JPH05255327A

JPH05255327A - 複素環式誘導体

Info

Publication number: JPH05255327A
Application number: JP4325478A
Authority: JP
Inventors: Martin Paul Edwards; マーチン・ポール・エドワーズ; Arnold Harry Ratcliffe; アーノルド・ハリー・ラトクリフィー
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1991-12-04
Filing date: 1992-12-04
Publication date: 1993-10-05
Also published as: BE1005473A3; ITMI922661A0; CA2082668A1; GB2262096A; FR2684672A1; IE922785A1; DE4239440A1; GB9225283D0; NL9202091A; IT1256320B; ZA928742B; ITMI922661A1; GB9125842D0

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式（Ｉ）で表されるピリミジン誘導体又
はその無毒性塩、これらの化合物の製造方法及びこれら
の化合物を含む医薬組成物。〔式中Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロア
ルキル、フェニル、置換Ｃ_１−４アルキル；Ｒ^２はＲ^１
と同じ（但しＨではない）；Ｒ^３はＲ^１と同じと更にＣ
Ｎ，ＮＯ_２，ＣＯＯＨ等；Ｒ^４はＨ、Ｃ_１−４アルキ
ル、あるいはＲ^２とＲ^３が一緒になって炭素環を形成
し；Ｒ^３とＲ^４が一緒になって−（ＣＨ_２）_ｎ−｛但し
ｎ＝２，３｝，−ＣＯ−ＣＨ_２−，−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ
−等の連結基を形成し；Ａ^１は置換フェニル、２^１−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル、２−
（置換）フェニル−ベンゾオキザリル等を示す〕【効果】上記化合物はアンギオテンシンIIの作用に拮
抗し、温血動物（ヒトを含む）の高血圧、鬱血性心臓
病、高アルドステロン症などの治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な複素環誘導体に関
する；特に、本発明はアンギオテンシンとして知られる
物質、特に、アンギオテンシンＩＩ（以下においては、
ＡＩＩと称する）として知られる物質の作用の一つ又は
それ以上に、少なくとも部分的に拮抗するという薬理学
的に有用な性質を有する新規なピリミジン誘導体に関す
る。更に、本発明は温血動物（ヒトを含む）の高血圧
症、ウツ血性心麻痺（ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅｈｅａｒ
ｔｆａｉｌｕｒｅ）及び／又は高アルドステロン症
（ｈｙｐｅｒａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍ）のごとき疾
患又は健康状態、並びに、レニン−アンギオテンシン−
アルドステロン系が主要な病因としての役割を果たして
いる他の疾患又は健康状態の処置において有用な、新規
化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明は、更
に、上記新規化合物の製造方法及び上記したごとき疾患
又は健康状態の一つ処置におけるその使用及びかかる医
薬的処置で使用するための新規な医薬の製造に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アンギ
オテンシンは、ヒトを含む多数の温血動物におけるホメ
オスタシス（恒常性）（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）及
び体液／電解質の均衡性（バランス）（ｆｌｕｉｄ／ｅ
ｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅｂａｌａｎｃｅ）の調節に関連
するレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の主
要な媒介体（ｋｅｙｍｅｄｉａｔｏｒ）である。ＡＩ
Ｉとして知られるアンギオテンシンはアンギオテンシン
Ｉに対するアンギオテンシン変換酵素（ａｎｇｉｏｔｅ
ｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅ）（Ａ
ＣＥ）の作用により生産され、そして、アンギオテンシ
ンＩそれ自体、血漿タンパク質であるアンギオテンシノ
ーゲンに対するタンパク質レニンの作用により生産され
る。ＡＩＩは特に血管系における重要なスパスモゲン
（ｓｐａｓｍｏｇｅｎ）であり、血管抵抗（ｖａｓｃｕ
ｌａｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）と血圧を上昇させる
ことが知られている。更に、アンギオテンシンはアルド
ステロンの放出を促進し、従ってナトリウム及び体液滞
留機構（ｓｏｄｉｕｍａｎｄｆｌｕｉｄｒｅｔｅ
ｎｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍ）によって充血と高
血圧症を惹起することが知られている。従来から、血圧
及び体液／電解質の均衡性を治療によって調節するため
に、例えば、レニン又はＡＣＥの作用を抑制するため
に、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系にお
ける薬理学的な調節（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）を行うための多数の異な
る方法が知られている。しかしながら、特定の治療方法
はいずれも副作用及び／又は特異質反応を伴っている
ため、別な方法が求められている。

【０００３】欧州特許出願公開Ｎｏ．（ＥＰＡ）４２４
３１７号、（ＥＰＡ）４６５３２３号及び国際特許出願
公開Ｎｏ．ＷＯ９１／１５２０９号明細書にはＡＩ
Ｉアンタゴニスト活性を有するある種のピリミジンが開
示されている。（ＥＰＡ）４７５２０６号及び米国特許
第５１４９６９９号明細書（いずれも本願発明の優先権
主張日以後の公開）には、それぞれ、ＡＩＩアンタゴニ
スト活性を有するある種のピリミジン及びピリドピリミ
ジンが開示されている。（ＥＰＡ）４７５２０６号明細
書には４−［Ｎ−ブチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル）アミ
ノ］−２，６−ジメチルピリジンなる化合物が開示され
ている。

【０００４】今般、本発明者は、驚くべきことに、本発
明の化合物（以下に述べる）は、アンギオテンシンとし
て知られる物質（特に、ＡＩＩ）の作用の一つ又はそれ
以上に拮抗し、従って、これらの物質が（ヒトを含む）
温血動物中に存在する場合のその生理学的効果を最小限
にせしめることを知見した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明のよれば、前記式
（Ｉ）で表されるピリミジン誘導体及びその無毒性の塩
が提供される；式（Ｉ）において、Ｒ^１は水素、（１−
８Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、フェニ
ル又は置換（１−４Ｃ）アルキル基であり、置換（１−
４Ｃ）アルキル基は１個又はそれ以上の弗素原子を置換
基として含有するか又は（３−８Ｃ）シクロアルキル、
（１−４Ｃ）アルコキシ又はフェニル基を置換基として
有する；Ｒ^２は（１−８Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シ
クロアルキル、フェニル又は置換（１−４Ｃ）アルキル
基（この置換（１−４Ｃ）アルキル基は１個又はそれ以
上の弗素原子を置換基として含有するか又は（３−８
Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ又はフェ
ニル基を置換基として有する）、ハロゲノ、（１−４
Ｃ）アルコキシ、アミノ及び炭素数が６個までのアルキ
ルアミノ及びジアルキルアミノ基である；Ｒ^３は水素、
（１−８Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、
置換基として（３−８Ｃ）シクロアルキル、アミノ、ヒ
ドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ又は
（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基を含有するか又は
置換基として１個又はそれ以上の弗素原子を含有する置
換（１−４Ｃ）アルキル基、ヒドロキシ（１−４Ｃ）ア
ルコキシ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボ
ニル、（３−６Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、シア
ノ、ニトロ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルカノイ
ル、炭素数が７個までのＮ−アルキル又はジ−（Ｎ−ア
ルキル）カルバモイル、ハロゲノ、アミノ、炭素数が６
個までのアルキルアミノ及びジアルキルアミノ、（１−
４Ｃ）アルカノイルアミノ、フェニル、フェニル（１−
４Ｃ）アルキル及びベンジル基から選ばれる；最後の３
つの基のベンゼン環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−
４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シアノ、トリフルオロメ
チル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１−４Ｃ）
アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルカノイル、フル
オロ（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）
アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキ
ル、カルバモイル、炭素数が７個までのアルキルカルバ
モイル及びジアルキルカルバモイル、スルファモイル、
炭素数が６個までのＮ−アルキル又はジ−（Ｎ−アルキ
ル）スルファモイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニ
ル、（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、（１−４
Ｃ）アルキル．Ｓ（Ｏ）_n−（ｎは０，１又は２であ
る）、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェ
ノキシ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、
ベンズアミド及びベンゼンスルホンアミド基から選ばれ
た１個又は２個の置換基で置換されていてもよい；最後
の６つの置換基のベンゼン部分は、場合により、ハロゲ
ノ、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルコキシ
基を置換基として含有している；Ｒ^４は水素又は（１−
４Ｃ）アルキル基であるか；又は、Ｒ^２とＲ^３が一緒に
ベンゼン環を形成しており、このベンゼン環は、場合に
より，Ｒ³について先に定義した基の任意のものから選
択された置換基の１個又は２個を有するか；又は、Ｒ^２
とＲ^３が一緒に（３−６Ｃ）アルケニレン基、（３−６
Ｃ）アルキレン基又はメチレン基がカルボニル基で置換
されている（３−６Ｃ）アルキレン基を形成している
か；又は、Ｒ^３とＲ^４が一緒に連結基Ａを形成してお
り、この連結基Ａは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ
Ｈ_２−ＣＨ_２−、−ＣＯ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＯ
−、−ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ
Ｏ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−
から選ばれたものであり、そして、この連結基Ａは、場
合により、（１−４Ｃ）アルキル基、置換基として１個
又はそれ以上の弗素原子を含有するか又は置換基として
（３−８Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ
又はフェニル基を含有する置換（１−４Ｃ）アルキル
基、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルコ
キシ、ハロゲノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ
カルボニル、（３−６Ｃ）アルケニルオキシカルボニ
ル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１
−４Ｃ）アルキル．Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ｍは０，１又は２で
ある）及びフェニルスルホニル基から選ばれた１個又は
２個の置換基を有する；Ａ^１は前記の式ＩＩａ，ＩＩｂ
又はＩＩｃの基である；（１）式ＩＩａにおいて、Ｂ^１は直接結合を表すか、又
は、フェニレン基又は置換基として（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、（１−４Ｃ）
アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ
基を有するフェニル基である；Ｒａは水素、（１−４
Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シ
アノ、トリフルオロメチル又はニトロ基である；Ｚａ
は、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、カルボキシ基又は
生体内で加水分解され得るそのエステル基、−ＣＯ．Ｎ
Ｈ．（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）基又は式−Ｃ
Ｏ．ＮＨ．ＣＯ_２Ｒ^８（Ｒ^８は（１−６Ｃ）アルキ
ル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、トリフルオロメチル
又はフェニル基である）である；（２）式ＩＩｂにおいて、Ｂ^２は酸素、硫黄又は式−Ｎ
Ｒ^５−（Ｒ^５は水素又は（１−４Ｃ）アルキル基であ
る）の基である；ＺｂはＺａと同一の意義を有する；Ｂ
^３はフェニル基であるか又は（１−４Ｃ）アルキル、
（１−４Ｃ）アルコキシ及びハロゲノ基から選ばれた１
個又は２個の置換基を有するフェニル基である；Ｒｂ及
びＲｃは、各々、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−
４Ｃ）アルコキシ及びハロゲノ基から選ばれる；（３）式ＩＩｃにおいて、Ｚｃは１Ｈ−テトラゾール−
５−イル、カルボキシ基又は生体内で加水分解され得る
そのエステル基又は式ＣＦ_３ＳＯ_２ＮＨ−の基である；
Ｒｄは水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アル
コキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ及びニ
トロ基から選ばれる；Ｘ^１は酸素、硫黄又は式−ＮＲ^６
−（Ｒ^６は水素又は（１−４Ｃ）アルキル基である）の
基である；Ｘ^２は窒素であるか又は式−Ｃ（Ｒ^７）＝の
基（Ｒ^７は水素、（１−４Ｃ）アルキル又は置換基とし
て１個又はそれ以上の弗素原子を含有する（１−４Ｃ）
アルキル、カルバモイル、炭素数が７個までのＮ−アル
キル又はジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル、ハロゲ
ノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル又は
（１−４Ｃ）アルカノイル基である）である；Ｒ^１、Ｒ
^２又はＲ^８のフェニル部分又は連結基Ａ上に場合により
存在する置換基のフェニル部分は、置換されていない
か、又は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコ
キシ、ハロゲノ、シアノ及びトリフルオロメチル基から
選ばれた置換基の１個又２個により置換されている；但
し、４−［Ｎ−ブチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル）アミ
ノ］−２，６−ジメチルピリジンは本発明の化合物から
除外される。

【０００６】置換基の種類により、式（Ｉ）の化合物の
あるものは１個又はそれ以上の不整中心を有しており、
１個又はそれ以上のラセミ形又は光学的に活性な形で単
離し得ることは理解されるであろう。本発明は前記した
有用な薬理学的性質を有する、かかる式(I) の化合物の
任意の形のものに関するものであることを理解すべきで
ある；光学的に活性な形の化合物の製造法、例えば、適
当な不整中間体（ｃｈｉｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ
ｔｅ）からの合成及びその薬理学的性質の測定法、例え
ば、後記する標準的試験法を使用する方法は周知であ
る。

【０００７】“アルキル”のごとき全般的用語は、炭素
数によって許容される場合、直鎖及び分岐鎖基の両者を
包含することを理解すべきである。しかしながら、“プ
ロピル”のごとき特定の基が与えられている場合には、
これは特に直鎖基を示すものであり、“イソプロピル”
のごとき分岐鎖は、この基を示すことが必要な場合、特
に命名されている。同様のことが他の基にも適用され
る。

【０００８】Ｒ^１又はＲ^２の特定の例としては、これら
がアルキル基である場合、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチ
ル又はヘキシル基が挙げられる；シクロアルキル基であ
る場合、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル又は
シクロヘキシル基が挙げられる；置換基として１個又は
それ以上の弗素原子を含有するアルキル基である場合、
例えばフルオルメチル、トリフルオルメチル、２，２，
２−トリフルオロエチル又はペンタフルオロエチル基が
挙げられる；そして、置換基としてシクロアルキル、
（１−４Ｃ）アルコキシ又はフェニル基を有するアルキ
ル基である場合、例えば、シクロプロピルメチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペン
チルエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチ
ル、ベンジル、１−フェニルエチル又は２−フェニルエ
チル基が挙げられる。

【０００９】Ｒ^２の特定の例として、これがハロゲノ基
である場合、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨ
ード基が挙げられる；アルコキシ基である場合、例え
ば、メトキシ、エトキシ基が挙げられる；炭素数が６個
までのアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基である場
合、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ又はジプロピルアミノ基が
挙げられる。

【００１０】Ｒ^３の特定の例としては、例えば、次のも
のが挙げられる：アルキル基について：メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル又はヘキシ
ル基；シクロアルキル基について：シクロプロピル、シクロペ
ンチル又はシクロヘキシル基；置換基としてシクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニル基を有
するアルキル基について：シクロプロピルメチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペン
チルエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、２−アミノ
エチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エ
トキシエチル、カルボキシメチル、１−カルボキシエチ
ル、２−カルボキシエチル、メトキシカルボニルメチ
ル、エトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニ
ルエチル又は２−エトキシカルボニルエチル；置換基として１個又はそれ以上の弗素原子を含有するア
ルキル基について：フルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル又はペンタフルオ
ロエチル基；ヒドロキシアルコキシ基について：ヒドロキシメチル、
１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル又は３−
ヒドロキシプロピル基；アルコキシカルボニル基について：メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル又はプロポキシカルボニル基；アルケニルオキシカルボニル基について：アリルオキシ
カルボニル、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボ
ニル又は３−メチル−３−ブテニルオキシカルボニル
基；アルカノイル基について：ホルミル、アセチル又はブチ
リル基；Ｎ−アルキルカルバモイル基について：Ｎ−メ
チル又はＮ−エチルカルバモイル基；ジ（Ｎ−アルキル）カルバモイル基について：Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル又はＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル基；ハロゲノ基について：フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨ
ード基；アルキルアミノ基について：メチルアミノ、エチルアミ
ノ又はブチルアミノ基；ジアルキルアミノ基について：
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はジプロピルアミノ
基；アルカノイルアミノ基について：ホルムアミド、アセト
アミド又はプロパンアミド基；及びフェニルアルキル基について：ベンジル、１−フェニル
エチル又は２−フェニルエチル基。

【００１１】Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６の特定の例としては、
これらがアルキル基である場合、例えば、メチル、エチ
ル又はプロピル基が挙げられる。

