[go: up one dir, main page]

HU199801B - Process for producing pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU199801B
HU199801B HU88611A HU61188A HU199801B HU 199801 B HU199801 B HU 199801B HU 88611 A HU88611 A HU 88611A HU 61188 A HU61188 A HU 61188A HU 199801 B HU199801 B HU 199801B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
pyridine
dicarboxylic acid
preparation
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
HU88611A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47251A (en
Inventor
Dietrich Brocks
Harald Burghard
Volkmar Guenzler
Hartmut Hanauske-Abel
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT47251A publication Critical patent/HUT47251A/hu
Publication of HU199801B publication Critical patent/HU199801B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Treatment And Processing Of Natural Fur Or Leather (AREA)
  • Bidet-Like Cleaning Device And Other Flush Toilet Accessories (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás piridin-2,4- és 2,5-dikarbonsav-szarmazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A prolin- és lizinhidroxilázt gátló vegyületek igen szelektíven gátolják a kollagén bioszintézist azáltal, hogy a kollagén-specifikus hidroxilezési reakciókat befolyásolják. Ezek folyamán a proteinhez kapcsolódó prolint vagy lizint a prolin- illetve lizinhidroxiláz enzimek hidroxilezik. Ha ezt a reakciót inhibitorokkal gátoljuk, akkor egy nem reakcióképes alulhidroxilezett kollagénmolekula keletkezik, amely csak kis mennyiségben adódik le a sejtből az extracelluláris térbe. Az alulhidroxilezett kollagént ezen kívül nem lehet beépíteni a kollagén mátrixba, és igen könnyen lebomlik proteolitikusan. Ezen hatások következményeképpen csökken az extracellulárisan lerakodott kollagén mennyisége.
Ismeretes, hogy a prolin-hidroxiláz gátlása ismert inhibitorokkal, mint például az α ,α’-dipiridillel a makrofágok Clq-bioszintézisének gátlásához vezet (W. Müller és társai, FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunobiology 155 (1978) 47). Ezáltal a komplement aktiválás klasszikus útja elmarad. A prolin-hidroxiláz inhibitorai ezáltal immunszuppresszánsként is hatnak, így például az immunkomplex betegségek esetében.
Ismeretes, hogy a prolin-hidroxilázt hatásosan lehet gátolni piridin-2,4- és 2,5-dikarbonsavval (K. Mayama és társai, Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239- 245). Ezek a vegyületek a sejtkultúrákban azonban csak igen magas koncentrációkban hatnak inhibitorként (V. Günsler és társai, Collagen and Rel. Research 3, 71 1983).
A 34 32 092. sz. NSZK-beli közzétételi iratban piridin-2,4- és 2,6-dikarbonsav -diésztereket írnak le, mint prolin- és lizin-hidroxiláz gátló gyógyszereket, és ezek a diészterek az észter alkilrészében 1-6 szénatomot tartalmaznak.
Ezek a rövidszénláncú alkilezett diészterek azonban azzal a hátránnyal rendelkeznek, hogy túl gyorsan lehasadnak savakká a szervezetben és nem elég nagy koncentrációban jutnak a sejtben lévő hatásterületükre, és ezáltal kevéssé alkalmasak gyógyszerként történő adagolásra.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a piridin-2,4és 2,5-dikarbonsav α-aminosav-, a-aminosav-észtervagy tripeptid-származékai kiváló kollagén bioszintézis gátló anyagoknak bizonyulnak állati modellen.
A tulajdonképpeni hatóanyag a piridin-2,4- és 2,5dikarbonsav először az α-aminosav-, a-aminosav-észter-, vagy tripeptid-származékok hidrolízisével jön létre a sejtben. Az α-aminosav-észter-, a di- vagy tripeptid-származékok magas lipofiliájuk következtében és annak következtében, hogy a transzport során meglepő módon csak igen lassan hidrolizálnak, a sejtekig transzportálhatók. Csak itt szabadul fel a tulajdonképpeni hatóanyag, azaz a piridin-2,4- és
2,5-dikarbonsav.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű piridin-2,4- vagy -2,5-dikarbonsav-származékok előállítására. R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-( 1-6 szénatomos)-alkil-amino- csoport, fenil-(l4 szénatomos) alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos)-alkilamino- csoport, fenil-(l-4 szénatomos) alkoxi-karbonil- és fenilcsoporttal helyettesített (1-4 szénatomos) alkil-amino-csoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkoΊ χί-karbonil- és indolilcsoporttal helyettesített (1-4 szénatomos) alkil-amino-csoport.
A találmány szerint az (I) általános képletű piridin-2,4- vagy -2,5-dikarbonsav -származékokat úgy, állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (ΙΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R1 jelentése fenti és Y jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport, vagy a karbonilcsoporttal együtt aktív észtert vagy anhidridet képez.
Az alábbiakban az (I) általános képletű vegyületek előállítását és az előállításhoz szükséges kiindulási anyagokat írjuk le közelebbről, amennyiben kereskedelmi forgalomban nem hozzáférhetők.
A találmány szerint a vegyületeket legegyszerűbben úgy állíthatjuk elő, hogy a két komponenst a (II) általános képletű piridin-származékot és a (ΙΠ) általános képletű α-aminosavat illetve a-aminosav-származékot ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk, vagy a (ΙΠ) általános képletű vegyületet legfeljebb ötszörös feleslegben is alkalmazhatjuk (-30)-150 °C közötti, előnyösen 20- 100 °C közötti hőmérsékleten a reakció befejeződéséig. A reakció befejeződését vékonyrétegkromatográfiásan határozzuk meg.
Ennek az eljárásnak egyik változata abból áll, hogy egy megfelelő oldószerben, például dietil-éterben vagy dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban vagy klórozott szénhidrogénekben, például metilén-kloridban, kloroformban, di- vagy tetraklóretilénben, benzolban, toluolban vagy poláros oldószerekben, például dimetil-formamidban vagy acetonban vagy dimetilszulfoxidban dolgozunk. A (ΙΠ) képletű a-aminosavat illetve α-aminosav-származékot itt is alkalmazhatjuk legfeljebb ötszörös mennyiségű feleslegben, a reakció hőmérséklete szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja között van, előnyös a szobahőmérséklettől 130 °C-ig terjedő hőmérséklet.
Adott esetben a reakciót bázisok jelenlétében is véghezvihetjük. Hozzáadott bázisként szervetlen savmegkötőket, például karbonátokat vagy hidrogén- karbonátokat alkalmazhatunk, például nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy nátrium vagy kálium-hidrogénkarbonátot, vagy szerves savmegkötők is szóba jöhetnek, például tercier aminok, trietil-amin, tributilamin, etil- diizopropil-amin, vagy heterociklusos aminok, például N-alkil-morfolin, piridin, kinolin vagy dialkil-anilinek.
A (Π) általános képletű vegyületek és (III) általános képletű aminosavak reakcióját előnyösen vízlehasítószer, például dialkil-karbodiimid jelenlétében végezhetjük, ahol az alkilcsoportok 1-8 szénatomosak és a 3-8 szénatomos vegyületek esetén elágazók vagy ciklusosak is lehetnek. Ilyenkor előnyösen diciklohexil-karbodiimidet használunk. Egy megfelelő módszer Houben-Weyl XV/2. kötet, 103-111. oldalon található, Methoden dér Organischen Chernie, 4. kiadás, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Adott esetben a termékek feldolgozását például extrakcióval vagy kromatográfiásan,kovasavgélen végezhetjük. Az izolált terméket átkristályosíthatjuk és adott esetben megfelelő savval fiziológiailag elfogadható sóvá alakíthatjuk. Savként például a következők jöhetnek szóba: ásványi savak, például sósav és hidrogén-bromid, kén-, foszfor-, salétrom- vagy perklórsav vagy szerves savak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav,
HU 199801 Β borkősav, citromsav, maleinsav, fumársav, fenil-ecetsav, benzoesav, metánszulfonsav, toluolszulfonsav, oxálsav, 4-amino-benzoesav, naftalin-l,5-diszulfonsav vagy aszkorbinsav.
A (Π) általános képletű kiindulási anyagokat előállíthatjuk például úgy, hogy egy Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű piridin-2,4vagy -2,5-dikarbonsavat az Y helyén előnyösen halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű piridin2,4- vagy -2,5-dikarbonsav-halogeniddé alakítjuk irodalomból ismert módszerrel, (például Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15. kiadás, VEB Deutscher Verlag dér Wissenschaften, 1976, 595. oldal) és ezt utána megfelelő alkohollal, például para-nitro-benzil-alkohollai aktivészterré alakítjuk (Π, képlet, Y = aktív észter). Egy másik módszer szerint a piridin-2,4- vagy 2,5-dikarbonsavat először megfelelő karbon sav vagy karbonsavavészter hozzáadásával, például klór-hangyasav-etilészter hozzáadásával vegyes anhidriddé alakíthatjuk (II képlet, Y = anhidrid), melyet utána α-aminosavval vagy a-aminosav-származékkal a kívánt termékké alakítunk. Egy megfelelő módszer például a Houben Weyl, Methoden dér organischen Chemie, XV/2. kötet, 169-183. oldal,
4. kiadás, 1974, Georg Thieme Verlag Stuttgart irodalmi helyen található.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen a prolin- és lizin-hidroxiláz gátlóiként hatnak, továbbá fibroszuppresszívumként és immunszuppreszszívumként hatásosak.
A fibrogenáz hatást a (III) típusú kollagén N-terminális propeptidjének illetve a (IV) típusú kollagén célterminális térhálós doménjének rádióimmunológiai meghatározásával mérhetjük meg a szérumban (7s kollagén, illetve IV típusú kollagén-NCi). Erre a célra a májban mértük a hidroxi-prolin-, prokollagén-III-peptid-, 7s-kollagén- és IV-típusú kollagénNCi-koncentrációkat:
a) kezeletlen patkányon (kontroll),
b) olyan patkányokon, amelyeknek szén-tetrakloridot adagoltunk (CCU kontroll),
c) olyan patkányokon, amelyeknek először széntetrakloridot majd találmány szerinti vegyületet adagoltunk.
(Ezt a tesztmódszert Rouiller, C. írta le, (Experimental toxic injury of the liver, The Liver, C. Rouiller,
2. kötet, 335-476. oldal, New York Academic Press, 1964)). A vegyületek farmakológiai hatását vizsgáltuk. Ennek során a prolin- és lizin-hidroxiláz lényeges gátlását tapasztaltuk.
A prolin- és lizin-hidroxiláz gátlóhatásának kimutatásához a fenti módszer szerint mértük a májban a hidroxi-prolin koncentrációját és a szérumban mértük a 7S-(IV)-kollagén-koncentrációt.
a) kezeletlen patkányokban (kontroll)
b) széntetrakloriddal kezelt patkányokban (CCI4 kontroll)
c) először széntetrakloriddal, majd a találmány szerint előállított vegyülettel kezelt patkányokban
A találmány szerint előállított vegyületek hatáserősségét a máj-hidroxi- prolin- és szérum-7S-(IU)kollagén-szintézis százalékos gátlásában határoztuk meg a kontroll állatokkal összevetve, melyeknek csak széntetrakloridot adagoltunk. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1.táblázat
Anyag (Példaszám) Dózis mg/kg Máj-hidroxi- prolin (gátlás %) 7S-(IV)- szérum kollagén (gátlás %) Adagolás’
1. 5 8 2 s.c.
50 38 29 s.c.
5. 5 0 7 s.c.
50 27 28 S.C.
3. 5 3 12 s.c.
50 41 38 s.c.
3x naponta állatok száma az egyes csoportokban n = 8
Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítmények formájában gyógyszerként alkalmazhat- 55 juk. Ezek a készítmények adott esetben fiziológiailag elfogadható hordozókat tartalmaznak. A vegyületek adagolhatok enterálisan, perkután vagy parenterálisan ezen adagolási formáknak megfelelő gyógyszerkészítmények alakjában. A készítmények tartalmazhatnak 60 szerves vagy szervetlen hordozókat, például vizet, gumiarábikumot, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolokat, vazelint stb.
