[go: up one dir, main page]

DK168008B1 - Pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyrediamid-derivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem - Google Patents

Pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyrediamid-derivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem Download PDF

Info

Publication number
DK168008B1
DK168008B1 DK066188A DK66188A DK168008B1 DK 168008 B1 DK168008 B1 DK 168008B1 DK 066188 A DK066188 A DK 066188A DK 66188 A DK66188 A DK 66188A DK 168008 B1 DK168008 B1 DK 168008B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyridine
dicarboxylic acid
alkyl
formula
acid diamide
Prior art date
Application number
DK066188A
Other languages
English (en)
Other versions
DK66188A (da
DK66188D0 (da
Inventor
Dietrich Brocks
Harald Burghard
Volkmar Guenzler
Hartmut Hanauske-Abel
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK66188D0 publication Critical patent/DK66188D0/da
Publication of DK66188A publication Critical patent/DK66188A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168008B1 publication Critical patent/DK168008B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Treatment And Processing Of Natural Fur Or Leather (AREA)
  • Bidet-Like Cleaning Device And Other Flush Toilet Accessories (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Description

DK 168008 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyrediamid-derivater, deres fremstilling og lægemidler indeholdende dem.
Forbindelser, som inhiberer prolin- og lysinhydroxy-5 lasen, bevirker en særdeles selektiv hæmning af collagen-biosyntesen ved påvirkning af de collagenspecifikke hydroxy-leringsreaktioner. Under forløbet af disse hydroxyleres protein-bunden prolin eller lysin ved indvirkning af enzymerne prolin- eller lysinhydroxylase. Såfremt denne reaktion 10 hindres ved inhibitorer, fremkommer der et ikke funktionsdygtigt, underhydroxyleret collagenmolekyle, som fra cellen kun kan afgives til det ekstracellulære rum i ringe mængde.
Det underhydroxylerede collagen kan desuden ikke indbygges i collagenmatriksen og nedbrydes proteolytisk særdeles let.
15 Som følge af disse virkninger forringes den totale mængde af det ekstracellulært udfældede collagen.
Det er kendt, at inhiberingen af prolinhydroxylasen med kendte inhibitorer såsom a, a'-dipyridyl fører til en hæmning af Clg-biosyntesen af makrofager (jfr. W. Muller et 20 al., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978), 47). Herved bortfalder den klassiske vej til komplementaktivering. Inhibitorer af prolinhydroxylase virker derfor også som immunsuppresive stoffer, f.eks. ved immunkomplekssygdomme.
25 Det er kendt, at prolinhydroxylase hæmmes effektivt ved hjælp af pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyre (jfr. K. Mayama et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984), 239-245). Disse forbindelser er i cellekulturen imidlertid kun virksomme som hæmmende stoffer i meget høje koncentrationer (jfr. V.
30 Gtinsler et al., Collagen and Rel. Research 3, 71 (1983)).
I DE offentliggørelsesskrift nr. 3.432.094 beskrives pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyrediestere med 1-6 C-atomer i esteralkyIdelen som lægemidler til inhibering af prolin-og lysinhydroxylasen.
35 Disse lav-alkylerede diestere har imidlertid den 2 DK 168008 B1 ulempe, at de spaltes for hurtigt i organismen til syrerne og ikke når frem til deres virkningssted i cellen i tilstrækkelig høj koncentration og dermed er mindre egnede til en eventuel indgivelse som lægemidler.
5 På overraskende måde har det vist sig, at de i det følgende nærmere definerede, hidtil ukendte pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyrediamid-derivater er udmærkede hæmningsstoffer for collagenbiosyntesen ved dyremodelforsøg, jf. de i det følgende angivne data for repræsentative forbindelser 10 ifølge opfindelsen.
Det egentlige virksomme stof, pyridin-2,4- eller -2,5-dicarboxylsyre, fremkommer først ved hydrolyse af de her omhandlede derivater i cellen. Disse derivater kan på grund af deres højere lipofili og den kendsgerning, at de 15 under transporten på overraskende måde meget langsomt hydrolyseres, transporteres ind i cellerne. Først her frigøres det egentlige virksomme stof, pyridin-2,4- eller -2,5-dicar-boxylsyre.
