[go: up one dir, main page]

NO174852B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin 2,4- og 2,5-dikarboksylsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin 2,4- og 2,5-dikarboksylsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO174852B
NO174852B NO880557A NO880557A NO174852B NO 174852 B NO174852 B NO 174852B NO 880557 A NO880557 A NO 880557A NO 880557 A NO880557 A NO 880557A NO 174852 B NO174852 B NO 174852B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridine
dicarboxylic acid
amide
bis
production
Prior art date
Application number
NO880557A
Other languages
English (en)
Other versions
NO174852C (no
NO880557D0 (no
NO880557L (no
Inventor
Dietrich Brocks
Harald Burghard
Volkmar Gunzler
Hartmut Hanauske-Abel
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO880557D0 publication Critical patent/NO880557D0/no
Publication of NO880557L publication Critical patent/NO880557L/no
Publication of NO174852B publication Critical patent/NO174852B/no
Publication of NO174852C publication Critical patent/NO174852C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Treatment And Processing Of Natural Fur Or Leather (AREA)
  • Bidet-Like Cleaning Device And Other Flush Toilet Accessories (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-2,4- og 2,5-dikarboksylsyrederivater.
Forbindelser som inhiberer prolin- og lysinhydroksylasen bevirker en meget effektiv hemning av kollagenbiosyntesen ved påvirkning av de kollagen-spesifikke hydroksyleringsreaks^on-ene . Under deres forløp hydroksyleres proteinbundet prolin ved enzymet prolin- henholdsvis lysinhydroksylase. Dersom denne reaksjonen hindres ved hjelp av inhibitorer, så oppstår et ikke-funksjonsdyktig, underhydroksylert kollagenmolekyl som bare kan avgis av cellen i liten mengde i det ekstra-cellulære rommet. Det underhydroksylerte kollagenet kan videre ikke bygges inn i kollagenmatriksen og nedbrytes meget lett proteolytisk. Som en følge av denne effekten reduseres den samlede mengden av det ekstracellulært lagrede kollagenet .
Det er kjent at inhiberingen av prolinhydroksylase ved hjelp av kjente inhibitorer, som cx ,a' -dipyridyl, fører til en hemning av Clq-biosyntesen av makrofager (W. Muller et al., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978) 47). Dette medfører et utfall av den klassiske vegen for komplementakti-vering. Inhibitorer for prolinhydroksylasen virker følgelig også som immunsuppressiva, f.eks. ved immunkomplekssykdommer.
Det er kjent at prolinhydroksylase hemmes effektivt av pyridin-2,4- og 2,5-dikarboksylsyre (K. Mayama et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Disse forbindelsene er imidlertid bare virksomme som hemmende stoffer i meget høye konsentrasjoner i cellekulturen (V. Gtinsler et al. Collagen og Re. Research 3, 71 1983).
I DE-A 34 32 094 beskrives pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksyl-syrediestere med 1-6 C-atomer i esteralkyldelen som legemiddel for inhibering av prolin- og lysinhydroksylasen. Disse lavalkylerte diesterne har imidlertid den ulempen at de for fort nedbrytes i organismen til syrer og ikke når virkestedet i cellen i tilstrekkelig høy konsentrasjon, og er følgelig mindre egnet for en eventuell administrering som legemiddel.
Overraskende er det nå funnet at a-aminosyre-, cx-aminosyreester, di- eller tripeptid-derivatene av pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksylsyre er utmerkede hemmestoffer for kollagenbiosyntesen i dyremodell.
Det egentlige virksomme stoffet, pyridin-2,4- eller 2,5-dikarboksylsyre oppstår først ved hydrolyse av a-aminosyre-, a-aminosyreester-, di- eller tripeptid-derivatene i cellen, a-aminosyre-, a-aminosyreester-, di- eller tripepetid-derivatene kan på grunn av deres høyere lipofili og det faktum at de under transporten overraskende bare hydrolyseres meget langsomt, transporteres inn i cellene. Først her settes det egentlige virkestoffet, pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyre, fri.
Oppfinnelsen vedrører følgelig fremstilling av:
Pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyrederivater av formel I
hvor
R<1> er -NH-CH(R<2>)-C(0)-0-R<3>,
hvor
R<2> er laverealkyl som eventuelt er substituert med fenyl eller 3-indolyl og
R<3> er laverealkyl eller benzyl,
samt deres fysiologisk tålbare salter.
Pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyrederivatene av formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter en forbindelse av formel II,
med en forbindelse av formel III
hvorved R<1> har de ved formel I angitte betydningene og Y står for halogen eller hydroksy eller danner sammen med karbonylgruppen en aktiv ester eller et anhydrid og hvorved for det tilfellet at R<*> er et over N-terminalen bundet di-eller tripeptid, de tilstedeværende frie karboksyfunksjonene eventuelt er beskyttede og hvorved disse eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppene etter omsetningen avspaltes hydrolytisk eller hydrogenolytisk under dannelse av den frie karboksyfunksjonen, og reaksjonsproduktene overføres generelt til fysiologisk tålbare salter.
I det følgende beskrives fremstillingen av forbindelser av formel I og fremstillingen av de for dette formålet påkrevde utgangsstoffene nærmere - så fremt de ikke er handelsvare.
Som temporære karboksylbeskyttelsesgrupper er esterbeskyt-telsesgrupper egnede, disse finner også anvendelse innen peptidsyntesen (kfr. f.eks. Kontakte Merck 3/ 79. side 15 og 19 ff). Ofte anvender man metyl-, benzyl- eller tert.-butylestere, videre ONbzl, OMbzl, OPic. Avspaltningen foregår avhengig av beskyttelsesgruppene ved sur eller alkalisk hydrolyse eller ved hydrering i nærvær av en overgangsmetall-katalysator (Houben-Weyl, "Methoden der organlschen Chemie", bind E5, side 496-504, fjerde utgave, 1985).
Fremstillingen av forbindelser med formel I foregår enklest ved at begge komponentene, pyridinderivatet av formel II og a-aminosyre henholdsvis a-aminosyrederivatet av formel III blandes i ekvimolare mengder eller med et inntil 5-gangers overskudd av III, og omsettes ved temperaturer mellom -30 til 150°C, fortrinnsvis ved 20 til 100°C inntil reaksjonen er avsluttet. Avslutningen av reaksjonen kan bestemmes ved tynnsjiktskromatografi (DC-kontroll). En variant av denne fremgangsmåten består i at man arbeider i egnede oppløsnings-midler, som dietyleter eller dimetoksyetan eller tetrahydro-furan, klorerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, tri- eller tetrakloretylen, benzen, toluen eller også polare oppløsningsmidler som dimetylformamid eller aceton eller dimetylsulfoksyd. Også her kan det anvendes et overskudd av a-aminosyre, henholdsvis a-aminosyrederivat av formel III, som kan utgjøre inntil den 5-dobbelte mengden. Reaksjons-temperaturen ligger mellom romtemperatur og kokepunktet for oppløsningsmidlet, hvorved temperaturer i området fra romtemperatur til 130°C er spesielt foretrukne.
Eventuelt kan omsetningen også foregå i nærvær av baser. Som ytterligere baser kommer uorganiske syrefangere som karbo-nater eller hydrogenkarbonater, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat eller natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat, eller organiske syrefangere som tertiære aminer, som trietylamin, tributylamin, etyldiisopropylamin eller hetero-cykliske aminer som N-alkylmorfolin, pyridin, kinolin eller dialkylanilin i betraktning.
Fortrinnsvis foregår omsetningen av forbindelsene av formel II med a-aminosyrene henholdsvis a-aminosyrederivatene av formel III under tilsats av et vannavspaltende middel som dialkylkarbodiimid, hvorved alkylrestene kan oppvise 1 til 8 C-atomer, som i tilfelle C^-Cg-f orbindelser også kan være forgrenede eller cykliske; fortrinnsvis anvendes dicyklo-heksylkarbodiimid. En tilsvarende fremgangsmåte er beskrevet i Houben-Weyl, bind XV/2, side 103-11, "Methoden der Organischen Chemie", 4. opplag, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Eventuelt kan opparbeidelsen av produktene eksempelvis foregå ved ekstraksjon eller ved kromatografi, f.eks. over kiesel-gel. Det isolerte produktet kan omkrystalliseres og eventuelt omsettes med en egnet syre til et fysiologisk tålbart salt. Som egnede syrer kommer eksempelvis i betraktning: mineral-syrer, som saltsyre og bromhydrogensyre, samt svovel-, fosfor-, salpeter- eller perklorsyre eller organiske syrer som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, fenyleddiksyre, benzosyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre, oksalsyre, 4-aminobenzosyre, naftalin-1,5-disulfon- eller askorbinsyre.
TJtgangsforbindelsene av formel II oppnås eksempelvis ved omsetning av pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyre (II, Y=hydroksy) til det tilsvarende pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyrehalogenidet, fortrinnsvis -kloridet (II, Y=halogen) (ved fremgangsmåter som er kjente fra litteratur-en, f.eks. "Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum", 15. opplag, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1876, side 595 ff), som deretter omsettes med en egnet alkohol, f.eks. paranitrobenzylalkohol til den tilsvarende aktiv-esteren (II, Y=aktivester). Tilsvarende kan pyridin-2,4-eller -2,5-dikarboksylsyre også først under tilsats av en egnet karboksylsyre eller karboksylsyreester som klormaur-syreetylester overføres til et blandes anhydrid (II, Y=anhydrid), som deretter omsettes med a-aminosyrene eller a-aminosyrederivatene til produktene med formel I. En tilsvarende fremgangsmåte er f.eks. beskrevet i Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", bind XV/2, side 169-183, fjerde opplag, 1974, Georg Thieme Verlag Stuttgart.
Forbindelsene av formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper og viser spesielt virksomhet som hemmere for prolin- og lysinhydroksylasen, som fibrosuppressivum og immunsuppressivum.
Aktiviteten av fibrogenasen kan bestemmes ved radioimmuno-logisk bestemmelse av det N-terminale propeptidet av kollagen type III eller det N- henholdsvis C-terminale tverrbindings-domenet for kollagen type IV (7s-kollagen henholdsvis type-IV-kollagen-NC^) i serum.
For dette formålet ble hydroksyprolin-, prokollagen-III-peptid-, 7s-kollagen- og type-IV-kollagen-NC^-konsentrasjonen i leveren hos
a) ubehandlede rotter (kontrolldyr)
b) rotter som har tilført karbontetraklorid (CCl4-kontrolldyr) c) rotter som først var tilført CCI4 og deretter en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen
målt (denne forsøksmetoden er beskrevet av Rouiller, C, "Experimental toxic injury of the liver"; i "The Liver", C. Rouiller, bind 2, side 335-476, New York, Academic Press, 1964 ).
Den farmakologiske virksomheten av stoffene fremstiltifølge oppfinnelsen ble undersøkt; det viste seg derved en tydelig hemning av prolin- og lysinhydroksylasen.
Forbindelsene av formel I kan finne anvendelse som medika-menter i form av farmasøytiske preparater som inneholder disse, eventuelt sammen med farmasøytisk tålbare bærere. Forbindelsene kan anvendes som helbredelsesmidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene i blanding med en for enteral, perkutan eller parenteral tilførsel egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk bærer, som f.eks. vann, gummi arabikum, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talk, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler, vaseliner osv.
De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drasjeer, suppositorier eller kapsler; i halvfast form, f.eks. som salver, eller i flytende form, f.eks. som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de steriliserte og/eller inneholder hjelpe-stoffer, som konserverings-, stabilisering-, fukte- eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykket eller buffere. De kan også inneholde andre terapeut-iske virksomme stoffer.
I det følgende skal oppfinnelsen beskrives nærmere ved hjelp av eksempler:
Eksempler
1. Pyridin- 2 . 4- dikarboksylsyre- bis( 1- metoksykarbonyletyl lamid 1,02 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-di-(4-nitrofenyl)ester oppløses i 25 ml tørr dimetylformamid og blandes med 0,69 g alaninmetylesterhydroklorid og 1,15 ml trietylamin. Det etteromrøres i to timer ved romtemperatur og får stå over natten. Reaksjonsblandingen opptas i dietyleter og vaskes fem ganger med vann. Den organiske fasen tørkes med natriumsulfat og befris for oppløsningsmiddel. Resten kromatograferes over kiselgel med eddikester som elueringsmiddel. Den oljeformige resten utkrystalliseres med pentan/eter.
Smeltepunkt 96°C; utbytte 80 mg.
2. Pyridin- 2. 4- dikarboksylsyre- bis( l - benzyloksykarbonyl- 2-fenyl- etyllamid
2,5 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-di-(4-nitrofenyl)ester oppløses i 70 ml tørr dimetylformamid og blandes med 3,56 g fenylalaninbenzylesterhydroklorid og 7,0 ml trietylamin. Det etteromrøres i tre timer ved romtemperatur og får stå over
natten. Reaksjonsblandingen opptas i dietyleter og vaskes fem ganger med vann. Produktet utkrystalliseres ved utristing og f rasuges.
Smeltepunkt 104°C; utbytte 3,46 g.
3. Pyridin- 2. 4- dik arb ok sylsyre- bis( l - benzyloksykarbonyl- 3-metylbutyl)- amid
1,02 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-di-(4-nitrofenyl)ester oppløses i 50 ml tørr dimetylformamid og blandes med 2,9 g leucinbenzylestertosylat og 2 ml trietylamin. Det etterom-røres i tre timer ved romtemperatur og får stå over natten. Reaksjonsblandingen opptas i dietyleter og vaskes fem ganger med vann. Den organiske fasen tørkes med natriumsulfat og befris for oppløsningsmiddel. Resten kromatograferes over kiselgel med eddikester som elueringsmiddel. Den oljeformige resten utkrystalliseres med pentan/eter.
Smeltepunkt 82°C; utbytte 1,14 mg.
4 . Pyridin- 2, 4- dikarboksylsyre- bis( l- benzyloksykarbonyl-etyl) amid
0,87 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-di-(4-nitrofenyl)ester oppløses i 30 ml tørr dimetylf ormamid og blandes med 1,5 g alaninbenzylestertosylat og 1 ml trietylamin. Det etterom-røres i to timer ved romtemperatur og får stå over natten. Reaksjonsblandingen opptas i dietyleter og vaskes fem ganger med vann. Den organiske fasen tørkes med natriumsulfat og befris for oppløsningsmiddel. Resten kromatograferes over kiselgel med toluen/eddikester i forhold 4:1 som elueringsmiddel. Den oljeformige resten utrøres med eter og frasuges.
Smeltepunkt 103°C; utbytte 0,5 g.
5. Pyridin- 2, 4- dikarboksylsyre- bis( 1- benzyloksykarbonyl- 2-( 3-indolyl)- etyl)- amid
1,02 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-di(4-nitrofenyl )ester oppløses i 30 ml tørr dimetylf ormamid og blandes med 1,4 g tryptofanbenzylester og 0,45 ml trietylamin. Det etteromrøres i tre timer ved romtemperatur og får stå over natten.
Reaksjonsblandingen kromatograferes over kiselgel med en 4:1-blanding av toluen og eddikester som eineringsmiddel. Resten utrøres med diisopropyleter og frasuges.
Smeltepunkt 81°C; utbytte 0,9 g.
6. Pyridin- 2, 4- dikarboksylsyre- bis( l- metoksykarbonyl- 3-metylbutyl)- amid
1,5 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-bis-(4-nitrofenyl)ester omsettes analogt eksempel 1 med 1,3 g leucinmetylesterhydro-klorid. Reaksjonsblandingen opparbeides som beskrevet i eksempel 1 og kromatograf eres over kiselgel med en 4:1-blanding av toluen/eddikester. Etter fjernelse av oppløs-ningsmidlet utrøres resten med petroleumseter og frasuges.
Smeltepunkt 94°C; utbytte 1,0 g.
7 . Pyridin- 2. 5- dikarboksyl syre- b i s ( 1- benzyloksykarbonyl- 3-metylpropyl) amid
1,02 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre-bis-(4-nitrofenyl)ester omsettes analogt eksempel 1 med 1,97 g L-leucinbenzylester-toluen-4-sulfonat og opparbeides. Produktet kromatograferes over kiselgel med en 2:l-blanding av toluen og eddikester. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet utrøres produktet med diisopropyleter og avsuges.
Smeltepunkt 76°C; utbytte 0,38 g.
8. Pyridin- 2. 5- dikarboksyl sy re- bis( 1- benzyloksykarbonyl- 2-fenyletyl)- amid
1,02 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre-bis-(4-nitrofenyl)ester omsettes analogt eksempel 1 med 1,5 g fenylalaninbenzylesterhydroklorid og opparbeides. Produktet kromatograferes over kiselgel med en 4:l-blanding av toluen og eddikester. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet utrøres produktet med dietyleter, frasuges og omkrystalliseres fra litt eddikester. Smeltepunkt 142°C; utbytte 0,9 g.
9 . Pvr idin- 2 . 5- dikarboksylsyre- bis( 1- benzyloksykarbonyl- 2-( 3-indolyl)- etyl)- amid
1,02 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre-bis-(4-nitrofenyl)ester omsettes analogt eksempel 1 med 1,4 g tryptofanbenzylester. Reaksjonsblandingen opptas for opparbeidelse i dietyleter og vaskes flere ganger med vann. Den organiske fasen tørkes, befris for oppløsningsmiddel og kromatograferes en gang over kiselgel med en 1,5:1-blanding av toluen og eddikester og deretter ytterligere en gang over kiselgel med en 1:1-blanding av cykloheksan og eddikester.
Smeltepunkt 92°C; utbytte 0,3 g.

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksylsyrederivater av formel (I) hvor R<1> er -NH-CH(R<2>)-C(0)-0-R<3>, hvor R<2> er laverealkyl som eventuelt er substituert med fenyl eller 3-indolyl og R<3> er laverealkyl eller benzyl, samt deres fysiologisk tålbare salter, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse av formel (II) med en forbindelse av formel (III) hvorved R<1> har de ved formel (I) angitte betydningene og Y står for halogen eller hydroksy eller danner sammen med karbonylgruppen en aktiv ester eller et anhydrid og hvorved for det tilfellet at R^ er et over N-terminalen bundet di-eller tripeptid, de tilstedeværende frie karboksyfunksjonene eventuelt er beskyttede og hvorved disse eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppene etter omsetningen avspaltes hydrolytisk eller hydrogenolytisk under dannelse av den frie karboksyfunksj onen, og reaksjonsproduktene overføres generelt til fysiologisk tålbare salter.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av pyridin-2 ,4-dikarboksylsyre-bis(l-metoksykarbonyletyl )amid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av pyridin-2,4-dikarboksylsyre-bis(1-benzyloksykarbonyl-2-fenyl-etyl)amid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av pyridin-2, 4 -d i karboksyl syre-b i s (1 -benzyloksykarbony1-3-metylbutyl)amid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av pyridin-2,4-dikarboksylsyre-bis(1 - benzyl oksykarbony 1 - etyl)amid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av pyr i din-2 , 4-dikarboksyl syre-b i s (1 -benzyloksykarbonyl-2-(3-indolyl)-etyl)amid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av pyridin-2 ,4-dikarboksylsyre-bis( 1-metoksykarbony1-3-metyl-butyl)amid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av pyridin-2 , 5-dikarboksylsyre-bis(1-benzyloksykarbonyl-3-metylpropyl)amid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av pyridin-2, 5-dikarboksyl syre-bis(1-benzyloksykarbonyl-2-fenyletyl)amid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
10. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av pyridin-2 , 5-dikarboksyl syre-b i s (1-benzyloksykarbonyl-2-(3-indolyl)-etyl)amid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
NO880557A 1987-02-10 1988-02-09 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin 2,4- og 2,5-dikarboksylsyrederivater NO174852C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873703962 DE3703962A1 (de) 1987-02-10 1987-02-10 Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO880557D0 NO880557D0 (no) 1988-02-09
NO880557L NO880557L (no) 1988-08-11
NO174852B true NO174852B (no) 1994-04-11
NO174852C NO174852C (no) 1994-07-20

Family

ID=6320592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO880557A NO174852C (no) 1987-02-10 1988-02-09 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin 2,4- og 2,5-dikarboksylsyrederivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4968670A (no)
EP (1) EP0278454B1 (no)
JP (1) JPS63216871A (no)
KR (1) KR960004861B1 (no)
AT (1) ATE85048T1 (no)
AU (1) AU604293B2 (no)
CA (1) CA1315471C (no)
DE (2) DE3703962A1 (no)
DK (1) DK168008B1 (no)
ES (1) ES2046218T3 (no)
FI (1) FI90767C (no)
GR (1) GR3007607T3 (no)
HU (1) HU199801B (no)
IE (1) IE62353B1 (no)
IL (1) IL85360A0 (no)
NO (1) NO174852C (no)
NZ (1) NZ223432A (no)
PH (1) PH24512A (no)
PT (1) PT86735B (no)
ZA (1) ZA88895B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3707429A1 (de) * 1987-03-07 1988-09-15 Hoechst Ag Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3924093A1 (de) * 1989-07-20 1991-02-07 Hoechst Ag N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
US5425289A (en) * 1993-10-21 1995-06-20 Snap-On Incorporated Bung tool
DE3938805A1 (de) * 1989-11-23 1991-05-29 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4020570A1 (de) 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4031000A1 (de) * 1990-10-01 1992-04-09 Hoechst Ag 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
YU9492A (sh) * 1991-02-05 1995-03-27 Hoechst Ag. 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje
CA2085954A1 (en) * 1991-12-24 1993-06-25 Klaus Weidmann Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE4233124A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Hoechst Ag Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1999021860A1 (en) * 1997-10-24 1999-05-06 Fibrogen, Inc. Phenanthroline derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3432094A1 (de) * 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
DE58908519D1 (de) * 1988-08-04 1994-11-24 Hoechst Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0278454A3 (en) 1989-10-18
DE3703962A1 (de) 1988-08-18
DK66188A (da) 1988-08-11
PH24512A (en) 1990-07-18
KR960004861B1 (en) 1996-04-16
PT86735B (pt) 1992-05-29
NO174852C (no) 1994-07-20
ATE85048T1 (de) 1993-02-15
NO880557D0 (no) 1988-02-09
KR880009934A (ko) 1988-10-05
GR3007607T3 (no) 1993-08-31
FI880555A (fi) 1988-08-11
DK66188D0 (da) 1988-02-09
US4968670A (en) 1990-11-06
EP0278454B1 (de) 1993-01-27
IE62353B1 (en) 1995-01-25
CA1315471C (en) 1993-03-30
FI90767C (fi) 1994-03-25
ES2046218T3 (es) 1994-02-01
AU604293B2 (en) 1990-12-13
ZA88895B (en) 1988-08-08
FI90767B (fi) 1993-12-15
PT86735A (pt) 1988-03-01
IL85360A0 (en) 1988-07-31
JPS63216871A (ja) 1988-09-09
FI880555A0 (fi) 1988-02-08
NO880557L (no) 1988-08-11
DE3877778D1 (de) 1993-03-11
HU199801B (en) 1990-03-28
IE880351L (en) 1988-08-10
NZ223432A (en) 1990-04-26
AU1145188A (en) 1988-08-11
DK168008B1 (da) 1994-01-17
HUT47251A (en) 1989-02-28
EP0278454A2 (de) 1988-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174420B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin- 2,4-og 2,5-dikarboksylsyreamider
US5744486A (en) Pyridinone thrombin inhibitors
US5610172A (en) Sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides and pyridine-n-oxides which are useful as pharmaceuticals
CZ287767B6 (en) Pyridines, process of their preparation and these pyridines employed as medicaments
NO174852B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin 2,4- og 2,5-dikarboksylsyrederivater
CZ289536B6 (cs) Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy
NZ238701A (en) 2,4- and 2,5-substituted pyridine-n-oxides and pharmaceutical compositions
NO173184B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-2,4- og 2,5-dikarboksylsyrederivater
US5004748A (en) Substituted pyridine-2,4-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds
IE913435A1 (en) 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals
US5240921A (en) Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use
US5512586A (en) Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides
US5153208A (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
US5364873A (en) Pyridine-2,4- and dicarboxylic acid derivatives, the use thereof and pharmaceutical composition based on these compounds
NO180085B (no) Acylsulfonamido- og sulfonamidopyridin-2-karboksylsyreestere og deres anvendelse som legemidler
RU1836349C (ru) Замещенные диамиды 2,4- или 2,5-пиридиндикарбоновой кислоты, обладающие ингибирующей лизин- или пролингидроксилазу активностью