【００１２】Ｒ^３がフェニル基である場合にこのＲ^３上
に場合により存在する置換基又はＲ^２とＲ^３が一緒にベ
ンゼン環を形成している場合に、このベンゼン環上に場
合により存在する置換基の特定の例としては、下記の置
換基について、例えば次のものが挙げられる：アルキル
基について：メチル及びエチル基；アルコキシ基につい
て：メトキシ及びトキシ基；ハロゲノ基について：クロ
ロ、ブロモ及びヨード基；アルカノイルアミノ基につい
て：ホルムアミド、アセトアミド及びプロパンアミド
基；アルカノイル基について：ホルミル、アセチル及び
ブチリル基；フルオロアルコキシ基について：トリフル
オロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−ト
リフルオロエトキシ及び３，３，３−トリフルオロプロ
ポキシ基；ヒドロキシアルキル基について：ヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシエチ
ル基；アルコキシアルキル基について：２−メトキシエ
チル及び２−エトキシエチル基；Ｎ−アルキルカルバモ
イル基について：Ｎ−メチル及びＮ−エチルカルバモイ
ル基；ジ（Ｎ−アルキル）カルバモイル基について：
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル基；Ｎ−アルキルスルファモイル基につい
て：Ｎ−メチル及びＮ−エチルスルファモイル基；ジ
（Ｎ−アルキル）スルファモイル基について：Ｎ，Ｎ−
ジメチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルスルファ
モイル基；アルコキシカルボニル基について：メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボ
ニル基；アルカンスルホンアミド基について：メタンス
ルホンアミド及びエタンスルホンアミド基；アルキルチ
オ基について：メチルチオ及びエチルチオ基；アルキル
スルフィニル基について：メチルスルフィニル及びエチ
ルスルフィニル基；アルキルスルホニル基について：メ
チルスルホニル及びエチルスルホニル基；及び場合によ
り置換基を有するフェニル、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、ベンジルオキシカルボニル、ベンズアミド及びベン
ゼンスルホンアミド基について：場合により置換基とし
てフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキ
シ又はエトキシ基を有する、フェニル、フェノキシ、ベ
ンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンズアミ
ド及びベンゼンスルホンアミド基。

【００１３】Ｒ^２とＲ^３の特定の例としては、これらが
一緒に（３−６Ｃ）アルキレン基を形成している場合、
例えば、トリメチレン、テトラメチレン又はペンタメチ
レン基が挙げられる；（３−６Ｃ）アルケニレン基を形
成している場合、例えば、１−プロペニレン、２−プロ
ペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン又は３−ブ
テニレン基が挙げられる；メチレン基の１個がカルボニ
ル基で置換されている（３−６Ｃ）アルキレン基を形成
している場合、例えば、１−オキソプロピリデン、３−
オキソプロピリデン、１−オキソブチリデン又は４−オ
キソブチリデン基が挙げられる。

【００１４】Ｒ^３とＲ^４一緒に連結基Ａを形成している
場合に、この連結基上に場合により存在する置換基の特
定の例としては、例えば次のものが挙げられる：アルキ
ル基について：メチル及びエチル基；１個又はそれ以上
の弗素原子を置換基として含有するアルキル基につい
て：フルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２
−トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチル基；置
換基としてシクロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ又
はフェニル基を有するアルキル基について：シクロプロ
ピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメ
チル、シクロペンチルエチル、２−メトキシエチル、２
−エトキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチル又は
２−フェニルエチル基；シクロアルキル基について：シ
クロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基；
アルコキシ基について：メトキシ、エトキシ及びプロポ
キシ基；ハロゲノ基について：フルオロ、クロロ、ブロ
モ又はヨード基；アルコキシカルボニル基について：メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシ
カルボニル基；アルケニルオキシカルボニル基につい
て：アリルオキシカルボニル、２−メチル−２−プロペ
ニルオキシカルボニル又は３−メチル−３−ブテニルオ
キシカルボニル基；アルカノイル基について：ホルミ
ル、アセチル又はブチリル基；アルキルチオ基につい
て：メチルチオ及びエチルチオ基；アルキルスルフィニ
ル基について：メチルスルフィニル及びエチルスルフィ
ニル基；アルキルスルホニル基について：メチルスルホ
ニル及びエチルスルホニル基。

【００１５】Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、又は、フェニレ
ン基である場合のＢ^１上に場合により存在する置換基又
はＢ^３上に場合により存在する置換基の特定の例は、こ
れらがアルキル基である場合、例えば、メチル又はエチ
ル基である；アルコキシ基である場合、例えば、メトキ
シ及びエトキシ基である；そしてハロゲノ基である場
合、例えば、フルオロ、クロロ又はブロモ基である。

【００１６】フェニレン基である場合のＢ^１上に置換基
として存在するアルカノイル基の特定の例は、例えば、
ホルミル、アセチル又はプロピオニル基である。

【００１７】生体内で加水分解され得るエステルである
場合のＺａ、Ｚｂ又はＺｃの特定の例は、例えば、メタ
ノール又はエタノールのごとき（１−６Ｃ）アルコー
ル、フェノール、グリセロール等から誘導されたエステ
ルである。

【００１８】Ｒ^８の特定の例は、それがアルキル基であ
る場合、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル又はペンチル基であり、シクロアルキル基
である場合、例えばシクロブチル、シクロペンチル又は
シクロヘキシル基である。

【００１９】Ｒ^７の特定の例としては、例えば、次のも
のが挙げられる：アルキル基について：メチル及びエチル基；１個又それ以上の弗素原子を置換基として含有するアル
キル基について：フルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、２，２，２ −トリフルオロエチル及びペンタフル
オロエチル基；Ｎ −アルキルカルバモイル基について：Ｎ−メチル及び
Ｎ−エチルカルバモイル基；ジ（Ｎ−アルキル）カルバモイル基について：Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル基；ハロゲノ基について：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨ
ード基；アルコキシカルボニル基について：メトキシカルボニル
又はエトキシカルボニル基；アルカノイル基について：ホルミル、アセチル又はプロ
ピオニル基。

【００２０】Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^８のフェニル部分上又は
連結基Ａ上に場合により存在し得る置換基の特定の例し
ては、例えば、ハロゲノ基についてはフルオロ、クロロ
又はブロモ基；アルキル基については、メチル及びエチ
ル基；そして、アルコキシ基については、メトキシ及び
オキシ基が挙げられる。

【００２１】Ｒ^１又はＲ^２について好ましい基の例は、
例えば、メチル、エチル又はプロピル基である。

【００２２】Ｒ^３について好ましい基の例は、例えば、
水素、ハロゲノ（特にヨード）又はフェニル（１−４
Ｃ）アルキル基である。

【００２３】Ｒ^４について好ましい基の例は、例えば、
水素又はメチル基である。

【００２４】Ｒ^２及びＲ^３について好ましい基の例は、
これらが一緒にアルキレン基を形成している場合、例え
ば、トリメチレン又はテトラメチレン基である。

【００２５】Ｒ^３及びＲ^４について好ましい基の例は、
これらが一緒に連結基Ａを形成している場合、例えば、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−又
は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ−基である。

【００２６】Ａ^１について好ましい基は、例えば、式Ｉ
Ｉａの基である。

【００２７】Ｂ^１について好ましい基は、例えば、ｐ−
フェニレン基である。

【００２８】Ｚａ、Ｚｂ又はＺｃについて好ましい基
は、例えば、カルボキシ又は１Ｈ−テトラゾール−５−
イル基である。

【００２９】Ｚａについて好ましい基は、それがＢ^１に
対してオルソ位に結合しているものである。

【００３０】Ｂ^２について好ましい基は、例えば、酸素
である。

【００３１】特に好ましい基の組合せは、Ｒ^１とＲ^２の
両者がアルキル基の場合である。

【００３２】式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、式
（Ｉ）においてＡ^１が式ＩＩａの基であり、式ＩＩａ中
のＺａが１Ｈ−テトラゾール−５−イル基又はカルボキ
シ基であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒａ及びＢ^１が
前記した基のいずれかである化合物及びその無毒性塩で
ある。この群の中で特に好ましいものは、Ｚａが１Ｈ−
テトラゾール−５−イル基であってかつ特にこの基がＢ
^１に対してオルソ位に結合している化合物である。

【００３３】本発明の新規化合物の特定の群は、式
（Ｉ）において（１）Ｒ^３がハロゲノ基であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及び
Ａ^１が前記した基のいずれかである化合物；（２）Ｒ^３が（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基であ
り、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＡ^１が前記した基のいずれか
である化合物；（３）Ｒ^３がベンゾイル基であるか又は、下記の置換
基、即ち、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコ
キシ、ハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、ニト
ロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルカノイ
ルアミノ、（１−４Ｃ）アルカノイル、フルオロ（１−
４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、
（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、カルバ
モイル、炭素数が７個までのアルキル又はジアルキルカ
ルバモイル、スルファモイル、炭素数が６個までのアル
キル又はジアルキルスルファモイル、（１−４Ｃ）アル
コキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミ
ド、（１−４Ｃ）アルキル．Ｓ（Ｏ）_ｎ−（ｎは０，１
又は２である）、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェ
ニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカ
ルボニル、ベンズアミド及びベンゼンスルホンアミド基
から選ばれた置換基（最後の６つの置換基のベンゼン部
分は、場合により、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル又
は（１−４Ｃ）アルコキシ基を置換基として含有してい
る）の１個又は２個で置換されているベンゾイル基であ
り；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＡ^１が前記した基のいずれ
かである化合物；（４）Ｒ^３がフェニル基であるか又
は、下記の置換基、即ち、（１−４Ｃ）アルキル、（１
−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シアノ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１−４
Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルカノイル、
フルオロ（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４
Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）ア
ルキル、カルバモイル、炭素数が７個までのアルキル又
はジアルキルカルバモイル、スルファモイル、炭素数が
６個までのアルキル又はジアルキルスルファモイル、
（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アル
カンスルホンアミド、（１−４Ｃ）アルキル．Ｓ（Ｏ）
_ｎ−（ｎは０，１又は２である）、１Ｈ−テトラゾール
−５−イル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、
ベンジルオキシカルボニル、ベンズアミド及びベンゼン
スルホンアミド基から選ばれた置換基（最後の６つの置
換基のベンゼン部分は、場合により、ハロゲノ、（１−
４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルコキシ基を置換基
として含有している）の１個又は２個で置換されている
ベンゾイル基であり；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＡ^１が前記
した基のいずれかである化合物；（５）Ｒ^１とＲ^２が一
緒に（３−６Ｃ）アルキレン基を形成しており、Ｒ^１、
Ｒ^４及びＡ^１が前記した基のいずれかである化合物；又
は（６）Ｒ^３とＲ^４が一緒に連結基Ａを形成しており、Ｒ
^１、Ｒ^２、及びＡ^１が前記した基のいずれかである化合
物；である。

【００３４】本発明の新規化合物の更に別の特定の群
は、式（Ｉ）において（７）Ｒ^３がフェニル（１−４Ｃ）アルキル基である
か、又は、下記の置換基、即ち、（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シアノ、トリ
フルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、
（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルカ
ノイル、フルオロ（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ
（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−
４Ｃ）アルキル、カルバモイル、炭素数が７個までのア
ルキル又はジアルキルカルバモイル、スルファモイル、
炭素数が６個までのアルキル又はジアルキルスルファモ
イル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４
Ｃ）アルカンスルホンアミド、（１−４Ｃ）アルキル．
Ｓ（Ｏ）_ｎ−（ｎは０，１又は２である）、１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル、フェニル、フェノキシ、ベンジル
オキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンズアミド及び
ベンゼンスルホンアミド基から選ばれた置換基（最後の
６つの置換基のベンゼン部分は、場合により、ハロゲ
ノ、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルコキシ
基を置換基として含有している）の１個又は２個で置換
されているフェニル（１−４Ｃ）アルキル基であり；Ｒ
^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＡ^１が前記した基のいずれかである
化合物；又は（８）Ｒ^３とＲ^４が一緒に、連結基−ＣＨ_２−ＣＨ_２−
又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成しており（後者
が特に好ましい）、Ｒ^１、Ｒ^２及びＡ^１が前記した基の
いずれかである化合物；である。

【００３５】特に興味のある本発明の化合物は後記する
実施例、特に実施例１，３，４，６，７，８，９及び１
０に例示する化合物である。これらの化合物又はその無
毒性塩は本発明の別の要旨を構成する。

【００３６】式（Ｉ）の化合物は全て適当な酸との塩を
形成し得るが、Ｚａ、Ｚｂ又はＺｃがエステル基以外の
基であるか又はＲ^３又は連結基Ａがカルボキシ基を有す
る式（Ｉ）の化合物は塩基及び酸と塩を形成し得ること
を理解すべきである。従って、かかる化合物について特
に適当な無毒性塩としては、生理学的に許容され得るカ
チオンを提供する塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩
（例えばナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金
属塩（例えばマグネシウム及びカルシウム塩）、アルミ
ニウム塩及びアンモニウム塩、並びに、適当な有機塩
基、例えば、エタノールアミン、メチルアミン、ジエチ
ルアミン又はトリエチルアミンとの塩、並びに、生理学
的に許容され得るアニオンを形成する酸との塩、例え
ば、ハロゲン化水素（例えば、塩化水素及び臭化水
素）、硫酸及び燐酸のごとき鉱酸との塩及びｐ−トルエ
ンスルホン酸及びメタンスルホン酸のごとき強有機酸と
の塩が挙げられる。

【００３７】式（Ｉ）の化合物は、構造的に類似する化
合物を製造するための、当業者に周知の有機化学におけ
る標準的な方法により製造し得る。かかる方法は本発明
の別の要旨を構成するものであり、例えば、下記の方法
が包含される；以下においては全般的な名称でに記載し
た基は、特に説明がない場合、前記と同じ意義を有す
る。

【００３８】ａ）Ａ^１が式ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩｃの
基であり、これらの式中のＺａ、Ｚｂ及びＺｃが、それ
ぞれ、カルボキシ基である化合物については、Ｑａ、Ｑ
ｂ及びＱＣが、それぞれ、（１−６Ｃ）アルコキシカル
ボニル（特に、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−
又はｔ−ブトキシカルボニル）、フェノキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル及びカルバモイル基から
選ばれた、保護されたカルボキシ基である、式ＩＩＩ
ａ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃのカルボン酸誘導体を、カル
ボキシ基を有する化合物に転化する。

【００３９】転化は加水分解により行うことができ、そ
の際、適当な塩基、例えば、水酸化リチウム、ナトリウ
ム又はカリウムのごときアルカリ金属水酸化物を存在さ
せることが好都合である。加水分解は、通常、適当な水
性溶剤又は稀釈剤の存在下、例えばメタノール又はエタ
ノール水溶液のごとき（１−４Ｃ）アルカノール水溶液
中で行われる。しかしながら、加水分解は慣用の第四ア
ンモニウム相間移動触媒を使用して、水とトルエンのご
とき水性溶剤と非水性溶剤との混合物中でも行い得る。
加水分解は、基Ｑａ、Ｑｂ又はＱＣの種類に応じて、通
常、例えば０〜１２０℃の温度で行われる。一般的に
は、Ｑａ、Ｑｂ又はＱｃがカルバモイル基である場合、
加水分解を行わせるのに、例えば４０〜１２０℃の範囲
の温度が必要である。

【００４０】別法として、Ｑａ、Ｑｂ又はＱｃがベンジ
ルオキシカルボニル基である場合には、転化を水素添加
分解により行うこともできる；この水素添加分解は、
（１−４Ｃ）アルカノール（典型的にはエタノール又は
２−プロパノール）のごとき適当な溶剤又は稀釈剤中
で、木炭又は硫酸カルシウム上に担持されたパラジウム
のごとき適当な触媒の存在下、１〜３バールの水素を使
用して、例えば、０〜４０℃の温度で行われる。

【００４１】更に、Ｑａ、Ｑｂ又はＱｃがｔ−ブトキシ
カルボニル基である場合には、前記の転化をトリフルオ
ロ酢酸のごとき強酸触媒の存在下、例えば、０〜１００
℃の温度で加水分解を行うことによっても行わせ得る。
この加水分解は過剰の酸中又はテトラヒドロフラン、ｔ
−ブチルメチルエーテル又は１，２−ジメトキシエタン
のごとき適当な稀釈剤の存在下で行い得る。

【００４２】ｂ）Ａ^１が式ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩｃの
基であり、これらの式中のＺａ、Ｚｂ及びＺｃが、それ
ぞれ、テトラゾリルである化合物については、Ｌａ、Ｌ
ｂ及びＬｃが、それぞれ、適当な保護基、例えば、テト
ラゾリル部分の窒素に結合されたトリチル、ベンズヒド
リル、トリアルキル錫（例えば、トリメチル錫又はトリ
ブチル錫）又はトリフェニル錫である式ＩＶａ、ＩＶｂ
又はＩＶｃの化合物を脱保護する。

【００４３】脱保護を行うのに使用される反応条件は、
当然、基Ｌａ、Ｌｂ又はＬｃの種類により変動する。一
例として示せば、上記の保護基がトリチル、ベンズヒド
リル、トリアルキル錫又はトリフェニル錫である場合に
は、分解は、例えば、鉱酸（例えば、塩酸水溶液）中で
の、かつ、好ましくは水性溶剤（例えば、水性ジオキサ
ン又は２−プロパノール）中での酸触媒加水分解により
行われる。別法として、トリチル又はベンズヒドリル基
は、例えば、上記（ａ）でベンジルオキシカルボニル基
のカルボキシ基への転化について述べたごとき水素添加
分解により除去し得る。

【００４４】Ｌａ、Ｌｂ及びＬｃが、それぞれ、トリア
ルキル錫又はトリフェニル錫である式ＩＶａ、ＩＶｂ又
はＩＶｃの化合物は、例えば、式ＩＸａ、ＩＸｂ又はＩ
ＸＣのニトリルを、それぞれ、トリブチル錫アジドのご
ときトリアルキル錫アジド又はトリフェニル錫アジドと
反応させることにより製造し得る。反応はトルエン又は
キシレンのごとき適当な溶剤又は稀釈剤中で、例えば５
０〜１５０℃の温度で行うことが好都合である。式ＩＸ
ａ、ＩＸｂ又はＩＸＣのニトリルは、例えば、式Ｖ（式
中、Ｒ^１及びＲ^２は水素以外の基である）の４−アミノ
ピリジンを、後記方法（ｃ）で使用する条件と同様な条
件を使用して、式Ｘａ、Ｘｂ又はＸｃ（式中、Ｈａｌは
クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ又は
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基のごとき適当な脱離基
を表す）でアルキル化することにより調製し得る。式Ｘ
ａ、Ｘｂ又はＸｃの化合物、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、Ｖ
ＩＩｃ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ又はＶＩＩＩｃの化合
物は、例えば、欧州特許出願公開第２５３３１０，２９
１９６９，４５３２１０，４３４２４９，４３０７０９
及び４２９２５７号及び国際特許出願第ＷＯ９１／１１
９９９号明細書に記載の方法で調製し得る。

【００４５】式ＩＸａ、ＩＸｂ又はＩＸｃのニトリル
は、例えば、式ＶＩ（式中のＹ^１は適当な脱離基、例え
ば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニル、メタ
ンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又
はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である）のピ
リミジンと式ＸＩａ、ＸＩｂ又はＸＩｃのアミンとを、
後記する方法（ｄ）で使用される条件と同様の条件を使
用して反応させることよっても調製し得る。

【００４６】式ＸＩａ、ＸＩｂ又はＸＩｃのアミン
は、例えば、慣用の条件を使用して、式Ｒ^４ＮＨ_２の適
当なアミンと反応させることにより、対応するＸａ、Ｘ
ｂ又はＸｃの化合物から標準的な方法により調製し得
る。

【００４７】別法として、式ＩＶａ、ＩＶｂ又はＩＶｃ
の化合物は、例えば、式ＶＩ（式中のＹ^１は前記の意義
を有する）のピリミジンと式ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ又はＸ
ＩＩｃのアミンとを、後記する方法（ｄ）で使用される
条件と同様の条件を使用して反応させることよって調製
し得る。式ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ又はＸＩＩｃのアミン
は，例えば、標準的な条件を使用して式Ｒ^４ＮＨ_２の適
当なアミンと反応させることにより、対応する式ＶＩＩ
Ｉａ、ＶＩＩＩｂ又はＶＩＩＩｃの化合物から調製し得
る。

【００４８】（ｃ）式（Ｉ）の化合物については、式Ｖ
の化合物を式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ又はＶＩＩｃ（式中の
Ｈａｌは適当な脱離性基、例えば、クロロ、ブロモ、
ヨード、メタンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基である）の化合物でアルキル化する。

【００４９】反応は適当な非親核的塩基、例えば、ナト
リウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのごときア
ルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム
のごときアルカリ金属水素化物又は炭酸ナトリウム又は
カリウムのごときアルカリ金属炭酸塩又はジイソプロピ
ルエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンのごと
き有機塩基の存在下で行うことが好ましい。反応は適当
な溶剤又は稀釈剤、例えば、メタノール又はエタノール
のごとき（１−４Ｃ）アルカノール、又は、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのごとき
極性溶剤中でかつ例えば１０〜１００℃の温度で行うこ
とが好ましい。方法（ｃ）を行うに当たって、原料物質
においてＺａ、Ｚｂ又はＺｃが酸性基である場合には、
適当な塩基を約２モル当量必要とするが、Ｚａ、Ｚｂ又
はＺｃが酸性基を含有していない場合には、通常、適当
な塩基を１モル存在させれば十分である。

【００５０】方法（ｃ）はＺａ、Ｚｂ又はＺｃがエステ
ル基である式（Ｉ）の化合物、例えば、Ｚａ、Ｚｂ又は
Ｚｃが（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル又はフェニルエ
ステル基である式（Ｉ）の化合物の製造に特に適してい
る；これらの化合物は前記（ａ）で述べた反応を行うた
めに使用される式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃの原
料物質でもある。同様に、同様の方法を使用して、但
し、式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ又はＶＩＩＩｃの化合物
から出発して、方法（ｂ）を行うための式ＩＶａ、ＩＶ
ｂ又はＩＶｃの原料物質を調製し得る。

【００５１】式Ｖのアミノピリミジンの多くは既知であ
り、残りのものは当業者に周知の有機化学の標準的な方
法、例えば、Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ編、“Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐ
ｏｕｎｄｓ”のごとき標準的な著書に記載されるごとき
方法、又は工程図１に記載されるごとき方法を使用して
調製し得る。

【００５２】（ｄ）式（Ｉ）の化合物については、式Ｖ
Ｉ（式中のＹ^１は適当な脱離性基、例えば、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、メタンスルホニル、メタンスルホニルオ
キシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基である）の複素環式誘導体
を、式ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ又はＸＩＩＩｃのアミン
と反応させる。

【００５３】反応は場合により、適当な塩基、例えば、
炭酸ナトリウム又はカリウム又は炭酸水素ナトリウム又
はカリウムのごときアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩
又は有機塩基、例えばトリエチルアミンのごとき第３ア
ミンの存在下で行われる。反応は適当な溶剤又は稀釈
剤、例えば、メタノール、エタノール又はブタノールの
ごとき（１−４Ｃ）アルカノール、ジオキサン又はジフ
ェニルエーテルのごとき非極性溶剤、又は、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのごとき
極性溶剤中でかつ例えば４０〜１８０℃の温度で行うこ
とが好都合である。

【００５４】Ｙ^１がハロゲノ基である式ＶＩの複素環式
誘導体は、例えば、対応する４−ピリミドンのハロゲン
化により調製し得る；この４−ピリミドンはそれ自体既
知であるか又は当業者に周知のかつＷｅｉｓｓｂｅｒｇ
ｅｒ編、“ＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＨｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ”のごとき標準的な著
書に記載されるごとき方法を使用して、これらの方法と
同様の方法で調製し得る。例えば、式ＶＩの化合物は対
応する４−ピリミドンとオキシ塩化燐とを溶剤の不存在
下、又はトルエン又はジオキサンのごとき適当な溶剤又
は稀釈剤の存在下、６０〜１１０ ℃の温度で反応させ
ることにより調製し得る。Ｙ^１がメタンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメ
タンスルホニルオキシ基であり、Ｒ^１及びＲ^３が水素以
外である式ＶＩの化合物は、例えば、対応する４−ピリ
ミドンを標準的な条件を使用して対応する塩化スルホニ
ルでアシル化することにより調製し得る。Ｙ^１がメタン
スルホニル基である式ＶＩの化合物は、それ自体既知で
あるか又はこれと同様の方法で得られた、対応するメル
カプトピリミジンをアルキル化しついで標準的な条件下
で酸化することにより調製し得る。式ＸＩＩＩａ、ＸＩ
ＩＩｂ及びＸＩＩＩｃのアミンは、例えば、標準的な条
件下で式Ｒ^４ＮＨ_２の適当なアミンと反応させることに
より、対応する式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ及びＶＩＩｃの化
合物から調製し得る。

【００５５】（ｅ）Ａ^１が式ＩＩｃの基であり、式ＩＩ
ｃ中のＺｃがＣＦ_３ＳＯ_２ＮＨ−の基である式（Ｉ）の
化合物については、式ＸＩＶの化合物をトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物と反応させる。

【００５６】反応はトリエチルアミンのごとき塩基の存
在下で行うことが好ましく、そして適当な溶剤又は稀釈
剤、例えば、ジクロルメタン中で、−７８℃〜周囲温度
の範囲の温度で行うことが好都合である。式ＸＩＶの化
合物は、式Ｖの化合物を方法（ｃ）の条件に類似の条件
を使用して、式ＸＶの化合物（それ自体、ＥＰＡ４２９
２５７及び４３０７０９号明細書に記載の方法に類似の
方法で得られる）を使用してアルキル化し、ついで、得
られた中間体中のニトロ基を例えば慣用の接触水素添加
により還元することにより調製し得る。

【００５７】その後、Ｚａ、Ｚｂ又はＺｃが１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル基である式（Ｉ）の化合物を下記の
ごとき段階的な転化反応により調製する；即ち、Ｚａ、
Ｚｂ又はＺｃがカルボキシル基又はエステル基である式
（Ｉ）の化合物を、標準的な条件下で対応するニトリル
に転化しついでこのニトリルとアルカリ金属アジドのご
ときアジドとを、好ましくはアンモニウムハライドの存
在下でかつ好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの
ごとき適当な極性溶剤の存在下、例えば、５０〜１６０
℃の温度で反応させることにより調製する。

【００５８】その後、Ｚａ、Ｚｂ又はＺｃが−ＣＯ．Ｎ
Ｈ．（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）、式−ＣＯ．Ｎ
Ｈ．ＳＯ_２Ｒ^８の基又はエステル基である式（Ｉ）の化
合物を、例えば、Ｚａ、Ｚｂ又はＺｃがカルボキシ基で
ある式（Ｉ）のカルボン酸（又はこの酸の反応性誘導
体）と、５−アミノトリアゾール、式ＮＨ_２ＳＯ_２Ｒ
^８のスルホンアミド又はその塩（例えばアルカリ金属
塩）、又は適当なアルコール又はその塩（例えばそのア
ルカリ金属塩）とを反応させることにより調製し得る。
適当な反応性誘導体としては、例えば、前記式（Ｉ）の
カルボン酸の塩化物、臭化物、アジド、無水物又はギ酸
又は酢酸との混合無水物が挙げられる。遊離の酸の形の
ものを使用した場合には、反応は、通常、ジシクロヘキ
シカルボジイミド又は３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−１−エチルカルボジイミドのごとき適当な脱水剤
の存在下でかつトリエチルアミン又はピリジンのごとき
塩基の存在下で行われる。反応性誘導体を使用した場合
には、反応を上記したごとき塩基の存在下で行うか、又
は、Ｚａ、Ｚｂ又はＺｃが式−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ_２Ｒ^８
の基であるか又はエステル基である式（Ｉ）の化合物を
調製する場合については、スルホンアミド又はヒドロキ
シ化合物をそのアルカリ金属塩（特に、そのリチウム、
ナトリウム又はカリウム塩）のごとき塩の形で使用す
る。反応は、通常、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエー
テル又はテトラヒドロフランのごとき適当な稀釈剤又は
溶剤の存在下、例えば、０〜６０℃の温度で行われる。

【００５９】その後、式（Ｉ）の化合物の無毒性塩を必
要とする場合には、この塩は生理学的に許容され得るカ
チオンを提供する適当な塩基又は生理学的に許容され得
るアニオンを提供する適当な酸との反応又は任意の他の
慣用の塩形成方法により調製し得る。

【００６０】更に、光学的に活性な形の式（Ｉ）の化合
物を必要とする場合には、光学的に活性な原料物質を使
用して前記した方法の一つを行い得る。別法として、Ｚ
ａ、Ｚｂ又はＺｃが酸性基であるラセミ体の形（ｒａｃ
ｅｍｉｃｆｏｒｍ）の式（Ｉ）の化合物の分割を例え
ば下記の方法により行い得る；即ち、光学的に活性な形
の適当な有機塩基、例えば、エフェドリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ
−トリメチル（１−フェニルエチル）アンモニウムヒド
ロキシド又は１−フェニルエチルアミンと反応させ、つ
いでかく得られた塩のジアステレオマー混合物の分離を
慣用の方法、例えば適当な溶剤、例えば（１−４Ｃ）ア
ルカノールからの分別結晶により行い、ついで、光学的
に活性な形の前記式（Ｉ）の化合物を慣用の方法に従っ
て酸で処理することにより、例えば、稀塩酸のごとき鉱
酸水溶液を使用して処理することにより遊離（ｌｉｂｅ
ｒａｔｅ）させて得る。

【００６１】本発明の別の要旨によれば、式ＸＶＩ
（式中、Ｐ^１は電子欠乏（ｅｌｅｃｔｒｏｎ−ｄｅｆｉ
ｃｉｅｎｔ）フェニル基又はピリミジル又はピリジル基
であり、Ｒｅは水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４
Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルカノイ
ル、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲａは前記の意義を有す
る）の化合物と、アルカリ金属の水酸化物、（１−１２
Ｃ）アルカノレート、（１−１２Ｃ）アルカンチオレー
ト、フェノレート、チオフェノレート又はジフェニルホ
スフィド（最後の３つの基のフェニル環は場合により
（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ又はハ
ロゲノ基を含有し得る）から選ばれた塩基とを反応させ
ることを特徴とする、式（Ｉ）においてＡ^１が式ＩＩａ
の基であり、式ＩＩａにおいてＺａがテトラゾリル基で
あり、Ｂ^１がｐ−フェニレン基であるか又は置換基とし
て（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハ
ロゲノ、（１−４Ｃ）アルカノイル、トリフルオロメチ
ル、シアノ又はニトロ基を有するｐ−フェニレン基であ
り、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲａが前記の意義を有
するものである、式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供さ
れる。

【００６２】Ｐ^１の特定の例としては、例えば、ニト
ロ、シアノ又はトリフルオロメチル基から選ばれた１、
２又は３個の電子吸引性基（ｅｌｅｃｔｒｏｎ−ｄｒａ
ｗｉｎｇｇｒｏｕｐ）を有するフェニル基が挙げられ
る。

【００６３】Ｒｅの特定の例は、それがアルキル基であ
る場合、例えばメチル又はエチル基であり、アルコキシ
基である場合、例えばメトキシ又はエトキシ基であり、
そしてハロゲノ基である場合、フルオロ、クロロ、ブロ
モ又はヨード基である。

【００６４】塩基の特定の例としては次のものが挙げら
れる：アルカリ金属水酸化物について：水酸化ナトリウ
ム又はカリウム；アルカリ金属アルカノレートについ
て：アルカリ金属（１−８Ｃ）アルカノレート，例え
ば、アルカリ金属（１−４Ｃ）アルコキシド、例えば、
ナトリウム又はカリウムメトキシド、エトキシド、プロ
ポキシド又はブトキシド；アルカリ金属アルカンチオレ
ートについて：アルカリ金属（１−８Ｃ）アルカンチオ
レート、例えば、アルカリ金属（１−４Ｃ）アルカンチ
オレート、例えば、ナトリウム又はカリウムメタンチオ
レート、エタンチオレート、プロパンチオレート又はブ
タンチオレート。

【００６５】アルカリ金属フェノレート、チオフェノレ
ート又はジフェニルホスフィドのフェニル基上に場合に
より存在する置換基の特定の例は、それがアルキル基で
ある場合、例えばメチル又はエチル基であり、アルコキ
シ基である場合、例えばメトキシ又はエトキシ基であ
り、ハロゲノ基である場合、フルオロ、クロロ又はブロ
モ基である。

