CN103159641A - 托伐普坦中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备方法 - Google Patents
托伐普坦中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103159641A CN103159641A CN2011104161579A CN201110416157A CN103159641A CN 103159641 A CN103159641 A CN 103159641A CN 2011104161579 A CN2011104161579 A CN 2011104161579A CN 201110416157 A CN201110416157 A CN 201110416157A CN 103159641 A CN103159641 A CN 103159641A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- toluene
- toluyl
- amino
- preparation
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/141—Feedstock
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种托伐普坦中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备方法，它是在无水有机溶剂中，将2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯与正丁基锂溶液在低温条件下反应，然后通入二氧化碳或加入干冰，经后处理得到中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯。其中2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯与正丁基锂溶液的摩尔比为1∶0.5-5。采用本发明公开的方法所制备的托伐普坦中间体具有成本低，杂质量少，收率高的特点，更适合大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及用于治疗高容或等容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合症的托伐普坦中间体的制备方法。更具体的说是一种托伐普坦中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备方法。
背景技术
托伐普坦(Tolvaptan商品名：Samsca)是由Otsuka公司开发的非肽类AVP2受体拮抗剂。主要用于治疗高容或等容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合症。
托伐普坦化学名为：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺。其中2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯作为合成托伐普坦的关键中间体，再经过对接、还原两步反应，最后就可以制备得到托伐普坦。Biooganic and Medicinal Chemistry 1(2007)6455-6458，Biooganic and MedicinalChemistry 14(2000)2493-2495的文献报道了中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的合成方法，该报道介绍的是由2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯在一氧化碳氛围下用醋酸钯、三苯基磷等插羰法得到2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯。
该方法中采用一氧化碳插入的方法，虽然方法简单，但用到价格较贵的钯试剂和乙酸铯等贵金属试剂，导致该步成本较高，且三废处理上贵金属试剂不易回收，这些都给工业化生产带来了一定的不便。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术的缺点与不足，提供一种制备2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的合成方法。采用本发明的方法，可以高收率、高纯度的得到2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的产品，其制备方法可作为工业方法加以大规模的工业化生产。
为实现上述目的，本发明公开了如下的技术方案：
一种托伐普坦中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备方法，其特征在于：在无水有机溶剂中，将2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯与正丁基锂溶液在低温条件下反应，然后通入二氧化碳或加入干冰，经后处理得到中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯；其中2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯与正丁基锂溶液的摩尔比为1∶0.5-5。优选1∶0.8-4或优选1∶1-3.5，更加优选1∶1.2-2。其中所采用的无水有机溶剂为：四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚或二甘醇二甲醚。
本发明所述的制备方法，其中2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯与正丁基锂溶液，反应的温度为-78～-70℃，所述的正丁基锂溶液为1M/L正丁基锂的己烷溶液，采用滴加的方式进行，滴加时间2～3小时，然后再控温-78～-70℃，反应1-2小时，缓慢升温到0℃，经后处理得到中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯。
本发明的制备方法中反应时间为3-8小时。优选的时间为3.5-4.5小时。为了控制反应过程中过多的杂质产生，本发明人经过多次的反复试验将反应的温度控制到-78～0℃，这样的条件所制备的中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯，杂质少、收率高。
本发明公开的制备方法所具有的积极效果在于：
(1)降低了生产成本，按文献工艺计算制备中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯成本在3274元/kg，按本发明公开的制备方法所用成本为1860元/kg，降低了43％左右。从成本的角度看本工艺更适合大规模的工业化生产。
