反应，得到中间产物C，其中中间产物C的结构为；

d、脱保护基反应：将上述制得的中间产物C在溶剂中与三氟乙酸反应脱去保护基，生成目标产物；

其中步骤c的具体步骤为：

S1、将中间产物B和溶剂在20～25℃下搅拌至混合均匀形成混合溶液；所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜、四氢呋喃、乙醇、水、环己烷、乙醚、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或多种；

S2、将缩合剂和缚酸剂加入反应液，搅拌1h；所述的缩合剂为1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑；所述的缚酸剂选自N-甲基吗啉、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；

S3、将中间产物A加入反应液，室温搅拌至反应完全；

2.根据权利要求1所述的{2- [2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基] -4-噻唑基} - 乙酸的合成方法，其特征在于，在步骤a中，具体包括如下步骤：以氨基噻唑乙酸为原料，将其与乙醇在催化剂的存在下反应，使其反应完全，待反应完毕后将反应液浓缩得到中间产物A。

3.根据权利要求1或2所述的{2- [2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基] -4-噻唑基} -乙酸的合成方法，其特征在于，在步骤a中，所述的催化剂为氯化亚砜。

4.根据权利要求1所述的{2- [2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基] -4-噻唑基} - 乙酸的合成方法，其特征在于，在步骤b中，具体包括如下步骤：将氨基噻唑乙酸溶于溶剂中，并在该溶剂中加入氨基保护剂形成反应液，搅拌使氨基噻唑乙酸和氨基保护剂反应完全，反应完毕后将反应液浓缩，重结晶得到中间产物B。

5.根据权利要求1所述的{2- [2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基] -4-噻唑基} - 乙酸的合成方法，其特征在于，在步骤b中，所述的溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、水中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的{2- [2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基] -4-噻唑基} - 乙酸的合成方法，其特征在于，在步骤d中，具体包括如下步骤：将中间产物C溶于溶剂中，0～5℃搅拌均匀，缓慢滴加三氟乙酸，搅拌使反应完毕，浓缩，加碳酸氢钠溶液搅拌，有机相提取，洗涤，干燥，浓缩，得到目标产物{2- [2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基] -4-噻唑基}- 乙酸。

7.根据权利要求1或6所述的{2- [2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰基氨基] -4-噻唑基} -乙酸的合成方法，其特征在于，在步骤d中，所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、异丙醇、水中的一种或多种。