【００６６】Ｐ^１についての特定の例は、例えば、ニト
ロフェニル基、特に４−ニトロフェニル基である。

【００６７】Ｘについての特定の例は、例えば、それが
置換されていない基である場合、ｐ−フェニレン基であ
る。

【００６８】特に好ましい塩基は、ナトリウム又はカリ
ウムプロパンチオレートのごときアルカリ金属アルカン
チオレート、ナトリウム又はカリウムエトキシドのごと
きアルカリ金属アルカノレート又はナトリウム又はカリ
ウム４−トリフルオロチオフェノレートのごときアル
カリ金属チオフェノレートである。

【００６９】塩基がアルカリ金属アルカノレート、アル
カンチオレート、フェノレート、チオフェノレート又は
ジフェニルホスフィドである場合、この塩基は対応する
アルカノール、アルカンチオール、フェノール、チオフ
ェノール又はジフェニルホスフィンから、適当なアルカ
リ金属塩基、例えば水素化リチウム、カリウム又はナト
リウムのごときアルカリ金属水素化物を使用してその場
で（ｉｎｓｉｔｕ）形成させ得ることは理解されるで
あろう。

【００７０】本発明のこの方法は、テトラゾリル基が隣
接するフェニル基に対してオルソ位にある式（Ｉ）の化
合物を製造するのに特に有用である。

【００７１】反応は適当な不活性有機溶剤又は稀釈剤、
例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル
ピロリドンのごとき極性溶剤中で行うことが好都合であ
る。別法として、アルカリ金属水酸化物又はアルコキシ
ド、例えば、水酸化ナトリウム又はカリウム、ナトリウ
ム又はカリウムメトキシド又はエトキシドが使用された
場合には、メタノール又はエタノールのごときアルカノ
ールを使用し得る。反応は、通常、例えば−３０〜５０
℃の温度で行われる。選択される温度は使用した塩基の
種類のより変動することは理解されるであろう。例え
ば、アルカリ金属アルカンチオレート又はアルカノレー
トが使用された場合には、０℃〜周囲温度が好ましい。

【００７２】式ＸＶＩの化合物は式ＸＶＩＩのボロン酸
（ｂｏｒｏｎｉｃａｃｉｄ）と、式ＸＶＩＩＩ（式中
のＰ^１は前記した意義のいずれかを有する電子欠乏フェ
ニル基又はピリミジル又はピリジル基であり、Ｗはブ
ロモ、ヨード又はトリフルオルメタンスルホニルオキシ
基である）の化合物とを、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）又は塩化パラジウム（Ｉ
Ｉ）のごときパラジウム（０）又はパラジウム（ＩＩ）
触媒の存在下で反応させることによりっ調製し得る。反
応は炭酸ナトリウム又はカリウムのごとき塩基の存在
下、不活性溶剤又は稀釈剤、例えばトルエン又はキシレ
ンのごとき炭化水素、ジオキサン又はテトラヒドロフラ
ンのごときエーテル、メタノール又はエタノールのごと
き（１−４Ｃ）アルカノール、水又はその混合物、例え
ば、水、メタノール及びトルエンの混合物中で、例え
ば、５０〜１５０℃の温度、好ましくは使用した溶剤又
はその混合物の還流温度又はその付近の温度で行うこと
が好ましい。

【００７３】式ＸＶＩＩの化合物は、例えば、４−メチ
ルフェニルボロン酸をメチルクロロホルムのごとき溶剤
中で、水を共沸蒸留させながら加熱、還流させ、つい
で、生成物について、臭素又はＮ−ブロモこはく酸を使
用して、アゾ（ビスイソブチロニトリル）の存在下、そ
の場で実施し得るラジカル臭素化（ｒａｄｉｃａｌｂ
ｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ）を行うことにより調製し得る。
かく得られた４−ブロモメチルフェニルボロン酸無水物
を使用して式Ｖの化合物をアルキル化し（方法（ｃ）の
条件と同一のアルキル化条件を使用）ついで、酸性加水
分解を行って式ＸＶＩＩの化合物を得る。別法として、
アルキル化工程からの生成物を酸性加水分解を行う前に
単離し、そして式ＸＶＩの化合物を直接得るための前記
した方法と同様の条件下で、式ＸＶＩＩＩの化合物と直
接反応させ得る。更に別の方法においては、４−メチル
フェニルボロン酸と適当なアルカンジオール、例えば
２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオールとを（シ
クロヘキサンのごとき）溶剤中で、水を共沸蒸留により
除去しながら加熱、還流させ、ついで生成物のラジカル
臭素化（その場で実施し得る）を行い得る。ついでかく
得られたブロモエチル化合物を、４−ブロモメチルフェ
ニルボロン酸無水物について上記した方法と同様の方法
を使用して反応させて、式ＸＶＩＩの化合物又は式ＸＶ
Ｉの化合物を直接得ることができる。式ＸＶＩＩＩの化
合物は、例えば、適当に置換された塩化ベンゾイルと式
Ｐ^１ＮＨ^２のアミンとを標準的な条件下で反応させるこ
とにより調製し得る。ついで得られたアミドをアセトニ
トリル中でトリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドの存在下、周囲温度で塩化チオニルと反応させ
て対応するイミドイルクロライドを調製しついでこれと
トリエチルアミン、ナトリウムアジド及びテトラブチル
アンモニウムブロマイドとを、その場で、１０〜３０℃
の温度で反応させる。

【００７４】その後、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物
の無毒性塩の形成及び／又は光学的に活性な形の式
（Ｉ）の化合物の形成を（ａ）〜（ｅ）で述べた方法で
行い得る。

【００７５】上記した中間体のあるもの、例えば式ＩＩ
Ｉａ、ＩＩＩｂ，ＩＩＩｃ，ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、
ＩＸａ、ＩＸｂ及びＩＸｃの化合物は新規であり、本発
明の別の要旨を構成する。

【００７６】前記したごとく、式（Ｉ）の化合物は、少
なくとも一部、ＡＩＩの生理学的作用の一つ又はそれ以
上に対する拮抗作用により、血管収縮神経及びレニン−
アンギオテンシン−アルドステロン系の体液滞留特性を
改善することが望まれる、（ヒトを含めて）温血動物に
おける疾患及び健康状態に有利な薬理学的効果を有す
る。従って、本発明の化合物は温血動物（ヒトを含む）
の高血圧症、ウツ血性心麻痺（ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ
ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ）及び／又は高アルドステ
ロン症（ｈｙｐｅｒａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍ）のご
とき疾患又は健康状態、並びに、レニン−アンギオテン
シン−アルドステロン系が主要な病因としての役割を果
たしている他の疾患又は健康状態の処置において有用で
ある。本発明の化合物は、眼高血圧症（ｏｃｕｌａｒ
ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、緑内障、認識障害（ｃｏ
ｇｎｉｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ）［例えば、アルツ
ハイマー病、アメンシア、老人性痴呆及び学習障害（ｌ
ｅａｒｎｉｎｇｄｉｓｏｒｄｅｒ）］、並びに、腎不
全（ｒｅｎａｌｆａｉｌｕｒｅ）、心臓機能不全、心
筋症後の梗塞（ｐｏｓｔ−ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎ
ｆａｒｃｔｉｏｎ）、脳血管障害（ｃｅｒｅｂｒｏｖａ
ｓｃｕｌａｒｄｉｓｏｒｄｅｒ）、不安症（ａｎｘｉ
ｅｔｙ）、ウツ病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）及び精神分
裂症のごときある種の精神障害の処置にも有用である。

【００７７】ＡＩＩの生理学的作用の一つ又はそれ以上
に対する拮抗作用、特に、ＡＩＩと、標的組織に対する
その効果を仲介する（ｍｅｄｉａｔｅ）レセプターとの
相互作用に対する拮抗作用は、下記の日常の実験室的方
法の一つ又はそれ以上を使用して評価し得る。

【００７８】試験Ａ：この生体外試験においては、供
試化合物を、最初、放射能標識した（ｒａｄｉｏｌａｂ
ｅｌｌｅｄ）ＡＩＩと、適当なアンギオテンシン標的組
織（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｔａｒｇｅｔｔｉｓｓ
ｕｅ）から調製した細胞表面膜部分とを一定の濃度で含
有する緩衝混合物（ｂｕｆｆｅｒｅｄｍｉｘｔｕｒ
ｅ）中で、１００ミクロモル（又はそれ以下）の濃度で
インキュベートした（ｉｎｃｕｂａｔｅ）。この試験に
おいては細胞表面膜の供給源として、ＡＩＩに応答する
ことが知られているモルモット副腎を使用した。放射能
標識したＡＩＩとそのレセプターとの相互作用［かかる
試験において標準的な迅速濾過（ｒａｐｉｄｆｉｌｔ
ｒａｔｉｏｎ）により、特定の膜（ｐａｒｔｉｃｕｌａ
ｔｅｍｅｍｂｒａｎｅ）部分に結合していない放射能
標識物（ｕｎｂｏｕｎｄｒａｄｉｏｌａｂｅｌ）を除
去した後の、粒状の膜部分に結合した放射能標識物（ｒ
ａｄｉｏｌａｂｅｌ）として評価される］に対して，細
胞表面膜レセプター部位（ｍｅｍｂｒａｎｅｒｅｃｅｐ
ｔｏｒｓｉｔｅ）に結合する化合物が拮抗し、そし
て、拮抗作用（この試験においては膜結合放射能（ｍｅ
ｍｂｒａｎｅ−ｂｏｕｎｄｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔ
ｙ）の消失として観察される）の程度は、特定の試験濃
度の供試化合物の存在下でのレセプター結合放射能（ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒ−ｂｏｕｎｄｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉ
ｔｙ）と、供試化合物の不存在下で測定した対照値とを
比較することにより容易に測定される。この方法を使用
して、１０^−１Ｍの濃度において放射能標識ＡＩＩ結合
の少なくとも５０％の消失を示す化合物を、その効果を
測定するために、より低い濃度で再試験した。ＩＣ
₅₀（放射能標識ＡＩＩ結合の５０％の消失を示す濃度）
を測定するために、予測したＩＣ₅₀の概略値を中心にし
て少なくとも４段階の大きさに亘って試験を行うことを
可能にするため、供試化合物の濃度を適当に選択した；
ＩＣ₅₀は後に供試化合物の濃度と消失率の％との関係を
プロットしたものから決定した。

【００７９】一般的に、試験Ａにおいて、前記式（Ｉ）
の酸性化合物は１００ミクロモル又はそれより非常に低
いの濃度で大きな抑制率を示した。

【００８０】試験Ｂ：この生体外試験においては、３
７℃の生理的塩類溶液中に保持された、摘出したウサギ
の大動脈のＡＩＩ誘導収縮（ＡＩＩ−ｉｎｄｕｃｅｄ
ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）に対する供試化合物の拮抗
作用を測定した。供試化合物の効果がＡＩＩについての
拮抗作用に対して特異的であることを確認するために、
ノルアドレナリン誘導収縮に対する供試化合物の効果も
同様の方法で測定した。

【００８１】一般的に、試験Ｂにおいて、前記式（Ｉ）
の酸性化合物は５０ミクロモル又はそれより非常に低い
の濃度で大きな抑制率を示した［注：Ｚａ、Ｚｂ又はＺ
ｃがエステル基である式（Ｉ）の化合物は、一般的に、
試験ＡおよびＢの生体外試験において低い活性しか示さ
なかった］。

【００８２】試験Ｃ：この生体内試験においては、血
圧の変化を測定するために麻酔をかけて動脈カテーテル
を挿入した、末端麻酔をかけた又は意識のある（ｃｏｎ
ｓｃｉｏｕｓ）ラットを使用した。径口投与又は非径口
投与を行った後、供試化合物のＡＩＩ拮抗作用を、アン
ギオテンシンＩＩ誘導−血圧上昇応答（ｐｒｅｓｓｏｒ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ）に対して評価した。この効果が特
異的であることを確認するために、バソプレッシン誘導
−血圧上昇応答に対する供試化合物の効果も測定した。

【００８３】一般的に、試験Ｃにおいて、式（Ｉ）の化
合物は体重１ｋｇ当り５０ｍｇ又はそれより非常に低い
投与量で特異的なＡＩＩ拮抗効果を示し、しかも、明白
な毒性作用又は他の好ましくない薬理学的作用は何等示
さなかった。

【００８４】試験Ｄ：この生体内試験においては、低
ナトリウム含有量の食餌を与えかつフルセミド（ｆｒｕ
ｓｅｍｉｄｅ）として知られている塩分排泄剤（ｓａｌ
ｕｒｅｔｉｃ）を毎日、適当な量投与することによ
り、ラット、マーモセット及び犬を含む種々の動物にお
ける内因性ＡＩＩ生合成を促進した。血圧の変化を測定
するために麻酔をかけて動脈カテーテルを挿入した上記
の動物に供試化合物を径口投与又は非径口投与した。

【００８５】一般的に、試験Ｄにおいて、式（Ｉ）の化
合物は体重１ｋｇ当り、５０ｍｇ又はそれより非常に低
い投与量で顕著な血圧の低下を生じさせることによりＡ
ＩＩ拮抗効果を示し、しかも、明白な毒性作用又は他の
好ましくない薬理学的作用は何等示さなかった。

【００８６】式（Ｉ）の化合物は、通常、治療又は予防
の目的で、かかる処置を必要とする温血動物（ヒトを含
む）に薬剤学の分野で周知のごとく医薬組成物の形で投
与される。従って、本発明の他の要旨によれば、式
（Ｉ）の化合物又はその塩と、薬理学的に許容される稀
釈剤又は担体とからなる医薬組成物が提供される。かか
る医薬組成物は径口投与するのに適当な形（例えば、錠
剤、カプセル、溶液、懸濁液又は乳液）であるか、又
は、非径口投与するのに適当な形（例えば、注射可能な
水性又は油性溶液又は注射可能な乳液）であることが好
都合である。

【００８７】式（Ｉ）の化合物又はその無毒性塩は治療
又は予防の目的で、前記したごとき疾患又は健康状態の
一つ又はそれ以上の処置に有用であることが一般的に知
られている他の医薬、例えば、β−アドレナリン遮断薬
［例えば、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）］、カル
シウムチャンネル遮断薬［例えば、ニフェジピン（ｎｉ
ｆｅｄｉｐｉｎｅ）］、アンギオテンシン変換酵素（Ａ
ＣＥ）抑制剤［例えば、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐ
ｒｉｌ）］又は利尿剤［例えば、フロセミド（ｆｕｒｏ
ｓｅｍｉｄｅ）又はヒドロクロロチアジド（ｈｉｄｒｏ
ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）］と共に投与し得る。
かかる治療薬の組合せも本発明の他の要旨を構成するこ
とを理解すべきである。一般的には、式（Ｉ）の化
合物（又は薬理学的に許容されるその塩）は、通常、ヒ
トの場合、１日に、体重１ｋｇ当り、５０ｍｇまで（好
ましくは、１０ｍｇまで）の量で径口投与するか、又
は、体重１ｋｇ当り、５ｍｇまで（好ましくは、１ｍｇ
まで）の量で非径口投与する；これを必要に応じて、分
割して投与する；投与される化合物（又はその塩）の正
確な量、投与径路及び投与形態は、処置を受けるべきヒ
トの大きさ、年齢及び性別、及び、処置すべき特定の疾
患及び健康状態に応じて、この分野で周知の原則に従っ
て変動する。

【００８８】前記したごときヒトの治療薬としての用途
の他に、式（Ｉの化合物は、商業的に価値のある動
物、例えば犬、猫、馬及び牛における同様の状態の獣医
学的処置にも有用である。一般的には、かかる処置にお
いては式（Ｉ）の化合物は、通常、ヒトに投与する場合
について述べたものと同様の量と方法で投与されるであ
ろう。式（Ｉ）の化合物は猫、犬、ウサギ、猿、ラット
及びマウスのごとき実験用動物におけるＡＩＩの効果を
評価するための試験システムの開発及び標準化における
薬理学的用具（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｔｏ
ｏｌ）として、又は、新規な又は改善された治療薬の継
続的な研究のための薬剤としても有用である。

【００８９】以下においては、本発明を実施例により例
示する；実施例における操作及び条件は、特に記載のな
い限り、下記の通りである：（ｉ）濃縮と蒸発は真空下、回転蒸発器により行った；（ｉｉ）操作は室温、即ち、１８〜２６℃で行った；（ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーはＥ．
Ｍｅｒｃｋ製、ＭｅｒｃｋＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０
（Ａｒｔ．Ｎｏ．９３８５）上で行った。