Den foreliggende opfindelse angår således pyridin- 20 -2,4- og -2,5-dicarboxylsyrediamid-derivater med formlen COX 0 25 I » R-CH-NH-C —(1) 0\ p
30 O-NH-CH-R
II
o 35 i hvilken R betyder alkyl, phenylalkyl eller indolyl-3-alkyl, og X betyder OH, alkoxy, phenylalkoxy eller NR3R4, hvor R3 og R4 er ens eller forskellige og betyder H, alkyl eller phenylalkyl, idet de nævnte alkyl- og alkoxygrupper har 1-4 C-atomer, samt deres fysiologisk acceptable salte.
40 Foretrukne forbindelser er pyridin-2,4- eller -2,5- 3 DK 168008 B1 dicarboxylsyrediamid-derivater med formlen I, hvori alkyl-og alkoxygrupperne har 1-3 C-atomer.
Endvidere angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af pyridin-2,4- eller -2,5-dicarboxylsyrediamid-5 -derivaterne med formlen (I), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen 10 0
II
Y - CX
(11) - .,
II
o 20 i hvilken Y betyder halogen eller hydroxy eller sammen med carbonylgruppen danner en aktiv ester eller et anhydrid, omsættes med en forbindelse med formlen 25
COX
I (III) R-CH-NH2 30 hvori X og R har de ovenfor angivne betydninger, og hvor, hvis X er OH, COX-gruppen eventuelt er beskyttet, og beskyttelsesgruppen efter omsætningen fraspaltes hydrolytisk eller 35 hydrogenolytisk under dannelse af den frie carboxylgruppe, og at en dannet forbindelse eventuelt omdannes til et fysiologisk acceptabelt salt deraf.
Fremstillingen af forbindelser med formlen (I) og fremstillingen af de dertil nødvendige udgangsforbindelser - 40 såfremt de ikke kan fås i handelen - beskrives nærmere neden for.
Som temporære carboxylbeskyttelsesgrupper er esterbe- 4 DK 168008 B1 skyttelsesgrupper egnede, således som de anvendes ved peptidsyntesen (jfr. f.eks. Kontakte Merck, 3.79. side 15 og 19 f f).
Ofte anvendes der methyl-, benzyl- eller tert.-butyl-5 ester. Fraspaltningen sker alt efter beskyttelsesgruppen ved sur eller alkalisk hydrolyse eller ved hydrogenering i nærværelse af en overgangsmetal-katalysator (jfr. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind E5, side 496-504, fjerde oplag, 1985).
10 Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen lykkes på den simpleste måde ved, at de to komponenter, pyridin-derivatet med formlen (II) og α-aminosyren eller a-aminosyrederivatet med formlen (III), blandes i ækvimolære mængder eller indtil ca. et 5-dobbelt overskud af (III) og 15 omsættes ved temperaturer mellem -30 og 150°C, fortrinsvis ved 20-100°C, indtil reaktionen ophører. Reaktionens afslutning bestemmes ved hjælp af tyndtlagschromatografi (TC-kon-trol). En variant af denne fremgangsmåde består i, at der arbejdes i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. diethylether 20 eller dimethoxyethan eller tetrahydrofuran, chlorerede car-bonhydrider, f.eks. methylenchlorid, chloroform, tri- eller tetrachlorethylen, benzen, toluen eller polære opløsningsmidler, f.eks. dimethylformamid, acetone eller dimethylsulfoxid. Også i denne forbindelse kan der anvendes et overskud af a-25 aminosyrederivat med formlen (III), der kan andrage indtil ca. den 5-dobbelte mængde. Reaktionstemperaturerne ligger herved mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt, idet særligt foretrukne temperaturer ligger i området fra stuetemperatur til 130°C.
30 Eventuelt kan omsætningen også ske i nærværelse af baser. Som yderligere baser kommer uorganiske syrebindende midler såsom carbonater eller hydrogencarbonater i betragtning, f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat eller natrium- eller kaliumhydrogencarbonat, eller orga-35 niske syrebindende midler såsom tertiære aminer, f.eks.
DK 168008 B1 0 5 triethylamin, tributylamin, ethyldiisopropylamin eller heterocycliske aminer, f.eks. N-alkylmorpholin, pyri-din, quinolin eller dialkylaniliner.
Fortrinsvis sker omsætningen af forbindelserne 5 med formlen (II) med α-aminosyrerne eller ot-aminosyre- derivaterne med formlen (III) under tilsætning af et vand- fraspaltende middel, f.eks. et dialkylcarbodiimid, idet alkylgrupperne har 1-8 C-atomer og i tilfælde af C_ „-forbindelserne også kan være forgrenede eller cyc-J—o 10 liske; der anvendes fortrinsvis dicyclohexylcarbodiimid.
En tilsvarende metode er beskrevet i Houben-Weyl, bd. XV/2, side 103-111, Methoden der Organischen Chemie, 4. opl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Eventuelt kan oparbejdningen af produkterne 15 eksempelvis ske ved ekstraktion eller ved chromatografi, f.eks. over kiselgel. Det isolerede produkt kan omkrystalliseres og eventuelt omsættes med en egnet syre til et fysiologisk acceptabelt salt. Som egnede syrer kommer f.eks. følgende i betragtning: mineralsyrer, f.eks.
20 hydrogenchlorid- og hydrogenbromidsyre samt svovl-, phosphor-, salpeter- eller perchlorsyre, eller organiske syrer, f.eks. myre-, eddike-, propion-, rav-, glycol-, mælke-, asble-, vin-, citron-, malein-, fumar-, phenyl-eddike-, benzoe-, methansulfon-, toluensulfon-, oxal-, 25 4-aminobenzoe-, naphthalen-1,5-disulfon- eller ascorbin-syre.
Udgangsforbindelserne med formlen (II) opnås f.eks. ved omsætning af pyridin-2,4- eller -2,5-dicarb-oxylsyre (II, Y = hydroxy) til det tilsvarende pyridin-30 2,4- eller -2,5-dicarboxylsyrehalogenid, fortrinsvis -chlorid (II, Y = halogen) (ifølge i litteraturen kendte metoder, f.eks. Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15. opl., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976, s. 595 ff), som derefter omsættes med en egnet alko-35 hol, f.eks. paranitrobenzylalkohol, til den tilsvarende 6 DK 168008 B1 aktivester (II, Y = aktivester). Ligeledes kan pyridin- 2,4- eller -2,5-dicarboxylsyren også til at begynde med under tilsætning af en egnet carboxylsyre eller carboxyl-syreester, f.eks. chlormyresyreethylester, omdannes til 5 et blandet anhydrid (II, Y = anhydrid), som derefter omsættes med α-aminosyrerne eller a-aminosyre-derivaterne til forbindelserne ifølge opfindelsen. En tilsvarende metode er f.eks. beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind XV/2, side 169-183, fjerde op-10 lag, 1974, Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
De her omhandlede forbindelser med formlen I har som allerede nævnt værdifulde farmakologiske egenskaber og er især virksomme som hæmmende midler af prolin- og lysin-hydroxylase, som fibrosuppressive og immunsuppressive midler. 15 Aktiviteten af fibrogenasen kan bestemmes i serumet ved radioimmunologisk bestemmelse af det N-ter-minale propeptid af collagenet type III eller af det N- eller C-terminale tværbindingsdomæne af collagenet type IV (7s-collagen eller type-IV-collagen-NC^).
20 Til dette formål er hydroxyprolin-, procollagen- III-peptid-, 7s-collagen- og type-IV-collagen-NC^-koneen-trationerne blevet målt i leveren hos a) ubehandlede rotter (kontrol) b) rotter, som har fået indgivet carbontetrachlorid 25 (CCl^-kontrol) c) rotter, som først har fået indgivet CCl^ og derefter en forbindelse ifølge opfindelsen (denne forsøgsmetode beskrives af Rouiller, C., Experimental Toxic injury of the Liver; i The Liver, C. Rouil-ler, Vol. -2, s. 335-476, New York, Academic Press, 1964).
Den farmakologiske virkning af de her omhandlede forbindelser er blevet bestemt som den procentuelle hæmning af lever-hydroxyprolin- og serum-7S-(IV)-collagensyn-tesen efter oral indgivelse og i sammenligning med kontrol-35 dyr, der kun har fået indgivet carbontetrachlorid (CCI4-kontroller). Resultaterne fremgår af den følgende tabel 1.
DK 168008 Bl 7
Tabel I
Forbindelse Dosering Leverhy- 7S-(IV)- Indgivelse 5 ifølge mg/kg droxypro- serumcol- (3 x" daglig) lin % hæm- lagen % ning hæmning 10 Eks. 1 5 8 2 s. c.
50 38 29 s.c.
Eks. 3 5 3 12 s.c.
50 41 38 S.c.
15
Eks. 5 5 0 7 s.c.
50 27 28 s.c.
20
Antal dyr pr. behandlingsgruppe: n = 8 25 Lægemidlerne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de indeholder en forbindelse med den almene formel I eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf sammen med acceptable farmaceutiske bærere. De nævnte forbindelser kan formuleres som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske 30 præparater, som indeholder disse forbindelser i blanding med en til enteral, perkutan eller parenteral anvendelse egnet farmaceutisk, organisk eller uorganisk bærer, f.eks. vand, gummi arabicum, gelatine, mælkesukker, stivelse, magne-siumstearat, talk, vegetabilske olier, polyalkylenglycoler 35 eller vaseline.
De farmaceutiske præparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragées, suppositorier eller kapsler, i halvfast form, f.eks. som salver, eller i flydende form, f.eks. som opløsninger, suspensioner eller 40 emulsioner. De nævnte præparater er eventuelt steriliserede og/eller indeholder hjælpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fugte- eller emulgeringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk eller pufferstof- 0 8 DK 168008 B1 fer. Præparaterne kan også indeholde andre terapeutisk virksomme stoffer.
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp-af følgende eksempler: 5
Eksempel 1
Pyridin-2,4-dicarboxylsyre-bis (1-methoxycarbonylethyl) -amid 10 1,02 g pyridin-2,4-dicarboxylsyre-di(4-nitrophe-nyl) ester opløses i 25 ml tørt dimethylformamid, og hertil sættes der 0,69 g alaninmethylester-hydrochlorid og 1,15 ml triethylamin. Der efterrøres ved stuetempera-15 tur i to timer og henstilles natten over. Reaktionsblandingen optages i diethylether og vaskes fem gange med vand. Den organiske fase tørres med natriumsulfat og befries for opløsningsmidlet. Remanensen chromatografe-res over kiselgel med eddikeester som løbemiddel. Den 20 olieagtige remanens udkrystalliseres med en blanding af pentan og ether.
Smeltepunkt 96°C. Udbytte 80 mg.
Eksempel 2 25
Pyridin-2,4-dicarboxylsyre-bis(l-benzyloxycarbonyl-2-phenyl-ethyl)amid 2,5 g pyridin-2,4-dicarboxylsyre-di-(4-nitrophe-30 nyl) ester opløses i 70 ml tørt dimethylf ormamid, og hertil sættes der 3,56 g phenylalaninbenzylester-hydrochlorid og 7,0 ml triethylamin. Der efterrøres ved stuetemperatur i tre timer og henstilles natten over. Reaktionsblandingen optages i diethylether og vaskes fem gange med vand. Pro-35 duktet udkrystalliserer ved udrystning og fraskilles ved sugning.
Smeltepunkt 104°C. Udbytte 3,46 g.
DK 168008 Bl 9 o
Eksempel 3
Pyridin-2,4-dicarboxylsyre-bis(l-benzyloxycarbonyl-3-methyl-butyl)-amid 5 1,02 g pyridin-2,4-dicarboxylsyre-di-(4-nitro-phenyl) ester opløses i 50 ml tørt dimethyl formamid, og hertil sættes der 2,9 g leucinbenzylester-tosylat og 2 ml triethylamin. Der efterrøres ved stuetemperatur i 10 tre timer og henstilles natten over. Reaktionsblandingen optages i diethylether og vaskes fem gange med vand.
Den organiske fase tørres med natriumsulfat og befries for opløsningsmidlet. Remanensen chromatograferes over kiselgel med eddikeester som løbemiddel. Den olieagtige 15 remanens udkrystalliseres med en blanding af pentan og ether.
Smeltepunkt 82°C. Udbytte 1,14 mg.
Eksempel 4 20
Pyridin-2,4-dicarboxylsyre-bis(1-benzyloxycarbonylethyl) -amid 0,87 g pyridin-2,4-dicarboxylsyre-di- (4-nitrophe-25 nyl)ester opløses i 30 ml tørt dimethylformamid, og hertil sættes der 1,5 g alaninbenzylester-tosylat og 1 ml triethylamin. Der efterrøres ved stuetemperatur i to timer og henstilles natten over. Reaktionsblandingen optages i diethylether og vaskes fem gange med vand. Den organiske' 30 fase tørres med natriumsulfat og befries for opløsningsmidlet. Remanensen chromatograferes over kiselgel med en blanding af toluen og eddikeester i forholdet 4:1 som løbemiddel. Den olieagtige remanens røres sammen med ether og fraskilles ved sugning.
35 Smeltepunkt 103°C. Udbytte 0,5 g.
10 DK 168008 B1 0
Eksempel 5
Pyridin-2,4-dicarboxylsyre-bis (l-benzyloxycarbonyl-2-(3-indolyl) -ethyl) -amid 5 1,02 g pyridin-2,4-dicarboxylsyre-di-(4-nitro-phenyl) ester opløses i 30 ml tørt dimethylformamid, og hertil sættes der 1,4 g tryptophanbenzylester og 0,45 ml triethylamin. Der efterrøres ved stuetemperatur i tre 10 timer og henstilles natten over. Reaktionsblandingen chromatograferes over kiselgel med en blanding af toluen og eddikeester i forholdet 4;1 som løbemiddel. Remanensen røres sammen med diisopropylether og fraskilles ved sugning.
15 Smeltepunkt 81°C. Udbytte 0,9 g.
Eksempel 6 20 Pyridin-2,4-dicarboxylsyre-bis(l-methoxycarbonyl-3- methyl-butyl)-amid 1/5 g pyridin-2,4-dicarboxylsyre-bis-(4-nitro-phenyl)ester omsættes analogt med eksempel 1 med 1,3 g 25 leucinmethylester-hydrochlorid. Reaktionsblandingen oparbejdes som beskrevet i eksempel 1 og chromatograferes over kiselgel med en blanding af toluen og eddikeester i forholdet 4:1. Efter afdestillation af opløsningsmidlet røres remanensen sammen med petroleumsether og fra- 30 skilles ved sugning.
Smeltepunkt 94°C. Udbytte 1,0 g.
35 11 DK 168008 B1 o
Eksempel 7
Pyridin-2,5-dicarboxylsyre-bis (l-benzyloxycarbonyl-3-methyl- butyl) amid 5 1,02 g pyridin-2,5-dicarboxylsyre-bis- (4-nitro-phenyl)ester omsættes analogt med eksempel 1 med 1,97 g L-leucinbenzylester-toluen-4-sulfonat og oparbejdes.
Produktet chromatograferes over kiselgel med en blanding 10 af toluen og eddikeester i forholdet 2:1. Efter afdestil-lation af opløsningsmidlet røres produktet sammen med diisopropylether og fraskilles ved sugning.
Smeltepunkt 76°C. Udbytte 0,38 g.
15 Eksempel 8
Pyridin-2,5-dicarboxylsyre-bis (1-benzyloxycarbony 1-2-phenyl-ethyl)-amid 20 1,02 g pyridin-2,5-dicarboxylsyre-bis-(4-nitro- phenyl)ester omsættes analogt med eksempel 1 med 1,5 g phenylalaninbenzylester-hydrochlorid og oparbejdes. Produktet chromatograferes over kiselgel med en blanding af toluen og eddikeester i forholdet 4:1. Efter afdestilla-25 tion af opløsningsmidlet røres produktet sammen med di-ethylether, fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra lidt eddikeester.
