FI91525B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91525B FI91525B FI880556A FI880556A FI91525B FI 91525 B FI91525 B FI 91525B FI 880556 A FI880556 A FI 880556A FI 880556 A FI880556 A FI 880556A FI 91525 B FI91525 B FI 91525B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridine
- formula
- dicarboxylic acid
- alkyl
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
91525
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja 2,5-dikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi yhdisteet, jotka inhiboivat proliini- ja lysiini-5 hydroksylaasia, ehkäisevät hyvin selektiivisesti kollagee-nibiosynteesiä vaikuttamalla kollageenispesifisiin hydrok-syloitumisreaktioihin. Niiden kuluessa proteiiniin sitoutunut proliini tai lysiini hydroksyloituu proliini- tai lysiinihydroksylaasientsyymien vaikutuksesta. Jos tämä 10 reaktio ehkäistään inhibiittorien avulla, syntyy toimintakyvytön, alihydroksyloitunut kollageenimolekyyli, jota voi päästää solusta vain vähäisin määrin solun ulkopuoliseen tilaan. Alihydroksyloitunut kollageeni ei sitä paitsi voi kiinnittyä kollageenimatriksiin ja se irtoaa hyvin helpos-15 ti proteolyyttisesti. Näiden vaikutusten seurauksena solun ulkopuolelle kerrostuneen kollageenin kokonaismäärä vähenee.
Tunnettua on, että proliinihydroksylaasin inhiboin-ti tunnetuin inhibiittorein, kuten a,a'-dipyridyylillä ai-20 heuttaa makrofagien Clq-biosynteesin estymisen [W. Muller et ai., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978) 47]. Tämän seurauksena komplementin aktivoitumisen klassinen tie jää pois. Proliinihydroksylaasin inhibiittorit vaikuttavat sen vuoksi myös hylkimistä vastustavina ainei-25 na, esim. immuunikompleksisairauksien yhteydessä.
Tunnettua on, pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyyli-hapot inhiboivat tehokkaasti proliinihydroksylaasia. [K. Mayama et ai., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239 - 245]. Nämä yhdisteet ovat soluviljelmässä kuitenkin tehokkaita 30 inhibiittoreina vain hyvin suurina konsentraatioina (V. Gunsler et ai., Collagen and Rel. Research 3, 71 1983).
DE-hakemusjulkaisussa 3 432 094 selostetaan pyridiini-2, 4- ja -2,5-dikarboksyylihappodiestereitä, joiden esterialkyyliosassa on 1 - 6 C-atomia, lääkeaineina pro-35 liini- ja lysiinihydroksylaasin estämiseksi. Näillä alem- 2 91525 pialkyloiduilla diestereillä on kuitenkin se varjopuoli, että ne lohkeavat elimistössä liian nopeasti hapoiksi eivätkä pääse riittävän suurin konsentraatioin vaikutuskoh-taansa solussa. Sen vuoksi nämä yhdisteet sopivat huonosti 5 lääkeaineina annettaviksi.
Nyt havaittiin yllättäen, että pyridiini-2,4- ja - 2,5-dikarboksyylihappodiamidit ovat eläinkoemallissa erinomaisia kollageenibiosynteesin ehkäisyaineita. Osa näistä yhdisteistä on uusia ja keksinnön kohteena on menetelmä 10 tällaisten uusien pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihap- poamidien valmistamiseksi.
Edellä mainitun DE-hakemusjulkaisun 3 432 094 lisäksi pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisia tunnetaan EP-hakemusjulkaisuista 57 797 ja 198 202, 15 US-patenttijulkaisuista 3 781 286 ja 4 067 975, sekä jul kaisuista J. Med. Chem., voi. 10 (1967), s. 706 - 713; J. Org. Chem., voi. 25 (1960), s. 565 - 569; J. Am. Chem. Soc. , voi. 78 (1956), s. 4077 - 4081; ja Chem. Abs. voi.
55 (1961) 10440k ja voi. 80 (1974) 108395y. Näissä jul- 20 kaisuissa kuvatuille yhdisteille ei kuitenkaan ole esitet ty farmakologista aktiivisuutta tai niille on esitetty aktiivisuus, joka poikkeaa edellä mainitusta, pyridiini- 2,4- ja —2,5—dikarboksyylihappojen diamideille nyt havaitusta aktiivisuudesta.
25 Varsinainen vaikutusaine, pyridiini-2,4- tai -2,5- dikarboksyylihappo syntyy vasta diamidien hydrolysoituessa solussa. Diamidit voivat, johtuen suuremmasta lipofiili-syydestään ja siitä tosiasiasta, että ne kulkeutumisen aikana yllättäen hydrolysoituvat vain hyvin hitaasti, kul-30 keutua soluihin asti. Vasta täällä vapautuu varsinainen * vaikutusaine, pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihappo.