【００９０】（ｉｖ）収率は、記載されている場合、参
考のために示したものであり、必ずしも、詳細な実験を
行うことによって得られ得る最大値ではない。

【００９１】（ｖ）^１ＨＮＭＲは、通常、内部標準
（ｉｎｔｅｒｎａｌｓｔａｎｄａｒｄ）としてテトラ
メチルシラン（ＴＭＳ）を使用して、ＣＤＣｌ_３中で２
００ＭＨｚで測定したものであり、主要ピークを表示す
るための慣用の略号を使用して，ＴＭＳについてのｐｐ
ｍで表わした化学シフト（デルタ値）として示した；
ｓ，一重項；ｍ，多重項；ｔ，三重項；ｂｒ，広範；
ｄ，二重項；（ｖｉ）^１３ＣＮＭＲは、通常、内部標準として溶剤
シグナル（ｓｏｌｖｅｎｔｓｉｇｎａｌ）を使用し
て、ＣＤＣｌ_３又はｄ_６ジメチルスルホキシド（ｄ_６−
ＤＭＳＯ）中で１００ＭＨｚで測定したものであり、Ｔ
ＭＳについてのｐｐｍで表わした化学シフト（デルタ
値）として示した；（ｖｉｉ）全ての最終生成物は満足し得る微量分析値を
有していた。

【００９２】

【実施例】実施例１２，６−ジメチル−４−［Ｎ−（２’−（２−トリフェ
ニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン（Ａ）（０．
５ｇ）のメタノール中の溶液に濃塩酸（０．５ｍｌ）を
添加し、混合物を１０分間攪拌した。揮発性物質を蒸発
により除去し、残渣をイソ−プロパノール／エタノール
からの結晶化により精製して、２，６−ジメチル−４−
［Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン塩酸塩
（１３８ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た：ｍ．
ｐ．２４８−２５２℃（分解）；ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭ
ＳＯ）：２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３
Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），
７．１１（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４
３−７．６６（ｍ，４Ｈ），９．２９（ｂｒ，ｓ，１
Ｈ）；質量スペクトル［陽性迅速原子衝撃（ｐｏｓｉ
ｔｉｖｅｆａｓｔａｔｏｍｂｏｍｂａｒｄｍｅｎ
ｔ）（＋ｖｅＦＡＢ），ＤＭＳＯ／メタノール／ニトロ
ベンジルアルコール］：３５８（Ｍ＋Ｈ）^＋；微量分析
値、実測値：Ｃ，６０．１；Ｈ，５．３；Ｎ，２
３．４％；Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_７．Ｈｃｌ．０．２５Ｃ_２
Ｈ_５ＯＨ．０．２５Ｈ_２Ｏについての計算値：Ｃ，６
０．０；Ｈ，５．４；Ｎ，２３．２％。

【００９３】原料Ａは下記の方法で調製した：（ｉ）４−アミノ−２，６−ジメチルピリミジン
（Ｂ）（２．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）（１８０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油
中の６０％分散物；１．１１ｇ）の懸濁液に添加し、混
合物を６時間攪拌した。５−［２−（４’−ブロモメチ
ルビフェニル）］−２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テ
トラゾール（１４．８ｇ）（欧州特許出願公開第２９１
９６９号明細書に記載の方法で調製）を添加し、混合物
を１６時間攪拌した。溶剤を蒸発により除去し、残渣を
酢酸エチルと水の間で分画した。有機相を分離し、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄しついで乾燥した。溶剤を蒸
発により除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル／メタノール（４９：１ｖ／ｖ）
で溶離することにより精製した。残渣を更にフラッシュ
クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノール
（１９：１ｖ／ｖ）で溶離することにより精製して、
２，６−ジメチル−４−［Ｎ−（２’−（１Ｈ−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン（Ａ）
（１．５２ｇ）を白色フォームとして得た；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）２．２６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，
３Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），４．８８（ｂｒ，ｓ，
１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．９７
（ｍ，６Ｈ），７．０２−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．
１９−７．５５（複雑なｍ，１２Ｈ），７．９６
（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，メタ
ノール／ニトロベンジルアルコール）：６００（Ｍ＋
Ｈ）^＋。

【００９４】実施例２−７Ｌａがトリフェニルメチル基である式ＩＶａの適当な化
合物から出発したこと以外、実施例１と同様の方法を使
用して、下記の式（Ｉ）の化合物（Ａ^１が式ＩＩａの基
である化合物）を５２〜９２％の収率で調製した。

【００９５】（実施例２）：２，６−ジメチル−４−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］ピリミ
ジン塩酸塩、固体、ｍ．ｐ．２２２−２２６℃；ＮＭ
Ｒ（ｄ_６−ＤＭＳＯ／ｄ_４−酢酸）：２．４１，２．４
６（ｓのｄ，３Ｈ），２．５６，２．５８（ｓのｄ，３
Ｈ），３．１７，３．３２（ｓのｄ，３Ｈ），４．８
５，５．０５（ｓのｄ，２Ｈ），６．７５，６．９（ｓ
のｄ，１Ｈ），７．０５−７．４（複雑なｍ，４
Ｈ），７．４５−７．８（複雑なｍ，４Ｈ）；質量スペ
クトル（＋ｖｅＦＡＢ，グリセリン／メタノール）３
７２（Ｍ＋Ｈ）^＋；微量分析値、実測値：Ｃ，６
１．３；Ｈ，５．２；Ｎ，２６．６％；Ｃ_２１Ｈ_２１
Ｎ_７．ＨＣｌについての計算値：Ｃ，６１．８；Ｈ，
５．４４；Ｎ，２４．０％。

【００９６】（実施例３）：２−エチル−４−［（２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ
キナゾリン塩酸塩、固体、ｍ．ｐ．２７７−２７８℃；
ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．１９（ｔ，３Ｈ），
１．７８（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．６
７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），４．７０
（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，
２Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），９．０５（ｔ，１
Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，メタノール／
ニトロベンジルアルコール）：４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋；
微量分析値、実測値：Ｃ，６４．１；Ｈ，５．９；Ｎ，
２１．８％；Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_７．ＨＣｌについての計算
値：Ｃ，６４．３；Ｈ，５．８；Ｎ，２１．９％．（実施例４）：２，６−ジメチル−５−ヨード−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン塩酸塩、固
体、ｍ．ｐ．２２１−２２３℃；ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭ
ＳＯ）：２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３
Ｈ），４．７２（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），
７．２５（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｍ，４Ｈ），８．９
２（ｂｒｔ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡ
Ｂ，ＤＭＳＯ／グリセリン）４８４（Ｍ＋Ｈ）^＋；微
量分析値、実測値：Ｃ，４５．８；Ｈ，３．７；Ｎ，１
８．６％；Ｃ_２０Ｈ_１８ＩＮ_７．ＨＣｌについての計算
値：Ｃ，４６．２；Ｈ，３．７；Ｎ，１８．９％。

【００９７】（実施例５）：２−エチル−４−［（２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチル）アミノ］−キナゾリン塩酸塩、固体、ｍ．
ｐ．２５６−２５７℃；ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：
１．３１（ｔ，３Ｈ），２．９３（ｑ，２Ｈ），４．９
５（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．３７
（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｍ，５Ｈ），７．８８（ｄ，
１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１
Ｈ），１０．８３（ｔ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋
ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／メタノール／ニトロベンジルア
ルコール］：４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋；微量分析値、実測
値：Ｃ，６４．３；Ｈ，５．０；Ｎ，２１．６％；Ｃ
_２４Ｈ_２１Ｎ_７．ＨＣｌ．０．２５ＣＨ_３ＯＨについて
の計算値：Ｃ，６４．４；Ｈ，５．１；Ｎ，２１．７２
％。

【００９８】（実施例６）：２，６−ジエチル−５−ヨ
ード−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン
塩酸塩、固体、ｍ．ｐ．２２６−２２９℃；ＮＭＲ
（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．１８（ｔのｄ，６Ｈ），２．
８０（ｑのｄ，４Ｈ），４．７（ｄ，２Ｈ），７．０５
（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｍ，
４Ｈ），８．９（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル
（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ニトロベンジルアルコー
ル］：５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋；微量分析値、実測値：
Ｃ，４８．６；Ｈ，４．２；Ｎ，１７．８％；Ｃ_２２
Ｈ_２２ＩＮ_７ＨＣｌについての計算値：Ｃ，４８．２；
Ｈ，４．２；Ｎ，１７．９％。

【００９９】（実施例７）２，４−ジエチル−８−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル）］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７（８Ｈ）−オン、固体、ｍ．ｐ．２１４−２１５
℃；ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２６（ｔのｄ，
６Ｈ），２．８９（ｑ，２Ｈ），３．０５（ｑ，２
Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），
７．０１（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．５
６（ｍ，４Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ）；質量スペク
トル（＋ｖｅＦＡＢ，メタノール／ニトロベンジルアル
コール］：４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋；微量分析値、実測
値：Ｃ，６７．１；Ｈ，５．４；Ｎ，２１．５％；Ｃ
_２５Ｈ_２３Ｎ_７Ｏ．０．５Ｈ_２Ｏについての計算値：
Ｃ，６７．２；Ｈ，５．４；Ｎ，２１．９％。

【０１００】実施例１の出発物質Ａに対応する、実施例
２−７で使用された式ＩＶａの出発物質は、以下に記載
するごとく、実施例１、（ｉ）に記載の方法と同様の方
法を使用して３０〜７５％の収率で得られた。

【０１０１】（実施例２Ａ）：２，６−ジメチル−４−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（２’−（２−トリフェニルメチル
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル）アミノ］ピリミジン，固体、ｍ．ｐ．１５５
℃（分解）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．３１（ｓ，
３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３
Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），
６．６−６．９２（ｍ，６Ｈ），６．９３（ｄ，２
Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．４（複雑
なｍ，１０Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．９５
（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭ
ＳＯ／メタノール／ニトロベンジルアルコール］：６１
４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１０２】（実施例３Ａ）：２−エチル−４−
［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル）アミ
ノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン、固
体、ｍ．ｐ．１９０−１９２℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）：１．３２（ｔ，３Ｈ），１．７５（ｍ，４
Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），
２．７４（ｑ，２Ｈ），４．５（ｂｒｔ，１Ｈ），
４．６４（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｍ，６Ｈ），７．１
０（ｓ，４Ｈ），７．２５（複雑なｍ，１０Ｈ），
７．４８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）。

【０１０３】（実施例４Ａ）：２，６−ジメチル−５−
ヨード−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメ
チル）アミノ］ピリミジン、固体；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
_３）：２．４８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），
４．６２（ｄ，２Ｈ），５．５５（ｂｒｔ，１Ｈ），
６．９２（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｍ，４Ｈ），７．２
６（複雑なｍ，１０Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），
７．９５（ｍ，１Ｈ）。

【０１０４】（実施例５Ａ）：２−エチル−４−
［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル）アミ
ノ］−キナゾリン、フォーム状；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）：１．３９（ｔ，３Ｈ），２．９２（ｑ，２
Ｈ），４．７９（ｄ，２Ｈ），５．５５（ｂｒｔ，１
Ｈ），６．９０（ｍ，６Ｈ），７．２６（複雑なｍ，
１５Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２
Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），
７．９０（ｍ，１Ｈ）。

【０１０５】（実施例６Ａ）：テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）（２５ｍｌ）中のナトリウムｔ−ブトキシド（１
３０ｍｇ）と１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオ
キサシクロオクタデカン（２０ｍｇ）の混合物に４−ア
ミノ−２，６−ジエチル−５−ヨードピリミジン（３２
０ｍｇ）を添加し、混合物を５分間攪拌した。ＴＨＦ
（２ｍｌ）中の５−［２−（４’−ブロモメチルビフェ
ニル）］−２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾー
ル（１１１ｍｇ）の溶液を添加し、混合物を５分間攪拌
した。溶剤を蒸発により除去し、残渣を酢酸エチルと飽
和塩化ナトリウム溶液との間で分画した。水性相を分離
し、酢酸エチルで抽出し、有機相を一緒にした。溶剤を
蒸発により除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、ジエチルエーテル／ヘキサン（２：３ｖ／
ｖ）で溶離することにより精製して、２，６−ジエチル
−５−ヨード−４−［２’−（２−（トリフェニルメチ
ル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチル）アミノ］ピリミジンをフォーム状物として
得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２５（二重項
ｔ，６Ｈ），２．８２（ｑのｄ，４Ｈ），４．３６
（ｄ，２Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２
（ｍ，６Ｈ），７．０９（ｓ．４Ｈ），７．２６（複雑
なｍ，８Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，
２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）。

【０１０６】（実施例７Ａ）：実施例６Ａに述べたもの
と同様の方法で２，４−ジエチル−８−［（２’−（２
−トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル）］ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを固体として得た；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３５（ｔ，６Ｈ），３．
０（ｑのｄ，４Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），６．６９
（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｄ，
２Ｈ），７．３５（複雑なｍ，１４Ｈ），７．８３
（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ）。

【０１０７】実施例１で使用した化合物Ｂに相当する、
実施例２−４で使用した式Ｖの原料物質を下記の方法で
調製した。

【０１０８】（実施例２Ｂ）：６−クロル−２，４−ジ
メチルピリミジン（１．４２ｇ）（Ｃｈｅｍ．Ｂｅ
ｒ．，１９０２，３５，１５７６に記載の方法で調製）
のエタノール（５ｍｌ）中の溶液に、エタノール（６．
２ｍｌ）中のメチルアミンの８Ｍ溶液を添加し、混合物
を１６時間攪拌した。溶剤を蒸発により除去し、残渣を
０．２５Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチ
ル（２５ｍｌ）との間で分画した。水性相を分離し、酢
酸エチルで抽出した（２ｘ２５ｍｌ）。有機相を一緒に
し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した。溶剤
を蒸発により除去し、残渣を酢酸エチルで研和して、
２，６−ジメチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピリミジ
ン（１．０７ｇ）を淡黄色固体として得た；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）：２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４７
（ｓ，３Ｈ），２．０９及び２．９２（２個のｓ，３
Ｈ），５．２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１
Ｈ）；質量スペクトル（ＣＩ，アンモニア）；１３８
（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１０９】（実施例３Ｂ）：（ｉ）エタノール（２
５ｍｌ）中のプロピオンアミジン塩酸塩（２．７ｇ）の
溶液に、エタノール（２５ｍｌ）中のナトリウム（６０
０ｍｇ）の溶液を添加し、混合物を１０分間攪拌した。
シクロヘキサノン−２−カルボン酸エチル（４．２５
ｇ）を添加した後、混合物を２日間攪拌しついで還流温
度で１時間加熱した。溶剤を蒸留により除去し、残渣に
氷を添加した。ついで混合物を酢酸エチルで抽出した
（２ｘ５０ｍｌ）。有機相を一緒にし、水及び飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄しついで乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ_４）。溶剤を蒸発により除去し、残渣をヘキサンで研
和（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）した。かく得られた固体を濾
過により捕集して、４−ヒドロキシ−２−エチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（Ｃ）（１．１
ｇ）を固体として得た；ｍ．ｐ．１９９−２００℃；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３３（ｔ，３Ｈ），１．７
７（ｍ，４Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，
４Ｈ），１２．５（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル
（ＣＩ，アンモニア）；１７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１１０】（ｉｉ）オキシ塩化燐（２ｍｌ）中の化合
物（Ｃ）（１００ｇ）の溶液を還流温度で４５分間加熱
した。混合物を周囲温度まで冷却し、揮発性物質を蒸発
により除去した。残渣に氷を添加し、混合物を炭酸水素
ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出
し、抽出物を乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶剤を蒸発によ
り除去して、４−クロル−２−エチル−５，６，７，８
−テトラヒドロキナゾリン（Ｄ）（９２ｍｇ）を低融点
固体として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３３
（ｔ，３Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，
２Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトル（Ｃ
Ｉ，アンモニア）；１９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１１１】（ｉｉｉ）エタノール（５０ｍｌ）中の
アンモニアの飽和溶液に化合物Ｄ（４．７ｇ）を添加
し、混合物を密閉チューブ中で１３５℃で１２時間加熱
した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣を酢酸エチ
ルと水の間で分画した。有機相を分離し、溶剤を蒸発に
より除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、酢酸エチル／メタノール（９：１ｖ／ｖ）で溶
離することにより精製して、４−アミノ−２−エチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（２．１ｇ）
を固体として得た；ｍ．ｐ．１８４℃；ＮＭＲ（ｄ_６
−ＤＭＳＯ）：１．１５（ｔ，３Ｈ），１．７（ｍ，４
Ｈ），２．２５（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量スペクトル
（ＣＩ，アンモニア）；１７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１１２】（実施例４Ｂ）：ジクロルメタン（３０ｍ
ｌ）とメタノール（７０ｍｌ）中の４−アミノ−２，６
−ジメチルピリミジン（１．２３ｇ）の溶液にビス（ト
リフルオルアセトキシ）ヨードベンゼン（４．３ｇ）を
添加し、混合物を１６時間攪拌した。溶剤を蒸発により
除去し、残渣に亜硫酸水素ナトリウムの５％溶液（５０
ｍｌ）を添加した。混合物を炭酸水素ナトリウムで塩基
性にし、得られた固体を濾過により捕集して、６−ヨー
ド−２，４−ジメチルピリミジン（１．５ｇ）を黄色固
体として得た；ｍ．ｐ．１３３−１３４℃；ＮＭＲ
（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４０
（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量ス
ペクトル（ＣＩ，アンモニア）；２５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１１３】（実施例５Ｂ）：（ｉ）ベンゼン（２０
０ｍｌ）中の２−アミノベンズアミド（１３．６ｇ）、
プロピオニル酢酸メチル（２６．６ｍｌ）及びｐ−トル
エンスルホン酸（１５０ｍｇ）の混合物を、共沸蒸留に
より水を除去しながら、還流温度で６時間加熱した。混
合物を周囲温度まで冷却し、溶剤を蒸発により除去し
た。残渣をジフェニル／ジフェニルエーテル（１：２．
７７ｖ／ｖ）共融混合物（１０ｍｌ）中に溶解し、こ
の溶液を沸騰しているジフェニル／ジフェニルエーテ
ル（１：２．７７ｖ／ｖ）共融混合物（４０ｍｌ）に添
加した。混合物を還流温度で２０分間加熱しついで周囲
温度まで冷却した。ヘキサン（２００ｍｌ）を添加した
後、混合物を傾瀉して固体残渣を得た。この残渣をヘキ
サンで洗浄し（２ｘ２００ｍｌ）、濾過により捕集して
２−エチル−４− ヒドロキシキナゾリン（ｃ）（１
６．９ｇ）を褐色固体として得た；ｍ．ｐ．１９９−２
０１℃；ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．２５（ｔ，
３Ｈ），２．６４（ｑ，２Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），
７．６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．０６
（ｄｄ，１Ｈ），１２．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）。

【０１１４】（ｉｉ）オキシ塩化燐（１２ｍｌ）中の化
合物Ｃ（１ｇ）の溶液を還流温度で１時間加熱した。混
合物を周囲温度まで冷却し、揮発性物質を蒸発により除
去した。残渣に氷を添加し、混合物を炭酸カリウムで塩
基性にした。混合物をエーテルで抽出し（２ｘ１０ｍ
ｌ）、一緒にした抽出物を乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。脱
色用活性炭をエーテル溶液に添加し、ついで活性炭を濾
過により除去した。溶剤を蒸発により除去して４−クロ
ル−２−エチルキナゾリン（Ｄ）（５００ｍｇ）を黄色
固体として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４
（ｔ，３Ｈ），３．１０（ｑ，２Ｈ），７．６４（ｍ，
１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄｄ，１
Ｈ）；質量スペクトル（ＣＩ，アンモニア）；１９
２，１９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１１５】（ｉｉｉ）エタノール（２５ｍｌ）中の
アンモニアの飽和溶液に化合物Ｄ（６００ｇ）を添加
し、混合物を１８０℃で１８時間加熱した。揮発性物質
を蒸発により除去した後、残渣に炭酸水素ナトリウム飽
和溶液（２５ｍｌ）を添加した。得られた固体を濾過に
より捕集して４−アミノ−２−エチルキナゾリン（Ｂ）
（２５０ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た；ｍ．
ｐ．２１４−２１６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３
９（ｔ，３Ｈ），２．８７（ｑ，２Ｈ），５．５８（ｂ
ｒｓ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．７５
（ｍ，３Ｈ）；質量スペクトル（ＣＩ，アンモニ
ア）；１７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１１６】（実施例６Ｂ）（ｉ）４−クロル−２，
６−ジエチルピリミジン（０．８６ｇ）（Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１９６３，５４６２に記載の方法で調
製）を、エタノール（５０ｍｌ）中のアンモニアの飽和
溶液に添加し、混合物を密閉チューブ中で１３５ ℃で
１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、溶剤
を蒸発により除去した。残渣をジエチルエーテルと研和
して（３ｘ２．５ｍｌ）、４−アミノ−２，６−ジエチ
ルピリミジン（Ｃ）（０．５７ｇ）をオフホワイト色固
体として得た；ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１．１８
（ｔのｄ，６Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），２．６６
（ｑ，２Ｈ），７．６（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペク
トル（ＣＩ，アンモニア）；１５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１１７】（ｉｉ）化合物（Ｃ）から出発したこと
以外、実施例４Ｂと同様の方法を使用して、４−アミノ
−２，６−ジエチル−５−ヨードピリミジンを３８％の
収率で固体として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．
２８（ｔのｄ，６Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），２．８
５（ｑ，２Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）；質量
スペクトル（ＣＩ，アンモニア）；２７８（Ｍ＋
Ｈ）^＋。

【０１１８】（実施例７Ｂ）（ｉ）１Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液（１０５ｍｌ）中の２，６−ジエチル−４−ヒ
ドロキシピリミジン（１５．２ｇ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，１９６３，５４６２に記載の方法で調製）の溶
液に沃素（２０．３ｇ）を添加し、混合物を２時間攪拌
した。生成物を濾過により捕集し、水で洗浄して２，６
−ジエチル−４−ヒドロキシ−５−ヨードピリミジン
（Ｃ）（１４．６ｇ）をオフホワイト色固体として得
た；ｍ．ｐ．１６６−１６８℃；ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭ
ＳＯ）：１．１３（ｔのｄ，６Ｈ），２．５１（ｑ，２
Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ），１２．５３（ｂｒｓ，
１Ｈ）；質量スペクトル（ＣＩ，アンモニア）；２７
９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１１９】（ｉｉ）ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物Ｃ
（５５６ｍｇ）、アクリル酸エチル（０．３３ｍｌ），
酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）及びトリエチルア
ミン（１ｍｌ）の混合物を１２０℃で６時間加熱した。
混合物を周囲温度まで冷却した後、飽和炭酸ナトリウム
溶液と研和した。生成物を濾過により捕集しついで酢酸
エチルから再結晶させて３−［（２，６−ジエチル−４
−ヒドロキシ）ピリミジン−５−イル］−アクリル酸エ
チル（Ｄ）（２００ｍｇ）をオフホワイト色固体として
得た；ｍ．ｐ．１７１−１７４℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
_３）：１．３３（ｔのｔ，９Ｈ），２．８０（ｑのｄ，
４Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１
Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（Ｃ
Ｉ，アンモニア）；２６８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋，２４１
（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１２０】（ｉｉｉ）オキシ塩化燐（１０ｍｌ）中
の化合物（Ｄ）（１ｇ）の溶液を還流温度で１時間加熱
した。混合物を周囲温度まで冷却し、揮発性物質を蒸発
により除去した。残渣に氷を添加し、混合物を炭酸カリ
ウムで塩基性にした。混合物をエーテルで抽出し（３ｘ
５０ｍｌ）、一緒にした抽出物を乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ_４）。溶剤を蒸発により除去し、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：
９ｖ／ｖ）で溶離することにより精製して、３−
［（４−クロル−２，６−ジエチル）ピリミジン−３−
イル］アクリル酸エチル（Ｅ）（７２０ｍｇ）を油状物
として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３２（ｔの
ｔ，９Ｈ），２．８９（ｑのｄ，４Ｈ），４．３０
（ｑ，２Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，
１Ｈ）；質量スペクトル（ＣＩ，アンモニア）；２６
８，２７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１２１】（ｉｖ）化合物（Ｅ）（７００ｍｇ）を
エタノール（５０ｍｌ）中のアンモニアの飽和溶液に添
加し、混合物を密閉チューブ中で１２０℃で１２時間加
熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、溶剤を蒸発によ
り除去した。残渣をアセトンと研和し、固体を濾過によ
り取出し、廃棄した。濾液を蒸発により濃縮し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィーで精製して３−［（４−
アミノ−２，６−ジエチル）ピリミジン−５−イル］ア
クリル酸エチル（Ｆ）（２２０ｍｇ）を油状物として得
た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３０（ｔのｔ，９
Ｈ），２．７３（ｑのｄ，４Ｈ），４．２８（ｑ，２
Ｈ），５．０７（ｂｒｓ．２Ｈ）６．２９（ｄ，１
Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（Ｃ
Ｉ，アンモニア）；２５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１２２】（ｖ）化合物（Ｆ）（５０ｍｇ）をエタ
ノール（１０ｍｌ）中のナトリウム（１８ｍｇ）の溶液
に添加し、混合物を還流温度で２時間加熱した。混合物
を周囲温度まで冷却し、溶剤を蒸発により除去した。残
渣に塩化ナトリウム飽和溶液（１０ｍｌ）を添加し，混
合物を１Ｍクエン酸溶液でｐＨ４に酸性化した。つい
で、混合物をジクルメタンで抽出し（２ｘ１０ｍｌ）、
一緒にした抽出物を乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶剤を蒸
発により除去して２，４−ジエチルピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（Ｂ）（２２ｍｇ）
をフォーム状物として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：
１．３７（ｔ，６Ｈ），３．０１（ｑのｄ，４Ｈ），
６．６６（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），９．５
７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＣＩ，アンモ
ニア）；２０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１２３】実施例８−１１実施例１で使用した原料物質Ａに対応する適当な化合物
から出発したこと以外、実施例１と同様の方法を使用し
て下記の化合物を５３−８５％の収率で得た。

【０１２４】（実施例８）：２，４−ジエチル−８−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒド
ロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩：
固体；ｍ．ｐ．２４０−２４１℃；ＮＭＲ（ｄ_６−Ｄ
ＭＳＯ）：１．２（ｄｔ，６Ｈ），２．８５（ｍ，６
Ｈ），２．９９（ｑ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），
７．０１（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．６
０（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，メ
タノール／ニトロベンジルアルコール）：４６２（Ｍ＋
Ｎａ）^＋，４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋；微量分析値、実測
値：Ｃ，６２．４；Ｈ，５．５；Ｎ，１９．７％；Ｃ
_２５Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ．１．０ＨＣｌ．０．１（Ｃ_２Ｈ_５）
_２Ｏについての計算値：Ｃ，６２．１；Ｈ，５．５；
Ｎ，１９．９％。

【０１２５】（実施例９）：２，６−ジエチル−５−
（４−メチルフェニル）−４−［（２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン塩酸
塩：固体；ｍ．ｐ．２４６℃；ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳ
Ｏ）：１．０５（ｔ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），
２．３９（ｑ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．８
６（ｑ，２Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），７．０３
（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，４Ｈ），７．３９（ｄ，
２Ｈ），７．４８（ｍ，４Ｈ），８，３０（ｔ，１
Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，メタノール／
ニトロベンジルアルコール）：４７６（Ｍ＋Ｈ）^＋；
微量分析値、実測値：Ｃ，６７．９；Ｈ，６．０；Ｎ，
１９．３％；Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_７．１．０ＨＣｌについ
ての計算値：Ｃ，６８．０；Ｈ，５．９；Ｎ，１９．１
％。

【０１２６】（実施例１０）：２，６−ジエチル−５
−（フェニルメチル）−４−［（２’−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）メチルアミノ］ピリミジン塩酸塩：
固体；ｍ．ｐ．２０２−２０３℃；ＮＭＲ（ｄ_６−Ｄ
ＭＳＯ）：１．０２（ｔ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３
Ｈ），２．５（ｑ，２Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），
３．９３（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），６．９
５（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，４Ｈ），７．２（ｍ，
３Ｈ），７．５５（ｍ，５Ｈ）；質量スペクトル（＋
ｖｅＦＡＢ，メタノール／ニトロベンジルアルコー
ル）：４７６（Ｍ＋Ｈ）^＋；微量分析値、実測値：
Ｃ，７０．４；Ｈ，６．４；Ｎ，１９．６％；Ｃ_２９Ｈ
_２９Ｎ_７．１．０ＨＣｌ．１．０Ｈ_２Ｏについての計算
値：Ｃ，７０．５；Ｈ，６．３；Ｎ，１９．８％。

【０１２７】（実施例１１）：２，４−ジエチル−８
−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒ
ドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩：固体；
ｍ．ｐ．２５５−２５６℃；ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳ
Ｏ）：１．２０（ｄｔ，６Ｈ），１．８８（ｍ，２
Ｈ），２．７０（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），
４．９８（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．２
７（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ）；質量スペク
トル（＋ｖｅＦＡＢ，メタノール／ニトロベンジルアル
コール）：４２６（Ｍ＋Ｈ）^＋；微量分析値、実測
値：Ｃ，６４．１；Ｈ，５．９；Ｎ，２０．１％；Ｃ
_２５Ｈ_２７Ｎ_５．０．１．ＨＣｌ．０．１５（Ｃ
_２Ｈ_５）_２Ｏについての計算値：Ｃ，６４．３；Ｈ，
６．０；Ｎ，２０．５％。

【０１２８】実施例１の原料物質Ａに対応する、実施例
８−１１で使用した式ＩＶａの原料物質を下記の方法に
より２８−７５％の収率で得た。

【０１２９】（実施例８Ａ）：実施例６Ａで述べた方
法と同様の方法を使用して、２，４−ジエチル−８−
［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オンをフォーム状物として得た；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３）：１．２４（ｔ，３Ｈ），１．３２
（ｔ，３Ｈ），２．８（ｍ，８Ｈ），５．２６（ｓ，２
Ｈ），６．９（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），
７．２８（複雑なｍ，１２Ｈ），７．４５（ｍ，２
Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ）。

【０１３０】（実施例９Ａ）：実施例６Ａで述べた方
法と同様の方法を使用して、２，６−ジエチル−５−
（４−メチルフェニル）−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メチルアミノ］ピリミジンをフォーム
状物として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．１０
（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），２．３６（ｓ，
３Ｈ），２．４０（ｑ，２Ｈ），２．８３（ｑ，２
Ｈ），４．９５（ｄ，２Ｈ），４．６（ｂｓＨ），
６．９０（複雑なｍ，８Ｈ），７．０５（複雑なｍ，７
Ｈ），７．２５（複雑なｍ，９Ｈ），７．４５（ｍ，２
Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ）。

【０１３１】（実施例１０Ａ）：実施例６Ａで述べた
方法と同様の方法を使用して、２，６−ジエチル−５−
（フェニルメチル）−４−［（２’−（２−トリフェニ
ルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチルアミノ］ピリミジンをフォーム状物
として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３１（ｄ
ｔ，６Ｈ），３．０（ｂｒｓ，４Ｈ），３．８１
（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，
２Ｈ），６．９０（複雑なｍ，６Ｈ），７．００（複雑
なｍ，４Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２６（複雑
なｍ，１１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．９１
（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭ
ＳＯ／ニトロベンジルアルコール）：７１８（Ｍ＋Ｈ）
^＋。

【０１３２】（実施例１１Ａ）：実施例１、（ｉ）で
述べた方法と同様の方法を使用して、２，４−ジエチル
−８−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−
ｄ］ピリミジンをフォーム状物として得た；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）：１．２５（ｄｔ，６Ｈ），１．８
（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｑ，
２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２
Ｈ），６．９（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｓ，３Ｈ），
７．１５−７．５（複雑なｍ，１４Ｈ），７．９２
（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，メタ
ノール／ニトロベンジルアルコール）：６６８（Ｍ＋
Ｈ）^＋。