Smeltepunkt 142°C. Udbytte 0,9 g.
30 35 0 12 DK 168008 B1
Eksempel 9
Pyridin-2,5-dicarboxylsyre-bis (l-benzyloxycarbonyl-2-5 (3-indolyl)-ethyl)-amid lr 02 g pyridin-2,5-dicarboxylsyre-bis-(4-nitro-phenylJester omsættes analogt med eksempel 1 med 1,4 g tryptophanbenzylester. Til oparbejdning optages reak-10 tionsblandingen i diethylether og vaskes flere gange med vand. Den organiske fase tørres, befries for opløsningsmidlet og chromatograferes én gang over kiselgel med en blanding af toluen og eddikeester i forholdet 1,5:1 og derefter endnu en gang over kiselgel med en blanding 15 af cyclohexan og eddikeester i forholdet 1:1.
Smeltepunkt 92°C. Udbytte 0,3 g.
20 25 30 35 λ

Claims (7)

13 DK 168008 B1 PATENTKRAV.
1. Pyridin-2,4- og 2,5-dicarboxylsyrediamid-derivater med formlen 5 COX O I II R-CH-NH-C-(I) 10 \r\ Γ C-NH-CH-R II o 15 i hvilken R betyder alkyl, phenylalkyl eller indolyl-3-alkyl, og X betyder OH, alkoxy, phenylalkoxy eller NR3R4, hvor R3 og R4 er ens eller forskellige og betyder H, alkyl eller 20 phenylalkyl, idet de nævnte alkyl- og alkoxygrupper har 1-4 C-atomer, samt deres fysiologisk acceptable salte.
2. Pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyrediamid-derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at alkyl- og alkoxygrupperne har 1-3 C-atomer.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af pyridin-2,4- eller -2,5-dicarboxylsyrediamid-derivater eller salte deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen 30 o II γ - c 35 t11* II
40 O i hvilken Y betyder halogen eller hydroxy eller sammen med carbonylgruppen danner en aktiv ester eller et anhydrid, 45 DK 168008 Bl 14 omsættes med en forbindelse med formlen 5 COX I (III) r-ch-nh2 10 hvori X og R har de i krav 1 angivne betydninger, og hvor, hvis X er OH, COX-gruppen eventuelt er beskyttet, og beskyttelsesgruppen efter omsætningen fraspaltes hydrolytisk eller hydrogenolytisk under dannelse af den frie carboxylgruppe, 15 og at en dannet forbindelse eventuelt omdannes til et fysiologisk acceptabelt salt deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3,kendetegne t ved, at omsætningen sker under samtidig tilsætning af dialkylcarbodiimid, idet dialkylgrupperne har 1-8 C-atomer 20 og i tilfælde af Cg.g-forbindelserne også kan være forgrenede eller cycliske.
5. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2 til inhibering af prolin- og lysinhydroxylase.
6. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2 til anvendelse 25 som fibrosuppressive og immunsuppressive midler.
7. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 sammen med acceptable farmaceutiske bærere. 30 35 40 \
DK066188A 1987-02-10 1988-02-09 Pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyrediamid-derivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem DK168008B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3703962 1987-02-10
DE19873703962 DE3703962A1 (de) 1987-02-10 1987-02-10 Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK66188D0 DK66188D0 (da) 1988-02-09
DK66188A DK66188A (da) 1988-08-11
DK168008B1 true DK168008B1 (da) 1994-01-17

Family

ID=6320592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK066188A DK168008B1 (da) 1987-02-10 1988-02-09 Pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyrediamid-derivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4968670A (da)
EP (1) EP0278454B1 (da)
JP (1) JPS63216871A (da)
KR (1) KR960004861B1 (da)
AT (1) ATE85048T1 (da)
AU (1) AU604293B2 (da)
CA (1) CA1315471C (da)
DE (2) DE3703962A1 (da)
DK (1) DK168008B1 (da)
ES (1) ES2046218T3 (da)
FI (1) FI90767C (da)
GR (1) GR3007607T3 (da)
HU (1) HU199801B (da)
IE (1) IE62353B1 (da)
IL (1) IL85360A0 (da)
NO (1) NO174852C (da)
NZ (1) NZ223432A (da)
PH (1) PH24512A (da)
PT (1) PT86735B (da)
ZA (1) ZA88895B (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3707429A1 (de) * 1987-03-07 1988-09-15 Hoechst Ag Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3924093A1 (de) * 1989-07-20 1991-02-07 Hoechst Ag N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
US5425289A (en) * 1993-10-21 1995-06-20 Snap-On Incorporated Bung tool
DE3938805A1 (de) * 1989-11-23 1991-05-29 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4020570A1 (de) 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4031000A1 (de) * 1990-10-01 1992-04-09 Hoechst Ag 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
YU9492A (sh) * 1991-02-05 1995-03-27 Hoechst Ag. 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje
CA2085954A1 (en) * 1991-12-24 1993-06-25 Klaus Weidmann Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE4233124A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Hoechst Ag Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1999021860A1 (en) * 1997-10-24 1999-05-06 Fibrogen, Inc. Phenanthroline derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3432094A1 (de) * 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
DE58908519D1 (de) * 1988-08-04 1994-11-24 Hoechst Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0278454A3 (en) 1989-10-18
DE3703962A1 (de) 1988-08-18
DK66188A (da) 1988-08-11
PH24512A (en) 1990-07-18
KR960004861B1 (en) 1996-04-16
PT86735B (pt) 1992-05-29
NO174852C (no) 1994-07-20
ATE85048T1 (de) 1993-02-15
NO880557D0 (no) 1988-02-09
KR880009934A (ko) 1988-10-05
GR3007607T3 (da) 1993-08-31
FI880555A (fi) 1988-08-11
DK66188D0 (da) 1988-02-09
US4968670A (en) 1990-11-06
EP0278454B1 (de) 1993-01-27
IE62353B1 (en) 1995-01-25
CA1315471C (en) 1993-03-30
FI90767C (fi) 1994-03-25
ES2046218T3 (es) 1994-02-01
AU604293B2 (en) 1990-12-13
ZA88895B (en) 1988-08-08
FI90767B (fi) 1993-12-15
PT86735A (pt) 1988-03-01
IL85360A0 (en) 1988-07-31
NO174852B (no) 1994-04-11
JPS63216871A (ja) 1988-09-09
FI880555A0 (fi) 1988-02-08
NO880557L (no) 1988-08-11
DE3877778D1 (de) 1993-03-11
HU199801B (en) 1990-03-28
IE880351L (en) 1988-08-10
NZ223432A (en) 1990-04-26
AU1145188A (en) 1988-08-11
HUT47251A (en) 1989-02-28
EP0278454A2 (de) 1988-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5037839A (en) Pyridine-2,4-and -2,5-dicarboxylic acid amides and medicaments based on these compounds
US5260323A (en) 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use
CZ287767B6 (en) Pyridines, process of their preparation and these pyridines employed as medicaments
DK168008B1 (da) Pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyrediamid-derivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem
CZ287768B6 (en) Amides of sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon
CZ289536B6 (cs) Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy
IE65300B1 (en) 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides processes for their preparation and their use
DK170245B1 (da) Pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyrederivater til anvendelse som lægemidler
AU614074B2 (en) Substituted pyridine-2,4-dicarboxylic acid derivatives, processes for their preparation, the use thereof and medicaments based on these compounds
IE913435A1 (en) 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals
US5240921A (en) Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use
US5153208A (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
US5512586A (en) Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides
US5364873A (en) Pyridine-2,4- and dicarboxylic acid derivatives, the use thereof and pharmaceutical composition based on these compounds
RU1836349C (ru) Замещенные диамиды 2,4- или 2,5-пиридиндикарбоновой кислоты, обладающие ингибирующей лизин- или пролингидроксилазу активностью
HRP940840A2 (en) 2,4- and 2,5-bis-(tetrazolyl)pyridines, process for their preparation and their use as medicines
IL101257A (en) 2,4- and 2,5-pyridine dicboxamides Method of preparation and use of pharmaceuticals based on these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed