PT92000B

PT92000B - Processo para a preparacao de prodrogas de 3-acil-2-oxindole-1-carboxamidas anti- inflamatorias

Info

Publication number: PT92000B
Application number: PT92000A
Authority: PT
Inventors: Charles Crawford; Lawrence Alan Reiter
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-10-18
Filing date: 1989-10-16
Publication date: 1995-06-30
Also published as: RU2036905C1; PH27554A; IS1598B; SK590689A3; HU208421B; NO178027C; OA09140A; YU200589A; AU4295689A; YU48070B; CZ278983B6; DD285604A5; JPH07597B2; CN1022241C; KR900006285A; PL163112B1; MX18021A; CA1339558C; NO178027B; IE66586B1

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo presente invento diz respeito a um processo para o processo de certos éteres de/e ésteres enólicos da fórmula

PFIZER INC. ,

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE PRODROGAS DE 3-AC IL-2-0XINDO LE-1-CARBOXAMI DAS ANTI -INFLAMATORI AS

onde X e Y são cada um hidrogénio, fluoro ou cloro; R¹ é

2-tienilo ou benzilo e R é alcanóilo, cicloalquilcarbonilo feni 1 a 1canoílo , c1orobenzoi1 o, metoxibenzi1 o, fenilo, tenoilo, -a 1coxicarboni1 a 1 canoi1 o, a 1coxicarboni1 o , fenoxicarbo nilo, 1-alcoxialquilo , 1-a 1coxicarboni1oxia 1qui1 o, alquilo a 1qui1su1foni1 o, meti1feni1su1foni1 o ou dia lqui 1 fosfonato,

Estes compostos são uteis como formas pró-drogas de conhecidos agentes ant i - i nflamatór i os e analgésicos de 3-aci 1 -2-oxindole-1-carboxamida.

processo para a sua preparação consiste em se fazer reagir um composto de formula

ο ΝΗ₂ com um composto de fórmula R-C1, num solvente inerte â reacção.

presente invento diz respeito a agentes anti-inflamatórios e, em particular, com prodrogas de enol ésteres e éteres de 3-aci1-2-oxindole-1-carboxamidas, uma classe de agentes anti-inf1amatorios não esteroi des conhecidos.

uso de oxindoles como agentes anti-inflamatórios foi primeiro referido na patente dos Estados Unidos da América No.3.634.453 e consistia de 1 -substituído-2-oxindole-3-carboxamidas . Recentemente, foi revelado uma serie de 3-aci1-2-oxindole-1-carboxamidas na Patente dos Estados Unidos da América No.4.556.672 como inibidores dé ciclooxigenase (CO) e lipoxigenase (LO) enzimas e úteis como analgésicos e agentes anti-inf1amató rios em mamíferos .

presente invento refere-se a prodrogas de éter e éster anti-inf1amatorias da formula

R p

c // \

MH (I)

-5em que X e Y são cada um hidrogénio, fluoro ou cloro; R¹é 2-tienilo ou benzilo; e R° é alcanoílo de dois a dez átomos de acarbono, cicloalquilcarbonilo de cinco a sete átomos de carbono, feni1 a 1 canoílo de sete a dez átomos de carbono clorobenzoílo, metoxibenzoilo, tenoilo,5í-alcoxicarboni1alcanoilo sendo o referido alcoxi de um a tres átomos de carbono e sendo o referido alcanoilo de tres a cinco átomos de carbono; alcoxi carbonilo de dois a dez átomos de carbono, fenoxicarbonilo ; 1-(aciloxi)alquilo contendo o referido acilo um a quatro átomos de carbono e contendo o alquilo dois a quatro átomos de carbono; 1 -(a 1coxicarboni1oxi)alqui1 o contendo o referido alcoxi dois a cinco átomos de carbono e contendo o alquilo um a quatro átomos de carbono; alquilo de um a tres .átomos de carbono; alqui lsulfoni lo de um a três átomos de carbono; metilfenilsulfonilo ou dialquilfosfonato sendo cada um dos referidos alquilo de um a três átomos de carbono;

São particularmente, preferidos os compostos de formula (I) em que R¹ é

2-tienilo, X é cloro, Y é hidrogénio e R° é alcanóilo de dois a dez átomos de carbono. Os compostos preferidos dentro deste grupo são aqueles em que R° é acetilo, propionilo e i-butirilo.

Um segundo grupo preferido de compos1 tos de formula )I) são aqueles em que R é 2-tienilo, X é cloro, Y é hidrogénio e R° é feni1 a 1canoilo de sete a dez átomos de carbono, Especiaimente preferidos dentro deste grupo é o composto em que R° é feni1aceti1 o.

-6Um terceito grupo preferido de compostos de formula (I) são aqueles em que R^ é 2-tienilo,

X é cloro, Y é hidrogénio e R° é Λ-a 1coxicarbonilalcanoilo contendo o referido alcoxi um a três átomos de carbono e contendo o referido alcanoilo tres a cinco átomos de carbono Especialmente preferido dentro deste grupo é o composto em que R° é JV-etoxicarbonilpropionilo.

Um quarto grupo preferido de compostos de formula (I) são aqueles em que R¹ é 2-tienilo,

X é cloro, Y é hidrogénio e R° é alcoxicarbonilo de dois a dez átomos de carbono. São especialmente preferidos dentro deste-grupo os compostos em que R° é metoxicarbonilo etoxicarboni1 o e n-hexoxicarbonilo.

Um quinto grupo de compostos preferidos de formula (I) são aqueles em que R¹ é 2-tienilo,

X é cloro, Y é hidrogénio e R° é 1 -(a 1coxicarboni1oxi)a 1 quilo contendo o referido alcoxi contendo dois a cinco átomos de carbono e contendo o referido alquilo um a quatro átomos de carbono. Especialmente preferido dentro deste grupo é o composto em que R° é 1 -(etoxicarboniloxi)etilo.

Um sexto grupo de compostos preferidos de formula (I) são aqueles em que R¹ é 2-tienilo X é cloro, Y é hidrogénio e R° é a 1qui1su1foni1 o de um a tres átomos de carbono. Especialmente preferido dentro deste grupo é o composto em que R° é metilsulfonilo.

Um sétimo grupo de compostos preferidos de formula (I) são aqueles em que R¹ é 2-tienilo, X é fluoro, Y é cloro e R° é alcanoílo de dois a dez átomos de carbono. Especialmente preferido dentro deste grupo são os compostos de/em que R° é acetilo, propionilo e £-butir i lo.

Um oitavo grupo de compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles em que R¹ é 2-tienilo,

X é fluoro, Y é cloro e R° é alcoxicarbonilo de dois a dez átomos de carbono. Especialmente preferido dentro deste grupo são os compostos em que R° é metoxicarbonilo, etoxicarboniJo e n-hexoxicarbonilo.

Um nono grupo de compostos preferidos de formula (I) são aqueles em que R¹ é benzilo, X é hidrogénio, Y é fluoro e R° é alcanoilo contendo dois a dez átomos de carbono. Especialmente preferido dentro deste grupo é o composto em que R° é acetilo.

décimo grupo de compostos preferidos de formula (I) são aqueles em que R^ é benzilo, X é hidrogénio, Y é fluoro e R° é alcpxicarbonilo de dois a dez átomos de carbono. Especialmente preferido dentro: deste grupo é o composto em que R° é metoxicarboni1 o.

presente invento compreende também um método para o tratamento de inflamaçao num mamífero que compreende a administração a esse mamífero de uma quanti dade eficaz anti-inflamatória de um composto seleccionado a partir de formula (I).

-8Os ésteres e éteres de enol do presente invento não são ácidos enólicos como são os compostos iniciais e mostram irritação gástrica reduzida quando comparados com esses compostos iniciais.

termo prodroga refere-se a compostos que são precursores de droga que, seguindo a adminis tração e absorção libertam a droga in vivo através de algum processo metabólico.

Apesar de todas as vias de administração comuns e usuais sere uteis com os compostos do inven to, a via de administração perferida é a oral.

Depois da absorção gastrointestinal os presentes compostos são hidrolizados in vivo , para os compostos correspondentes de fórmula (I) em que R é hidrogénio, ou um seu sal. Uma vez que as prodrogas do invento não são ácidos enólicos, a exposição do tracto gastrointestinal ao composto acidico inicial é por isso minimizado. Além disso, uma vez qua as complicações gastrointestinais têm sido observadas como a principal reacção adeversa de drogas antiinf1amatórias não-estreoides ácidas /ver, por ex., DelFavero em Side Effects of Drugs Annval,7; Dukes e Elis, Eds Excerpta Medica, Amsterdam, 1983, págimas 104 a 1157, os compostos do invento de formula (I) têm uma vantagem distinta sobre os compostos enólicos iniciais.

-9Na conversão das 3-aci1-2-oxindole-1-carboxamidas para os compostos de formula I, os substituintes na ligação dupla exocíclica na posição-3 pode ser sin, anti ou uma mistura de ambos. Assim, os compostos das estruturas

ou suas misturas são descritas como

Todas as formas destes isómeros são consideradas parte do presente invento.

Existem dois métodos utilizados na síntese dos compostos do presente invento; o primeiro método compreende o tratamento de uma solução da 3-acil-2-oxindole-1-carboxamida apropriada e de uma quantidade equimolar de trietilamina num solvente de reacção-inerte tal como cloroformio, a 0°C. com uma quantidade equimolar, mais um ligeiro excesso de cloreto ácido necessário, cloroformato, sal de oxónio ou agente de alquilação. A reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente e fica durante cerca de 2 a 3 horas a esta temperatura. Se o oxindole inicial não reagiu completamente, a mistura é arrefecida até 0°C, é adicionado agente acilante ou alquilante adicionale o processo é repetido até todo o oxindole inicial ser consumido.

produto é isolado a partir da reacção do solvente depois de ter sido lavado com ácido clorídrico 1N seguido por uma extracção com solução saturada de bicarbonato de sodio. 0 produto residual, que fica depois do solvente ter sido removido ao vacuo e purificado por recristalização ou cromatografia.

segundo processo util na preparação dos produtos do presente invento, consiste no contacto, num solvente de reacção inerte anidra tal como acetona, da

3-aci1-2-oxindole-1-carboxamida apropriada, um excesso molar de tres vezes do alfa-cloroalquiIcarbonato necessário um excesso molar de cinco vezes de iodeto de sodio e um excesso molar de duas vezes de carbonatode potássio anidro e aquecimento da referida mistura ao refluxo durante 16 horas.

A mistura reaccional é diluida com água e o produto extraido com um solvente imiscivel em água, tal como éter dietílico ou cloroformio. A concentração do solvente contendo o produto providencia o material impuro, que pode ser purificado por recristalização e/ou cromatogra f ia.

As 3-acil-2-oxindole-1-carboxamidas necessárias como materiais iniciais são obtidas por métodos bem conhecidos no dominio, ver por exemplo, a referencia a estes compostos atrás referida. Os outros reagentes iniciais atrás referidos são disponieis comercialmentç ou são preparados por métodos bem conhecidos.

As prodrogas de formula (I) são avaliadas pela sua actividade anti-inf1amatoria e analgésica de acordo com os métodos conhecidos tal como o teste de edema no pé de rato, teste de artrite induzida adjuvante em rato ou teste de contorsões induzidas por fenilbenzoquinona em ratinhos, como usado anteriormente na avaliação, dos compostos iniciais e descrito nas referencias atrás citadas e em qualquer outra parte na literatura; ver por exemplo, C.A. Winter, em Progress in Drug Research editada por E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, Vol . 10, 1966, páginas 139 a 192.

Em comparação com as 3-aci1-2-oxindole-1-carboxamidas iniciais as novas prodrogas de formula (I) verificou-se terem capacidade reduzida para inibir a síntese de prostaglandina do acido araquidónico em testes efectuados por uma modificação do método de T.J. Carty et al., Prostaglandins 19, 51 a 59 (1980).

-12No processo modificado são utilizadas culturas de células leucémicas basofílicas de ratos (RBL-1), preparadas pelos métodos de Jakschik et al., ibid 16, 733 (1978), em vez de culturas fibroblásticas de rato (MC5-5) e culturas de células sinovial do coelho.

Assim, os compostos do invento são relativamente inactivos como agentes anti-inflamatórios mas aumentam para um composto anti-inf1amatorio activo por hidrólise in vivo. Uma vez que os compostos de formula (I) não são ácidos enolicos e se sabe que a hidrólise tem lugar depois da prodroga deixar o estomago, eles irão reduzir significativamente a irritação gástrica causada por administração oral dos compostos enólicos iniciais.

Numa base molar, as presentes prodrogas são doseadas em geral ao mesmo nível e frequência que as conhecidas 3-acil-2-oxindole-1-carboxamidas a partir das quais são derivadas. No entanto, a natureza não-enólica dos presentes compostos permitirá em geral doses orais toleradas mais elevadas, quando tal dosagem superior é necessária no controlo da dor e da inflamação.

As presentes prodrogas também são formuladas da mesma forma, e administradas pelas mesmas vias como os compostos iniciais conhecidos, como descrito na referencia atrás referida. A via de administração preferida é oral, levando assim vantagem particular da natureza não -enólica dos presentes compostos.

-13Ο presente invento é ilustrado pelos exemplos, que se seguem, mas não é limitativo aos detalhes específicos destes exemplos.

Exemplo 1

Processos Gerais

Método A

A uma mistura de uma 3-aci1-2-oxindo le-1-carboxamida em cloroformio foi adicionado uma quantidade equimolar de trietilamina. A solução resultante é arrefecida até 0°C e é adicionado um ligeiro excesso do cloreto acido chroformato, sal de oxónio ou agente alquilante apropriado.

Depois de agitação durante 2 horas a 0°C e depois â temperatura ambiente durante 2 horas, se a

3-aciloxindole-1-carboxamida não tiver sido consumida, então a mistura é arrefecida outra vez até 0°C e é adicionada mais cloreto ácido, cloroformato ou sal de oxónio e a mistura é agitada a 0°C durante 2 horas e depois à temperatura ambiente durante 2 horas.

Este processo pode ser repetido com o fim de assegurar o consumo total da 3-aciloxindole-1-carboxamida .

-14Depois da reacção completa, a mistu ra é filtrada e o filtrado lavado com ácido clorídrico 1N (2χ), e solução saturada de bicarbonato sódio (2χ).

A camada organica é seca sobre MgS0₄, filtrado e concentrada a vácuo . 0 Produto resultante é purificado por recristalização ou cromatografia.

Método B

E refluxado durante 16 horas uma mistura de 3-aci1-2-oxindole-1-carboxamida, um excesso molar de tres vezes do alfa-cloro-alqui1 ou alfa-cloro (ara 1qui1 )carbonato apropriado, um excesso molar de 5-vezes de iodeto de sodio e um excesso molar de duas vezes de carbonato de potássio anidro (seco sobre alto vacuo a 165°

C durante 1 hora), em acetona (seco sobre filtros moleculares ).

A mistura arrefecida é depois dilui da com água e extraída com éter. Os extractos de éter combinados são secos com MgSO^, filtrados e o filtrado concentrado ao vacuo. 0 produto impuro resultante é purificado por cromatografia e/ou recristalização.

-15Exemplo 2

Seguindo o processo indicado e, começando com os reagentes necessários foram preparados as prodrogas indicadas:

c // \

O NH

Esteres (R = -COCH^)- Método A; rendimento 53% depois de recristalização a partir de 2-propanol; p.fusão de 173 a 176°C espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺,

362 (< 1,0), 322 (4,2), 320 (11,0), 296 (1,8), 279 (18,2), 277 (44,4), 243 (10,6), 195 (77,7), 193 (100), 135 (12,3), 165 (13,4), 137 (42,3), 111 (83,2), 102 (20,0), 83 (23,9); RMN-¹H (CDC1₃) delta 2,39, 2,53 (3K, 2s), 5,31 (1H, br

s), 7,2-7,35 (2H, m), 7,43, 7,55 (1H, 2d, J=2,l3z), 7,6-3,3 (3H, m), 8,54 (1H, br s). Arai, calcd para ^C16^H11^C1N2°4^{S (3δ2}>^{79): C}' 52,97; E, 3,06; N, 7,72. Encon : C, 52,91; H, 2,95; N, 7,97.

