PT86736B - Processo para a preparacao de amidas dos acidos piridino-2,4- e 2,5-dicarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Os compostos que inibem a prolinahidroxilase e a lisinahidroxilase causam uma inibição muito selectiva da biossíntese do colagénio por influência sobre reacções de hidroxilsão específicas do colagénio. No decurso destas reacçoes a prolina ou a lisina ligadas através de proteínas são hidroxiladas pelos enzimas prolinahidroxilase ou lisinahidroxilase, respectivamente. Se estas reacçoes forem impedidas por meio de inibidores forma-se então uma molécula de colagénio sub-hidroxilada não funcionalizada, que só pode desprender-se da célula para a cavidade extra-celular em quantidade muito re
PA duzida. 0 colagénio sub-hidroxilado, além disso, nao pode ser incorporado na matriz de colagénio e é degradado proteoliticamente muito facilmente. Como consequência deste efeito reduz-se globalmente a quantidade de colagénio depositada extracelu larmente.
Sabe-se que a inibição da prolinahidroxilase por inibidores conhecidos, tais como o , ’-dipiri dilo, conduz a uma inibição da biossíntese Cl^ de macrofagos (W. Muller et al, EEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978) 47). Deste modo não se realiza a via clássica de activa ção complementar. Os inibidores da prolinahidroxilase actuam pois, também, como imunosupressivos, por exemplo, no caso de doenças imunocomplexas.
Sabe-se também que a prolinahidroxilase é inibida eficazmente por ácidos pirid.ino-2,4- e -2,5-dicarboxílicos (K. Mayaaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Estes compostos de resto, só são eficazes como inibi dores em culturas de células apenas em concentrações muito ele vadas (V. Gunsler et al, Collagen and Rei. Research 3, 71 1983)
Na Especificação DE-A 3 432 094 são descritos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxilatos com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo do éster, como medicamentos para inibição de prolinahidroxilase e de lisinahidroxilase.
Estes diésteres de alquilo inferior têm no entanto o inconveniente de serem dissociados aos ácidos muito rápidamente no organismo, e de não chegarem às células em concentrações suficientemente altas para a sua acção e consequentemente, serem pouco adequados para uma eventual adminis tração como medicamentos.
Surpreendentemente, descobriu-se ago ra que as diamidas de ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxílicos são excelentes inibidores de biossíntese do colagénio no modelo animal.
A substancia activa propriamente dita, o ácido piridino-2,4--dicarboxílico ou ácido piridino-2,5-dicarboxilico, forma-se apenas por hidrólise das diamidas na célula. As diamidas, devido ao facto da sua elevada lipofilia e ao facto ainda de durante o transporte serem, surpreendenteX
mente, hidrolisadas muito lentamente apenas, podem ser transportadas até às células. SÓ aqui se liberta a substância activa propriamente dita, isto é, os ácidos piridino-2,4- ou 2,5-dicarboxilicos.
A invenção refere-se pois a:
- amidas dos ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxilicos de fórmula I
II
R1
(D que representa alquilo átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada com 1 a o qual está eventualmente substituido 1 de carbono amino, carboxilo, alcoxi, alcoxicar alquilamino ou dialquilamino, pos1 a a
átomos de átomos de carbono, que no cacarbono podem tampor sua vez está eventualmente nitro, alquilo com em R1 12 vez, ou no caso de grupos alquilo com 2 a 12 átomos está também substituido várias vezes, por halogénio, hidroxi, ciano, bonilo, alquilcarboniloxi, suindo os radicais alquilo so de radicais alquilo com bém ter cadeia ramificada, por indolilo ou fenilo, o qual substituido 1, 2 ou 3 vezes por halogénio, 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, podendo os substituintes, no caso de substituições múltiplas, ser também diferentes independentemente uns dos outros e podendo, no caso de radicais alquilo com 5 a 4 átomos de carbono, es tes terem também cadeias ramificadas, ou R1 representa cicloalquilo saturado com 5 a 7 átomos de carbono, o qual está eventualmente condensado a um anel benzeno, ou lê representa arilo ou heteroarilo, o qual por sua vez está eventualmente substituido 1, 2 ou 3 vezes por halogénio, nitro, ciano, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4
átomos de carbono, podendo os substituintes, no caso de substi tuições múltiplas, ser também diferentes independentemente uns dos outros e podendo, no caso de grupos alquilo com 3 a 4 átomos de carbono, estes radicais serem também de cadeia ramifica da, e
R independentemente de Rx representa hidrogénio ou tem um dos significados que foram descritos para R , podendo também R ser idêntico a R1, e
R9 independentemente de R e R representa hidrogénio ou tem
X um dos significados descritos para Rx, podendo R9 ser também idêntico a R e/ou R e,
R^ independentemente de R1, R2, e R^ representa hidrogénio ou tem um dos significados descritos para R1, podendo também R4 ser idêntico a R e/ou R e/ou R , e podendo os radicais R1 e R2 e/ou R^ e r\ conjutamente com o átomo de azoto, formar também um anel heterocíclico saturado de 5, 6 ou 7 membros, podendo o anel heterocíclico conter também um segundo átomo de azoto, e podendo o anel heterocíclico estar por sua vez substituído por fenilo ou fenilalquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, e aos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para utilização como medicamentos,
3 exceptuados os compostos nos quais R = R representa fenilo substituído duas vezes por metilo e bromo, e R2 = R^ representam hidrogénio.