(2)本发明的制备方法中避免了使用价格较贵的钯试剂和乙酸铯等贵金属，有效的减少了工业生产中三废的处理问题。
具体实施方式：
为了更充分的解释本发明的实施，现提供托伐普坦关键中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备方法实施实例。这些实施实例仅仅是解释、而不是限制本发明的保护范围；其中间甲苯胺、正丁基锂的己烷溶液、邻甲基苯甲酰氯等均有市售。
实施例1
2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯制备
将2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯50g(0.16mol)，四氢呋喃200ml加入到1L反应瓶中，用丙酮/干冰体系降温至-78℃，控温-78～-70℃滴加正丁基锂的己烷溶液(1M/L)200ml，滴加时间约3小时，再控温-78～-70℃反应1小时，分次加入干冰20g左右，用1小时缓慢升温到0℃，将反应液倒入200ml水中，分层，用100ml甲苯提取两次；水层用稀盐酸溶液酸化，调pH值3-4，生成大量固体，过滤，并用常水洗涤，得固体41g，用甲醇/水精制，真空干燥得35g类白色固体，HPLC 98.2％，收率79.2％，熔点230～232℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-de)：δ＝2.39(3H，s)，2.53(3H，s)，7.31(br.t，J＝7.1Hz)，7.32(IH，d，J＝7.2Hz)，7.41(IH，br.t，J＝7.2Hz)，7.47(IH，d，J＝7.2Hz)，7.68(IH，br.d，J＝8.2Hz)，7.69(IH，s)，7.86(IH，d，J＝8.2Hz)，10.50(IH，s)，12.6(IH，br.s)。
实施例2
2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯制备
将2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯5g(0.016mol)，无水乙醚20ml加入到100ml反应瓶中，用丙酮/干冰体系降温至-78℃，控温-78～-70℃滴加正丁基锂的己烷溶液(1M/L)20ml，滴加时间约2小时，再控温-78～-70℃反应1小时，加入干冰2g左右，用1小时缓慢升温到0℃，将反应液倒入20ml水中，分层用20ml甲苯提取两次；水层用稀盐酸溶液酸化，调pH值3-4，生成固体，过滤，并用常水洗涤，得固体3.8g，用甲醇/水精制，真空干燥得3.2g类白色固体，HPLC 98.9％，收率72.4％，熔点231～232℃。
实施例3
2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯制备
将2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯5g(0.016mol)，四氢呋喃20ml加入到100ml反应瓶中，用丙酮/干冰体系降温至-78℃，控温-78～-70℃滴加正丁基锂的己烷溶液(1M/L)30ml，滴加时间约2.5小时，再控温-78～-70℃反应1小时，加入干冰2g左右，用1小时缓慢升温到0℃，将反应液倒入20ml水中，分层用20ml甲苯提取两次；水层用稀盐酸溶液酸化，调pH值3-4，生成固体，过滤，并用常水洗涤，得固体4.2g，用甲醇/水精制，真空干燥得3.6g类白色固体，HPLC 99.2％，收率81.4％，熔点231～232℃。
实施例4
2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯制备
将2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯5g，二异丙基醚30ml加入到100ml反应瓶中，用丙酮/干冰体系降温至-78℃，控温-78～-70℃滴加正丁基锂的己烷溶液(1M/L)50ml，滴加时间约3.5小时，再控温-78～-70℃反应1小时，加入干冰2g左右，用3小时缓慢升温到0℃，将反应液倒入20ml水中，分层用20ml甲苯提取两次；水层用稀盐酸溶液酸化，调pH值3-4，生成固体，过滤，并用常水洗涤，得固体4.0g，用甲醇/水精制，真空干燥得3.1g类白色固体，HPLC 98.3％，收率70.1％，熔点230～232℃。参考实施例(参考文献CN101273017A、CN101817783A)
实施例1
3-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备
在20L反应罐中加入间甲苯胺(1772g，16.5mol)，加入丙酮(3.5L)搅拌溶解，加入氢氧化钠(648g，16.2mol)的水(6.25L)溶液，然后混合物冷却至约18～20℃。在搅拌下约20～30分钟内，向混合物中加入邻甲基苯甲酰氯(2507g，16.2mol)，于是反应放热，温度迅速升高至约60℃。控温60～65℃搅拌1小时，反应混合物再冷却至约5～10℃，形成大量晶体，过滤。结晶产物以甲醇/水(4∶1v/v，3.75L)洗涤2次，并在约60℃进行干燥，得到浅棕色固体3503g，收率95.9％，熔点：144～146℃。
实施例2
2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备
在20L反应罐中加入乙酸(9L)，然后加入3-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯(1500g，6.66mol)，搅拌溶解(基本全溶)，控温20℃约1小时向其中加入溴(1118.5g，6.99mol)的乙酸(0.75L)溶液。滴加完成后，反应混合物控温15℃搅拌16小时。生成的悬浮体放入到8L冰水中，形成固体，过滤，并以水16L分次洗涤，控制水洗后pH值6-7，得到的固体在60℃进行干燥。得粗品1965g并以甲醇/水(9∶1)15倍量29.4L进行重结晶，加热溶解后，搅拌析晶，3小时降至室温再控温0℃搅拌6小时，过滤。并以1L甲醇洗涤滤饼，60℃进行干燥至恒重，得到2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯(1729g)白色针状固体，收率82.7％。熔点：144～146℃。
实施例3
7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓5-酮的制备
将2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯6.4g(0.0238mol)加入100ml四口瓶中，加入60ml四氢呋喃，搅拌，为混浊液，加入1滴DMF，升温至40℃开始滴加二氯亚砜3.4g(0.0286mol)，约10分钟滴加完，保持40℃，反应4小时(薄层色谱跟踪，至原料点消失)，减压蒸除溶剂，得棕黄色油状物，溶于40ml二氯甲烷备用。
在250ml反应瓶中，加入3.9g(0.02mol)7-氯-5-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂卓再加入80ml二氯甲烷搅拌溶解，再加入2.8g(0.036mol)吡啶，滴加黄色油状物的二氯甲烷溶液，控温0℃以下，滴加完成，再25℃搅拌反应4小时，停搅拌，将反应液倒入120ml冰水中，搅拌下加入稀盐酸，调pH值到2，分出有机层，水层用50ml二氯甲烷提取，合并有机层，用100ml水洗2次，无水硫酸镁干燥；过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，得黄色固体物10.8g，用甲醇/异丙醚精制得白色固体6.65g，HPLC 98.8％，收率74.4％。1H NMR(CDCl3)δ1.98(m，2H)，2.30(s，3H)，2.36(s，3H)，2.78(m，2H)，3.2-4.5(m，2H)，6.42-7.62(m，10H)，9.96(s.1H)，熔点130-135℃。
实施例4
N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺的制备(托伐普坦)
将7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5一四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(1300g，2.9mol)投入20L反应釜中，加入甲醇(10000mL)，反应物悬浮搅拌，控制20～25℃，然后向其中加入结晶硼氢化钠(40g，1.05mol)，反应混合物迅速升温至40℃，控制25～30℃搅拌5小时，直到大量固体析出，滴加0.5％的盐酸水溶液3400ml终止反应，让混合物在25～30℃搅拌1小时，随后冷却保持0～5℃搅拌4小时。过滤固体，室温干燥得到托伐普坦粗品1180g。HPLC 98.5％，收率90.7％，熔点225-227.5℃。1H NMR(CDCl3)与(CN101273017A)专利报道相吻合。
Claims (5)
1.一种托伐普坦中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备方法，其特征在于：在无水有机溶剂中，将2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯与正丁基锂溶液在低温条件下反应，然后通入二氧化碳或加入干冰，经后处理得到中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯；其中2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯与正丁基锂溶液的摩尔比为1∶0.5-5。
2.权利要求1所述的制备方法，其中2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯与正丁基锂溶液反应的温度为-78～-70℃，反应时间为3-8小时。
3.权利要求1所述的制备方法，其中反应的温度为-78～0℃。
4.权利要求1所述的制备方法，其中所述的正丁基锂溶液为1M/L正丁基锂的己烷溶液，采用滴加的方式进行，滴加2～3小时，然后再控温-78～-70℃，反应1-2小时，缓慢升温到0℃，经后处理得到中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯。
5.权利要求1所述的制备方法，其中的无水有机溶剂为：四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚或二甘醇二甲醚。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011104161579A CN103159641A (zh) | 2011-12-14 | 2011-12-14 | 托伐普坦中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011104161579A CN103159641A (zh) | 2011-12-14 | 2011-12-14 | 托伐普坦中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103159641A true CN103159641A (zh) | 2013-06-19 |
Family
ID=48583210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011104161579A Pending CN103159641A (zh) | 2011-12-14 | 2011-12-14 | 托伐普坦中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103159641A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113004202A (zh) * | 2019-12-20 | 2021-06-22 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种高纯度托伐普坦的制备方法 |
| CN113717070A (zh) * | 2020-05-25 | 2021-11-30 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种升压素v2受体拮抗剂的中间体的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998054180A1 (en) * | 1997-05-28 | 1998-12-03 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Novel compounds |
| JP2004501899A (ja) * | 2000-06-26 | 2004-01-22 | フェリング ベスローテン フェンノートシャップ | 融合アゼピン誘導体および抗利尿剤としての使用 |
| CN1543467A (zh) * | 2001-08-16 | 2004-11-03 | 催产素兴奋剂 | |
| US20040235753A1 (en) * | 2001-06-25 | 2004-11-25 | Pitt Gray Robert William | Oxytocin agonists |
| CN101273017A (zh) * | 2005-09-02 | 2008-09-24 | 大塚制药株式会社 | 制备苯并氮杂䓬化合物或其盐的方法 |
| CN102174016A (zh) * | 2011-03-02 | 2011-09-07 | 宁波人健药业集团有限公司 | 一种制备7-氯-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-2,5-二酮的方法 |
-
2011
- 2011-12-14 CN CN2011104161579A patent/CN103159641A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998054180A1 (en) * | 1997-05-28 | 1998-12-03 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Novel compounds |
| JP2004501899A (ja) * | 2000-06-26 | 2004-01-22 | フェリング ベスローテン フェンノートシャップ | 融合アゼピン誘導体および抗利尿剤としての使用 |
| US20040235753A1 (en) * | 2001-06-25 | 2004-11-25 | Pitt Gray Robert William | Oxytocin agonists |
| CN1543467A (zh) * | 2001-08-16 | 2004-11-03 | 催产素兴奋剂 | |
| CN101273017A (zh) * | 2005-09-02 | 2008-09-24 | 大塚制药株式会社 | 制备苯并氮杂䓬化合物或其盐的方法 |
| CN102174016A (zh) * | 2011-03-02 | 2011-09-07 | 宁波人健药业集团有限公司 | 一种制备7-氯-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-2,5-二酮的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| YASUHIRO TORISAWA等: "Aminocarbonylation route to tolvaptan", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| YASUHIRO TORISAWA等: "Beneficial Effect of Cesium Salts on Pd-Catalyzed Hydroxycarbonylation", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113004202A (zh) * | 2019-12-20 | 2021-06-22 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种高纯度托伐普坦的制备方法 |
| CN113004202B (zh) * | 2019-12-20 | 2023-10-24 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种高纯度托伐普坦的制备方法 |
| CN113717070A (zh) * | 2020-05-25 | 2021-11-30 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种升压素v2受体拮抗剂的中间体的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100503601C (zh) | 托烷司琼的制备工艺 | |
| CN102746210A (zh) | 一种西洛多辛关键中间体的合成方法 | |
| CN103664912B (zh) | 一种普卡必利的合成工艺 | |
| CN108558747A (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
| CN103087019B (zh) | 一种他司美琼的制备方法 | |
| CN106699570A (zh) | (2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑氟苯基)甲酮的合成方法 | |
| CN102731605B (zh) | 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 | |
| CN102127005A (zh) | 阿维莫潘的中间体及其合成方法 | |
| CN102367260A (zh) | 2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法 | |
| CN105330581A (zh) | 一种(s)-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN103554031B (zh) | 阿齐沙坦中间体的制备方法 | |
| CN103396406B (zh) | 一种坎地沙坦酯的制备方法 | |
| CN103204801A (zh) | N-Boc-3-哌啶酮的合成方法 | |
| CN109867673B (zh) | 一种合成帕布昔利布的方法 | |
| CN106565510A (zh) | 反式4-氨基-环己基乙酸酯衍生物的制备方法 | |
| CN103159641A (zh) | 托伐普坦中间体2-甲酸-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制备方法 | |
| CN102190647A (zh) | 一种奈比洛尔的中间体的制备方法 | |
| CN103254265A (zh) | 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用 | |
| CN103896940A (zh) | 一种阿哌沙班的合成方法 | |
| CN106674084A (zh) | 一种2‑异丙基氧基‑5‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)苯胺二盐酸盐的制备方法 | |
| CN103665084A (zh) | 一种制备醋酸阿比特龙的方法 | |
| CN103408447B (zh) | 氟他胺的合成工艺 | |
| CN111138349A (zh) | 一种盐酸替罗非班中间体iii的合成方法 | |
| CN104804008B (zh) | 一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法 | |
| CN108658961A (zh) | 一种阿齐沙坦的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130619 |