(R = -C0CH₂CH₃)- Método A; rendimento 18% depois da recri£ talização a partir de 2-propanol; p.f.usaõ de 183-185°C; espectro de massa M/e(intensidade relativa) M⁺,

378, 376 (< 1,

1,2), 333 (0,7), 322 (6,4), 320 (13,4), 279 (17,8), 277 (44,3), 250 (2,3), 248 (9,0), 195 (27,0), 193 (100),

137 (7,8), 111 (24,1), 57 (30 ,0) ; RMN-¹H idg-Me^O) delta 1,0-1,3 (3H, m), 2,7-3,0 (2H, q, J=7,5Hz),

6,9-7,6 (3H, m) , 7,9-8,4 (5H, m) - Anal., calcd Dara

C_1?H₁₃C1N₂O₄S (276,68): C, 54,18; 3, 3,48; N, 7,43. Encon : C, 53,86; H, 3,33; N, 7,28.

(R = - C0(CH₂)gCHg)- Método A; rendimento 29% depois de recrista 1 ização a partir de 2-propanol; p.fusão de 189 a 190°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, , 432 (0,8), 322 (13,8), 320 (37,5), 279 (34,8), 277 (87,0), 250 (5,0),

248 (17,3), 195 (26_z6), 193 (100); RMN-^H (CDCl-j) delta 0,95 (3H, m), 1,32-1,55 (6H, m), 1,85 (2H, penteto J=8Hz), 2,83 (2H, t, J=8Hz), 5,35 (1H, br s), 7,25 (1H, m) , 7,32 (1H, m) , 7,60 (1H, d), 7,72 (1H, m) , 8,27 (1H, m), 8,31 (1H, d, J=10Hz), 8,62 (1H, br s). Anal, calcd Dara *“2 2^2 1 C1N₂O₄S (432,91): C, 58,26;.H, 4,89; N,

6,47. Enc : C, 53,18; H, 4,37; N, 6,42.

(R = - C0(CH₂)_gCH₃) - Método A; rendimento 8% depois de re ristalização a partir de 2-propanol; ponto de fusão de

120 a 122°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺,

431 (< 1), 322 (2,9), 320 (3,6), 279 (16,8), 2ΓΓ (42, 6) , 262 (0,9),

260 (2,1), 250 (2,4), 243 (9, 0), 195 (26, 4), 193 ( 100), 155 (7,4), 137 (6,3), 111 (13,2); RMN-¹H (dg-Me^SC) delta 0,37 (3H, s), 1,30 (13H, br s), 1,50 (1H, m),

1,65 (1H, m), 2,20 (1H, t, J=7,2Hzl, 2,70 (1H, t, J=7,3Hz), 7,1-3,5 (7H, m). Anal, calcd para ^C24^H27^C1N2°4^S (474,75): C, 60,68; H, Enc. ; C, 60.64; H, 5.76; N, 5.83.

5,73;

N,

5,90.

(R =-COCH(CH₃)₂)- Método A; rendimento de 37% após recristalização a partir de 2-propanol; p.fusão de 189 a 191°C; espectro de masse m/e (intensidade relativa ) M⁺

392, 390 (1,2, j_f5), 322, 320 (11_?V, 30,2), 279, 277 (19,2, 48^7),

250, 248 (4,6, 15,5), 195, 193 (28,7, 100);RMN- H (CDC1₃) delta 1,35 (3H, d, J=8Hz, isome® A), 1,45 (3H, d, J=8Hz, isomeroB) , 2,93 (1H, septeto J=8Hz, isomero

A) , 3 05 (1H, septeto J=8Hz, isomeroB) , 5,38 (1H, br 5, isomeroA), 5,45 (1H, br s, isomero B), 7,2-7,4 (2H, m) ,

54 (1H, d), 7,7-7,3 (2H, m) , 8,2-3,3 (1H, m), 3,48 (1H, br s, iscmeroB), 8,55 (1H, br s, isome® A)

(nota: a razão isomerica de A para B é aproximadamente 80:20), Massa exacta calculada para ^c1g^Hj5C1^N2°4^S: 390,0449.

(R = - COC(CH₃)₃)- Método A; rendimento 51% após recristalização a partir de 2-propanol; p.de fusão de 198-200°C espectro de massa m/e (intensidade relativa ) M⁺,

404 í 0 _? 3) , 320 _ _ _ -, -» . λ t λ » » ι-ι t £ C £. \

d, J=8j3Hz), 3_?57 (1H, br s). Ana C₁₉H₁₇C:.'J₂O₄S (404,35) : C, 56,36 ; Enc. : C, 56,05; H, 4,23; N, 6^36.

(R =-C0(cic1ohexi1))-Método A; rendimento de 10% após recristalização a partir de 2-propanol; p.fusão de 189-190°C espectro de massa m/e intensidade relativa) M⁺

430 (0,7), 331 (<1), 322 (2,3), 320 (6,5), 279 (3,0), 277 (19, 3) , 195 (16,3), 193 (60,0) , 111 (67,1), 83 (100), 55 (25,8); (^0-¼ (d_g-Me₂SO) delta 1,05-1,70 (11Η, set of m) ,

95-7,10 (1H, m), 7,19 (1H, t, J=4.4Hz), 7,31 (1H, dd, j=2,2, 8,3Hz), 7,4 (1H, m) , 7,70-3.15 (4H, set of m) . Anal, calcd para C₂₁H_igClN₂O₄S (4x9,72): C, 58,53, ‘4,44; N, 6,50. Enc. : C, 58,34; H, 4,32; N, 6,43.

(R=-C0Ph)-Método A; rendimento de 44% após recrist a 1ização a partir de acido acético; p.fusão de 228-230°C;Espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺

424 (3,0) , 381 (1,9) , 277 ' (3,9), 260 (6,9), 248 (10,2), 232 (0,9), 212 (2,3), 185 (4,7), 163 (24,1), 140 (6,5), 105 (100), 77 (27,1);

(CDClg) delta 5,55 (1Η, br s) , 7,30 (3H, rr.) ,

7,55 (3H, m), 7,65 (1H, m), 7,74 (13, dd, J=l,0,

5,0Hz), 7,84 (1H, dd, J=l,0, 3,3Hz), 8,2-8,3 (3H, m) , 8,45 (1H, br s) . Anal, calcd paraC₂^ClN^O^S·H^O (442,87): C, 56,95; H, 3,41; N, 6,32. _Enc ·= C,

57,24; H, 3,08; N, 6,09.

(R^COCH^Ph)- Método A; rendimento de 3% após filtração através de silica gel (metanol/cloroformio 10:90) e duas recristalizações a partir de 2-propanol; p.fusão de 207-208° C ; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺,

-s»

-20433 (< 1), 395 (<1), 322 (9,6), 320 (26,4), 279 ( 17, 1) ,,277 (43,1), 195 (14,6), 193 (54,3), 91 ( 100);

RMN-^H (CDCl-j/d_g-Me₂SO) delta 3,96 (2H, s), 6,20 (IH,

J=8,3Hz), 8,30 (IH, br s). Ar.al. calcd para

C,,H Cl.V/^S (433,87): C, 60,20; H, 3,45; N, 6,38.

Enc. ; C, 60,53 ; H, 3,33; N, 6,13.

(R= -COCH^JgP-h) - Método A; rendimento após recr i sta 1 i zação a partir de 2-propanol: 13% p.fusão de 168-171°C espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, não observado, 423 (< D, 322 (1,0), 320 (2,9), 279 (10,2), 277 (25,7),

250 (1,5), 248 (5,6), 195 (26,7), 193 (100), 153 (0,7), 147 (72,1), 91 (99,5); MNR-¹H (dg-Me^O) delta

1,75-2,05 (2H, ra, , 2,22 (IH, t, J=7,4Hz), 2,55-3,00 (3H, m), 6,90-7,65 (9H, ra), 7,85-8,50 (4H, m). Anal, calcd paraC₂₄H₁₉ClN₂O₄S (466,75); C, 61,73; H, 4,10;

N, 5,99. Enc. : C, 61,74; H, 4,02; N, 5,89.

-21(R = -C0(3-Cl-Ph) -Método A; rendimento de 26% após recris^ talização a partir de 2-propano1/dimetilformamida ; p.fusão de 210 a 218°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺,

460, 458 (0,5, 0,6), 279 (1,5), 277 (3,9), 250 (0, 9), 248 (2,8), 195 (1,3), 1₉₃ (_4)S), _{U1 f43j},₀>, _{139 (100)} , 113 (3,8) , 111 (32,8); MNR- H (CDCl-j) delta 5,28 (IH, br s) , 7,25 (2H, m,, 7,51 (2H, m) , 7,62 (IH, m) , 7,74 (IH, dd, J=l,l, 5,0Hz), 7,84 (IH, dd, J=l,l, 3_z3fiz), 8,07 CH, m), 3,15 (1_H/ m) , 8,27 (13, d, J=8,8Hz), 8,41 Í1H, brs,. Anal, calcd para c H Cl V O,S (459,29):

C, 04,91; a, 2,63; N, 6,10. _{Enc : C}, 54,85; H, 2,59; N, 6,04.

(R=-CO(4-MeO-Ph)-Método A; rendimento de 11% após filtração através de silica gel (5:95 de metanol/c1oroformio) e recristalização a partir de 2-propanol; p.fusão de 198199°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa)

454 (0	,3) , 411	(0		r —	79 (0,3),	277	(0,5) ,	250 (1,.3)
243 (4	,2) , 195	(1	rl)	1 ! -	33 (4,0),	135	COO) ;	MNR-^H
(C3C1-,	) delta	V	3 t		0 (3 H, 2 s )	' ⁵,	35, 5,	46 (IH, 2
s) , 7,	15 (2n,	m) ,	⁷1	40	(3H, m) 7,	6 3 (	IH, d,	J=2_Z1Hz),
\|7,36 (	IH, dd,	J=1	1 7 '	C	0Hz) , 7,97	CH	, dd,	O — X j X ,

3,9Hz) br 3) . 58,09; 6,07.

' 8,29 (ÍH, tn) , 9j4i (1h, _m), 8,60, 8,77 Anal, calcd para C^H^CIN^S (454,97) ^H' 3_r32; N, 6,16. Enc. _{: C}, 57,99; H, (ÍH, 2 C,

3,22; N,

R=-C0(2-tienilo))-Método A; rendimento de 16% depois de ser submetido duas vezes a cromatografia flash (1^e.:clorofórmio; 2^e: 0,5:99,5 de metano 1/c1oroformio); p.fusão de 220 a 222°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa)

M + 432, 430 (0,4, 1,1), 399 (0,4), 397 (0,7), 279 (0,6), 277 (1,7), 113 (5,1) , 111 (100); MNR-^H (dg-Me^O) delta 7,3-7,5 (4H, tn) , 7,8-8,4 (7H, tn) . Extracto massa calcd para ^C19^H11^C1N2°4^S2 ^{: 4 29} · ⁹³⁴⁹ ' ^Encont- 429.9825.

( R = -C0CH2CH₂C0₂ Et) - Método A; rendimento de 72% após recristalização a partir de 2-propanol; p.fusão de 132 a 140°C, espectrode massa m/e (intensidade relativa) M⁺, 448 (< 1),405

, 448 (< 1), 405 (< 1), 360 (< 1) , 305 (1,3) , 303 (3,7), 279 (2,4), 277 (6,4), 195 (8,9), 193 (32,9), 129 (10C), 111 (12,6),

101 (74,3, ; RMN- (dç-Me₂SO) delta 1^15 (3Η, m) , 2,5 (2Η, m) , 2,55-3,2 (2Η, conjunto complexo- · ^05 (2H, m) ,

6,90-7,45 (3H, conj. complexo de m), 7,70 (1H, m),

7,35-3,45 (4H,conj. complexo de - m) · Ar.a 1. caxcd para

C,_nH,-C1N.O- (448,87): C, 53 51 ; H, 3,32; N, 6,24.

201' 2 t> '

Encont: C, 53.49 ; H, 3,70; N, 6,23.

Carbonatos (R=-COOCH^)- Método A; rendimento de 29% após recristalização a partir de 2-propanol/cloroformio; p.fusão de 180°C a 200°C. (fusão); espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺ , 380, 378 (8,5 ,23,8), 337 (7,2), 335 (21,2), 293 (17,3), 291 (39,8), 250 (28,3), 248 (100), 195 (24,9), 193 (86,2), 111 (88,6, ; RMN-¹H (dg-Me^O) delta 3,90, 3,95 (3H, 2s), 7,3-7,5 (3H, m), 7.95-8,05 (2H, m) , 8,15-8,25 (3H, m) . Anal, calcd

C_lgH_nClN₂O₅S (378,22): C, 50_;73; H, 2,93; N, 7.39. Encont. C, 50,84 ; H, 2,93; N, 7,34.

o^x

-24( R = -COOCΗ2CHg) - Método A; rendimento de 24% após recristalização a partir de 2-propanol; p.fusão de 170 a 175°C espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺,392 (< 1,0), 320 (1.2) , 305 (3.9), 277 (22.5) , 259 (2.6), 243 (17.0),

193 (100), 185 (7.2), 165 (4.0), 111 (18.8); RMN(CDC1₃) delta 1.42 (3H, t, J=7.lHz), 4.39 (2H, q, J=7.lHz), 5.41 (IH, br s), 7.25 (2H, m), 7.48, 7.66 (IH, 2d, J=2.1 e 2.2Hz) 7.75 (IH, m), 8.25 (2H, m),

8.57 (IH, br s). Anal·, calcd paraC,^H^^CIN^O-S (392.79): C, 51.93; H, 3.34; N, 7.13. Zncont · C, 51.90;

Η, 3.26; N, 6.93.

(R = -COOCH(CH^^) - Método A; rendimento de 37% após recris talização a partir de 2-propanol; p.de fusão de 185 a 186° C; espectro de massa (m/e) (intensidade relativa) ,

M⁺, 322, 320

-25(R=-COO(CH₂)₅CH₃) - Método A; rendiménto de 39% após recristalização a partir de 2-propanol; p.fusão de 110 a 114°C espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺,448 (0,3),405 (< 1), 322 (1,7) , 320 (4,5) , 279 (15,9), 277 (39,.9), 195 (29,8), 193 (100), 111 (14,8); RMN-¹H (άθ-Μβ^Ο) delta 0,85 (3H, br t, J=6,6Hz), l_f3 (6H, m), 1,6 (2H, m), 4,35 (2H, t, J=6,2Hz), 7,35 (IH, t, J=4,3), 7,4-7,55 (2H, m) , 7,95-8,05 (2H, m), 8,15-3,25 (3H, m) Anal, caicd para C^H^CIN^S (443.91): C, 56,18; H, 4,72; N, 6,24. Encon : C, 56,11; H, 4,60; N, 6,16.

(R=-COO(CH_o/_oCH₀)- Método A; rendimento de 21% após recrisZoo θ talização a partir de 2-propanol; p.fusão de 118 a 120 C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺,490 (0,5),368 (0,5), 322 (4,9), 320 (2,2), 279 (32,6), 277 (79,3),

250 (4,9), 248 (16,1), 195 (23,5), 193 (10 0) ; ΚΜνΛι (CDC1₃) delta 0,89 (3H, m) , 1,2-1,.5 (12H, m) , 1,76 (2H, m), 4,34 (2H, t, J=6,6Hz), 5,33 (IH, br s), 7,24 (IH, m), 7,32 (IH, dd, J=2,2, 8,8Hz), 7,68 (IH, d, J=2,lHz), 7,74 (IH, dd, J=l,2, 5,1Hz), 3,20 (IH, dd, J=l,2, 4,0Hz), 8,29 (IH, d, J=8,8Hz), 3,53 (IH, br s). Anal, caicd para C₂₄H₂₂C1N₂O₅S (490,99): C, 58,71; H, 5,54;

N, 5,71. ENCONT .· C, 58,87; H, 5,43; N, 5.,64.

-26(R=-COOPh)-Método A; rendimento de 8% após recrista1ização a partir de 2-propanol ; p.fusão de 212 a 214°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, 442, 440 (1

5.,7) , 399

352 _{( 397} „,₇₎. < . _{24a (44},3,, (1,7). 333 «D. »6 ( ,5>- UI

234 ,,.7,. 232 «24,0,. 12 ,3 - ’ , ! 0 0 , ; 3« ' ^lH θ¹'^{3 5}'^? , , 774 (2H, »), 3,22 (2H, ml, 8.,39 (1H, br s) .

,7H. »>, 7 74 (2H, - _{(u c}, ₅₇,21; h.

A„al. calcdpara _{2 5} , ₂ 97; N, 6,36. Encont «t’ '

Aceta 1 -ésteres (R=-CH(CHg)0C0CH₃)-método A, com as excepções que o nitrato de prata (também foi incluído 1 equivalente molar na mistura reaccional e que a mistura reaccional foi refluxada durar te 24 horas; rendimento de 9% depois de ser submetido duas ve zes a cromatografia flash (primeiro: 1 :99de metanol/ cloro formio, segundo 0,5:99,5 de metanol/c1orofórmio )e recristalização a partir de cic1ohexano/acetato de etilo; ponto de fusão de 175 a 180°C; espectro de massa m/e (intensida relati va ) , M⁺, s i dad^L

0*

X

-27408 , 406 (< 1, <1) , 364 (2,9) ,

362 (1,2), 322 (12, 1) , 320 (40,2) , 279 (25,8) , 277 (62,6), 195 (43,3) , 193 (100); rmn-¹H (CDCI-j) delta

1,70	(3H, d,	J=5,43z),	1,94	(3H,	s), 5,16 (1H, br, s),
6,31	(1H, q,	J=5,4Hz) ,	7,23	(1H,	dd, J=3,9, 5,2Hz) ,
7,27	(1H, d,	J=2_y2Hz) ,	7,52	(1H,	dd, 1,2, 3,7Hz), 7,69
dfi,	dd, J=1	,1, 5jlHz)	, 7,98	(13,	d, J=2,2Hz), 8,21
(13,	d, J=8,	33z), 8,47	(13,	br 3)	Ar.al. calcd para

C._αΗ.-C1N-O-S (406 33) : C, 53,14; 3, 3 72 ; N, 6,39. 18 1 o 2 □ < ¹ '

Encont C, 53,40; Η, 3,61; N, 6,8 5.

Aceta1-carbonatos (R=-CH(CHg)OCOOCF^CHg)-Método B; rendimento de 32% depois de submetido a cromatografia flash (25:75 de acetato de etilo/hexano) e recrista1ização a partir de 2-propanol; p. fusão de 159 a 162°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa )M⁺,

433, 436 (<l_T0, 1,0), 393 (<l,0), 322 (1,9), 320 (5,3 ), 307 (2,0), 305 (6,3), 279 (9, 9) , 2 77 (26,9), 195 (42,5), 193 ( 100); (CDCl-j) delta l_f21 (33, t,

J=~_rlHz), 1,73 (33, d, J=5_z33z), 4,10 (23, q, J=5_?33z),

-285,19 (ΙΗ, br s), 7_?26 (2H, m), 7_;52 (IH, dd, J=l_;l, 3,7Hz), 7,71 (IH, dd, J=l,l, 5,0Hz), 7,97 (1H, d, J=2,2Hz), 8,22 (IH, d, J=8,7Hz), 8,47 (IH, br s) . Anal, calcd para C, çjH^^ClN^OgS (436, 86) : C, 52,23; H, 3,92; N, 6,41. Encont.; C, 52,57; H, 4,44; N, 6,03.

(R=-CH(CHg)OCOOC(CHg)g) - Método B; rendimento de 25% depois de submetido a cromatografia flash (25:75 de acetato de etilo/hexano) e recristalizado a partir de 2-propanol; p.fusão de 184 a 187°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa )M⁺,

347 (0 8) , 322 (4, 1), 320 (2,0), 279 x5 ), ,53,3), 19« 395 ,34,5», 194 (13,3). 1»

RHN-¹H (CDC1,) delta 1,33 (9H, s) , 1/1 d, j-5 4Hz), 5,21 (IH, br s) , 6,14 (IH, q, J ^J~ ’ t-i -> 7 Ήζ) 7,70 (IH, dd, (2H, m), 7,54 (IH, dd, J=l_?2, 3,- , ,

J=1 2. 5,0Hz), 8,00 (IH, d, J=2,2Hz), 8,21 (IH, , j.g',7Hz), 3,49 (ia, br sl . Anal, calcd. para ' _ - / 4 c j Q 1 1 · C 54.25; H, 4,55; N,

C-H-,C1N O₆S (464,91) . C, 54., ’

-· τα. w 4 58; N, 6,09.

Encont, 54.38 , ti, 4,3^o· > r

7,26

6,03.

(R=-CH(CHg)OCOOCHgPh)-Método B; rendimento de 11% depoisde submetido a cromatografia flash (25:75 de acetato de etilo /hexano)e recristalização a partir de acetato de etilo/hexano; p.fusão de 140 a 145°C, amacia a 130°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺,

-29498 (< 1,0), 455 (< 1,0), 410 (<1,0), 195 (10,3), 193 (32,2), 111 (62,9), 91 ( 100); RMN-¹H (CDCl-j) delta 1_;72 (3Η, d, J=5Hz), 5,00 (1H, d, J=IlHz), 5_rQ4 (1H, d, J=llHz), 5,28 (IH, br s), 6,20 (1H, q, J=5nz) , 7,1-7,3 (7H, m) , 7,44 (1H, m) , 7,61 (1H, m), 7,93 (IH, d, J=2Hz), 3,20 (1H, d, J=9Hz), 8,40 (1H, br s) . Anal, calcdparaC^H CL.^OgS (498, 92) : C, 57,77; H, 3,34; N, 5,62. Encont C, 57,78; H, 3,30; N, 5,59.

Éteres (R = --CH2) - Método A - usando tetraf1uoroborato de trimetH oxónio; rendimento de 27% após recrista1ização a partir de 2-propanol; p. fusão de 186-188°C; espectro de massa M/e (intensidade relativa) M⁺, 335 (2,0, 334 (4,7), 291 (29,7), 277 (18,0), 260 (21,7), 248 (12,6), 193 (100), 185 (14,5), 157 (8,7), 111 (52,5); RMN-¹H (CDCl^) delta 3,88 (3H, s), 5,25 (1H, br s), 7,27 (3H, m), 7,69 (1H, d, J=5,7Hz), 7,88 (1H, d, J=2,2Hz), 8,21 (1H, d, J=3,7Hz), 3,49 (1H, br s) . Ar.al. calcd para ^C15^H11^C1N2°3^S <³³⁴;⁷⁶H C, 53,81; H, 3,31; N, 8,37. t n c ο π tt C, 54,15; Η, 3,48; N, 8,10.

-30(R = -CH₂CH₃)-Método A - usando tetraf1uoroborato de trietiloxónio; rendimento de 22% depois de recristalização a partir de 2-propanol; p.fusão de 202 a 205°C, espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, 350, 348 (1,5, 4,6) 320 (<1), 307 (7,3), 305 (19,6), 250 (2,2), 248 (7,4), 195 (27,0), 193 (100), 187 (1,2), 185 (4,7), 167 (1,3), 165 (3,2), 139 (2,8), 137 (3,1), 111 (24,0); HMN-¹H (d.-Me_SO) delta 1,40 (3H, t, J=7,0Hz), 4,15 (2ff, q,

J=7,0Hz), 7,30 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J=2,3, 3,7), 7,50 Í1H, m), 7,65 (1H, s), 7,30 (1H, d, J=2,3Hz), 8,00 (1H, dd, J=l,0, 5,0Hz), 3,05 (1H, s), 8,15 (1H, d, J=3,7Hz).

Anal, calcd paraC^₃ClN₉O₃S (348,67): C, 55,09; H, 3,76; N, 8,03. Encont// 54,87; H, 3,62; N, 7, / 9 .

Su1fonatos (R=-S0₂CH₃)-Método A; rendimento de 4% depois de ser filtra do duas vezes através de silica gel (5:95- de metanol/clorofórmio)e recristalização a partir de 2-propanol ; p.fusão de 180 a 182°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺,

-31400, 393 (2,3, 5,6), 357 (6,8), 355 (2,6), 261 (15,3),

259 (45,3), 250 (31,0), 248 (100), 141 (15,4), 139 (42,9), 113 (6,1), 111 ί 3 7,7) ; R MN -¹ H (CDCl-j) delta 3,02 (3H, s), 5_r23 (1H, br s), 7,23 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J=2,2, 8.8Hz), 7,76 (2H, m), 8,16 (1H, d, J=2,lHz),

8,26 (1H, d, J=8,8Hz), 8,33 (1H, br s). Anal, calcd para Ο₁₅Η_ηΟ1Ν₂Ο₅5₂ (398.33): C, 45,17; ff, 2,73; N, 7,03. Encont C. 45,30; H, 2,60; N, 6,78.

(R=-S0₂(4-Me-Ph)-Método A; rendimento de 6% depois de recris talização a partir de 2-propanol; p.fusão de 200 a 202°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺,

474 ( < 1) , 433 (1,6), 431 (4,0), 404 (1,6), 402 (3,3), 250 (32,0) , 243 (100), 195 (4,4), 193 (15,8), 155 (27,7), 111 (47_?8), (42,2); βΜΝ-^ (dg-Me^O) delta 2,40 (3H, s), 7_?05 (1H, t, J=4,5Hz), 7,35-7,50 (4H, m), 7,65 (3H, m), 7,90 (3H, m) , 8,12 (1H, d, J=S,7Hz). Anal, calcc. para C₂₁H₁₅C1N₂O₅5₂ (474,78): C, 53,10; H, 3,18; N, 5,.89. Encont: C, 53,09; H, 3,22; N, 5,66.

Fosfonatos (R--PO(OCH^CH^)2)-Método A; rendimento de 14% depois de ser filtrado através de silica gel (5:95- de metanol/cloroformio/)e recristalização a partir de ciclohexano/acetato de etilo; p.fusão de 180 a 183°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, 458, 456 (1,2, 3,8), 415 (7,4), 413 (17,4), 261 (31,7), 259 (100), 243 (9,2), 156 ( 17,.1) , 195 (12, 5), 193 (44 (C3Cl-j) delta 1,33 (6H, dt, J=l,2, ,,ΙΗζ),

m), 5,23 (1H, br 5), 7,32 (1H, dd, 7=2,2, (1H, dd, J=l,2, 5,0Hz), 7,33.(1H, dd, J=1,

250 (3,1), ,6) ; RMN - ¹H.

4,14 (4H,

3,8Kz), 7,70 2, 3,3Hz) , а, 06 (1H, d, J=2,2Hz), 8,25 (1H, d, J=8,8Hz), 8,46 <1H, br s) . Anal, calcd oa gCl^O^PS (456,83): C,

47,32; H, 3,97; N, 6,13. Encont.: C, 47,25; H, 3,83; N, б, 08.

Exemplo 2

Começando com os reagentes apropriados e usando 0 processo indicado foram preparados os seguintes compostos:

I

Ο ΝΗ₂

Esteres (R^-COCH^) - Método A; rendimento de 16% após recrista1ização a partir de 2-propanol; p.fusão de 190 a 203°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺,

382, 330 (1,5,

7,7), 340 (36, 8), 333 (98,1), 297 (16,5), 295 (43,4) ,

279 (<1), 277 (2,1), 263 (3,4), 266 (3,3), 256 (1, 4), 254 (5 , 2), 213 (38,6), 211 (100), 1 1 1 (26, 7) ; RMN-¹H (dg-Me₂SO) delta 1,9, 2,4 (3H, 2s), 7,09-7,40 (2H, set of m), 7,55-7,30 (13, set of m), “,95-3.50 (4H, set of

m) . Anal. calcd para ^16^10^^2^4⁵ (330,66) : C,

50^47; Η, 2,65; N, 7,36. Encont ^: - > ^0,2.3; H, 2,52; N,

7,19.

-34(R=-COCH₂CH₃) - Método A; rendimento de 10% depois da filtra ção através de silica gel (usando uma mistura 5:95 de metanol )/c1oroformio) e recristalizado a partir de 2-propanol, p.fusão de 182 a 188°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa )M⁺,

396, 394 (< 1, 1,3), 340 (7,2), 333 (16,2), 297 (12,1), 295 (32,5) , 268 (2,7) , 266 (7,1), 213 (26,1), 211 (100), 111 (40,3), 57 (94,2); RMN-¹H (dg-Me^O) delta

1,18 (3H_{a fa}, m) 2,22 (2H_a, q, J=7,5Hz), 2,71 (2H_b, q,

J=7_r5Hz),'7,09-7,70 (2H_a,_b, ra), 7,95-8,48 (5H_a,_b, ·

Anal, calcd para ^CIFN^O^S (394,80): C, 51,71; H,

3,06; N, 7,10. Encont , 51,67; H, 3jy01; N, 6^97.

(R=-COCH(CH₃)₂)-Método A; rendimento de 11% depois de filtração através de silica gel e recrista1ização a partir de 2-propanol; p.fusão de 204 a 206°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, 410, 408, (1,1 4,1), 340 (11,5), 338 (27_?2), 297 (13,2), 295 (33,6), 268 (5,6), 266 (15,0), 213 (25,8), 211 (100), 111 (36,4 ) ; RMN(dg-Me₂SO) delta 1,34 (6H, d, J=7,0Hz), 3,25 (1H, hepteto J=7,0Hz), 7,33 (1H, dd, J=4,0, 5.1Hz), 7,48 (1H, d, J=9,6Hz), 8,00 (1H, br s),

8,13 (1H, dd, J=1,2, 5,0Hz) . Anal

8,03 (1H, br s) , calcd para ^C13^H14^C1FN2°4^S (408,33) : Enc

C, 52,38; H,

C, 52,48; H, 3,32; N, 6,36.

^,-6_z85.

3.45

-35(R=-C0CH2ph) - Método A; rendimento de 22% depois de recristalização a partir de 2-propanol; p.fusão de 189-199°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, não observado, 340 (18,9) , 338 (42,1), 297 (20,7), 295 (54,4), 263 (o,3),

266 ( 19,6), 213 (17,9) , 21 1 (53,7), 9 1 (100); RMN-¹H (dg-Me-,30) deita 3,93 (2H_a, s) , 9,02 (2Η^, s), 5,35 (lfi, br s), 6,99-7,45 (7H, m) , 7,6 3 , 3,00 (2H, 2m) ,

8,42 (IH, dd, J=5,l, 6,9Hz), 8,50 (IH, br s). Anal, calcd para C₂₂H₁₄C1FN₂O₄S (456,86): C, 57_z83; H, 3,09; N, 6,13. _Encont : C, 57,53; H, 2,98; N, 6,15.

(R^COCh^COOEt)-Método A; rendimento de 26% depois da recr i sta 1 i zação a partir de 2-propanol; p.fusão de 153 a 155° C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺ ,não observado, 321 (3.1) , 295 (3,1) , 266 (4,5) , 213 (5.2) , 129 (100) , 111 (12,4) , 101

RMN-¹?! ' (d_g-Me₂SO) delta 1,12 (3H, (4H, conjunto complexo dem), 4,05 (2H, 7,15-7,40 (2H, conj. complexo de m) , (3,3), 211 (23,4), 155 (75, 0 ) , 91 (2,,7) ;

2t, J=7,lHz), 2,5-3,5 2q, J=7,3Hz),

7,70 (IH, m),

7,95-8,43 (4H, conj. complexo de m) . Anal, calcd para

C^H, gClFN₂OgS (466,70): C, 51,45; H, 3,45; N, 6,00. Encont : C, 51,28; H, 3,26; N, 5,99.

-36CARBONATOS (R=-COOCH^)~ Método A; rendimento de 25% após recrista1ização a partir de 2-propanol; p.fusão de 203 a 205°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, 398, 396 (7,5

24,5), 355 (4,5), 353 (10,6), 311 (23,8), 309 (49, 1) ,

280 (26,3), 273 (27,9), 263 (30,5), 266 (100), 252 (3,5), 250 (6,9), 240 (3,4), 233 (7,2), 213 (25,2), 211 (56,9), 203 (29,4), 197 (5,6), 132 (5,3), 169 (5,1),

157 (4,5), 155 (12,4), 142 (2,1), 111 (45,4), 97 (5,3), (5,5);RMN-¹H (dg-Me-,30) delta 3 , 39 , 3,95 (3H, 2s),

7,33 (2H, m), 8,00 (3H, ra) , 3,19 (13, m), 8,29 (13, t, J=6,7Hz). Anal, calcd para gH^Clr^OgS (396,71): C, 43,43; 3, 2,54; N, 7,06. Enc : C, 43,41; 3, 2,47; N, 6,95.

(R=-C00CH₂CH₃)-Método A; rendimento de 57% após recristalização a partir de 2-propanol; p.fusão de 164 a 166°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, 410(1,4), 32 (1,3) , 323 15, 3) , 297 (3,0) , 295 (20,5) :63 ) , 265 (13,7), 213 (37,6), 211 (100), 203 (7,9), 155 111 (21,0); RMN- H (dg-Me₂SO) delta 1,30 (3H, J=7,1H_Z), 4,32 (2H, q, J=7,lHz), 7,35 (2H, ra) , m) , 8,20-8,35 (2H, ra). Anal, calcd paraC₁₇H₁₂(410,67): C, 49,70 ; H, 2,94 ; N, 6,82 . _Encont. 49,76; H, 2,85; N, 6,77.

(7,5) , t,

8,0 (3H C1FN₂O₅S C,

-37(R = -COO(Cl·^ )gCHg ) - Método A; rendimento de 85% depois de recrista1ização a partir de 2-propanol; ponto de fusão de 128 a 135°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, 468, 466 (0,3,

0,7), 425 (0,3), 424.(0,3), 423 (1,1), 340 (7,0), 338 (14,1), 297 (28,5), 295 (74,5), 213 (34,3), 211 (100) ; ΗΜΝ-^ΊΗ (CDC1₃) delta 0,85-0,92 (3H, m), 1,22-1,48 (6H, m) , 1,72 (2H, pentet-? J=9Hz), 4,31 (2H t) , 5,40 (IH _b, br s) , 7,21 (lH_{a fa}, m) , 7,30 (líi^, d, J=9Hz), 7,47' (lH_{b d}, J=9Hz), 7,77 (2H_a, lH_fa, m) , 8,19 (lH_b, tn) , 8,42 (IH , d, J=8Hz), 3^46 (lH_b> d, J=8Hz), 3,49 (lH_a, br s) , 8^52'(lH_b, br s), Anal, calcd para

C₂₁H_2QC1FN_?O₅S (466, 91): C, 54,02; H, 4,32; N, 6,00. Encont. C, 53,93; H, 4,26; N, 6,02.

Su 1 fonatos (R=-SO₂CH₃)-Método A; rendimento de 9% após filtração através de silica gel e recrista1ização a partir de ciclohexano /acetato de etilo; p.fusão de 180 a 185°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa ) M⁺, 418, 416 (3,4, 7,2)375

-38(8.4) , 373 (21,3) , 296 (6,8) , 294 (6, 3) , 294 (16,0), 279 (7,0) , 277 (13?5) , 268 (42,7), 266 (ICO), 111 (65.4) . Anal, calcd paraC^Hj .jClFN^S^ (41o,35) : C, 43,22; H, 2,42; N, 6,72. Encont C, 43,37; H, 2_f3C; N, 6,72.

Exemplo 3

Usando o processo Indicado e começando com os reagentes necessários, foram preparados os compostos seguintes:

-39Esteres (R=-COCH₃)-Método A; rendimento de 56% após recrista1ização a partir de 2-propanol; p.fusão de 195 a 197°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, 354 (< 1), 312 (32,5), 269 (38,6), 251 (4,8), 221 (12,2), 194 (1,6),

178 (100), 121 (11,1) , 91 (23,9), 65 (5_y9); RMN-¹H ^(d6~^Me2^{SC| delta 2}r³¹ s) / 4,51 (2H, s), 7,02 (1H, dt, J=2_}6, 3,9Hz), 7,33 (6H, s), 7,63 (1H, dd, J=5,8, 8,6Hz), 7,95 (2H, m) . Anal. calcd p_ara (3 54,19) : C, 64,40; Η, 4,z7; N, /,91. Encont C, ,30; H, .4,21; N, 7,89.

(R=-C0CH₂CH₃)- Método A; rendimento de 23% após recristalização a partir de 2-propanol; p.fusão de 196 a 198°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, 368 (2),

325 (5) ,

312 (25), 269 (70), 251 (7), 240 (4), 221 (5), 173 (100), 150 (3), 121 (10), 91 (37), 65 (12), 57 (83);

RMN-¹H (d_g-Me,SO) delta 1,02 (3H, t, J=7,4Hz), 2,61 (2H, q, J=7,4Hz), 4,53 (2H, s), 7,02 (1H, dt, J=2_r6,

9,2Hz), 7j32 (6H, m), 7,61 (1H, dd, J=5,8, 8,6Hz), 7,95 (2H, m) . Anal, calcd para (368,20): C,

65,21; H, 4,65; N, 7,61. Encont: C, 64,98; H, 4,44; N, 7.54.

-40(R = -COCΗ(CΗ)2) Método A; rendimento de 28% após recristalização a partir de 2-propanol; p.fusão de 182 a 184°C espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺ , 382 (3,5) , 339 (< 1) , 312 (18,6) , 269 (18,1), 178 (46,2), 177 (17,4), 91 (31,3), 71 (100); RMN-¹H (d_g-Me₂SO) delta 1,09 (3H, d, J=7,0Hz), 2,64 (ÍH, dq, J=7,0Hz), 4,65 (2H, s), 5,36 (ÍH, br s), 6,83 (ÍH, dt, J=2,5, 8.7Hz), 7,18-/,33 (5H, m), 7_f50 (ÍH, dd, J=5,6, 8,6Hz), 8,10 (ÍH, dd, J=2,5, 10,3Hz), 8^59 (1H_Z br s). Anal, calcd para Cj^H^gFN₂O^ (382,38): C, 65,96; H, 5,01; N, 7,33. Encont : C,

65,76; H, 4,94; N, 7,33.

(R=-COPh) - Método A; rendimento de 68% após recristalização a partir de 2-propanol; p. fusão de 188 a 190°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, 416 (2,7), 373 (3_;0), 242 (6,1), 177 (6,4), 121 (5_?2), 105 (100), 77 (17,8);

RMN-¹h (CDC1₃) delta 4,71 (2H, d), 5,41 (1H, br s),

6,71 (1H, ct, J=2,5, 8,7Hz), 7,26 (5H, .τι), ⁷,42 (ÍH, dd, J=5,6, 8,6), 7,52 (2H, m,, 7,66 (ÍH, m), 8,03 (2H,

d) , 8.,10 (ÍH, dd, J=2,5, 10,3Hz) , 8,,63 (1H, br s) .

Anal, calcd para _??N₂O₄-H₂O (434 ,41): C, 66,35; H,

4,40; N, 6,44. Encont · C, 66,14; H, 3,92; N, 6,41.

a*!⁴-41(R — — C0CΗ2Ph) — Método A; rendimento de 27% após recristalização a partir de 2-propanol; ponto de fusão de 201 a 202° C, espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, 430 (0,9), 387

(0,6) , 312 (37,5) , 269	(100) ,	173	(64,7), 91 (65,6);
RMN-¹H (dg-Me^SO) delta	3,99	(2H,	s) , 4 „43 (2H, s) ,
6,85 (2H, dt, J=2,6, 8,	9Hz) ,	7,28	(10H, 3i) , 7,91 (1H,

dd, J=2.5, 10,7Hz), 7,97 (1H, br s), 8,07 (1H, br s). Anal, calcdpara (430.25): C, 69,76; H,

4,45; N, 6.,51. ENCONT ^: C, 69,35; H, 4^38; N, 6.62.

(R = -COCh^Ch^COOEt) - Método A; rendimento de 46% após recristalizaçâo a partir de 2-propanol; ponto de fusão de 159 a 161°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, não observado , 395 (0,4), 352 (0,8), 331 (0,3), 289 (0,6), 269 (6,4), 252 (9,4), 234 (1,9), 222 (6,8), 212 (1,5), 196 (1,1), 178 (24,8) , 177 (10,6), 168 (1,5), 130 (7,7), 129 (100),

121 (5,3), 101 (65,8), 91 (10,0); RnW-¹H (dg-Me^O) delta 1,15 (3H, t, J=7,lHz), 2,61 (2H, t, J=6,0Hz),

2,83 (2H, t, J=6,0Hz), 4,06 (2H, q, J=7,lHz), 4_?46 (2H, s), 6,98 (1H, dt, J=2,6, 8,9Hz), 7,32 (5H, m), 7,67 (1H, dd, J=5,8, 8,6Hz), 7,93 (1H, dd, J=2,5, 10,7Hz), 7,98 (1H, br s), 8,08 (1H, br s) . Anal, calcd para ^C23^H21^FN2°6 ⁽⁴⁴⁰r^{23): C}' 52,72; H, 4,31; N, 6,36.

Encont: C, 62,75; H, 4,79; N, 6,29.

Carbonatos (R=-COOCHg)-Método A; rendimento de 45% após recristalização a partir de 2-propanol; ponto de fusão de 178 a 180°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺ , 370

370 (16,7), 327 (3_r7), 294 (24,0), 251 (100), 235 (11, 7), 222 (32,9), 205 (0,4), 204 (3,8) , 192 (29,8), 173 (42,5), 164 (2,2), 149 (5,8); RMN-¹H (dg-Me^O) delta 3,36 (3H, s),

4,58 (2H, s) , 7,08 (1H, dt, 7=2,5, 9,1Hz) , 7,32 (5H, s), 7,55 (1H, dd, 7=5,9, 8,7Hz), 7,95 (1H, dd, 7=2,5, 10,5Hz), 7,99 (1H, br s), 8,07 (1H, br s). Anal, calcd oara ^^9-^5^^2^5 (370,19): C, 61,62; H, 4,03; N, 7,56. ENCONT _: C-, 61,64; H, 4,07; N, 7_? 5 5 .

(R — COOCH^CH^)-Método A; rendimento de 52% após recristalização a partir de 2-propanol; ponto de fusão de 189 a 190°C espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺, 384 (8,8)

340 (3,4), 312 (33,2), 297 (57,0), 269 (71,1), 251 (47,1), 240 (14,,9) , 221 (33, 6), 212 (7,1) , 206 (10,1), 178 (100), 150 (10,6), 121 (14,3), 91 (51,5) ; RMN-¹H (dg-Me₂SO) delta 1,23 (3H, t, 7=7_γ1Ηζ), 4,26 (2H, q, 7=7,1Hz), 4,58 (2H, s), 7,08 (1H, dt, 7=2,5, 8,9Hz), 7,32 (5H, m), 7,53 (1H, dd, 7=5,8, 8,6Hz), 7,94 (1H, dd, 7=2,6, 10,7Hz), 7,99 (1H, br s), 8,07 (1H, br s). Anal, calcd parà C^H^O,. (334.19): C, 62,52; H,

4.42; N, 7,29. Encont ^{: C}' 62,59; H, 4,41; N, 6,98.

-43(R = -COO(CH^)gCH₃) - Método A; rendimento de 31% após recris talização a partir de 2-propanol; ponto de fusão de 144 a 145°C; espectro de massa m/e (intensidade relativa) M⁺,

440 ( < 1) , 397 ?0,6), 378 (<1), 353 (< 1) , 312 (18,1), 294 (1,9), 269 (69,7), 251 (16,7), 240 (4,3), 221 (16,4), 212 (2,1), 194 (2_f0), 178 (100), 164 (0,9), 149 (5,7), 121 (9,2),

1, (d.-Me^SO) delta 0,85 (3H, 21 (2H, t, dt, J=2,5, 9,0Hz), 7,31 (5H,-m), 7,54 (1H, dd, J=5,3, 3_z6Hz), 7,96 (1H, (1H, br s) , 3_r 07 (1H, br s) .

C, 65,44; H,

103 (1 , 1) , 91 (29,2) ; RMN-'H br t,J=6,6Hz), 1/24 (6H, m), r

J=6,4Hz), 4,59 (2H, s), 7,06 dd, J=2,5, 10,6Hz),

8,00

1,53 (2H, m) ,

Anal, calcd para ^2 4‘^2 5^^2θ5 θ ‘

5,72; N,

6,36. Encont

C, 65,31; K,

5,62; N,

6, 38 .

Claims

REIVINDICAÇÕES 1a.- Processo para a preparação de um composto de fórmula

em que X e Y são cada um seleccionados a partir de um grupo consistindo em hidrogénio, fluoro e cloro; R^ é selecciona do a partir de um grupo consistindo em 2-tienilo e benzilo; e R é seleccionado a partir de um grupo consistindo em alc^ noílo contendo dois a dez átomos de carbono, cic1oalqui1car bonilo contendo cinco a sete átomos de carbono, fenilalca-noílo contendo sete a dez átomos de carbono, cloro benzoilo metoxibenzollo , tenoílo, íl-alcoxicarbonilalcanoílo contendo sete alcoxi a um a três átomos de carbono e contendo o refe rido alcanoilo tres a cinco átomos de carbono, alcoxicarboni-lo, contendo dois a dez átomos de carbono, fenoxicarbonilo, 1 -(aciloxi)a 1quilo contendo este acilo dois a quatro átomos de carbono e o referido alquilo contendo um a quatro átomos de carbono, alquilsulfonilo contendo um a três átomos de carbono, metilmfenilsulfonilo e dialquilfosfonato contendo cada alquilo de um a tres átomos de carbono, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula BAD ORIGINAL 0 -45-

ο νη2 com uma quantidade equimolar de um composto da fórmula R - C1 num solvente inerta a reacçáo contendo uma quantidade equimolar de uma amina terciária a cerca de 25°C até a reacção estar substancialmente completa. 2?.- Processo de acordo com a reivindicação 1 . caracterizado por o solvente ser clorofórmio e a amina terciária ser trietilamina. BAD ORIGINAL -46-
33.- Processo para a preparação de um composto de fórmula

em que X e Y é cada um seleccionado a partir de um grupo consistindo de hidrogénio, fluoro e cloro; R^ é seleccionado a partir de um grupo consistindo de 2-tienilo e benzilo; e R é 1-(alcoxicarbopniloxi) alquilo contendo este alcoxi dois a cinco átomos de carbono e contendo o referido alquilo um a quatro átomos de carbono caracterizado por compreender a reacção de um composto de formula 0

Y

C-R BAD ORIGINA c '/ \ o NH2 -47- com um excesso cerca de 3-4 vezes molar de um composto da fórmu1 a R-C1 num solvente inerte â reacção miscível com água contendo um excesso cerca de cinco vezes molar de iodeto de sodio e um excesso cerca de duas vezes molar de um carbonato de metal alcalino entre 25-75°C até à reacção estar substancialmente completa.
45.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o solvente inerte à reacção ser acetona e o carbonato de metal alcalino ser carbonato de potássio. Lisboa, 16 de Outubro de 1989 r bad original

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Gíictel da Prepriedíuie Industrial RIM Vicron COROÔN, 10-A. 1/ 1200 LISBOA