Em particular a invenção refere-se a amidas dos ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxílicos de fórmu la I, em que R representa alquilo com 2 a 12 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, o qual está eventualmente substituído uma vez ou, no caso de grupos alquilo com 3 a 12 átomos de carbono está também substituído várias vezes, por amino ou alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, em que o radical alquilo com 3 átomos de carbono pode também ser de cadeia ramificada, e/ou indolilo e/ou fenilo, o qual pode estar substituído por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou nitro, ou R representa ciclohexilo condensado a um anel benzeno, * ou R representa fenilo, o qual está eventualmente substituído • uma, duas ou três vezes por nitro, ciano, halogénio ou alquilo
com 1 a 4 átomos de carbono, podendo os substituintes, no caso de substituições múltiplas, ser também diferentes independentemente uns dos outros, ou R1 representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilq
3-tienilo ou tiazolilo, podendo também estes heteroátomos estar monosubstituidos por alquilo com 1 a 4 átmos de carbono, e R2 independentemente de R1 representa hidrogénio ou tem um dos significaods descritos para R , podendo R ser também idên tico a R1, e
12,
R' independentemente de R e R representa hidrogénio ou tem um dos significados descritos para R , podendo também R2 ser η r\«2 idêntico a R e/ou a R e/ou a R , e
4-o
R4 independentemente de Rx, Pl e R9 representa hidrogénio ou *1á tem um dos significados descritos para R1, podendo também R4
Ί oz ser idêntico a Rx e/ou P^ e/ou R , e assim como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para utilização como medicamentos, exceptuados os compostos nos quais R = R representam fenilo disubstituido por metilo e bromo, e R2 = R^ representam hidrogénio.
Além disso a invenção refere-se a amidas dos ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxílicos de fórmula I’
(!’) em que
1' ,
R representa alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, de caâeia linear ou ramificada, o qual está eventualmente substituído 1 vez, ou no caso de grupos alquilo com 2 a 12 átomos de carbono está também eventualmente substituído várias vezes, por halogénio, hidroxi, ciano, amino, carboxilo, alcóxi, alcoxicarboni lo, alquilearboniloxi, alquilamino ou dialquilamino, possuindo
os radicais alquilo 1 a 4 átomos de carbono, e em que no caso de grupos alquilo com 3 a 4 átomos de carbono estes podem também ter cadeias ramificadas, por indolilo ou fenilo o qual por sua vez está eventualmente substituído 1, 2 ou 3 vezes por halogénio, nitro, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, podendo também os referidos radicais alquilo com 3 θ 4 átomos de carbono ter cadeia ramificada, e podendo também os substituintes, no caso de substituições múltiplas, ser diferentes, independentemente uns dos outros, ’ f ou R representa cicloalquilo saturado com 5 a 7 átomos de . carbono, o qual está eventualmente condensado a um anel benzeI 1 * no ou R representa arilo ou heteroarilo, o qual por sua vez está eventualmente substituído 1, 2 ou 3 vezes por halogénio, nitro, ciano, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, podendo também os substituintes, no caso de substituições múltiplas, ser diferentes independentemente uns dos outros, e em que no caso dos radicais alquilo com 3 θ 4 átomos de carbono estes podem também ter cadeia ramificada, e
2'1 ’
R independentemente de R representa hidrogénio ou tem um
2 ’z dos significados descritos para R , podendo R ser também idêntico a R^ , e i 5’ 1’f * R^ independentemente de R representa hidrogénio ou tem um ’Z 5 ’ dos significados descritos para R , podendo também R ser idêntico a R e/ou R e/ou R , e
4·’ 1’ 2’ 3’z
R independentemente de R , R e R representa hidrogénio
1'z ou tem um dos significados descritos para R , podendo também a i Λ 11 2 * zõ ’
R ser idêntico a R e/ou R e/ou ,
1’ 2’ / 3’4’ e podendo os radicais R e R e/ou R e R , conjuntamente com o átomo de azoto formar também um anel heterocíclico saturado de 5, 6 ou 7 membros, podendo o anel heterocíclico conter também um 25 átomo de azoto, e podendo o anel heterocíclico estar por sua vez substituído por fenilo ou fenilalquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, assim como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis, exceptua• 1’5’ , dos os compostos em que R = R representam 2-hidroxietilo ou í. 2-(3,4-dimetoxifenil)-etilo ou fenilo bisubstituido por metilo
2’ 4’ ζ e bromo e R = R representam hidrogénio.
São preferidas as amidas de ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxilicos de fórmula I’, em que ’
R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 12 átomos de carbono, o qual está eventualmente substituido 1 vez, ou no caso de alquilo com 2 a 12 átomos de carbono está também eventualmente substituido várias vezes, por amino ou alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, podendo os radicais alquilo, no caso de compostos de alquilo com 3 átomos de carbono, também ter cadeia ramificada, ou por indolilo ou fenilo, o qual pode estar substituido por alcoxi com 1 a 4 átomos de car bono ou nitro, ou R representa ciclohexilo condensado a um anel benzeno, ’ z ou R representa fenilo, o qual esta eventualmente substituido por 1, 2 ou 3 grupos ciano, halogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou nitro, e em que no caso de substituições múltiplas, os substituintes podem também ser diferentes independentemente uns dos outros
Ί t ou R representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, J-tieni lo ou tiazolilo, e ’ 1 ’z
R independentemente de R representa hidrogénio ou tem um
1’z 2 ’ dos significados descritos para R , podendo também R ser idêntico a R , e
3’ 1’ 2 *z
Ry independentemente de R e R representa hidrogénio ou tem ’ z3 · um dos significados descritos para R , podendo também R ser idêntico a R e/ou R e/ou R , e ’ 1 ’ 2 * 3 ’z
R , independentemente de R , R e R , representa hidrogénio ’z ou tem um dos significados descritos para R , podendo também R^· ser idêntico a R e/ou R e/ou R , assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, ’3* exceptuados os compostos em que R - R representam 2-hidroxietilo ou 2-(3,4-dimetoxifenil)-etilo ou fenilo disubstituido 2’4’z por metilo e bromo, e R = R representam hidrogénio.
São especialmente preferidas as amidas dos ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxílicos de fórmula I’ em que
1’
R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, o qual está substituido por alcoxi com 1 r7
a 3 átomos de carbono, possuindo os radicais alquilo 1 a 3 átomos de carbono, e no caso de compostos de alquilo com 3 átomos de carbono este pode ter também cadeia ramificada, e o · ii ,
R independentemente de R representa hidrogénio ou tem um ’ 2'a dos significados descritos para R , podendo R ser também idêntico a R^ , e
R·2 independentemente de R representa hidrogénio ou tem um ’ ,3 ’ dos significados destricos para R , podendo também R ser Ί I O !7 1 idêntico a R1 e/ou Rc e/ou Pr , e 4’ 1’ 2’ 3’'
R independentemente de R , R e R representa hidrogénio ’ ' ou tem um dos significados descritos para R , podendo também F R4 ser idêntico a Rx e/ou R e/ou Po assim como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
grupo de compostos acabado de mencionar possui entre outros, em aplicação oral, uma eficácia especial, assim como também as amidas de ácidos piridino-2,4e -2,5-dicarboxilicos muito particularmente preferidas, de fór1 ’ 3’ mula I* acima em que R e R representam um grupo isopropoxi2 t A t z propilo e R e R^ representam hidrogénio (como por exemplo a N,N*-di-(3-isopropoxipropil)amida do ácido piridino-2,5-dicarboxílico, exemplo 3) a bis-3-isopropoxipropilamida do ácido piridino-2, 4-dicarboxílico (exemplo 20) e as amidas dos ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxílicos de fórmula 1’ acima em que
I R e R representam um grupo 2-metoxietilo e R e R representam hidrogénio, como por exemplo a N,N’-bis-(2-metoxi-etil)-piridino-2,4-dicarboxilamida (exemplo 19), assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Por halogénio entendem-se fluor, cloro bromo e iodo, por arilo, fenilo e naftilo, e por outros grupos heteroarílicos entendem-se aneis aromáticos de 5 e 6 membros com 1, 2 ou 3 átomos de azoto e/ou oxigénio e/ou de enxofre, que eventualmente podem estar ainda condensados a um anel benzeno; trata-se em particular, no caso de radicais heteroarilo, dos grupos piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, 1,3,5-triazilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, oxazolilo e tiazolilo, e eventualmente os seus compostos ‘ condensados com um anel benzeno.
• Substituído várias vezes significa,
nas definições anteriores e nas seguintes, que pelo menos 2 e no máximo todos os átomos de hidrogénio existentes nos radicais alquilo estão substituídos pelos substituintes mencionados. Trata-se de preferência, nestes casos, de um substituinte por grupo metilo ou metileno.
No caso de substituições múltiplas os substituintes podem também ser diferentes independentemente uns dos outros.
Além disso a invenção refere-se a um processo para a preparação dos compostos de fórmula I’, o qual é caracterizado pelo facto de, se fazer reagir um composto de fórmula II
(II) com um composto de fórmula III
(III)
1' 3 * 2 ’ 4. » λ em que R = R , R = R tem os significados indicados para a fórmula 1’ e Ϊ representa halogénio ou hidroxi ou, conjuntamente com o grupo carbonilo, forma um éster activado ou um ani· drido misto, e eventualmente se converterem os produtos de reacção nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Adicionalmente a invenção refere-se a um processo para a preparação dos compostos de fórmula I’, o qual é caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula II'
com um composto de fórmula III
1'
Rx
Η - III t o1 õ ’ A» a em que R , R , R , e R tem os significados indicados para a fórmula 1’ e Y representa halogénio ou hidroxi ou, conjuntamente com o grupo carbonilo formam ura éster activado ou um anidrido misto, e eventualmente se transformarem os produtos da reacção nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Descreve-se a seguir mais pormenoriza damente a preparação dos compostos de fórmula I e a preparação das substancias de partida necessárias para o efeito- desde que não existam comercialmente.
A preparação dos compostos de acordo com a invenção é realizada facilmente misturando-se os dois com ponentes, o derivado de piridina de fórmula (II) ou de fórmula (II*) e a amina de fórmula (III), em quantidades equimoleculares ou até um excesso de cerca de 5 vezes do composto III, e promovendo-se a reacção a temperaturas compreendidas entre -30 e 150°C, de preferência de 20 até 100°C, até ao termo da reacção. B termo da reacção é determinado por cromatografia de camada fina (controle DC). Uma variante deste processo consiste em se trabalhar num dissolvente apropriado, como éter dietílico ou dimetoxietano ou tetrahidrofurano, hidrocarbonetos clorados como cloreto de metileno, clorofórmio, tricloretileno, tetraclo # roetileno, benzeno, tolueno, ou também dissolventes polares, co • mo dimetilformamida ou acetona, ou sulfóxido de dimetilo. Tambén -neste caso se podem empregar um excesso da amina de fórmula
(III) que pode ascender até cerca de 5 vezes a quantidade. As temperaturas da reacção situam-se neste caso entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissolvente, sendo preferidas temperaturas no intervalo desde a temperatura ambiente até 130°C.
Pode igualmente realizar-se a reacção através de um anidrido misto, como cloroformiato de etilo, ou através de um éster activado como paranitrofenilo (Y=C1CH2-COO ou N02-CgH^- 0). Os métodos correspondentes estão descritos em Houben-Weyl, Methoden der Organischem Chemie, volume XV/2 ppl69 . -183 (método do anidrido misto) ou pp.13 e seguintes (método do éster activado) 4§ edição, editora Georg Thieme Verlag, Estugar da, 1974.
A reacção pode eventualmente ser realizada também na presença de bases. Interessam como bases adicionais agentes de fixação de ácidos inorgânicos, como carbonatos ou hidrogenocarbonatos, por exemplo carbonatos de sódio ou potássio, hidrogenocarbonatos de sódio ou potássio, ou agentes orgânicos de fixação de ácidos, como por exemplo aminas terciárias, tais como trietilamina, tributilamina, etildiisopropilami na, ou aminas heterocíclicas, tais como por exemplo N-alquilmor folinas, piridina, quinoleina ou dialquilanilina.
A reacção dos compostos de fórmula
I (II) ou de fórmula (II’) com as aminas de fórmula (III), realiza-se de preferência mediante a adição de um agente desidratante, como dialquilcarbodiimidas, possuindo os radicais alquilo 1 a 8 átomos de carbono, os quais no caso de corapostos com 3 a 8 átomos de carbono também podem ser ramificados ou cíclicos; uti liza-se preferivelmente diciclohexilcarbodiimida. Um método cor respondente está descrito em Houben-Weyl, vol XV/2, págs. 103-111, Methoden der Organischen Chemie, 4§ edição, editora Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1974.
tratamento pós-reactivo dos produtos pode realizar-se por exemplo por extracção ou por cromatografia, por exemplo através de silica-gel. Os produtos isolados podem ser recristalizados e eventualmente podem ser submetidos , a reacção com um ácido apropriado, para obtenção do sal fisioloÁgicamente aceitável. Como ácidos apropriados para o efeito in teressam por xemplo: ácidos minerais, como o ácido clorídrico e o ácido bromídrico, bem como ainda os ácidos súlfurico, fosfórico, azótico ou perclórico, ou ácidos orgânicos tais como os ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartá rico, cítrico, maleico, fumárico, fenilacético, benzoico, meta nosulfónico, toluenosulfónico, oxálico, 4-aminobenzoico, nafta lino-l,5-disulfónico ou ácido ascórbico.
Os compostos de partida de fórmula (III), se não puderem ser obtidos comercialmente, podem ser sintetizados facilmente (ver por exemplo Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15* edição, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976, 1976; encontra-se uma panorâmica sobre as devirsas possibilidades em Methodenregister, pág 822).
Os compostos de partida de fórmula (II) são obtidos por exemplo por reacção de ácidos piridino-2,4- ou -2,5-dicarboxilicos, obtendo-se os correspondentes halogenetos dos ácidos piridino-2,4- ou -2,5-dicarboxílicos, de preferência os respectivos cloretos (por processos conhecidos da literatura, ver por exemplo Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15^ edição. VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976, págs 595 e seg.), o qual em seguida reage com um álcool apropriado, por exemplo o álcool paranitrobenzíli co, para obtenção do correspondente éster activado. Bode igualmente transformar-se o ácido piridino-2,4- ou -2,5-dicarboxilico primeiro com adição de um ácido carboxílico apropriado ou de um carboxilato, como o cloroformiato de etilo, num anidrido misto, o qual em seguida é submetido a reacção com a amina de fórmula (III) para obtenção dos produtos de acordo com a invenção. Um método correspondente está descrito por exemplo em Houben-Weyl, Methoden der Organischem Chemie vol XV/2, págs 169-183, 4& edição, 1974, editora Georg Thierae Verlag, Estugarda.
Os compostos de partida de fórmula (II') podem ser sintetisados por exemplo do seguinte modo: reacção de um halogeneto do ácido piridino-2,4- ou -2,5-dicarboxílico, de preferência o cloreto, com álcool benzílico, obtendo-se o piridino-2,4- ou -2,5-dicarboxilato de benzilo; se-
guidamente a saponificação selectiva do éster na posição 2 (por exemplo na presença de um catalisador de cobre, Acta Helv. 44, 1963, pag 637), transformação dos ácidos livres na posição 2 no correspondente halogeneto de ácido, reacção com um composto de fórmula (III) obtendo-se 0 piridino-4- ou -5-carboxilato de benzilo-2-carboxilamida, dissociação hidrogenolítica do grupo de bloqueio benzilo remanescente (por exemplo com Rp/lAt, ver Houben-Weyl vol IV/lc (1980), págs 381-382) e em seguida a transformação do ácido livre na posição 4 ou 5 do anel piridina no correspondente halogeneto de ácido de fórmula (II’).
halogeneto do ácido piridino-2,4ou -2,5-dicarboxilico pode ser obtido por métodos conhecidos, por exemplo por reacção de ácido piridino-2,4- ou -2,5-dicarboxílico com trihalogeneto de fósforo (ver por exmplo Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15ã edição., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976, págs 527, e 595 e seg.).
Os compostos de fórmulas I ou I’ de acordo com a invenção possuem importantes propriedades farmacológicas e exibem uma eficácia especial como inibidores de proli nahidroxilase e de lisinahidroxilase, e também como fibrossupre ssivos e imunosupressivos.
A actividade da fibrogenase pode ser determinada no soro por uma determinação radioimunológica do peptídeo N-terminal do colagénio tipo III ou do domínio reticulado N-terminal ou C-terminal do colagénio tipo IV (colagénio 7s ou colagénio -NC^ tipo IV).
Com este objectivo mediram-se as concentrações de hidroxiprolina, de procolagénio-III-peptídeo, de colagénio 7s e de colagénio-NC-^ tipo IV no fígado de
a) ratos não tratados (controle)
b) ratos aos quais foi administrado tetracloreto de carbono (controle e CCl^)
c) ratos aos quais foi administrado primeiro tetracloreto de carbono e seguidamente um composto de acordo com a invenção (Este método de ensaio é descrito por Rouiller, C., Experimental toxic injury ot the liver; in the Liver, C. Rouiller, vol 2, págs. 335-476, Nova Iorque, Academie Press, 1964).
Foi investigada a eficácia farmacoljS gica das substâcnias de acordo com a invenção; neste caso distingue-se uma nítida inibição da prolinahidroxilase e da lisi— nahidroxilase.
Quadro 1
| Substan cia do exemplo | Dose | Hidroxipro lina ug/mg de fígado | Procolagé neo III Péptido ng/ml | Colagéneo 75 ng/ml | Colagéneo NC^ tipo IV ng/ml |
| 2 | 0,407 | 56,9 | 217,1 | 110,9 | |
| Controle em CCl^ | 0,753 | 81,5 | 477,5 | 192,1 | |
| Controle | 0,143 | 21,4 | 29,1 | 24,9 | |
| Quadro 2 | |||||
| Substan cia do exemplo | Dose | Hidroxipro lina ug/mg de fígado | Procolagé neo III Péptido ng/ml | Colagéneo 75 ng/ml | Colagéneo HC^ tipo IV ng/ml |
| 5 2 | x 25 | mg 0,554 | 48,5 | 278,1 | 181,4 |
| Controle em CC14 | 0,775 | 75,9 | 508,7 | 168,4 | |
| Controle | 0,239 | 11,1 | 22,8 | 25,5 | |
| Os compostos | de fórmula | I ou I* podem |
ser utilisados como medicamentos na forma de composições farmacêuticas que os contêm, eventualmente em combinação com substan cias veiculares farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos podem ser utilisados como medicamentos, por exemplo, na forma de • composições farmacêuticas que contêm estes compostos em mistura 1 com uma substancia de suporte organica ou inorgânica, farmaceu-
ticamente apropriada para a aplicação entérica, percutânea ou parentérica, como por exemplo água, goma arábica, gelatina, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquilenoglicois, vaselina, etc.
As composições farmacêuticas podem apresentar-se na forma sólida, por exemplo como comprimidos, drageias, supositórios ou cápsulas; na forma pastosa, como por exemplo na forma de pomadas, ou em forma líquida, por exemplo como soluções, suspensões ou emulsões. Eventualmente são esterilisadas e/ou contêm substâncias auxiliares como conservantes, estabilisantes, humectantes ou emulsionantes, sais para modificação da pressão osmótica ou tampões. Podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente eficazes.
A invenção é elucidada mais pormenorisadamente adiante com base nos exemplos:
Exemplos
1-. Ν,Ν’-dietilamida do ácido piridino-2,5-dicarboxílico
100 g de ácido piridino-2,5-dicarboxilico são incorporados em 600 ml de cloreto de metileno anidro e misturados com S ml de cloreto de tionilo recém-destilado e 4 ml de dimetilformamida anidra. A mistura é fervida ao refluxo durante 5 h e em seguida o excesso do cloreto de tionilo e o cloreto de metileno são eliminados por destilação e o resíduc é triturado 1 vez com tolueno anidro. Adiciona-se à mistura reactiva uma solução de 108 g de etilamina dissolvida em 1000 ml de cloreto de metileno, gota a gota, a -50 até -20°0. Deixa-se a mistura aquecer lentamente até à temperatura ambiente, agita-se por uma noite à temperatura ambiente e filtra-se para separação do produto precipitado. As águas-mães são lavadas com solução de bicarbonato de sódio e elimina-se o dissolvente da fase organica, depois da secagem desta. 0 produto depois de reu nido é recristalisado com acetato de etilo.
Pf. 182°C; rendimento 114 g.
22. Ν,Ν’-dietilamida do ácido piridino-2,4-dicarboxílico
100 g de ácido piridino-2,4-dicarboxí • lico são submetidos a reacção, analogamente ao exemplo 1, e sub • ·— . metidos depois ao correspondente tratamento pós-reactivo.
n r-
Pf. 117°C, rendimento 135 g.
3Ô. N,N’-di-(3-isopropoxi-propil)-amida do ácido piridino-2,5-dicarboxílico g do ácido piridino-2,5-dicarboxilico são incorporados em 60 ml de cloreto de metileno anidro e misturados com 80 ml de cloreto de tionilo recém-destilado e 2 ml de dimetilformamida anidra. A mistura é fervida ao refluxo durante 3 h e seguidamente o excesso de cloreto de tionilo e o cloreto de metileno são eliminados por destilação e o residuo é triturado 1 vez com tolueno anidro, λ mistura reactiva adiciona-se gota a gota 1 solução de 17,5 g de 3-isopropoxipropilamina dissolvidos em 200 ml de cloreto de metileno, a -30 até -20°C. Deixa-se a mistura aquecer lentamente até à temperatura ambiente, agita-se por uma noite à temperatura ambiente e lava -se a mistura reactiva com solução de bicarbonato de sódio e elimina-se o dissolvente da fase organica, depois da secagem desta. 0 produto é cromatografado através de silica-gel.
Pf. 92°C, rendimento 8,5 g
4S. N,N'-di-(l,2,3,4-tetrahidronafta-l-il)-amida do ácido piridino-2, 5-dicarboxilico g de ácido piridino-2,5-dicarboxi lico são transformados no cloreto de ácido de acordo com o exen pio 3 θ em seguida fazem-se reagir com 22,0 g de 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftilamina. Para a purificação o produto é fervido com etanol.
Pf. 206°C, rendimento 14,8 g.
52. Ν,Ν’-dibenzilamida do ácido piridino-2,5-dicarboxilico g de ácido piridino-2,5-dicarboxilico são transformados primeiro no cloreto de ácido de acordo com o exemplo 3, θ seguidamente submetidos a reacção com 16,04 g de benzilamida. Para a purificação o produto, depois de lava gem com solução de bicarbonato, é cromatografado através de silica-gel, e em seguida é recristalisado em etanol.
Pf. 188-189°C, rendimento 2,5 g
62, Ν,Ν’-diisopropilamida do ácido piridino-2,5-dicarboxilico g de ácido piridino-2,5-dicarboxiΊ L·
lico são transformados no cloreto de ácido, de acordo com o exemplo 3, θ seguidamente submetidos a reacção com 8,85 g de isopropilamina anidra, Para a purificação o produto, depois de lavagem com solução de bicarbonato de sódio, é cromatografado através de silica-gel e é recristalisado em etanol.
Pf. 175-176°C, rendimento 3,9 g
72. N,N’-dipirido-(2)-ilamida do ácido piridino-2,5-dicarboxilico g de ácido piridino-2,5-dicarboxilico são transformados no cloreto de ácido, de acordo com o exemplo 3, e em seguida submetido a reacção com 14,1 g de 2-ami nopiridina. Para a purificação, depois da lavagem do produto com solução de bicarbonato, aquele é cromatografado através de silica-gel e recristalisado em etanol.
Pf. 216-217°C, rendimento 2,4 g
82. N,N’-di-(3-fenilpropil)-amida do ácido piridino-2,5-dicarboxilico g de ácido piridino-2,5-dicarboxilico são transformados no cloreto de ácido, analogamente ao exemplo 3, θ seguidamente submetidos a reacção com 17 g de 3-fenilpropilamina. Para a purificação o produto é recristalisado em etanol.
Pf. 139°C, rendimento 13,6 g
92. N,N’-di-(l-metoxi-propa-2-il)-amida do ácido piridino-2,5-dicarboxilico g de ácido piridino-2,5-dicarboxilico são transformados no cloreto de ácido de acordo com 0 exem pio 3, e seguidamente submetidos a reacção com 10,7 g de 2-amin©-l-metoxi-propano. 0 produto, para purificação, é cromatografado através de silica-gel com acetato de etilo.
Pf. 112-113°C, rendimento 6,4 g
IO2. N,N’-di-(2-metoxi-etil)-amida do ácido piridino-2,5-dicar boxilico g de ácido piridino-2,5-dicarbocilico são transformados no cloreto de ácido de acordo com 0 exem pio 3, e seguidamente submetidos a reacção com 9 g de 2-metoxi-etilamina. Para a purificação 0 produto é cromatografado atraί n vés de silica-gel com uma mistura constituída por cloreto de metileno e acetona.
Pf. 97°C, rendimento 2,2 g
115. N,N’-di~(tiazol-2-il)-amiâa do ácido piridino-2,4-dicarboxilico
1,02 g de piridino-2,4-dicarboxilato de di-(4-nitrofenilo) sao dissolvidos em 30 ml de dimetilformamida anidra e submetidos a reacção com 0,5 g de 2-aminotiazol e 0,45 ml de trietilamina, durante 3 h, à temperatura ambiente. A mistura reactiva é tomada em éter dietílico e lavada várias vezes com água. A fase aquosa é extraída uma vez com acetato de etilo, a fase organica é reunida, seca e cromatografada através de silica-gel com uma mistura 4:1 de tolueno e acetato de etilo Pf. 249°C, rendimento 0,176 g
125, n,N’-bis-(3-dibutilamino-propil)-piridino-2,5-dicarboxilamida g de ácido piridino-2,5-dicarboxili co são transformados no cloreto de ácido de acordo com o exemplo 3 e submetidos a reacção com 11,2 g de Ν,Ν’-dibutil-l,3-propanodiamina em cloreto de metileno. A mistura reactiva é triturada com solução de bicarbonato de sódio, separam-se as fases e a fase aquosa é extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas depois de reunidas são secas e elimina-se o dissolvente 0 produto é tomado em acetona e misturado com ácido oxálico. 0 oxalato formado é primeiramente recristalisado em metanol-acetato de etilo e uma 2§ vez em isopropanol-acetona.
Ponto de fusão 139°G, rendimento 8,2 g.
132. N,N’-bis-(2-(2-metoxifenil)-etil)-piridino-2,5-dicarboxilamida g de ácido piridino-2,5-dicarboxili co são transformados no cloreto do ácido de acordo com o exemplo 3 e submetidos a reacção com 9,1 g de 2-(2-metoxifenil)-etilamina em cloreto de metileno. A mistura reactiva'é tritura da com solução de bicarbonato de sódio, separam-se as fases e a fase aquosa é extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica depois de reunida é seca e elimina-se o metileno. C produto é recristalisado duas vezes em acetato de etilo e lavado com éter
dietílico.
Ponto de fusão 139-140°C, rendimento 2,5 g
142. N,N’-bis-(4“metil“tieno-3-*il)“Piridinc-2,5-dicarboxilafflida g de ácido piridino-2,5-dicarboxilico sao transformados no cloreto de ácido de acordo com o exen pio 3, e submetidos a reacção com 6,8 g de 3-amino-4-metiltiofeno em cloreto de metileno. A mistura reactiva é triturada com solução de bicarbonato de sódio, separam-se as fases e a fase aquosa é extraída com cloreto de metileno. As fases orgâ| nicas são reunidas e secas e elimina-se o dissolvente. 0 produto é recristalisado duas vezes em acetato de etilo-metanol.
Ponto de fusão 209°C, rendimento 3}0 g.
15-. N,N’-bis-(2-indol-3-il)-propa-2-il)-piridino-2,5-dicarboxilamida g de ácido piridino-2,5-dicarboxilico são transformados no cloreto de ácido de acordo com o exerr *· pio 3 θ submetidos a reacção com 10,4 g de -dimetil-triptamina em cloreto de metileno. A mistura reactiva é triturada com solução de bicarbonato de sódio, separam-se as fases e a fase aquosa é extraída em cloreto de metileno. A fase orgânica, depois de reunida é seca e elimina-se o dissolvente.
| Ponto de fusão 129-130°C, rendimento 1,0 g.
162. N,N’-bis-(doâecil)-piridino-2,5-dicarboxilamida g de ácido piridino-2,5-dicarboxilico sao transformados no cloreto de ácido de acordo com o exem pio 3 e submetidos a reacção com 11,1 g de dodecilamina em cloreto de metileno. A mistura reactiva é triturada com solução de bicarbonato de sódio, separam-se as fases e a fase aquosa é extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas são reunidas e secam-se, eliminando-se depois o dissolvente.
Ponto de fusão 122°C, rendimento 3,8 g.
17-. N,N’-bis-(2-(4-nitrofenil)-etil)-piridino-2,5“dicarboxila mida . 2 g de piridino-2,5-di-(4-nitrofenil)
-carboxilato são incorporados em 60 ml àe climetilformamida, mis
turam-se com 4 ml de trietilamina e 1,98 g de 2-(4-nitrofenil)-etilamina e agita-se 5 h à temperatura ambiente. A mistura reactiva é misturada com acetato de etilo e lavada várias vezes eom água e com solução de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca e elimina-se o dissolvente. 0 produto é recrista lisado 2 vezes em acetato de etilo e é lavado com éter dietíli co.
Pf. 211-212°C, rendimento 1,1 g.
182, N,N’-bis-(2-cianofenil)-piridino-2,5-dicarboxilamida g de ácido piridino-2,5-dicarboxílico são transformados no cloreto de ácido de acordo com o exemplo 3 θ submetidos a reacção com 7,1 g de 2-aminobenzonitrilo em cloreto de metileno. A mistura reactiva é triturada com solução de bicarbonato de sódio, separam-se as fases e a fase aquosa é extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas são reunidas e secas e elimina-se o dissolvente. 0 resíduo é triturado com éter dietílico, filtra-se e ferve-se com acetato de etilo/metanol, e depois do arrefecimento filtra-se e lava-se com éter dietílico.
Pf. 252°C, rendimento 1,67 g.
192· N,N’-bis-(2-metoxi-etil)-piridino-2,4-dicarboxilamida g de ácido piridino-2,4-dicarboxilico são transformados no cloreto de ácido de acordo com o exemplo 3 e subme tidos a reacção com 8,98 g de 2-metoxietilamina em cloreto de metleno. A mistura reactiva é triturada com solução de bicarbonato de sódio, separa-se a fase organica que se seca, eliminando-se depois o dissolvente. 0 residuo é cromatografado atra vés de silica-gel com uma mistura 3:1 de acetato de etilo e metanol. 0 óleo resultante é triturado com acetato de etilo/éter de petróleo e filtra-se depois da cristalisação.
Pf. 86°C, rendimento 0,8 g.
20°. Bis-3-isopropoxipropilamida de ácido piridino-2,4-dicarboxilico g de ácido piridino-2,4.-dicarboxilico são incorporados em 60 ml de cloreto de metileno anidro e misturados com 80 ml de cloreto de tionilo recém-destilado e 2 ml de dimetilformamida anidra. A mistura é fervida ac refluxo
durante J h e seguidamente o excesso de cloretc de tionilo e o cloreto de metileno são eliminados por destilação e o resíduo é triturado uma vez com tolueno anidro. Adieiona-se gota a gota à mistura reactiva uma solução de 17,5 g de 3-isopropoxilamina dissolvida em 200 ml de cloreto de metileno, a -50 até -20°C. Deixa-se a mistura aquecer lentamente até à temperatura ambiente, agita-se por uma noite a temperatura ambiente e lava-se a mistura reactiva com bicarbonato de sódio em solução, eliminando-se depois da fase organica o dissolvente, depois da secagem daquela. 0 produto é cromatografado através de silica-gel.
Pf. 49°C, rendimento 12,9 g.
212. Piridino-2-(3-isopropoxipropil)-carboxilamida-5-(3-(N,N-d ibutilamino)-propil)-carboxilamid a g de ácido piridino-5-carboxílico-2-(3-isopropoxipropil)-carboxilamida são fervidos ao refluxo em 20 ml de cloreto de tionilo até se formar uma solução límpida. Deixa-se em repouso 1 h à temperatura ambiente, elimina-se o cloreto de tionilo por destilação e adicionam-se gota a gota 0,7 g de N,N-dibutil-l,3-propanodiamina em 30 ml de clore to de metileno. A mistura reactiva é agitada 30 mins. à temperatura ambiente, elimina-se o dissolvente e cromatografa-se através de silica-gel com uma mistura 1:1 de acetato de etilo e metanol.
Claims (4)
- Processo para a preparação de amidas • de ácidos piridino-2,4- e 2,5-dicarboxílicos de fórmula I’ em que,1 * rR representa alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, o qual está eventualmente substitui do uma vez, ou no caso de grupos alquilo com 2 a 12 átomos de carbono está também eventualmente substituído várias vezes, por halogénio, hidroxi, ciano, amino, carboxilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilamino ou dialquilamino, possuindo os radicais alquilo 1 a 4 átomos de carbono, e em que no caso de grupos alquilo com 3 a 4 átomos de carbono estes podem também ter cadeia ramificada, por indolilo ou fenilo o qual por sua vez está eventualmente substituído uma, duas, ou três vezes por halogénio, nitro, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, podendo também os referidos radicais alquilo com 3 a 4 átomos de carbono terem cadeias ramificadas, e podendo também os substituintes no caso de substituições múltiplas ser diferentes independentemen Ί » te uns dos outros, ou R representa cicloalquilo saturado com 5 a 7 átomos de carbono, o qual está eventualmente condensado í t a um anel benzeno, ou R representa arilo ou heteroarilo, o qual por sua vez está eventualmente substituído uma, duas ou três vezes por halogénio, nitro, ciano, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, podendo também os substituintes no caso de substituições múltiplas ser diferentes independenternente uns dos outros, e eri que no caso dos radicais alquilo com 3 e 4 átomos de carbono estes podem também ter cadeia ramificada,
- 2 ’ 1 ’zR independentemente de R representa hidrogénio ou tem umΊ I ΛA dos significados descritos oara R , podendo ser também idênti ‘nl ’ • co a R , e •3’1’- R independentemente de R representa hidrogénio ou tem um1 ’ , ’ dos significados descritos para R , podendo também R> ser idêntico a R^ e/ou R^ e/ou R^ , eR independentemente de R , R e R^ representa hidrogénio1 ’ / ou tem um dos significados descritos para R , podendo também R^· ser idêntico a R e/ou R e/ou R' , e podendo os radicais R e R1 e/ou R e R‘ conjuntamente com o átomo de azoto formar também um anel heterocíclico saturado de 5, 6 ou 7 membros, podendo o anel heterocíclico conter também um segundo átomo de azoto e podendo o anel heterocíclico estar por sua vez substituído por fenilo ou fenilalquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, exceptuados1 I 21 os compostos em que R - R' representam 2-hidroxietilo ou 2-(3,4-dimetoxifenil)-etilo ou fenilo bissubstituido por metilo 2« a * z e bromo, e R = R‘ representam hidrogénio, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula IIII o(II) com um composto de fórmula III1'D·1·XI (III)R11’ 3’ em que Rx = RJ têm os significados indicados para a fórmula 1’ e 7 representa halogéneo ou hidroxi ou, conjunta· mente com o grupo carbonilo forma um éster activado ou um ani· drido misto, e se converterem eventualmente os produtos da reac ção nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.Processo para a preparação de compos tos de fórmula 1' de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula II’ (II’) com um composto de fórmula III \p2’ (III)1’ 2’ 3’ em que R , R , 1Γ e para a fórmula R1 e Ϊ juntamente com o grupo4 1 A13 tem os significados indicados acima representa halogéneo ou hidroxi ou, con carbonilo forma um éster activado ou um anidrido misto, e de se transformarem eventualmente os produtos da reacção nos seus sais fisiológicamente aceitáveis.- 35 Processo de acordo com as reivindica ções 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se obterem amidas de ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxílicos de fórmula 1' em que1 ’R representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 12 átomos de carbono, o qual está eventualmente substiuído uma vez, ou no caso de alquilo com 2 a 12 átomos de carbono está também eventualmente substituído várias vezes, por amino ou al coxi com 1 a 3 átomos de carbono, possuindo os radicais alqui- lo 1 a 3 átomos de carbono e no caso de compostos de alquilo com 3 átomos de carbono este pode também ter cadeias ramificadas, ou por indolilo ou fenilo o qual pode estar substituído por alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono ou nitroΊ >ou R representa ciclohexilo condensado a um anel benzeno,11 , t ou R representa fenilo o qual esta eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos ciano, halogéneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou nitro, e em que no caso de substituições múl tiplas os substituintes podem também ser diferentes indeioenden temente uns dos outros,Ί I k ou R representa 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-tieni* lo ou tiazolilo e2 ’ 1 ’ ,R independentemente de R representa hidrogénio ou tem um1 ’z 2 ’ dos significados descritos para R , podendo também R ser idêntico a R^ e
- 3’ 1’2’zR independentemente de R e R representa hidrogénio nu1 ’ z’ tem um dos significados descritos para R , podendo também Rser idêntico a R e/ou R e/ou lr , e
- 4’ 1’ 2’zR independentemente de R , R e F/ representa hidrogénio1'z ou tem um dos significados descritos para R , podendo também R ser idêntico a R e/ou R e/ou R·2 , assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, exceptua1’3’ dos os compostos em que R = R representam 2-hidroxietilo I ou 2-(3,4-dimetoxifenil)-etilo ou fenilo dissubstituido por 2’4’z metilo e bromo, e R = R representam hidrogénio.- 4& Processo de acordo com as reivindica ções 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a reacção ser realiza da com adição simultânea de dialquilcarbodiimida, possuindo os radicais dialquilo 1 a 8 átomos de carbono, que no caso de com postos com 3 a 8 átomos de carbono podem também ser de cadeia ramificada ou cíclicos.- 5* -Processo de acordo com as reivindica ções 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se obterem amidas de ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxílicos de fórmula I’ de acordo com a reivindicação 3 em queΊ tR representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, o qual está substituído por alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, possuindo os radicais alquilo 1 a 3 áto mos de carbono, e no caso de compostos de alquilo com 3 átomos de carbono este ter também cadeia ramificada, e2 ’ 1 ’ ,R independentemente de R representa hidrogénio ou tem um11 9», dos significados descritos para R , podendo R1- ser também ΛΊ » idêntico a R , e •xt 1 ·,R^ independentemente de R representa hidrogénio ou tem umΊ fz 3 ’ dos significados descritos para F/ , podendo também R ser idêntico a R1 e/ou R“ e/ou R^ , eA* 1* 2’ 3’,R”· independentemente de R , R e R representa hidrogénio1’z ou tem um dos significados descritos para R , podendo também R^· ser idêntico a R e/ou R e/ou R·^ , bem como os seus sais fsiológicamente aceitáveis.Processo de acordo com as reivindica ções 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se obterem amidas de ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxílicos de fórmula I’ de acordo com a reivindicação 3 em que R e R·7 representam um2 ’ z t f grupo 3-isopropoxipropilo e R e R representam hidrogénio, bem como os seus sais fisiológicamente aceitáveis.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se obterem amidas de <I ácidos piridino-2,4- e 2,5-dicarboxílicos de fórmula I* de acor1’3’ “ do com a reivindicação 3, em que R e R representam um grupo 2-metoxietilo e R2* e R^ representam hidrogénio, bem como os seus sais fisiológicamente aceitáveis.- S§ Processo para a preparação de composições farmacêuticas para inibição de prolinahidroxilase e lisinahidroxilase, caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I ou I’, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações ante riores, e de se pôr o composto numa forma apropriada para admi nistração farmacêutica.Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização como fibrossupressivos e imunossupressivts, caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I ou I’, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações 1 a 6, e de se pôr o composto numa forma apropriada para administração farmacêutica.- 10ã Processo para a preparação de composições farmacêuticas para influenciar o metabolismo do colagénio e de substâncias aparentadas ao colagênio, ou a biossíntese de Cl , caracterizado pelo facto de seincorporar como ingre diente activo um composto de formula I ou i’, quando preparado • por um processo de acordo com as reivindicações 1 a 6, e de se • pór o composto numa forma apropriada para administração farma ceutica.
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