【０１３３】実施例１で使用した原料物質Ｂに対応す
る、実施例８−１１で使用した式Ｖの化合物は下記の方
法で調製いた。

【０１３４】（実施例８Ｂ）：（ｉ）エタノール（６
ｍｌ）中の３−［（４−アミノ−２，６−ジエチル）−
ピリミジン−５−イル］アクリル酸エチル（１００ｍ
ｇ）の溶液を、炭素上に３０％のパラジウム担持させた
触媒上で接触水素添加した。水素の吸収が停止したと
き、触媒を珪藻土上で濾過することにより除去した。溶
剤を蒸発により濾液から除去して、３−［（４−アミノ
−２，６−ジエチル）ピリミジン−５−イル］プロピオ
ン酸エチル（Ｂ）（８８ｍｇ）を油状物として得た；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．１８（ｍ，９Ｈ），２．６
（ｍ，８Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），５．０９（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル（化学的イオン化、ア
ンモニア）：２５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１３５】（ｉｉ）エタノール（１５ｍｌ）中の化
合物Ｂ（２９０ｍｇ）の溶液に金属ナトリウム（２７
ｇ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。溶
剤を蒸発により除去し、残渣を水（５ｍｌ）と酢酸エチ
ル（２０ｍｌ）との間で分画した。有機相を一緒にし、
乾燥し（ＭｇＳＯ_４上）ついで溶剤を蒸発により除去
して、２，４−ジエチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（Ｃ）
（２０５ｍｇ）を淡桃赤色固体として得た；ｍ．ｐ．
９３−９６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３０（ｄ
ｔ，６Ｈ），２．８６（ｍ，８Ｈ），８．０２（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル（化学的イオン化、アン
モニア）：２０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１３６】（実施例９Ｂ）：（ｉ）オキシ塩化燐
（１０ｍｌ）中の２，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−
５−ヨードピリミジン（１．０ｇ）の溶液を還流温度で
２時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、揮発性
物質を蒸発により除去した。残渣を水（１００ｍｌ）で
処理し、固体炭酸カリウムで塩基性にした。混合物をエ
ーテルで抽出し（２ｘ５０ｍｌ）、有機相を一緒にし、
乾燥した（ＭｇＳＯ_４上）。溶剤を蒸発により除去し
て、４−クロル−２，６−ジエチル−５−ヨードピリミ
ジン（Ｃ）（１．０１ｇ）を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
_３）：１．３１（ｄｔ，６Ｈ），２．９４（ｄｑ，４
Ｈ）；質量スペクトル（化学的イオン化、アンモニ
ア）：２９６，２９８（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【０１３７】（ｉｉ）化合物Ｃ（０．７２ｇ）、４−
メチルフェニルボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃａｃｉｄ
（０．３５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（８６ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム飽和
溶液（１２ｍｌ）及びトルエン（４０ｍｌ）の混合物を
還流温度で６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却
し、有機相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出し、
一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４上）ついで溶剤
を蒸発により除去した。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：９ｖ／ｖ）
で溶離することにより精製して、４−クロル−２，６−
ジエチル−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン
（Ｄ）（０．４２ｇ）を固体として得た；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３）：１．１３（ｔ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３
Ｈ），２．５６（ｑ，２Ｈ），２．９７（ｑ，２Ｈ），
７．１０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ）；質量
スペクトル（化学的イオン化、アンモニア）：２６１
（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１３８】（ｉｉｉ）エタノール（１０ｍｌ）中の
アンモニアの飽和溶液に化合物Ｄ（０．４０ｇ）を添加
し、混合物を１５０℃で１２時間加熱した。揮発性物質
を蒸発により除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶
液（５ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）との間で分画し
た。水性相を分離し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し
ついで一緒にした有機相を乾燥した（ＭｇＳＯ_４上）。
溶剤を蒸発により除去し、残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離することにより精製
して、４−アミノ−２，６−ジエチル−５−（４−メチ
ルフェニル）ピリミジン（Ｅ）（０．２ｇ）を固体とし
て得た；ｍ．ｐ．１１０−１１４℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）：１．１０（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３
Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），
２．７８（ｑ，２Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），
７．１２（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ）；質量
スペクトル（化学的イオン化、アンモニア）：２４２
（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１３９】（実施例１０Ｂ）：（ｉ）ジブロムメタ
ン（２０ｍｇ）を含有するＴＨＦ（２５ｍｌ）中の亜鉛
粉末（１．０ｇ）の懸濁液に臭化ベンジル（１．１８ｍ
ｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。４
−クロル−２，６−ジエチル−５−ヨードピリミジン
（０．９ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０．１ｇ）を添加し、混合物をアルゴン雰
囲気下、還流温度で４時間加熱した。混合物を周囲温度
まで冷却し、不溶性性物質を濾過により除去した。濾液
をエチレンジアミン四酢酸飽和溶液で抽出し、有機相を
分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４上）。揮発性物質を蒸発
により除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：９ｖ／ｖ）で溶離す
ることにより精製して、４−クロル−２，６−ジエチル
−５−（フェニルメチル）ピリミジン（Ｃ）（０．５
ｇ）を油状物として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：
１．１９（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），２．７
４（ｑ，２Ｈ），２．９３（ｑ，２Ｈ），４．１８
（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，
３Ｈ）。

【０１４０】（ｉｉ）エタノール（１５ｍｌ）中のア
ンモニアの飽和溶液に化合物Ｃ（０．５ｇ）を添加し、
混合物を１５０℃で１８時間加熱した。揮発性物質を蒸
発により除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチルで溶離することにより精製して、４
−アミノ−２，６−ジエチル−５−（フェニルメチル）
ピリミジン（０．１５ｇ）を油状物として得た；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３）：１．２８（ｄｔ，６Ｈ），２．７７
（ｄｑ，４Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｂ
ｒｓ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２８
（ｍ，３Ｈ）；質量スペクトル（化学的イオン化、ア
ンモニア）：２４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１４１】（実施例１１Ｂ）ＴＨＦ（５ｍｌ）中の
２，４−ジエチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２０５ｍｇ）
を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウ
ム（４０ｍｇ）の懸濁液に滴下した。混合物をアルゴン
雰囲気下、還流温度で１時間加熱した。混合物を周囲温
度まで冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を
添加した。揮発性物質を蒸発により除去し、揮発性物質
を蒸発により除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と
水（５ｍｌ）の間で分画した。有機相を分離し、乾燥し
た（ＭｇＳＯ_４上）。溶剤を蒸発により除去して、２，
４−ジエチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
［２，３−ｄ］ピリミジンを固体として得た；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）：１．２３（ｄｔ，６Ｈ），１．９４
（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｍ，
２Ｈ），５．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクト
ル（化学的イオン化、アンモニア）：１９２（Ｍ＋Ｈ）
^＋。

【０１４２】実施例１２（注：部は全て重量部である）本発明の化合物はヒトの
ごとき温血動物に対して治療又は予防に使用するために
慣用の医薬組成物の形で投与し得る；医薬組成物の典型
的な例としては下記のものが挙げられる：ａ）カプセル（径口投与）活性成分＊２０ラクトース粉末５７８．５ステアリン酸マグネシウム１．５ｂ）錠剤（径口投与）活性成分＊５０微晶質セルロース４００デンプン４７．５ステアリン酸マグネシウム２．５ｃ）注射用溶液（静脈内投与）活性成分＊０．０５−１．０プロピレングリコール５．０ポリエチレングリコール（３００）３．０−５．０精製水全体を１００％にする量ｄ）注射用懸濁液（筋肉内投与）活性成分＊０．０５−１．０メチルセルロース０．５トイーン（Ｔｗｅｅｎ）８００．０５ベンジルアルコール０．９ベンズアルコニウムクロライド０．１精製水全体を１００％にする量注：活性成分＊は典型的には前記した例であり得るが、
塩酸塩のごとき薬理学的に許容される酸付加塩の形で提
供されることが好都合であろう。錠剤及びカプセルは活
性成分の溶解を変成するか又は持続させるために慣用の
方法で被覆し得る。例えば、これらは慣用の腸内で消化
され得る被膜で被覆し得る。

【０１４３】

【化学式】

【化１２】

【化１３】

【化１４】

【化１５】スキーム１

【化１６】注：Ｒ’＝低級アルキル；ＲｘおよびＲｙは任意の
置換基。

【０１４４】試薬：ａ）ナトリウムエトキサイド、エタ
ノール、周囲温度。

【０１４５】ｂ）ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼン、
共沸による水の除去と同時に還流、加熱。

【０１４６】ｃ）ＰＯＣｌ_３、還流。

【０１４７】ｄ）ＲＮＨ_２、ＥｔＯＨ、周囲温度〜１８
０℃。

【０１４８】ｅ）ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨー
ドベンゼン、Ｉ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ。

【０１４９】ｆ）テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム、トリエチルアミン、ジメトキシエタ
ン。

【０１５０】ｇ）アルリル酸エチル、酢酸パラジウム
（ＩＩ）。Ｅｔ_３Ｎ、１２０℃、ＤＭＦ。

【０１５１】ｈ）ナトリウムエトキサイド、エタノー
ル、還流。

【０１５２】ｉ）水素化、炭素上パラジウム触媒。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 413/14 8829−4Ｃ 417/14 9051−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＮＡＢＵＡＥＨＡＥＱ 7252−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 403/12 239:00 8615−4Ｃ 257:00） 7433−4Ｃ (72)発明者アーノルド・ハリー・ラトクリフィーイギリス国エスケイ10・４ティージー，チェシャー，マックレスフィールド，オールダーレイ・パーク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】［式中、Ｒ^１は水素、（１−８Ｃ）アルキル、（３−８
Ｃ）シクロアルキル、フェニル又は置換（１−４Ｃ）ア
ルキル基であり、置換（１−４Ｃ）アルキル基は１個又
はそれ以上の弗素原子を置換基として含有するか又は
（３−８Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ
又はフェニル基を置換基として有する；Ｒ^２は（１−８
Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、フェニル
又は置換（１−４Ｃ）アルキル基（この置換（１−４
Ｃ）アルキル基は１個又はそれ以上の弗素原子を置換基
として含有するか又は（３−８Ｃ）シクロアルキル、
（１−４Ｃ）アルコキシ又はフェニル基を置換基として
有する）、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ
及び炭素数が６個までのアルキルアミノ及びジアルキル
アミノ基である；Ｒ^３は水素、（１−８Ｃ）アルキル、
（３−８Ｃ）シクロアルキル、置換基として（３−８
Ｃ）シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、（１−４
Ｃ）アルコキシ、カルボキシ又は（１−４Ｃ）アルコキ
シカルボニル基を含有するか又は置換基として１個又は
それ以上の弗素原子を含有する置換（１−４Ｃ）アルキ
ル基、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキ
シ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）
アルケニルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、カルバ
モイル、（１−４Ｃ）アルカノイル、炭素数が７個まで
のＮ−アルキルカルバモイル及びジ−（Ｎ−アルキル）
カルバモイル、ハロゲノ、アミノ、炭素数が６個までの
アルキルアミノ及びジアルキルアミノ、（１−４Ｃ）ア
ルカノイルアミノ、フェニル、フェニル（１−４Ｃ）ア
ルキル及びベンジル基から選ばれ、最後の３つの基のベ
ンゼン環は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アル
コキシ、ハロゲノ、シアノ、トリフルオルメチル、ニト
ロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルカノイ
ルアミノ、（１−４Ｃ）アルカノイル、フルオル（１−
４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、
（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、カルバ
モイル、炭素数が７個までのアルキルカルバモイル及び
ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、炭素数が６
個までのＮ−アルキル又はジ−（Ｎ−アルキル）スルフ
ァモイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−
４Ｃ）アルカンスルホンアミド、（１−４Ｃ）アルキ
ル．Ｓ（Ｏ）_ｎ−（ｎは０，１又は２である）、１
Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェノキシ、
ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンズア
ミド及びベンゼンスルホンアミド基（最後の６つの置換
基のベンゼン部分は、場合により、ハロゲノ、（１−４
Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルコキシ基を置換基と
して含有していてもよい）から選ばれた１個又は２個の
置換基で置換されていてもよい；Ｒ^４は水素又は（１−
４Ｃ）アルキル基であるか；又は、Ｒ^２とＲ^３が一緒にベンゼン環を形成しており、このベ
ンゼン環は、場合により，Ｒ^３について先に定義した基
の任意のものから独立して選択された１個又は２個の置
換基を有するか；又は、Ｒ^２とＲ^３が一緒に（３−６Ｃ）アルケニレン基、（３
−６Ｃ）アルキレン基又は１個のメチレン基がカルボニ
ル基で置換されている（３−６Ｃ）アルキレン基を形成
しているか；又は、Ｒ^３とＲ^４が一緒に連結基Ａを形成しており、この連結
基Ａは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２
−、−ＣＯ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ
Ｈ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ−、−ＣＯ−
ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−から選ばれたも
のであり、そして、この連結基Ａは、場合により、（１
−４Ｃ）アルキル基、置換基として１個又はそれ以上の
弗素原子を含有するか又は置換基として（３−８Ｃ）シ
クロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ又はフェニル基
を有する置換（１−４Ｃ）アルキル基、（３−８Ｃ）シ
クロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、カ
ルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−
６Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、
（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキル．Ｓ
（Ｏ）_ｍ−（ｍは０，１又は２である）及びフェニルス
ルホニル基から独立して選ばれた１個又は２個の置換基
を有する；Ａ^１は式ＩＩａ，ＩＩｂ又はＩＩｃ：【化２】の基であって；（１）式ＩＩａにおいて、Ｂ^１は直接結合を表すか、又
は、フェニレン基又は置換基として（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、（１−４Ｃ）
アルカノイル、トリフルオルメチル、シアノ又はニトロ
基を有するフェニレン基である；Ｒａは水素、（１−４
Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シ
アノ、トリフルオロメチル又はニトロ基である；Ｚａ
は、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、カルボキシ基又は
生体内で加水分解され得るそのエステル基、−ＣＯ．Ｎ
Ｈ．（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）基又は式−Ｃ
Ｏ．ＮＨ．ＣＯ_２Ｒ^８（Ｒ^８は（１−６Ｃ）アルキル、
（３−８Ｃ）シクロアルキル、トリフルオロメチル又は
フェニル基である）である；（２）式ＩＩｂにおいて、Ｂ^２は酸素、硫黄又は式−Ｎ
Ｒ^５−（Ｒ^５は水素又は（１−４Ｃ）アルキル基であ
る）の基である；ＺｂはＺａと同一の意味を有する；Ｂ
^３はフェニル基又は（１−４Ｃ）アルキル、（１−４
Ｃ）アルコキシ及びハロゲノ基から独立して選ばれた１
個又は２個の置換基を有するフェニル基である；Ｒｂ及
びＲｃは、各々、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−
４Ｃ）アルコキシ及びハロゲノ基から独立して選ばれ
る；（３）式ＩＩｃにおいて、Ｚｃは１Ｈ−テトラゾール−
５−イル、カルボキシ基又は生体内で加水分解され得る
そのエステル基又は式ＣＦ_３ＳＯ_２ＮＨ−の基である；
Ｒｄは水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アル
コキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ及びニ
トロ基から選ばれる；Ｘ^１は酸素、硫黄又は式−ＮＲ
^６−（Ｒ^６は水素又は（１−４Ｃ）アルキル基である）
の基である；Ｘ^２は窒素であるか又は式−Ｃ（Ｒ^７）＝
の基（Ｒ^７は水素、（１−４Ｃ）アルキル又は置換基と
して１個又はそれ以上の弗素原子を含有する（１−４
Ｃ）アルキル、カルバモイル、炭素数が７個までのＮ−
アルキル又はジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル、ハロ
ゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル又は
（１−４Ｃ）アルカノイル基である）である；Ｒ^１、Ｒ
^２又はＲ^８のフェニル部分又は連結基Ａ上に場合により
存在する置換基のフェニル部分は、置換されていない
か、又は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコ
キシ、ハロゲノ、シアノ及びトリフルオロメチル基から
選ばれた１個又は２個の置換基により置換されている］
で表されるピリミジン誘導体又はその無毒性塩（但し、
４−［Ｎ−ブチル−Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−
２，６−ジメチルピリジンを除く）。
【請求項２】Ｒ^１が水素、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、フェニル、フルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロ
エチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シ
クロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル、２−メト
キシエチル、２−エトキシエチル、ベンジル、１−フェ
ニルエチル又は２−フェニルエチル基であり；Ｒ^２がメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエ
チル、ペンタフルオロエチル、シクロプロピルメチル、
シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロ
ペンチルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチ
ルエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、
ベンジル、１−フェニルエチル又は２−フェニルエチル
基であり；Ｒ^３が水素、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シ
クロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル、ヒドロキ
シメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、アミノメチル、２−アミノエチル、メトキシメチ
ル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、カルボ
キシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエ
チル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル
メチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシ
カルボニルエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロ
エチル、ヒドロキシメチルオキシ、１−ヒドロキシエチ
ルオキシ、２−ヒドロキシエチルオキシ、３−ヒドロキ
シプロピルオキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニル、２−メチル−２− プロペニルオキシ
カルボニル、３−メチル−３−ブテニルオキシカルボニ
ル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、ホルミル、アセチ
ル、ブチリル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカ
ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ード、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルア
ミノ、ホルムアミド、アセトアミド、プロパンアミド、
フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニ
ルエチル又はベンゾイル基であって、最後の５つの基の
ベンゼン環は、場合により、下記の置換基の１個又は２
個を有していてもよい：即ち、メチル、エチル、メトキ
シ、エトキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、トリ
フルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホ
ルムアミド、アセトアミド、プロパンアミド、ホルミ
ル、アセチル、ブチリル、トリフルオロメトキシ、２−
フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキ
シ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、カルバ
モイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモ
イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルバモイル、スルファモイル、Ｎ−メチルスルファ
モイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、メタンスルホンアミド、エタンスルホンアミ
ド、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エ
チルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェノ
キシ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベ
ンズアミド及びベンゼンスルホンアミド基から選択され
る１個又は２個の置換基を有していてもよく、これらの
置換基の最後の６つの基のベンゼン環は、場合により、
置換基としてフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチ
ル、メトキシ又はエトキシ基を含有し得る；Ｒ^４が水
素、メチル、エチル又はプロピル基である；又は、Ｒ^２とＲ^３が一緒にベンゼン環を形成しており、そして
このベンゼン環がＲ^３について先に定義した基のいずれ
かから独立して選ばれた置換基の１個又は２個を有して
いるか；又は、Ｒ^２とＲ^３が一緒に１−プロペニレン、２−プロペニレ
ン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
１−オキソプロピリデン、３−オキソプロピリデン、１
−オキソブチリデン又は４−オキソブチリデン基を形成
しているか；又は、Ｒ^３とＲ^４が一緒に、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−
ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＯ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＯ
−、−ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ
Ｏ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−
から選ばれた連結基Ａを形成しており、そしてこの連結
基Ａは、場合により、下記の置換基、即ち、メチル、
エチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、
シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロ
ヘキシルエチル、シクロペンチルエチル、２−メトキシ
エチル、２−エトキシエチル、ベンジル、１−フェニル
エチル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキ
シ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−メチル
−２−プロペニルオキシカルボニル、３−メチル−３−
ブテニルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、ホルミ
ル、アセチル、ブチリル、メチルチオ、エチルチオ、メ
チルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニル及びフェニルスルホニル基から
独立して選ばれた置換基の１個又は２個を有しており；
Ａ^１が式ＩＩａ，ＩＩｂ又はＩＩｃの基であり、そし
て、（１）式ＩＩａにおいて、Ｂ^１は直接結合を表すか、又
は、フェニレン基又は置換基としてメチル、エチル、メ
トキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、シ
アノ及びニトロ基から選ばれた置換基を有するフェニル
基であり；Ｒａは水素、メチル、エチル、メトキシ、エ
トキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチ
ル、シアノ又はニトロ基であり；Ｒ^８がメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフル
オロメチル又はフェニルであり；（２）式ＩＩｂにおいて、Ｂ^２が酸素、硫黄又は式−Ｎ
Ｒ^５−（Ｒ^５は水素、メチル、エチル又はプロピル基で
ある）の基であり；Ｒ^３がフェニル基であるか又はメチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ及
びブロモから独立して選ばれた置換基の１個又は２個を
有するフェニル基であり；Ｒｂ及びＲｃは、各々、水
素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、
クロロ及びブロモから選ばれたものであり；そして（３）式ＩＩｃにおいて、Ｒｄは水素、メチル、エチ
ル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、
トリフルオロメチル、シアノ及びニトロ基から選ばれた
ものであり；Ｘ^１は酸素、硫黄又は式−ＮＲ^６−（Ｒ^６
は水素、メチル、エチル又はプロピル基である）の基で
あり；そして、Ｘ^２は窒素であるか又は式−Ｃ（Ｒ^７）
＝の基（Ｒ^７は水素、メチル、エチル、フルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエ
チル、ペンタフルオロエチル、カルバモイル、Ｎ−メチ
ルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ホルミル、アセチル
又はプロピオニル基である）であり；そして、Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^８のフェニル部分又は連結基Ａ上に場
合により存在する置換基のフェニル部分は、置換されて
いないか、又は、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ及びトリフルオ
ロメチル基から独立して選ばれた１個又は２個の置換基
により置換されている、請求項１に記載の化合物；又は
その無毒性塩。
【請求項３】Ｒ^１及びＲ^２の両者が（１−８Ｃ）アル
キル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ^１が（１−８Ｃ）アルキル基であり、
Ｒ^２が（１−８Ｃ）アルキル基であり、Ｒ^３がハロゲノ
基であり、Ｒ^４が水素又は（１−４Ｃ）アルキル基であ
るか；又は、Ｒ^２及びＲ^３が一緒に（３−６Ｃ）アルキ
レン基を形成しているか；又はＲ^３とＲ^４が一緒に連結
基Ａを形成しており、この連結基Ａは−ＣＨ_２−ＣＨ_２
−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＯ−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ
_２−ＣＨ_２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＯ−から選ばれたものであり、そして、この
連結基Ａは、場合により、（１−４Ｃ）アルキル基、置
換基として１個又はそれ以上の弗素原子を含有するか又
は置換基として（３−８Ｃ）シクロアルキル、（１−４
Ｃ）アルコキシ又はフェニル基を含有する置換（１−４
Ｃ）アルキル基、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（１−
４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、カルボキシ、（１−４
Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）アルケニルオ
キシカルボニル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルカ
ノイル、（１−４Ｃ）アルキル．Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ｍは
０，１又は２である）及びフェニルスルホニル基から選
ばれた１個又は２個の置換基を有しており；Ａ^１は式Ｉ
Ｉａ，ＩＩｂ又はＩＩｃの基であり、そして（１）式ＩＩａにおいて、Ｂ^１は直接結合を表すか、又
は、フェニレン基又は置換基として（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、（１−４Ｃ）
アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ
基を有するフェニレン基であり；Ｒａは水素、（１−４
Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シ
アノ、トリフルオロメチル又はニトロ基であり；Ｚａ
は、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、カルボキシ基又は
生体内で加水分解され得るそのエステル基、−ＣＯ．Ｎ
Ｈ．（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）基又は式−Ｃ
Ｏ．ＮＨ．ＣＯ_２Ｒ^８（Ｒ^８は（１−６Ｃ）アルキル、
（３−８Ｃ）シクロアルキル、トリフルオロメチル又は
フェニル基である）であり；（２）式ＩＩｂにおいて、Ｂ^２は酸素、硫黄又は式−Ｎ
Ｒ^５−（Ｒ^５は水素又は（１−４Ｃ）アルキル基であ
る）の基であり；ＺｂはＺａと同一の意味を有するもの
であり；Ｂ^３はフェニル基又は（１−４Ｃ）アルキル、
（１−４Ｃ）アルコキシ及びハロゲノ基から独立して選
ばれた１個又は２個の置換基を有するフェニル基であ
り；Ｒｂ及びＲｃは、各々、水素、（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃ）アルコキシ及びハロゲノ基から選ばれ
たものであり；（３）式ＩＩｃにおいて、Ｚｃは１Ｈ−テトラゾール−
５−イル、カルボキシ基又は生体内で加水分解され得る
そのエステル基又は式ＣＦ_３ＳＯ_２ＮＨ−の基であり；
Ｒｄは水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アル
コキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ及びニ
トロ基から選ばれたものであり；Ｘ^１は酸素、硫黄又は
式−ＮＲ^６−（Ｒ^６は水素又は（１−４Ｃ）アルキル基
である）の基であり；Ｘ^２は窒素又は式−Ｃ（Ｒ^７）＝
の基（Ｒ^７は水素、（１−４Ｃ）アルキル又は置換基と
して１個又はそれ以上の弗素原子を含有する（１−４
Ｃ）アルキル、カルバモイル、炭素数が７個までのＮ−
アルキル又はジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル、ハロ
ゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル又は
（１−４Ｃ）アルカノイル基である）であり；そして、Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^８のフェニル部分又は連結基Ａ上に場
合により存在する置換基のフェニル部分は、置換されて
いないか、又は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）
アルコキシ、ハロゲノ、シアノ及びトリフルオロメチル
基から独立して選ばれた１個又は２個の置換基により置
換されている、請求項１又は３に記載の化合物又はその
無毒性塩。
【請求項５】Ｒ^３がハロゲノ基である、請求項３又は
４に記載の化合物。
【請求項６】Ｒ^２及びＲ^３が一緒に（３−６Ｃ）アル
キレン基を形成している、請求項１、３又は４のいずれ
かに記載の化合物。
【請求項７】Ｒ^３がフェニル又はベンゾイル基であ
り、これらの基のいずれかが、場合により、（１−４
Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シ
アノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、カル
ボキシ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４
Ｃ）アルカノイル、フルオロ（１−４Ｃ）アルコキシ、
ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコ
キシ（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル、炭素数が７
個までのアルキル又はジアルキルカルバモイル、スルフ
ァモイル、炭素数が６個までのアルキル又はジアルキル
スルファモイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、
（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、（１−４Ｃ）ア
ルキル．Ｓ（Ｏ）_ｎ−（ｎは０，１又は２である）、１
Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェノキシ、
ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンズア
ミド及びベンゼンスルホンアミド基から独立して選ばれ
た１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、そし
て、最後の６つの置換基のベンゼン部分は、場合によ
り、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）
アルコキシ基を置換基として含有している、請求項１又
は３に記載の化合物又はその無毒性塩。
【請求項８】Ｒ^３がフェニル（１−４Ｃ）アルキル基
であり、この基は、場合により、（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シアノ、トリ
フルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、
（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルカ
ノイル、フルオロ（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ
（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−
４Ｃ）アルキル、カルバモイル、炭素数が７個までのア
ルキルカルバモイル及びジアルキルカルバモイル、スル
ファモイル、炭素数が６個までのアルキルスルファモイ
ル又はジアルキルスルファモイル、（１−４Ｃ）アルコ
キシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミ
ド、（１−４Ｃ）アルキル．Ｓ（Ｏ）_ｎ−（ｎは０，１
又は２である）、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェ
ニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカ
ルボニル、ベンズアミド及びベンゼンスルホンアミド基
から独立して選ばれた１個又は２個の置換基で置換され
ていてもよく、そして、最後の６つの置換基のベンゼン
部分は、場合により、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル
又は（１−４Ｃ）アルコキシ基を置換基として含有して
いる、請求項１又は３に記載の化合物又はその無毒性
塩。
【請求項９】下記の化合物：２，６−ジメチル−４−
［Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イルメチル）アミノ］ピリミジン；２−エ
チル−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−５，６，
７，８−テトラヒドロキナゾリン；２，６−ジメチル−
５−ヨード−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］ピリミ
ジン；２，６−ジエチル−５−ヨード−４−［（２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル）アミノ］ピリミジン；２，４−ジエチル−８
−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イルメチル）］ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７（８Ｈ）−オン；２，４−ジエチル−８−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル）］−５，６，７，８−テトラヒド
ロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；２，６
−ジエチル−５−（４−メチルフェニル）−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルア
ミノ］−ピリミジン；及び２，６−ジエチル−５−（フ
ェニルメチル）−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）メチルアミノ］−ピリミジン；から選ばれ
た式（Ｉ）の化合物及びその無毒性塩。
【請求項１０】生理学的に許容されるアニオンを提供
する酸との塩、酸性である式(I) の化合物については、
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩
及びアンモニウム塩、並びに生理学的に許容されるアニ
オンを形成するカチオンを提供する有機塩基との塩から
選択された請求項１〜９のいずれかに記載の塩。
【請求項１１】（ａ）Ａ^１が式ＩＩａ、ＩＩｂ又は
ＩＩｃの基でありかつこれらの基中のＺａ、Ｚｂ及びＺ
ｃがそれぞれカルボキシル基である式Ｉの化合物につい
ては、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃ：【化３】（式中のＱａ、Ｑｂ及びＱｃは、それぞれ、（１−６
Ｃ）アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル及びカルバモイル基から選ばれ
た、保護されているカルボキシル基である）のカルボン
酸誘導体を、カルボキシル基に転化する；（ｂ）Ａ^１が式ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩｃの基であり
かつこれらの基中のＺａ、Ｚｂ及びＺｃがそれぞれテト
ラゾリル基である式Ｉの化合物については、式ＩＶａ、
ＩＶｂ又はＩＶｃ：【化４】（式中のＬａ，Ｌｂ及びＬｃは、それぞれ、テトラゾリ
ル部分の窒素原子に結合している保護基である）の化合
物を脱保護する；（ｃ）式Ｖ：【化５】のアミノピリミジンを、式ＶＩＩａ，ＶＩＩｂ又はＶＩ
Ｉｃ：【化６】（式中のＨａｌ．は適当な脱離基を表す）の化合物でア
ルキル化する；（ｄ）式ＶＩ：【化７】（式中のＹ^１は適当な脱離基を表す）の複素環式誘導体
を、式ＸＩＩＩａ，ＸＩＩＩｂ又はＸＩＩＩｃ：【化８】のアミンと反応させる；（ｅ）Ａ^１が式ＩＩｃの基でありかつこの基中のＺｃが
式ＣＦ_３ＳＯ_２ＮＨ−の基である化合物については、式
ＸＩＶ：【化９】の化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反
応させる；又は（ｆ）Ａ^１が式ＩＩａの基でありかつこの基中のＺａが
テトラゾリル基であり、Ｂ^１が、場合により、置換基と
して（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、
ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルカノイル、トリフルオロメ
チル、シアノ又はニトロ基を有するｐ−フェニレン基で
ある式Ｉの化合物については、式ＸＶＩ：【化１０】（式中、Ｐ^１は電子欠乏フェニル基又はピリミジル又は
ピリジル基であり；Ｒｅは水素、（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、（１−４Ｃ）
アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ
基である）の化合物を、アルカリ金属水酸化物、（１−
１２Ｃ）アルカノレート、（１−１２Ｃ）アルカンチオ
レート、フェノレート、チオフェノレート又はジフェニ
ルホスファイドから選ばれた塩基（後者の３つの基のフ
ェニル環は場合により（１−４Ｃ）アルキル、（１−４
Ｃ）アルコキシ又はハロゲノ基を含有し得る）と反応さ
せる；その後、Ｚａ、Ｚｂ又はＺｃが−ＣＯ．ＮＨ．（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）基、式−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ_２Ｒ^８の基
又はエステル基である式（Ｉ）の化合物が必要な場合に
は、Ｚａ、Ｚｂ及びＺｃがカルボキシル基である式
（Ｉ）のカルボン酸（又はこの酸の反応性誘導体）を、
５−アミノテトラゾール、式ＮＨ_２ＳＯ_２Ｒ^８のスルホ
ンアミドもしくはその塩又は適当なアルコール又はそれ
らの塩と反応させる；式（Ｉ）の化合物の無毒性塩が必
要な場合には、この塩は、生理学的に許容されるカチオ
ンを提供する適当な塩基との反応、又は生理学的に許容
されるアニオンをを提供する適当な酸との反応、又は他
の任意の慣用の塩形成方法により得る；そして式（Ｉ）
の化合物の光学活性体が必要な場合には、光学的に活性
な出発原料を使用して前記（ａ）〜（ｅ）の方法を行う
か；あるいは、Ｚａ、Ｚｂ又はＺｃが酸性基である、式（Ｉ）の化合物
のラセミ体を、適当な有機塩基の光学活性体と反応さ
せ、このようにして得られた塩のジアステレオマー混合
物を慣用の方法で分離し、次いで酸を使用する慣用の処
理を行って式（Ｉ）の化合物の所望の光学活性体を遊離
させることにより、式（Ｉ）の化合物のラセミ体を分割
すること；かつ上記において、基Ｐｍは式：【化１１】の基であり、そしてそれぞれの基は、特に説明がない限
り、請求項１〜８のいずれかに定義した意義を有するこ
とを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物又はその無毒性塩の製造方法。
【請求項１２】請求項１〜１０のいずれかに記載の式
（Ｉ）に化合物又はその無毒性塩と薬学的に許容される
稀釈剤又は担体とからなる医薬組成物。