A gyógyszerkészítményeket előállíthatjuk szilárd formában, például tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula formájában, félig szilárd formában, például kenőcs formájában, vagy folyékony formában, például oldatként, szuszpenzióként vagy emulzióként. Adott esetben a készítmények sterilizálhatók és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerválószert, stabilizáiószert, nedvesítő- vagy emulgeálószert, az ozmotikus nyomás megváltoztatását szolgáló sókat vagy puffereket. Más gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak.
A továbbiakban a találmány további részleteit a 65 következő példákkal világítjuk meg:
I
HU 199801 Β
PÉLDÁK
1. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(l-metoxi-karbonil-eti
l)-amid
1,02 g piridin-2,4-dikarbonsav-di-(4-nitro-fenil)észtert 25 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és 0,69 g alanin-metilészter-hidrokloriddal és 1,15 ml trietil-aminnal elegyítjük. 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és éjjel állni hagyjuk. A reakcióelegyet dietil-éterben felvesszük és ötször mossuk vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen etil-acetáttal kromatografáljuk. Az olajos maradékot pentán és éter elegyéből átkristályositjuk. O.p: 96 ’C, termelés: 80 mg .
2. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(l -benzil-oxi-karbonil -2-fenil-etil)-amid
2,5 g piridin-2,4-dikarbonsav-di(4-nitro-fenil)-észtert 70 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és
3,56 g fenil-alanin-benzilészter-hidrokloriddal és 7 ml trietil-aminnal elegyítjük. 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és éjjel állni hagyjuk. A reakcióelegyet dietil-éterben felvesszük és ötször mossuk vízzel. A terméket rázással kikristályosítjuk és leszívatjuk. O.p.: 104 °C, termelés 3,46 g.
3. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(l-benzil-oxi-karbonil
-3-metil-butil)-amid
1,02 g piridin-2,4-dikarbonsav-di(4-nitro-fenil)-észtert 50 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és
2,9 g leucin-benzilészter-toziláttal és 2 ml trietilaminnal elegyítjük. 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és éjjel állni hagyjuk. A reakcióelegyet dietil-éterben felvesszük és ötször mossuk vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen etil-acetáttal mint futtatószerrel kromatografáljuk. Az olajos maradékot pentán és éter elegyéből kristályosítjuk. O.p.: 82 ’C, termelés 1,14 mg.
4. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(l-benzil-oxi-karbonil
-etil)-amid
0,87 g piridin-2,4-dikarbonsav-di(4-nitro-fenil)észtert 30 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és 1,5 g alanin-benzilészter-toziláttal és 1 ml trietilaminnal elegyítjük. 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és éjjel állni hagyjuk. A reakcióelegyet dietil-éterben felvesszük és ötször mossuk vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, futtatószerként toluol és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. Az olajos maradékot éterrel elkeverjük és leszivatjuk. O.p.: 103 ’C, termelés: 0,5 g.
5. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz[ 1 -benzil-oxi-karbonil -2-(3-indolil)-etil]-amid
1.02 g piridin-2,4-dikarbonsav-di(4-nitro-fenil)-észtert 30 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és
1,4 g triptofán-benzilészterrel és 0,45 ml trietil-aminnal elegyítünk. 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és egész éjjel állni hagyjuk. A reakcióelegyet kovasavgélen kromatografáljuk, futtatószerként toluol és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. A maradékot diizopropil-éterrel elkeverjük és leszivatjuk. O.p.: 81 ’C, termelés: 0,9 g.
6. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(l-metoxi-karbonil-3
-metil-butil)-amid
1,5 g piridin-2,4-dikarbonsav-bisz(4-nitro-fenil)észtert az 1. példa analógiájára 1,3 g Ieucin-metilészter-hidrokloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet az 1. példa szerint feldolgozzuk és kovasavgélen kromatografáljuk. Toluol és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk futtatószerként, majd az oldószert lepároljuk és a maradékot petroléterrel elkeverjük és leszivatjuk. O.p: 94 ’C, termelés: 1 g.
7. példa
Piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(l-benzil-oxi-karbonil
-3-metil-butil)-amid
1,02 piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(4-nitro-fenil)-észtert az 1. példa analógiájára 1,97 g N-leucin-benzilészter-toluul-4-szulfonáttal reagáltatjuk és feldolgozzuk. A terméket kovasavgélen toluol és etil-acetát 2:1 arányú elegyét használva futtatószerként kromatografáljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a terméket diizopropil-éterrel elkeverjük és leszivatjuk. O.p.: 76 ’C, termelés: 0.38 g.