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet kuuluvat siten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappo-amideihin joilla on kaava (I) li 3 91525
R1 O
Nl-C-v- R2 O, 3 5 SA R3 (I)
C-N X
S V
jossa 10 R1 on haarautunut tai haarautumaton C,.12-alkyyliä, jossa on mahdollisesti yhtenä substituenttina tai C2.i2“alkyylien, ollessa kyseessä myös useimpina substituentteina halogeeni, hydroksi, syaani, amino, karboksyyli, alkoksi, alkok-sikarbonyyli, alkyylikarbonyylioksi, alkyyli- tai dialkyy-15 liamino, jolloin alkyyliryhmissä on 1 - 4 C-atomia ja jotka C3- ja C4-alkyyli ryhmien ollessa kyseessä, voivat olla myös haarautuneita, indolyyli tai fenyyli, jossa puolestaan on mahdollisesti yksi, kaksi tai kolme substituenttia ryhmästä halogeeni, nitro, CM-alkyyli tai CM-alkoksi, jol-20 loin useiden substituenttian ollessa kyseessä substituen-tit voivat olla toisistaan riippumatta myös erilaisia ja jolloin C3- ja C4-alkyylien ollessa kyseessä, nämä voivat olla myös haarautuneita, tai R1 merkitsee tyydyttynyttä Cs.7-sykloalkyyliä, joka on 25 mahdollisesti fuusioitunut bentseenirenkaaseen tai R1 merkitsee aryyliä tai heteroaryyliä, jossa mahdollisesti puolestaan on yksi, kaksi tai kolme substituenttia ryhmästä halogeeni, nitro, syaano, CM-alkyyli tai CM-alkoksi, jolloin useiden substituenttien ollessa kysymyksessä substi-30 tuentit voivat olla toisistaan riippumatta myös erilaisia ja jolloin C3- ja C4-alkyylien ollessa kyseessä, nämä voivat olla myös haarautuneita ja R2 on R‘:stä riippumatta on vety tai sillä on jokin R'rlle annetuista merkityksistä, jolloin R2 voi olla myös identtinen Rx:n kanssa, ja 35 r3 on R^stä ja R2:sta riippumatta vety tai sillä on jokin 4 91525 R^lle annetuista merkityksistä, jolloin R3 voi olla myös identtinen Rx:n ja/tai R2:n kanssa ja R4 on R2:stä, R2:sta ja R3:sta riippumatta vety tai sillä on jokin R1:lle annetuista merkityksistä, jolloin R4 voi olla 5 myös identtinen R2:n ja/tai R2:n ja/tai R3:n kanssa ja jolloin ryhmät R1 ja R2 ja/tai R3 ja R* yhdessä typpiatomin kanssa voivat myös muodostaa 5-, 6- tai 7-jäsenisen tyydyttyneen heterosyklisen renkaan, jolloin heterosyklisessä renkaassa voi olla myös toinen typpiatomi ja jolloin hete-10 rosyklisessä renkaassa puolestaan voi olla substituenttina fenyyli tai fenyyli-Cj.a-alkyyli, lukuun ottamatta yhdisteitä, joissa R1 = R3 merkitsee metyylillä ja bromilla disubs-tituoitua fenyyliä ja R2 = R4 merkitsee vetyä.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä pyridiini-15 2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi, jolla on kaava (I') 1t R O \ Il N-C—v-n
Li R3’ 20 N^\ / (!') C-N II \
0 H
jossa R1' merkitsee haarautunutta tai haarautumatonta C1.12-alkyyliä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammal-25 la substituentilla ryhmästä alkoksi, alkyyli- tai dialkyy-liamino, jolloin alkyyliryhmissä on 1 - 4 C-atomia ja jolloin C3- ja C4-alkyyliryhmien ollessa kyseessä nämä voivat olla myös haarautuneita, indolyyli ja fenyyli, joka puolestaan voi olla monosubstituoitu nitrolla, C^-alkoksilla 30 tai C^-alkyylillä, jolloin mainitut C3- ja C4-alkyyliryh-mät voivat olla myös haarautuneita ja jolloin useiden sub-stituenttien ollessa kyseessä nämä voivat olla myös keskenään erilaisia, tai R1’ merkitsee fenyyliä, pyridyyliä, tienyyliä tai tiatsolyyliä, jotka puolestaan voivat olla 35 1-, 2- tai 3-kertaisesti substituoidut nitrolla tai (ν,,- alkoksilla, ja R3' on Reestä riippumatta vety tai sillä on
II
5 91525 jokin Reelle esitetyistä merkityksistä, jolloin R3' voi olla myös identtinen R1':n kanssa, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, lukuunottamatta 2,4-disubstituoituja pyridiinejä, joissa R1' ja R3' 5 ovat substituoimattomia alkyyliryhmiä.
Erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset pyridii-ni-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamidit, jossa kaavassa R1 on haarautunut tai haarautumaton C^-alkyyli, jossa on substituenttina C^-alkoksi, jolloin alkyyliryhmät C3-al-10 kyyliyhdisteiden ollessa kyseessä, voivat olla myös haarautuneita.
Viimeksi mainittujen yhdisteiden ryhmällä on mm. suun kautta käytettäessä erityinen vaikutusteho, kuten myös aivan erityisen edullisilla kaavan I' mukaisilla py-15 ridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamideilla, joissa R1 ja R3 ovat kumpikin isopropoksipropyyliryhmä [kuten esim. yhdisteilläpyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-N,N'-di(3-isopropoksi-propyyli)amidi (esimerkki 2), pyridiini- 2,4-dikarboksyylihappo-bis-3-isopropoksipropyyliamidi 20 (esimerkki 16)] ja kaavan 1' mukaisilla pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamideilla, joissa R1 ja R3’ ovat kumpikin 2-metoksietyyliryhmä, kuten esim. N,N'-bis(2-me-toksi-etyyli)pyridiini2,4-dikarboksyylihappoamideilla(esimerkki 15), samoin kuin niiden fysiologisesti hyväksyttä-25 villä suoloilla.
"Useammalla substituentilla substituoitu" tarkoittaa edellä ja seuraavassa, että ainakin kaksi ja enintään kaikki alkyyliryhmissä olevat vetyatomit on korvattu mainituilla substituenteilla. Edullisesti kyseessä on tällöin 30 yksi substituentti metyyli- tai metyleeniryhmää kohti.
Useiden substituenttien ollessa kyseessä substi-tuentit voivat olla toisistaan riippumatta myös erilaisia.
Edellä määriteltyjä kaava 1' mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja valmistetaan 35 keksinnön mukaisesti siten, että 6 91525 a) yhdiste, jolla on kaava (II) 0
H
Y— C—^
Ci 5 \ (II)
C-Y
a 0 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 10 (III)
HjN-R1' (III) jolloin R1' = R3' merkitsevät samaa kuin kaavan 1' yhteydessä on esitetty ja Y on halogeeni tai hydroksi tai muo-15 dostaa yhdessä karbonyyliryhmän kanssa aktiivisen esterin tai seka-anhydridin, tai b) yhdiste, jolla on kaava (II') 0 a 20 Y-C—^ H .· R3 di') C-<
Il \
0 H
- 25 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) h2n-r' (III) 30 jolloin R*'ja R3/ merkitsevät samaa kuin kaavan 1' yhteydessä on esitetty ja Y merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa muutetaan reaktiotuotteet fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.
Il 7 91525
Seuraavassa selostetaan lähemmin kaavan I' mukaisten yhdisteiden valmistusta ja valmistuksessa tarvittavien lähtöaineiden valmistusta - mikäli niitä ei ole kaupallisesti saatavissa.
5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus onnistuu yksinkertaisimmin siten, että molempia komponentteja, kaavan II tai kaavan II' mukaista pyridiinijohdannaista ja kaavan III mukaista amiinia sekoitetaan keskenään ekvimoo-limäärin tai käyttämällä enintään noin 5-kertainen ylimää-10 rä yhdistettä III ja annetaan reagoida lämpötilojen ollessa välillä -30 - +150 °C, edullisesti 20 - 100 °C, reaktion päättymiseen asti. Reaktion päättyminen voidaan määrittää ohutkerroskromatografisesti (DC-kontrolli). Eräs tämän menetelmän muunnelma perustuu siihen, että työ suo-15 ritetaan sopivassa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä tai dimetoksietaanissa tai tetrahydrofuraanissa, klooratuissa hiilivedyissä, kuten metyleenikloridissä, kloroformissa, tri- tai tetrakloorietyleenissä, bentseenissä, to-lueenissa tai myös polaarisissa liuottimissa, kuten dime-20 tyyliformamidissa tai asetonissa tai dimetyylisulfoksidis-sa. Tällöinkin kaavan III mukaista amiinia voidaan käyttää ylimäärin, joka määrä voi olla enintään noin 5-kertainen. Reaktiolämpötilat ovat tällöin huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä, jolloin alueella huoneen 25 lämpötila - enintään noin 130 eC olevat lämpötilat ovat erityisen edullisia.
Samoin reaktio voi tapahtua seka-anhydridin, kuten kloorimuurahaishappoetyyliesterin kautta tai aktivoidun esterin, kuten paranitrofenyyliesterin (Y = C1CH2-C00 tai 30 N02-C6H4-0) kautta. Vastaavia menetelmiä on selostettu jul kaisussa Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, s. 169 - 183 (seka-anhydridimenetelmä) tai alkaen s. 13. (aktiiviesterimenetelmä), neljäs painos, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
8 91525
Reaktio voi tapahtua mahdollisesti myös emästen läsnä ollessa. Lisäemäksinä tulevat kysymykseen epäorgaaniset haponsitojat, kuten karbonaatit tai vetykarbonaatit, esim. natrium- tai kaliumkarbonaatti tai natrium- tai ka-5 liumvetykarbonaatti tai orgaaniset haponsitojat, kuten tertiaariset amiinit, kuten trietyyliamiini, tributyyli-amiini, etyylidi-isopropyyliamiini tai heterosykliset amiinit, kuten N-alkyylimorfOliini, pyridiini, kinoliini tai dialkyylianiliinit.
10 Edullisesti kaavan II tai kaavan II' mukaisten yh disteiden reaktio kaavan III mukaisten amiinien kanssa tapahtuu lisäämällä vettä lohkaisevaa ainetta, kuten dial-kyylikarbodi-imidiä, jolloin alkyyliryhmissä on 1 - 8 C-atomia, jotka ^-yhdisteiden ollessa kysymyksessä voivat 15 olla myös haarautuneita tai syklisiä; edullisesti käytetään disykloheksyylikarbodi-imidiä. Vastaava menetelmä on selostettu julkaisussa Houben-Weyl, Bd. XV/2, sivuilla 103 - 111, Methoden der Organischen Chemie, 4. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
20 Tuotteiden jatkokäsittely voi tapahtua mahdollises ti esimerkiksi uuttamalla tai kromatografoimalla esim. si-likageelillä. Eristetty tuote voidaan kiteyttää uudelleen ja sen voidaan antaa reagoida sopivan hapon kanssa fysio-, logisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Sopivina happoina tu- 25 levät kysymykseen esimerkiksi epäorgaaniset hapot, kuten kloorivety- ja bromivetyhappo samoin kuin rikki-, fosfori-, typpi- tai perkloorihappo tai orgaaniset hapot, kuten muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, maleiini-, fumaa-30 ri-, fenyylietikka-, bentsoe-, metaanisulfoni-, tolu-eenisulfoni-, oksaali-, 4-aminobentsoe-, naftaleeni-1,5-disulfonitai askorbiinihappo.
Kaavan III mukaisia lähtöaineyhdisteitä voidaan, mikäli niitä ei ole kaupan, syntesoida yksinkertaisella 35 tavalla (esim. Organikum, Organisch Chemisches Grundprak- 9 91525 tikum, 15. Aufl., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976; yleiskatsaus erilaisista mahdollisuuksista on löydettävissä kohdasta Methodenregister, s. 822).
Kaavan II mukaisia lähtöaineyhdisteitä saadaan esi-5 merkiksi antamalla pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyyli-hapon reagoida vastaavaksi pyridiini-2,4- tai -2,5-dikar-boksyylihappohalogenidiksi, edullisesti -kloridiksi (kirjallisuuden tuntemin menetelmin, esim. Organikum, Organis-ch Chemisches Grundpraktikum, 15. Aufl., VEB Ceutscher 10 Verlag der Wissenschaften, 1976, alkaen s. 595), jonka annetaan sitten reagoida sopivan alkoholin, esim. paranit-robentsyylialkoholin kanssa vastaavaksi aktiiviesteriksi. Samoin pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihappo voidaan myös ensin lisäämällä sopivaa karboksyylihappoa tai kar-15 boksyylihappoesteriä, kuten kloorimuurahaishappoetyylies- teriä, muuttaa seka-anhydridiksi, jonka annetaan sitten reagoida amiinien III kanssa kaavan I' mukaisiksi tuotteiksi. Vastaava menetelmä on selostettu esim. julkaisussa Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV/2, 20 sivuilla 169 - 183, neljäs painos, 1974, Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Kaavan II' mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan syntes-oida esimerkiksi seuraavalla tavalla:
Pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihappohaloge-25 nidin, edullisesti -kloridin annetaan reagoida bentsyylia- lkoholin kanssa pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihap-pobentsyyliesteriksi; tämän jälkeen esterin 2-asema saippuoidaan selektiivisesti (esim. kuparikatalyytin läsnä ollessa, Acta Helv. 44, 1963, s. 637), 2-aseman vapaa hap-30 po muutetaan happohalogenidiksi, annetaan reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa pyridiini-4- tai 5-karbok-syylihappobentsyyliesteri-2-karboksyylihappoamidiksi,jäljelle jäänyt bentsyylisuojaryhmä lohkaistaan hydrogeno-lyyttisesti [esim. H2/Pt, ks. Houben-Weyl Bd. IV/lc (1980), 35 s. 381 - 82] ja sen jälkeen pyridiinirenkaan 4- tai 5-ase-man vapaa happo muutetaan happohalogenidiksi (II').
10 91525
Pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihappohalogeni-dia voidaan saada tunnetuin menetelmin, esim. antamalla pyridiini-2,4- tai -2,5-dikarboksyylihapon reagoida fos-foritrihalogenidin kanssa (ks. esim. Organikum, Organisch 5 Chemisches Grundpraktikum, 15. Aufl., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976, s. 527 ja alkaen s. 595).
Kaavan I' mukaisilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja erityisesti ne osoittautuvat tehokkaiksi proliini-10 ja lysiinihydroksylaasia inhiboiviksi aineiksi, fibrosup- ressiivisiksi aineiksi ja immunosupressiivisiksi aineiksi.
Fibrogenaasiaktiivisuus voidaan määrittää määrit-tmällä radioimmunologisesti kollageenityypin III N-päät-teen propeptidi tai kollageenityypin IV (7s-kollageeni tai 15 tyyppilV-kollageeni-NCl) N-tai C-päätteiden ristisidosdo- meenit seerumissa.
Tätä tarkoitusta varten määritettiin maksan hydrok-siproliini-, prokollageeni-III-peptidi-, 7s-kollageenija tyyppi-IV-kollageeni-NC,-konsentraatiot 20 a) käsittelemättömissä rotissa (kontrolli) b) rotissa, joille annettiin tetrakloorimetaania (CCl4-kontrol 1 i) c) rotissa, joille annettiin ensin CC14 ja sen jälkeen keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä (tätä ‘ 25 koemenetelmää selostaa Rouiller, C., Experimental toxic injury of the liver; julkaisussa The Liwer, C. Rouiller, Vol. 2, s. 335 - 476, New York, Academic Press, 1964).
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologista vaikutustehoa tutkittiin koesarjassa (ks.
; 30 seuraavaa taulukkoa). Tällöin ilmeni selvää proliini- ja lysiinihydroksylaasin inhiboitumista.
Il 91525 I ·Η > c H Q) id} τί t* in •HO' a (0 h oo n
a, iH 00 VO CM
rH r-i H H
>1 o u
Eh ^ Z H
c 0) 0) O' ns rH H r~ 00
I—I V V V
ο Ή CO CO CM
X e f" O cm I — cm m
«1 O' r·' G
•H
c 0) -H QJ Ό
O' Ή (0 -P
rH a
rH a) in O' H
O fil Ή v V v
O y I g ¢0 n H
.X O M — -M· Γ" H
-¾ MHO'
3 (¾ h C
rH
3
S I
^ -H I
•Η * rH (0 o g
M
a O' -h g in "Μ· η o' y O' m t" co 0 3. in t" cm M '
Ό (Ö (0 O O O
>1 -H «J
κ c in w o> 3 4J in in cm
O
C X
c
< CM
Ή
rH
. « 3 .s « s * a> 5 h m -p 2 o a) in <7 m
g -π V -P
•Η Ό h c in x: u o w >i u « 12 91 525
Kaavan 1' mukaisille yhdisteille voi löytyä käyttöä lääkeaineina farmaseuttisten preparaattien muodossa, jotka sisältävät niitä mahdollisesti yhdessä hyväksyttävien farmaseuttisten kantajien kanssa. Yhdisteille voi löytyä käy-5 ttöä lääkeaineina, esim. farmaseuttisten preparaattien muodossa, jotka sisältävät näitä yhdisteitä seoksena ohutsuolen sisäisesti, ihonalaisesti tai parenteraalisesti annettaviksi soveltuvien farmaseuttisten, orgaanisten tai epäorgaanisten kantajien, kuten esim. veden, arabikumin, 10 gelatiinin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaa- tin, talkin, kasvisöljyjen, polyalkyleeniglykolin, vaseliinin jne. kanssa.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, lääkerakeina, peräpuikkoina 15 tai kapseleina; puolikiinteässä muodossa, esim. salvoina tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Ne ovat mahdollisesti steriloituja ja/ tai sisältävät apuaineita, kuten säilytys-, stabilointi-, kos-tutus- tai emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen 20 muuttamiseksi tai puskureita. Ne voivat sisältää vielä myös muita terapeuttisesti vaikuttavia aineita.
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavilla esimerkeillä .
Esimerkkejä • 25 1. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-N,N'-dietyyli- amidi 100 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa pannaan ensin 600 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisätään 800 ml vastatislattua tionyylikloridia ja 4 ml kuivaa dimetyy-. 30 liformamidia. Seosta kiehutetaan kolme tuntia paluujääh-dyttäjän alla ja sen jälkeen tislataan pois ylimääräinen tionyylikloridi ja metyleenikloridi ja jäännöstä haihdutetaan kerran kuivan tolueenin kanssa. Reaktioseokseen lisätään tiputtamalla -30 - -20 °C:ssa liuos, jossa on 108 g 35 etyyliamiinia liuotettuna 1 000 ml:aan metyleenikloridia.
li 13 91525
Seoksen annetaan lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan, sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa ja saostunut tuote suodatetaan pois. Emäliuos pestään natriumvetykar-bonaattiliuoksella ja kuivaamisen jälkeen liuotin poiste-5 taan orgaanisesta faasista; yhdistetyt tuotteet kiteytetään uudelleen etikkaesteristä. Sulamispiste 182 °C, saanto 114 g.
2. Pyridiini-2, 5-dikarboksyylihappo-N,N'-di(3-iso-propoksi-propyyli)amidi 10 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa pannaan en sin 60 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisätään 80 ml vastatislattua tionyylikloridia ja 2 ml kuivaa dimetyyli-formamidia. Seosta kiehutetaan kolme tuntia paluujäähdyt-täjän alla ja sen jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi ja 15 metyleenikloridi tislataan pois ja jäännöstä haihdutetaan kerran kuivan tolueenin kanssa. Reaktioseokseen lisätään tiputtamalla -30 - -20 °C:ssa liuos, jossa on 17,5 g 3-isopropoksipropyyliamiinia liuotettuna 200 ml:aan metyleenikloridia. Seoksen annetaan lämmetä hitaasti huoneen 20 lämpötilaan ja reaktioseos pestään natriumvetykarbonaat- tiliuoksella ja kuivauksen jälkeen liuotin poistetaan orgaanisesta faasista. Tuote kromatografoidaan silikagee-lillä. Sulamispiste 92 °C, saanto 8,5 g.
3. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-N,N'-dibent- 25 syyliamidi 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan ensin esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja sen jälkeen sen annetaan reagoida 16,04 g:n kanssa bentsyyliami-dia. Puhdistamista varten tuote kromatografoidaan, vety-. 30 karbonaatilla pesemisen jälkeen silikageelillä ja kitey tetään sen jälkeen uudelleen etanolista. Sulamispiste 188 - 89 °C, saanto 2,5 g.
4. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-N,N'-di-iso-propyyliamidi 35 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan sitten 14 91525 reagoida 8,85 g: n kanssa vedetöntä isopropyyliamiinia. Puhdistamista varten tuote kromatografoidaan, vetykarbo-naattiliuoksella pesemisen jälkeen silikageelillä ja kiteytetään uudelleen etanolista. Sulamispiste 175 - 6 °C, 5 saanto 3,9 g.
5. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-N,N'-dipyrid- (2)-yyliamidi 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan sen 10 jälkeen reagoida 14,1 g:n kanssa 2-aminopyridiiniä. Puhdistamista varten tuote kromatografoidaan vetykarbonaatti-liuoksella pesemisen jälkeen, silikageelillä ja kiteytetään uudelleen etanolista. Sulamispiste 216 - 17 °C, saanto 2,4 g.
15 6. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-N,N'-di(3- fenyylipropyyli)amidi 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan sen jälkeen reagoida 17 g:n kanssa 3-fenyylipropyyliamiinia. 20 Puhdistamista varten tuote kiteytetään uudelleen etanolista. Sulamispiste 139 °C, saanto 13,6 g.
7. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-N,N/-di(1-met-oksi-prop-2-yyli)amidi 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan 25 esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan sen jälkeen reagoida 10,7 g:n kanssa 2-amino-l-metoksi-propaa-nia. Puhdistamista varten tuote kromatografoidaan silikageelillä etikkaesterillä. Sulamispiste 112 - 113 °C, saanto 6,4 g.
. 30 8. Pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-N,N'-di(2- metoksi-etyyli)amidi 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan sen jälkeen reagoida 9 g:n kanssa 2-metoksi-etyyliamiinia. 35 Puhdistamista varten tuote kromatografoidaan silikageelil-
II
15 91525 lä metyleenikloridin ja asetonin seoksella. Sulamispiste 97 °C, saanto 2,2 g.
9. Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-N,N'-di(tiat-sol-2-yyli)amidi 5 1,02 g pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-di(4-nit- rofenyyli)esteriä liuotetaan 30 ml:aan kuivaa dimetyyli-formamidia ja annetaan reagoida 0,5 g:n kanssa 2-aminotia-tsolia ja 0,45 ml:n kanssa trietyyliamiinia kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos liuotetaan dietyylieet-10 teriin ja pestään useaan kertaan vedellä. Vesifaasi uutetaan kerran etikkaesterillä, orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan ja kromatografoidaan silikageelillä tolu-eenin ja etikkaesterin seoksella 4:1. Sulamispiste 249 °C, saanto 0,176 g.
15 10. N,N'-bis(3-dibutyyliamino-propyyli)pyridiini- 2.5- dikarboksyylihappoamidi 5 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan reagoida 11,2 g:n kanssa Ν,Ν'-dibutyyli-l,3-propaanidiamiinia 20 metyleenikloridissä. Reaktioseosta sekoitetaan natriumve-tykarbonaattiliuoksen kanssa, faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja liuotin poistetaan niistä. Tuote liuotetaan asetoniin ja lisätään oksaalihappoa. Muodostunut ’ 25 oksalaatti kiteytetään uudelleen ensin etikkaesterime-tanoliseoksesta ja toisen kerran isopropanoli-asetoniseok-sesta. Sulamispiste 139 °C, saanto 8,2 g.
11. Ν,Ν'-bis(2-(2-metoksifenyyli)etyyli)pyridiini- 2.5- dikarboksyylihappoamidi .30 5 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan reagoida 9,1 g:n kanssa 2-(2-metoksifenyyli)etyyliamiinia mety-leenikloridissa. Reaktioseosta sekoitetaan natriumvetykar-bonaattiliuoksen kanssa, faasit erotetaan ja vesifaasi 35 uutetaan metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit 16 91525 kuivataan ja liuotin poistetaan niistä. Tuote kiteytetään kahdesti uudelleen etikkaesteristä ja pestään dietyylieet-terillä. Sulamispiste 139 - 40 °C, saanto 2,5 g.
12. Ν,Ν'-bis(2-indol-3-yyliprop-2-yyli)pyridiini- 5 2,5-dikarboksyylihappoamidi 5 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan reagoida 10,4 g:n kanssa α,α-dimetyyli-tryptamiinia metyleeni-kloridissä. Reaktioseosta sekoitetaan natriumvetykarbo-10 naattiliuoksen kanssa, faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja liuotin poistetaan niistä. Sulamispiste 129 -30 °C, saanto 1,0 g.
13. N, N'-b i s(dodekyyli)pyridiini-2,5-dikarboksyy- 15 lihappoamidi 5 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan reagoida 11,1 g:n kanssa dodekyyliamiinia metyleenikloridissa. Reaktioseosta sekoitetaan natriumvetykarbonaattiliuoksen 20 kanssa, faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan metyleeni kloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja liuotin poistetaan niistä. Sulamispiste 122 °C, saanto 3,8 g.
14. N,N'-bis(2-(4-nitrofenyyli)etyyli)pyridiini- 2,5-dikarboksyylihappoamidi 25 2 g pyridiini-2,5-di(4-nitrofenyyli)karboksyyli- happoesteriä pannaan ensin 60 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 4 ml trietyyliamiinia ja 1,98 g 2-(4-nitrofenyyli) etyyliamiinia ja sekoitetaan kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään etikkaesteriä, pestään . 30 useaan kertaan vedellä ja natriumvetykarbonaattiliuoksel-la. Orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin poistetaan siitä. Tuote kiteytetään uudelleen kaksi kertaa etikkaesteristä ja pestään dietyylieetterillä. Sulamispiste 211 -12 °C, saanto 1,1 g.
17 91525 15. N,Ν'-bis(2-metoksi-etyyli)pyridiini-2,4-di-karboksyylihappoamidi 10 g pyridiini-2,5-dikarboksyylihappoa muutetaan esimerkin 2 mukaisesti happokloridiksi ja annetaan reagoi-5 da 8,98 g:n kanssa 2-metoksietyyliamiinia metyleeniklori-dissa. Reaktioseosta sekoitetaan natriumvetykarbonaatti-liuoksen kanssa, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja liuotin poistetaan siitä. Jäännös kromatografoidaan sili kageelillä etikkaesterin ja metanolin seoksella 3:1. Saa-10 tua öljyä sekoitetaan etikkaesteri/petrolieetteriseoksen kanssa ja kiteyttämisen jälkeen suodatetaan. Sulamispiste 86 °C, saanto 0,8 g.
16. Pyridiini-2,4-dikarboksyylihappo-bis-3-iso-propoksipropyyliamidi 15 10 g pyridiini-2,4-dikarboksyylihappoa pannaan en sin 60 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisätään 80 ml vastatislattua tionyylikloridia ja 2 ml kuivaa dimetyyli-formamidia. Seosta kiehutetaan kolme tuntia paluujäähdyt-täjän alla ja sen jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi ja 20 metyleenikloridi tislataan pois ja jäännöstä haihdutetaan kerran kuivan tolueenin kanssa. Reaktioseokseen lisätään tiputtamalla -30 - -20 °C:ssa liuos, jossa on 17,5 g 3-isopropoksipropyyliamiinia liuotettuna 200 ml:aan metyleenikloridia. Seoksen annetaan lämmetä hitaasti huoneen 25 lämpötilaan, sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa ja reaktioseos pestään natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kuivaamisen jälkeen liuotin poistetaan orgaanisesta faasista. Tuote kromatografoidaan silikageelillä. Sulamispiste 49 °C, saanto 12,9 g.
.30 17. Pyridiini-2-(3-isopropoksipropyyli)karboksyy- lihappoamidi-5-(3-(N,N-dibutyyliamino)propyyli)karboksyy-1ihappoamidi 1 g pyridiini-5-karboksyylihappo-2-(3-isopropoksi-propyyli)karboksyylihappoamidia kiehutetaan paluujäähdyt-35 täjän alla 20 ml:ssa tionyylikloridia, kunnes on syntynyt 18 91525 kirkas liuos. Liuoksen annetaan olla paikoillaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, tionyylikloridi tislataan pois ja lisätään tiputtamalla 0,7 g Ν,Ν-dibutyylil,3-pro-paanidiamiinia 30 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta 5 sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, liuotin poistetaan siitä ja kromatografoidaan silikageelillä etik-kaesterin ja metanolin seoksella 1:1. Saanto 0,22 g, öljy.
m m
II
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini- 2.4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi, 5 joilla on kaava (I') R1' 0 \ Il N-C— H \\ Ί N i D3’ ίο d') C-IT II \ O H jossa R1' merkitsee haarautunutta tai haarautumatonta Cj_12-15 alkyyliä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla ryhmästä alkoksi, alkyyli- tai dialkyy-liamino, jolloin alkyyliryhmissä on l - 4 C-atomia ja jolloin C3- ja C4-alkyyliryhmien ollessa kyseessä nämä voivat olla myös haarautuneita, indolyyli ja fenyyli, joka puo-20 lestaan voi olla monosubstituoitu nitrolla, CM-alkoksilla tai CM-alkyylillä, jolloin mainitut C3- ja C4-alkyyliryhmät voivat olla myös haarautuneita ja jolloin useiden substi-tuenttien ollessa kyseessä nämä voivat olla myös keskenään erilaisia, tai R1' merkitsee fenyyliä, pyridyyliä, tienyy-25 liä tai tiatsolyyliä, jotka puolestaan voivat olla 1-, 2-tai 3-kertaisesti substituoidut nitrolla tai CM-alkoksil-la, ja R3/ on R*':sta riippumatta vety tai sillä on jokin R^rlle esitetyistä merkityksistä, jolloin R3/ voi olla myös identtinen R!/:n kanssa, sekä niiden fysiologisesti 30 hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, lukuunottamatta 2.4- disubstituoituja pyridiinejä, joissa R1' ja R3# ovat substituoimattomia alkyyliryhmiä, tunnettu siitä, että 91525 20 a) yhdiste, jolla on kaava (II) 0 u Y~c—>- (X C-Y N o saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 10 (III) HjN-R1' (III) jolloin R1' = R3/ merkitsevät samaa kuin kaavan 1' yhteydessä on esitetty ja Y on halogeeni tai hydroksi tai muo-15 dostaa yhdessä karbonyyliryhmän kanssa aktiivisen esterin tai seka-anhydridin, tai b) yhdiste, jolla on kaava (II') xa · * UI') C-< H \
0 H 25 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) H2N-Rr (III) 30 jolloin R*'ja R3' merkitsevät samaa kuin kaavan 1' yhteydessä on esitetty ja Y merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa muutetaan reaktiotuotteet fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen. ii 21 91525
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1' ja R3/ ovat 3-isopropoksi-propyyliryhmiä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että R1' ja R3' ovat 2-metoksietyy-liryhmiä. 22 91525
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3703959 | 1987-02-10 | ||
| DE19873703959 DE3703959A1 (de) | 1987-02-10 | 1987-02-10 | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880556A0 FI880556A0 (fi) | 1988-02-08 |
| FI880556A FI880556A (fi) | 1988-08-11 |
| FI91525B true FI91525B (fi) | 1994-03-31 |
| FI91525C FI91525C (fi) | 1994-07-11 |
Family
ID=6320590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880556A FI91525C (fi) | 1987-02-10 | 1988-02-08 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5037839A (fi) |
| EP (1) | EP0278453B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0641450B2 (fi) |
| KR (1) | KR960011372B1 (fi) |
| AR (1) | AR247732A1 (fi) |
| AT (1) | ATE116299T1 (fi) |
| AU (1) | AU599746B2 (fi) |
| CA (1) | CA1334972C (fi) |
| DE (2) | DE3703959A1 (fi) |
| DK (1) | DK167804B1 (fi) |
| ES (1) | ES2067448T3 (fi) |
| FI (1) | FI91525C (fi) |
| GR (1) | GR3014958T3 (fi) |
| HU (1) | HU205905B (fi) |
| IE (1) | IE65348B1 (fi) |
| IL (1) | IL85362A (fi) |
| NO (1) | NO174420C (fi) |
| NZ (1) | NZ223433A (fi) |
| PT (1) | PT86736B (fi) |
| ZA (1) | ZA88896B (fi) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5512586A (en) * | 1987-02-10 | 1996-04-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides |
| US5153208A (en) * | 1987-02-10 | 1992-10-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use |
| DE3707429A1 (de) * | 1987-03-07 | 1988-09-15 | Hoechst Ag | Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE58908519D1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-11-24 | Hoechst Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden. |
| DE3924093A1 (de) * | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| US5425289A (en) * | 1993-10-21 | 1995-06-20 | Snap-On Incorporated | Bung tool |
| DE3928144A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Hoechst Ag | Zyklische pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3931432A1 (de) * | 1989-09-21 | 1991-04-04 | Hoechst Ag | Pyrimidin-4,6-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3938805A1 (de) * | 1989-11-23 | 1991-05-29 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| ZA91291B (en) * | 1990-01-16 | 1991-09-25 | Hoechst Ag | Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof |
| DE4020570A1 (de) | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| US5260323A (en) * | 1990-06-28 | 1993-11-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use |
| DE4031000A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-09 | Hoechst Ag | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| YU9492A (sh) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje |
| TW199147B (fi) * | 1991-03-18 | 1993-02-01 | Hoechst Ag | |
| EP0541042A1 (de) * | 1991-11-05 | 1993-05-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| CA2085954A1 (en) * | 1991-12-24 | 1993-06-25 | Klaus Weidmann | Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use |
| TW352384B (en) * | 1992-03-24 | 1999-02-11 | Hoechst Ag | Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| EP0567997A1 (de) * | 1992-04-30 | 1993-11-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | 4- oder 5-(Sulf)imido- und (Sulfon)amidopyridine, sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE4233124A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6046219A (en) * | 1995-01-20 | 2000-04-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for the treatment of conditions mediated by collagen formation together with cell proliferation by application of inhibitors of protein hydroxylation |
| US5789426A (en) * | 1995-01-20 | 1998-08-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation |
| FR2766187B1 (fr) | 1997-07-17 | 2000-06-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant |
| WO1999021860A1 (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Fibrogen, Inc. | Phenanthroline derivatives |
| ATE507205T1 (de) * | 2006-12-11 | 2011-05-15 | Genetics Co Inc | Aromatische 1,4-di-carboxylamide und deren verwendung |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2852519A (en) * | 1954-12-27 | 1958-09-16 | Phillips Petroleum Co | Method for producing esters of heterocyclic nitrogen carboxylic acids |
| JPS49277A (fi) * | 1972-04-18 | 1974-01-05 | ||
| DE2803592A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-02 | Scott Eugene J Van | Therapeutisches mittel |
| DE3174885D1 (en) * | 1981-02-03 | 1986-07-31 | Ici Plc | Process for the extraction of metal values and novel metal extractants |
| DE3432094A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| EP0198202B1 (en) * | 1985-03-09 | 1991-07-17 | Mitsubishi Corporation | Novel n-cyclohexyl-polycarboxamide compound and derivatives thereof, processes for preparing them, and use of them in preparation of host-guest complexes |
| GB8702890D0 (en) * | 1987-02-10 | 1987-03-18 | Zyma Sa | Heterocyclic compounds |
| DE58908519D1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-11-24 | Hoechst Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden. |
-
1987
- 1987-02-10 DE DE19873703959 patent/DE3703959A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-02-08 EP EP88101792A patent/EP0278453B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-08 FI FI880556A patent/FI91525C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-08 AR AR88310031A patent/AR247732A1/es active
- 1988-02-08 IL IL8536288A patent/IL85362A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-08 ES ES88101792T patent/ES2067448T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-08 DE DE3852554T patent/DE3852554D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-08 AT AT88101792T patent/ATE116299T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-08 NZ NZ223433A patent/NZ223433A/xx unknown
- 1988-02-09 IE IE35288A patent/IE65348B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-09 DK DK065988A patent/DK167804B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-09 CA CA000558496A patent/CA1334972C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-09 NO NO880558A patent/NO174420C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-09 PT PT86736A patent/PT86736B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-09 JP JP63026723A patent/JPH0641450B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-09 KR KR1019880001200A patent/KR960011372B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-09 ZA ZA880896A patent/ZA88896B/xx unknown
- 1988-02-09 AU AU11452/88A patent/AU599746B2/en not_active Ceased
- 1988-02-10 HU HU88609A patent/HU205905B/hu not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-11-13 US US07/434,402 patent/US5037839A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-03 GR GR950400026T patent/GR3014958T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91525B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappoamidien valmistamiseksi | |
| CZ289536B6 (cs) | Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy | |
| FI63573C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider | |
| CA2469625C (en) | Use of pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selective collagenase inhibition | |
| FI90767B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR960011371B1 (ko) | 피리딘-2,4-및-2,5-디카복실산 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도, 및 이들 화합물을 기본으로 하는 약제 | |
| US5240921A (en) | Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use | |
| IE913435A1 (en) | 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals | |
| US5672614A (en) | Pharmaceutical use of pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides | |
| US5153208A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use | |
| US5238948A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds | |
| US5114954A (en) | Antiinflammatory benzylselenobenzamides from aminopyridines and picolylamines | |
| US5482953A (en) | 2,4-and 2,5-bistetrazolylpyridines and the use thereof as pharmaceuticals | |
| IE904233A1 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the¹preparation thereof, and the use thereof | |
| JPH0655724B2 (ja) | ピリジンカルボキサミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |