PT99557A

PT99557A - Processo para a preparacao de novos derivados de oxazolo-piridinas e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT99557A
Application number: PT99557A
Authority: PT
Inventors: Gerald Guillaumet; Christine Flouzat; Michelle Devissaguet; Daniel Henri Caignard; Pierre Renard; Gerard Adam
Original assignee: Adir
Priority date: 1990-11-20
Filing date: 1991-11-19
Publication date: 1992-10-30
Also published as: CA2055859A1; NZ240656A; FR2669336B1; DE69110625T2; IE914012A1; AU640289B2; JPH0735371B2; EP0487408A1; JPH04283566A; US5130311A; EP0487408B1; FR2669336A1; AU8794291A; DE69110625D1; ATE124047T1; ZA919181B

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DE OXAZOLO-PIRIDINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados de [5,4-b]oxazolo-piridinas.

Conhecem-se jã as propriedades simultaneamente analgésicas e anti-inflamatórias das 2-fenil-[5,4]oxazol ou [4,5]piridinas (patentes de invenção norte-americana NQ 4038396, francesa NQ 2328471, francesa NQ 2319354, britânica NO 1421619 e norte-americana NQ 232740).

Contudo, estes compostos possuem um perfil essencia_l mente anti-inflamatório como o confirmam as indicações terapêuticas mencionadas nas patentes de invenção anteriormente referidas além de apresentarem o inconveniente de nao dissociar os dois tipos de actividades: analgésica por um lado , anti-pirética e anti-inflamatõria por outro lado.

Os novos compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção possuem não sõ um nivel de activida de analgésica pelo menos equivalente ao das 2-fenil-[3H] [4,5-b] oxazol ou [5,4-b]piridinas jã conhecidas, mas apresentam igualmente a caracteristica muito interessante de serem pra ticamente desprovidos de efeitos anti-inflamatõrios. A maior parte das substâncias analgésicas não morfíni. cas conhecidas até hoje possuem igualmente uma actividade anti-inf lamatõria e intervêm, por conseguinte, sobre os processos ligados aos fenômenos de inflamação (é o caso, por exemplo, dos derivados silicilados como a aspirina, pirozolados como a fenil-butazona, os ácidos arilacéticos ou heteroaril-

acéticos como a indometacina, etc.). Sendo anti-inflamatõ-rios, estas substâncias inibem a ciclo-oxigenase o que provoca um bloqueio da biosíntese de numerosos mediadores químicos (prostaglandinas, prostaciclina, tromboxano etc). Seguem-se, por conseguinte, múltiplos efeitos secundários entre os quais a inibição da agregação plaquetãria associada a distúrbios da coagulação e uma toxicidade gastro-intes tinal com possibilidade de ulcerações e de hemorragia devido a uma diminuição da biosíntese das prostaglandinas PG E2 e PG F^que são citoprotectoras da mucosa gãstrica.

Para além dos desagrados que provocam, estes efeitos secundários podem, em numerosos sujeitos que lhes são particularmente sensíveis, tornar impossível a prescrição de substâncias dotados de propriedades anti-inflamatõrias.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção não actuam sobre os mediadores da infla mação sendo portanto desprovidos dos efeitos secundários an teriormente referidos.

Esta caracterlstica associada ã sua ausência de toxicidade e ao seu alto nível de actividade torna os compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção utilizáveis como analgésicos sem as restrições de uso habitualmente em vigor para a maioria dos compostos desta classe.

Mais especificamente, a presente invenção diz respei_ to a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I): -3-

na qual e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou considerados em conjunto formam com o átomo de oxigénio e o átomo de azoto a que estão ligados uma cadeia de -O-CO-N- o que corres ponde ãs [5,4-b]oxazolo-2-piridinonas, Z representa um átomo de halogéneo, um grupo alqu_i lo inferior de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, m representa um número inteiro que pode tomar os valores 0, 1, 2, 3, A representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbo no, R^ e K4 , iguais ou diferentes, representam, cada um; - um átomo de hidrogénio, - um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, comportando 1 a 6 átomos de carbo- -4-

ηο, - um grupo alquenilo inferior de cadeia linear ou ramificada, comportando-se 1 a 6 átomos de carbono, - um grupo arilo ou heteroarilo eventualmente substituído, - um grupo arilalquilo ou heteroarilalquilo even tualmente substituído cuja cadeia alquilo comporta 1 a 3 átomos de carbono, - um grupo cicloalquilo mono- ou bicíclico com 3 a 10 átomos de carbono, quer: e considerados em conjunto com o átomo de azo to a que estão ligados formam um sistema heteroci clico azotado, mono- ou bicíclico, saturado ou insaturado, comportando um máximo de 12 átomos não estando compreendidos os átomos de hidrogénio entre os quais se podem contar um a três hetero-ãtomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre e eventualmente substituído por um ou mais: - grupo hidroxi, - grupo oxi, - grupo alquilo inferior, de cadeia linear ou ra mifiçada, comportando 1 a 6 átomos de carbono, - grupo arilo eventualmente substituído, - grupo arilalquilo eventualmente substituído ou diaril-alquilo eventualmente substituído cu ja cadeia alquilo comporta 1 a 3 átomos de carbono, - um grupo de fórmula geral -CO-ORj. -5-

R

- um grupo de fórmula geral -CO-N representa: - um átomo de hidrogénio, - um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ra mifiçada comportando 1 a 6 átomos de carbono, - um grupo arilo eventualmente substituído, - um grupo aralquilo eventualmente substituído cu ja cadeia alquilo comporta 1 a 3 átomos de carbono,

Rg e R_, , iguais ou diferentes têm os significados def_i nidos para , entendendo-se: - por grupo arilo um grupo mono- ou bicíclico insa turado ou aromático comportando 5 a 12 átomos de carbono - por grupo heteroarilo um grupo mono- ou bicíclico insaturado ou aromático, comportando 5 a 12 átomos não estando compreendidos os átomos de hidro génio e integrando no seu esqueleto carbonado um, dois ou três heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre, - o termo substituído associado ãs expressões arilo, arilalquilo, diarilalquilo, heteroarilo -6-

heteroalquilo significa que o, ou os, núcleo(s) arilo ou heteroarilo podem ser substituídos por um ou vários grupos alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, alcoxi inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, hi-droxi, nitro, halogéneo, trifluorometilo , assim como dos seus isómeros, epimeros, diastereoisõmeros e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e/ou quando os símbolos R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista afrmaciutico, caracterizado pelo facto de: 1) quer se fazer reagir uma 3-amino-2-piridinona de fórmula geral (II):

NH (Z) m

2 (II) na qual Z e m têm os significados definidos antes, em solução a -78° C (temperatura da mistura acetona/neve car- bónica) em um dissolvente ou uma mistura de dissolventes aprõ ticos com bis-(triclorometil)-carbonato (trifosgénio) na presença de uma amina básica, como por exemplo a trietilamina , para se obter uma [1H]-[5,4-b]oxazolo-2-piridinona de fórmula geral (III):

H N

(III) na qual Z e m têm os significados definidos antes, que se faz reagir com um alcoolato ou um hidreto de metal alcalino em meio orgânico aprõtico para se obter o composto de fórmula geral (IV): M® Θ

(IV) na qual Z e m têm os significados definidos antes e M representa um metal alcalino, que se faz reagir em meio orgânico e a uma temperatura compre endida entre a temperatura ambiente e o refluxo do dissolvente (ou mistura de dissolventes) escolhido. a) quer com um composto electrõfilo (preferencialmente em excesso) de fórmula geral (V):

-8- X A - Ν / í \ R. (V) R, na qual X representa um átomo de halogéneo e A, e R^ têm os significados definidos antes, para se obter, após arrefecimento, extracçáo e eventual puri ficaçào, os compostos de fórmula geral (IA): «3 A - N ^

/ \D N x R4 \ (2)m

caso particular dos compsotos de fórmula geral I na qual R^ e considerados em conjunto formam com os átomos de oxigénio e de azoto que os comportam uma cadeia - O - C - N - ,

II 0 Z, m, A, R^ e R4 têm os significados definidos antes, b) quer com um composto electrófilo (preferencialmente em ex cesso) de fórmula geral (VI): (VI) X - A - X' -9-

na qual X e X', iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de halogéneo e A tem os significados definidos antes, para se obter o composto halogenado de fórmula geral (VII): (Z)m

\ C = 0 /

X' na qual X', A, Z e m têm os significados definidos antes, que se faz reagir com uma amina (preferencialmente em excesso) de fórmula geral (VIII):

HN

(VIII) na qual e R4 têm os significados definidos antes,

em meio orgânico, eventualmente na presença de uma amina bãs_i ca como por exemplo a diisopropilamina e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o refluxo do dissolvente escolhido para se obter, após arrefecimento, extrac-ção e eventual purificação, os compostos de fórmula geral I d tais como definidos antes,

I I

c) quer, no caso particular dos compostos de fórmula geral IA em que o símbolo A representa uma cadeia metilénica -CI^-, com clorometil-fenil-sulfureto para se obter os compostos de fórmula geral (IX): (Z)m

\ c /

CH2 - S (IX) = 0 na qual Z e m têm os significados definidos antes, que se fazem reagir em seguida em meio orgânico com o cloreto de sulfurilo para se obter, após purificação, o composto clorado de fórmula geral (X):

CH2CI (Z)m

C = 0 (X) na qual Z e m têm os significados definidos antes, que se faz reagir, em seguida, como descrito antes, com compostos de fórmula geral VIII para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A representa uma cadeia me tilénica -CI^-,.

2) quer, no caso dos compostos de fórmula geral I em que o símbolo A representa uma cadeia metilénica se condensar em meio de um álcool alifãtico inferior um composto de fórmula geral III, com uma amina de fórmula geral VIII em ligeiro excesso e um excesso de formol a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e α refluxo do meio reaccional, podendo os compostos obtidos de fórmula geral 1^, eventualmente, após isolamento, ser purificados mediante croma tografia em coluna de silica, 3) quer, no caso dos compostos de fórmula geral I em que os símbolos R^ e R£ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, se fazer reagir os compostos de fórmula geral IA com um agente alcalino como por exemplo o hidróxido de sódio em solução aquosa a uma temperatura compreendida entre a tem peratura ambiente e a temperatura de refluxo do meio reaccional para se obter após eventual acidificação e/ou neutralização do meio reaccional os compostos de fórmula geral (Ιβ):

caso particular dos compsotos de fórmula geral I na qual R^ e R2 são iguais e representam * cada um, um átomo de hidrogénio e A, R3, R4 , Z e m têm os significados definidos antes, entendendo-se que os compostos de fórmulas gerais 1^ e Ιβ assim obtidos podem eventualmente ser separados nos seus isõmeros e/ou ser salifiçados com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 0 estudo farmacológico dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção demonstrou que eles são pouco tóxicos, dotados de uma alta actividade analgésica pura e, por conseguinte, desprovidos dos inconvenientes inerentes à componente anti-inflamatória dos compostos não morfinicos que apresentam este tipo de actividade (acção ulcerigénica, perturbação dos processos de coagulação, etc.).

Esta actividade analgésica pura torna os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção muito interessantes em numerosas indicações tais como: algias reumatismais, nevralgias lombociãticas, nevralgias cervico--branquiais, algias traumáticas tais como entorses, fractu-ras, luxações, dores pós-traumãticas, dores pós-operatórias, dores dentárias, dores neurológicas tais como nevralgias faciais, dores viscerais tais como cólicas nefríticas, dismenor-reias, cirurgia protolõgica, dores da esfera O.R.L., pancrea tites, algias diversas, cefaleias, dores dos cancerosos, etc. A presente invenção tem igualmente por objectivo um processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo os compostos de fórmula geral I ou um dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacéuti co só ou em combinação com um ou vários excipientes ou veículos inertes náo tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre as composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção, pode-se citar mais particularmente as que convêm para a administração oral, -13- parenteral, rectal, perlingual, ocular ou respiratória e em especial as preparações injectãveis, os aerossóis, as gotas oculares ou nasais, os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sub-linguais, os saquinhos, os papelinhos, as gélulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, etc. A posologia útil varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a via de administraçáo, a natureza e a indicação terapêutica e dos tratamentos eventualmente associados e está compreendida entre 10 mg e 4 gramas por 24 horas.

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo o limitarem de modo algum. EXEMPLO 1: 1-[2-(4-FENIL-l-PIPERAZINIL)-ETIL][1H][5,4-b] OXA-

Z0L0-2-PIRIDIN0NA ESTÁDIO A: [1H] [5,4-b] oxazolo-2-piridinona

Arrefece-se a -78°C (temperatura da mistura acetona/ /neve carbónica) sob atmosfera inerte (ãrgon) uma solução de 0,33 g (3 mmoles) de 3-amino-2-hidroxi-piridina em uma mistura a 50/50 de diclorometano e de tetra-hidrofurano anidro. Adi ciona-se 2,2 ml (15 mmoles) de trietilamina e despeja-se depois, gota a gota, 0,98 g (3,3 mmoles) de bis-(triclorometil)--carbonato (trifosgénio) em solução em 10 ml de uma mistura a 50/50 de diclorometano e de tetra-hidrofurano.

Após 30 minutos de agitação, adicionam-se 2,2 ml (15 mmoles) de trietilamina e mantém-se a agitação durante seis horas.

Após evaporação do dissolvente sob pressão reduzida, -14- Οϊ os cristais obtidos são purificados mediante cromatografia rã pida em coluna de sílica (Eluente: éter etílico/tetra-hidro-furano a 50/50).

Obtém-se finalmente a [1H][5,4-b]oxazolo-2-piridinona com um rendimento de 78%.

Ponto de fusão: 252°C

IV (pastilha de KBr) 3320 cm ^ (fraca) V NH

2900 - 3000 cm"1 ν' CH 1775 cm-1 V C = O RMN (CPC12 TMS):

& : 11,8 ppm, 1H, singuleto NH S’ 7,92 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 5H e J = 1,5 Hz) H (5) 7,46 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J=8HzeJ=l,5 Hz) H (7) 7,17 ppm, dupleto desdobrado (J = 8 Hz e J = 5 Hz) H (6)

Método A ESTÁDIO B: 1-(2-BROMO-ETIL) [1H] [5,4-b] 0XAZ0L0-2-PIRIDIN0-

NA

Dissolve-se sob atmosfera inerte (ãrgon) 1,36 g (10 m-moles) de [1H] [5,4-b] oxazolo-2-piridinona em 80 ml de dime- tilformamida. Adiciona-se em seguida ã temperatura ambiente e por pequenas porçóes 15 mmoles de hidreto de sódio previamen te lavada com tetra-hidrofurano. -15--

Aquece-se a 50°C durante 40 minutos e arrefece-se depois ã temperatura ambiente e adiciona-se 5,17 ml (60 mmoles) de dibromoetano diluído em 20 ml de dimetilformamida.

Aquece-se a 110°C durante uma hora e elimina-se depois a dimetilformamida mediante destilação sob pressão reduzida.

Retoma-se o residuo com ãgua, extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno, seca-se as fases orgânicas sobre sul^ fato de magnésio seca-se depois e purifica-se o composto bruto mediante cromatografia rápida em coluna de silica (silica 230-240 Malhas, eluente acetonitrilo/cloreto de metileno a 5:95) .

Obtém-se finalmente a 1-(2-bromoetil) [1H]-[5,4-b]- oxazolo-2-piridinona com um rendimento de 66%.

Ponto de fusão: 109 - 110°C

IV (pastilha de KBr) 2900 - 3000 cm-1 V CH

1760 cm-1 v C = O RMN 1H (CDC13, TMS): £: 8,7 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 5,1 Hz e J = 1,5 Hz) H (5) &·. 7,37 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 7,7 Hz e J = 1,5 Hz) H (7)

Si 7,17 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 1,5 Hz e J = 7,7 Hz) H (6) £i 4,27 ppm, 2H, tripleto (J = 6,3 Hz) CI^ - N b : 3,7 ppm, 2H, tripleto (J = 6,3 Hz)

ESTÁDIO C: 1-[2-(4-FENIL-l-PIPERAZINIL)-ETIL] [1H] [5,4-bl-

OXAZOLO-2-PIRIDINONA

Em um balão sob atmosfera de ãrgon equipado com um re frigerador adicionam-se 2,43 g (15 mmoles) de 1-fenil-pipera-zina e depois 2,61 ml (15 mmoles) de diisopropil-etil-amina a uma solução de 2,43 g (10 mmoles) de 1-(2-bromo-etil) [1H] [5,4-b] oxazolo-2-piridinona em acetonitrilo.

Leva-se a 80°C durante 12 horas e deixa-se depois arrefecer e evapora-se o acetonitrilo sob pressão reduzida.

Retoma-se o resíduo em agua, verifica-se a alcalinida de e extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno, seca-se as fases clorometilènicas sobre sulfato de magnésio e seca-se.

Purifica-se em seguida o composto obtido bruto mediante cromatografia em coluna de sílica (sílica 230-240 Malhas, eluente cloreto de metileno/metanol a 95/5).

Obtém-se finalmente a 1-[2-(4-fenil-l-piperazinil)--etil] [1H] [5,4-b] oxazolo-2-piridinona com um rendimento de 90%.

Ponto de fusão: 182 - 183°C

IV (pastilha de KBr) 2900 - 3100 cm 1 V CH 1760 cm ^ V C = 0 RMN 1H (CDC13, TMS): & : 8,03 ppm, 1H , dupleto desdobrado (J=5HzeJ=l,3 Hz) H (5) 7,3 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 7,6 Hz e J= 1,3 Hz) H (7) 6: 7,25 ppm, 2H, dupleto H aromático 6'· 7,13 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 5 Hz) H (6) <*: 4 ppm, 2H , tripleto (J = 6 Hz) CH2 - N 6' 3,15 ppm, 4H, multipleto H piperazinico 6‘ 2,77 ppm, 2H, tripleto (J = 6 Hz) CH2 6'· 2,68 ppm, 4H, multipleto H piperazinico = 7,6

MÉTODO B

ESTÁDIO B: 4-FENIL-l-(2-CLORO-ETIL)-PIPERAZINA

Dissolvenrse sob atmosfera de ãrgon 6,49 g (40 mmo-les) de 1-fenil-piperazina em 40 ml de dimetilformamida, ad^ ciona-se 6,63 g (48 mmoles) de carbonato de potássio anidro e depois 6,88 g (48 mmoles) de l-bromo-2-cloro-etano.

Agita-se ã temperatura ambiente durante 22 horas e elimina-se depois o composto inorgânico insolúvel mediante filtração.

Acidifica-se o filtrado com etanol saturado em ácido clorídrico anidro atè pH 1.

Adicionam-se 400 ml de éter dietilico anidro e isola-se, mediante secagem, o cloridrato de 4-fenil-l-(2-clo ro-etil)-piperazina que precipita no meio reaccional.

Retoma-se o cloridrato com uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio e extrai-se depois a fase aquosa com cloreto de metileno.

Seca -se a fase orgânica sobre sulfato de ma£ nésio, filtra-se depois e seca-se sob pressão reduzida. -18- V. A 4-fenil-l-(2-cloro-etil)-piperazina obtida e utilizada tal e qual na etapa seguinte. ESTÁDIO C: 1-[2-(4-FENIL-l-PIPERAZINIL)-ETIL]-[1H] [5,4-b]-

0XAZ0L0-2-PIRIDIN0NA

Adiciona-se por pequenas porções 15 mmoles de hidre-to de sódio previamente lavado com THF a uma solução sob atmosfera de argon de 1,36 g (10 mmoles) de [1H] [5,4-b]-2-piri dinona em 80 ml de dimetilformamida.

Aquece-se a 50°C durante 40 minutos, arrefece-se depois e adiciona-se ã temperatura ambiente 12 mmoles de 4-fenil-l-- (2-cloroetil)-piperazina em solução em 20 ml de dimetilformi da.

Leva-se a refluxo (£:153°C) durante 90 minutos. Retoma--se o resíduo com ãgua, extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno, seca-se as fases clorometilénicas sobre sulfato de magnésio e seca-se.

Purifica-se em seguida o composto bruto obtido em colu na de silica (silica 230-240 malhas, eluente, cloreto de meti-leno/metanol a 95:5).

Obtêm-se a 1-[2-(4-fenil-l-piperazinil)-etil]-[1H]-[5,4-b] oxazolo-2-piridinona com um rendimento de 64%. EXEMPLO 2: 1-[2-[4-(3-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-1-PIPERAZINIL)

ETIL] [1H] [5,4-b] OXAZOLO-2-PIRIDINONA

Os dois métodos de síntese descritos no exemplo 1 são utilizáveis substituindo a 1-fenil-piperazina pela l-(3-tri-

fluorometil-fenil)-piperazina.

Ponto de fusão; 99 - 100°C IV (pastilha KBr) 2700 - 3000 cm-1 ^ CH 1765 cm ^ V C = 0 RMN 1H (CDC13, TMS): é> : 8,03 ppm, 1H, dupleto desdobrado ( J = 5,4 Hz e J = 1,3 Hz) H (5) £i 7,3 ppm, 3H, multipleto H (7 + 2H aromáticos) éi 7,14 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 7,3 Hz e J = 5,4 Hz) H (6) é' 7,0 - 7,08 ppm, 2H, multipleto 2H aromáticos 3,98 ppm, 2H, tripleto (J = 6,3 Hz) N - CH2 3,16 ppm, 4H, multipleto 2 CH2 piperazinicos 2,78 ppm, 2H, tripleto (J = 6,3 Hz) CH2 (5: 2,67ppm, 4H, multipleto 2 CH2 piperazinicos

EXEMPLO 3: 1-(2-M0RF0LIN0-ETIL) [1H] [5,4-b] OXAZOLO-2-PI

RIDlNONA

Os dois métodos de síntese descritos no exemplo 1 são utilizáveis substituindo a 1-fenil-piperazina morfolina.

Ponto de fusão: 102 - 103°C IV (pastilha KBr) 2700 - 3000 cm"1 V CH 1765 cm"1 V C = 0 RMN 1H (CDC13, TMS) : £: 8,06 gpa, 1H, dupleto desdobrado (J = 5 Hz e J = 1,4 Hz) t -20

S : 7,27 ppm, 1H, H (7) 6: 7,14 ppm, 1H, Hz) H [ (6) 6: 3,93 ppm, 2H, 4: 3,63 ppm, 4H, S: 2,49 ppm, 4H, dupleto desdobrado (J = 7,9 Hz e 1,4 Hz) dupleto desdobrado (J = 7,9 Hz, e J = 5 tripleto (J = 6,2 Hz) CH2 multipleto 2 CH2 morfolinicos multipleto 2 CH2 morfolinicos EXEMPLO 4: 1-[2-(4-(4-FLUORO-FENIL)-1-PIPERAZINIL)-ETIL)

[1H] [5,4-b] OXAZOLO-2-PIRIDINONA

Os dois métodos de sintese descritos no exemplo 1 são utilizáveis subtituindo a 1-fenil-piperazina pela l-(4-fluoro -fenil)-piperazina.

Ponto de fusão: 135°C

IV_(pastilha KBr) 3100 - 2800 cm-1 V CH 1760 cm-1 V C = 0 RMN 1H (CDC13, TMS):

Si 8,04 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 5,1 Hz, e J = 1,6 Hz) H (5) 6: 7,3 ppm, dupleto desdobrado ( J = 7,5 Hz eJ = 1,6 Hz) H (7) 7,14 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 7,5 Hz, e J = 5,1 Hz) H (6) 61 6,8-6,99 ppm, 4H, multipleto, protoes aromáticos Si 3,98 ppm, 2H, tripleto (J = 6,1 Hz) CH2 S’· 3,03-3,08 ppm, 4H, multipleto, CH2 piperazina Si 2,78 ppm, 2H, tripleto (J = 6,1 Hz) CH2 -21- V.

2,6-2,72 ppm, 4H, multipleto CH2 piperazina

EXEMPLO 5: 1-[2-(4-(2-METOXI-FENIL)-1-PIPERAZINIL)-ETILJ

[1H] [5,4-b] OXAZOLO-2-PIRIDINONA

Os dois métodos de sintese descritos no exemplo 1 são utilizados substituindo a 1-fenil-piperazina pela l-(2-metoxi--fenil)-piperazina.

Ponto de fusáo: 146°C IV (pastilha KBr) 3100 - 2725 cm -1 V C = 0 1770 cm'*'Vc = 0 RMN 1H (CDC13, TMS) : 6 : 8,03 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 5,1 Hz eJ = 1,2 Hz) H (5) é: 7,32 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 7,5 Hz eJ = 1,2 Hz) H (7) 6 : 7,14 ppm,

1H, dupleto desdobrado (J = 7,5 Hz e J 5,3

Hz) H (6) 6'. 6: 6: 6' 6: 6: 6,84-7,03 3,99 ppm, 3,86 ppm, 2,99-3,08 2,79 ppm, 2,69-2,75 ppm, 5H, multipleto, protões aromáticos 2H, tripleto (J = 6,3 Hz) CH2 3H, singuleto OCH^ ppm, 4H, multipleto, CH2 piperazina 2H, tripleto, (J = 6,3 Hz) CH2 ppm, 4H, multipleto CH2 piperazina EXEMPLO 6: 1-(2-(4-FENIL-l-PIPERIDINIL)-ETIL]-[1H] [5,4-b]

OXAZOLO-2-PIRIDINONA -22-

Os dois métodos de sintese descritos no exemplo 1 são utilizáveis substituindo a 1-fenil-piperazina pela 4-fenil-pi-peridina.

Ponto de fusão: 128°C

IV (pastilha de KBr) 3100 - 2725 cm-1 V CH 1760 cm-1 V C = 0 RMN 1H (CDC1^, TMS): ζ : 8,04 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 5,1 Hz e J = 1,6 Hz) H (5) 7,10-7,34 ppm, 7H, multipleto H (6), H(7) e 5 protões aromáticos 3,98 ppm, 2H, tripleto (J = 6,3 Hz) 6' 3,01-3,08 ppm, 2H, multipleto, CH^ piperidina $1 2,75 ppm, 2H, tripleto (J = 6,3 Hz) CH2 6: 2,44-2,55 ppm, 1H, multipleto, CH piperidina Si 2,13-2,26 ppm, 2H, multipleto, CH2 piperidina Si 1,60-1,88 ppm, 4H, multipleto CH2 piperidina EXEMPLO 7: 1-[2(PIRROLIDINIL)-ETIL] [1H] [5,4-b] OXAZOLO-2-

-PIRIDINONA

Os dois métodos de sintese descritos no exemplo 1 são utilizáveis substituindo a 1-fenil-piperazina pela pirrolidi-na.

Ponto de fusão; 90-91°C

IV (pastilha de KBr) 3080- 2700 cm"1 V CH 1750 cm"1 V C = 0 RMN 1H CDC13, TMS) -23- 8,02 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 5,1 Hz eJ = 1,4 Hz) H (5) £> : 7,29 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 7,5 Hz e J = 1,4 Hz) H (7) 6 i 7,12 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 7,5 Hz e J = 5,1 Hz) H (6) 6: 3,96 ppm, 2H, tripleto (J = 6,3 Hz) CH2 <£: 2,84 ppm, 2H, tripleto ( J = 6,3 Hz) CH2 £: 2,54-2,62 ppm, 4H, multipleto, CH2 pirrolidina £i 1,73-1,81 ppm, 4H, multipleto, CH-, pirrolidina EXEMPLO 8: 1-[2-(HEXAMETILENO-IMINO)-ETIL] [1H] [5,4-b] OXA-

ZOLO-2-PIRIDINONA

Os dois métodos de sintese descritos no exemplo 1 sào utilizáveis substituindo a 1-fenil-piperazina pela hexametil£ no-imina.

Ponto de fusào: 86°C

IV (pastilha de KBr) 3080 - 2700 cm-1 V CH 1750 cm"1 V C = 0 RMN 1H (CDC13, TMS): £: 8,02 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 5,2 Hz e J = 1,3 Hz) H (5) 6i 7,31 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J=7,8HzeJ=l,3 Hz) H (7) £: 7,14 ppm, 1H, dupleto desdobrado ( J = 7,8 Hz e J = 5,2 Hz) H (6) <5: 3,89 ppm, 2H, tripleto (J = 6,5 Hz) CH2 -24-

é: 2,87 ppm, 2H, tripleto, (J = 6,5 Hz) CH2 <£: 2,64-2,72 ppm, 4H, multipleto CH2 6 : 1,50 ppm, 8H, multipleto CH2 EXEMPLO 9: 1-<3-MORFOLINO-l-PROPIL) [1H] [5,4-b] OXAZOLO-

-2-PIRIDINONA ESTÁDIO A: 1-(3-BROMOPROPIL) [1H] [5,4-b] OXAZOLO-2-PIRIDI-

NONA

Procede-se de acordo com o processo descrito para a preparação da 1-[2-(4-fenil-l-piperazinil)-etil]-[1H] [5,4-b] oxazolo-2-piridinona (Exemplo 1, Método A estádio B) mas subs^ tituindo a 1,2-dibromoetano pelo 1,3-dibromopropano.

Obtém-se deste modo a 1-[3-bromo-propil] [1H] [5,4-b] oxazolo-2-piridinona com um rendimento de 57%.

Ponto de fusão; 62 - 63°C

IV (pastilhas de KBr) 2900 - 3100 cm ^ V CH 1760 cm-1 V C = 0 RMN 1H (CDC13, TMS): £ :8 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 5,2 Hz e J = 1,4 Hz) H (5) ^:7,38 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J=8HzeJ=l,4 Hz) H (7) 7,17 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 5,2 Hz e J = 8 Hz) H (6) £ : 4 ppm, 2H, tripleto (J = 6,3 Hz) C^N £:3,45 ppm, 2H, tripleto (J * 6,3 Hz) ÇH2 -25-

6' 2,37 ppm, 2H, multipleto CH^ ESTÁDIO B: 1-(3-MORFOLINO PROPIL) [1H] [5,4-b] OXAZOLO-2-

-PIRIDINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito para a preparaçáo da 1-[2-(4-fenil-l-piperazinil)-etil]-[lH][5,4-b] oxazolo-2-piridinona (Exemplo 1, Método A estádio C) mas subs^ tituindo a 1-(2-bromoetil) [1H] [5,4-b]-oxazolo-2-piridinona pela 1-(3-bromopropil) [1H] [5,4-b]-oxazolo-2-piridinona e a 1-fenilpiperazina pela morfolina.

Rendimento: 72%

Ponto de fusáo: 179 - 171°C

IV (pastilhas de KBr) 2700 - 3100 cm ^ V CH 1760 cm-1 V C = 0 RMN 1H (CDC13, TMS): £·. 8,04 ppm, dupleto desdobrado (J = 5,2 Hz e J = 1,5 Hz) H (5) £: 7,32 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 7,4 Hz eJ = 1,5 Hz) H (7) ¢5: 7,14 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 7,4 Hz e 5,2 Hz) H (6) £·. 3,95 ppm, 2H, tripleto (J = 6,6 Hz) 3,62 ppm, 4H, multipleto 2 morfolinicos 5: 2,4 ppm, 2H, tripleto (J = 6,6 Hz) 2,35 ppm, 4H, multipleto 2 CHj morfilinicos 1,96 ppm, 2H, multipleto CH2 -26-

EXEMPLO 10: 1-[3-(4-FENIL-l-PIPERAZINIL)-1-PROPIL] £1H]—

[5,4-b] OXAZOLO-2-PIRIDINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito para a preparação da 1-(3-morfolino-propil) [1H] [5,4-b] oxazolo-2- -piridinona mas substituindo no estádio B a morfolina pela 1-fenil-piperazina.

Ponto de fusão: 119°C

IV (pastilhas de KBr) 3100 - 2760 cm ^ V CH 1760 cm-1 V C = 0 RMN 1H (CDC13, TMS): é>: 8,02 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 5,1 Hz eJ = 1,6 Hz) H (5) & : 7,26 ppm, 2H, tripleto (J = 7,9 Hz ) protões aromáticos ò: 7,12 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J=7,9HzeJ=5,l Hz) H (6) 6,91 ppm, 2H, dupleto (J = 7,9 Hz) protões aromáticos 4: 6,85 ppm, 1H, tripleto (J = 7,9 Hz) protões aromáticos 4: 3,96 ppm, 2H, tripleto (J = 6,7 Hz) CH2 <S : 3,09-3,16 ppm, 4H, multipleto CH2 piperazina 6: 2,5-2,55 ppm, 4H, multipleto CH2 piperazina 6: 2,45 ppm, 2H, tripleto (J = 6,7 Hz) CH2 Si 2,00 ppm, 2H, quadrupleto (J = 6,7 Hz) CH2 EXEMPLO 11: 1-(4-MORFOLINO-l-n-BUTIL) [1H] [5,4-b]-OXAZOLO-

-PIRIDINONA

ESTÁDIO A: 1- (4-BROMOBUTIL) [1H] [5,4-b] OXAZOLO-2-3>IRIDINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito para a preparaçao da 1-(2-bromoetil) [1H] [5,4-b] oxazolo-2-piridji nona (Exemplo 1, Método A estádio B) mas substituindo o 1,2--dibromoetano pelo 1,4-dibromobutano.

Rendimento: 62%

Ponto de fusão: 60 - 61°C

IV (pastilhas de KBr) 2900-3100 cm ^ V CH 1760 cm-1 V C = 0 RMN 1H (CDC13, TMS): éi 8,05 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 5,1 Hz e J = 1,5 Hz) H (5) é: 7,28 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J=7,9HzeJ=l,5 Hz) H (7) 6 : 7,16 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 7,9 Hz eJ = 5,1 Hz) H (6) 6i 3,9 ppm, 2H, tripleto (J = 6,5 Hz) CH2 3,46 ppm, 2H, tripleto (J = 5,9 Hz) CH2 ESTÁDIO B: 1-[4-MORFOLINO-l-n-BUTIL) [1H] [5,4-b]-oxazolo-

-2-PIRIDINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito para a preparação da 1-[2-(4-fenil-l-piperazinil)-etil][1H] [5,4-b] oxazolo-2-piridinona (Exemplo 1, Método A estádio C) mas subsi tituindo a 1-(2-bromoetil) [1H] [5,4-b] oxazolo-2-piridinona pela 1-(4-bromobutil) [1H] [5,4-b] oxazolo-2-piridinona e a 1-fenil-piperazina pela morfolina.

Rendimento: 76%

Ponto de fusão: 108 - 109°C

IV (pastilhas de Kbr) 2700 - 3000 cm 1 V CH 1760 cm"1 V C = 0 RMN 1H (CDC13, TMS): 6 8,02 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 5,2 Hz eJ = 1,5 Hz) H (5) £: 7,25 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J=7,4HzeJ=l,5 Hz) H (7) &i 7,14 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 7,4 Hz eJ = 5,2 Hz) H (6) &: 3,88 ppm, 2H, tripleto (J = 7,1 Hz) CH2 6: 3,7 ppm, 2H, multipleto 2H morfolínicos é>: 2,43-2,46 ppm, 4H, multipleto CH2+2H morfolínicos 6: 1,84 ppm, 2H, multipleto 2H morfolínicos EXEMPLO 12: 1-[4-(4-FENIL-l-PIPERAZINIL)-1-n-BUTIL] [1H]

[5,4-b] OXAZOLO-2-PIRIDINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito para a preparação da 1-(4-morfolino-l-n-butil) [1H] [5,4-b] oxazo- lo-2-piridinona

Ponto de fusão: 94°C

IV (pastilhas de KBr) 2960 - 2760 cm"1 V CH 1765 cm"1 V C = 0 RMN 1H (CDC13, TMS): £: 8,03 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 5,1 Hz eJ = 1,4 Hz) H (5) &: 7,21 ppm, 3H, multipleto H (7) e protões aromáticos 6: 7,15 ppm, 1H, dupleto desdobrado ( J = 7,9 Hz e J = 5,1 -29- <

Si 6,92 ppm, 2Η, dupleto (J = 7,5 Hz) protões aromáticos Si 6,84 ppm, 1H, tripleto (,J = 7,5 Hz) protões aromáticos Si 3,88 ppm, 2H, tripleto (J = 7,5 Hz) CH2 3,16-3,22 ppm, 4H, multipleto CH2 piperazina 2,54-2,61 ppm, 4H, multipleto CH2 piperazina ò: 2,46 ppm, 2H, tripleto (J = 7,5 Hz) CH2 Ái 1,80-1,92 ppm, 2H, multipleto CH2 éi 1,56-1,69 ppm, 2H, multipleto CH2

EXEMPLO 13: 1-[2-(4-(N,N-DIETIL-AMINO-CARBONIL)-1-PIPERA

ZINID-ETIL] [1H] [5,4-b] OXAZOLO-2-PIRIDINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exem pio 1 mas substituindo a 1-fenil-piperazina pela l-(N,N-die-til-aminocarbonil)-piperazina

Ponto de fusão: 137°C

IV (pastilhas de KBr) 3100 - 2800 cm ^ V CH 1765 cm-1 V C = 0 RMN 1H (CDC13, TMS): S i 8,02 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 5,2 Hz e 1,3 Hz) H (5)

Si 7,27 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 7,8 Hz ej = 1,3 Hz) H (7)

Si 7,12 ppm, 1H, dupleto desdobrado (J = 7,8 Hz e J = 5,2 Hz) H (6)

Si 3,94 ppm, 2H, tripleto (J = 2,3 Hz) CH2 Si 3,12 e 3,33 ppm, 8H, multipleto CH2 Si 2,71 ppm, 2H, tripleto (J = 2,3 Hz) CH2 -30-

ό: 2,5 ppm, 4Η, tripleto (J = 1,7 Hz) CH^ piperazina S'. 1,10 ppm, 6H, tripleto (J = 5,3 Hz) CH^

EXEMPLO 14: 3-(2-(4-FENIL-l-PIPERAZINIL)-ETIL-AMINO)-2-HI

DROXI-PIRIDINA

Aquece-se a refluxo durante 24 horas uma solução de 1 mole de 1-[2-(4-fenil-l-piperazinil)-etil] [1H] [5,4-b]- oxazolo-2-piridinona (obtido no exemplo 1) em 50 ml de uma solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio.

Apòs arrefecimento acidifica-se ligeiramente a solu çao aquosa por adição de ácido clorídrico aquoso a 30% e neu traliza-se depois atè pH 7 com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio.

Filtra-se o precipitado obtido, lava-se três vezes com água e seca-se depois.

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS PREPARADOS PELO PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO

A - PESQUISA DA ACTIVIDADE ANALGÉSICA 1 - Caibras induzidas pelo ácido acético "Acetic Acid Writhing"

Pesquisou-se o potencial analgésico dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção de acor do com o teste dito "Acetic Acid Writhing" (ou ainda teste de "KOSTER") que se baseia na contagem das cãibras abdominais in duzidas no rato por injecção intraperitoneal de ãcido acético. -31- Ο

Ratos machos Wistar distribuídos aleatoriamente em lo tes de 5 (peso 150 + 10 g) recebem os compostos a ensaiar por via oral 30 minutos antes da injecçáo intraperitoneal de 1 ml de ácido acético a 1%.

Conta-se o número de cãibras durante os 25 minutos que se seguem a injecçáo.

Determina-se a percentagem de actividade para cada com posto (% de diminuição do número de caibras nos ratos tratado» em relação aos ratos testemunhas. 2 - Caibras induzidas pela fenil-benzoquinona "PBQ Writhing".

Pesquisou-se o potencial analgésico dos compostos pre parados pelo processo de acordo com a presente invenção de acordo com o teste dito "PBQ Writhing” (ou ainda teste de "SIG-MUND") que se baseia na contagem das cãibras induzidas no murganho por injecçáo intraperitoneal de fenil-benzoquinona.

Murganhos machos CD-I distribuídos aleatoriamente em lo tes de 5 recebem os compostos a testar por via oral 30 minutos antes da injecçáo intraperitoneal de 0,25 ml de uma solução aquosa de 0,01% de fenil-benzoquinona em uma mistura ãgua/eta nol 95:5.

Conta-se o número de cãibras entre o 5Q e o 15Q minutos depois da injecçáo de fenil-benzoquinona.

Determina-se a percentagem de actividade para cada um dos compostos (% de diminuição do número de cãibras nos animais tratados em relação aos animais testemunhas). -32

3 - Resultados COMPOSTO DOSE Acido Acé tico Writhing % de inibi ção PBQ Writhing % de inibição Aspirina 50 mg/kg 69 % 70 % 1-[3-(4-fenil-l-piperazi-nil)-1-propil] [1H] [5,4-b] -2-piridinona 50 mg/kg 92 % 98 % 1-[4-(4-fenil-l-piperazi-nil)-1-butil] [1H] oxazol [5,4-b]-2-piridinona 50 mg/kg 96 % 91 % 1-[2-(4-(4-fluorofenil)-1--pipera:inil)-etil]- [1H]— oxazol [5,4-b]-2-piridinona 50 mg/kg 84 % 83 %

Parece que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem uma actividade antálgi^ ca muito interessante, muito significativamente superior â da aspirina.

B - PESQUISA DE UMA ACTIVIDADE ΑΝΤΙ-INFLAMATÓRIA 0 potencial anti-inflamatõrio dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foi pesquisado em um modelo de inflamação aguda provocada por uma in jecção sub-cutãnea de uma suspensão coloidal de carragenina ao -33

nível da face plantar da pata posterior de rato, de acordo com uma técnica inspirada no método de WINTER, RISLEY e NUSS "Proc. Soc. Exp. Biol. Med." 111, 554 (1962) e WINEGER e Colab. "J. Pharmacol. Exp. Ther." 166, 96 (1969).

Os ratos machos WISTAR EOPS de 250 + 10 g sào distri- buídos aleatoriamente por lotes de 10 e recebem as substancias a ensaiar "per Os" 1 hora depois da injecção ao nível da pata posterior esquerda de 0,15 ml de uma suspensão a 1% de carragenato. A inflamação mede-se 5 horas mais tarde mediante pesagem das patas e calcula-se as percentagens de inflamação e de actividade anti-inflamatõria (AAI). x 100

Inflamação % peso da pata inflamada peso da pata testemunha peso da pata testemunha inflamação média do lote - inflamação média AAI % testemunha do lote tratado x 100 inflamação média do lote testemunha

I I / 3 4- COMPOSTO DOSE AAI 1-[2-(4-fenil-l-piperazinil)-etil]- 15 mg/kg 0 % -[1H] oxazolo-[5,4-b]-2-piridinona 150 mg/kg 12 % 250 mg/kg 2 % 1—[2—(4-(3-trifluorometil-fenil)- 75 mg/kg 0 % -i-piperazinil)-etil]—[1H] [5,4-b]- 200 mg/kg 0 % -2-piridinona 1-[2-morfolino-etil]-[1H] oxazol 100 mg/kg 0 % [5,4-b]-2-piridinona 200 mg/kg 8 % glafenina 50 mg/kg 24 % 150 mg/kg 28 % aspirina 150 mg/kg 12 %

Como se pode verificar a actividade anti-inflamatòria dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presen te invenção é muito inferior à dos compostos de referencia co mo a glafenina.

C - ESTUDO DA TOLERÂNCIA GASTRICA A tolerância gástrica dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foi estudado mediante pesquisa de umagastro-agressividade no rato de acordo com um método inspirado no método descrito por LAMBLING [LAMBLING e Colab. "Arc. Mal. Appareil digestif et nutrition", 43 p. 430 (1953)].

Os compostos a ensaiar sao administrados "per Os" a ratos machos WISTAR EOPS distribuídos aleatoriamente por lotes de 5 e previamente submetidos a uma dieta hídrica de 24 horas.

Após estabulação dos animais em gaiolas de aperto du rante seis horas com privação de água, procede-se ã determinação ao nível gástrico dos índices de ulceração (U), de hi-perémia (H) e de agressividade gástrica (i) mediante cotação de LWOFF [LWOFF J. M. "J. Pharmacol. Paris" (1971), 2 (1) p. 81-83]. soma das cotações percentagem de estômagos

X (U ou H) lesados U ou H = - número de animais experimentados 1

3U + H -36-

COMPOSTO DOSE Índice de AGRESSIVIDADE gAstrica 1-[2-(4-fenil-l-piperazinil)- 15 mg/kg 8 -etil] [1H] oxazol [5,4—b]—2— 75 mg/kg 8 -piridinona 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fe- 75 mg/kg 8 nil) -1-piperazinil)-etil]-[1H]- 250 mg/kg 8 -oxazol [5,4-b]-2-piridinona 1-[2-morfolino-etil]-[1H]-oxazol- 100 mg/kg 0 [5,4-b]-2-piridinona 250 mg/kg 2 glafenina 50 mg/kg 20 250 mg/kg 240 aspirina 250 mg/kg 146 Indometacina 5 mg/kg 516 10 mg/kg 570

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invençáo apresentam, por conseguinte, uma boa tolerância gástrica no rato.

/V -37 EXEMPLO 15: COMPRIMIDOS DOSEADOS COM 30 mg de 1-[2-(4-(3-

-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-1-PIPERAZINIL)-ETILJ-[1H] [5,4-b] OXAZOLO-2-PIRIDINONA Fórmula para a preparação de 1000 comprimidos 1- [2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1-piperazinil)-etil] [1H] [5,4-b] oxazolo-2-piridinona---------------------------30 g

Amido de trigo---------------------------------------- 15 g

Amido de milho----------------------------------------15 g

Lactose-----------------------------------------------65 g

Estearato de magnésio --------------------------------- 1 g

Silica------------------------------------------------ 1 g

Hidroxi-propil-celulose ------------------------------ 2 g

Claims

REIVINDICAÇÕE s 1. Processo para a preparação de novos compostos de fórmula geral /

N- A - N OR i R1 6 R2 rePresentam, cada um, um átomo de hi- 2

drogér.io ou considerados en conjunto fornam com o átomo de oxigénio e o átomo de azoto a que estão ligados uma cadeia -O-CO-N- o que corresponde às oxazolo[5,4-b]piridin-2-cnas; Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono ou trif luorometilo ; m representa um número inteiro podendo tomar os valores 0, 1, 2, 3; A representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono; e R^ iguais ou diferentes representam cada um: - um- átomo de hidrogénio; - um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, comportando 1 a 6 átomos de carbono; - um grupo alquenilo inferior de cadeia linear ou ramificada, comportando 1 a 6 átomos de carbono; 3 um grupe arilo ou hetercariic eventualmen-ts substituído; um. grupo arilalquilo ou hetercarilalquilo eventualmente substituído cuja cadeia alquilo comporta 1 a 3 átomos de carbono; - um grupo cicloalquilo mono- ou bicíclico com 3 a 10 átomos de carbono; ou então : e considerados em. conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um sistema heterocíclico azotado, mono- ou bicíclico saturado ou insaturado, comportando um máximo de 12 átomos não estando compreendidos os átomos de hidrogénio entre os quais se pode contar um a três heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre e eventualmente substituído por um ou mais: - grupo hídroxi; grupo oxo; grupo alquilo inferior, de cadeia linear ou ramificada, comportando 1 a 6 átomos de carbono; grupo arilo eventualmente substituído; grupo arilalquilo eventualmente substituí- 4

άσ ou diarilalquilo eventualmente substitujL do cuja cadeia alquilo comporta 1 a 3 átomos de carbono; o

cruoo de formula ceral -CO-OR-; grupo de fórmula geral -CC-N Rg sepresenta: um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono ? um grupo arilo eventualmente substituído; um. grupo aralquilo eventualmente substituído cuja cadeia alquilo comporta 1 a 3 átomos de carbono; Rg e R^ iguais ou diferentes têm os significados definidos para R^; entendendo-se que: por grupo arilo se entende um grupo mono- ou bi-clclico insaturado ou aromático comportando 5 a 12 átomos de carbono; por grupo heteroarilo se entende um grupo mono- ou bicíclico, insaturado ou aromático, comportan ί I 5

do 5 a 12 átomos r.ão escando compreendidos os átomos de hidrogénio e integrando no seu escue-leto cartonado um, dois ou três heteroátomos es colhidos entre azoto, oxigénio ou enxofra; - o termo substituído associado ãs expressões ari lo, ar i-lalquilo, diarilalçuilo, neteroarilo, heteroarilalquilo significa que o, ou os, núcleos arilo ou heteroarilo podem ser substituídos por um ou vários grupos alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, alcoxi inferior com 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, hidro-xi, nitro, halogéneo, trifluorometilo; assim como dos seus isómeros, epímeros, diastereoisómeros e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e/ou quando os símbolos e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; caracteriz.ado pelo facto de: A) quer se fazer reagir uma 3-amino-2-piridinona de fórmula geral

(II) 6

na qual Z e m têm os significados definidos antes; em solução a -78°C (temperatura da mistura acetona-neve carbónica) em um dissolvente ou uma mistura de dissolventes apróti-cos com bis-(triclorometil)-carbonato (trifosgénio) na presença de uma amina básica como por exemplo a trietilamina de maneira a obter-se uma [1H]oxazolo[5,4 —b]piricin-2-ona de fórmula geral

(III) na qual Z e m têm os significados definidos antes; que se faz reagir com. um alcoolato ou um hidreto de metal alcalino em meio orgânico aprõtico de maneira a obter-se o composto de fórmula geral

7

na Gual Z e m tem. os significados definidos antes; e M representa um metal alcalino; que se faz reagir: a) quer em meio orgânico e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o refluxo do dissolvente (ou mistura de dissolventes) escolhido com um composto electrofílico (preferencialmente em excesso) de fórmula geral

(V) na qual X representa um átomo de halogéneo; e A, R3 e R4 têm os significados definidos antes para se obter, após arrefecimento, extracção e eventual purificação, os compostos de fórmula geral R3

0 N 8

na qual A, R_ , R, , Z e n têm os significados definidos antes; b) cuer em meio orgânico e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o refluxo do dissolvente (cu mistura de dissolventes) escolhido com um composto' electrofllico (preferencialmente em excesso) de fórmula geral X - A - X' (VI) na qual X e X' iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de halogéneo; e A têm os significados definidos antes? para se obter o composto helogenado de fórmula geral

(VII) na qual X', A, Z. e m têm os significados definidos ante s; que se faz. reagir finalmente com uma artiina (preferencialmente em excesso) de fórmula geral 9

na qual R_ e têm os sicnif içados definidos antes; 3 -i em meio orgânico, eventualmente na presença de uma anina básica como por exemplo a di-isopropilamina e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o refluxo do dissolvente escolhido para se obter, após arrefecimento, extrac ção e eventual purificação, os compostos de fórmula geral IA tais como definidos antes, c) quer no caso dos compostos de fórmula geral 1^ na qual o símbolo A representa uma cadeia metilénico -CHjem. meio orgânico e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o refluxo do dissolvente (ou mistura de dissolventes) escolhido com clorometil-fenil-sulfureto para se obter os compostos de fórmula geral

(IX) 10

na qual Z e m têm os significados definidos antes; que se fazem reagir em seguida em meio orgânico con cloreto de sulfurilo para se cbter, após purificação, o composto cio rado de fórmula geral CH2CI

c = 0 (X) na qual Z e m têm os significados definidos antes; que se faz reagir em. seguida, como no caso dos compostos de fórmula geral VII, com compostos de fórmula geral VIII para se obter os compostos de fórmula geral 1^ tais como definidos antes em que o símbolo A representa uma cadeia metiléni-ca -CH2-; B) quer no caso dos compostos de fórmula geral Ift na qual o símbolo A representa uma cadeia metilénica -CHj-, se condensar no seio de vim álcool alifãtico inferior um composto de fórmula geral III, com uma amina de fórmula geral VIII em ligeiro excesso e um excesso de formol a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o refluxo 11

do meio reaccionai, podendo os compostos obtidos de fórmula ge ral I, , eventualmente, aoõs isolamento, ser curificadcs median •-i — te cromatografia em coluna de sílica; C) quer no caso dos compostos de fórmula geral I na cual os símbolos e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, se tratar cs compostos de fórmula geral l com um agente alcalino como por exemplo o hidróxido de sócio em solução aquosa a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do meio reaccionai de modo a obter-se, após.· eventual acidificação e/ou neutralização do meio reaccionai, os compostos de fórmula geral

(ib) caso particular dos compostos de fórmula geral I na qual R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ; e A, , Z e m têm os significados definidos antes; entendendo-se que os compostos de fórmulas gerais 1^ e Ιβ assim obtidos podem eventualmente ser separados nos seus isóineros e/ou ser salificados com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos e R2 considerados em conjunto formam, com os átomos de oxigénio e de a20to que os comportam, uma cadeia -O-CO-N-, de fórmula geral

R3 ^ Rij 0 (IA) na qual Z, m, A, e R4 têm os significados definidos antes; assim como dos seus isõmeros, epímeros, diastereoisómeros e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para 13

a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual os símbolos R, e representam, cada um, um átcmc de hidrogénio, de fórmula geral

(I3) na qual Z, m, A, e têm os significados definidos antes; assim como dos seus isómeros, epímeros, diastereoisõmeros e dos seus sais de adição com. um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo fac to de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual o símbolo m representa o numero 0 e o símbolo A representa um radical alquilo de cadeia linear com 2 a 6 átomos de carbono, carac-terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre spondentemente sub st ituldos. 14
5.- Processo de acordo cor a reivindicação 1, para a preparação da l-[2-(4-fenil-l-piperazinil)-etil][lK]oxazc-lo[5,4-b]piridin-2-ona cuja fórmula i representada a seguir, assim como dos seus sais de adição cor um ácido aceitável sob o tonto de vista farmacêutico

caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)-1-piperazi-nil)-etil] [1H] oxazolo [5,4-b] piridin-2-ona cuja fórmula é representada a seguir, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico
7.- Processo de acordo con a reivindicação 1, para a preparação da 1-[2-morfolinc-etil] [1H]oxazolo [5,4-b]piridin--2-ona cuja fórmula é representada a seguir, assim como dos seus sais de adição com. um ácido aceitável sob o ponto de vis; ta farmacêutico / v II 0 \_/

N / 0 caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-[3-morfolino-l-propil][1H]oxazolo[5,4-b]piri-din-2-ona cuja fórmula é representada a seguir, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico

/ \ Q \ ! I c = 0 caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-[4-morfolino-l-butill[1H]oxazolo[5,4-b]piri-din-2-ona cuja fórmula ê representada a seguir, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico / \ CK2CH2CH2CH2 - N 0

N \ C = 0 / caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 17 /
10.- Processo de acordo cora a reivindicação I, para a preparação da 1-[3-(4-fenil-l-?i?erazinil)-i-propil][lH]oxazo lo[5,4-b]piridin-2-ona cuja fórmula é representada a seguir, as sim comc dos seus sais de adição com um. ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico / CH2CH2CH2 N - N \

C = 0 caracterizado pelo facto de se utilizarem, compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11,- Processo de acordo com. a reivindicação 1, para a preparação da 1- [4- (4-f enil-l-piperazinil) -1-bu-til] (1H]-oxazolo[5,4-b]piridin-2-ona cuja fórmula é representa da a seguir, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável soh o ponto de vista farmacêutico CH2CH2CH2CH2 - N /\ λ

/

/ N 0 /

caracterizado pelo facto de se utilizarem conpostos iniciais ccrrespcndentemente substituídos .
12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, cara a preparação da 1-[2-(4-(4-fluoroíenil)-1-piperazi-nii)-etií] [lH]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ona cuja fórmula é repre sentada a seguir, assim, como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico

caracteri zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13.- processo de acorde com a reivindicação 1, pa ra a preparação £a i-[2-(4-N,.7-dietil-aminccarbonil)-L-nipera-zinil)-etii) _etj_]_] [iHjoxazolo [5 ,4~b] piridin-2-ona cuja fórmula é representada a secuir, assim como dos seus sais de adição cem um acide cu uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico CH2CH2 - N / "Λ n >· ^ P rt y M - C - M \ _/ 11 \ 0 CH2CH3

caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden.temen.te substituídos.

13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-[2-(1-pirrolidinil)-etil] [lH]oxazo-lo [5,4-b] piridin-2-ona cuja fórmula é representada a seguir, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico 19 /

Ν

caracterizado pelo facto de se utilizarem, compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-[2-(4-fenil-l-piperidinil-etil] [lKJoxa zolo [5,4-b] piridin-2-ona cuja fórmula é representada a seguir, assim como dos seus sais de adição com. um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico

caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 20
15 0

caracterizaco pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3-[2-(4-fenil-l-piperazinil)-etilamino]-2--hidroxi-piridina cuja fórmula é representada a seguir, assim como dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico

21

Ç3.r âC te t ZâdO Όθ1θ facto de SÊ Util ÀZârern. COmpOStOS miciais correscon.denteraen.te substituídos.
17,- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectivade pelo menos um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um ou vários excipien tes ou veículos inertes, não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

fejlgente Oficial da Propriedade industrio)

RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE OXAZOLO-PIRI-DINAS E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" Descreve-se um processo para a preparação de novos compostos de fórmula geral

(I) assim como dos seus Isómeros, eplmeros, diastereoisómeros e dos seus sais de adição com. um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de, por exemplo, se fazer reagir uma 3-amino-2-piridinona de fórmu la geral

ΜΗ2 (Π) ccn bis-(triclorometil)-carbonato (trifosgénio). Aplicação era farmácia como medicamentos em particular para o tratamento de algias. 0'Ageníe Oiiciol da Propriedade Industriai