8. példa
Piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(l-benzil-oxi-karbonil
-2-fenil-etil)-amid
1,02 g piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(4-nitro-fenil)észtert az 1. példa analógiájára reagáltatunk 1,5 fenil-alanin-benzilészter-hidrokloriddal és feldolgozzuk. A terméket kovasavgélen kromatografáljuk toluol és etil-acetát 4:1 arányú elegyével mint futtatószemel. Az oldószer lepárlása után a terméket elkeverjük dietil-éterrel, leszivatjuk és kevés etil-acetátból átkristályosítjuk. O.p.: 142 ’C, termelés: 0,9 g.
9. példa
Piridin-2,5-dikarbonsav-bisz[ 1 -benzil-oxi-karbonil -2-(3-indolil)-etil]-amid
1,02 g piridin-2,5-dikarbonsav-bisz(4-nitro-fenil)észtert az 1. példa analógiájára 1,4 g triptofán-benzilészterrel reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozásra dietil-éterben felvesszük és többször mossuk vízzel. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és kovasavgélen egyszer kromatografáljuk toluol és etil-acetát 1,5:1 arányú elegyét használva futtatószerként, majd mégegyszer kovasavgélen kromatografáljuk és futtatószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. O.p.: 92 ’C, termelés: 0,3 g.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű piridin-2,4- vagy -2,5dikarbonsav-származékok - ahol
    R1 jelentése (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-6szénatomos)alkil-amino- csoport, fenil-(l-4-szénatomos)alkoxi-karbonil-( 1 -6-szénatomos) alkil-aminocsoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-és-fenil-csoporttal helyettesített (-4 szénatomos) alkil-ami4
    HU 199801 Β no-csoport vagy [fenil-(l-4 szénatomos) alkoxi-karbonilj- és indolilcsoporttal helyettesített (1-4 szénatomos) alkil- amino-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R* jelentése a fenti, Y jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport vagy a karbonilcsoporttal együtt aktivésztert vagy anhidridet képez.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű piridin-2,4- vagy -2,5-dikarbonsav-származékok - ahol R1 jelentése (1-2 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-5 szénatomos)alkil-amino-csoport, benzil-oxi-karbonil-( I -5 szénatomos)alkil-aminocsoport, benzil-oxi-karbonil- és fenilcsoporttal helyettesített -(2-3 szénatomos)alkil-amino-csoport előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1, igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott - megfelelő gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás prolin- és lizinhidroxiláz gátlására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet megfelelő hordozókkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás fibroszuppresszív és immunoszuppresszív gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet mint hatóanyagot megfelelő hordozókkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás kallogén és kollagénszerű anyagok anyagcseréjének és Clq bioszintézisének befolyásolására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti - megfelelő gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU88611A 1987-02-10 1988-02-10 Process for producing pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU199801B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873703962 DE3703962A1 (de) 1987-02-10 1987-02-10 Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47251A HUT47251A (en) 1989-02-28
HU199801B true HU199801B (en) 1990-03-28

Family

ID=6320592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88611A HU199801B (en) 1987-02-10 1988-02-10 Process for producing pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4968670A (hu)
EP (1) EP0278454B1 (hu)
JP (1) JPS63216871A (hu)
KR (1) KR960004861B1 (hu)
AT (1) ATE85048T1 (hu)
AU (1) AU604293B2 (hu)
CA (1) CA1315471C (hu)
DE (2) DE3703962A1 (hu)
DK (1) DK168008B1 (hu)
ES (1) ES2046218T3 (hu)
FI (1) FI90767C (hu)
GR (1) GR3007607T3 (hu)
HU (1) HU199801B (hu)
IE (1) IE62353B1 (hu)
IL (1) IL85360A0 (hu)
NO (1) NO174852C (hu)
NZ (1) NZ223432A (hu)
PH (1) PH24512A (hu)
PT (1) PT86735B (hu)
ZA (1) ZA88895B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3707429A1 (de) * 1987-03-07 1988-09-15 Hoechst Ag Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3924093A1 (de) * 1989-07-20 1991-02-07 Hoechst Ag N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
US5425289A (en) * 1993-10-21 1995-06-20 Snap-On Incorporated Bung tool
DE3938805A1 (de) * 1989-11-23 1991-05-29 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4020570A1 (de) 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4031000A1 (de) * 1990-10-01 1992-04-09 Hoechst Ag 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
YU9492A (sh) * 1991-02-05 1995-03-27 Hoechst Ag. 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje
CA2085954A1 (en) * 1991-12-24 1993-06-25 Klaus Weidmann Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE4233124A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Hoechst Ag Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1999021860A1 (en) * 1997-10-24 1999-05-06 Fibrogen, Inc. Phenanthroline derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3432094A1 (de) * 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
DE58908519D1 (de) * 1988-08-04 1994-11-24 Hoechst Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0278454A3 (en) 1989-10-18
DE3703962A1 (de) 1988-08-18
DK66188A (da) 1988-08-11
PH24512A (en) 1990-07-18
KR960004861B1 (en) 1996-04-16
PT86735B (pt) 1992-05-29
NO174852C (no) 1994-07-20
ATE85048T1 (de) 1993-02-15
NO880557D0 (no) 1988-02-09
KR880009934A (ko) 1988-10-05
GR3007607T3 (hu) 1993-08-31
FI880555A (fi) 1988-08-11
DK66188D0 (da) 1988-02-09
US4968670A (en) 1990-11-06
EP0278454B1 (de) 1993-01-27
IE62353B1 (en) 1995-01-25
CA1315471C (en) 1993-03-30
FI90767C (fi) 1994-03-25
ES2046218T3 (es) 1994-02-01
AU604293B2 (en) 1990-12-13
ZA88895B (en) 1988-08-08
FI90767B (fi) 1993-12-15
PT86735A (pt) 1988-03-01
IL85360A0 (en) 1988-07-31
NO174852B (no) 1994-04-11
JPS63216871A (ja) 1988-09-09
FI880555A0 (fi) 1988-02-08
NO880557L (no) 1988-08-11
DE3877778D1 (de) 1993-03-11
IE880351L (en) 1988-08-10
NZ223432A (en) 1990-04-26
AU1145188A (en) 1988-08-11
DK168008B1 (da) 1994-01-17
HUT47251A (en) 1989-02-28
EP0278454A2 (de) 1988-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0661269B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4918105A (en) Novel compounds with collagenase-inhibiting activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions in which these compounds are present
RU2129545C1 (ru) Амиды сульфамидо- и сульфамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот, способы их получения и фармацевтическая композиция
US5037839A (en) Pyridine-2,4-and -2,5-dicarboxylic acid amides and medicaments based on these compounds
US6020350A (en) 3-hydroxypyridine-2-carboxamidoesters, their preparation and their use as pharmaceuticals
CZ289536B6 (cs) Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy
CZ287768B6 (en) Amides of sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon
CZ458390A3 (en) Diamides of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid, process of their preparation and medicaments based thereon
KR20000065090A (ko) 3-알콕시피리딘-2-카복실산아미드에스테르,이의제조방법및약제로서의이의용도
HU199801B (en) Process for producing pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR960011371B1 (ko) 피리딘-2,4-및-2,5-디카복실산 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도, 및 이들 화합물을 기본으로 하는 약제
US5143926A (en) Substituted pyridine-2,4-dicarboxylic acid compounds and methods of use thereof
EP0333000B1 (en) Peptides with inhibitory activity of enzymatic systems, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2758329A1 (fr) Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US5512586A (en) Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides
US5153208A (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
US5364873A (en) Pyridine-2,4- and dicarboxylic acid derivatives, the use thereof and pharmaceutical composition based on these compounds
AU637848B2 (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof
IE903091A1 (en) Cyclic pyridine-2,4 and -2,5-dicarboxylic acid diamides,¹processes for their preparation and their use
JPH04330060A (ja) ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用
IL101257A (en) 2,4- and 2,5-pyridine dicboxamides Method of preparation and use of pharmaceuticals based on these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee