CZ282298B6 - Smíšené diamidy kyselin pyridin-2,4- a -2,5 -dikarboxylových, způsob jijich přípravy, jejich použití jakož i léčiva na bázi těchto sloučenin - Google Patents
Smíšené diamidy kyselin pyridin-2,4- a -2,5 -dikarboxylových, způsob jijich přípravy, jejich použití jakož i léčiva na bázi těchto sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282298B6 CZ282298B6 CS92803A CS80392A CZ282298B6 CZ 282298 B6 CZ282298 B6 CZ 282298B6 CS 92803 A CS92803 A CS 92803A CS 80392 A CS80392 A CS 80392A CZ 282298 B6 CZ282298 B6 CZ 282298B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- collagen
- diamides
- pyridine
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Smíšené diamidy kyseliny pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylové obecného vzorce I, přičemž amidová skupina v poloze 2 představuje primární amidovou skupinu. Tyto sloučeniny jsou vhodné k inhibování prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy, a používají se jako fibrosupresiva a imunosupresiva. Způsob jejich přípravy spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II` nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III a vzniklá sloučenina obecného vzorce IV se pak reakcí s amoniakem převede ve sloučeninu obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede ve svou fyziologicky snášenlivou sůl.ŕ
Description
(57) Anotace:
Řešení se týká smíšených diamldů kyseliny pyridin-2,4- a -2,5-dlkarboxylové obecného vzorce I, přičemž amidová skupina v poloze 2 představuje primární amidovou skupinu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech. Tyto sloučeniny Jsou vhodné k Inhlbování prollnhydroxylázy a lysinhydroxylázy, a používají se jako fibrosupreslva a lmunosupresiva. Způsob Jejich přípravy spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IV reakcí s amoniakem převede ve sloučeninu obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede ve svou fyziologicky snášenlivou sůl.
(I)
Diamidy kyseliny pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylových, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek na bázi těchto sloučenin
Oblast techniky
Vynález se týká smíšených diamidů kyselin pyridin-2,4- a -2,5-karboxylových, způsobu jejich přípravy, jejich použití a léčiva na bázi těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které inhibují prolinhydroxylázu a lysinhydroxylázu, vyvolávají velmi selektivní inhibici biosyntézy kolagenu ovlivňováním hydroxylačních reakcí, specifických pro kolagen.
V průběhu těchto reakcí se prolin nebo lysin, vázaný na protein, hydrolyzuje enzymy prolinhydroxylázou, popřípadě lysinhydroxylázou. Jestliže je tato reakce podvázána inhibitory, vzniká funkčně neschopná, podhydroxylovaná molekula kolagenu, která může být buňkou uvolňována jen v nepatrné míře do mezibuněčného prostoru. Kromě toho se podhydroxylovaný kolagen nemůže včlenit do kolagenové matrice a je velmi snadno proteolyticky odbouráván. Jako následek těchto jevů se snižuje celkové množství mezibuněčně se usazujícího kolagenu.
Je známo, že inhibování prolinhydroxylázy známými inhibitory, jako je α,α'-dipyridyl, vede k inhibici Clq-biosyntézy makrofágů (W. Muller a spol., FEBS Lett., 90, (1978), str. 218; Immunbiology 155 (1978). str. 47). Tím dochází k výpadku klasického způsobu doplňkové aktivace. Inhibitory prolinhydroxylázy’ působí proto i jako látky, potlačující imunitu (imunosupresiva), například při imunokomplexních onemocněních.
Je známo, že prolinhydroxyláza je účinně inhibována kyselinami pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylovými (K. Mayama a spol., Eur. J. Biochem. 138 (1984), str. 239 až 245). Tyto sloučeniny jsou v buněčné kultuře účinné jako inhibiční látky ovšem jen ve velmi vysokých koncentracích (Tschank G. a spol., Biochem. J. 238 (1987) str. 625 až 633).
V německé patentové přihlášce DE-A 34 32 094 se popisují diestery kyselin pyridin-2,4- a -2,5dikarboxylových s 1 až 7 atomy uhlíku v esteralkylové části jako léčivo pro inhibování prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy.
Nevýhodou těchto diesterů s malým počtem atomů uhlíku v alkylové části však je, že se v organismu štěpí příliš rychle na kyseliny a nemohou proto dospět na místo svého působení v buňce v dostatečně vysoké koncentraci a jsou proto pro případné podávání jako lék méně vhodné.
V německých patentových přihláškách DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 a DE-A 37 03 963 se všeobecně popisují smíšené ester/amidy, diestery s vyšším počtem atomů uhlíku v alkylové části a diamidy kyselin pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylových, které účinně brzdí biosyntézu kolagenu v pokusných zvířatech.
Tak se v německé patentové přihlášce DE-A 37 03 959 popisuje mezi jiným syntéza N,N'-bis(2methoxyethyl)-diamidu kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové aN,N'-bis(3-isopropoxypropyl)diamidu kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové.
V německých patentových spisech P 38 26 471.4 a P 38 28 140.6 se navrhuje zlepšený způsob přípravy N,N'-bis(2-methoxyethyl)-diamidu kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové. V německém patentovém spisu P 39 24 093.2 se navrhují nové N,N’-bis(alkoxyalkyl)-diamidy kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové.
Podstata vynálezu
Bylo tedy třeba vyřešit úkol nalézt sloučeniny, které jsou v mnohem větší míře než až dosud známé sloučeniny vhodné k inhibování prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy. Tento úkol řeší podle vynálezu diamidy kyselin pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylových obecného vzorce I (I), kde
R1 znamená CrCi2-alkyl, který je nesubstituovaný nebo jednou substituovaný hydroxyskupinou. alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
R2 znamená vodík nebo má významy, definované pro R1, nebo zbytky R1 a R2 společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří zbytek vzorce kde
X znamená O, CH? nebo N-R3, přičemž R3 znamená vodík nebo methyl, jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli, které při pokusech na zvířatech rovněž účinně inhibují lysinhydroxylázu a prolinhydroxylázu.
Všechny jmenované alkylové zbytky s více než 2 atomy uhlíku mohou mít jak přímý, tak i rozvětvený řetězec.
Dále se vynález týká sloučenin obecného vzorce I k použití jako léčiv. Kromě toho se vynález týká sloučenin obecného vzorce I k použití jako fibrosupresiva a imunsupresiva, jakož i k inhibování prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy a k ovlivňování látkové výměny kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě biosyntézy Clq. Inhibitory prolynhydroxylázy jsou vhodnými nástroji při léčbě onemocnění, u nichž usazování kolagenů směrodatně přispívá k obrazu nemoci. Sem náleží mezi jiným fibrózy plic, jater a pokožky (skleroderma), jakož i ateroskleróza
-2CZ 282298 B6
Diamidy kyselin pyridin-2,4- a-2,5- dikarboxylových obecného vzorce I, substituovaných výlučně na amidové skupině v poloze 4, popřípadě 5, jeví v porovnání s diamidy kyselin pyridin-
2,4-dikarboxylových. substituovaných v poloze 5 též amidovým skupinami karboxylových kyselin a známých z německé patentové přihlášky DE-A 37 07 429, a v porovnání s diamidy kyselin pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylových, substituovaných v obou amidových skupinách a známých z německé patentové přihlášky DE-A 37 03 959, podstatně a překvapivě zlepšenou účinnost při inhibování prolinhydroxylázy na pokusných zvířatech.
Nové sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, se mohou připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce ΙΓ
kde
Y znamená halogen, zejména chlor, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
(lil), kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, a vzniklá sloučenina obecného vzorce IV
O
II , 2 c - NR1 R
(IV), kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, se pak reakcí s amoniakem NH3 převede ve sloučeninu obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede ve své fyziologicky snášenlivé soli. Reakce sloučeniny obecného vzorce IV je rovněž předmětem předloženého vynálezu.
Níže uvedené reakční schéma ukazuje postup přípravy (stupně 5 a 6) včetně syntézy předchozích stupňů (1 až 4).
Reakční schéma
COOH
stupeň 4 ▼
COOH
V prvním stupni se komerčně dostupná pyridin-2,4-dikarboxylová kyselina převede ve svůj dihalogenid, výhodně ve svůj dichlorid, a následně reakcí s popřípadě substituovaným benzylalkoholem v dibenzylester kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové.
Ve stupni 2 se tento diester zmýdelní selektivně v poloze 2 například v přítomnosti soli mědi podle Delarge j.: Phar. Acta Helv. 44 (10), str. 637 (1969).
Volná karboxylová skupina v poloze 2 se pak ve stupni 4 převede v příslušný chlorid kyseliny a ten se pak nechá reagovat s alkoholem, například s methylalkoholem nebo ethylalkoholem, čímž vznikne příslušný ester s esterovou skupinou, vázanou v poloze 2.
Zbylá benzylová ochranná skupina v poloze 4 se ve stupni 4 hydrogenolyticky odštěpí (například vodíkem za použití palladia jako katalyzátoru podle Houben-Weyl: svazek IV/lc (1980), str. 381 až 382).
-4CZ 282298 B6
Volná karboxylová skupina v poloze 4 (vzorec II) se přemění v halogenidovou skupinu, výhodně v chloridovou skupinu, načež takto vzniklý chlorid kyseliny se může nechat reagovat s aminem obecného vzorce III za vzniku smíšeného 4-amidu-2-esteru kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové vzorce IV.
Alkoholickým roztokem amoniaku (například v methanolu) se esterová skupina v poloze 2 přemění v amidovou, čímž vznikne výsledný smíšený diamid vzorce I.
Uvedený způsob, který byl v reakčním schématu popsán pro sloučeniny, substituované v poloze 4, platí též pro sloučeniny, které jsou příslušně substituovány v poloze 5.
Izolování produktu se popřípadě může provádět například extrakcí nebo chromatograficky, například na silikagelu. Izolovaný produkt se může překrystalovat a popřípadě nechat reagovat s vhodnou kyselinou za vzniku fyziologicky snášenlivé soli. Jako vhodné kyseliny přicházejí v úvahu například minerální kyseliny, jako je chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, dusičná či chloristá, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, maleinová, fumarová, fenyloctová, benzoová, methansulfonová, toluensulfonová, oxalová, 4-aminobenzoová, naftalen-l,5-disulfonová nebo askorbová.
Výchozí sloučeniny vzorce III, pokud nejsou komerčně dostupné, je možno syntetizovat jednoduchým postupem (viz například příručku Organikum, Organisch Chemisches Grunpraktikum, 15. vydání, VEB Deutscher Verlag der Wissenschafiten, 1976; přehled různých možností se nachází v registru metod na str. 822).
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti a jsou účinné zejména jako inhibitory prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy, jako fibrosupresiva a imunosupresiva.
Aktivita fibrogenézy může být určena radioimunologickým stanovením N-koncového propeptidu kolagenu typ III nebo N-, popřípadě C-koncové oblasti zesítění kolagenu typ IV (7s-kolagen popřípadě kolagen-NC2 typ IV) v séru.
Za tímto účelem byly měřeny koncentrace hydroxyprolinu, pro-kolagen-III-peptidu, 7s-kolagenu a kolagenu-NCi typ IV v játrech
a) neošetřených krys (kontrolní zvířata),
b) krys, jimž byl podán chlorid uhličitý (kontrolní zvířata s CCI4),
c) krys, jimž byl podán nejprve chlorid uhličitý a následně sloučenina podle vynálezu.
Tato zkušební metoda je popsána C. Rouillerem v pojednání Experimental Toxic Injury of the Liver v časopise The Liver (C. Rouiller), sv. 2, str. 335 až 475, New York, Academie Press, 1964).
Při provedeném srovnávacím testu byly srovnány sloučeniny z příkladu 4 a 5 předmětné přihlášky s odpovídajícími sloučeninami zEP-A-278 453, které mají stejné substituenty vždy jednoduše v poloze 2 a 4. Ve srovnávacích pokusech se měřila rychlost (poločas rozpadu 11/2) zachycování sloučenin v játrech. Čím větší je poločas tohoto transportu, tím delší je časové období, ve kterém mohou být sloučeniny k dispozici v játrech pro inhibici prolynhydroxylázy. Překvapivě vykázaly sloučeniny podle předloženého vynálezu o 62 %, popřípadě o 163 % vyšší poločas rozpadu než sloučeniny podle cit. dokumentu. Toto je třeba hodnotit obzvláště pozitivně.
Pro tyto farmakologické vlastnosti jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k léčení poruch látkové výměny kolagenu a kolagenu podobných látek, popřípadě k léčení poruch biosyntézy Clq.
-5CZ 282298 B6
Vynález se proto dále týká použití sloučenin vzorce I podle vynálezu, jakož i jejich fyziologicky snášenlivých solí, pro léčení výše zmíněných poruch látkové výměny.
Sloučeniny podle vy nálezu se mohou používat jako léky buď samotné, nebo smíšeny s fyzio5 logicky snášenlivými pomocnými látkami nebo nosiči. K. tomuto účelu se mohou podávat buď orálně v dávkách od 0,01 do 25,0 mg.kgÝden'1, výhodně v dávkách 0,01 až 5,0 mg.kgÝden'1, nebo parenterálně v dávkách 0,001 až 5 mg.kgÝden'1, výhodně v dávkách 0,001 až 2,5 mg.kg' ‘.den’1, zejména pak 0,005 až 1,0 mg.kg'1.den'1. V těžkých případech je dávky možno i zvýšit.
ίο V mnoha případech dostačují však i nižší dávky. Tyto údaje se vztahují na dospělou osobu o hmotnosti přibližně 75 kg.
Vynález se dále týká použití sloučenin podle vynálezu při výrobě léků, kterých se používá k léčení a profylaxi výše uvedených poruch látkové výměny.
Dalším předmětem vynálezu jsou léky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu a/nebo její fyziologicky snášenlivé soli.
Tyto léky se připravují o sobě známými, odborníkům běžnými postupy. Jako léčivo se farmaceu20 ticky účinné sloučeniny podle vynálezu (= účinná látka) podávají buď jako taková nebo výhodně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami nebo nosiči v podobě tablet, dražé, tobolek, čípků, emulzí, suspenzí nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky činí až 95 %, výhodně je v rozmezí od 10 do 75 %.
Výhodnými pomocnými látkami, popřípadě nosiči pro požadovanou lékovou formu, jsou například kromě rozpouštědel, gelotvomých látek, základních látek pro čípky, pomocných látek při výrobě tablet a jiných nosičů účinné složky též antioxidanty, dispergační prostředky, emulgátory, antipěnová činidla, chuťové látky, konzervační přísady, pomocná rozpouštědla nebo barviva.
Účinné látky se mohou aplikovat orálně, parenterálně nebo rektálně.
Účinné sloučeniny se smísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní rozpouštědla, a obvy klými postupy se ze vzniklé směsi vyrobí vhodné aplikační lékové formy, 35 jako jsou tablety, dražé, vkládací tobolky, vodně-alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné či olejové roztoky. Jako inertních nosičů lze použít například arabské gumy, oxidu hořečnatého, uhličitanu hořečnatého, fosforečnanu draselného, mléčného cukru, glukózy nebo škrobu, zejména kukuřičného škrobu.
Přitom se příprava těchto lékových forem může dít jak přes suchý, tak i přes vlhký granulát. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako je slunečnicový olej nebo rybí tuk.
K subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny převedou do roztoku, suspenze 45 nebo emulze, popřípadě s látkami vhodnými pro tento účel, jako jsou pomocná rozpouštědla přicházejí v úvahu například fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol. glycerol, kromě toho i roztoky cukrů, jako roztok glukózy nebo manittolu, nebo i směsi různých uvedených rozpouštědel.
Vynález je blíže objasněn níže uvedenými příklady provedení.
-6CZ 282298 B6
Příklady provedení vynálezu
Obecný předpis přípravy sloučenin podle vynálezu:
mmol 4-amid-2-methylesteru kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové obecného vzorce IV se rozpustí ve 30 ml nasyceného methanolového roztoku amoniaku a vzniklý roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří a zbytek se rozmíchá s diisopropyletherem a odsaje.
Příklad 1
4-Ethylamid-2-amid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové, teplota tání: 197 °C.
Příklad 2
4-N-morfolinamid-2-amid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové, teplota tání: 128 °C.
Příklad 3
4-Diethylamid-2-amid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové, olej, MS = 222 (Μ + H); molekulová hmotnost 221 pro C11H15N3O2
Příklad 4
4-(2-methoxypropyl)-amid-2-amid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové, teplota tání: 116 až 120 °C.
Příklad 5
4-(3-methoxypropyl)-amid-2-amid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové, teplota tání: 149 °C.
Příklad 6
4-(3-hydroxypropyl)-amid-2-amid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové, teplota tání: 154 až 156 °C.
Příklad 7
4-(alanyl)-amid-2-amid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové, teplota tání: 124 až 125 °C.
Příklad 8
4-(0-benzylalanyl)-amid-2-amid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové, teplota tání: 138 až 140 °C.
Průmyslová využitelnost
Smíšené diamidy kyseliny pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylové jsou použitelné jako léčivo k inhibování prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy, jako fibrosupresiva a imunosupresiva, nebo k ovlivňování látkové výměny kolagenu nebo látek podobných kolagenu, popřípadě biosyntézy Clq.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.Diamidy kyseliny pyridin-2,4- a 2,5-dikarboxylové obecného vzorce I kdeR1R2 znamená Ci-C12-alkyl, který je nesubstituovaný nebo jednou substituovaný hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, znamená vodík, nebo má významy definované pro R1, nebo zbytky R1 a R2 společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří zbytek vzorce-N X \_7 kdeX znamená O, CH2 nebo N-R3, přičemž R3 znamená vodík nebo methyl, jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli.
- 2. Způsob přípravy diamidů obecného vzorce I, kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV-8CZ 282298 B6 (IV), kde R1 a R2 maj í vý še uvedený význam, reakcí s amoniakem NH3 převede ve sloučeninu obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede ve své fyziologicky snášenlivé soli.
- 3. Diamidy podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
- 4. Diamidy podle nároku 1 pro použití k inhibici prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy.
- 5. Diamidy podle nároku 1 pro použití jako fíbrosupresiva a imunosupresiva.
- 6. Diamidy obecného vzorce I podle nároku 1 pro ovlivňování látkové výměny kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě pro ovlivňování biosyntézy Clq.
- 7. Diamidy obecného vzorce I podle nároku 1 pro léčení poruch látkové výměny kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě biosyntézy Clq.
- 8. Farmaceutický prostředek k ovlivňování látkové výměny kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě pro ovlivňování biosyntézy Clq vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje diamid obecného vzorce I spolu s vhodnými farmaceutickými nosiči.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4108824 | 1991-03-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS80392A3 CS80392A3 (en) | 1992-10-14 |
| CZ282298B6 true CZ282298B6 (cs) | 1997-06-11 |
Family
ID=6427597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS92803A CZ282298B6 (cs) | 1991-03-18 | 1992-03-17 | Smíšené diamidy kyselin pyridin-2,4- a -2,5 -dikarboxylových, způsob jijich přípravy, jejich použití jakož i léčiva na bázi těchto sloučenin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0504799B1 (cs) |
| JP (1) | JP3121428B2 (cs) |
| KR (1) | KR100243959B1 (cs) |
| AT (1) | ATE154929T1 (cs) |
| AU (1) | AU645668B2 (cs) |
| CA (1) | CA2063177A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282298B6 (cs) |
| DE (1) | DE59208651D1 (cs) |
| DK (1) | DK0504799T3 (cs) |
| ES (1) | ES2104758T3 (cs) |
| FI (1) | FI101701B (cs) |
| GR (1) | GR3024309T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940835A2 (cs) |
| HU (1) | HU217809B (cs) |
| IE (1) | IE920843A1 (cs) |
| IL (1) | IL101257A (cs) |
| MX (1) | MX9201156A (cs) |
| NO (1) | NO178859C (cs) |
| NZ (1) | NZ241968A (cs) |
| TW (1) | TW199147B (cs) |
| YU (1) | YU48156B (cs) |
| ZA (1) | ZA921945B (cs) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE58908519D1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-11-24 | Hoechst Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden. |
| DE3924093A1 (de) * | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3928144A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Hoechst Ag | Zyklische pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3938805A1 (de) * | 1989-11-23 | 1991-05-29 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4030999A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-09 | Hoechst Ag | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
-
1991
- 1991-09-20 TW TW080107458A patent/TW199147B/zh active
-
1992
- 1992-03-12 YU YU24692A patent/YU48156B/sh unknown
- 1992-03-16 IL IL101257A patent/IL101257A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-16 IE IE084392A patent/IE920843A1/en unknown
- 1992-03-16 FI FI921119A patent/FI101701B/fi active
- 1992-03-16 NZ NZ241968A patent/NZ241968A/en unknown
- 1992-03-17 ZA ZA921945A patent/ZA921945B/xx unknown
- 1992-03-17 AT AT92104584T patent/ATE154929T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-17 AU AU12967/92A patent/AU645668B2/en not_active Ceased
- 1992-03-17 ES ES92104584T patent/ES2104758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-17 DK DK92104584.5T patent/DK0504799T3/da active
- 1992-03-17 CA CA002063177A patent/CA2063177A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-17 HU HU9200891A patent/HU217809B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-03-17 JP JP04060053A patent/JP3121428B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-17 NO NO921025A patent/NO178859C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-17 KR KR1019920004320A patent/KR100243959B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-17 DE DE59208651T patent/DE59208651D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-17 CZ CS92803A patent/CZ282298B6/cs unknown
- 1992-03-17 EP EP92104584A patent/EP0504799B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-17 MX MX9201156A patent/MX9201156A/es unknown
-
1994
- 1994-10-26 HR HRP-246/92A patent/HRP940835A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-07-30 GR GR970401958T patent/GR3024309T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5260323A (en) | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use | |
| US5130317A (en) | Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds | |
| US5037839A (en) | Pyridine-2,4-and -2,5-dicarboxylic acid amides and medicaments based on these compounds | |
| CZ287768B6 (en) | Amides of sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon | |
| CZ289536B6 (cs) | Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy | |
| CZ283782B6 (cs) | 2,4- a 2,5-substituované pyridin-N-oxidy, způsob jejich výroby a jejich použití | |
| DK168008B1 (da) | Pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyrediamid-derivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem | |
| AU614074B2 (en) | Substituted pyridine-2,4-dicarboxylic acid derivatives, processes for their preparation, the use thereof and medicaments based on these compounds | |
| IE913435A1 (en) | 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals | |
| SK357690A3 (en) | N,n'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical composition containing the same | |
| SK143096A3 (en) | Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| CZ282298B6 (cs) | Smíšené diamidy kyselin pyridin-2,4- a -2,5 -dikarboxylových, způsob jijich přípravy, jejich použití jakož i léčiva na bázi těchto sloučenin | |
| US3987175A (en) | Derivatives of phenoxy isobutyric acid having hypolipemizing and hypocholesterolemizing action | |
| US5240921A (en) | Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use | |
| US5153208A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use | |
| AU637848B2 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| US5512586A (en) | Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides | |
| US5238948A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds | |
| JPH072777A (ja) | ４−または５−置換ピリジン−２−カルボン酸、その製造方法および医薬としてのその使用 | |
| CZ283006B6 (cs) | 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic |