PT1861403E

PT1861403E - Novos derivados de imidazo[1,5-a]piridinas, seu processo de preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos

Info

Publication number: PT1861403E
Application number: PT06726093T
Authority: PT
Inventors: Francoise Bono; Marie-Francoise Bordes; Alain Badorc; Chantal Alcouffe
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 2005-03-16
Filing date: 2006-03-15
Publication date: 2012-07-20
Also published as: US20110136856A1; PL1861403T3; US8008321B2; AU2006224466B2; NZ561205A; JP5007295B2; EP1861403A1; IL185611A0; WO2006097625A1; BRPI0607589A2; FR2883286A1; IL185611A; US20080108648A1; NO20075169L; DK1861403T3; CA2599643C; KR101278374B1; KR20070113227A; US8633216B2; AU2006224466A1

Description

DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DE IMIDAZO[1,5-A]PIRIDINAS, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO OS MESMOS" A presente invenção tem como objecto novos derivados de imidazo[1,5-a]piridinas, inibidores de FGF (Factor de Crescimento de Fibroblasto), seu processo de preparação e as composições farmacêuticas que os contêm.

Os FGF são uma família de polipéptidos sintetizados por um grande número de células durante o desenvolvimento embrionário e por células de tecidos adultos em diversos estados patológicos.

Conhecem-se determinados derivados de naftiridina-diaminas e de ureias correspondentes que são inibidores selectivos de FGF-1 (Batley B. et al., Life Sciences, (1998), vol. 62 N° 2, pp 143-150; Thompson A. et al., J. Med. Chem., (2000), vol. 43, pp 4200-4211). São descritos derivados de indolizina, antagonistas da ligação de FGF aos seus receptores, nos pedidos de patente internacional WO 03/084956 e WO 2005/028476.

Foi agora observado que os compostos, derivados de imidazo[1,5-a]piridinas, possuem uma potente actividade antagonista da ligação de FGF aos seus receptores, assim como uma muito boa actividade in vivo. Desta forma, e de modo surpreendentemente, nos modelos in vivo em murganho, uma dose de 10 mg/kg permite obter uma actividade máxima dos compostos. Este 1 efeito foi obtido com uma dose de 50 mg/kg com a série de indolizina descrita nos pedidos de patente internacional WO 03/084956 e WO 2005/028476.

Assim, a presente invenção tem como objecto novos derivados de imidazo[1,5-a]piridinas de fórmula I:

na qual: R, presente nas posições 5, 6, 7 ou 8 da imidazo[1,5-a]piridina, representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical hidroxilo, um radical alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical -COOR6 ou um radical de fórmula: • -NR4R5 • -NH-S02-Alq • -NH-CO-Alq • -NR6-C02-Alq • -O-Alq-COORe • -0-Alq-NR4R5 • -0-(CH2)n-Ph • -CO-NR4R5 ou • -CO-NH-CH (R7) - (CH2)m-COOR6 2 nos quais: • Alq representa um radical alquilo ou um radical alquileno de 1 a 5 átomos de carbono, • n representa um número inteiro de 1 a 5, • m representa um número inteiro de 0 a 4, • R4 e R5 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical benzilo, • Rô representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, • R7 representa um átomo de hidrogénio, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical de fórmula: • -Alq-CONR4R5 • -Alq-0R6 • -Alq-NR4R5 • -Ph ou • -Ph-CH2, e • Ph representa um radical fenilo eventualmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de átomos de halogéneo, radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -C00R6, em que R6 é como definido acima;

Ri representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical ciano, um radical -COOR6 ou um radical de fórmula: • —NR4R5 • -NH-S02-Alq • -NH-CO-CF3 • -NH-CO-Ph 3 • -NH-CO-Alq • -NH-C02-Alq • -CONR4R5 • um radical fenilo eventualmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de átomos de halogéneo, radicais alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -C00R6, • um radical heteroarilo de 5 membros contendo um heteroátomo seleccionado de um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou um átomo de azoto e, eventualmente, contendo um segundo átomo de azoto, estando o referido heteroarilo eventualmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de átomos de halogéneo, radicais alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -C00R6 ou • um radical heteroarilo de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de azoto e estando, eventualmente, substituído com um ou mais grupos seleccionados de átomos de halogéneo, radicais alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -COOR6, nos quais Alq, Ph, R4, R5 e R6 são tal como definidos anteriormente; R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um radical hidroxilo, um radical alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical amino, um radical -C00R6, um radical nitro ou um radical de fórmula: • -NR4R5 4 • -NH-CO-Alq • -NH-CO-Ph • -NH-C02-Alq • -NH-S02-Alq • -CO-NR4R5 ou

• -CO-NHOH nos quais Alq, Ph, R4, R5 e R6 são tal como definidos anteriormente; ou então R2 e R3 formam, em conjunto, com os átomos de carbono do anel fenilo ao qual estão ligados, um anel de carbono de 6 membros, contendo um átomo de azoto e um outro heteroátomo, tal como oxigénio.

Os compostos de fórmula I podem existir sob a forma de bases ou de sais com ácidos ou bases, incluindo ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais de adição fazem também parte da invenção.

Os compostos de acordo com invenção também podem existir como hidratos ou solvatos, nomeadamente sob a forma de associações ou combinações com uma ou mais moléculas de água ou com um solvente. Tais hidratos e solvatos também fazem parte da invenção.

No âmbito da presente invenção, entende-se por: - um radical alquilo: um radical alifático saturado, linear ou ramificado, que pode conter de 1 a 5 átomos de carbono. A titulo de exemplo, podem ser mencionados os radicais metilo, 5 etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo; - um radical alquileno: um radical alquilo como definido anteriormente que é saturado, linear ou ramificado, e que é divalente. A título de exemplo, podem ser mencionados os radicais metileno, etileno e propileno; - um radical alcoxilo: um radical-O-alquilo em que o grupo alquilo é como previamente definido e pode conter de 1 a 5 átomos de carbono. A título de exemplo, podem ser mencionados os radicais metoxilo, etoxilo e propoxilo; - um átomo de halogéneo: um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo ; - um heteroátomo: um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre; - um radical heteroarilo de 5 membros: um radical aromático cíclico compreendendo 5 membros e contendo um heteroátomo, tal como definido anteriormente e, eventualmente, um segundo heteroátomo que é um átomo de azoto, estando o referido radical aromático eventualmente substituído. A título de exemplo, pode ser mencionado um radical tienilo, furilo e pirrolilo; e - um radical heteroarilo de 6 membros: um radical aromático cíclico compreendendo 6 membros e tendo 1 ou 2 átomos de azoto, eventualmente substituído. A título de exemplo, pode ser mencionado um radical piridinilo.

Entre os compostos objecto da invenção, pode ser mencionado um segundo grupo de compostos de fórmula I, no qual: • R, presente nas posições 6, 7 ou 8 da imidazo[1,5-a]piridina, representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical hidroxilo, um radical -COOR6 ou um radical de fórmula: 6 —NR4R5 • -NH-S02-Alq • -NH-CO-Alq • -NR6-C02-Alq • -O-Alq-COORe • -0-Alq-NR4R5 • -0-CH2-Ph • -CO-NR4R5 ou • -CO-NH-CH (R7) - (CH2)m-COOR6 nos quais Alq, Ph, R4, R5, R6, R7 e M são tal como definidos anteriormente;

Ri representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical ciano, um radical -COORg ou um radical de fórmula: • -NR4R5 • -NH-S02-Alq • -NH-CO-CF3 • -NH-CO-Ph • -NH-CO-Alq • -CO-NR4R5 • um radical fenilo eventualmente substituído com um ou dois grupos seleccionados de átomos de halogéneo, radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -COOR6; • um radical heteroarilo de 5 membros contendo um heteroátomo seleccionado de um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou um átomo de azoto e, 7 eventualmente, contendo um segundo átomo de azoto, estando o referido heteroarilo eventualmente substituído com um ou dois grupos seleccionados de átomos de halogéneo, radicais alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -COOR6 ou • um radical heteroarilo de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de azoto e estando, eventualmente, substituído com um ou dois grupos seleccionados de átomos de halogéneo, radicais alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -COOR6, nos quais Alq, R6 e Ph são tal como definidos anteriormente; R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um radical alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical -COOR6, um radical amino, um radical nitro ou um radical de fórmula: • —NR4R5 • -NH-CO-Alq • -NH-CO-Ph • -NH-S02-Alq nos quais Alq, Ph, R4, r5 e Rê sao tal como definidos anteriormente.

Entre este segundo grupo de compostos da invenção, podem especialmente citar-se aqueles, nos quais R7 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical de fórmula -Alq-OR6 ou -CH2-Ph.

Entre este segundo grupo de compostos da invenção, podem citar-se também aqueles nos quais m = 0 ou 1.

Entre os compostos objecto da invenção, pode citar-se um terceiro grupo de compostos de fórmula I, no qual: • R, presente nas posições 6, 7 ou 8 da imidazo[1,5-a]piridina, representa hidrogénio, um radical alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical hidroxilo, um radical -C00R6 ou um radical de fórmula: ® —NR4R5 • -NH-S02-Alq • -NH-CO-Alq • -NR6-C02-Alq • -O-Alq-COORe • -CO-NR4R5 ou • -CO-NH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6

Nos quais m representa 0 ou 1, R7 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical de fórmula -Alq-0R6 ou -CH2-Ph, e Alq, R4, R5 e R6 são tal como definidos anteriormente;

Ri representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical ciano, um radical -COOR6 ou um radical de fórmula: ® NR4R5 • -NH-S02-Alq • -NH-CO-Ph 9 • -NH-CO-Alq • um radical fenilo eventualmente substituído com um ou dois grupos seleccionados de átomos de halogéneo, radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -COOR6, • um radical heteroarilo seleccionado dos radicais tienilo, furilo e pirrolilo, estando o referido heteroarilo eventualmente substituído com um ou dois grupos seleccionados de radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -C00R6 ou • um radical piridinilo eventualmente substituído com um ou dois grupos seleccionados de radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -C00R6; nos quais Alq, Ph, R4 e R6 são tal como definidos anteriormente; • R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um radical alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical -COORê, um radical nitro, um radical amino ou um radical de fórmula NH-CO-Alq, -NH-CO-Ph ou -NH-S02Alq;

Nos quais Alq, Rê e Ph são tal como definidos anteriormente.

Entre o conjunto de compostos de fórmula I de acordo com a invenção, tal como definido anteriormente, podem especialmente citar-se aqueles em que R2 representa um radical alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical -C00R6, em ou que R6 é como definido anteriormente.

Entre o conjunto de compostos de fórmula I de acordo com a invenção, tal como definido anteriormente, podem também citar-se aqueles nos quais R3 representa um radical nitro, um radical 10 amino ou um radical de fórmula -NH-CO-Alq, -NH-CO-Ph ou -NH-S02Alq, nos quais Alq e Ph são tal como definidos anteriormente. Vantajosamente, R3 representa um radical amino.

Entre os compostos objecto da invenção, podem citar-se um quarto grupo de compostos de fórmula I, no qual: ou 8 da de hidrogénio, um radical de • R, presente nas posições 6, 7 imidazo[1,5-a]piridina, representa um átomo um radical hidroxilo, um radical -COOR6 ou fórmula: • -O-Alq-COORe • -CO-NR4R5 ou • -CO-NH-CH (R7)-COOR6 nos quais R7 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical de fórmula -Alq-0R6, e Alq, R4f R5 e Rê são tal como definidos anteriormente; • Ri representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical -COOR6 ou um radical de fórmula: • -NH-CO-Ph • um radical fenilo eventualmente substituído com um ou dois grupos seleccionados de átomos de halogéneo, radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -C00R6 ou • um radical tienilo eventualmente substituído com um ou dois grupos seleccionados de alcoxilo de 1 a 5 11 átomos de carbono e radicais -C00R6, nos quais R6 e Ph são tal como definidos anteriormente; • R2 representa um radical alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical -C00R6, em que R6 é como definido anteriormente e • R3 representa um radical amino.

Entre os compostos objecto da invenção, podem citar-se os seguintes compostos: ácido 2-amino-5-{(imidazo[1,5-a]piridin-3-il)carbonil}-benzóico; - ácido 2-amino-5-{[1-(4-metoxifenil)imidazo[1,5-a]piridin-3 — i1]carbonil}benzóico; - ácido 2-amino-5-{[1-(3-metoxifenil)imidazo[1,5-a]piridin-3-il]carbonil}benzóico; (4-amino-3-metoxifenil)(1-bromoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)-metanona; - ácido 3-(4-amino-3-metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-8-carboxílico; - ácido 5-[3-(4-amino-3-metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridin-1-il)]tiofeno-2-carboxilico; - ácido 3-(4-amino-3-metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxílico; - N- [3-(4-amino-3-metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridin-l-il]-3-metoxibenzamida; - ácido 3-(4-amino-3-metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico; - ácido 3-(4-amino-3-metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-7-carboxilico; 12 - ácido 3-[3-(4-amino-3-metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridin-1 — i1]benzóico; (4-amino-3-metoxifenil)[1-(3-fluorofenil)imidazo[1,5-a]-piridin-3-il]-metanona; ácido 3-{3-(4-amino-3-metoxibenzoil)-7-[(metilamino)-carbonil]imidazo[1,5-a]piridin-l-il}-benzóico; - (4-amino-3-metoxifenil)(8-hidroxi-imidazo[1,5-a]piridin-3-il)-metanona; - (4-amino-3-metoxifenil)(7-hidroxi-imidazo[1,5-a]piridin-3-il)-metanona; - ácido {[3-(4-amino-3-metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridin-7-il]-oxijacético; ácido 3-(4-amino-3-metoxibenzoil)-1-(3-metoxifenil)- imidazo[1,5-a]piridino-7-carboxílico; N- { [3-(4-amino-3-metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridin-7-il]carbonil}-D-alaninato de metilo; N-{[3-(4-amino-3-metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]carbonil}-L-serina.

No que se segue, de acordo com os significados das diferentes substituições de R, Ri, r2 e R3, os compostos de fórmula I serão denominados Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If , Ig, Ih, li, Ij, Ik, Is, Im, In, Io, Ip, Iq, Ir, it, Iu, Iv, Iw, Ix, Iy, Iz e

Iz ' . A presente invenção refere-se também a um processo de preparação de compostos de fórmula I caracterizado por: 13 A) condensar o composto de fórmula II:

R

N ai) na qual R é como definido para o composto de fórmula I, mas R é diferente de um radical capaz de reagir com os compostos de fórmula III, tal como um radical hidroxilo, um radical carboxilo ou um radical -NR4R5, e R é diferente de um radical -NH-CO2R6 ou de um radical -CONR4R5f R4 representa vantajosamente um átomo de hidrogénio, com o composto de fórmula III:

O

(IH)

Na qual X representa um átomo de halogéneo e R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um radical alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical nitro ou um radical -COOR6, em que R6 representa um radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, para obter: - os compostos de fórmula Ia, que são compostos de fórmula I no qual R2 ou R3 representa um radical nitro ou - os compostos de fórmula Ib, que são compostos de fórmula I no qual R2 ou R3 representa um radical -COOR6, em que Rê representa um radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, e, em seguida: 14 a) submeter os compostos de fórmula la a uma reacção de redução para se obter os compostos de fórmula Id:

R,W>

Compostos de fórmula (I) em que R2 ou R3 — NH2 na qual R e Ri são tal como definidos para o composto de fórmula Ia e R2 ou R3 representa um radical amino; os compostos de fórmula Id podem depois ser submetidos a uma reacção de alquilação, acilação ou sulfonilação para se obter os compostos de fórmula Ig:

Compostos de fórmula (I) em que R2 ou R3 = NR4R5, NHCO-Alq, NHC02-Alq ou -NHS02-Alq na qual R e Ri são tal como definidos para o composto de fórmula Id e R2 ou R3 representa um radical -NR4R5, -NHCOAlq, -NHC02Alq ou -NHS02Alq; 15 b) ou submeter os compostos de fórmula Ib a uma reacçao de saponificação para se obter os compostos de fórmula Ie: R.

Compostos de fórmula (I) em que R2 ou R3 — CO2H no qual R e Ri são tal como definidos para o composto de fórmula Ib e R2 ou R3 representa um radical carboxilo, os compostos de fórmula Ie podem depois ser submetidos a uma reacção de acoplamento, após activação da função carboxilo com, por exemplo, o reagente BOP [hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfónio] na presença de uma base, tal como trietilamina, de acordo com o processo descrito em Tetrahedron Letters, (1975), b4, 1219-1222, depois adiciona-se uma amina de fórmula HNR4R5 ou uma hidroxilamina para se obter os compostos de fórmula Ih:

Compostos de fórmula (I) em que R2 ou R3 = CONR4R5 ou CONHOH em que R e Ri são tal como definidos para os compostos de fórmula Ie e R2 ou R3 representa um radical -CONR4R5 ou -CONHOH; 16 ου Β) condensar ο composto de fórmula II tal como definido anteriormente no ponto A) com o composto de fórmula III':

O X

“3 (ΠΓ) no qual X representa um átomo de halogéneo e R2' e R3' formam, em conjunto, com os átomos de carbono do anel fenilo ao qual estão ligados, um anel de carbono de 6 membros, contendo um átomo de azoto e um outro heteroátomo, tal como oxigénio, para se obter os compostos de fórmula Ic:

na qual R e Ri são tal como definidos para o composto de fórmula II, os referidos compostos de fórmula Ic são depois submetidos a uma reacção de alcoólise para se obter os compostos de fórmula If que se segue:

17 na qual R e Ri são tal como definidos para o composto de fórmula II e Rj é como definido para o composto de fórmula I, os compostos If podem depois ser saponifiçados para se obter os compostos de fórmulas Id ou Ie, em que R e Ri são tal como definidos para os compostos de fórmula II, R2 representa um radical -COOH e R3 representa um radical -NH2;

OU C) submeter o composto de fórmula I no qual Ri representa um átomo de hidrogénio, tal como obtido anteriormente no ponto A) , a uma reacção de brominação para se obter os compostos de fórmula li:

na qual R, R2 e R3 são tal como definidos para o composto de fórmula I (quando R2 e R3 não formam, em conjunto, heteroarilo) e Ri representa um átomo de bromo, os compostos de fórmula li para os quais R é diferente de um átomo de bromo ou de um átomo de iodo, podem ser depois submetidos, na presença de um catalisador de paládio, um ligando e uma base: a) a uma reacção de iminação com a benzof enonaimina de acordo com as condições reaccionais descritas em Tetrahedron., (2003), 59(22), 3925-3936, seguida por uma reacção de hidrólise ácida, para se obter os compostos de fórmula Ij: 18

na qual R, R2 e R3 sao tal como definidos para os compostos de fórmula li e Ri representa um radical -NH2, b) ou a uma reacção de cianização com cianeto de zinco de acordo com as condições reaccionais descritas em J. Med. Chem., (2003), 46, 265-283, para se obter os compostos de fórmula Ik:

CN

na qual R, R2 e R3 sao tal como definidos para os compostos de fórmula li e R2 representa um radical -CN, - os compostos de fórmula Ik podem depois ser submetidos a uma reacção de hidrólise básica, para se obter os compostos de fórmula Im:

19 na qual R, R2 e R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula Ik e Ri representa um radical -CONH2, - ou, então desta forma, os compostos de fórmula Ik são submetidos a uma reacção de Pinner [The Chemistry of Amidines and imidates; Patai, S., Ed., J. Wiley and Sons: Nova Iorque (1975), 385-489] com um álcool primário, tais como metanol ou etanol, na presença de cloreto de hidrogénio gasoso para produzir o imidoéster correspondente, o qual por hidrólise ácida produz compostos de fórmula In:

O

(In) na qual R, R2 e R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula Ik e Ri representa um radical -C02Alqf os compostos de fórmula In podem ser eles próprios submetidos a uma reacção de saponificação para se obter os compostos de fórmula Io:

(Io) 20 na qual R, R2 e R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula Ik e Ri representa um radical -C02H, c) ou uma reacção de Suzuki de acordo com as condições descritas em Synth. Comum., (1981), vol. 11, P513, com derivados fenilborónicos ou heteroarilborónicos para se obter os compostos de fórmula Is:

Ph ou Heteroarilo

(Is) na qual R, R2 e R3 são tal como definidos para o composto de fórmula li e Ri representa um radical fenilo substituído ou um heteroarilo de 5 ou 6 membros eventualmente substituído;

OU D) submeter os compostos de fórmula Ij na qual Ri representa um radical amino, a uma reacção de acilação ou sulfonilação, para se obter os compostos de fórmula Ip:

Compostos de fórmula (I) em que

Ri = NHCO-Alq, NHCO-Ph, NHCOCF3, NHC02-Alq ou NHS02-Alq na qual R, R2 e R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula Ij e Ri representa um radical -NHCOAlq, -NHC02Alq, 21 -NHSC>2Alq, -NHCOPh ou -NHCOCF3, no qual Alq e Ph são tal como definidos para o composto de fórmula I, os compostos de fórmula Ip na qual Ri representa um radical -NHCOCF3, podem ser eles próprios submetidos a uma reacção de alquilação depois de desprotecção, eventualmente seguida por uma outra reacção de alquilação, para se obter os compostos de fórmula Iq:

(Iq) na qual R, R2 e R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula Ij e R4 e R5 são tal como definidos para o composto de fórmula I;

OU E) submeter os compostos de fórmula Ir, na qual R representa um radical -C02R6 e R6 representa um radical Alq, tal como obtido anteriormente no ponto A) (a saber, por acilação de compostos de fórmula (II), em que R= -COOAlq, com os compostos de fórmula (III)), a uma reacção de hidrólise ácida ou básica para se obter os compostos de fórmula It:

22 na qual Ri, R2, R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula Ir e R representa um radical -COOH, os compostos de fórmula It podem depois ser submetidos: a) a uma reacção de acoplamento, após activação da função carboxilo com, por exemplo, reagente BOP [hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio] na presença de uma base, tal como trietilamina, de acordo com o processo descrito em Tetrahedron Letters, (1975), JL4, 1219-1222, depois adiciona-se uma amina de fórmula HNR4R5 ou uma amina de fórmula H2N-CH (R7) - (CH2) m_C00R6, em que R6 representa um radical Alq, para se obter os compostos de fórmula Iu:

Compostos de fórmula (I) em que R = CONR4R5 ou CONH-CH (R7)-(CH2)m-C02R6 na qual Ri, R2, R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula It, e quando R é um radical -CONH-CH (R7) - (CH2) m-COOR6, na qual R6 representa um radical Alq, tal como definido para os compostos de fórmula I, estes compostos podem ser saponifiçados para se obter os compostos de fórmula Iu na qual R é um radical -CONH-CH (R7) - (CH2) m-C00R6, em que R6 representa um átomo de hidrogénio e Rlr R2, R3 são tal como definidos anteriormente, 23 b) sejam submetidos a um rearranjo de Curtius de acordo com o processo descrito em Synthesis, (1990), 295-299, por acção de azida de difenilfosforilo, na presença de trietilamina sob refluxo num solvente inerte, tal como tolueno, depois adição de um álcool de fórmula Alq-OH para se obter os compostos de fórmula Iv:

na qual Ri, R2, R3 sao tal como definidos para os compostos de fórmula It e R representa um radical -NHCC>2Alq, os compostos de fórmula Iv na qual R representa um radical -NH- C02-Alqí nos quais Alq representa um radical -tBu, podem depois produzir os compostos de fórmula Iw na qual Ri, R2, R3, R4, R5 são tal como definidos para o composto de fórmula I:

- por desprotecção em meio ácido são obtidos os compostos de fórmula Iw na qual R representa um radical -NH2, - por alquilação seguida por desprotecção e de uma eventual segunda alquilação, podem ser obtidos os compostos de fórmula Iw em que R representa um radical -NR4R5f os compostos de fórmula Iw em que R representa um radical -NH2 podem, em seguida, ser acilados ou sulfonilados, para se obter os compostos de fórmula Ix:

R

(Ix)

Compostos de fórmula (I) em que R = NHCO-Alq ou NHS02-Alq na qual Ri, R2, R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula Iw e R representa um radical -NHCOAlq ou -NHS02Alq;

OU F) submeter os compostos de fórmula Iy:

na qual R representa um radical -Obenzilo e R1( R2 R3 são tal como definidos nos compostos de fórmula I, a uma reacção de desbenzilação, por exemplo, por reacção de hidrato de hidrazina num solvente prótico, tal como metanol, na presença de paládio sobre carvão, para se obter os compostos de fórmula Iz: 25

HO

(Iz) na qual Ri, R2, R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula Iy e R representa um radical hidroxilo, e quando R2 ou R3 representa uma função nitro obtêm-se os compostos de fórmula Id, na qual R2 ou R3 representa um radical NH2 e Ri é como definido nos compostos de fórmula I, os compostos de fórmula Iz podem depois ser submetidos a uma reacção de O-alquilação selectiva por acção à temperatura ambiente de um halogeneto de alquilo num solvente polar, tal como dimetilformamida, na presença de um carbonato de metal alcalino, para se obter os compostos de fórmula Iz'

Composto de fórmula (I) em que R = 0—Alq, 0-(CH2)n-Ph, 0-Alq-NR4R5 ou 0-Alq-C02R6 na qual Ri, R2, R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula Iz, e quando R é um radical -O-Alq-COORe, em que R6 representa um radical Alq, tal como definido para os compostos de fórmula I, estes compostos podem ser saponifiçados para se obter os 26 compostos de fórmula Iz' em que R é um radical -0-Alq-C00R6, em que R6 representa um átomo de hidrogénio e Ri, R2, R3 são tal como definidos anteriormente. 0 especialista na técnica saberá utilizar as diferentes reacções, tal como descritas anteriormente e ilustradas nos esquemas 1-6 seguintes, para obter o composto de fórmula I, tendo em consideração os diferentes radicais situados na molécula e susceptíveis de reagir.

Nos esquemas 1 a 6, os compostos de partida e os reagentes, quando o seu modo de preparação não é descrito, estão comercialmente disponíveis ou descritos na literatura ou podem ser preparados de acordo com métodos aqui descritos ou que são conhecidos do especialista na técnica.

As diferentes alternativas A, B, C, D, E ou F descritas anteriormente são representadas, respectivamente, pelos esquemas 1, 2, 3, 4, 5 e 6 que se seguem. 27

Esquema 1

R

(Π)

Rj (ΙΠ)

Composto de fórmula (la): Composto de fórmula (I) em que R2 ou R3 — -NO2

Composto de fórmula (Ib): Composto de fórmula (I) em que R2 ou R3 = -C02Re com Re = Alq

REDUÇÃO

SAPONIFICAÇÃO

Composto de fórmula (I) em que: R2 ou R3 — -NH2

Composto de fórmula (I) em que: R2 ou R3 = -C02Re com Re = H

ALQUILAÇÃO ou

ACOPLAMENTO

ACILAÇÃO ou

SULFONILAÇÃO

Composto de fórmula I em que: Composto de fórmula I em que:

R2ouR3= -NR4R5, -NHCOAIq, R2 ou R3 = -CONR4R5 ou-CONHOH NHC02Alq ou NHS02Alq 28

Esquema 2

Composto de fórmula (Id) ou (le) em que R2 = C02H e R3 = NH2 29

Esquema 3 Ríwn^

ω

Composto de fórmula ! em que: Ri = H

BROMINAÇAO

t) IMINAÇAO 2) HIDRÓLISE ÁCIDA

Br

Composto de fórmula I em que: Ri = Br R diferente de Br ou i

CIANIZAÇAO ;R diferente de Br ou I

Ph-B(OH)2 ou Heteroaril-B{OH}2 Reacção de Suzuki R diferente de Br ou I

Ph ou Heteroarilo ,N

Composto de fórmula I em que: Ri = NH2

Composto de fórmula ! em que: Ri = CN

Composto de fórmula I em que; Ri = Ph ou Heteroarilo

Composto de fórmula I em que: R1 = CO2R6 com Rs = Alq (In)

Composto de fórmula I em que: Ri = CONH2

Composto de fórmula I em que: R1 = CO2R6 com Re = H 30

Esquema 4

(Ij)

Composto de fórmula I em que: Ri = NH2

ACÍLAÇÃO ou

SULFONILAÇÃO

Composto de fórmula I em que:

Ri = NHCOAIq, NHCOPh, NHCOCF3, NHCOjAlq ou NHSOaAlq

quando R1 = NHCOCF3 ALQUILAÇÃO depois DESPROTECÇÃO seguida eventualmente de uma 2a ALQUILAÇÃO

aq)

Composto de fórmula I em que: R1 — NR4R5 31

Esquema 5

Compostos de fórmula (!) em que R = CO2R6 com Rs = H

αν)

Compostos de fórmuia (!) em que R = CONR4R5 ou C0NH-CH(R7)-(CH2)m-C02R6

ACILAÇAO ou SULFONILAÇÃO quando R = NH2

Compostos de fórmula (I) em que R = NHC02Alq quando Alq = tBu DESPROTECÇÃO ou ALQUILAÇÃO depois DESPROTECÇÃO e eventualmente uma 2a ALQUILAÇÃOR,

Compostos de fórmula (I) em que R = NHCO-Alq ou NHS02-Alq (Ix)

Compostos de fórmula (I) em que R = NR4R5 (Iw) 32

Esquema 6

(iy)

Composto de fórmula I em que: R = OBn

Composto de fórmula I em que: R = OH

Composto de fórmula I em que: R = O-Atq, 0-(CH2)n-Ph, 0-Alq-NR4R5 ou 0-Alq-C02R6 33

Os compostos de fórmula II, em particular quando Ri = H, são obtidos por métodos conhecidos na literatura, a partir de 2-aminometilpiridinas apropriadamente substituídas, de acordo com o seguinte esquema reaccional, descrito em J. Chem. Soc., (1955), 2834-2836:

FORMILAÇÃO

CICLIZAÇAO

Podem-se também citar três pedidos de patente que descrevem a síntese de imidazo[1,5-a]piridinas: WO 03/070732, WO 04/064836 e WO 04/046133.

Os compostos de fórmula III na qual R2 e R3, idênticos ou diferentes, têm as mesmas definições que para os compostos de fórmula Ia ou Ib e X representa um átomo de cloro, são obtidos por acção de cloreto de tionilo sobre os correspondentes ácidos benzóicos que são comercializados ou descritos na literatura.

Os compostos de fórmula III' na qual R'2 e R'3 formam, em conjunto, com os átomos de carbono do anel fenilo ao qual estão ligados, um anel de carbono de 6 membros contendo um átomo de azoto e um outro heteroátomo, tal como oxigénio, e X representa um átomo de cloro, podem ser obtidos por acção de cloreto de tionilo sobre os correspondentes ácidos descritos na literatura. Pode-se citar, por exemplo, o ácido 4-oxo-2-fenil-4H-3,1-benzoxazina-6-carboxílico, preparado pelo método descrito na patente francesa FR2333511 que, por tratamento com cloreto de tionilo, conduz para o cloreto do ácido correspondente que é utilizado para acilar os compostos de fórmula II e produzir os compostos de fórmula Ic. 34

Os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção são potentes antagonistas de FGF-1 e -2. As suas capacidades para inibir ao mesmo tempo a formação de novos vasos a partir de células endoteliais diferenciadas e de bloquear a diferenciação de células de medula óssea de adulto humano CD34+ CD133+ em células endoteliais, foram demonstradas in vitro. Além disso, a sua capacidade para inibir a angiogénese patológica foi demonstrada in vivo. Por outro lado, demonstrou-se que os compostos de fórmula I são potentes antagonistas do receptor de FGF-1.

De modo geral, os receptores de FGF estão implicados de forma importante como intermediários de secreções autócrinas, parácrinas ou justácrinas, nos fenómenos de desregulação da estimulação do crescimento de células cancerosas. Além disso, os receptores de FGF afectam a angiogénese tumoral que desempenha um papel importante, ao mesmo tempo no vcrescimento tumoral, mas também sobre os fenómenos de metastização. A angiogénese é um processo de produção de novos vasos capilares a partir de vasos pré-existentes ou por mobilização e diferenciação de células da medula óssea. Assim, foram observadas, ao mesmo tempo, uma proliferação descontrolada de células endoteliais e uma mobilização de angioblastos a partir da medula óssea no processo de neovascularização de tumores. Foi demonstrado in vitro e in vivo mais factores de crescimento que estimulam a proliferação endotelial e, em particular, o receptor de FGF-1 ou a-FGF e o receptor de FGF-2 ou b-FGF. Estes dois factores induzem a proliferação, a migração e a produção de proteases pelas células endoteliais em cultura e a neovascularização in vivo. Os receptores de a-FGF e b-FGF interagem com as células endoteliais por intermédio de duas classes de receptores, os receptores de alta afinidade com 35 actividade da tirosina cinase (FGF) e os receptores de baixa afinidade de tipo heparano-sulfato de proteoglicano (HSPG) localizados na superfície de células e nas matrizes extracelulares. Embora o papel parácrino destes dois factores sobre células endoteliais esteja amplamente descrito, a-FGF e b-FGF poderiam igualmente intervir sobre estas células através de um processo autócrino. Assim, os a-FGF e b-FGF e os seus receptores representam alvos muito relevantes para as terapias que visam inibir processos de angiogénese (Keshet E, Ben-Sasson SA., J. Clin. Invest., (1999), vol. 501, pp 104-1497; Presta M, Rusnati M, Dell'Era P, Tanghetti E, Urbinati C, Giuliani R et ai., New York: Plenum Publishers, (2000), pp 7-34, Billottet C, Janji B, Thiery J.P., Jouanneau J, Oncogene (2002) vol. 21, pp 8128-8139) .

Por outro lado, estudos sistemáticos que visam determinar a expressão devido a a-FGF e b-FGF e aos seus receptores (FGF) sobre diferentes tipos de células tumorais, colocam em evidência que uma resposta celular a estes dois factores está funcionalmente numa vasta maioria de linhas celulares tumorais humanas estudadas. Estes resultados suportam a hipótese de que um antagonista de a-FGF e b-FGF poderia igualmente inibir a proliferação de células tumorais (Chandler LA, Sosnowski BA, Greenlees L, Aukerman SL, Baird A, Pierce GF., Int. J. Câncer, (1999), vol. 58, pp 81-451).

Os a-FGF e b-FGF desempenham um papel importante no crescimento e manutenção das células da próstata. Foi demonstrado em modelos animais e em humanos que uma alteração da resposta celular a estes factores desempenha um papel primordial na progressão do cancro da próstata. De facto, nestas patologias regista-se, ao mesmo tempo, um aumento da produção de a-FGF e b-FGF pelos fibroblastos e células endoteliais presentes ao 36 nível do tumor e um aumento da expressão de receptores de FGF sobre as células tumorais. Assim, ocorre uma estimulação parácrina de células cancerosas da próstata e este processo é uma componente principal desta patologia. Um composto possuindo uma actividade antagonista de receptores de FGF, tal como os compostos da presente invenção, pode representar uma terapia de escolha nestas patologias (Giri D, Ropiquet F., Clin. Câncer Res., (1999), vol. 71, pp 5-1063; Doll JA, Reiher FK, Crawford SE, Pins MR, Campbell SC, Bouck NP., Prostate, (2001), vol. 305, pp 49-293). Vários estudos mostram a presença de a-FGF e b-FGF e dos seus receptores FGFR, ao mesmo tempo, em linhas tumorais humanas da mama (especialmente MCF7) e em biópsias de tumores. Esses factores são responsáveis nesta patologia pelo aparecimento de fenótipo muito agressivo e indução de uma forte metastização. Deste modo, um composto que possui uma actividade antagonista de receptores FGFR, como os compostos de fórmula I, pode representar uma terapia de escolha nestas patologias (Vercoutter Edouart A-S, Czeszak X, Crépin M, Lemoine J, Boilly B, Le Bourhis X et al., Exp. Cell Res., (2001), vol. 262, pp 59-68) .

Os melanomas cancerosos são tumores que induzem metástases com muita frequência e são muito resistentes a diferentes tratamentos de quimioterapia. Os processos de angiogénese desempenham um papel preponderante na progressão de um melanoma canceroso. Além disso, foi mostrado que a probabilidade de aparecimento de metástases aumenta muito fortemente com o aumento da vascularização do tumor primário. As células de melanoma produzem e segregam diferentes factores angiogénicos, entre os quais a-FGF e b-FGF. Por outro lado, foi mostrado que uma inibição do efeito celular destes dois factores pelo 37 RECEPTOR DE FGF-1 solúvel bloqueia, in vitro, a proliferação e a sobrevivência de células tumorais de melanoma e bloqueia, in vivo, a progressão tumoral. Assim, um composto possuindo uma actividade antagonista de receptores de FGF, como os compostos da presente invenção, pode representar uma terapia de escolha nestas patologias (Rofstad EK, Halsor EF, Câncer Res., (2000); Yayon A, Ma Y-S, Safran M, Klagsbrun M, Halaban R., Oncogene, (1997), vol. 14, pp 2999-3009).

As células de glioma produzem in vitro e in vivo a-FGF e b-FGF e possuem à sua superfície diferentes receptores de FGF.

Isto sugere, portanto, que estes dois factores, através de um efeito autócrino e parácrino, desempenham um papel crucial na progressão deste tipo de tumor. Além disso, como a maioria dos tumores sólidos, a progressão de gliomas e a sua capacidade para induzirem metástases, é muito dependente de processos angiogénicos no tumor primário. Foi igualmente demonstrado que moléculas anti-sentido do receptor de FGF-1 bloqueiam a proliferação de astrocitomas humanos. Além disso, são descritos derivados de naftalenossulfonatos para inibirem os efeitos celulares de a-FGF e b-FGF in vitro e da angiogénese induzida por estes factores de crescimento in vivo. Uma injecção intracerebral destes compostos induziu um aumento muito significativo da apoptose e uma redução importante da angiogénese, resultando numa regressão considerável de gliomas em ratos. Assim, um composto possuindo uma actividade antagonista de a-FGF e/ou b-FGF e/ou receptores de FGF, como os compostos da presente invenção, pode representar uma terapia de escolha nestas patologias (Yamada SM, Yamaguchi M, Brown R, Berger MS, Morrison RS, Glia, (1999), vol. 76, pp 28-66; Auguste P, Gursel DB, Lemière S, Reimers D, Cuevas P, Carceller F et al., Câncer Res., (2001), vol. 26, pp 61-1717). 38

Mais recentemente, foi documentado o papel potencial de agentes pró-angiogénicos em leucemias e linfornas. Com efeito, foi reportado, de modo geral, que clones celulares nestas patologias podem ser naturalmente destruídos pelo sistema imunitário ou oscilar num fenótipo angiogénico que favorece a sua sobrevivência e proliferação. Esta alteração de fenótipo é induzida por uma sobreexpressão de factores angiogénicos, particularmente os macrófagos e/ou uma mobilização destes factores a partir da matriz extracelular (Thomas DA, Giles FJ, Cortes J, Albitar M, Kantarjian HM., Acta Haematol, (2001), vol. 207, pp 106-190). Entre os factores angiogénicos, o b-FGF foi detectado em numerosas linhas celulares tumorais linfoblásticas e hematopoiéticas. Os receptores de FGF estão igualmente presentes na maioria destas linhas, sugerindo um possível efeito autócrino de a-FGF e b-FGF que induz a proliferação destas células. Por outro lado, foi reportado que a angiogénese da medula óssea pelos efeitos parácrinos, estava correlacionada com a progressão de algumas destas patologias.

Mais particularmente, foi mostrado nas células de CLL (leucemia linfocítica crónica) que o b-FGF induz um aumento de expressão de proteína antiapoptótica (Bcl2), conduzindo a um aumento da sobrevivência destas células e, portanto, que participam de forma importante para a sua cancerização. Além disso, as taxas de b-FGF, medidas nestas células estão muito bem correlacionadas com o estado de avanço clínico da doença e resistência à quimioterapia aplicada nesta doença (fludarabina). Assim, um composto possuindo uma actividade antagonista do receptor de FGF, como os compostos da presente invenção, pode representar uma terapia de escolha, isoladamente ou em associação com a fludarabina ou outros produtos activos, nesta patologia (Thomas DA, Giles FJ, Cortes J, Albitar M, Kantarjian 39 HM., Acta Haematol, (2001), vol. 207, pp 106-190; Gabrilove JL, Oncologist (2001), vol. 6, pp 4-7).

Existe uma correlação entre os processos de angiogénese da medula óssea e a "doença extramedular" na LMC (leucemia mielomonocitica crónica). Vários estudos demonstraram que a inibição da angiogénese, em particular por um composto possuindo uma actividade antagonista de receptores de FGF, pode representar uma terapia de escolha nesta patologia. A proliferação e a migração de células musculares lisas vasculares contribuem para a hipertrofia da intima das artérias e desempenham, também, um papel na aterosclerose e na restenose após angioplastia e endarterectomia.

Estudos in vivo mostram, após lesão da artéria carótida através de "lesão por balão", uma produção local de a-FGF e b-FGF. Neste mesmo modelo, um anticorpo neutralizante anti-FGF2 inibe a proliferação de células musculares lisas vasculares e diminui também a hipertrofia da íntima.

Uma proteína quimérica FGF2 ligada a uma molécula, tal como a saporina, inibe a proliferação de células musculares lisas vasculares in vitro e a hipertrofia da íntima in vivo (Epstein CE, Siegall CB, Biro S, Fu YM, FitzGerald D., Circulation, (1991), vol. 87 pp 84-778; Waltenberger J., Circulation, (1997), pp 96-4083).

Assim, os antagonistas dos receptores de FGF, tal como os compostos da presente invenção, representam uma terapia de escolha, isoladamente ou em associação com compostos antagonistas de outros factores de crescimento implicados nestas patologias, como o PDGF, no tratamento de patologias associadas 40 à proliferação de células musculares lisas vasculares, tais como aterosclerose, restenose pós-angioplastia ou após a colocação de próteses endovasculares (stents) ou então bypass das artérias aorto-coronárias. A hipertrofia cardíaca é uma resposta a uma tensão da parede ventricular, induzida por sobrecarga em termos de pressão ou de volume. Essa sobrecarga pode ser a consequência de numerosos estados fisiopatológicos como a hipertensão, CA (coarctação aórtica) , enfarte do miocárdio e diferentes problemas vasculares. As consequências desta patologia são alterações morfológicas, moleculares e funcionais, como a hipertrofia de miócitos cardíacos, acumulação de proteínas matriciais e a re-expressão de genes fetais. 0 B-FGF está implicado nesta patologia. Com efeito, a adição de b-FGF a culturas de cardiomiócitos de rato recém-nascidos modifica o perfil de genes correspondentes nas proteínas contrácteis que conduzem a um perfil de genes do tipo fetais. De forma complementar, miócitos de ratos adultos mostram uma resposta hipertrófica sob efeito de b-FGF, sendo esta resposta bloqueada por anticorpos neutralizantes anti-b-FGF. Experiências realizadas in vivo em murganhos transgénicos "knockout" para b-FGF, mostram que o b-FGF é o principal factor estimulante da hipertrofia de miócitos cardíacos nesta patologia (Schultz JeJ, Witt SA, Nieman ML, Reiser PJ, Engle SJ, Zhou M et al., J. Clin. Invest., (1999), vol. 19, pp 104-709).

Assim, um composto, como os compostos da presente invenção, possuindo uma actividade antagonista de receptores de FGF, representa uma terapia de escolha no tratamento de insuficiência cardíaca e todas as outras patologias associadas a uma degenerescência do tecido cardíaco. Este tratamento pode ser realizado isoladamente ou em associação com tratamentos 41 correntes (beta-bloqueadores, diuréticos, antagonistas da angiotensina, antiarrítmicos, anticálcicos, antitrombóticos, etc. )

Os problemas vasculares devidos à diabetes são caracterizados por uma alteração da reactividade vascular e do fluxo sanguíneo, uma hiperpermeabilidade, uma resposta proliferativa exacerbada e um aumento de depósitos de proteínas matriciais. De modo mais preciso, a-FGF e b-FGF estão presentes nas membranas pré-retinianas de doentes com retinopatias diabéticas, nas membranas de capilares subjacentes e no humor vítreo de doentes que sofrem de retinopatias proliferativas. Um receptor de FGF solúvel capaz de ligar ao mesmo tempo a-FGF e b-FGF foi desenvolvido nos problemas vasculares associados à diabetes (Tilton RG, Dixon RAF, Brock TA.,

Exp. Opin. Invest. Drugs, (1997), vol. 84, pp 6-1671). Assim, um composto como os compostos de fórmula I que possui uma actividade antagonista de receptores de FGF representa uma terapia de escolha, isoladamente ou em associação com outros compostos antagonistas de outros factores de crescimento implicados nessas patologias como o VEGF. A artrite reumatóide (RA) é uma doença crónica com uma etiologia desconhecida. Embora afecte numerosos órgãos, a forma mais grave da RA é uma inflamação sinovial das articulações progressiva que resulta em destruição. A angiogénese parece afectar de forma importante a progressão desta patologia. Assim, foram detectados a-FGF e b-FGF no tecido sinovial e no fluido articular de doentes com RA, indicando que este factor de crescimento intervém na iniciação e/ou progressão desta patologia. Em modelos de AIA (modelo induzido por adjuvante de artrite) em rato, foi demonstrado que a sobreexpressão de b-FGF aumenta a gravidade da doença, enquanto anticorpos 42 neutralizantes anti-b-FGF bloqueiam a progressão da RA (Yamashita A, Yonemitsu Y, Okano S, Nakagawa K, Nakashima Y, Irisa T, et al. , J. Immunol., (2002), vol. 57, pp 168-450; Manabe N, Oda H, Nakamura K, Kuga Y, Uchida S, Kawaguchi H, Rheumatol, (1999), vol. 20, pp 38-714). Assim, os compostos de acordo com a invenção representam uma terapia de escolha nesta patologia.

Foi igualmente descrito que as taxas de factores de crescimento com uma actividade pró-angiogénica, tais como FGF1 e 2, foram fortemente aumentadas no fluido sinovial de doentes que sofrem de osteoartrite. Neste tipo de patologia, verifica-se uma modificação importante no balanço entre os factores pró e antiangiogénicos que induzem a formação de novos vasos. E consequentemente, a vascularização de estruturas não vascularizadas, tais como as cartilagens articulares ou os discos intervertebrais. Assim, a angiogénese representa um factor chave na formação óssea (osteófitos) , contribuindo assim para a progressão da doença. De forma complementar, a inervação dos novos vasos sanguíneos pode igualmente contribuir para a dor crónica associada a esta patologia (Walsh DA., Curr. Opin. Rheumatol. Setembro de 2004, 16(5):609-15). Assim, os compostos de acordo com a invenção representam uma terapia de escolha nesta patologia. A IBD (doença inflamatória intestinal) compreende duas formas de doenças inflamatórias intestinais: a UC (colite ulcerosa) e a doença de Crohn (CD) . A IBD é caracterizada por uma disfunção imunitária que se traduz por uma produção inapropriada de citocinas inflamatórias que induzem o estabelecimento de um sistema microvascular local. Esta angiogénese de origem inflamatória tem como consequência uma isquemia intestinal induzida por vasoconstrição. As taxas 43 importantes circulantes e locais de b-FGF foram medidas em doentes com estas patologias (Kanazawa S, Tsunoda T, Onuma E, Majima T, Kagiyama M, Kkuchi K., American Journal of Gastroenterology, (2001) , vol. 28, PP 96-822; Thorn M, Raab Y, Larsson A, Gerdin B, Hallgren R., Scandinavian Journal of Gastroenterology, (2000] ) , vol. 12, PP 35-408). Os compostos da invenção que apresentam uma importante actividade antiangiogénica num modelo de angiogénese inflamatória, representam uma terapia de escolha nestas patologias.

Os receptores de FGF-1, -2 e -3 estão implicados nos processos de cronogénese e osteogénese. As mutações que conduzem à expressão de FGFR já activados, baseiam-se num grande número de doenças genéticas humanas, que se traduzem por malformações do esqueleto, como as sindromes de Pfeiffer, Crouzon, Apert, Jackson-Weiss e Bear-Stevenson cutis gyrata. Algumas destas mutações que afecta mais particularmente o receptor FGF-3, conduzem particularmente a acondroplasias (ACH), hipocondroplasias (HCH) e TD (displasia tanatofórica); A ACH é a forma mais comum de nanismo. De um ponto de vista bioquímico, a activação sustida destes receptores efectua-se por uma dimerização do receptor, na ausência de ligando (Chen L., Adar R. Yang X. Monsonego E.O., Li C., Hauschka P.V., Yagon A. e Deng C.X., (1999), The Journal Of Clin. Invest., Vol. 104, N° 11, pp 1517-1525). Assim, os compostos da invenção que apresentam uma actividade antagonista da ligação de b-FGF ao receptor de FGF e inibem, assim, a dimerização do receptor, representam uma terapia de escolha nestas patologias.

Por outro lado, sabe-se que o tecido adiposo é um dos raros tecidos que se pode desenvolver ou regredir num adulto. Este tecido é muito vascularizado e tem uma rede muito densa de microvasos em torno de cada adipócito. Estas observações levaram 44 a testar o efeito de agentes antiangiogénicos no desenvolvimento do tecido adiposo em adultos. Assim, parece que em modelos farmacológicos em murganhos ob/ob, a inibição da angiogénese traduz-se por uma perda significativa de peso em murganhos (Rupnick MA et al., (2002), PNAS, vol. 99, N° 16, pp 10.730-10.735). Assim, um composto antagonista de receptores de FGF com possui uma potente actividade antiangiogénica pode representar uma terapia de escolha em patologias associadas à obesidade.

Devido à sua baixa toxicidade e às suas propriedades farmacológicas e biológicas, os compostos da presente invenção têm aplicação no tratamento de qualquer carcinoma que tenha um importante grau de vascularização (pulmão, mama, próstata, esófago) ou que induzem metástases (cólon, estômago, melanoma) ou que são sensíveis a a-FGF ou b-FGF de forma autócrina ou, por último, em patologias de tipo linfornas e leucemias. Estes compostos representam uma terapia de escolha, isoladamente ou em associação com uma quimioterapia adaptada. Os compostos da invenção têm igualmente aplicação no tratamento de doenças cardiovasculares como a aterosclerose, a restenose pós-angioplastia no tratamento de doenças associadas com complicações que ocorrem após a colocação de próteses endovasculares e/ou bypass das artérias aorto-coronárias ou outros enxertos vasculares e hipertrofia cardíaca ou complicações vasculares da diabetes, como as retinopatias diabéticas. Os compostos de acordo com a invenção também têm aplicação no tratamento de doenças inflamatórias crónicas, tais como a artrite reumatóide ou as IBD. Por último, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados no tratamento de acondroplasias (ACH), hipocondroplasias (HCH) e TD (displasia tanatofórica), como igualmente no tratamento da obesidade. 45

Os produtos de acordo com a invenção têm igualmente aplicação no tratamento da degeneração macular, particularmente a degeneração macular relacionada com a idade (ou DMLA). Uma caracteristica importante da perda de visão em adultos é a neovascularização e as hemorragias consecutivas que provocam distúrbios funcionais importantes ao nível dos olhos e que se traduzem por uma cegueira precoce. Recentemente, o estudo dos mecanismos implicados nos fenómenos de neovascularização ocular permitiu colocar em evidência a implicação de factores pró-angiogénicos nestas patologias. Ao implementar um modelo de neoangiogénese coroidiana induzida por laser, foi possível confirmar que os produtos de acordo com a invenção podem igualmente modular a neovascularização da coroideia.

Por outro lado, os produtos de acordo com a invenção podem ser utilizados no tratamento ou prevenção de trombocitopenias devidas particularmente a uma quimioterapia anticancerosa. Foi de facto demonstrado que os produtos de acordo com a invenção podem melhorar as taxas circulantes de plaquetas durante uma quimioterapia.

Assim, de acordo com outro dos seus aspectos, a invenção tem como objecto medicamentos que compreendem um composto de fórmula I, ou um seu sal de adição com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato do composto de fórmula I.

Num outro aspecto, esta invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo como ingrediente activo, um composto de fórmula I de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de, pelo menos, um composto de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, 46 solvato ou hidrato do referido composto e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Os referidos excipientes são escolhidos de acordo com a forma de dosagem e do modo de administração (por exemplo, as vias oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, transmucosa, tópica ou rectal), a partir dos excipientes habituais que são conhecidos dos especialistas na técnica.

As composiçoes farmacêuticas de acordo com a presente invenção são administradas, de um modo preferido, por via oral.

Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, os ingredientes activos podem ser administrados em forma unitária de administração, misturados com veículos farmacêuticos convencionais. As formas de administração unitárias adequadas compreendem, por exemplo, os comprimidos eventualmente divisíveis, cápsulas, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais. A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto de acordo com a invenção, na forma de comprimido, pode compreender os seguintes componentes: 50.0 mg 223,75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2,25 mg 3,0 mg

Composto de acordo com a invenção Manitol

Croscarmelose sódica Amido de milho

Hidroxipropilmetilcelulose Estearato de magnésio 47 A presente invenção refere-se igualmente a uma composição farmacêutica tal como definida acima, como um medicamento. A presente invenção tem igualmente como objecto a utilização de um composto de fórmula I, como definido anteriormente, para a preparação de um medicamento útil no tratamento de doenças que necessitam uma modulação de FGF. A presente invenção tem igualmente como objecto a utilização de um composto de fórmula I, como definido anteriormente, para a preparação de um medicamento útil no tratamento de cancros, particularmente carcinomas que têm um importante grau de vascularização, tais como carcinomas do pulmão, mama, próstata e esófago, cancros que induzem metástases, tais como cancro do cólon e cancro do estômago, melanomas, gliomas, linfomas e leucemias.

Um composto de fórmula I de acordo com a presente invenção pode ser administrado isoladamente ou em associação com um ou mais compostos que possuem uma actividade anti-angiogénica ou com um ou mais compostos citotóxicos (quimioterapia) , ou ainda em associação com um tratamento por radiação. Assim, a presente invenção tem igualmente como objecto a utilização de um composto de fórmula I, como definido anteriormente, em associação com um ou mais princípios activos anticancerosos e/ou com uma radioterapia. A presente invenção tem igualmente como objecto a utilização de um composto de fórmula I, como definido anteriormente, para a preparação de um medicamento útil no tratamento de doenças cardiovasculares, tais como a aterosclerose, a restenose pós-angioplastia, doenças associadas com complicações que ocorrem após colocação de próteses endovasculares e/ou bypass 48 das artérias aorto-coronárias ou outros enxertos vasculares de hipertrofia cardíaca, ou complicações vasculares da diabetes, tal como retinopatias diabéticas. A presente invenção tem igualmente como objecto a utilização de um composto de fórmula I, tal como definido acima, para a preparação de um medicamento útil no tratamento de doenças inflamatórias crónicas, tais como a artrite reumatóide ou as IBD. A presente invenção tem igualmente como objecto a utilização de um composto de fórmula I, tal como definido acima, para a preparação de um medicamento útil no tratamento de osteoartrite, acondroplasias (ACH), hipocondroplasias (HCH) e TD (Displasia tanatofórica). A presente invenção tem igualmente como objecto a utilização de um composto de fórmula I, tal como definido acima, para a preparação de um medicamento útil no tratamento da obesidade. A presente invenção tem igualmente como objecto a utilização de um composto de fórmula I, tal como definido acima, para a preparação de um medicamento útil no tratamento de degeneração macular, tal como a degeneração macular relacionada com a idade (DMLA).

As composições de acordo com a invenção, para uma administração oral, contêm as doses recomendadas de 0,01 a 700 mg. Pode haver casos particulares em que são apropriadas doses mais elevadas ou mais baixas; tais dosagens não se afastem do âmbito da invenção. Como prática habitual, a dosagem apropriada para cada doente é determinada pelo médico de acordo 49 com o modo de administraçao, idade, peso e resposta do doente, assim como o grau de progressão da doença. A presente invenção, de acordo com outro dos seus aspectos, refere-se igualmente a um método de tratamento das patologias acima indicadas, que compreende a administração a um doente de uma dose eficaz de um composto de acordo com a invenção, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.

Os exemplos seguintes descrevem a preparação de determinados compostos de acordo com a invenção. Estes exemplos não são limitativos e são apenas ilustrativos da presente invenção.

Os produtos e intermediários, quando a sua preparação não é explicitada, são conhecidos na literatura ou comercializados. Alguns intermediários úteis para a preparação de compostos de fórmula I podem ser igualmente utilizados como produtos finais de fórmula I, e irão aparecer nos exemplos abaixo. Do mesmo modo, determinados compostos de fórmula I da invenção podem servir como intermediários úteis para a preparação de outros compostos de fórmula I de acordo com a invenção.

No que se segue: BOC: terc-butiloxicarbonilo. BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris- (dimetilamino)fosfónio. DMSO: dimetilsulfóxido.

As RMN foram medidas em aparelhos BRUKER Avance 250 MHz, 300 MHz e 400 MHz.

Os pontos de fusão foram medidos num aparelho BUCHI B-540. 50 MS: Espectrometria de Massa, medida num aparelho AGILENT MSD1.

PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS SINTÉTICOS

Preparação I Síntese de imidazo[l,5-a]piridina-6-carboxilato de terc-butilo A 570 mg (3,52 mmol) de ácido imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico [descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett., (2002),

12 (3), 465-470] numa mistura de 5 mL de dimetilformamida e 5 mL de tolueno, foi adicionado 3,37 mL (14,06 mmol) de di-terc-butilacetato de N,N-dimetilformamida e aquecida a 90 °C durante 6 horas. É novamente adicionado ao meio reaccional 3,37 mL (14,06 mmol) de di-terc-butilacetato de N,N-dimetilformamida e aquecida a 90 °C mais 4 horas. O meio reaccional é vertido sobre água e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é decantada, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto é purificado por filtração sobre um leito de sílica e eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (98-2). Após evaporação, obtém-se 580 mg de um pó bege. Ponto de fusão: 77 °C; RMN de 2H (DMSO-d6) : 1,59 (9H, s) , 7,71 (1H, d), 7,36 (1H, s), 7,58 (1H, d); 8,56 (1H, s); 9,03 (1H, s) 51

Preparação II Síntese de 7-(benziloxi)imidazo[1,5-a]piridina

Passo A 4-(benziloxi)-2-(clorometil)piridina A 2 g (9,29 mmol) de [4-(benziloxi)piridin-2-il]metanol [descrito em J. Org. Chem., (1996), 61 (8), 2624], em 46 mL de diclorometano foi adicionado 1,76 mL (24,16 mmol) de cloreto de tionilo. 0 meio reaccional foi agitado à temperatura ambiente durante 18 horas, depois concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi recuperado com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e extraído com diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, depois, concentrada sob pressão reduzida. Foi recolhido 2,1 g de óleo castanho. Espectrometria de Massa (ModeES+): MH+ = 234

Passo B 1-[4-(benziloxi)piridin-2-il]metanamina A 2,1 g (8,99 mmol) de 4-(benziloxi)-2-(clorometil)piridina (descrita no passo A) em 60 mL de diclorometano, é adicionado 1,5 g (10,78 mmol) de hexametilenotetramina, depois 1,3 g de iodeto de sódio. O meio reaccional é submetido a aquecimento sob refluxo durante 12 horas, depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi recuperado em 45 mL de metanol. Foi adicionado 7,5 mL (89, 90 mmol) de solução de ácido clorídrico 12 N. O meio reaccional é submetido a aquecimento sob refluxo durante 16 horas. Após adição de éter etílico, o 52 precipitado resultante foi filtrado, depois, recuperado com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo, seca sobre sulfato de sódio, depois, concentrada sob pressão reduzida. Foi recolhido 1,1 g de um óleo bege. Espectrometria de Massa (ModeES+): MH+ = 215

Passo C 0,7 g (3,27 iranol) de 1-[4-(benziloxi)piridin-2-il]metanamina (descrita no passo B) em 16 mL de ácido fórmico, são aquecidos a refluxo durante 5 horas. O meio reaccional é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é recuperado em 7 mL de 1,2-dicloroetano. Foi adicionando 0,6 mL (6,54 mmol) de cloreto de fosforilo dissolvido em 7 mL de 1,2-dicloroetano. Após quatro horas de aquecimento sob refluxo, o meio reaccional foi concentrado sob pressão reduzida, depois, recuperado em diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. Foi recolhido 0,97 g de um óleo castanho.

Espectrometria de Massa (ModeES+) : MH+ = 225; RMN de 1H (DMSO-d6) : 5, 092 (2H, s), 6,44-6,47 (1H, m) , 7,07 (1H, m) ; 7,08 (1H, s); 7,37-7,49 (5H, m); 8,17 (1H, s); 8,23-8,27 (1H, m) 53

Preparação III Síntese de 8-(benziloxi)imidazo[1,5-a]piridina

Este composto foi preparado utilizando o mesmo processo que na Preparação II (passo C) a partir de 2,8 g (13,25 mmol) de 1-[3-(benziloxi)piridin-2-il]metanamina [descrita em

Inorg. Chem., (2003), 42(14), 4401] por formilação com ácido fórmico, depois ciclização por reacção de cloreto de fosforilo. Obteve-se 1,74 g de óleo castanho.

Espectrometria de Massa (ModeES + ) : MH+ = 225; RMN de XH (DMSO-d6) : 5,26 (2H, s) , 6,21-6,28 (1H, m) , 6,55-6,60 (1H, m) , 7, 28-7, 52 (6H, m) ; 7, 96-7, 99 (1H, m); 8,35 (1H, s)

EXEMPLOS

Exemplo 1 (Imidazo[1,5-a]piridin-3-il)(3-metoxi-4-nitrofenil)-metanona A 3 g (0,025 mole) de imidazo[1,5-a]piridina [descrita em J. Chem. Soc., (1955), 2834-2836] dissolvida em 100 mL de 1,2-dicloroetano, foi adicionado 11,5 g (0,053 mole) de 3-metoxi-4-nitrobenzoílo e 7,8 mL (0,056 mole) de trietilamina. Agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. O meio reaccional foi concentrado sob pressão reduzida, depois, recuperado em diclorometano e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é decantada, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é 54 recuperado em diclorometano e purificado por filtração através de um leito de sílica gel. Após evaporação, recolhe-se 7,1 g de um sólido amarelo. Ponto de fusão: 183 °C; RMN de XH (DMS0-d6) : 4,01 (3H, s); 7,35-7, 40 (1H, m) ; 7, 47-7, 54 (1H, m) ; 7,97 (1H, s); 8,06-8,11 (3H, m); 8,15 (1H, s); 9,77 (1H, d).

Exemplo 2 a 4

Seguindo o processo descrito no Exemplo 1, são sintetizados os compostos de fórmula Ia descritos na Tabela I abaixo, por acilação de imidazo[1,5-a]piridinas apropriadamente substituídas (descritas nos pedidos de patentes internacionais WO 04/046133 e WO 03/070732) com cloreto de 3-metoxi-4-nitrobenzoílo.

TABELA I

Ex. R Ri r2 r3 Ponto de Fusão (°C) 2 8-C02Et H OMe no2 210 3 7-C02Et H OMe no2 196 4 6-C02Me H OMe no2 218 5 8-Me H OMe no2 130 6 7-OBn H OMe no2 220 7 8-OBn H OMe no2 211 8 7-Me H OMe no2 176 55

As RMN dos Exemplos 2 a 8 da TABELA I sao apresentadas na TABELA 1' abaixo: TABELA I'

Ex. RMN de 1T (DMS0-d6) 2 1, 43 (3H, t) ; 3, 99 (3H, s) ; 4, 47 (2H, q); 7, 46 (1H, t) ; 7, 66- -8,27 (5H, m) , 9, 93 (1H , d) 3 1, 40 (3H, t) ; 4, 02 (3H, s) ; 4, 40 (2H, q); 7,68 (1H, d) ; 8, 05 (2H, s) ; 8, 15 -8,20 (2H , m) , 8,0 (1H, s) f 9, 72 (1H, d) 4 3, 98 (3H, s) ; 4, 03 (3H, s) ; 7, 79 (1H, d) ; 8,04 (1H, s) ; 8, 08- -8,17 (4H, m) , 10, 31 (1H, s) 5 4, 01 (3H, s) ; 7, 23- 7,30 (2H, m) ; 7, 99 (1H, s) r 8, 04- -8,04 (1H, m) ; 1 O 00 -9, 62 (2H , m) ; 8,14 (1H, s) 6 4, 01 (3H, s) ; 5, 28 (2H, s) ; 7, 10- 7, 44 (2H, m) f 7,30- -7, 45 (4H, m) ; 7,60- -9, 70 (2H , m) ; 7, 74 (1H, s) ; 8, 03 (1H ( m) ; 8, 12 (1H, s) 7 4, 02 (3H, s) ; 5, 42 (2H, s) ; 7, 03- 7,59 (2H, m) f 7, 24- -7,30 (1H, t) ; 7,38- -7, 58 (4H, m) ; 7,97 (1H, s) ; 8,06 (2H, m) ; 8, 10 (1H, s) ; 9, 35- 9,38 (1H, m) 8 2, 47 (3H, s) ; 4, 02 (3H, s) ; 7,21- 9,68 (2H, m) r 7, 83- -7, 84 (2H, m) ; O 00 -8, 05 (2H, m) , 8,14 (1H, s) 56

Exemplo 9 5-[(imidazo[1,5-a]piridin-3-il)carbonil]-2-nitro-benzoato de metilo A 1,3 g (0,011 mole) de imidazo[1,5-a]piridina [descrita em J. Chem. Soc., (1955), 2834-2836] dissolvida em 100 mL de 1,2-dicloroetano, foi adicionado 5,6 g (0,023 mole) de 5-(clorocarbonil)-2-nitrobenzoato e 3,4 mL (0,024 mole) de trietilamina. Agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. O meio reaccional foi concentrado sob pressão reduzida, depois, recuperado em diclorometano e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é decantada, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com diclorometano. Após evaporaçao, recolhe-se 3,1 g de um sólido amarelo. Ponto de fusão: 151 °C; RMN de XH (DMSO-CÍ6) : 3,92 (3H, s); 7,39-7,42 (1H, m) ; 7,50-7,54 (1H, m); 8,00 (1H, s); 8,10 /1U (1H, d); 8,25 (1H, d); 8,69 (1H, d); 8,76 (1H, s); 9, 78

Exemplo 10 3-[3-(metoxicarbonil)-4-nitrobenzoil]imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de terc-butilo

Este composto é obtido de acordo com o mesmo método como o descrito no Exemplo 9 por benzoilação de imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de terc-butilo pelo 5-(clorocarbonil)-2-nitrobenzoato de metilo na presença de trietilamina. Obtêm-se um 57 sólido amarelo. Ponto de fusão: 170 °C; RMN de 1h (DMSO-d6): 1,63 (9H, s), 3,89 (3H, s), 7,76 (1H, d), 8,05 (1H, s); 8,12 (1H, d); 8,26 (1H, d); 8,70 (1H, d); 8,77 (1H, s); 10,25 (1H, s).

Exemplo 11 Ácido 3-[3-(metoxicarbonil)-4-nitrobenzoil]imidazo[1,5- a]piridina-6-carboxílico A 610 mg (1,43 mmol) de 3-[3-(metoxicarbonil)-4-nitrobenzoil]imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de terc-butilo em 2 mL de diclorometano, é adicionado 2,13 mL (28,68 mmol) de ácido trifluoroacético e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas. O meio reaccional foi concentrado sob pressão reduzida, depois o resíduo obtido é recuperado com acetona. O precipitado formado é filtrado, lavado com acetona e seco. Obteve-se 450 mg de um pó amarelo. Ponto de fusão: 290 °C; RMN de ΤΗ (DMSO-d6) : 3,90 (3H, s), 7,78 (1H, d), 8,04 (1H, s) , 8,12 (1H, d); 8,26 (1H, d); 8,68 (1H, d); 8,75 (1H, s) ; 10,26 (1H, s) .

Exemplo 12 5-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]imidazo[1,5-a]piridin-3-il}-carbonil)-2-nitrobenzoato de metilo A 430 mg (1,16 mmol) de ácido 3-[3-(metoxicarbonil)-4-nitrobenzoil]imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico em 20 mL de tolueno, foi adicionado 0,55 mL (3,96 mmol) de trietilamina e 1,07 mL de terc-butanol, depois, 0,31 mL (1,40 mmol) de azida de 58 difenilfosforilo. 0 meio reaccional é aquecido a 110 °C durante 3 horas, depois, arrefecido à temperatura ambiente. Foi adicionada água e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, depois, extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é decantada, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (98-2) . Obtêm-se 480 mg de um sólido cor de laranja. Ponto de fusão: 182 °C; RMN de ΤΗ (DMSO-d6) : 1,55 (9H, s), 3,92 (3H, s), 7,45 (1H, d), 7,90 (1H, s); 7,99 (1H, d); 8,24 (1H, d); 8,67 (1H, d); 8,76 (1H, s); 9,89 (1H, s).

Exemplo 13 [6-(terc-butoxicarbonilamino)imidazo[1,5-a]piridin-3-il](3-metoxi-4-nitrofenil)-metanona

Este composto é obtido de acordo com o mesmo método como o descrito no Exemplo 12 anterior por rearranjo de Curtius a partir do ácido 3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico com azida de difenilfosforilo, na presença de terc-butanol. Obtêm-se um sólido amarelo. Ponto de fusão: 200 °C; RMN de ΧΗ (DMSO-d6) : 1,54 (9H, s); 4,02 (3H, s); 7,42 (1H, d); 7,87 (1H, s); 8,11-7,87 (3H, m) ; 8,15 (1H, s) ; 9,87 (1H, s). 59

Exemplo 14 5-({6-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]imidazo[1,5-a]piridin-3-il}-carbonil)-2-nitrobenzoato de metilo A 53,9 mg (1,35 iranol) de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo) em 2 mL de dimetilf ormamida, é adicionado 540 mg (1,23 mmol) de 5-({6-[(terc-butoxicarbonil)amino]imidazo[1,5-a]piridin-3-il}carbonil)-2-nitrobenzoato de metilo em 10 mL de dimetilformamida e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente, depois foi adicionado 84 pL (1,35 mmol) de iodeto de metilo e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Acidificou-se a pH = 4 com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio e foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto foi purificado por filtração através de um leito de sílica eluindo com diclorometano. Obtêm-se um 4 75 mg pó cor de laranja. Ponto de fusão: 55 °C; RMN de ΧΗ (DMS0-d6) : 1,46 (9H, s), 3,33 (3H, s) , 3,92 (3H, s), 7,57 (1H, d) ; 7, 98 (1H, s O oo \—1 d) ; 8 , 25 (1H, d); 8,68 (1H, d); 8, 76 (1H, s), 9, 77 (1H, s) .

Exemplo 15 5-([6-(metilamino)imidazo[1,5-a]piridin-3-il]carbonil)-2-nitrobenzoato de metilo A 460 mg (1,01 mmol) de 5-({6-[(terc- butoxicarbonil)(metil)amino]imidazo[1,5-a]piridin-3-il}-carbonil)-2-nitrobenzoato de metilo em 5 mL de diclorometano, 60 foi adicionando 1,3 mL de ácido trifluoroacético e agitou-se à temperatura ambiente, de um dia para o outro. 0 meio reaccional é concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo é recuperado em água e alcalinizou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, depois, foi extraída com diclorometano. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. Obtêm-se 350 mg de um pó vermelho. Ponto de fusão: 183 °C; RMN de ΤΗ (DMSO-d6) : 2,79 (3H, d), 3,90 (3H, s), 7,11 (1H, d), 7,77 (1H, s); 7,82 (1H, d); 8,31 (1H, d); 8,66 (1H, d); 8,75 (1H, s); 9,01 (1H, s).

Exemplo 16 (6-aminoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)(3-metoxi-4-nitrofenil)-metanona

Este composto é obtido de acordo com o mesmo método como o descrito no Exemplo 15 anterior por desprotecção da amina do composto [6-(terc-butoxicarbonilamino)imidazo[1,5-a]piridin-3-il](3-metoxi-4-nitrofenilmetanona) com ácido trifluoroacético. Obtêm-se um sólido amarelo que é salificado na forma de sal de cloridrato. Ponto de fusão: 252 °C; RMN de ΧΗ (DMSO-d6) : 4,01 (3H, s), 7,14 (1H, d), 7,79 (1H, s), 7,87 (1H, d); 7,97-8,01 (2H, m); 8,13 (1H, s); 9,41 (1H, s). 61

Exemplo 17 N-[3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] metanossulfonamida A 0,40 g (1,15 mmol) de cloridrato de (6-aminoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)(3-metoxi-4-nitrofenil)-metanona em 10 mL de piridina arrefecida a 5 °C, foi adicionado 0,107 mL (1,38 mmol) de cloreto de mesilo, depois, deixada arrefecer à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. O meio é recuperado em 130 mL de ácido clorídrico 1 N e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo é recuperado em éter isopropílico, filtrado, lavado com éter isopropílico, depois, seco. Obtêm-se 411 mg de um sólido amarelo. Ponto de fusão: 249 0 C; RMN de ΧΗ (DMS0-d6) : 3,14 (3H, s), 4, 02 (3H, s), 7,39 (1H, d), 7,94 (1H, s); 8,02-8,11 (3H, m) ; 8,13 (1H, s); 9,88 (1H, s) .

Exemplo 18 N-[3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il] acetamida

A 0,50 g (1,43 mmol) de cloridrato de (6-aminoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)(3-metoxi-4-nitrofenil)-metanona em 25 mL de 1,2-dicloroetano arrefecida a 5 °C, foi adicionado 1,29 mL (9,29 mmol) de trietilamina, depois, 0,51 mL (7,15 mmol) de cloreto de acetilo, depois, deixada arrefecer à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. O meio é recuperado com 62 água, basificado com solução de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano e acetona (90-10). Obtêm-se 316 mg de um sólido amarelo. Ponto de fusão: 257 °C; RMN de ΧΗ (DMSO-d6) : 2,15 (3H, s), 4,01 (3H, s), 7,45 (1H, d), 7,92 (1H, s); 8,00-8,06 (3H, m); 8,13 (1H, s); 10,62 (1H, s)

Exemplo 19 2-(benzoilamino)-5-[(imidazo[1,5-a]piridino-3-il)-carbonil]benzoato de metilo A 1,97 g (0,017 mole) de imidazo[1,5-a]piridina [descrita em J. Chem. Soc., (1955), 2834-2836] em 100 mL de acetonitrilo, foi adicionado 5,2 mL (0,037 mole) de trietilamina, depois, sob uma atmosfera de azoto a 0 °C, 10 g (0,035 mole) de cloreto de 4-oxo-2-fenil-4H-3,l-benzoxazina-6-carbonilo. Após 22 horas de agitação à temperatura ambiente, o meio reaccional é filtrado. O resíduo obtido é lavado com acetato de etilo, água, acetona, depois, seco. A 9,75 g (0,026 mole) de sólido amarelo obtido anteriormente em 50 mL de metanol e 50 mL de N, IV-dimetilf ormamida, foi adicionado 0,32 g (2,65 mmol) de N, IV-dimetilpiridina-4-amina. Após 22 horas de aquecimento sob refluxo, o meio reaccional é filtrado. O resíduo foi lavado com água, depois, seco. O produto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com eluiçao com uma mistura de diclorometano e metanol (99, 9- -0,1). Obteve-se 3 ,67 g de um sólido amarelo. Ponto de fusão: 218 °C, RMN de ΧΗ (CDC13): 4, 05 63 (3Η, s), 7, 08-7, 09 (1H, m) , 7,27-7,29 (1H, m) ; 7,57-7,60 (3H, m) ; 7,76-7,81 (2H, m); 8,12 (2H, d); 8,78 (1H, d); 9,15 (1H, d); 9,28 (1H, s); 9,88 (1H, d).

Exemplo 20 (1-bromoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)(3-metoxi-4-nitrofenil)-me tanona A 9,8 g (0,033 mole) de (imidazo[1,5-a]piridin-3-il) (3-metoxi-4-nitrofenil)-metanona, obtida no Exemplo 1, em 170 mL de clorofórmio, foi adicionado 3,51 g (0,043 mole) de acetato de sódio e depois, gota a gota, uma solução de 1,85 mL (0,036 mole) de bromo em 15 mL de clorofórmio, enquanto se mantém o meio à temperatura ambiente. A introdução é terminada, o meio é agitado mais 1 hora à mesma temperatura. O meio reaccional é vertido sobre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. A fase orgânica é decantada, lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recuperado numa mistura de tolueno-diclorometano, depois, purificado por filtração através de um leito de sílica gel eluindo com tolueno. Após evaporação, recolhe-se 7,71 g de um sólido amarelo. Ponto de fusão: 189 °C, RMN de ΤΗ (CDC13): 4,10 (3H, s), 7,23 a 7,29 (1H, m) , 7,41-7,46 (1H, m) ; 7,78 (1H, d); 7,96 (1H, d); 8,14-8,20 (2H, m); 9,90 (1H, d). 64

Exemplos 21 a 24

Seguindo a preparação descrita no Exemplo 20, são sintetizados os compostos de fórmula II descritos na TABELA II abaixo por brominação de compostos de fórmula I (com RI = H) na presença de bromo e acetato de sódio.

TABELA II

Ex. R Ri r2 r3 Ponto de Fusão (°C) 21 H Br C02Me no2 172 22 H Br C02Me NHCO-Ph 209 23 7-CONHMe Br OMe no2 281 24 7-C02Et Br OMe no2 204

As RMN dos Exemplos de 21 a 24 da TABELA II sao apresentadas na TABELA II' abaixo: 65 TABELA II'

Ex. RMN de ΤΗ 21 (DMSO-d6) : 3,92 (3H, s); 7, 48-7,67 (2H, m) ; 7,92 (1H, d); 8,27 (1H, d); 8,62 (2H, m); 9,75 (1H, d) 22 (CDC13): 4,08 (3H, s), 7,13 a 7,16 (1H, m), 7,30 a 7,31 (1H, m), 7,58-7,62 (3H, m) 7,76 (1H, d); 8,13 (2H, d); 8,82 (1H, d); 9,15 (1H, d); 9,28 (1H, s); 9,89 (1H, d) 23 (DMSO-d6) : 2,86 (3H, d), 4,01 (3H, s), 7,76-7,96 (2H, m), 7,96-9,72 (2H, m); 8,03-8,36 (1H, m); 8,36 (1H, s); 8,96 (1H, m) 24 (CDC13): 1,43-1,71 (3H, t); 4,11 (3H, s); 4,47-4,57 (2H, q); 7,71-7,98 (2H, m) ; 8,18-9,85 (2H, m); 8,22 (1H, s); 8,47 (1H, s)

Exemplo 25 (3-metoxi-4-nitrofenil)[1-(4-metoxifenil)imidazo[1,5-a]piridin-3-il]-metanona A 0,850 g (0,023 mole) de (1-bromoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)(3-metoxi-4-nitrofenil)-metanona, obtida no Exemplo 20, em 30 mL de dioxano, sob uma atmosfera árgon, foi adicionado 0,447 g (0,003 mole) de ácido 4-metoxifenilborónico, 2,24 g (0, 009 mole) de K3PO4.H2O e 0,131 g (0,011 mole) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0). Submetida a aquecimento sob refluxo durante 1 hora. 0 meio reaccional é vertido sobre água e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é decantada, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto foi purificado por filtração através de sílica gel eluindo com diclorometano-ciclo-hexano (2-1), depois, com diclorometano. Após evaporação, recolhe-se 0,850 g de um sólido cor de laranja. Ponto de fusão: 185 °C; RMN de ΤΗ (DMSO-d6) : 3,85 (3H, s), 4,06 (3H, s), 7,12 (2H, d) 7,41-7,44 (1H, m) ; 7,54-7,58 (1H, m); 7,95 (2H, d); 8,08-8,10 (2H, m); 8,34 (1H, d) 8,36 (1H, s); 9,81 (1H, d).

Exemplo 26 a 58

Seguindo a preparação descrita no Exemplo 25, são sintetizados os compostos de fórmula Is, descritos na TABELA III abaixo, por acoplamento de Suzuki de compostos brominados de fórmula geral II, com os derivados fenilborónicos ou heteroarilborónicos ou variando as condições experimentais (catalisadores, ligandos, bases) de acordo com os compostos a obter.

TABELA III

Ex. R Ri r2 r3 Catalisador/Ligando/Base Pf (°C) ou MS 26 H 2-tienilo OMe no2 Pd (tBu3> 2/Pd2dba3 Ν3·2^θ3 206 27 H 4-piridinilo OMe no2 PdCl2dppf Ν&2^03 230 67 (continuação)

Ex. R Ri r2 r3 Catalisador/Ligando/Base Pf (°C) ou MS 28 H 3-furilo OMe no2 Pd (PPh3) Na2C03 4 225 29* H 3-piridinilo OMe no2 PdCl2dppf Na2C03 238 30 H 2 — ( 5 — carboxitienilo) OMe no2 Pd (tBu3) 2/Pd2dba3 Na2C03 232 31 H fenilo OMe no2 Pd (PPh3) Na2C03 4 167 32 H 4-fluorofenilo OMe no2 Pd (PPh3) Na2C03 4 240 33 H 2-metoxifenilo OMe no2 Pd (PPh3) Na2C03 4 186 34 H 3-metoxifenilo OMe no2 Pd (PPh3) Na2C03 4 132 35 H 3-carboxifenilo OMe no2 Pd (PPh3) Na2C03 4 303 36 H 4-clorofenilo OMe no2 Pd (PPh3) Na2C03 4 233 37 H 3-clorofenilo OMe no2 Pd (PPh3) Na2C03 4 233 38 H N-BOC-2- pirrolilo OMe no2 Pd (PPh3) Na2C03 4 MH + 463 68 (continuação)

Ex. R Ri r2 r3 Catalisador/Ligando/Base Pf (°C) OU MS 39 H 3-tienilo OMe no2 Pd(PPh3) 4 Na2C03 194 40 H 4-metoxifenilo C02Me NHCOPh Pd(PPh3) 4 k3po4.h2o 243 41 H 2-metoxifenilo C02Me no2 Pd(PPh3) 4 k3po4.h2o 145 42 H 3-tienilo C02Me no2 Pd (tBu3) 2/Pd2dba3 k3po4.h2o 172 43 H 3-metoxifenilo C02Me no2 Pd(PPh3) 4 k3po4.h2o 98 44 H 2-tienilo C02Me no2 Pd (tBu3) 2/Pd2dba3 k3po4.h2o 135 45* H 3-piridinilo C02Me no2 PdCl2dppf k3po4.h2o 195 46 H 4- metoxipiridin-3-ilo OMe no2 PdCl2dppf k3po4.h2o 246 47 H 3-furilo C02Me no2 Pd(PPh3) 4 k3po4.h2o 151 48 7- CONHMe 3-carboxifenilo OMe no2 Pd(PPh3) 4 Na2C03 328 49 7- C02Et 3-metoxifenilo OMe no2 Pd(PPh3) 4 k3po4.h2o 212 69 (continuação)

Ex. R Ri r2 r3 Catalisador/Ligando/Base Pf (°C) ou MS 50 7- C02Et 4- metoxipiridin-3-ilo OMe no2 PdCl2dppf k3po4.h2o 208 51 H 4-carboxifenilo OMe no2 Pd(PPh3) 4 Na2C03 356 52 H 4-fluorofenilo C02Me no2 Pd(PPh3) 4 k3po4.h2o 180 53 H 4- metoxipiridin-3-ilo C02Me no2 PdCl2dppf k3po4.h2o 192 54 H 3-fluoro-4-metoxifenilo OMe no2 Pd(PPh3) 4 Na2C03 211 55 H 3-fluorofenilo OMe no2 Pd(PPh3) 4 Na2C03 214 56 H 4-clorofenilo C02Me no2 Pd(PPh3) 4 k3po4.h2o MH + 436 57 H 3-carboxifenilo OMe NHS02Me Pd(PPh3) 4 Na2C03 145 58 H Ph-3-C02Me OMe no2 Pd(PPh3) 4 K3P04.H20 227 * utilizam-se derivados do pinacolboratos em vez dos correspondentes ácidos borónicos. BOC = terc-butoxicarbonilo 70

As RMN dos Exemplos 26 a 58 da TABELA III sao apresentadas na TABELA III' abaixo: TABELA III' EX RMN de ΤΗ (DMSO-d6) ou MS 26 4, 02 (3H, s) ; 7, 24 (1H, t) ; 7, 47 -7,65 (4H, m) ; 7,80 -7, 82 (1H, m) ; 7, 82- -7, 99 (2H, m) ; 8,52 (1H, d) ; 8,55 (1H, s) ; 9, 76 (1H, d) 27 4, 06 (3H, s) ; 7, 45- 7, 71 (2H , m) ; 8,02 (2H, m) ; 8,04 (2H, m) ; 8 ,30 (1H, s) , 8 , 55 (1H, d) ; 8,69 (2H, m) ; 9,84 (1H, d) 28 MH+ = 364 29 4, 12 (3H, s) ; 7, 42- 7,51 (3H , m) ; 7,97 (1H, d) ; 8,15 (1H, d) ; 8 ,29 (2H, m) , 8 ,39 (1H, s) ; 8,68 (1H, d) ; 9,25 (1H, s), 10, 00 (1H , d) 30 4, 08 (3H, s) ; 7, 47- 7,69 (2H , m) ; 7, 76 -7, 83 (2H , m) ; 8,03- 8,13 (2H, m) ; 8, 39 (1H, s) ; 8,47 (1H , d) ; 9,84 (1H, d) 31 3,92 (3H, s) ; 7, 32- 7, 80 (9H , m) ; 8,34 (1H, s) ; 8,40 (1H, d); 9 , 85 (1H, d) 32 4, 03 (3H, s) ; 7, 35- 7,62 (4H , m) ; 8,03 -8,81 (4H , m) ; 8,30 (1H, s) ; 8,38 (1H, d) ; 9,84 (1H, d) 33 3,85 (3H, s) ; 4, 04 (3H, s) ; 7, 11 -7,51 (5H, m) ; 7,64 (1H, d); 7 , 88 (1H, d) 8, 05-8 ,30 (2H, m) ; 8 ,30 (1H, s) ; 9 ,81 (1H, d) 34 3,86 (3H, s) , 4, 05 (3H, s) , 7, 02 (1H, m) , 7, 42 -7,60 (5H, m) , 8 , 08 (2H, m) ; 8 , 35- 8,39 (2H, m) ; 9,84 (1H, d) 35 4, 08 (3H, s) , 7, 34 a 8, 69 (1 OH, m) , 9 ,79 (1H, m) 71 (continuação) EX RMN de ΤΗ (DMSO- d6) ou MS 36 4, 03 (3H, s) ; 7, 42 -7,65 (4H , m) ; 8,04 -8,08 (4H, m) ; 8, 31 (1H, s) ; 8,40 (1H, d) ; 9,84 (1H, d) 37 4,07 (3H, s) ; 7, 45 -7,64 (4H , m) ; 8,0- 8,03 (4H, m) ; 8,35 (1H, s) ; 8,43 (1H, d) ; 9,84 (1H, d) 38 1, 18 (9H, s) , 4, 02 (3H, s) , 6,43 (1H, m) , 6,63 (1H, m) r 7,43 -7,56 (3H, m) 7, 89 (1H , d) ; 8,03 (1H, d) ; 8,12 -8, 15 (2H, m) ; 9,83 (1H, d) 39 4, 09 (3H, s) ; 7,23 -7,26 (1H , m) ; 7, 45 -7,65 (3H, m) ; 7, 81 (1H, d) ; 7, 99- -8, 11 (2H, m) ; 8, 44 (1H, m) ; 8,52 (1H, s) r 9,84 (1H, d) 40 (CDC13): 3,94 (3H, s) ; 4, 09 (3H, s) ; 7, 09- 7, 13 (3H, m) r 7,30 -7,36 (1H, m) ; 7, 59-7, 62 (3H , m) ; 7,98 (2H, d) r 8,09 -8,16 (3H, m) ; 8,99 (1H , d) ; 9, 16 (1H, d) ; 9,61 (1H, s) ; 9,98 (1H, d) 41 3,86 (3H, s) ; 3,91 (3H, s) ; 7, 12- 7,63 (5H, m) ; 7,63 (1H, d) ; 7, 92 (1H, d) 8 , 24 (1H, d) ; 8 , 74- 8,80 (2H, m) ; 9,81 (1H, d) 42 3,93 (3H, s) ; 7, 43 -7, 77 (2H , m) ; 7, 78 -7, 79 (2H, m) ; 8, 18 (1H, s) ; 8,24 (1H, d) ; 8,45 (1H, d) , 8, 78 (1H, d) ; 8,90 (1H, s) ; 9,85 (1H, d) 43 3,95 (3H, s) ; 4, 00 (3H, s) ; 7, 02 (1H, d) ; 7,22 (1H, t) r 7,45 -7,56 (4, m) , 8,01 (1H, d) ; 8 ,18 (1H, d) ; 3,06 (1H , d) ; 9,98 (1H, d) 44 4, 02 (3H, s) ; 7, 13 -7, 44 (3H , m) ; 7,63 (1H, d) ; 8,03 (1H, d) ; 8,17 (1H, d) 8 ,78 (1H, m) ; 8, 90 (1H, d); 9, 05 (1H, s) ; 9,96 (1H, d) 72 (continuação) EX RMN de ΤΗ DMSO- d6) ou MS 45 3, 92 (3H, s) ; 7, 44 -7,60 (3H, m) ; 8,25 (1H, d) ; 8,44 (1H, d) ; 3, 45 (1H, d) 8 ,61 (1H, d); 8, 81 (1H, d); 8, 85 (1H, s); 9, 24 (1H, s) ; 9,83 (1H, d) 46 3, 93 (3H, s) ; 4, 04 (3H, s) , 7, 00 (1H, d) ; 7, 41- -7,61 (2H, m) ; 3,05- 8,13 (2H, m) ; 8,29- 8, 41 (3H, m) ; 8,82 (1H, s) ; 9, 84 (1H, d) 47 3, 93 (3H, s) ; 7, 11 (1H, d) ; 7, 44- 7,62 (2H, m) ; 7,89 (1H, d) ; 3,25 (1H, d) 8 , 35 (1H, d) ; 8 ,51 (1H, s) ; E 3, 77 (1H, d); 8, 89 (1H, s) ; 9,85 (1H, d) 48 2, 85- -2,89 (3H, d) ; 4, 09 (3H, s) ; 7, 70 -8, 78 (2H, m) ; 7, 73- -7, 78 (2H, m) ; 7, 96 -8,1 (1H, m) ; CO o 1 9,54 (2H, m) ; 8, 32 (1H, s) ; 8,34 (1H, m) , 8,35 (1H, s) , 8,95 (1H, m) , 13 ,2 (1H, m) 49 1, 35- -1, 40 (3H, t) ; 3,86 (3H, s) ; 4, 05 (3H, s) ; 4,37 -4, 45 (2H, q); 7,04- -7,54 (2H, m) ; 7, 46- 7,54 (2H, m) ; 7,68 -9, 77 (2H, m) ; 8,08- -8,09 (2H, m) ; 8,35 (1H, s) ; 8,65 (1H, s) 50 1, 37- -1, 43 (3H, t) ; 3,97 (3H, s) ; 4, 05 (3H, s) ; 7,15 -7, 75 (2H, m) ; 7,97 (1H, m) ; 8,10 (1H, m) ; 8, 11- 9,80 (2H, m) ; 8, 30 (1H, m) ; 8,30 1 co ΟΊ (3H, m) 8 , 70 (1H, m) 51 4, 07 (3H, s) , 7, 40 -7,63 (2H, m) , 7,57 -8, 14 (6H, m) , 8,38 (1H, m) , 8,40 a 9, 88 (2H, m) 52 3, 94 (3H, s) ; 7,36 -7, 45 (3H, m) ; 7,62 1 CO O co (2H, m) ; 8, 24- -8,40 (2H, m) ; 8, 75 1 co co (2H, m) ; 8,85 (1H, m) 53 3, 92 (3H, s) ; 3,94 (3H, s) ; oc co co 1 8,25 (2H, m) ; 7,39 -7,61 (2H, m) ; 8,28- -8,83 (2H, m) ; 8,37- 9,83 (2H, m) ; 8,80 (1H, m) 54 3, 92 (3H, s) ; 4, 05 (3H, s) ; 7,32- 7, 41 - (2H, m) ; 7,58 1 co o co (2H, m) ; 7, 82- CG O CO (2H, m) , 8,32 (1H, m) , 8,36- -9,84 (2H, m) 73 (continuação) EX RMN de ΤΗ (DMSO- -d6) ou MS 55 4, 05 (3H, s) ; 7, 24- 7, 45 (2H, m) ; 7, 57- 7, 62 (2H, m) ; 7, 86 (1H, m) ; 7, 89 (1H, m) ; 8 , 08- 8,09 (2H, m) ; 8 ,30 (1H, s) ; 8,41 -9,84 (2H, m) 56 3 92 (3H, s) ; 7,38- 7, 61 (2H, m) ; 7, 57- 8, 06 (4H, m) ; 7, 68- 8,36 (2H, m) ; 8, 53 (1H, m) , 9,83 (1H, m) 57 3, 13 (3H, s) ; 4, 00 (3H, s) ; 7, 35- 7,67 (4H, m) ; 7,94- -8, 07 (2H, m) ; 8,26- 8,44 (2H, m) ; 8, 44 (1H, s); 8 ,64 (1H, s), 9,3 (1H, m) ; 9,81- 9,84 (1H, m) , 13 (1H, m) 58 (CDC13): 4, 01 (3H, s); 4 ,16 (3H, s); 7 , 20-7 , 66 (2H, m) ; 7,29 -7, 49 (1H, m) , 7, 98- 8,22 (2H, m) ; 8, 01- 8,18 (2H m) ; 8,21 -10,0 0 (2H , m) ; 8,55 (1H , s) ; 8,65 (1H, s)

Exemplo 59 3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxamida A 0,346 g (1,01 mmol) de ácido 3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico obtido no

Exemplo 182 em 10 mL de N, N-dimetilf ormamida, foi adicionado 0,16 mL (1,12 mmol) de trietilamina, depois, 0,49 g (1,12 mmol) de BOP. O meio reaccional é agitado durante 30 minutos à temperatura ambiente, depois adiciona-se 1,35 mL de uma solução 1 N de amoníaco em tetra-hidrofurano e agitou-se à temperatura ambiente 18 horas. O precipitado formado é filtrado, depois, lavado com água. Obtém-se 0,25 g de um sólido amarelo. Ponto de fusão: 289 °C; RMN de ΤΗ (DMS0-d6) : 4,02 (3H, s), 7,82 (1H, d), 7,98 (1H, s), 8,06-8,10 (3H, m); 8,15 (1H, s); 10,21 (1H, s). 74

Exemplos 60 a 69

Seguindo a preparação descrita no Exemplo 59, são sintetizados os compostos de fórmula geral Iu descritos na tabela IV abaixo, por acoplamento peptídico de ácido 3- (3-metoxi-4-nitrobenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico obtido no Exemplo 182 ou de ácido 3-(3-metoxi-4- nitrobenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-7-carboxílico obtido no Exemplo 184, com aminas ou ésteres de aminoácidos na presença de BOP como um reagente de acoplamento.

TABELA IV

Ex. R Ri r2 r3 Ponto de Fusão (°C) 60 7-C0NHCH2C02Et H OMe no2 196 61 (R)-7-CONHCH(CH3) C02Me H OMe no2 208 62 (S)-7-CONHCH(CH3) C02Me H OMe no2 207 63 (S)-7-CONHCH(CH2OH)C02CH3 H OMe no2 204 64 6-C0NHCH2C02Me H OMe no2 221 65 (S) -6-CONHCH(Bn)C02Me H OMe no2 230 66 6-C0NHCH2CH2C02Me H OMe C\] o 3 190 67 (S)-6-CONHCH(CH2OH)C02CH3 H OMe no2 202 68 (S)-6-CONHCH(CH3) C02Me H OMe no2 225 69 6-CONHMe H OMe no2 237 75

As RMN dos Exemplos 60 a 69 da TABELA IV sao apresentadas na tabela IV' abaixo: TABELA IV'

Ex. RMN de ΤΗ (DMSO-d6) 60 1,21- -1,25 (3H, t) ; 4, 02 (3H, s) ; 4,07 G~7 O 1 (2H, d) ; 4, 12- -4, 19 (2H, q) ; 7,67 -7, 70 (1H, m) ; 8, 05 -8,16 (4H, m) ; 8,56 (1H, s) ; 9,30- -9,34 (1H, t) ; 9, 72 - 9, 74 (1H, m) 61 1, 44- -1, 47 (3H, d) ; 3,68 (3H, s) ; 4,52 -4,57 (2H, m) ; 7,69- -7, 72 (2H, m) ; 8, 05-8,06 (2H , m) ; 8,15-8,17 (2H r m) ; 8,59- -8,60 (1H, m) ; 9, 16 -9,18 (1H, d) ; 9, 70 -9, 73 (1H, m) 62 1, 44- -1, 47 (3H, d) ; 3,68 (3H, s) ; 4, 02 (3H, s) ; 4,50- 4, 59 (1H, m) ; 7,69 - -9, 73 (2H, m) ; 8, 05- 8,17 (2H, m) ; co o l 8, 16 (2H, m) ; 8,59 (1H, s) ; 1 lo \—1 07 9,18 (1H, d) 63 3,68 (3H, s) ; 3,82- -3,86 (2H, m) ; 4, 02 (3H, s) ; 4,57- 4, 63 (1H, m) ; 5, 11- -5, 15 (1H, t) ; 7, 70- 9, 74 (2H, m) ; 8,06 (2H, m); 8,16 (2H, m) ; 9,01- -9,03 (1H, d) 64 3, 71 (3H, s) ; 4, 03 (3H, s) ; 4, 12 (2H, d) ; 7, 82 (1H, d) r 8,02- -8,17 (5H, m) , 10, 20 (1H, s) 65 3,69 (3H, s) , 4, 03 (3H, s) , 4, 74- 4, 79 (1H, m) , 7,22- 7, 39 (5H, m) , 7, 74 (1H, d) , 8,0 (1H, s); 8 ,07-8 ,17 (4H, m); 10, 15 (1H, s) 66 2,67 (2H, t) ; 3,57 (2H, m) ; 3,65 (3H, s) ; 4, 03 (3H, s) ; 7,77 (1H, d) ; 8,00 (1H, s) ; 8,07- 8,17 (4H, m) ; 10,20 (1H, s) 67 3,69 (3H, s) ; 3,84- -3,89 (2H, m) ; 4, 02 (3H, s) ; 4,60- 4, 65 (1H, m) ; 7, 86 (1H, d) ; 8,01 (1H, s) ; 1 LO O 00 8,16 (4H, m) r 10,28 (1H , s) 76 (continuação)

Ex. RMN de (DMSO-d6) 68 1,47 (3H, d); 3,70 (3H, s) ; 4,03 (3H, s) ; 7,85 (1H, d); 8,01 (1H, s); 8,04-8,17 (4H, m); 10,22 (1H, s) 69 2,86 (3H, d); 4,02 (3H, s); 7,83 (1H, d); 7,98 (1H, s); 8,04-8,11 (2H, m), 8, 15 (1H, s); 10,18 (1H, s)

Exemplo 70 3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)-N,N-dimethylimidazo[1, δα] piridino-8-carboxamida A 0,318 g (0,88 mmol) de ácido 3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-8-carboxilico obtido no

Exemplo 183, em 10 mL de diclorometano, foi adicionado 0,17 mL (2,36 mmol) de cloreto de tionilo, depois, 30 pL de N,N- dimetilformamida. Foi submetida a aquecimento sob refluxo durante duas horas. 0 meio reaccional é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi adicionado a 5 mL de uma solução 2 N de dimetilamina em tetra-hidrofurano. Após agitação 18 h à temperatura ambiente, o meio reaccional foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é recuperado em diclorometano. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, depois, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com eluição com diclorometano, depois, uma mistura de diclorometano-metanol (99:1). Obtém-se 0,19 g de um sólido amarelo. Ponto de fusão: 176 °C; RMN de XH (DMSO-d6) : 4,02 (3H, 77 s), 7,39 (1H, t), 7,53 (1H, d), 7,83 (1H, s); 8,0-8,12 (3H, m) ; 9, 75 (1H, d) .

Exemplos 71 a 74

Exemplo 70, são descrita na tabela dos compostos de

Seguindo a preparação descrita no sintetizados os compostos de fórmula Iu geral V abaixo, por acoplamento da função ácida fórmula It com a amina correspondente.

TABELA V

Ex. R Ri r2 r3 Pf (°C) 71 7-CONHMe H OMe N02 255 °C 72 7-CONH2 H OMe cg 0 3 279 °C 73 7-CONMe2 H OMe N02 184 °C 74 8-CONHMe H OMe no2 258

As RMN dos Exemplos 71 a 74 da tabela V sao apresentadas na tabela V' abaixo: TABELA V'

Ex. RMN de ΤΗ (DMSO-d6) 71 2,35 (3 H, s), 2,85 (3 H, d); 4,02 (3 H, s); 7,70-8,06 (2H, m) ; 7,74 (2H, m) 7,85 (1H, s); 8,12-9,73 (2H, m) ; 8,55 (1H, s); 8,93 (1H, m) 78 (continuação)

Ex. RMN de (DMSO-d6) 72 4,99 (3H, s); 7,55-8,14 (2H, m); 8,03 (1H, s); 8,04 (1H, s); 8,14-9,70 (2H, m); 8,37 (1H, s); 8,58 (1H, s) 73 3,04 (6H, m); 4,02 (3H, s); 7,34-8,16 (2H, m); 8,02 (1H, s); 8,06 (1H, s), 8,15-9, 73 (2H, m) 74 2,87-2,89 (3H, d); 4,02 (3H, s); 7,39-7,45 (1H, t); 7,82-9,85 (2H, m); 8,05 (2H, m), 8,08 (1H, m), 8,22 (1H, m), 8,79-8,81 (1H, m)

Exemplo 75 3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-1-carbonitrilo A 6,94 g (18,45 mmol) de (1-bromoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)(3-metoxi-4-nitrofenil)-metanona, obtida no Exemplo 20, em 160 mL de N, N- dimetilformamida, foi adicionado sob azoto 2,17 g (18,48 mmol) de cianeto de zinco, depois, 1,07 g (0,93 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0). O meio reaccional é aquecido a 90 °C durante 17 h. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, depois, com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água. Após secagem obtém-se 5,9 g de um sólido amarelo. Ponto de fusão: 219 °C; RMN de ΤΗ (DMSO-d6) : 4,01 (3H, s), 7,53-7,55 (1H, m) , 7,76-7,81 (1H, m) ; 7,95-8,01 (2H, m); 8,08 (1H, d); 8,19 (1H, d); 9,70 (1H, d). 79

Exemplo 76 (1-aminoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)(3-metoxi-4-nitrofenil)-me tanona A 5 g (13,29 mmol) de (1-bromoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)(3-metoxi-4-nitrofenil)-metanona, obtida no Exemplo 20, em 66 mL de N,N-dimetilformamida, foi adicionado sob azoto 8,67 g (26,61 mmol) de carbonato de césio e 4,5 mL (26,82 mmol) de benzofenonaimina. Após agitação durante 30 minutos, é adicionado 1,66 g (2,67 mmol) de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, depois, 1,22 g (1,33 mmol) de tris(dibenzelidenoacetona)-dipaládio(0). O meio reaccional é aquecido durante 3 horas, depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é recuperado numa mistura de diclorometano e água. A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é recuperado em 250 mL de tetra-hidrofurano e adicionado 135 mL de uma solução aquosa de ácido clorídrico 2 N. Após agitação durante uma hora à temperatura ambiente, o meio reaccional foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo sólido obtido é recuperado com acetona, filtrado, lavado com acetona, depois, com éter etílico e seco. Obtém-se 3,43 g de um sólido castanho. Ponto de fusão: 214 °C; RMN de ΤΗ (DMS0-d6) 4,02 (3H, s); 7,29-7,36 (2H, m) ; 7, 96-8, 04 (2H, m) 8,11 (1H, d); 8,16 (1H, s) ; 9, 78 (1H, d) . 80

Exemplo 77 3-metoxi-N-[3-(3-métboxy-4-nitrobenzoil)imidazo[1,5— a]piridin-l-il]-benzamida A 0,8 g (2,29 mmol) de ácido 3-metoxibenzóico em 20 mL de acetonitrilo, foi adicionado sob atmosfera de azoto 0,78 mL (5,05 mmol) de trietilamina, depois, 1,17 g (2,65 mmol) de BOP. Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, foi adicionado 0,8 g (2,29 mmol) de (1-aminoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)(3-metoxi-4-nitrofenil)-metanona obtida no exemplo 76, depois aquecida a 80 °C durante 20 horas. O meio de reacção é recuperado numa mistura de água e acetato de etilo. A fase orgânica é decantada, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com diclorometano-acetona (99-1). Obtém-se 0,618 g de um sólido cor de laranja. Ponto de fusão: 167 °C; RMN de 1H (DMSO-d6) : 3,87 (3H, s), 4,02 (3H, s), 7,21 (1H, d) 7,41-7,49 (3H, m) ; 7, 63-7, 66 (2H, m) ; 7,95-8,10 (3H, m) ; 8,11 (1H, s); 9,80 (1H, d).

Exemplo 78 N-[3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)imidazo[1,5-a]piridin-l-il] acetamida A 0,8 g (2,56 mmol) de (1-aminoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)(3-metoxi-4-nitrofenil)-metanona, obtida no Exemplo 76, em 20 mL de 1,2-dicloroetano, foi adicionado sob azoto 0,54 mL (3,84 mmol) de trietilamina, depois, 0,21 mL (2,95 mmol) de 81 cloreto de acetilo. 0 meio reaccional foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas, depois, recuperado numa mistura de diclorometano e água. A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com diclorometano-acetona (94-6) . Obtém-se 0,523 g de um sólido cor de laranja. Ponto de fusão: 256 °C; RMN de ΧΗ (DMSO-d6) : 2,14 (3H, s), 4,02 (3H, s), 7,34 a 7,44 (2H, m) 7,94-8,08 (3H, m); 8,09 (1H, s); 9,75 (1H, d).

Exemplo 7 9 (3-metoxi-4-nitrofenil)[1-(metilamino)imidazo[1,5-a]piridin-3-il]-metanona

PASSO A 2,2,2-trifluoro-tf- [3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)imidazo[1,5-a]piridin-l-il]acetamida

Este composto é preparado pelo mesmo método que foi descrito no Exemplo 78 por acilação de 1,2 g (3,44 mmol) de cloridrato de (1-aminoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)(3-metoxi-4- nitrofenil)metanona) por anidrido trifluoroacético em 1,2-dicloroetano na presença de trietilamina. Obtém-se 1,08 g de um sólido amarelo. Ponto de fusão: 228 °C; RMN de ΤΗ (DMSO-d6) : 4,03 (3H, s), 7, 43-7, 47 (1H, m) , 7,51-7,55 (1H, m) , 7,93-7,99 (2H, m) ; 8,04-8,11 (2H, m); 9,76 (1H, d). 82

PASSO B A uma solução de 1,03 g (2,52 mmol) de 2,2,2-trifluoro-N-[3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)imidazo[1,5-a]piridin-l-il]acetamida em 35 mL de dimet ilf ormamida, são adicionados a 0 °C 0,121 g (3,03 mmol) de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo). O meio reaccional é agitado durante 1 hora a esta temperatura, depois adiciona-se 0,189 mL (3,03 mmol) de iodeto de metilo. Terminada a introdução, é deixada atingir a temperatura ambiente e agitada durante 20 horas. Adicionou-se 20 mL de metanol, depois, 0,523 g (3,78 mmol) de carbonato de potássio e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. O meio reaccional é vertido sobre água e extraído com diclorometano. A fase orgânica é decantada, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. Obtém-se 0,86 g de um sólido vermelho que é salifiçado na forma de sal de cloridrato. Obtêm-se 625 mg de um sólido vermelho. Ponto de fusão: 208 °C; RMN de ΤΗ (DMSO-d6) : 3,00 (3H, s), 4,04 (3H, s), 7, 33-7,36 (2H, m) 7,99-8,09 (3H, m); 8,59 (1H, s); 9,89 (1H, d).

Exemplo 80 N-[3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)imidazo[1,5-a]piridin-l-il] metanossulfonamida A 0,473 g (1,36 mmol) de cloridrato de (1-aminoimidazo[1,5-a]piridin-3-il)(3-metoxi-4-nitrofenil)-metanona, obtida no Exemplo 76, em 14 mL de piridina, foi adicionado sob uma atmosfera de azoto a uma temperatura de 5 °C, 116 pL (1,49 mmol) de cloreto de mesilo. Terminada a introdução, deixa-se atingir a temperatura ambiente e agitou-se durante trinta minutos. O meio 83 reaccional é vertido sobre 95 mL de ácido clorídrico 2 N e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água, decantada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo sólido obtido foi recuperado em éter isopropílico, filtrado, lavado com éter isopropílico, depois, seco. Obtém-se 0,40 g de um sólido cor de laranja. Ponto de fusão: 231 °C; RMN de 1 H (DMSO-d6) : 3,24 (3H, s), 4,02 (3H, s), 7, 40-7, 44 (1H, m) 7, 49-7,53 (1H, m) ; 7,88-7,92 (1H, d); 8,00-8,07 (2H, m); 8,26 (1H, s); 9,75 (1H, d).

Exemplo 81 (4-amino-3-metoxifenil)[1-(4-metoxifenil)imidazo[1,δα] piridin-3-il]metanona A 0,835 g (2,07 mmol) de (3-metoxi-4-nitrofenil)[1-(4-metoxifenil)imidazo[1,5-a]piridin-3-il]-metanona obtida no

Exemplo 25, em 30 mL de dioxano e 10 mL de etanol, foi adicionado 0,167 g de Pd/C a 10%, depois, 2,1 mL (21 mmol) de ciclo-hexeno e submetida a aquecimento sob refluxo 7 horas. O meio reaccional é arrefecido, filtrado através de talco. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de tolueno-acetato de etilo (97-3). Obtêm-se 0,760 g de um sólido amarelo. O produto é convertido num sal por dissolução do pó obtido anteriormente em acetona, seguido, depois, pela adição de 3,8 mL (2,6 equivalentes) de ácido clorídrico 1 N em éter etílico. Após adição de éter etílico, o precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter etílico, depois, seco. Obtém-se 0,553 g de um sólido amarelo na forma de cloridrato. Ponto de fusão: 232 °C; RMN de 1H (DMSO-d6) : 3,85 84 (3Η, s), 3,94 (3H, s), 6,95 (1H, d) 7,10-7,26 (3H, m); 7,36-7,40 (1H, m); 7,96 (2H, d); 7,98-8,25 (3H, m); 9,76 (1H, d).

Exemplos de 82 a 95

Seguindo a preparação descrita no Exemplo 81, são sintetizados os compostos de fórmula Id geral descritos na tabela VI abaixo, por redução da função nitro dos compostos de fórmula Ia com ciclo-hexeno na presença de Pd/C a 10% como catalisador.

TABELA VI

Ex. R Ri r2 r3 Sal Ponto de Fusão (°C) 82 H H C02Me nh2 - 195 83 6-C02M H OMe nh2 - 179 84 6-CONH2 H OMe nh2 HC1, 0 , 4H20 224 85 H CN OMe nh2 HC1 224 86 H NHCOCH3 OMe nh2 HC1, 0 , 4H20 237 87 7-C0NHCH2C02Et H OMe nh2 HC1 219 88 (R)-7- CONHCH(CH3)C02Me H OMe nh2 HC1, 1,42H20 192 89 (S)- 7- CONHCH(CH3)C02Me H OMe nh2 HC1, 0,65H20 190 90 6-C0NHCH2C02Me H OMe nh2 HC1, 0,3H20 190 85 (continuação)

Ex. R Ri r2 r3 Sal Ponto de Fusão (°C) 91 (S)-6-CONHCH(Bn)C02Me H OMe nh2 HC1, H20 230 92 6-C0NHCH2CH2C02Me H OMe nh2 HC1,H20 174 93 (S)-6-CONHCH(Me)C02Me H OMe nh2 HC1 124 94 6-NHMe H C02Me nh2 - 122 95 6-CONHMe H OMe nh2 HC1, 1,0 5H20 256

As RMN dos Exemplos 82-95 da TABELA VI sao apresentadas na TABELA VI' abaixo: TABELA VI'

Ex. RMN de ΤΗ (DMSO- d6) 82 3,87 (3H, s) ; 6, 91 (1H, d) ; 7, 19 -7,22 (1H , m) ; 7,30- 7,36 (1H, m) ; 7, 85 (1H, s) ; 7, 96 (1H , d) ; 8, 43 (1H, d) ; 9,12 (1H, s) ; 9,69 (1H, d) 83 3,87 (3H, s) ; 3,94 (3H, s) ; 6, 71 (1H, d) ; 7,61 (1H, d) ; 7 ,89 (1H, s) ; 7, 94- 7, 98 (2H, m) ; 3,25 (1H, d) r 10,27 (1H , S) 84 3, 89 (3H, s) ; 6,82 (1H, d) ; 7,65 (1H, d) ; 7, 85 (1H, s) ; 7 , 94- 7, 98 (2H, m) , 8, 21 (1H , d) ; 10, 15 (1H f s) 86 (continuação)

Ex. RMN de ΤΗ (DMSO- d6) 85 3, 88 (3H, s) , 6,82 (1H, d) 7,33- 7,39 (1H, m) , 7, 61- 7, 68 (1H, m) , 7, 79 (1H, s) ; 8,08 (2H, d) ; 9,59 (1H, d) 86 2, 15 (3H, s) , 3,90 (3H, s) ; 6,90 (1H, d) ; 7, 15 -7,28 (2H, m) ; 7, 85- 7, 91 (2H, m) ; 8, 15 (1H, d) ; 9,67 (1H, d) 87 1, 21- -1,27 (3H, s) ; 3,89 (3H , s) ; 4, 05 -4,08 (2H , d) ; 4, 12- -4,20 (2H, q); 6, 76-9, 65 (2H, m) ; 7, 49-8, 24 (2H, m) ; 7, 96 (1H, s) ; 8,04 (1H, s) ; 8, 47 (1H, s) , 9, 25 (1H, t) 88 1, 44- -1, 47 (3H, d) ; 3,68 (3H , s) ; 3,98 (3H , s) ; 4, 51- -4,57 (1H, m) ; 6, 75 -9, 65 (2H, m) ; 7, 51-8, 24 (2H, m) ; 7,97 (1H, s) ; 8,04 (1H, s) ; 8,51 (1H, s) ; 9, 08- -9, 10 (1H, d) 89 1, 44- -1,45 (3H, d) , 3, 73 (3H , s) ; 3,92 (3H , S) ; 4, 53- -4,56 (1H, m) ; 6, 74 -9, 61 (2H, m) ; 7, 50-8, 22 (2H, m) ; 7, 96 (1H, s) ; 8,03 (1H, s) ; 8,49 (1H, s) ; 9, 05 -9,08 (1H , d) 90 3, 70 (3H, s) ; 3,89 (3H, s) ; 4, 09 (2H, d) ; 6,83 (1H, d) ; 7,64 (1H, d) ; 7 , 88 (1H, s) ; 7, 98- 8,02 (2H, m) ; 8, 22 (1H, d) ; 10, 18 (1H , S) 91 3, 09- -3,27 (2H, m) , 3,68 (3H , s) ; 3,89 (3H , s) ; 4, 69- -4, 78 (1H, m) ; 6,82 (1H , d) 7, 19- 7,37 (5H, m) ; 7, 56 (1H, d) ; 7, 86 (1H, s) ; 7, 95 -7, 99 (2H , m) ; 8,21 (1H, d) ; 10, 15 (1H, s) ; 10, 12 (1H, s) 92 2, 64 (2H, t) ; 3,55 (2H, m) ; 3,63 (3H, s) ; 3,88 (3H, s) ; 3,84 (1H, d) ; 7 ,61 (1H, d) ; 7, 85 (1H, s) ; 7, 93- 7, 98 (2H, m) ; 8,22 (1H, d) ; 10,12 (1H , s) 87 (continuação)

Ex. RMN de ΤΗ (DMSO- d6) 93 1, 44 (3H, d) ; 3, 68 (3H, s) ; 3,88 (3H, S) ; 4, 49 (1H, q); 6 ,81 (1H, d) r 7,64 (1H, d) ; 7, 76 (1H, s) ; 7,85- 7, 98 (2H, m) ; 8, 22 (1H, d) ; 10,1 2 (1H , s) 94 2, 75 (3H, d) ; 3, 86 (3H, s) ; 6, 88 (1H, d) ; 6, 97 (1H, d); 7 , 66 (1H, s) f 7, 72 (1H, d) ; 8,45 (1H, d) ; é 5, 97 (1H, s) ; 9,11 (1H, s) 95 2, 84 (3H, d) ; 3, 89 (3H, s) ; 6,87 (1H, d) ; 7, 64 (1H, d); 7 , 86 (1H, s) f 7, 96- O O k·. 00 (2H, m) ; 8,21 (1H, d 10,15 (1H , s

Exemplo 96 (4-amino-3-metoxifenil)[1-(lH-pirrol-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-3-il]metanona A 0,480 g (0,001 mole) de 2-[3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)imidazo[1,5-a]piridin-l-il]pirrol-l-carboxilato de terc-butilo, obtido no Exemplo 38, em solução de uma mistura de 13 mL de água e 7 mL de etanol, foi adicionado 1, 78 mL de ácido acético e 0,209 g de ferro. Foi aquecida a 70 °C durante 7 horas, depois, deixada arrefecer à temperatura ambiente e vertido o meio reaccional sob uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi decantada, seca sobre sulfato de sódio, depois, concentrada sob pressão reduzida. O produto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com tolueno, depois, uma mistura de tolueno-acetato de etilo (90-10). Obtêm-se 200 mg de óleo castanho que é salifiçado na forma de sal de cloridrato. Obtêm- 88 se 60 mg de um sólido vermelho. Ponto de fusão: 136 °C; RMN de ΤΗ (DMSO-d6) : 3,91 (3H, s), 6,21 (1H, m) , 6,68 (1H, m) , 6,81 (1H, d); 6,90 (1H, m) ; 7,17-7,33 (2H, m) ; 7,98 (1H, s); 8,15 (1H, d); 8,38 (1H, d); 9,73 (1H, d).

Exemplos 97 a 119

Seguindo a preparação descrita no Exemplo 96, são sintetizados os compostos de fórmula Id geral descritos na tabela VII abaixo, por redução da função nitro dos compostos de fórmula Ia com ferro e ácido acético.

TABELA VII

Ex. R Ri r2 r3 Sais Ponto de Fusão (°C) 97 H 3-clorofenilo OMe nh2 0,8HC1 230 98 H 4-clorofenilo OMe nh2 0,7HC1 230 99 H 4-fluorofenilo OMe nh2 1HC1, 0, 02H20 214 100 H 3-piridinilo OMe nh2 1HC1, 1,97H20 248 101 H 4-piridinilo OMe nh2 1HC1, 0,89 H20 237 102 H Br OMe nh2 0,3HC1, 0,15 H20 204 89 (continuação)

Ex. R Ri r2 r3 Sais Ponto de Fusão (°C) 103 8-C02Et H OMe nh2 1HC1, 0,6 H20 189 104 7-C02Et H OMe nh2 HC1 220 105 H NHCOPh-3-OMe OMe nh2 0,7HC1, 0,15 H20 199 106 H -nhso2ch3 OMe nh2 1HC1, 0, 95H20 226 107 H NH-Me OMe nh2 1,9HC1 210 108 (S)-6- CONHCH(CH2OH) C02Me H OMe nh2 1HC1, 1,2 H20 179 109 6-NHS02CH3 H OMe nh2 0,4HC1 125 110 6-NHCOCH3 H OMe nh2 HC1 228 111 H Ph-3-C02Me OMe nh2 - 16 6 112 7-C02Et 4-metoxipiridin-3-ilo OMe nh2 MH+ = 447 113 H 4-fluorofenilo C02Me nh2 - 234 114 H 3-fluoro-4-metoxifenilo OMe nh2 HC1, 0,14 H20 226 115 7-OBn H OMe nh2 1,2HC1, 0,2 H20 210 116 (S)- 7- CONHCH(CH2OH)C02Me H OMe nh2 1,55HC1 209 117 H 3-fluorofenilo OMe nh2 HC1, 1,25 H20 228 90 (continuação)

Ex. R Ri r2 r3 Sais Ponto de Fusão (°C) 118 H 4-clorofenilo C02Me nh2 - 268 119 8-OBn H OMe nh2 1,5HC1, 0,1 h2o 174

As RMN dos Exemplos de 97 a 119 da TABELA VII sao apresentadas na TABELA VII' abaixo: TABELA VII'

Ex. RMN de (DMSO-dd) 97 3, 92 (3H, s) , 6,81 (1H, d) 7 , 22- 7,58 (4H, m) , 7, 99- -8,31 (5H, m) , 9, 73 (1H, d) 98 6, 81 (1H, d) ; 7,20 -7, 45 (2H, m) ; 7,57 -7,61 (2H , m) ; 8, 04- -8,29 (5H, m) ; 9, 73 (1H, d) 99 3, 92 (3H, s) ; 6,86 (1H, d) ; 7,23 -7, 42 (4H, m) ; 8, 03- -8,27 (5H, m) ; 9, 75 (1H, d) 100 3, 92 (3H, s) ; 6,80 (1H, d) ; 7,28 -7,56 (2H, m) ; 8, 04- -8,18 (2H, m) ; 8,21 (1H, d) ; 8, 44 (1H, d) ; 8,81 (1H, d) ; 3,05 (1H, d) ; 3, 41 (1H, m) ; 9, 74 (1H, d) 101 3, 91 (3H, s) ; 6,82 (1H, d) ; 7,37 -7, 75 (2H, m) ; 7,97 (1H, s) ; 3,16 (1H, d) 8, 57-8 , 62 (3H, m) ; 8 ,87 (2H, d); 9, 71 (1H, d) 91 (continuação)

Ex. RMN de ΤΗ (DMSO -d6) 102 3,88 (3H, s) ; 6,80 (1H, d) ; 7,25- 7,28 (1H , m) ; 7,38 -7, 45 (1H, m) ; 7, 76 (1H , d) ; 7, 84 (1H , s) ; 8,12 (1H, d) ; 9,67 (1H, d) 103 1, 42 (3H, t) , 3,88 (3H, s) ; 4, 45 (2H, q); 6, 78 (1H, d) ; 7,25 (1H, t) ; 7, 92 (1H, s) ; 7 , 99 (1H, d) f 8, 14 -8,20 (2H, m) ; 9,82 (1H , d) 104 1,36 (3H, t) ; 3,86 (3H, s) ; 4,36 (2H, s) ; 6, 70 (1H, d) ; 7, 45 (1H, d) ; 7, 92 (1H, s) ; 8 ,20 (1H, d) f 8,57 (1H, s) ; 9,59 (1H, d) 105 3,86 (3H, s) ; 3,88 (3H, s) ; 6,80 (1H, d) ; 7, 18 -7,31 (3H, m) ; 7, 44- 7,50 (1H, m) ; 7,65- 7,69 (2H , m) ; 7, 81 (1H, d) ; 7, 89 (1H, s) ; 8,22 (1H, d) ; 9, 71 (1H, d) 106 3,24 (3H, s) ; 3,89 (3H, s) ; 6, 84 (1H, d) ; 7, 18 -7,7,23 (1H, m) ; 7,30- 7,36 (1H, m) ; 7, 89 (1H, d) ; 7, 99 (1H, d) ; 8,06 (H, s); 9 ,66 (1H, d) 107 3,29 (3H, s) ; 4, 19 (3H, s) ; 7, 41- 7,57 (3H , m) ; 8,08 -8,35 (2H, m) ; 8,36 (1H , s) ; 9,98 (1H , d) 108 3,69 (3H, s) ; 3,84 (2H, m) , 3,90 (3H, s) ; 4, 56 -4,63 (1H, m) ; 6,87 (1H, d) 7 , 73 (1H, d); 7 , 88 (1H f s) ; 7,97 -8,02 (2H, m) ; 8,21 (1H , d 10 ,18 (1H, s) 109 3,09 (3H, s) ; 3,87 (3H, s) ; 6, 78 (1H, d) ; 7, 22 (1H, d) ; 7, 81 (1H, s 7, 92-7, 94 (2H, m) ; 8, 21 (1H 9, 80 (1H, s) 110 2,13 (3H, S) ; 3,89 (3H, s) ; 6,88 (1H, d) ; 6, 91 (1H, d) ; 7, 77 (1H, s) ; 7, 85 (1H, d) ; 7 ,95 (1H, s) f 8, 11 (1H, d) ; 10,32 (1H , s) 92 (continuação)

Ex. RMN de (DMSO -d6) 111 (CDC13) 4 ,00 (3H, s) ; 4, 0 5 (3 H, s) ; 6, 82 -7 ,06 (2H, m) ; 7, 01 -7, 04 (1H, m) ; 7, 29 -7,63 (2H , m) ; 7 ,58-8,05 (2H, m) f 8,07- 9,40 (2H, m) ; 8 , 33 (1H, s) 112 1, 35 -1,39 (3H, t) ; 3, 89 (3H, S) ; 3,96 (3H, s) ; 4, 38 -4, 40 (2H, q); 5, 93 (2H, m) ; 6, 72- 7, 06 (2H, m) ; 7, 46 -8,29 (2H, m) ; 8, 06 (1H, s) ; 8,21- 9, 62 (2H, m) , 8, 53 (1H, m) , 8, 76 (1H, m) 113 3, 89 (3H, s) ; 6,89 -7, 42 (2H, m) ; 7,21- 8, 10 (2H, m) ; 7, 35 -8,27 (2H, m) ; 7, 35- 7, 43 (4H, m) ; 8, 39 -9,84 (2H, m) f 9, 49 (1H, s) 114 3, 93 (6H, m) ; 6,82 -7, 37 (2H, m) ; 7,21- 7, 40 (2H, m) ; 7, 78 -8,19 (2H, m) ; 8, 15 (1H, m) ; 8,24- 9, 75 (2H, m) 115 3, 88 (3H, s) ; 5, 02 (2H, m) ; 5,25 (2H, s) f 6, 78- 9,63 (2H, m) ; 6, 95- 8,20 (2H, m) ; 7,39- 7,55 (6H, m) ; 7,60 (1H, s) ; 7, 96 (1H, s) 116 3, 68 (3H, s) 3 , 83- 83, 85 (2H, d) , 3,88 (3H, s) , 4, 55 -4,62 (1H, m) , 5, 20 a 5, 41 (2H, m) f 6, 77-9, 65 (2H, m) f 7,54- 8,24 (2H, m) ; 8 ,04 (1H, s) ; 8 ,19 (1H, s) ; 8, 56 (1H, s) ; 8,96 -8, 99 (1H, d) 117 3, 94 (3H, s) ; 5,35 (2H, m) ; 6,90- 9, 76 (2H, m) ; 7, 22 -7,28 (2H, m) ; 7, 41- 7,60 (2H, m) ; 7, 87 -7, 88 (2H, m) f 7, 88- 8,34 (2H, m) ; 8 , 14- 8,19 (2H, m) 118 6, 88 -8,30 (2H, m) ; 7, 22- 7, 45 (2H, m) ; 7, 55 -8,01 (4H, m) f 8,27- 8,30 (2H, m) 9, 29 (1H, s); 9, 73 (1H, m) 119 3, 88 (3H, s) ; 6, 76 -9, 29 (2H, m) ; 7, 03- 7, 09 (1H, t) ; 6, 80 -8,23 (2H, m) ; 7, 82 (1H , s) ; 7, 92 (1H , s) 93

Exemplo 120 (4-amino-3-metoxifenil)[1-(3-metoxifenil)imidazo[1,5-a]piridin-3-il]metanona A 0,441 g (1 mmol) de (3-metoxi-4-nitrofenil)[1-(3-metoxifenil)imidazo[1,5-a]piridin-3-il]-metanona obtida no

Exemplo 34, em 10 mL de metanol, foi adicionado 0,117 g de Pd/C a 10%, depois, 0,27 mL (5,47 mmol) de hidrato de hidrazina. Foi aquecida a 70 °C durante 3 horas. O meio reaccional é filtrado através de talco e o catalisador é lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é recuperado em diclorometano e lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois, seca sobre sulfato de sódio. Depois de concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com diclorometano. Obtém-se 0,354 g de uma espuma amarela. 0 produto é convertido num sal por adição de ácido clorídrico 1 N em éter etílico. Após adição de éter etílico, o precipitado é filtrado, lavado com éter etílico, depois, seco. Obtém-se um sólido amarelo na forma de cloridrato. Ponto de fusão: 210 °C; RMN de ΧΗ (DMS0-d6) :3,86 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,88 (1H, d), 6,99 (1H, d); 7,22 (1H, t), 7,40 a 7,60 (5H, m) ; 8,14-8,27 (3H, m) ; 9,75 (1H, d) .

Exemplos 121 a 148

Seguindo a preparação descrita no Exemplo 120, são sintetizados os compostos de fórmula Id geral descritos na TABELA VIII abaixo, por redução da função nitro dos compostos de fórmula Ia com hidrato de hidrazina, na presença de Pd/C a 10% como catalisador. 94

TABELA VIII

Ex. R Ri r2 r3 Sais Ponto de Fusão (°C) ou MS 121 H 2-metoxifenilo OMe nh2 1HC1, 0,4H20 211 122 H fenilo OMe nh2 1, 4HC1, 0,4H20 195 123 H 2-(5- carboxitienilo) OMe nh2 Na 275 124 H 3-furilo OMe nh2 1HC1, 0,5H20 187 125 H 3-tienilo OMe nh2 1HC1, 1,ih2o 200 126 H 2-tienilo OMe nh2 1,65HC1 221 127 H 3-carboxifenilo OMe nh2 INa, 2,5H20 239 128 H 3-piridinilo C02Me nh2 - 234 129 H 2-tienilo C02Me nh2 - 143 130 H 3-metoxifenilo C02Me nh2 - 179 131* H 3-tienilo C02 H nh2 1, 8Na, 2,6H20 284 132 H 2-metoxifenilo C02Me nh2 - MH+ = 402 133 H H OMe nh2 HC1, 0,2H20 218 95 (continuação)

Ex. R Ri r2 r3 Sais Ponto de Fusão (°C) ou MS 134 H 4-metoxipiridin-3-ilo OMe nh2 HC1, 0,66H20 205 135 8-CONMe2 H OMe nh2 HC1, 1,7H20 125 136 H 3-furilo C02Me nh2 - MH+ = 362 137 7-CONHMe H OMe nh2 HC1 249 138 7-CONH2 H OMe nh2 HC1 252 139 7-CONMe2 H OMe nh2 HC1 Déc.360 140 7-CONHMe 3-carboxifenilo OMe nh2 Na Déc.360 141 7-C02Et 3-metoxifenilo OMe nh2 - MH+ = 432 142 H 4-carboxifenilo OMe nh2 HC1 257 143 H 4-metoxipiridin- 3-ilo C02Me nh2 204 144 8-Me H OMe nh2 HC1 221 145 7-OH H OMe nh2 HC1 238 146 8-CONHMe H OMe nh2 HC1, 1,ih2o 243 147 8-OH H OMe nh2 1HC1, 1,35H20 254 148 7-Me H OMe nh2 HC1 235 * éster metílico em R3 saponificado aquando da hidrogenaçao 96

As RMN dos Exemplos 121 a 148 da TABELA VIII são apresentadas na TABELA VIII' abaixo: TABELA VIII'

Ex. RMN de ΤΗ (DMSO-d6) ou MS 121 3,85 (3H, s) , 3,90 (3H, s) , 6,88 (1H, d) , 7, 09- -7, 44 (5H, m) , 7,66 (1H, d) , 7, 77 (1H, d) , 8, 11 (1H, s) f 8, 15 (1H, d) ), 72 (1H, d) 122 3,93 (3H, s) , 6, 85 (1H, d) , 7,23- 7,58 (5H, m) , 8, 03 (2H, d) , 8,16- -8,30 (3H, m) , 9, 75 (1H, d) 123 3,94 (3H, s) ; 6,84 (1H, d) ; 7,25- 7,53 (2H, m) ; 7, 75- -7, 80 (2H, m) ; 8,07 (1H, d) ; 8,21 (1H, s) ; 8, 33 (1H, d) ; 9, 72 (1H, d) 124 3,93 (3H, s) ; 6,88 (1H, d) , 7, 12 (2H, m) ; 7,22- -7, 39 (2H, m) ; 7, 85 (1H, s) , 8, 14- 8,22 (3H, m) ; 8, 44 (1H, s) ; ), 74 (1H, d) 125 3,92 (3H, s) ; 6,81 (1H, d) ; 7,22- 7, 41 (2H, m) ; 7, 72- -7, 81 (2H, m) ; 8,09 (1H, m) ; 8,17 (2H, m) ; 8, 30 (1H, d) ; 9, 75 (1H, d) 126 6,80 (1H, d) ; 7,22 -7, 44 (3H, m) ; 7,60 (1H, d) ; 7, 72 (1H, d) ; 8,06 (1H, m) , 8,28- 8,33 (2H, m) ; 9, 74 (1H, d) 127 3,94 (3H, s) , 6, 75 (1H, d) ; 7,20- 7, 47 (3H, m) ; 7, 87- -7, 95 (2H, m) ; 8,16 -8,22 (2H, m) ; 8,27 OH, s ); 8,58 (1H, s) ; 9, 75 (1H, d) 128 3,90 (3H, s) ; 6,92 (1H, d) ; 7,26- 7, 46 (4H, m) ; 7, 46- -7,59 (1H, m) ; 8,33 OD LO 00 1 (3H, m) ; 8,60 (1H, d) ; 9,29 (1H, s) ; 9,51 (1H, s) ; 9, 76 (1H, d) 97 Εχ. RMN de ΤΗ (DMSO-d6) ou MS 129 3,89 (3H, s) ; 6,81- -7,60 (6H, m) ; 8,20 -8,43 (2H, m) ; 9,13 (1H, s) ; 9, 75 (1H, m) 130 3,87 (3H, s) ; 3,89 (3H, s) ; 6, 91- 6, 94 (2H, m) ; 7,24 -7,62 (5H, m) ; 8,27 1 CO O (2H, d) ; 9,55 (1H, d) ; 9, 77 (1H, d) 131 6,59 (1H, d) , 7, 12- -7,35 (2H, m) , 7, 70 -7, 73 (1H, m) , 7, 82 (1H, d) , 8,06 (1H, d) , 8,24- 8,32 (2H, m) , 9,09 (1Η, s) , 9,69 (1H, d) 132 ΜΗ + = 402 133 3,90 (3H, s) ; 6,93 (1H, d) ; 7, 16- 7,21 (1H, m) ; 7,29 -7,35 (1H, m) ; 7, 84 (1H, s) ; 7, 96 (1H, d) ; 7, 98 (1Η, s) ; 8,18 (1H, d) ; 9,68 (1H, d) 134 3,93 (3H, s) , 3,95 (3H, s) ; 7, 03 (1H, d) ; 7,22- -7, 45 (4H, m) ; 8,13- -8,35 (4H, m) ; 8,80 (1H, s) ; 9, 76 (1H, d) 135 3,91 (3H, s) ; 6,89 (1H, d) ; 7,21 (1H, t) ; 7,32 (1H, d) ; 7, 70 (1H, s); 7,95 (1H, s) ; 8 ,18 (1H, d) ; Ç , 6 6 (1H, d) 136 3,89 (3H, s) ; 7, 12- -7,64 (5H, m) ; 7, 86 -7, 89 (1H, m) ; 8, 15 -8,25 (1H, m) ; 8,43 -8, 46 (1H, m) ; 9,39 (1H, s) ; 9, 75 (1H, d) 137 2,84 (3H, d) ; 5, 96 (2H, m) ; 6, 79- 7,53 (2H, m) ; 7, 96 (1H, s) ; 8,00 (1H, s) , 8,19- 9,63 (2H, m) ; 8, 41 (1H, s) ; 8, 76 (1H, m) 138 5, 80 (2H, m) ; 6, 73- -7,54 (2H, m) ; 7,64 (1H, m) ; 7, 96 (1H, s) ; 7,64 (1H, s) , 8,20- 9,26 (2H, m) ; 8, 45 (1H, s) 139 3,88 (3H, s) ; 5,51 (2H, m) ; 6, 76- 7,17 (2H, m) ; 7, 90 (1H, s) ; 7, 94 (1H, s) , 8,02 (1H, s) ; 8,19- p, 64 (2H, m) 98 Εχ. RMN de ΤΗ (DMSO-d6) ou MS 140 2,86 (3H, d) ; 3,94 (3H, s) ; 5, 89 (2H, s) ; 6, 74- 7 , 47 (2Η, m) ; 7,52- 8,20 (2H, m) ; 7, 90- 7, 99 (1H, m) ; 8 ,27 (1Η, s) ; 8,58- 9, 71 (2H, m) , 8,91 (1H, m) 141 CDC13ί 1,27- 1, 50 (3H( t) , 3,95 (3H, s) ; 4, 02 (3H, s) ; 4, 44 -4,52 (2H, q); 6, 79 -7,62 (2H, m) ; 6,99 -7,52 (2H, m) ; 7,29- 7,53 (2H, m) f 8,23 (1H, s) ; 8,40- 9,80 (2H, m) ; 8, 78 (1H, s) 142 3,94 (3H, s) ; 6,88- 8, 20 (2H, m) ; 7,26 -7, 48 (2H, m) ; 8,08 -8,20 (5H, m) ; 8, 34 -9, 77 (2H, m) 143 CDC13: 3, 98 (3H, s) f 4, 05 (3H, s) , 6, 30 (2H, m) f 6, 75 -6,95 (2H, m) , 7, 05 -7,29 (2H, m) ; 7, 99 -9,92 (2H, m) ; 8,26- 8,64 (2H, m) f 8, 79 (1H, s) ; 9,51 (1H, s) 144 2,59 (3H, s) ; 3,89 (3H, s) ; 6,83- 8,20 (2H, m) ; 7, 06 -9,55 (2H, m) ; 7, 10 (1H, m) ; 7, 86 (1H, s) ; 7 ,95 (1H, s) 145 3,88 (3H, s) ; 6,82- 6, 88 (2H, m) ; 7, 05 (1H, m) ; 7 ,51 (1H, s) ; 7, 95 (1H, s) f 8,12- 9,65 (2H, m) 146 2,86 -2,87 (3H, d) ; 3, 89 (3H, s) ; 5,23 -5,25 (2H, m) ; 6,83 -9, 75 (2H, m) ; 7, 20 -7,26 (1H, t) ; 7,67 -8,21 (2H, m) ; 7, 93 (1H, s) ; 8 , 10 (1H, s) ; 8 , 74- 8, 75 (1H, m) 147 3,91 (3H, m) ; 6,42 (2H, m) ; 6,43- 8,18 (2H, m) ; 6, 98 -7, 07 (2H, m) ; 7, 85 (1H, s) ; 7, 96 (1H, s) ; 9 ,24- 9,27 (1H, m) 148 2, 41 (3H, s) ; 3,89 (3H, s) ; 6,00 (2H, m) ; 6,82- 8 ,21 (2H, m) ; 7, 02- 9,62 (2H, m) ; 7,69- 7, 71 (2H, m) ; 7 , 96 (1H, m) 99

Exemplo 149 3-(4-amino-3-metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxamida A 0,5 g (1,7 mmol) de 3-(4-amino-3- metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-l-carbonitrilo, obtido no Exemplo 85, em 50 mL de etanol, sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado 4,4 mL (26,4 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódioô N. Após duas horas de aquecimento sob refluxo, o meio reaccional foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é lavado com água, acetona com éter etílico, depois, seco. Obtém-se 0,447 g de um sólido amarelo. O produto é salificado por adição de uma solução de ácido clorídrico 1 N em éter etílico. Obtêm-se 0,310 g de um sólido amarelo. Ponto de fusão: 241 °C; RMN de ΤΗ (DMSO-d6) : 3,89 (3H, s); 6,74 (1H, d); 7, 24-7,27 (1H, m) ; 7, 45-7, 49 (1H, m) ; 7,88 (1H, s) ; 8,33 (1H, d); 8,42 (1H, d); 9,65 (1H, d).

Exemplo 150 3-(4-amino-3—metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-1— carboxilato A 20 mL de uma solução de metanol saturada em ácido clorídrico a uma temperatura de 5 °C, foi adicionado 0,61 g (2,09 mmol) de 3-(4-amino-3-metoxibenzoil)imidazo[1,5- a]piridina-l-carbonitrilo, obtido no Exemplo 85, depois deixada arrefecer à temperatura ambiente e agitada durante 17 horas. O meio reaccional é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é recuperado em 14 mL de uma solução aquosa de ácido clorídrico 100 1 N, depois, aquecido a 70 °C durante 5 h. O meio reaccional é basificado com bicarbonato de sódio e extraído com uma mistura de acetato de etilo e tetra-hidrofurano. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recuperado em diclorometano, depois, filtrado através de um leito de sílica gel eluindo com diclorometano-metanol (99,8-0,2). Foi recolhido 0,3 g de uma espuma amarela. Ponto de fusão: 63 °C; RMN de αΗ (DMSO-d6) : 3,87 (3H, s), 3,92 (3H, s) , 6, 73 (1H, d) 7,27-7,32 (1H, m); 7,57-7,62 (1H, m) ; 7, 91 (1H, s) ; 8, 14 (1H, d); 8,30 (1H, d); 9, 62 (1H, d).

Exemplo 151 Ácido 2-amino-5-{[1-(3-metoxifenil)imidazo[l,5-a] pi.ridin-3-il]carboniljbenzóico A 0,650 g (1,62 mmol) de 2-amino-5-{[1-(3-metoxifenil)imidazo[1,5-a]piridin-3-il]carboniljbenzoato de metilo obtido no Exemplo 130, em solução em 30 mL de dioxano, é adicionado 4,05 mL (8,1 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N. Aqueceu-se o meio reaccional a 60 °C durante 2 horas, depois deixou-se atingir a temperatura ambiente. Concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo é recuperado em diclorometano. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, seca sobre sulfato de sódio, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com diclorometano-metanol (99:1) . É obtido 167 mg de sólido cor de laranja salificado sob a forma de sal de sódio, 0,98 H20. Ponto de fusão: 257 °C; RMN de ΧΗ (DMSO-d6) : 3,89 (3H, s), 6,64 (1H, d), 6,95 101 (1Η, d) 7,14-7,40 (3H, m) ; 7, 44-7,60 (2H, m) ; 8,22 (1H, d); 8,32 (1H, d); 9,12 (1H, m); 9, 69 (1H, d).

Exemplos 152 a 161

Seguindo a preparação descrita no Exemplo 151 são sintetizados os compostos da fórmula Ie geral descritos na tabela IX abaixo, por saponificação da função éster presente nos substituintes R2 ou R3 dos compostos de fórmula Ib.

TABELA IX

Ex. R Ri r2 r3 Sal Ponto de Fusão (°C) ou MS 152 H 2-metoxifenilo co2h nh2 Na, 1, 15H20 297 153 H 2-tienilo co2h nh2 Na, 0,8H20 265 154 H 3-piridinilo co2h nh2 Na, 2,5H20 300 155 H 4-metoxifenilo co2h NHCOPh - MH+ = 492 156 H H co2h nh2 Na, 0,55H20 366 157 H 3-furilo co2h nh2 Na, 1, 14H20 296 158 H 4-fluorofenilo co2h nh2 Na, 2,4H20 305 102 (continuação)

Ex. R Ri r2 r3 Sal Ponto de Fusão (°C) ou MS 159 H 4-metoxipiridin-3- ilo co2h nh2 Na, 1, 4 7H20 292 160 H 4-clorofenilo co2h nh2 Na, 1, 4 7H20 338 161 6-NHMe H co2h nh2 Na, 1,2H20 270

As RMN dos Exemplos 152 a 161 da TABELA IX sao apresentadas na tabela IX' abaixo: TABELA IX'

Ex. RMN de ΤΗ (DMSO-d6) 152 3, 85 (3H, s) ; 6,65 (1H, d) ; 7, 10- 7,25 (4H , m) , 7 ,3 (1H, t) ; 7, 65 -7, 75 (2H, m) ; 8, 30 (1H , d) ; 8,92 (1H , s) ; 9 , 63 (1H, d) 153 6, 76 (1H, d) ; 7, 09 -7, 35 (3, m) ; 7 , 45 (1H, d) ; 7, 66 (1H, d) ; 8, 16 (1H, d) 3, 43 (1H, d) ; 9,13 (1H, s) ; 9, 72 (1H, d) 154 6, 79 (1H, d) ; 7,23 -7, 56 (2H , m) ; 7,56 -7,58 (1H f m) ; 8, 31 -8,42 (3H, m) ; 8, 58 -8, 60 (1H , m) ; 9, 23-9, 26 (2H, m) r 9, 73 (1H, d) 155 3, 85 (3H, s) , 7, 12 (2H, d) 7,15-7 ,30 (1H, m) , 7, 43- 7, 49 (1H, m) r 7,60 a 7, 65 (3H, m) ; 8 ,00 (2H, d); 8 ,11 (2H , d); 8, 28 (1H, d) ; 8,62 (1H, d) ; 8 ,87 (1H, d) 9 , 26 (1H, s) ; 9 ,82 (1H, d) 103 (continuação)

Ex. RMN de ΧΗ (DMSO-d6) 156 6,59 (1H, d) ; 7, 08- -7, 10 (1H, m) ; 7, 11- 7, 25 (1H, m) ; 7, 76 (1H, s) ; 7, 88 (1H, d) ; 8 ,24 (1H, d) ; 8 ,97 (1H, s) ; 9,63 (1H, d) 157 6,68 (1H, d) ; 7, 13- -7,37 (3H, m) ; 7, 85 (1H, S) ; 8,17 (1H, d); 8,36 (1H, d) E 5, 41 (1H, s) ; 9,19 (1H, s) f 9, 77 (1H, d) 158 6,60- -7,39 (2H, m) ; 7, 16- 7,39 (2H, m) ; 7, 36 (1H, m) ; 8, 03- -8,33 (2H, m) ; 8, 06 (1H , m) ; 8,19 -9 ,69 (2H , m) , 9,01 (1H, s) 159 3,95 (3H, s) ; 6,60- -7, 01 (2H, m) ; 7, 16- 7, 34 (2H, m) ; 8,20- -8,35 (2H, m) , 8, 20 -9,70 (2H , m) ; 8 ,81 (1H , s) ; 9,08 (1H, s) 160 6,61- -8,04 (2H, m) ; 7, 17- 7,56 (2H, m) ; 7, 56 -8,01 (4H , m) ; 8,32- -8,33 (1H, m) 5,04 (1H, s) ; 9 , 66-9 ,69 (1H, m) 161 2, 74 (3H, d) ; 6,58 (1H, d) ; 6,90 (1H, d) f 7, 61 (1H, s); 7,67 (1H, d) ; 8,24 (1H, d) ; 8 ,98 (1H, d)

Exemplo 162 Ácido 2-amino-5-{[l-(4-metoxifenil)imidazo[l,5-a]piridin-3-11]carbon±l}benzóico A 0,259 g (0,5 mmol) de ácido 2-benzoilamino-5-{[1-(4-metoxifenil)imidazo[1,5-a]piridin-3-il]carbonil}-benzóico obtido no Exemplo 155, dissolvido em 25 mL de dioxano, foi adicionado 1,2 g de pastilhas de hidróxido de sódio. Submeteu-se a aquecimento sob refluxo durante 48 horas. O meio reaccional foi deixado atingir a temperatura ambiente. O meio é recuperado em 104 dioxano, depois, acidificado com hidrogenossulfato de potássio. 0 precipitado formado é filtrado, depois, lavado com água e seco. Obtém-se 0,162 g de um sólido amarelo gue é salificado sob a forma de sal de sódio, 1,15 H20. Ponto de fusão: 296 °C; RMN (DMSO-d6) : 3,85 (3H, s) ; 6,63 (1H, d) ; 7, 09- -7, 17 (3H, ] 7, 28-7, 35 (1H, m) ; 7,96 (2H, d) ; 8,17 (1H, d) ; 8,34 (1H, 1 9,04 (1H, s); 9,69 (1H, d).

Exemplo 163 Ácido 3-(4-amino-3-metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxílico A 0,272 g (0,84 mmol) de 3-(4-amino-3- metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-l-carboxilato de metilo obtido no Exemplo 150, em 12 mL de uma mistura (1/1) de dioxano e metanol, foi adicionado 1,67 mL (1,67 mmol) de uma solução aguosa de hidróxido de sódio 1 N. Após duas horas de aquecimento sob refluxo, o meio reaccional foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo é recuperado em água, depois, acidificado com 0,239 g (1,7 mmol) de hidrogenossulfato de potássio. O precipitado formado é filtrado, lavado com água, éter etílico, seco. Obtém-se 0,22 g de um sólido cor de laranja que é salificado sob a forma de um sal de sódio, 2,55 H2O. Ponto de fusão: 226 °C; RMN de (DMSO-d6) : 3,86 (3H, s), 6,71 (1H, d) 7,06-7,11 (1H, m) , 7,24-7,30 (1H, m) ; 7,89 (1H, s); 8,34 (1H, d) ; 8,59 (1H, d); 9,63 (1H, d) . 105

Exemplo 164 Ácido 3-(4-amino-3-metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico A 300 mg (0,92 mmol) de 3-(4-amino-3- metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metilo obtido no Exemplo 83, em 15 mL de uma mistura (5/5/5) de dioxano, diclorometano e metanol, foi adicionado 1,51 mL (1,51 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N. O meio reaccional foi agitado, de um dia para o outro, à temperatura ambiente, depois, concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo é dissolvido em água, lavado com acetato de etilo, depois, acidificada a fase aquosa com 1,5 mL de ácido clorídrico 1 N. O precipitado formado é filtrado, lavado com água, depois, seco. Obtém-se 346 mg de um sólido amarelo que é salifiçado sob a forma de sal de sódio, 0,7 H2O. Ponto de fusão: 306 °C; RMN de ΤΗ (DMSO-d6) : 3,87 (3H, s), 6,72 (1H, d) 7, 70-7, 78 (3H, m) 7, 96 (1H, s); 8,18 (1H, d); 10,09 (1H, s).

Exemplos 165 a 181

Seguindo a preparação descrita no Exemplo 164, são sintetizados os compostos de fórmula Id geral descritos na tabela X abaixo, por saponificação da função éster presente no substituinte R. 106

TABELA X

Ex. R Ri r2 r3 Sal Ponto de Fusão (°C) 165 8-C02H H OMe nh2 Na 259 16 6 7-C02H H OMe nh2 1,2 HC1 0,95 H20 268 167 7-C02H 3-OMe-Ph OMe nh2 Na, 2,7 H20 307 168 7-C02H 4- metoxi-piridin-3-ilo OMe nh2 Na 295 169 7-C0NHCH2C02H H OMe nh2 Na, 1,9 H20 287 170 7-0CH2C02H H OMe nh2 Na, 095 H20 302 171 (R) -7-CONHCH (CH3) C02H H OMe nh2 Na, 1,5 H20 77 172 (S) -7-CONHCH (CH3) C02H H OMe nh2 Na, 2,7 H20 261 173 8-0CH2C02H H OMe nh2 Na, 2 H20 313 174 7-C02H H OMe NHS02Me Na, 2 H20 321 175 8-0 (CH2) 3_C02H H OMe nh2 Na, 1,6 H20 199 107 (continuação)

Ex. R Ri r2 r3 Sal Ponto de Fusão (°C) 176 (S) -7-CONHCH (CH2Oh) C02H H OMe nh2 Na, 2,2 H20 244 177 6-C0NHCH2C02H H OMe nh2 Na, 1,5 H20 202 178 (S)-6-CONHCH(Bn)C02H H OMe nh2 Na, 1,2 H20 268 179 6-C0NHCH2CH2C02H H OMe nh2 Na, 2,5 H20 271 180 (S)-6-CONHCH(Me)C02H H OMe nh2 Na, 2,35 H20 221 181 (S)-6- CONHCH(CH2OH)C02H H OMe nh2 Na, 1 h2o 244

As RMN dos Exemplos 165 a 181 da TABELA X sao apresentadas na tabela X' abaixo: TABELA X'

Ex. RMN de ΤΗ (DMSO-d6) 165 3,88 (3H, s); 6,70 (1H, d); 7,12 (1H, t); 7,65 (1H, d); 7,91 (1H, s); 8,20 (1H, d); 8,33 (1H, s); 9,70 (1H, d) 108 (continuação)

Ex. RMN de ΤΗ (DMSO -d6) 16 6 3, 87 (3H, s); 6,72 (1H, d) ; 7, 46 (1H, d); 7,93-8,06 (2H, m) ; 8,21 (1H, d) 8 , 53 (1H, s) ; 9,60 (1H, d) 167 3, 87 (3H, s) ; 3,92 (3H, s) ; 5, 79 (2H, m) ; 6,74-7,54 (2H, m) ; 6,98-7,65 (2H, m) 7 , 47-7 , 62 (2H, m); 8, 14 -9,66 (2H, m); 8,24 (1H, s) ; 8,51 (1H, s) 168 3, 90 (3H, s), 3,95 (3H, s) ; 5, 77 (2H, m) ; 6,72-7,05 (2H, m) ; 7,60-8,21 (2H, m) ; 8,13 (1H, s); 8,24-9,61 (2H, m) ; 8,41 (1H, S) ; 8, 74 (1H, s) 169 3, 52 -3,54 (2H, d); 3,88 (3H, s) ; 5, 84 (2H, m); 6, 71 -9,62 (2H, m); 7, 45 -8,24 (2H, m) ; 7,96-7,97 (2H, m) f 8,12- 8,16 (1H, t) ; 8,41 (1H, s) 170 3, 85 (3H, s); 4,20 (2H, s) ; 5,62- 5,64 (2H, s); 6, 67 -9,59 (2H, m); 6,82 -8,18 (2H, m) ; 6,93 (1H, m); 7, 49 (1H, s); 7,95 (1H, s) 171 1, 42 -1,44 (3H, d); 3,87 (3H, s) ; 4, 40 -4,50 (1H, m); 5, 85 (2H, s); 6,70 -9, 63 (2H , m) ; 7,50-8,23 (2H, m); 7, 96 (1H, s) ; 8,02 (1H, s) ; 8,48 (1H, s), 8,91 -8,94 (1H, d) 172 1, 17 -1,21 (3H, d); 3,87 -4, 04 (4H, m) ; 5,72 (2 H, s) ; 6, 62 -9,60 (2H, m), 7, 42 -8,29 (2H, m) ; 7,95-7,97 (2H, m) f 8,38- 8,42 (1H, d) ; 8,84 (1H, s) 173 3, 87 (3H, s); 4,36 (2H, s) ; 5, 76 (2H, s) ; 6, 4051 H, m) f 6,69- 8,26 (2H, m) ; 6,96- 7, 02 (1H, t); 7,77 (1H, s) r 7, 92 (1H, m); 9,22 (1H, m) 174 3, 07 (3H, s); 3,92 (3H, s) ; 7, 44- 9,65 (2H, m); 7, 65 -8,13 (2H, m); 7, 93 (1H, s) , 8,09 (1H, m), 8,31 (1H, m) 109 (continuação)

Ex. RMN de 1 H (DMSO -d6) 175 1, 94- 1,98 (2H( m) ; 2,02 -2, 08 (2H, m) ; 3,85 (3H, s) ; 4, 21- 4,23 (2H( m) ; 5,76 -5, 78 (2H, m) ; 6,87 -8,21 (2H, m) ; 6 , 74 (1H, m) ; 6,99- 7, 02 (1H, t) ; 7, 74 (1H, s) ; 7, 89 (1H, s) ; 8,21 (1H, m) f 9,23 (1H, m) 176 3, 44- 3,51 (2H( m); 3,60 -3, 12 (2H, m) ; 3,87 (3H, s) ; 3, 97- 4, (2H, m); 5,84 (2H, S) ; 5, 90-5 ,92 (1H, m); 6, 70- 9,63 (2H( m) ; 7,45 -8, 23 (2H, m) ; 7, 96 -7, 98 (2H, m) 8, 19-8 ,20 (1H, m) 177 3, 56 (2H, d) ; 3,88 (3H, s) f 6, 73 (1H, d) ; 7,60 (1H, d) ; 7 , 83 (1H, s); 7,92- 7, 96 (2H, m) ; 8,24 (1H, d) ; 10 ,10 (1H , s) 178 3, 04- 3,27 (2H( m) ; 3,86 (3H, s) ; 4, 19 -4,22 (1H, m) ; 6, 71 (1H, d) ; 7,10-7,19 (5H, m) 7 , 44 (1H, d) ; 7 ,81 (1H, s) ; 7, 89- -7,94 (4H, m) r 8,24 (1H, d) ; 10, 05 (1H, s) 179 2, 18 (2H, t) ; 3,42 (2H, m) r 3, 79 (3H, s) ; 6, 71 (1H, d) ; 7 , 56 (1H, d); 7,83 (1H r s) ; 7 ,93- 7, 95 (2H, m) , 8, 23 (1H, d) ; 10,10 (1H , s) 180 3, 52- 3,59 (1H( m) ; 3,6 8 -3, 74 (1H, m) ; 3,87 (3H, s) ; 4, 04- 4, 11 (1H( m) ; 6 , 72 (1H , d) ; 7,60 (1H , d) ; 7, 84 (1H, s) ; 7, 93- -7,97 (2H, m) f 10, 12 (1H , s) 181 1, 31 (3H, d) ; 3,87 (3H, s) r 3,92 (1H, q); 6, 71 (1H, d) ; 7 ,54 (1H, d); 7,74 (1H r s) ; 7 ,92- 7, 95 (2H, m) ; 8, 24 (1H, d) ; 10,10 (1H , s) 110

Exemplo 182 Ácido 3-(3-metoxi-4-nitrobenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico A 530 mg (1,49 mmol) de 3-(3-metoxi-4- nitrobenzoil)imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metilo obtido no Exemplo 4, numa mistura de 20 mL de dioxano e 10 mL de metanol, é adicionado 1,64 mL (1,64 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N. O meio reaccional é aquecido a 60 °C durante 3 horas, depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é recuperado em água e a camada aquosa obtida foi lavada com diclorometano, depois, neutralizada por adição de 1,64 mL de ácido clorídrico 1 N. O precipitado formado é filtrado, lavado com água, depois, seco. Obtém-se 405 mg de um sólido amarelo. Ponto de fusão: 313 °C; RMN de 1ti (DMSO-d6) : 4,01 (3H, s), 7,78 (1H, d), 7,98 (1H, s), 8,06-8,10 (3H, m) ; 8,15 (1H, s); 10,28 (1H, s) .

Exemplos 183 a 184

Seguindo a preparação descrita no Exemplo 182, são sintetizados os compostos de fórmula It geral descritos na tabela XI abaixo, por saponificação da função éster presente no substituinte R. 111

TABELA XI

Ex. R Ri r2 Rs Sal Ponto de Fusão (°C) 183 8-C02H H OMe N02 Na 332 184 7-C02H H OMe N02 - >350

As RMN dos Exemplos 183 a 184 da TABELA XI sao apresentadas na TABELA xi' abaixo: TABELA XI'

Ex. RMN de ΤΗ (DMSO-d6) 183 4,00 (3H, s); 7,32 (1H, t); 7,82 (1H, d); 8,03-8,08 (3H, m); 8,47 (1H, s), 9, 75 (1H, d) 184 4,02 (3H, s); 7,75 (1H, m) ; 7,78 (1H, s); 7,96 (2H, m) ; 8,1 (1H, s); 8,30 (1H, m); 9,67 (1H, m)

Exemplo 185 (4-amino-3-metoxifenil)(8-metoxiimidazo[1,5-a]piridin-3-il)-metanona A 0,22 g (0,76 mmol) de (4-amino-3-metoxifenil)(8-hidroxi-imidazo[1,5-a]piridin-3-il)metanona, obtida no Exemplo 147, em 5 mL de DMF, é adicionado 0,79 g (2,43 mmol) de carbonato de césio, depois, 0,05 mL (0,84 mmol) de iodeto de metilo. O meio reaccional foi agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. Após adição de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, o meio reaccional é extraído com acetato de etilo. A fase 112 orgânica obtida é seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com diclorometano. Recolhe-se 0,2 g de um sólido amarelo alaranjado. Ponto de fusão: 229 °C; RMN de ΤΗ (CDCls) : 3,86 (3H, s), 4,01 (3H, s), 5,80 (2H, m) , 6,69 (1H, m) ; 6,69-6, 72 (1H, m) ; 7, 03-7, 09 (1H, t); 7,78 (1H, s); 7,92 (1H, s); 8,24 (1H, m); 9,25-9,28 (1H, m) .

Exemplos 186 a 189

Seguindo a preparação descrita no Exemplo 185, são sintetizados os compostos de fórmula Iz' geral descritos na tabela XII abaixo, por O-alquilação de compostos de fórmula Iz' geral na presença de um carbonato alcalino e do correspondente halogeneto:

TABELA XII

Ex. R Ri r2 r3 Sal Ponto de Fusão (°C) 186 7-0CH2C02Et H OMe nh2 HC1 187 187 8-0CH2C02 H OMe nh2 HC1 216 188 8-0 (CH2) 3_C02Et H OMe nh2 0,9HC1 174 189 8-OCH2CH2NMe2 H OMe nh2 2HC1, 3,25H20 142

As RMN dos Exemplos 186 a 189 da TABELA XII são apresentadas na tabela XII' abaixo: 113

TABELA XII

Ex. RMN de ΤΗ (DMSO-d6) 186 1, 31- 1, 36 (3H, t) ; 4 ,28- 4,35 (2H, q); 4, 49 (2H, s) ; 6, 74- 9, 69 (4H, m) ; 7 , 50 (2H, m) ; 7, 94 (1H, s) ; 8,21 (1H, m) 187 1, 21- 1, 27 (3H, t) ; 3 ,89 (3H, s) ; 4, 17- 4,26 (2H, q); 5, 08- 5, 11 (2H, m) ; 6 , 69 -8,22 (2H , m) ; 6,86 -6,89 (1H , m) ; 7, 03- 7, 09 (1H, t) ; 7 ,21 (2H, m) ; 7, 82 (1H, s) ; 7, 93 (1H, m) ; 9 ,28 (1H, m) 188 1, 10- 1, 22 (3H, t) ; 2 , 05- 2,16 (2H, m) ; 2,53- 2,59 (2H, m) , 3, 89 (3H , s) ; 4, 05 -4,13 (2H , q) ; 4,24-4,29 (2H, t) r 5, 44 (2H, m) ; 6, 72 -8 ,21 (2H, m) ; Oh co ΟΊ 1 6,88 (1H, m) ; 7, 04- 7, 10 (1H, t) ; 7 , 79 (1H, s) ; 7, 92 (1H, m) ; 9,25- 9,28 (1H, m) 189 2, 85- 2, 91 (6H, d) ; 3 , 63- 3,64 (2H, m) ; 3,89 (3H, s) ; 4, 47 (2H, m) f 4,61- 4, 76 (2H, m) ; 6, 79 1 CO INJ O (2H, m) ; 6, 84 1 Oh co co (1H, m) r 7,08- 7, 14 (1H, t) ; 7 ,95 (1H, m) ; 8 , 05 (1H, s) ; 9, 29- 9, 32 (1H, m)

Exemplo 190 3-(3-{3-metoxi-4-[(propilsulfonil)aminobenzoiljimidazo[1,5-a]piridina-l-il)benzoato de metilo A 0,5 g (1,24 mmol) de 3-[3-(4-amino-3-metoxibenzoil)imidazo[1,5-a]piridin-l-il]benzoato de metilo obtido no Exemplo 111, em 6 mL de piridina, é adicionado 0,17 mL (l,5mmol) de cloreto de 1-propanossulfonilo. 0 meio reaccional foi agitado à temperatura ambiente durante 18 horas, depois, 114 concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi recuperado em diclorometano. A fase orgânica obtida é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com diclorometano. Foi recolhido 0,34 g de um óleo amarelo. MS+: 508 ; RMN de (DMSO- -d6) : 0, 96- -i, 01 (3H, t) ; 1,74-1,81 (2H, m) ; 3,16-3,19 (2H, m) ; 3,92 (3H, s ); 4,00 (3H, s); 7,33- 7, 73 (2H, m; 7,38- -7, 51 (1H, m) ; 7, 53- 7, 96 (2H, m) ; 8,03-8,30 (2H, m) ; 8,33-9,85 (2H, m) ; 8,38 (1H, s) ; 8,63 (1H, s ), 9,25 (1H , m)

Exemplos 191 a 194

Seguindo a preparação descrita no Exemplo 190, são sintetizados os compostos de fórmula Ig geral descritos na tabela XIII abaixo, por sulfonilação ou acilação de compostos de fórmula Id geral:

TABELA XIII

Ex. R Ri r2 Rs Ponto de Fusão (°C) 191 H fenil-3-C02Et OMe nhcoch2ch3 MH+ = 458 192 H H OMe NHS02Me 78 193 7-C02Et H OMe NHS02Me 187 194 H Br OMe NHS02Me 206 115

As RMN dos Exemplos 191 a 194 da TABELA XIII são apresentadas na tabela XIII' abaixo: TABELA XIII'

Ex. RMN de 1H (DMS0-d6) 191 (CDC13): 1,24- -1,29 (3H, t) ; 2,43- 2,50 (2H, m) ; 3, 91 (3H, s) ; 3,96 (3H, s) ; 5, 28 -7, 18 (2H, m) ; 7, 40 -7, 46 (1H, m) ; 7, 88 -8,02 (4H, m) ; 8,20 -9, 75 (2H, m) ; 8,32 (1H, s) ; 8,45 -8,55 (2H, m) 192 3,12 (3H, s) ; 3,94 (3H, s) ; 7, 4-7 ,42 (2H, m) ; 7 , 48-8 , 03 (2H, m) ; 7,90 (1H, s) ; 8,00- 8,03 (2H, m) ; 8, 14- 9, 73 (2H, m) 193 1,35 -1,40 (3H, t) ; 3,12 (3H, s) ; 3,93 (3H, s) ; 4,35- 4, 43 (2H, q); 7, 49- -8, 15 (2H, m) ; 7,56- 9,66 (2H, m) ; 8, 02 (1H, s) ; 8,10 (1H, s) ; 3,64 (1H, s) ; 9 , 26 (1H, s) 194 3,12 (3H, s) ; 7,34- -7,56 (2H, m) ; 7,53 -7,56 (1H, m) ; 7, 84 -7, 85 (1H, m) ; 7, 88 (1H , s) ; 7,91-7,92 (1H , m) ; 9,26 (1H, s) ; 9, 72- -9, 73 (1H, m)

Exemplo 195 Ácido 3-(3-{3-metoxi-4-[(propilsulfonil)amino]benzoil}- imidazo[1,5-a]piridin-l-il)benzóico A 0,34 g (0,7 mmol) de 3-(3-{3-metoxi-4-[(propilsulfonil)amino]benzoil}imidazo[1,5-a]piridin-l-il)benzoato de metilo obtido no Exemplo 190, em 20 mL de metanol, é adicionado 1,4 mL de uma solução aquosa de hidróxido 116 de sódio 1 N. 0 meio reaccional é aquecido a 70 °C durante 3 horas, depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é recuperado em água e a camada aquosa obtida foi lavada com diclorometano, neutralizada por adição de 1,4 mL de ácido clorídrico 1 N e extraída com diclorometano. A fase orgânica obtida é seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida. Obtém-se 0,19 g de um sólido amarelo que é salificado sob a forma de sal de sódio, 2,1 H20. Ponto de fusão: 145 °C; RMN de XH (DMSO-d6) : 0,96-1,01 (3H, t) , 1,71-1,83 (2H, m) , 3,16-3,19 (2H, m) ; 4,00 (3H, s); 7,33-7, 70 (2H, m) ; 7,36-7, 38 (1H, m) ; 7, 52-7, 97 (2H, m) ; 8, 04-8,07 (2H, m) ; 8,27-9,85 (2H, m) ; 8,44 (1H, s); 8,64 (1H, s), 9, 25 (1H, m).

Exemplo 196 Ácido 3-{3-[3-metoxi-4-[propionilamino]benzoil]imidazo[1, 5-a]piridin-l-il}-benzóico

Este composto é obtido por processo de acordo com a preparação descrita no Exemplo 195, por saponificação de 3-{3-[3-metoxi-4-[propionilamino]benzoil]imidazo[1,5-a]piridin-l-il } benzoato de metilo obtido no Exemplo 191, com hidróxido de sódio 1 N. Recolheu-se um sólido amarelo que é salificado sob a forma de sal de sódio, 2,4 H20. Ponto de fusão: 145 °C; RMN de ^(DMSO-d6): 1, 08-1,24 (3H, t), 2,46-2,51 (2H, m) , 4,03 (3H, s); 7,30-7,55 (3H, m) ; 7, 88-8,38 (6H, m) ; 8,43 (1H, m) ; 8, 60 (1H, m); 9,40 (1H, m), 9,45 (1H, m), 9,95 (1H, m). 117

Exemplo 197

Estudo da ligação de 125I-b-FGF ao receptor de FGF R <x IIIc purificado, pelo método de proximidade de cintilação

Placas NBS (placas NBS brancas de 96 poços CORNING 3600) foram revestidas com 100 pL de gelatina a 0,1% por poço, 2 horas a 37 °C. Após incubação, o revestimento é eliminado e as placas lavadas e bem secas. Distribui-se 100 pL de tampão de ligação (40 mM de tampão Tris Bis, pH 7,0) nas placas.

As diluições dos compostos da invenção são distribuídas nos poços sob a razão 10 pL/poço. Distribui-se depois 10 pL/poço de b-FGF (AMERSHAM ARM 35050) e 10 pL/poço de FGF R α III C (R & D Systems 658 FR) . Adiciona-se depois 10 pL/poço de 125I-bFGF (Dupont NEN NEX 268 - Actividade específica > 70 pCi) e 50 pL/poço de esferas SPA (AMERSHAM RPQN 00019). Agita-se alguns segundos a placa e incuba-se 60 minutos a 37 °C, protegida da luz .

Após incubação, a placa é lida num contador de radioactividade MIBROBETA TRILUX (WALLAC - PERKINELMER)

Os compostos da invenção demonstraram uma actividade específica compreendida entre 10~7 M e 10“9 M. 118

Exemplo 198

Efeitos dos compostos de fórmula I na proliferação de HUVEC versus 30 ng/mL de b-FGF ou 10 ng/mL de a-FGF

Revestir placas de 24 poços (FALCON PRIMARIA) com 200 pL de uma solução de fibronectina (50 pg/mL, preparada em PBS)/poço.

Inocular à razão de 30000 células/mL/poço num meio RPMI 1640 + 10% de SVF + 1% de glutamina + mistura heparina-ECGF (HE).

Incubar a 37 °C, 5% de CO2, o tempo necessário para as células aderirem.

Dissolver os produtos e preparar soluções em DMSO/meio reaccional tendo uma concentração final de 1 pM a 10“7 M.

Após adesão das células durante 6 horas a 37 °C na presença de 5% de CO2, o meio é substituído com meio RPMI 1640, 0,1% de SVF + glutamina + HE.

Para a derivatização, é utilizado como controlo negativo 0,1% de SVF, como controlo positivo 0% de SVF e como amostra de controlo 0,1% de SVF + 30 ng/mL de b-FGF ou 10 ng/mL de a-FGF. Incuba-se depois 24 horas a 37 °C na presença de 5% de C02.

No segundo dia as células foram lavadas com 1 mL de PBS e 200 pL de tripsina, depois são recuperadas em meio isotónico. Procedeu-se à contagem (n> 9 pm)

Neste teste de proliferação de células endoteliais induzida por b-FGF ou a-FGF, os compostos da invenção demonstraram uma actividade especifica entre 10~5 M e 10~9 M. 119

Exemplo 199

MODELO DE ANGIOGÉNESE IN VITRO

Preparar os géis, distribuindo a cada poço de chamberslide (colagénio da cauda de rato Biocoat Cellware, Tipo I, culturas de 8 poços: Becton Dickinson 354630) 160 pL de matrigel diluído 1/6 (Matrigel com factor de crescimento reduzido: Becton Dickinson 356230) em colágeno (Colágeno de cauda de rato, tipo I: Becton Dickinson 354236). Deixar gelificar durante 1 hora a 37 °C.

Inocular células endoteliais venosas humanas (HUVEC, ref: C-015-10C - Cascade Biologics, Inc.) ou arteriais de porco (PAEC) a 15.103 células/poço em 400 pL de meio EBM (Clonetics C3121) + 2% de FBS + hEGF a 10 pg/mL para HUVEC e DMEM + 3% de SVF + Glutamina 2 mM + Piruvato de sódio 1 mM + Aminoácidos Não Essenciais 1% (GIBCO) para PAEC.

Estimular com b-FGF (TEBU/Peprotech) a 10 ng/mL ou a-FGF (TEBU/Peprotech) a 10 ng/mL, na presença ou não de produtos da invenção durante 24 h a 37 °C, na presença de 5% de C02.

Após 24 horas, fixar as células e corar a lâmina com tricromo de Masson, antes de observação microscópica com objectiva X4 e análise de imagem (BIOCOM - software Visiolab 2000).

Para o teste de angiogénese in vitro induzida por b-FGF ou a-FGF, os compostos da invenção demonstraram uma actividade específica entre 10~7 M e 10~n M. 120

Exemplo 200

Modelo da angiogénese inflamatória em murganhos A angiogénese é necessária para o desenvolvimento de doenças inflamatórias crónicas, tais como artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, mas também para o desenvolvimento de tumores sólidos. A formação de novos vasos permite não apenas a perfusão de tecidos patológicos, mas igualmente o transporte de citocinas responsáveis pelo estabelecimento da cronicidade da doença. 0 modelo descrito por Colville-Nash P et al (D. JPET., 1995, Vol. 274 N° 3, pp 1463-1472) permite o estudo de agentes farmacológicos susceptíveis de modular o aparecimento da angiogénese.

Os animais, murganhos brancos não consanguíneos de cerca de 25 g foram anestesiados com pentobarbital sódico (60 mg/kg, Sanofi Nutrition Santé animale) por via intraperitoneal.

Uma bolsa de ar é criada na parte de trás dos murganhos por injecção de 3 mL de ar por via subcutânea.

Depois de acordar, os animais recebem um tratamento, em geral por sonda e recebem uma injecção de 0,5 mL de adjuvante de Freund (Sigma) com 0,1% de óleo de cróton (Sigma) na bolsa.

Sete dias mais tarde, os murganhos foram novamente anestesiados e colocados numa placa de aquecimento a 40 °C. Um mL de vermelho carmim (5% em 10% de gelatina - Aldrich Chemicals) foi injectado na veia da cauda. Os animais são depois colocados a 4 °C durante 2-3 horas. 121

As peles são então removidas e secas durante 48 horas num estufa a 56 °C. Os tecidos secos foram pesados e colocados em 1,8 mL de tampão digestivo (dit iotreitol 2 mM, Na2HP04 20 mM, EDTA 1 mM, papaina 12 U/mL) durante 24 horas. O corante é depois dissolvido em 0,2 mL de NaOH 5 M. As peles são centrifugadas a 2000 g durante 10 min. Os sobrenadantes foram filtrados através de membranas de acetato de celulose de 0,2 pm. Os filtrados são lidos num espectrofotómetro a 492 nm contra uma gama padrão de vermelho carmim.

Dois parâmetros são estudados: o peso seco do granuloma e a quantidade de corante após digestão dos tecidos.

Os resultados são expressos como valores médios (± SEM). As diferenças entre os grupos foram testadas com uma ANOVA, seguido do teste de Dunnett, sendo o grupo de referência o grupo "controlo de solvente".

Os compostos da invenção são activos por via oral em doses de 0,1 a 30 mg/kg.

Exemplo 201

Modelo de anglogénese MATRIGEL em murganhos O modelo descrito por Passaniti et al. (Laboratory Investigation (1992) 67(4) pp 519-524) permite estudar os agentes farmacológicos susceptíveis de modular o aparecimento da angiogénese especificamente induzida por bFGF. Ao Matrigel (Beckton Dickinson) mantido em forma líquida a 4 °C, é adicionado FGF2 (Peprotecch) a 300 ng/mL. Após homogeneização, a 122 mistura (0,5 mL) foi injectada a cerca de 20 g por via subcutânea na região lombar de murganhos pretos fêmea (C57/B16), previamente anestesiados com pentobarbital sódico (60 mg/kg, Sanofi Nutrition Santé Animal) por via intraperitoneal. Os animais foram tratados por sonda. Após 5 dias, os murganhos foram novamente anestesiados e a pele da região lombar é retirada, nesta fase, e as diferenças qualitativas de vascularização do granuloma, são avaliadas (pontuadas) e os granulomas são fotografados. Uma dosagem de ADN nos granulomas é depois realizada para quantificar a celularidade da mesma. Para isso, os granulomas isolados são digeridos com colagenase (3 mg/mL), de um dia para o outro, a 37 °C. Após centrifugação a 850 g durante 10 min, o sobrenadante foi descartado e o sedimento foi ressuspenso em 1,2 mL de PBS contendo 1 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2 e 5 mM de glucose. A quantidade de ADN presente é medida utilizando um kit (Cyquant-GR®, Molecular probe), seguindo as instruções do fornecedor.

Para os estudos histológicos, os granulomas são retirados com músculo e pele, fixos de um dia para o outro numa solução de formaldeído a 10% e embebidos em parafina (Embedder Leica®) . Os granulomas são depois cortados utilizando um micrótomo (Leica) e corados com o corante Tricrómico de Mason. A neovascularização dos granulomas é então avaliada. Os níveis de vascularização estão compreendidos entre um valor de 0 e 5.

Os compostos da invenção são activos por via oral em doses de 0,1 a 30 mg/kg. 123

Exemplo 202

Modelo de angiogénese tumoral em murganhos

Este modelo permite o estudo de agentes farmacológicos susceptíveis de modular o aparecimento de angiogénese especificamente induzida pelo desenvolvimento tumoral. Murganhos C56/B16 de, aproximadamente, 20 g foram anestesiados com pentobarbital sódico (60 mg/kg, Sanofi Nutrition Santé Animal) por via intraperitoneal. Os tumores são estabelecidos por injecção subcutânea na parte de trás de células de pulmão de Lewis de murganhos à razão de 2.105 células/murganho. Após 5 dias, os murganhos são tratados todos os dias por sonda. O tamanho do tumor foi medido duas vezes por semana, durante 21 dias e volume do tumor foi calculado utilizando a fórmula: [π/6(ω! x (ú2 x ω2) ] , em que cúi representa o maior diâmetro e ω2 representa o menor diâmetro.

Os compostos da invenção são activos por via oral em doses de 0,1 a 30 mg/kg. 124

Exemplo 203

Efeito sobre a trombocitopenia A trombocitopenia é uma patologia para a qual existem poucos tratamentos eficazes, excepto a transfusão de concentrados de plaquetas e trombopoietina (Kaushansky, K. New Eng J Med (1998), 339, pp 746-754) . A quimioterapia anticancerosa constitui uma das principais causas de trombocitopenia. Um dos agentes de quimioterapia, a carboplatina, é amplamente utilizada para induzir uma trombocitopenia em murganhos e poder-se, assim, caracterizar o efeito de compostos capazes de melhorar a taxa de plaquetas como, por xemplo, a trombopoietina (Hokom MM et al., Blood (1995), 8_6, pp 4486-4492).

Foram administrados 150 mg/kg de carboplatina por via intraperitoneal em murganhos BalbC com um peso de 20 g. Uma amostra de sangue é retirada periodicamente por punção retro-orbital e a taxa de plaquetas circulantes é determinada por um autómato hematológico (MS9™ de Melet-Schloesing Laboratoires, Cergy-Pontoise, França). Nestas condições, observa-se uma trombocitopenia reversível com um nadir situado 9 a 10 dias após a administração de carboplatina (diminuição da taxa de plaquetas circulantes em 50-60%).

Os compostos de acordo com a invenção ou o seu solvente (um branco - controlo) são administrados por via oral durante 5 dias do inicio do tratamento de 7 dias, antes da administração de carboplatina. As experiências são realizadas em lotes compreendendo 10-12 murganhos e os resultados são expressos como média ± erro padrão. Sob estas condições, os compostos da 125 invenção aumentam a taxa de plaquetas circulantes em doses de 0,1 a 30 mg/kg.

Exemplo 204

Modelo de CNV (neovascularização coroidiana) Induzida por laser de árgon em murganhos

Uma caracteristica importante da perda de transparência ocular é a neovascularização e as hemorragias consecutivas que provocam distúrbios funcionais importantes ao nível dos olhos e que se traduzem por uma cegueira precoce. Recentemente, o estudo dos mecanismos implicados nos fenómenos de neovascularização ocular permitiu colocar em evidência a implicação de factores pró-angiogénicos nestas patologias. 0 modelo de neo-angiogénese coroidiana induzida por laser descrito por Rakic JM et al. Invest Ophthalmol Vis Sei. (2003) Jul; 44(7), pp 3186-3193) permite estudar agentes farmacológicos susceptíveis de modular a neovascularização da coroideia.

Os murganhos são anestesiados por injecção intraperitoneal de Avertin™. As duas pupilas são dilatadas com 1% de tropicamida por aplicação tópica e são realizadas três lesões ao redor do disco óptico utilizando um laser de árgon (532 nm; diâmetro "spot size" de 50 pm; duração 0,05 s, 400 mW). 0 disco óptico é, depois, coberto com uma lente.

Após 14 dias, os murganhos são sacrificados e os olhos enucleados e fixos num tampão contendo 3,5% de Formalin™, revestidos em tecido Tek™ (Miles Laboratories, Naperville, 126

Illinois) e congelados em azoto líquido, de modo realizar cortes utilizando um criostato. A quantificação da neovascularização coroidiana foi realizada por um estudo morfométrico quantitativo que permite avaliar a espessura das redes de novos vasos presentes ao nível da coróide, utilizando um sistema de análise de imagem assistida por computador (Olympus Micro Image, versão 3.0 para Windows 95/NT, Olympus Optical Co., LTD. Europe GmbH). A neovascularização é estimada pela razão (B/C) entre a espessura da camada pigmentada da coróide ao nível da lesão (B) e a espessura da mesma camada pigmentada de uma região adjacente à lesão (C) . Os resultados são expressos como valores médios (± SEM) . As diferenças entre os grupos foram testadas com uma ANOVA, seguido do teste de Dunnett, sendo o grupo de referência o grupo "controlo de solvente".

Lisboa, 13 de Julho de 2012 127

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I:

na qual: • R, presente nas posições 5, 6, 7 ou 8 da imidazo[1,5-a]piridina, representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical hidroxilo, um radical alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical -C00R6 ou um radical de fórmula: • -NR4R5 • -NH-S02-Alq • -NH-CO-Alq • -NR6-C02-Alq • -0-Alq-C00R6 • -0-Alq-NR4R5 • -0- (CH2) n-Ph • -CO-NR4R5 ou • -CO-NH-CH (R7) - (CH2)m-COOR6 1 nos quais: • Alq representa um radical alquilo ou um radical alquileno de 1 a 5 átomos de carbono, • n representa um número inteiro de 1 a 5, • m representa um número inteiro de 0 a 4, • R4 e R5 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical benzilo, • R-6 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, • R7 representa um átomo de hidrogénio, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical de fórmula: • -Alq-CONR4R5 • -Alq-OR6 • -Alq-NR4R5 • -Ph ou • -Ph-CH2, e • Ph representa um radical fenilo eventualmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de átomos de halogéneo, radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -COORê, na qual R6 é como definido acima;
2 Ri representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical ciano, um radical -C00R.6 ou um radical de fórmula: • -NR4R5 • -NH-S02-Alq • -NH-CO-CF3 • -NH-CO-Ph • -NH-CO-Alq • -NH-C02-Alq • -CONR4R5 • um radical fenilo eventualmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de átomos de halogéneo, radicais alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -C00R6, • um radical heteroarilo de 5 membros contendo um heteroátomo seleccionado de um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou um átomo de azoto e, eventualmente, contendo um segundo átomo de azoto, estando o referido heteroarilo eventualmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de átomos de halogéneo, radicais alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -C00R6 ou • um radical heteroarilo de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de azoto e estando, eventualmente, substituído com um ou mais grupos seleccionados de átomos de halogéneo, radicais alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -COORê, 3 nos quais Alq, Ph, R4, R5 e R6 são tal como definidos anteriormente; • R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um radical hidroxilo, um radical alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical amino, um radical -C00R6, um radical nitro ou um radical de fórmula: -NR4R5 -NH-CO-Alq -NH-CO-Ph -NH-C01-Alq -NH-S02-Alq -CO-NR4R5 ou -CO-NHOH nos quais Alq, Ph, R4, R5 e R6 sao tal como definidos anteriormente; ou então R2 e R3 formam, em conjunto, com os átomos de carbono do anel fenilo ao qual estão ligados, um anel de carbono de 6 membros, contendo um átomo de azoto e um outro heteroátomo, tal como oxigénio; no estado de base ou de sal, assim como o estado de hidrato ou de solvato. 4 1 Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, no qual: R, presente nas pos ições 6, 7 ou 8 da imidazo[1,5- a]piridina, repres enta um átomo de hidrogénio, um radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical hidroxilo, um radical -COOR6 ou um radical de fórmula: • -NR4R5 • -NH-S02-Alq • -NH-CO-Alq • -NR6-C02-Alq • -O-Alq-COORe • -0-Alq-NR4R5 • -0-CH2-Ph • -CO-NR4R5 ou • -CO-NH-CH (R7) - (CH2)m-COOR6 nos quais Alq, Ph, R4, R5, R6, R7 e M são tal como definidos na reivindicação 1; Ri representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical ciano, um radical -C00R6 ou um radical de fórmula: • -NR4R5 • -NH-S02-Alq • -NH-CO-CF3 • -NH-CO-Ph • -NH-CO-Alq • -CO-NR4R5 5 • um radical fenilo eventualmente substituído com um ou dois grupos seleccionados de átomos de halogéneo, radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -C00R6; • um radical heteroarilo de 5 membros contendo um heteroátomo seleccionado de um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou um átomo de azoto e, eventualmente, contendo um segundo átomo de azoto, estando o referido heteroarilo eventualmente substituído com um ou dois grupos seleccionados de átomos de halogéneo, radicais alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -C00R6 ou • um radical heteroarilo de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de azoto e estando, eventualmente, substituído com um ou dois grupos seleccionados de átomos de halogéneo, radicais alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -C00R6, nos quais Alq, R6 e Ph são tal como definidos na reivindicação 1; R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um radical alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical -C00R6, um radical amino, um radical nitro ou um radical de fórmula: • —NR4R5 • -NH-CO-Alq • -NH-CO-Ph 6 NH-S02-Alq nos quais Alq, Ph, R4, R5 e R6 sao tal como definidos na reivindicação 1; no estado de base ou de sal, assim como o estado de hidrato ou de solvato.
3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, nos quais: • R, presente nas posições 6, 7 ou 8 da imidazo[1,5-a]piridina, representa hidrogénio, um radical alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical hidroxilo, um radical -C00R6 ou um radical de fórmula: • -NR4R5 • -NH-S02-Alq • -NH-CO-Alq • -NR6-C02-Alq • -O-Alq-COORg • -CO-NR4R5 ou • -CO-NH-CH (R7) - (CH2)m-COOR6 nos quais m representa 0 ou 1, R7 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical de fórmula -Alq-ORg ou -CH2-Ph, e Alq, R4f R5 e R6 são tal como definidos na reivindicação 1; 7 Ri representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical ciano, um radical -C00R6 ou um radical de fórmula: ® — NR4R5 • -NH-S02-Alq • -NH-CO-Ph • -NH-CO-Alq • um radical fenilo eventualmente substituído com um ou dois grupos seleccionados de átomos de halogéneo, radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -COORô, • um radical heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo e pirrolilo, estando o referido heteroarilo eventualmente substituído com um ou dois grupos seleccionados de radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -COOR6 ou • um radical piridinilo eventualmente substituído com um ou dois grupos seleccionados de radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -COOR6; nos quais Alq, Ph, R4 e R6 são tal como definidos na reivindicação 1; R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um radical alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical -C00R6, um radical nitro, um radical amino ou um radical de fórmula NH-CO-Alq, -NH-CO-Ph ou -NH-S02Alq; nos quais Alq, R6 e Ph são tal como definidos na reivindicação 1; no estado de base ou de sal, assim como o estado de hidrato ou de solvato.
4. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, no qual R2 representa um radical alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical -C00R.6, na qual R.6 é como definido na reivindicação 1, no estado de base ou de sal, assim como o estado de hidrato ou de solvato.
5. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, no qual R3 representa um radical nitro, um radical amino ou um radical de fórmula -NH-CO-Alq, -NH-CO-Ph ou -NH-SCbAlq, nos quais Alq e Ph são tal como definidos na reivindicação 1, no estado de base ou de sal, assim como o estado de hidrato ou de solvato.
6. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, no qual: • R, presente nas posições 6, 7 ou 8 da imidazo[1,5-a]piridina, representa um átomo de hidrogénio, um radical hidroxilo, um radical -COOR6 ou um radical de fórmula: • -0-Alq-C00R6 • -CO-NR4R5 ou • -CO-NH-CH (R7)-COOR6 9 nos quais R7 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical de fórmula -Alq-OR6, e Alq, R4, R5 e R6 são tal como definidos na reivindicação 1; • Ri representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical -COOR6 ou um radical de fórmula: • -NH-CO-Ph • um radical fenilo eventualmente substituído com um ou dois grupos seleccionados de átomos de halogéneo, radicais alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -COORê ou • um radical tienilo eventualmente substituído com um ou dois grupos seleccionados de alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono e radicais -C00R6, nos quais R6 e Ph são tal como definidos na reivindicação 1; • R2 representa um radical alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono ou um radical -C00R6, na qual R6 é como definido na reivindicação 1; e • R3 representa um radical amino, no estado de base ou de sal, assim como o estado de hidrato ou de solvato. 10
7. Processo de preparação dos compostos de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por: A) condensar o composto de fórmula II:

R (Π) na qual R é como definido para o composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, mas R é diferente de um radical capaz de reagir com os compostos de fórmula III, tais como um radical hidroxilo, um radical carboxilo ou um radical -NR4R5, e R é diferente de um radical -NH-CO2R6 ou um radical -CONR4R5f com o composto de fórmula III:

na qual X representa um átomo de halogéneo e R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um radical alcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical nitro ou um radical -C00R6, na qual R6 representa um radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, para obter: - os compostos de fórmula Ia, que são compostos de fórmula I na qual R2 ou R3 representa um radical nitro ou 11 - os compostos de fórmula Ib, que são compostos de fórmula I na qual R2 ou R3 representa um radical -COORê, na qual Re representa um radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, e, em seguida: a) submeter os compostos de fórmula Ia a uma reacção de redução para se obter os compostos de fórmula Id:

Compostos de fórmula (I) em que R2 ou R3 = NH2 na qual R e Ri são tal como definidos para o composto de fórmula Ia e R2 ou R3 representa um radical amino; os compostos de fórmula Id podem, em seguida, ser submetidos a uma reacção de alquilação, acilação ou sulfonilação para obter os compostos de fórmula Ig:

Compostos de fórmula (I) em que R2 ou R3 = NR4R5, NHCO-Alq, NHC02-Alq ou -NHS02-Alq na qual R e R3 são tal como definidos para o composto de fórmula Id e R2 ou R3 representa um radical -NR4R5, um 12 radical -NHCOAlq, um radical -NHC02Alq ou um radical -NHS02Alq; b) ou submeter os compostos de fórmula Ib a uma reacção de saponificação para se obter os compostos de fórmula Ie:

Compostos de fórmula (I) em que R2 ou R3 = CO2H na qual R e R2 são tal como definidos para o composto de fórmula Ib e R2 ou R3 representa um radical carboxilo, os compostos de fórmula Ie podem depois ser submetidos a uma reacção de acoplamento, após activação da função carboxilo, na presença de uma base, em seguida, adiciona-se uma amina de fórmula HNR4R5 ou uma hidroxilamina para se obter os compostos de fórmula Ih:

Compostos de fórmula (I) em que R2 ou R3 = CONR4R5 ou CONHOH 13 na qual R e Ri são tal como definidos para os compostos de fórmula Ie e R2 ou R3 representa um radical -CONR4R5 ou -CONHOH; OU B) condensar o composto de fórmula II como definido anteriormente no ponto A) com o composto de fórmula III': O

(ΠΓ) na qual X representa um átomo de halogéneo e R2' e R3' formam, em conjunto, com os átomos de carbono do anel fenilo ao qual estão ligados, um anel de carbono de 6 membros, contendo um átomo de azoto e um outro heteroátomo, tal como oxigénio, para se obter os compostos de fórmula Ic: R.

na qual R e Ri sao tal como definidos para o composto de fórmula II, os referidos compostos de fórmula Ic são depois submetidos a uma reacção de alcoólise para se obter os compostos de fórmula If: 14 Fi

(Η) na qual R e Ri são tal como definidos para o composto de fórmula II e R6 é como definido para o composto de fórmula I, os compostos If podem depois ser saponifiçados para se obter os compostos de fórmulas Id ou Ie, nos quais R e Ri são tal como definidos para os compostos de fórmula II, R2 representa um radical -COOH e R3 representa um radical -NH2; OU C) submeter o composto de fórmula I na qual Ri representa um átomo de hidrogénio, tal como obtido anteriormente no ponto A) , a uma reacção de brominação para se obter os compostos de fórmula li: Br

na qual R, R2 e R3 são tal como definidos para o composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, quando R2 e R3 não formam, em conjunto, heteroarilo e Ri representa um átomo de bromo, 15 os compostos de fórmula li nos quais R é diferente de um átomo de bromo ou de um átomo de iodo, podem ser depois submetidos, na presença de um catalisador de paládio, um ligando e uma base: a) a uma reacção de iminação com a benzofenonaimina, seguida por uma reacção de hidrólise ácida, para se obter os compostos de fórmula Ij:

na qual R é tal como definidos para os compostos de fórmula li e R2 e R3 são tal como definidos para o composto de fórmula li e Ri representa um radical -NH2, b) ou a uma reacçao de cianização com cianeto de zinco, para se obter os compostos de fórmula Ik: CN

na qual R, R2 e R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula li e Ri representa um radical -CN, - os compostos de fórmula Ik podem, em seguida, ser submetidos a uma reacção de hidrólise básica, para se obter os compostos de fórmula Im: 16 ο

(Im) na qual R, R2 e R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula Ik e Ri representa um radical -CONH2, - ou, alternativamente, os compostos de fórmula Ik são submetidos a uma reacção de Pinner com um álcool primário, na presença de cloreto de hidrogénio gasoso para produzir o imidoéster correspondente, o qual por hidrólise ácida produz compostos de fórmula In:

(In) na qual R, R2 e R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula Ik e Ri representa um radical -C02Alq, nos quais Alq é como definido na reivindicação 1, os compostos de fórmula In podem eles próprios ser ainda submetidos a uma reacção de saponificação para se obter os compostos de fórmula Io: 17 ο

(Ιο) na qual R, R2 e R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula Ik e Ri representa um radical -C02H, c) ou uma reacção de Suzuki, com derivados fenilborónicos ou heteroarilborónicos para se obter os compostos de fórmula Is: Ph ou Heteroarilo

(is) na qual R, R2 e R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula li e Ri representa um radical fenilo substituído ou um heteroarilo de 5 ou 6 membros eventualmente substituído; ou D) submeter os compostos de fórmula Ij na qual Ri representa um radical amino, numa reacção de acilação ou sulfonilação, para se obter os compostos de fórmula Ip: 18

Compostos de fórmula (I) em que Ri = NHCO-Alq, NHCO-Ph, NHCOCF3, NHC02-Alq ou NHS02-Alq na qual R, R2 e R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula Ij e Ri representa um radical -NHCOAlq, NHC02Alq, -NHS02Alq, -NHCOPh ou -NHCOCF3, no qual Alq e Ph são tal como definidos para o composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, os compostos de fórmula Ip na qual Ri representa um radical -NHCOCF3, podem ser submetidos a uma reacção de alquilação depois de desprotecção, eventualmente seguida por uma outra reacção de alquilação, para se obter os compostos de fórmula Iq: R,

(Iq) na qual R, R2 e R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula Ij e R4 e R5 são tal como definidos para o composto de fórmula I; OU 19 E) submeter os compostos de fórmula Ir, na qual R representa um radical -C02R6 e R6 representa um radical Alq, tal como obtidos anteriormente no ponto A) , a uma reacção de hidrólise ácida ou básica para se obter os compostos de fórmula It:

na qual Ri, R2, R3 sao tal como definidos para os compostos de fórmula Ir e R representa um radical -COOH, os compostos de fórmula It podem, em seguida, ser submetidos: a) a uma reacção de acoplamento, após activação da função carboxilo, na presença de uma base, depois, adiciona-se uma amina de fórmula HNR4R5 ou H2N-CH (R7) - (CH2) m-COOR6, na qual R6 representa um radical Alq tal como definido na reivindicação 1, para se obter os compostos de fórmula Iu:

Compostos de fórmula (I) em que R = CONR4R5 ou C0NH-CH(R7)-(CH2)m-C02R6 na qual Ri, R2, R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula It, 20 e quando R é um radical -CONH-CH (R7) - (CH2) m-C00R6, na qual R6 representa um radical Alq tal como definido na reivindicação 1, estes compostos podem ser saponifiçados para se obter os compostos de fórmula Iu na qual R é um radical -CONH-CH (R7) - (CH2) m-C00R6, na qual Rê representa um átomo de hidrogénio e Ri, R2, R3 são tal como definidos anteriormente, b) ou submetidos a um rearranjo de Curtius, por acção de azida de difenilfosforilo, na presença de trietilamina sob refluxo num solvente inerte, depois, adição de um álcool de fórmula Alq-OH para se obter os compostos de fórmula Iv:

na qual Rlf R2, R3 sao tal como definidos para os compostos de fórmula It e R representa um radical -NHC02Alq, os compostos de fórmula Iv, nos quais R representa um radical -NH-C02-Alq, nos quais Alq representa um radical —tBu, podem, em seguida, produzir os compostos de fórmula Iw na qual Rlr R2, R3, R4, R5 são tal como definidos para o composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1:

(Iw) 21 ácido são obtidos os qual R representa um por desprotecção em meio compostos de fórmula Iw na radical -NH2, - por alquilação seguida por desprotecção e de uma eventual segunda alquilação, podem ser obtidos os compostos de fórmula Iw na qual R representa um radical -NR4R5f os compostos de fórmula Iw na qual R representa um radical -NH2 podem ser acilados, ser sulfonilados para se obter os compostos de fórmula Ix:

(Ix) Compostos de fórmula (I) em que R = NHCO-Alq ou NHS02-Alq na qual Ri, R2, R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula Iw e R representa um radical -NHCOAlq ou -NHS02Alq; OU F) submeter os compostos de fórmula Iy:

22 na qual R representa um radical -Obenzilo e Ri, R2 R3 são tal como definidos nos compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, a uma reacção de desbenzilação, num solvente prótico, na presença de paládio sobre carvão, para se obter os compostos de fórmula Iz: HO

na qual Ri, R2, R3 são tal como definidos para os compostos de fórmula Iy e R representa um radical hidroxilo, e quando R2 ou R3 representa uma função nitro obtêm-se os compostos de fórmula Id, na qual R2 ou R3 representa um radical NH2 e Ri é como definido nos compostos de fórmula I, os compostos de fórmula Iz podem, em seguida, ser submetidos a uma reacção de O-alquilação selectiva por acção à temperatura ambiente de um halogeneto de alquilo num solvente polar, na presença de um carbonato de metal alcalino, para se obter os compostos de fórmula Iz'

Composto de fórmula (I) em que R = O-Alq, 0-(CH2)n-Ph, 0-Alq-NR4R5 ou 0-Alq-C02R6 23 na qual Ri, R2, R3 sao tal como definidos para os compostos de fórmula Iz, e quando R é um radical -0-Alq-C00R6, na qual Rê representa um radical Alq, tal como definido para os compostos de fórmula I, estes compostos podem ser saponifiçados para se obter os compostos de fórmula Iz' na qual R é um radical -0-Alq-C00R6, na qual R6 representa um átomo de hidrogénio e Ri, R2, R3 são tal como definidos anteriormente.
8. Medicamento caracterizado por compreender um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal de adição deste composto a um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula I.
9. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato deste composto, e ainda, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
10. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de cancros, particularmente carcinomas possuindo um grau de vascularização importante, tais como carcinomas do pulmão, mama, próstata e esófago, cancros que induzem metástases, tais como cancro do cólon e cancro de estômago, melanomas, gliomas, linfornas e leucemias. 2 4
11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por o composto de fórmula I estar associado com um ou mais princípios activos anticancerosos e/ou com uma radioterapia.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de doenças cardiovasculares, tais como a aterosclerose, a restenose pós-angioplastia, doenças associadas a complicações que surgem após colocação de próteses endovasculares e/ou bypass das artérias aorto-coronárias ou outros enxertos vasculares de hipertrofia cardíaca, ou complicações vasculares da diabetes, tal como as retinopatias diabéticas.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 10 para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de doenças inflamatórias crónicas, tais como a artrite reumatóide ou as IBD.
14. Utilização de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de osteoartrite, acondroplasias (ACH), hipocondroplasias (HCH) e TD (displasia tanatofórica).
15. Utilização de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de obesidade. 25 16 .
16 . Utilização preparação degeneração relacionada de acordo com a reivindicação 10 para a de um medicamento destinado ao tratamento da macular, tal como a degeneração macular com a idade (DMLA). Lisboa, 13 de Julho de 2012 26