[go: up one dir, main page]

CN102762558A - 吡啶并吡啶酮衍生物、其制备及治疗用途 - Google Patents

吡啶并吡啶酮衍生物、其制备及治疗用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102762558A
CN102762558A CN2010800621312A CN201080062131A CN102762558A CN 102762558 A CN102762558 A CN 102762558A CN 2010800621312 A CN2010800621312 A CN 2010800621312A CN 201080062131 A CN201080062131 A CN 201080062131A CN 102762558 A CN102762558 A CN 102762558A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
ethyl
oxo
imidazol
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800621312A
Other languages
English (en)
Inventor
G.拉萨尔
V.马丁
G.麦科特
C.沃尔-查利尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42133583&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102762558(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of CN102762558A publication Critical patent/CN102762558A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及(i)具有式(I)的吡啶并吡啶酮衍生物，其中R1为氢原子或(C1-C4)烷基；R2为基团-(CH2)n’-B，其中n’=0、1、2、3或4且B为(C3-C5)环烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；Y、Z、V和W彼此独立为-CH-基团、碳原子、杂原子或无原子，应当理解的是，包含V、W、Y和Z的环为5或6元环，应当理解的是，所述环中的虚线表示所得环为芳族环且应当理解的是，所述环包含0、1或2个杂原子；R3和R4彼此独立为相同或不同的基团，所述基团选自氢原子和直链(C1-C4)烷基，或R3和R4与它们所连接的碳一起形成(C3-C5)环烷基；m为等于1、2、3或4的整数；R5为氢原子或(C1-C4)烷基；R6为基团-(CH2)n-L，其中n=0、1、2或3且L为选自以下的基团：具有6个碳原子的芳基、5元或6元杂芳基、5、6或7元饱和杂环基，或基团-(CH2)n-L与它所连接的氮原子一起形成杂环基。本发明还涉及(ii)所述衍生物的制备，和(iii)所述衍生物作为PDGF配体受体和/或FLT3配体受体的激酶活性抑制剂的治疗用途。

Description

吡啶并吡啶酮衍生物、其制备及治疗用途
技术领域
本发明涉及吡啶并吡啶酮衍生物，其(i)在3位取代有咪唑，所述咪唑本身取代有基团R1，和(ii)在7位取代有芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基本身任选被类型为-[C(R3)(R4)]m-CO-N(R5)(R6)的单元取代。本发明还涉及所述衍生物的制备及所述衍生物作为PDGF(血小板源性生长因子)配体受体的激酶活性抑制剂和任选作为FLT3(fms样酪氨酸激酶受体)配体受体的激酶活性抑制剂的治疗用途。
背景技术
FLT3受体和PDGF-R受体是III型酪氨酸激酶受体(TKR)家族中的成员，所述家族还包括干细胞因子(c-kit)受体和M-CSF(c-fms)受体。它们的特征在于细胞外结构域由5个包含配体结合区和跨膜区的免疫球蛋白样结构域构成，而细胞内部分由近膜区和被插入区(分开区)一分为二的激酶区构成(Ullrich&Schlessinger,1990)。
配体与TKR的结合引起受体的二聚化和其酪氨酸激酶部分的活化，这导致酪氨酸残基的转磷酸化(Weiss&Schlessinger,1998)。因此，这些磷酸化的残基作为细胞内信号传导蛋白的连接点，其最终引起各种细胞应答：维护、分裂、增殖、分化或甚至是细胞迁移(Claesson-Welsh,1994)。
编码FLT3的基因位于染色体13q12上(Rosnet等人,1992)且编码具体由造血细胞及更具体由未成熟的细胞(例如造血干细胞及骨髓和淋巴多能祖细胞)表达的FLT3蛋白(CD135抗原)，其表达在造血分化期间消失。它的配体即FLT3配体引起受体的二聚化，然后引起受体细胞内部分的自磷酸化，这导致信号传导级联的活化。受体经其配体的活化所产生的效果是多能祖细胞的存活和增殖。
已发现PDGF受体的两种亚型即PDGF-Rα链和PDGF-Rβ链，它们在与其配体结合后发生同二聚化或异二聚化并引起细胞内信号传导。PDGF受体主要由间充质源性细胞表达且具体发现于成纤维细胞、平滑肌细胞、周细胞和神经胶质细胞上(Ross等人,1986,Heldin,1992)。
血小板源性生长因子(PDGF)(一种分子量为约30000道尔顿的蛋白质)主要由血小板分泌且其次由内皮、血管平滑肌和单核细胞分泌。它由两条多肽链形成，所述两条多肽链经二硫桥连接在一起而形成同二聚体或异二聚体。已将4种基因(7p22、22q13、4q31和11q22)描述为编码4种不同的多肽链(A、B、C和D)，其在二聚化后得到5种具有生物活性的配体即PDGF-AA、BB、CC、DD和AB(参见Yu等人,2003)。存在结合特异性，具体包括：PDGF-AA针对受体的α亚型，PDGF-D针对BB型且PDGF-C针对α和α/β型。PDGF配体是强效的促细胞分裂剂且还参与迁移、存活、凋亡和细胞转化。
在多个治疗领域中涉及PDGF-Rα、PDGF-Rβ和FLT3功能的抑制剂。在可能涉及这些受体的生理病理学现象中包括流体癌症或白血病、实体癌症[具有或不具有靶向于肿瘤细胞和/或肿瘤环境细胞(血管细胞或成纤维细胞)的转移]、纤维化和血管疾病：
A.流体癌症
白血病具有不同的类型并影响骨髓部分或淋巴部分。
FLT3在源于急性骨髓性白血病(AML)的白血病细胞中的表达在病例中几乎为100%，因此FLT3助长了对白血病细胞存活和增殖的刺激(Carow等人,1996；Drexler等人,1996；Stacchini等人,1996)。
另外，FLT3在22%至30%的成人AML和11%的儿童AML中是活化突变的位点。最常见地，活化突变包括受体跨膜区(更具体为外显子14和15)中的串联重复(ITD)。这些突变保留了可读框且它们的大小可为18至111个碱基对。较不常见地，在约7%的AML中发现在激酶结构域的残基D835处发生的点突变。在大多数情况下，FLT3ITD形式具有较大的复发风险且是低预后存活的标志。这两种类型的突变导致激酶结构域不依赖于配体刺激的组成性活性且已被证实在体外和体内转化造血细胞(Mizuki等人,2000；Tse等人,2000)。Kelly等人(2002)已在小鼠骨髓重建模型中很好地证实FLT3 ITD引起骨髓增生综合征。
在体外和体内使用酪氨酸激酶活性抑制剂的优点已被几个研究小组所报道且最近在FLT3 ITD骨髓重建模型中证实上述抑制剂能够引起肿瘤的消退和提高动物的存活率(O’Farrell,2003)。
另外，最近的数据证实对所述抑制剂与细胞毒剂例如柔红霉素进行组合的优点(Levis等人,2004)。
引人关注的是，AML型原始细胞也可过表达具有激酶活性的其它受体(例如c-kit或甚至是PDGF-R)。
骨髓增生/发育不良综合征
已非常频繁地报道在骨髓增生综合征中由染色体易位导致的细胞遗传异常。这些重排产生具有酪氨酸激酶活性的失调融合蛋白，其参与原始骨髓细胞的增殖。
-具有PDGF-Rβ激酶活性的融合蛋白
具有PDGF-Rβ激酶活性的融合蛋白由PDGF-Rβ的细胞内部分及另一种蛋白质(通常为转录因子)的N末端结构域构成。已在慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)中具体报道了Rab5/PDGF-Rβ、H4-PDGF-Rβ、HIP1-PDGF-Rβ或Tel/PDGF-Rβ。Tel/PDGF-Rβ是最常见的一种。它源于易位[t(5;12)(q31;p12)]且编码由转录因子Tel的N末端部分和PDGF-Rβ的C末端部分构成的融合蛋白。存在于Tel部分中的寡聚化结构域导致融合蛋白的二聚化形式并导致激酶结构域的组成性活性。已在体外证实该蛋白质能够在几种情况下转化造血细胞，具体参见M.Carrol等人的文章(PNAS,1996,93,14845-14850)。该融合蛋白在体内导致骨髓细胞过度增殖综合征(Ritchie等人,1999)。
另外，已在动物中及在人类临床实践中证实酪氨酸激酶活性抑制剂抑制原始细胞的增殖并可使白血病形成的进程停止。
-具有PDGF-Rα激酶活性的融合蛋白
已报道了两种涉及PDGF-Rα的融合蛋白：存在于非典型慢性骨髓性白血病(CML)中的bcr-PDGF-Rα及在白血病亚群即LEC“嗜酸性粒细胞性白血病”(源于嗜酸性粒细胞增多综合征)中发现的FIP1L1-PDGF-Rα(Griffin等人,2003)。该融合蛋白具有PDGF-Rα激酶结构域组成性活性并引起这些细胞的异常增殖。
已证实PDGF-Rα激酶活性抑制剂对FIP1L1-PDGF-Rα阳性细胞的增殖具有功效且最近已发现抑制性化合物的适应症为HES/CEL。
因此，证实对PDGF-Rα激酶活性、PDGF-Rβ激酶活性、FLT3wt活性和FLT3ITD活性的抑制(本发明化合物正是如此)对AML具有治疗价值。
除AML和骨髓增生综合征外，还可引人关注的是，用上述抑制剂治疗包括B-ALL和T-ALL(急性B-淋巴细胞性白血病或T-淋巴细胞性白血病)在内的其它白血病，其中也表达FLT3。另外，因为FLT3正常表达在造血干细胞上及证实其在白血病干细胞上的表达，所以可证实FLT3激酶活性抑制剂在所有以下白血病(包括CML)中是具有价值的，在所述白血病中涉及白血病干细胞在伴有耐药的复发中的作用。
B.实体癌症
PDGF-Rα和PDGF-Rβ受体酪氨酸激酶活性抑制剂对于实体癌症可具有价值，所述抑制剂直接靶向于肿瘤细胞，所述肿瘤细胞由于自分泌机理或旁分泌机理而敏感于对PDGF-R受体酪氨酸激酶活性的抑制，或所述抑制剂靶向于环境细胞以使网络不稳定，从而促进与其它治疗剂的联用。
-其中靶标为肿瘤细胞的实体癌症的实例
*软组织癌症：尤因肉瘤
尤因肉瘤是骨癌的一种形式，其主要影响儿童和青年(平均年龄为13岁)。它涉及10%的原发性骨肿瘤且转移风险是高的。尤因肉瘤是罕见的肿瘤，其影响2至3人/百万人口/年。所述肿瘤细胞的特征在于编码融合蛋白EWS/FLI1的染色体易位[t(11;22)]。
所涉及的细胞是间充质中的那些细胞，其表达PDGF-Rβ受体，而PDGF-Rβ受体在PDGF-BB刺激下诱导尤因肉瘤细胞的移动和生长(
Figure BDA00001920010100041
等人,2003)。另外，Zwerner和May(2001)已证实尤因肉瘤细胞引起PDGF-C的表达。
这些相同的细胞还表达c-kitTKR受体且已在小鼠异种移植物模型中证实PDGF-R和c-kit激酶活性抑制剂能够抑制尤因肉瘤系的肿瘤生长(Merchant等人,2002)。
*结缔组织肿瘤(GIST和皮肤纤维肉瘤)
-GIST(胃肠间质肿瘤)
Fletcher研究小组(2004)的调查证实在15%的GIST中KIT既未突变也未过表达(KIT-wt)。这些作者观察到PDGF-Rα受体的强烈过表达。在约1/3的这些GISTKIT-wt中发现该情况。对于PDGF-RA的突变，作者在KIT正常的病例中观察到这些现象(35%)。突变的PDGF-RA具有高度的组成性酪氨酸激酶活性且影响处于842位的天冬氨酸。以与在尤因肉瘤中相同的方式，c-kit和PDGF-R激酶活性的两种抑制剂已在体外和体内显示出对PDGF-Rα突变细胞增殖的功效(LeTourneau等人,2007；Corless等人,2005)。
-皮肤纤维肉瘤(达费二氏皮肤纤维肉瘤或隆凸或DFSP)
达费二氏皮肤纤维肉瘤(或DFSP)是具有中度恶性梭形细胞的皮肤肿瘤，其特征在于进展缓慢且在不充分切除的情况下具有很大的复发风险。在1990年发现在95%的病例中存在遗传异常，其中尤其表现为染色体17和22的易位[t(17-22)(q22;q13)]，这导致基因COL1A1和PDGFB的融合及大量PDGFB过表达其酪氨酸激酶受体PDGFR。对PDGF-R激酶活性的抑制是有前景的疗法，这是因为上述手段在体外引起对肿瘤细胞增殖的抑制和凋亡且上述手段在体内降低免疫缺陷小鼠肿瘤移植物模型中的肿瘤生长(
Figure BDA00001920010100051
T.等人,2001)。另外，临床研究已证实上述分子在DFSP中的功效(完全缓解或总体缓解)(参见McArthur,2007)。
*胶质瘤和成胶质细胞瘤
成胶质细胞瘤是发病最广泛和最具攻击性的脑瘤，其中平均存活期为约1年。PDGF及其受体(α和β)常常表达在胶质瘤中。存在这样的可能性即自分泌/旁分泌回路可能促进这些肿瘤的发病。PDGF-Rα受体在所述肿瘤细胞中优先表达，而PDGF-β受体在所述肿瘤的血管内皮细胞中优先表达。对PDGF-R激酶活性的阻断已显示出以下功效：1)在体外减少软琼脂中的群落数目和抑制细胞系的增殖；2)降低裸鼠移植物模型中的肿瘤生长；及3)在成胶质细胞瘤细胞系颅内移植物模型中与放射疗法联用(Oerbel等人,2006；Geng等人,2005；Strawn等人,1994；Chin等人,1997)。
因此，本发明化合物不但对尤因肉瘤、GIST和皮肤纤维肉瘤具有价值，而且对硬纤维瘤、血管瘤和存在PDGF-R表达数据的其它纤维肉瘤具有价值。
C.在肿瘤环境中靶向于PDGF-R
血管发生
肿瘤环境中的细胞构成癌症发展中的一个完整部分，无论是在原发性肿瘤的情况下还是在继发性肿瘤(转移)的情况下。在表达PDGF-R且已证实该受体对其具有作用的环境细胞中包括血管的壁细胞(即周细胞和平滑肌细胞)及活化的成纤维细胞。
血管发生是由现有血管形成新毛细血管的过程或通过动员和分化骨髓细胞而形成新毛细血管的过程。因此，在肿瘤的新血管生成过程中同时观察到不受控制的内皮细胞增殖和不受控制的成血管细胞(来自骨髓)动员。已在体外和体内证实几种生长因子例如VEGF和FGF刺激内皮增殖。除这些机理外，还已证实壁细胞例如周细胞和平滑肌细胞使新形成的血管得以稳定。PDGF-Rβ的失效在小鼠中引起周细胞的缺乏且导致动物在妊娠结束时由于微血管出血和水肿而死亡(
Figure BDA00001920010100061
等人,1999；
Figure BDA00001920010100062
等人,2001)。在巧妙的移植研究中证实周细胞所致的PDGF-Rβ表达对于周细胞在肿瘤血管中的募集是必要的，所述募集不但经由内皮细胞所致的PDGF-B保留，而且经由肿瘤细胞所致的PDGF-B分泌(Abramsson等人,2003)。在胰腺癌转基因模型Rip1Tag2中，Song等人还在源于骨髓的髓中证实PDGF-Rβ表达在血管周围祖细胞上且这些祖细胞分化成肿瘤周围的成熟周细胞。
阻断肿瘤周细胞上PDGF-R的活性，其价值如下证实：在动物模型(胰腺癌转基因模型和胶质瘤植入)中使用PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂且证实对肿瘤生长的作用与VEGF-R激酶活性抑制剂是相当的(Bergers等人,2003)。文献数据(Cao等人,2002；Fons等人,2004)证实在血管发生中和在内皮祖细胞向细胞例如周细胞和平滑肌细胞的分化中涉及PDGF-Rα和PDGF-C。
活化的成纤维细胞
PDGF-R在肿瘤间质中是富集的且在活化的成纤维细胞(成肌纤维细胞)上被发现。在两项研究中证实PDGF-R抑制剂或拮抗剂与细胞毒剂的联用在卵巢癌(Apte等人,2004)和胰腺癌(Hwang等人,2003)中引起血管微密度的降低。PDGF-Rβ调节肿瘤间质组织的压力(Heuchel等人,1999)且PDGF-R抑制剂和化疗药物的共给药通过降低肿瘤内的压力而改善它们向肿瘤细胞中的递送(Griffon-Etienne,1999)。最后，PDGF-R激酶活性抑制剂的给药在鼠类模型中改善肿瘤对化疗药物的消耗，因此提高它们的功效(Griffon-Etienne,1999；Pietras等人,2002；Pietras等人,2003)。这些作用极有可能是TAF(肿瘤相关成纤维细胞)[也称为CAF(癌瘤相关成纤维细胞)]的作用，而TAF是存在于肿瘤周围的活化的成纤维细胞且表达PDGF-R，参见最近Hwang等人(2008)、Kain等人(2008)和Pietras等人(2008)在胰腺癌和宫颈癌体内模型中进行的研究。用肿瘤细胞产生的PDGF配体刺激成纤维细胞，这产生细胞外基质，因此提高间质张力。另外，降低该张力可促进药物向肿瘤中的递送，因此提高药物的功效。因此，存在于肿瘤间质中的活化的成纤维细胞是肿瘤学中新的治疗靶标(参见Bouzin和Feron,2007)。
转移
几项研究证实PDGF-R和PDGF-配体对参与转移的发展，这可能是由于其对血管发生的作用和血液循环所致的转移及对淋巴管发生的直接作用和淋巴管因此所致的转移扩散。PDGF-BB在淋巴管发生和淋巴管转移中的直接作用具体参见Cao等人,2005。然而，大多数研究暗示PDGF-R表达在促进继发性肿瘤发生和发展的转移环境中。最常报道的实例是骨转移的发展。
*前列腺癌的实例
骨常常是发生转移的部位。死于前列腺癌的患者中的85%至100%出现骨转移。化疗改善无进展的存活和总体存活，但由于同一患者中骨转移的极度异质性，化疗不能实现治愈。使用免疫缺陷小鼠模型证实PDGF-BB在成骨细胞性骨转移的体内发展中发挥重要作用(Yu等人,2003)。对于PDGF-DD，其加速前列腺癌细胞的生长并增加它们与间质细胞的相互作用。已证实PDGFα受体和PDGFβ受体分别在62%和75%的前列腺癌中表达。另外，免疫组织化学研究证实前列腺癌及其转移物表达PDGF-R(Hwang等人,2003)。Kim等人(2003)证实PDGF-R表达在骨转移物及依赖于所述转移的血管内皮细胞上。PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂与细胞毒剂的组合在鼠类模型中显著降低前列腺癌的骨转移(Uehara等人,2003)。另外，该相同的组合引起肿瘤细胞和血管内皮细胞的凋亡及对骨中肿瘤细胞生长的抑制。在骨中阻断这些受体及其信号传导途径是新的治疗方法(Hwang等人,2003；Uehara等人,2003)。在人类中进行的临床研究已证实PDGF-R抑制剂和细胞毒剂的组合在患有激素抗性前列腺癌伴有骨转移的患者中具有益处。事实上在38%的患者中观察到标志(前列腺特异性抗原)PSA降低>50%。PSA应答的平均持续时间为8个月且无进展的存活时间为11个月。
基于上述各项研究，显而易见的是，本发明化合物由于其与其它治疗剂(例如细胞毒剂或血管发生抑制剂)的组合对环境细胞具有作用而具有治疗实体癌症的价值。
D.纤维化
纤维化常常是原发性事件例如癌症、放射疗法、肝炎或酒精中毒的原因。PDGF在由放射疗法引起的肺纤维化(包括石棉沉积病)、肾纤维化(肾小球肾炎)和髓纤维化(常常与巨核细胞性白血病相关)及肝纤维化和胰纤维化(与酒精中毒或肝炎相关)中的参与是经明确证实的(参见J.C.Bonner,2004)。具体地，已明确证实PDGF的过表达且还已报道PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂在体内模型中的结果。在这些研究中，Einter等人(2002)进行的研究证实PDGF-CC是肾纤维化的强诱导物。作者在单侧尿道结扎模型中测试了中和抗体的功效，其中纤维化发展得特别快。他们观察到非常显著的抗纤维化作用及成肌纤维细胞积聚的减少、细胞外基质积聚的减少和胶原IV沉积物的减少。对小鼠博来霉素诱导性肺纤维化模型进行的另一项研究显示了PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂通过抑制间质细胞增殖而预防纤维化的功效(Aono等人,2005)。在石棉诱导性纤维化模型中，PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂减缓了肺实质纤维化和胶原沉积的进展(Vuorinen K.,Gao F.,Oury T.D.,Kinnula V.L.,
Figure BDA00001920010100081
M.Imatinibmesylate inhibits fibrogenesis in asbestos-induced interstitial pneumonia.Exp.LungRes.2007 Sep.;33(7):357-73)。几个研究小组已证实PDGF-R参与肝纤维化。已明确证实PDGF-BB和PDGF-DD对肝星形细胞具有促纤维形成特性(Rovida等人,2008；Borkham-Kamphorst等人,2007)。就体内而言，PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂能够在大鼠胆管结扎模型中减少早发性纤维形成(Neef等人,2006)。
因此，鉴于文献数据，本发明化合物对于各种类型的纤维化明显是具有治疗价值的。
E.血管疾病：动脉粥样硬化、再狭窄和动脉硬化
血管平滑肌细胞的增殖和迁移促进动脉的内膜肥大，因此在动脉粥样硬化及血管成形术和动脉内膜切除术后的再狭窄中发挥关键作用。在体外和体内动物模型中明确证实PDGF参与这些现象。就体内而言，在猪静脉移植物模型中具体显示了PDGF表达的增加。另外，还显示PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂持续减小ApoE-KO糖尿病小鼠(动物用链唑霉素处置)胸腹动脉的损伤尺寸。另一项研究证实对PDGF所致信号传导的抑制(TK反义或PDGFA反义)在“泡沫化损伤”和“冠状动脉再狭窄”模型中导致新内膜形成的减少(Deguchi J.,1999；Ferns等人,1991；Sirois等人,1997；Lindner等人,1995)。
因此，在治疗与血管平滑肌细胞增殖相关的病理学(例如动脉粥样硬化和血管成形术后再狭窄)中或在插入血管内修复物(支架)后或在主动脉-冠状动脉旁路移植术期间，PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂(例如本发明化合物)是优选的疗法，其单独使用或与参与这些病理学的其它生长因子(例如FGF)的拮抗剂联用。
由于本发明化合物对PDGF-R酪氨酸激酶活性具有抑制活性，因此本发明化合物对于治疗这些血管疾病明显是具有价值的。
F.其它
本发明化合物明显可用于治疗其它病理学[包括特发性肺动脉高压(PAH)]。以肺动脉压力大幅连续升高为特征的PAH导致右心室功能不全且常常导致患者死亡。其与肺血管平滑肌细胞增殖和迁移的增加相关。Schermuly等人(2005)证实对PDGF受体酪氨酸激酶活性的抑制大大改善所述疾病的进展。为了进行该研究，他们使用大鼠实验性肺动脉高压模型(通过给药野百合碱28天而得到)。所有经处置的大鼠都存活下来，而在未经处置的对照组中50%的大鼠死亡。
本发明化合物还可在眼部病理学中具有治疗益处。在一个方面，它们可在角膜和圆锥形角膜的瘢痕损伤病例中有助于预防术后纤维化。这可能是由于它们对成肌纤维细胞增殖的作用，如最近由Kaur等人(2009)所报道。另外，它们还可在病理学诸如ARMD(与年龄相关的黄斑变性)中促进新血管的消退。这事实上由几个研究小组在实验模型中得以证明，尤其包括Jo等人；Dell等人,2006。
发明内容
本发明涉及吡啶并吡啶酮衍生物，其(i)在3位取代有咪唑，所述咪唑本身取代有基团R1，和(ii)在7位取代有芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基本身任选被类型为-[C(R3)(R4)]m-CO-N(R5)(R6)的单元取代。本发明还涉及所述衍生物的制备及所述衍生物作为PDGF(血小板源性生长因子)配体受体的激酶活性抑制剂和任选作为FLT3(fms样酪氨酸激酶受体)配体受体的激酶活性抑制剂的治疗用途。
本发明涉及式(I)化合物：
Figure BDA00001920010100101
其中
R1表示氢原子或(C1-C4)烷基；
R2表示基团-(CH2)n’-B，其中
●n’=0、1、2、3或4；和
●B表示(i)(C3-C5)环烷基或(C1-C4)烷基，所述(C3-C5)环烷基或(C1-C4)烷基任选取代有一个或多个氟原子，或(ii)(C1-C4)烷氧基；
Y、Z、V和W彼此独立表示：
●-CH-基团；
●碳原子，其任选取代有基团R7，所述基团R7表示(C1-C4)烷基或卤素原子；
●杂原子，例如氮原子、硫原子或氧原子；或
●无原子；
应当理解的是，包含V、W、Y和Z的环为5或6元环，应当理解的是，所述环中的虚线表示所得环为芳族环且应当理解的是，所述环包含0、1或2个杂原子；
R3和R4彼此独立表示相同或不同的基团，R3和R4选自：
●氢原子；和
●直链(C1-C4)烷基；
或R3和R4与它们所连接的碳一起形成(C3-C5)环烷基；
m为等于1、2、3或4的整数；
R5表示氢原子或(C1-C4)烷基；
R6表示基团-(CH2)n-L，其中
●n=0、1、2或3；和
●L为选自以下的基团：
○包含6个碳原子的芳基；
○5至6元杂芳基，其包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子；
○5、6或7元饱和杂环基，其包含至少一个选自氮和氧的杂原子，所述杂环基任选为内酰胺；
 所述芳基、杂芳基或杂环基任选取代有至少一个取代基，所述取代基选自(i)直链或支链(C1-C4)烷基、(ii)(C3-C5)环烷基、(iii)卤素原子、(iv)芳基和(v)苄基；
应当理解的是，当L为杂芳基或杂环基且所述杂芳基或杂环基包含至少一个氮原子时，所述氮原子可任选取代有所述取代基；
或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有以下基团中的至少一个：
●杂芳基；或
●(C1-C3)烷基，其本身可取代有5或6元杂环基，所述5或6元杂环基包含至少一个选自氮和氧的杂原子，应当理解的是，当所述5或6元杂环基为包含至少一个氮原子的杂环基时，所述氮原子可任选被取代；
所述式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体(包括它们的混合物)呈碱形式或与酸(例如三氟乙酸(TFA)或盐酸)的加成盐形式和/或溶剂化物形式。
式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可呈对映异构体形式或非对映异构体形式。这些对映异构体和非对映异构体及它们的混合物(包括外消旋混合物)构成本发明一部分。例如，当L表示杂环时，所述杂环上经取代的碳原子的绝对构型可为R或S，或当R3与R4不同时。
式(I)化合物可按碱形式或与一种或多种酸的加成盐形式存在。所述加成盐构成本发明一部分。这些盐可用药用酸制备，但其它酸的可用于例如纯化或分离式(I)化合物的盐也构成本发明一部分。
式(I)化合物还可按溶剂化物形式即与一个或多个溶剂分子结合或组合的形式存在。所述溶剂化物也构成本发明一部分。
在本发明范围内使用以下定义：
Figure BDA00001920010100111
烷基：包含1至7个碳原子的饱和脂族基团(优选为包含1至4个碳原子的饱和脂族基团并缩写为(C1-C4)烷基)，其为直链的，或当烷基链包含至少3个碳原子时，其可为支链或环状的。烷基包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲基-环丙基、戊基、2,2-二甲基丙基、己基和庚基及以下定义的环烷基；
Figure BDA00001920010100121
环烷基：包含3至7个碳原子(优选为3至5个碳原子)的环状烷基，其所有碳原子都包含在环中。环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；
Figure BDA00001920010100122
烷氧基：-O-烷基，其中所述烷基如上所定义；
Figure BDA00001920010100123
卤素原子：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；
卤代烷基：包含如上所定义的烷基的基团，其中一个或多个氢原子已被一个或多个如上所定义的卤素原子代替；因此，当所述卤素为氟时，使用术语“氟代烷基”；
Figure BDA00001920010100125
杂原子：氮原子、氧原子或硫原子；
Figure BDA00001920010100126
芳基：6元单环芳族基团，例如苯基；
Figure BDA00001920010100127
杂芳基：包含1至3个如上所定义的杂原子的5至7元单环芳族基团。杂芳基包括例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基和异噁唑基；
杂环基：包含一个或多个如上所定义的杂原子的5至7元环状烷基。
杂环基包括例如吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和四氢呋喃基。
上述基团可被取代且已知在杂芳基或杂环基包含至少一个氮原子的情况下，取代可发生在该氮原子上，条件是所述取代是化学上可行的。
本发明式(I)化合物可包括以下化合物，其中
R5表示氢原子或甲基，或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有以下基团中的至少一个：
●杂芳基，优选为吡啶基；或
●(C1-C3)烷基，其本身可取代有5或6元杂环基，所述5或6元杂环基包含至少一个选自氮和氧的杂原子，所述(C1-C3)烷基优选为C1烷基，其本身取代有包含氮原子的5元杂环基；和/或
m等于0、1或3；和/或
R3和R4彼此独立表示可相同或不同的基团，R3和R4选自：
○氢原子；和
○甲基；和/或
Y、Z、V和W彼此独立表示：
○-CH-基团；
○取代有基团R7的碳原子，所述基团R7表示(C1-C4)烷基或氟原子；或
○杂原子，例如氮原子、硫原子或氧原子，优选为氮原子；和/或
R1表示氢原子或甲基；和/或
R2表示基团-(CH2)n’-B，其中
○n’=0、1或3；和/或
○B表示(i)(C3-C5)环烷基、(ii)(C1-C4)烷基或(iii)(C1-C4)烷氧基；和/或式(I)化合物呈碱形式或与酸(例如盐酸或三氟乙酸)的加成盐形式。在本发明式(I)化合物中，第一亚组化合物由以下化合物构成，其中R6表示基团-(CH2)n-L，其中
●n=0、1、2或3；和
●L为选自以下的基团：
○5元杂芳基，其包含(i)2个彼此独立选自氮、氧和硫的杂原子或(ii)3个彼此独立选自氮和硫的杂原子；
○6元杂芳基，其包含1或2个杂原子；
○5元杂环基，其包含选自氮和氧的杂原子，所述杂环任选为内酰胺；和
○6元杂环基，其包含2个选自氮和氧的杂原子；
所述杂芳基或杂环基任选取代有至少一个取代基，所述取代基选自(i)直链或支链(C1-C4)烷基、(ii)(C3-C5)环烷基、(iii)卤素原子、(iv)芳基和(v)苄基；
应当理解的是，当L为杂芳基或杂环基且所述杂芳基或杂环基包含至少一个氮原子时，所述氮原子可任选取代有所述取代基。
在本发明式(I)化合物中，第二亚组化合物由以下化合物构成，其中L为：
●6元杂芳基，其选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；或
●芳基，例如苯基；或
●5元杂芳基，其选自噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基和1,3,4-噻二唑基；或
●5元饱和杂环基，其选自吡咯烷基、四氢呋喃基和2-氧代-吡咯烷基；或
●6元饱和杂环基，其选自吗啉基、哌嗪基和哌啶基；
所述芳基、杂芳基或杂环基任选取代有至少一个取代基，所述取代基选自(i)直链或支链(C1-C4)烷基、(ii)(C3-C5)环烷基和(iii)芳基；
应当理解的是，当L为杂芳基或杂环基且所述杂芳基或杂环基包含至少一个氮原子时，所述氮原子可任选取代有所述取代基。
在本发明式(I)化合物中，第三亚组化合物由以下化合物构成，其中L选自：
●吡啶基，其任选取代有至少一个直链或支链(C1-C4)烷基；
●吗啉基，其任选取代有以下基团中的至少一个：(i)(C3-C5)环烷基；或(ii)直链或支链(C1-C4)烷基；
●吡咯烷基，其任选取代有以下基团中的至少一个：(i)直链或支链(C1-C4)烷基；或(ii)苄基；
●噻唑基，其任选取代有以下基团中的至少一个：(i)直链或支链(C1-C4)烷基；或(ii)氯原子；
●咪唑基，其任选取代有至少一个直链或支链(C1-C4)烷基；
●γ-内酰胺基团；
●1,3,4-噻二唑基，其任选取代有以下基团中的至少一个：(i)直链或支链(C1-C4)烷基；或(ii)(C3-C5)环烷基；
●异噁唑基，其任选取代有至少一个直链或支链(C1-C4)烷基；
●吡唑基，其任选取代有至少一个直链或支链(C1-C4)烷基；
●吡嗪基；
●异噻唑基，其任选取代有至少一个直链或支链(C1-C4)烷基；
●苯基；或
●四氢呋喃基；
应当理解的是，当L为杂芳基或杂环基且所述杂芳基或杂环基包含至少一个氮原子时，所述氮原子可任选被取代。
本发明式(I)化合物可包括以下化合物：
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物1)；
2-{6-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-吡啶-3-基}-N-(吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物2)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(4-环丙基-吗啉-3-基甲基)-乙酰胺(化合物3)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(4-异丙基-吗啉-3-基甲基)-乙酰胺(化合物4)；
2-氨基-1-乙基-3-(1H-咪唑-2-基)-7-{4-[2-氧代-2-((S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1H-[1,8]二氮杂萘-4-酮(化合物5)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(2-(吡啶-4-基)-乙基)-乙酰胺(化合物6)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)-乙基)-乙酰胺(化合物7)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(化合物8)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-3-甲基-苯基}-N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺(化合物9)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(化合物10)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺(化合物11)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(噻唑-2-基甲基)-乙酰胺(化合物12)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(5-氧代-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺(化合物13)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-乙酰胺(化合物14)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-([1,3,4]噻二唑-2-基)-乙酰胺(化合物15)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酰胺(化合物16)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-乙酰胺(化合物17)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(化合物18)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物19)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(5-环丙基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-乙酰胺(化合物20)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(2-(吡啶-3-基)-乙基)-乙酰胺(化合物21)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺(化合物22)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-乙酰胺(化合物23)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡嗪-2-基)-乙酰胺(化合物24)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(2-(吡啶-2-基)-乙基)-乙酰胺(化合物25)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(5-氯-噻唑-2-基)-乙酰胺(化合物26)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(3,4-二甲基-异噁唑-5-基)-乙酰胺(化合物27)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙酰胺(化合物28)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺(化合物29)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(5-乙基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-乙酰胺(化合物30)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-乙酰胺(化合物31)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物32)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物33)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物34)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物35)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-3-基甲基)-乙酰胺(化合物36)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(化合物37)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(3-甲基-异噻唑-5-基)-乙酰胺(化合物38)；
2-氨基-1-乙基-3-(1H-咪唑-2-基)-7-{4-[2-氧代-2-(2-(吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1H-[1,8]二氮杂萘-4-酮(化合物39)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺(化合物40)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-乙酰胺(化合物41)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(4-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(化合物42)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(4-乙基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物43)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物44)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(6-乙基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物45)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-苄基-乙酰胺(化合物46)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-丙酰胺(化合物47)；
4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)-苯甲酰胺(化合物48)；
4-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-丁酰胺(化合物49)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物50)；
2-{4-[7-氨基-8-环丙基甲基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物51)；
2-{4-[7-氨基-8-环戊基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物52)；
2-{5-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-吡啶-2-基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物53)；
2-{4-[7-氨基-6-(1H-咪唑-2-基)-8-(3-甲氧基-丙基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物54)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺(化合物55)；和
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-2-氟-苯基}-N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺(化合物56)。
应当注意的是，上述化合物根据IUPAC命名规则使用Autonom软件来命名。
在下文中，术语“保护基”Pg是指这样的基团，其可首先在合成期间保护反应性官能团(例如羟基或氨基)且然后在合成结束时再生完整的所述反应性官能团。保护基及保护和脱保护方法的实例参见“Protective Groups in OrganicSynthesis”,Greene等人,第2版(John Wiley&Sons,Inc.,New York),1991。
在下文中，术语“离去基”是指这样的基团，其可容易地通过断裂异裂键(伴有失去电子对)而与分子分开。因此，该基团例如在取代反应期间可容易地被另一个基团代替。所述离去基为例如卤素或活化的羟基例如甲磺酸酯基、苯磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、乙酸酯基等。离去基及其制备方法的实例参见“Advances in Organic Chemistry”,J.March,第3版,WileyInterscience,1985,第310-316页。
本发明通式(I)化合物可根据以下方案1、2和3中描述的方法来制备。
方案1
Figure BDA00001920010100191
根据方案1，在步骤(i)中，具有式(II)的2,6-二卤代-吡啶-3-甲酸在2位被具有式R2-NH2的胺(其中R2如上就式(I)化合物所定义)单取代，条件为在室温或在50℃至100℃(常规加热或微波加热)和在质子性溶剂例如醇(如乙醇、正丁醇或叔丁醇)或水中。然后按照步骤(ii)将步骤(i)中得到的酸(III)活化成式(IV)衍生物，所述式(IV)衍生物如下呈酰氟形式：在室温和在碱例如三乙胺或吡啶存在下和在非质子性溶剂例如二氯甲烷或THF中用氰尿酰氟进行处理，参见G.Olah等人,Synthesis(1973),487，或所述式(IV)衍生物如下呈咪唑化物形式：在极性非质子性溶剂例如DMF或THF中用羰基二咪唑进行处理，或通过本领域技术人员已知的其它方法，参见例如Mukaiyama和Tanaka,Chem.Lett.(1976),303或Ishikawa和Sasaki,Chem.Lett.(1976),1407)。
式(V)氰基乙酰基咪唑由未取代的或在咪唑的(4,5)位被取代的咪唑-2-甲醛分两步来制备。在步骤(iii)中，咪唑-2-甲醛中的游离氮通过保护基(在方案1中标为Pg且为例如SEM、Boc或三苯甲基)在本领域技术人员已知的常规操作条件下来保护，参见“Protective Groups in Organic Synthesis”,Green等人,第2版(John Wiley&Sons,Inc.,New York)。若适用，则得到经保护的咪唑的两种异构体即τ异构体和π异构体且不经纯化即用于后续反应。然后经保护的咪唑-2-甲醛在步骤(iv)中如下转化成式(V)氰基乙酰基咪唑：根据Van Leusen A.等人(Synthetic Comm,10(5)1980,399-403)描述的方法，使醛官能团与TOSMIC阴离子反应，然后在甲醇存在下将反应混合物加热回流，从而形成乙酰基腈官能团，而TOSMIC阴离子如下形成：在低温(-50℃)将叔丁醇钾加到无水DME中，然后使所形成的阴离子性中间体即4-甲苯磺酰基-2-噁唑啉开环。
然后在步骤(v)中使步骤(ii)中得到的极具反应性但稳定的式(IV)酰氟或咪唑化物与未取代的或在(4,5)位被取代的式(V)氰基乙酰基咪唑反应，条件为在一当量的碱例如氢化钠或叔丁醇钾存在下和在极性非质子性溶剂例如THF或DMF中和在-5℃至室温，然后加入另一当量所使用的碱且按照步骤(vi)使所形成的式(VI)化合物在室温在原位环化，从而得到式(VII)吡啶并吡啶酮化合物。
然后式(VII)卤化中间体在步骤(vii)中如下转化成式(VIII)吡啶并[2,3-b]吡啶酮-7-甲锡烷衍生物：根据Stille JK等人(JACS,1987,109,813)描述的方法使式(VII)卤化中间体与六烷基乙锡烷化合物(其中所述烷基可为丁基或甲基)反应，条件为在钯复合物(氧化态(0)或(II))例如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2存在下和任选在加入配体例如三苯基胂或三呋喃基膦的情况下和在极性或非极性溶剂例如二噁烷、THF或DMF或非极性溶剂例如甲苯中和在50至110℃。
为了得到本发明式(I)化合物，可使用以下两种方法：根据方案2中描述的方法1由式(VII)卤代中间体开始或根据方案3中描述的方法2由式(VIII)甲锡烷化合物开始。
方案2
Figure BDA00001920010100211
按照方案2中描述的方法1，中间体(VII)在步骤(viii)中用于与硼酸[式(IXa)且其中M=-B(OH)2]或硼酸频哪醇酯[式(IXa)且其中Pg为如上定义的保护基且M=B(OC(CH3)2)2]进行苏楚基偶联反应，其中m、R1、R2、R3、R4、V、W、Y和Z如上就本发明式(I)化合物所定义，应当理解的是，环必须为5至6元且G为(C1-C4)烷氧基例如OEt或-NR5R6，其中R5和R6如就式(I)化合物所定义。这些化合物(IXa)为商购的或根据Miyaura等人(ChemRev1995,95,2457)描述的方法由相应的卤代衍生物来制备。
该反应(viii)在以下条件下进行：在钯复合物(氧化态(0)或(II))例如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd2dba3、Xphos或PdCl2(dppf)存在下和在质子性或非质子性极性溶剂例如DME、乙醇、DMF、二噁烷或这些溶剂的混合物中和在碱例如碳酸铯、碳酸氢钠水溶液或K3PO4存在下和在80至120℃常规加热或在130至170℃微波加热。
在G为NR5R6且其中R5和R6如就式(I)化合物所定义的情况下，进行路线1，得到化合物(X)，所述化合物(X)在常规脱保护步骤后得到本发明式(I)化合物，所述脱保护例如在酸例如HCl(4N)/二噁烷或三氟乙酸/溶剂(例如乙醇或二氯甲烷)存在下和在-5℃至60℃进行。
在G为(C1-C4)烷氧基例如OEt的情况下，进行路线2，在步骤(ix)中对在步骤(viii)中通过苏楚基偶联而得到的化合物(XI)进行皂化，得到化合物(XII)，所述皂化在LiOH或NaOH存在下和在质子性溶剂例如水、甲醇或乙醇和非质子性溶剂例如THF或DMF的混合物中和在室温或加热至50至100℃进行。然后化合物(XII)在步骤(x)中用于与胺HNR5R6(其中R5和R6如就式(I)化合物所定义)进行肽偶联反应，得到式(XIII)化合物，条件为在偶联剂例如BTUT、BTUH或CDI和碱例如二异丙基乙基胺或NaHCO3存在下和在非质子性溶剂例如二氯甲烷、THF或DMF中或通过本领域技术人员已知的其它方法，参见例如“Principles of Peptide Synthesis”,第2版,1993年,M Bodanszky,SpringerLaboratory，所述式(XIII)化合物在常规脱保护步骤(如上所述)后得到本发明式(I)化合物。
根据方案3中描述的方法2，化合物(VIII)用于与式(IXb)卤化衍生物进行斯蒂尔偶联反应，其中Pg、m、R1、R2、R3、R4、V、W、Y和Z如上就本发明式(I)化合物所定义，应当理解的是，环必须为5至6元，X为卤素原子且G为(C1-C4)烷氧基例如OEt或-NR5R6(其中R5和R6如就式(I)化合物所定义)。该反应(xi)在以下条件下进行：在钯复合物(氧化态(0)或(II))例如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或Pd2(dba)3存在下和任选在加入配体例如三苯基胂、三呋喃基膦或三苯基膦的情况下和在极性非质子性溶剂例如DMF、二噁烷或THF中和加热至50至120℃。
在化合物(IXb)中的基团G为NR5R6(其中R5和R6如就式(I)化合物所定义)的情况下，进行路线1，得到化合物(X)，所述化合物(X)在常规脱保护步骤(如上所述)后得到本发明式(I)化合物。
在G为(C1-C4)烷氧基例如OEt的情况下，进行路线2且化合物(XI)通过步骤(xi)中的斯蒂尔偶联来得到，然后进行分别与上述步骤(ix)、步骤(x)和脱保护步骤相同的步骤(xii)、步骤(xiii)和脱保护步骤，分别得到式(XII)化合物、式(XIII)化合物和本发明式(I)化合物。
方案3
若需要，则位于基团R5、R6、R7或R2上的某些反应性官能团可在这些偶联过程中用保护基保护，参见“Protective Groups in Organic Synthesis”,Greene等人,第2版。
在方案1、2和3中，当没有描述起始化合物和试剂的制备方法时，它们为商购的或可根据文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法来制备。
本发明另一个方面涉及式(VII)、(VIII)和(XI)化合物。这些化合物可用作式(I)化合物的合成中间体。
具体实施方式
以下实施例示例说明了本发明某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的且仅用于示例说明本发明。实施例化合物的编号是指下表中给出的那些编号，所述表格提供了本发明一些化合物的化学结构和物理性质。
使用以下缩写和经验式：
EtOAc    乙酸乙酯
CDI      羰基二咪唑
DCM      二氯甲烷
℃       摄氏度
DME      二甲氧基乙烷
DMF      二甲基甲酰胺
DMSO     二甲基亚砜
EDC·HCl N-[3-(二甲基氨基)丙基-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
BTUH     O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
h       小时
HCl     盐酸
LiOH    氢氧化锂
Na2CO3  碳酸钠
NH4Cl   氯化铵
NaHCO3  碳酸氢钠
Na2SO4  硫酸钠
NaCl    氯化钠
NaOH    氢氧化钠
NH4OH   氢氧化铵
Na2SO4  硫酸钠
min.    分钟
ml      毫升
P2O5    五氧化二磷
SEM     2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基
BTUT    N-[(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
RT      室温
Tr       保留时间
TOSMIC   甲苯磺酰基甲基异腈
Xphos     2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯
所使用的设备：
微波装置：Biotage Initiator
分析条件：
LC/UV/MS联用条件：
仪器(Agilent)：HPLC工作站：1100系列，MSDSL质谱仪(Agilent)，软件：Chemstation B.01.03版(Agilent)
LC/UV
柱：Symmetry C18 3.5μm(2.1×50mm)(Waters)，柱温：25℃，运行后时间：5分钟，UV检测：220nm，注射体积：2μl浓度为0.5mg/ml的溶液
条件1：pH3梯度15分钟
洗脱剂：A：H2O+0.005%TFA，B：CH3CN+0.005%TFA，流速：0.4ml/min.，梯度：0至10分钟0至100%B及10至15分钟100%B
条件2：pH3梯度30分钟
柱：Symmetry C18 3.5μm(2.1×50mm)(Waters)，柱温：25℃，洗脱剂：A：H2O+0.005%TFA，B：CH3CN+0.005%TFA，流速：0.4ml/min.，梯度：0至30分钟0至100%B及30至35分钟100%B，运行后时间：6分钟，UV检测：220nm，注射体积：2μl浓度为0.5mg/ml的溶液
条件3：pH7梯度20分钟
柱：Xterra MS C18 3.5μm(2.1×50mm)，柱温：20℃，洗脱剂：A：H2O+NH4Ac(5nM)+3%CH3CN，B：CH3CN，梯度：0至20分钟0至100%B，UV检测：210nm
GC条件：离子化CI/CH4+，30分钟，柱：Agilent HP-5MS 30m×250μm，膜厚度：0.25μm，温度：250℃，载气：氦气，恒定流速：1.4ml/min
质谱(MS)：离子化模式：电喷雾阳离子模式ESI+，质量范围：90-1500amu
喷雾室：气体温度：350℃，干燥气体(N2)：10.0l/min，喷嘴压力：30psig，Vcap：4000V
1HNMR光谱使用Bruker 250、300或400MHzNMR光谱仪在DMSO-d6中使用DMSO-d5的峰作为参照来得到。化学位移δ以百万分数(ppm)表示。观察到的信号如下表示：s=单峰；d=二重峰；t=三重峰；m=多重峰或大的单峰；H=质子。
低于260℃的熔点用Kofler模块测量且高于260℃的熔点用Buchi B-545仪器测量。
旋光性在以下类型的旋光计上测量：Polarimeter Perkin-Elmer(能量为55μA)。
实施例1：2-{6-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-吡啶-3-基}-N-(吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物2)
1.1/6-氯-2-(乙基氨基)吡啶-3-甲酸
将18.0g(84.4mmol)2,6-二氯吡啶-3-甲酸于180ml(3.45mol)70%乙胺水溶液中的溶液在50℃加热10小时。然后减压蒸发过量的胺，然后加入10%乙酸水溶液直到产物析出。过滤米色固体，用冷水冲洗并烘干。得到10.5g所需产物。收率=62%。熔点：158-160℃。MH+:201.1(Tr:7.7分钟,条件1)。
1.2/6-氯-2-(乙基氨基)吡啶-3-甲酰氟
将4.2ml(52.3mmol)吡啶和8.4ml(99.6mmol)氰尿酰氟先后加到10.5g(52.3mmol)步骤1.1中得到的化合物于二氯甲烷(250ml)中的混悬液中。将混合物在室温搅拌3小时，然后过滤。固体用二氯甲烷(100ml)冲洗且滤液用冰水(60ml)洗涤两次。有机相用Na2SO4干燥，然后减压浓缩。得到10.44g产物，其为橙色油状物。收率=99%。产物不经纯化即用于下一步。
1.3/[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙腈
在惰性气氛下在-35℃将0.91g(4.6mmol)TOSMIC于无水DME(4ml)中的溶液加到0.96g(8.6mmol)叔丁醇钾于4ml无水DME中的混悬液中。将反应混合物冷却至-50℃，然后滴加1g(4.4mmol)1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(WhittenJP,JOC1986,51(10)1891-1894)于4ml无水DME中的溶液，其中保持温度低于-45℃。将反应混合物在该温度搅拌30分钟，然后加入11ml甲醇且将混合物在80℃加热15分钟。减压浓缩溶液且将残余物吸收在水/乙酸混合物(13ml/0.5ml)中，水相用二氯甲烷(3×100ml)萃取，然后有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液且残余物通过用碱性氧化铝过滤(洗脱剂:A/B=DCM/AcEt,0至50%B)来纯化，由此得到0.71g化合物，其为黄橙色油状物。收率=67%。MH+:238(Tr:6.9分钟，条件1)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.31(d,1H);6.89(d,1H);5.34(s,2H);4.19(s,2H);3.46(dd,2H);0.87(dd,2H);0(s,9H)。
1.4/2-氨基-7-氯-1-乙基-3-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2- 基]-1H-[1,8]二氮杂萘-4-酮
在惰性气氛下将2.4g(20.5mmol)叔丁醇钾逐份加到冷却至0℃的4.9g(20.5mmol)步骤1.3中得到的化合物于无水THF(50ml)中的溶液中。在室温搅拌45分钟后，将反应混合物冷却至0℃且滴加4.2g(20.5mmol)步骤1.2中得到的化合物于无水THF(20ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌一小时，然后加入3.5g(30.8mmol)叔丁醇钾并将其再搅拌2小时。加入500ml饱和氯化铵溶液且通过加入HCl溶液(1N)将介质酸化至pH=4。水相用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂:A/B=DCM/甲醇,0至5%B)来纯化。由此得到6.1g化合物，其为棕色固体。收率=70%。熔点=90℃。MH+:419(Tr:6.6分钟,条件1)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.47(d,1H);7.67(s,2H);7.44(d,1H);7.33(d,1H);7.1(d,1H);5.27(s,2H);4.45(q,2H);3.22(dd,2H);1.28(t,3H);0.63(dd,2H);-0.2(s,9H)。
1.5/2-氨基-1-乙基-3-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-7- 三甲基甲锡烷基-1H-[1,8]二氮杂萘-4-酮
2g步骤1.4中得到的化合物于12ml二噁烷中的溶液在密封管中用氩气脱气15分钟，然后在氩气下先后加入2.05g(6.2mmol)六甲基二锡、0.16g(0.50mmol)三苯基胂和0.54g(0.75mmol)二(三苯基膦)二氯化钯(II)，然后将管密封。将反应混合物在85℃加热4.5h，然后减压浓缩。残余物直接用接枝有腈的硅胶(洗脱剂:A/B=(1/1庚烷/DCM)/AcEt,0至100%B)纯化，得到2g化合物，其为棕色粉末。收率=76%。熔点=76℃。MH+:550(Tr:7.2分钟,条件1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.28(d,1H,7.5Hz);7.56(d,1H,7.5Hz);7.53(s,2H);7.32(d,1H,1.3Hz);7.1(d,1H,1.3Hz);5.26(s,2H);4.59(q,2H,6.9Hz);3.18(dd,2H,8.2-8.04Hz);1.29(t,3H,6.9Hz);0.6(dd,2H,8.2-8.04Hz);0.36(t,9H,28Hz);0(s,9H)。
1.6/2-(6-氯-吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)-乙酰胺
在惰性气氛下在室温将6.2g(38.5mmol)N,N-羰基二咪唑加到6g(35mmol)2-氯吡啶基乙酸于无水THF(90ml)中的混悬液中。将反应混合物在该温度搅拌2小时，然后加入5.4g(57.7mmol)2-氨基吡啶且将混合物加热回流2小时。向已冷却至室温的反应混合物中加入200ml二氯甲烷，由此得到的有机相用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用苏打水溶液(1N)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂:A/B=二氯甲烷/乙酸乙酯,0%至70%B)来纯化。得到5.6g化合物，其为白色粉末。收率为65%。熔点：130℃。MH+:248(Tr:5.6分钟,条件1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.81(s,1H);8.35(d,1H,2.3Hz);8.33(ddd,1H,0.9-1.9-4.9Hz);8.03(d,1H,8.2Hz);7.82(dd,1H,2.5-8.2Hz);7.77(ddd,1H,1.9-7.3,8.2Hz);7.49(d,1H,8.2Hz);7.11(ddd,1H,0.9-4.9-7.3Hz);3.81(s,2H)。
1.7/2-(6-{7-氨基-8-乙基-5-氧代-6-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H- 咪唑-2-基]-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基}-吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)-乙酰胺
0.365g(1.5mmol)步骤1.6中得到的化合物和1.2g(2.2mmol)步骤1.5中得到的化合物于无水二噁烷(7ml)中的溶液用氩气脱气10分钟，然后加入0.170g(0.23mmol)二(三苯基膦)二氯化钯(II)和0.05g(0.16mmol)三苯基胂，将管密封并将反应混合物在100℃加热18小时。反应混合物用100ml二氯甲烷稀释，然后有机相用10%氨水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂:A/B=二氯甲烷/甲醇,0%至10%B)来纯化。得到0.32g化合物，其为黄色粉末。收率：37%。MH+:597(Tr:6.1分钟,条件1)。
1.8/2-{6-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘 -2-基]-吡啶-3-基}-N-(吡啶-2-基)-乙酰胺盐酸盐(化合物2)
在惰性气氛下将1ml三氟乙酸于0.5ml二氯甲烷中的溶液滴加到冷却至0℃的0.2g(0.34mmol)步骤1.7中得到的化合物于二氯甲烷(1ml)中的混悬液中。将反应混合物在该温度搅拌10分钟，然后在室温搅拌5小时，然后在10℃搅拌过夜。然后将混合物倒入已冷却的Na2CO3溶液(2N)(6ml)中，过滤所形成的黄色析出物并用水冲洗，然后用P2O5真空干燥。固体通过硅胶快速色谱法(洗脱剂:A/B=二氯甲烷/(甲醇/1%NH4OH),0%至10%B)来纯化。得到0.14g化合物，其为黄色粉末。收率为87%。向0.14g(0.3mmol)该化合物于甲醇中的混悬液中滴加0.1ml浓HCl溶液(35%)，然后将混合物在室温搅拌45分钟，然后减压浓缩。将固体在乙醚中研磨，过滤并用P2O5真空干燥。由此得到0.15g盐酸盐化合物，其为米色粉末。收率：86%。熔点=200℃。MH+:467.2(Tr:5.49分钟,条件1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.47(s,1H);8.76(d,1H,1.9Hz);8.59(d,1H,8Hz);8.52(d,1H,8.2Hz);8.39(d,1H,8Hz);8.36(m,1H);8.08(dd,1H,2-8.3Hz);8.03(d,1H,8.3Hz);7.92(m,1H);7.82(宽单峰,1H+1HCl);7.66(s,2H);7.22(m,1H);5.52(s,2H+2HCl);4.75(m,2H);4.0(s,2H);1.37(t,3H,6.85Hz)。
实施例2：2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(4-环丙基-吗啉-3-基甲基)-乙酰胺(化合物3)
2.1/[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸乙酯
9.5g(33mmol)乙酸(4-碘-苯基)-乙基酯和9.2g(36mmol)联硼酸二频哪醇酯于无水二甲基亚砜(65ml)中的混合物用氩气脱气15分钟，然后加入28g(98mmol)乙酸钾和1.34g(1.6mmol)(膦基二茂铁)二氯化钯，将反应混合物在55℃和氩气下加热1.5小时。反应混合物用220ml乙酸乙酯稀释，然后有机相用水(200ml)洗涤三次，然后用Na2SO4干燥且减压浓缩。得到11g化合物，其为棕色油状物且按原样用于下一步。MH+:291.2(Tr:9.4分钟,条件1)。
2.2/(4-{7-氨基-8-乙基-5-氧代-6-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪 唑-2-基]-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基}-苯基)-乙酸
0.7g(2.4mmol)步骤2.1中得到的化合物、0.5g(1.2mmol)步骤1.4中得到的化合物和3.3ml饱和碳酸氢盐溶液于DME/乙醇混合物(2/1,7ml)中的混悬液在管中用氩气脱气10分钟，然后加入0.08g(0.07mmol)四(三苯基膦)钯且将管密封。将反应混合物在微波(Biotage Initiator)中在170℃加热15分钟。然后将反应混合物吸收在水中并通过加入1NHCl溶液来酸化。过滤收集固体，用水冲洗，然后用P2O5真空干燥。得到0.87g产物，其为酸和酯的混合物。该混合物直接用于下一步。
将0.1g(2.4mmol)氢氧化锂一水合物加到0.87g上一步骤中得到的酸和酯的混合物于溶剂混合物THF/水/甲醇(1/1/1)中的混悬液中。将反应混合物在70℃加热5小时。向冷却至室温的反应混合物中加入3.5ml水，然后加入HCl溶液(1N)至pH为1。过滤收集固体，用二氯甲烷冲洗，然后用P2O5真空干燥。由此分离到0.4g产物而不经任何其它纯化，其为灰色粉末。两步收率：62%。熔点：220℃。MH+:467.2(Tr:5.49分钟,条件1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):14.42(s,1H);12.46(s,1H);8.46(d,1H,7.2Hz);8.19(d,2H,7.2Hz);8.02(d,1H,7.2Hz);7.89(s,1H);7.83(s,1H);7.58(s,2H);7.47(d,2H,7.2Hz);5.35(s,2H);4.68(m,2H);3.7(s,2H);342(m,2H);1.37(m,3H);0.77(m,2H);-0.11(s,9H)。
2.3/4-环丙基-吗啉-3-甲酰胺
将2.9g分子筛4.3g(72mmol)乙酸、7.6g(43.2mmol)[(1-乙氧基-环丙基)氧基]三甲基甲硅烷和4.4g(31.7mmol)氰基硼氢化钠先后加到1.2g(7.2mmol)吗啉-3-甲酰胺盐酸盐(WO2005026156,HennequinL.F.A.等人)于甲醇(36ml)中的溶液中。将反应混合物在70℃加热3.5小时，然后冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液，然后将残余物吸收在二氯甲烷(200ml)中并用NaOH水溶液(1N)(100ml)洗涤3次。有机相用Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩。得到0.58g产物，其为白色粉末。收率为47%。熔点为116℃。MH+:171(Tr:1.03分钟,条件2)。1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.33(s,1H);6.98(s,1H);3.67-3.43(宽多重峰,4H);2.97(dd,2H,7.3-3.6Hz);2.35(ddd,1H,11.7-8.3-3.4Hz);1.89(ddd,1H,10.3-6.6-3.6Hz);0.56-0.22(宽多重峰,4H)。
2.4/1-(4-环丙基吗啉-3-基)甲胺盐酸盐
在惰性气氛下将13.6ml(13.6mmol)硼烷-四氢呋喃复合物于THF中的溶液(1N)滴加到冷却至0℃的0.58g(3.4mmol)步骤2.3中得到的化合物于无水THF中的溶液中。将反应混合物在70℃加热3小时。向冷却至室温的反应混合物中加入15mlHCl溶液(1N)，搅拌30分钟，然后滗出水相并用乙醚(15ml)萃取两次，然后通过加入苏打溶液(1N)来碱化。然后水相用乙酸乙酯(20ml)萃取4次且用二氯甲烷(20ml)萃取4次。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物吸收在甲醇(4ml)中且加入3.4ml(1N)HCl于乙醚中的溶液，将溶液搅拌30分钟，然后加入5ml乙醚，过滤收集所形成的固体并用P2O5真空干燥。得到0.51g产物，其为白色粉末。收率为78%。MH+:157(Tr:0.4分钟,条件2)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.67(s,1H);8.07(m,2H);4.09(m,1H);3.94(m,1H);3.74(m,2H);3.54(m,2H);3.36(m,1H);3.2(m,1H);2.99(m,1H);1.25(m,1H);1.09-0.72(m,4H)。
2.5/2-{4-[7-氨基-8-乙基-5-氧代-6-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-咪唑-2-基)-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]苯基}-N-[(4-环丙基吗啉-3-基) 甲基]乙酰胺
在惰性气氛下将0.4ml(2.3mmol)二异丙基乙基胺加到0.4g(0.8mmol)步骤2.2中得到的化合物于DMF(8ml)中的混悬液中；溶解后，将反应混合物冷却至0℃，然后加入0.18g(0.94mmol)步骤2.4中得到的化合物于DMF(2ml)中的溶液和0.2ml(1.2mmol)二异丙基乙基胺，然后加入0.275g(0.86mmol)BTUT。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后浓缩至干。残余物直接通过硅胶快速色谱法(洗脱剂:A/B=二氯甲烷/甲醇(1%NH4OH),梯度为0至10%B)来纯化。得到0.34g产物，其为黄色粉末。收率：65%。熔点：116℃。MH+:657(Tr:5.51分钟,条件1)。
2.6/2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘 -2-基]-苯基}-N-(4-环丙基-吗啉-3-基甲基)-乙酰胺盐酸盐(化合物3)
将1.4ml(19mmol)三氟乙酸于0.4ml二氯甲烷中的溶液滴加到冷却至-10℃的0.3g(0.47mmol)步骤2.5中得到的化合物于0.4ml二氯甲烷中的溶液中，然后将反应混合物在5℃搅拌过夜，然后在冷却条件下(冰浴)倒入Na2CO3溶液(2M)(10ml)中。过滤收集所形成的黄色析出物并用水冲洗，然后用P2O5真空干燥。将0.18g固体吸收在2ml甲醇中并加入70μl 36%HCl溶液，将混合物在室温搅拌一小时，然后真空浓缩。残余物通过C8反相柱快速色谱法(洗脱剂:水/盐酸(N/1000))来纯化。得到0.034g产物，其为黄色粉末。收率=16%。熔点：210℃。MH+:528.2(Tr:4.78分钟,条件1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.29(s,1H);8.52(d,1H,8.2Hz);8.48(s,1H(可交换的));8.18(d,2H+1H(可交换的),8.3Hz);7.99(d,1H+1H(可交换的),8.2Hz);7.54(s,2H);7.48(d,2H,8.3Hz);4.7(宽四重峰,2H,7Hz);3.91(m,3H);3.73(m,1H);3.58(s,3H);3.47(m,2H);3.34(m,2H);2.93(m,1H);1.36(t,3H,7Hz);1.25(m,1H);0.95(m,2H);0.81(m,1H)。
实施例3：2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-丙酰胺(化合物47)
3.1/2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸乙酯
与实施例2步骤2.1中描述的操作相同，由0.6g(2mmol)2-(4-碘苯基)丙酸乙酯于无水DMSO(4ml)中的溶液、0.57g(2.2mmol)联硼酸二频哪醇酯、1.7g(6mmol)乙酸钾和83mg(0.1mmol)(膦基二茂铁)二氯化钯开始。得到0.9g化合物，其为棕色油状物且按原样用于下一步。MH+:305(Tr:9.9分钟,条件1)。
3.2/2-{4-[7-氨基-8-乙基-5-氧代-6-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-咪唑-2-基)-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]苯基}丙酸
与实施例2步骤2.2中描述的操作相同，由0.57g(1.4mmol)步骤3.1中得到的化合物、0.82g(2.7mmol)步骤1.4中得到的化合物、94mg(0.08mmol)四(三苯基膦)钯和4ml饱和碳酸氢盐溶液于DME/乙醇混合物(2/1,7ml)中的溶液开始，得到1.1g产物，其为酸和酯的混合物。该混合物在0.16g(3.8mmol)氢氧化锂一水合物于溶剂混合物THF/水/甲醇(1/1/1,10ml)中的混悬液存在下直接用于下一步。得到0.4g产物，其为棕色粉末。两步收率：39%。熔点：248℃。MH+:534.1(Tr:6.5分钟,条件1)。
3.3/2-{4-[7-氨基-8-乙基-5-氧代-6-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-咪唑-2-基)-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)丙酰胺
与实施例2步骤2.5中描述的操作相同，由0.3g(0.56mmol)步骤3.2中得到的化合物、0.25g(2.25mmol)1-(吡啶-4-基)甲胺、0.36g(1.1mmol)BTUT和0.14g(1.1mmol)二异丙基乙基胺于无水DMF(5ml)中的溶液开始，得到0.29g产物，其为黄色粉末。收率：82%。熔点：140℃。MH+:624(Tr:5.66分钟,条件1)。
3.4/2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘 -2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-丙酰胺(化合物47)
与实施例2步骤2.6中描述的操作相同，由0.26g(0.42mmol)步骤3.3中得到的化合物于1.2ml二氯甲烷中的溶液和1.3ml(17mmol)三氟乙酸于0.5ml二氯甲烷中的溶液开始。得到0.051g产物，其为黄色粉末。收率=24%。熔点：186℃。MH+:494.2(Tr:5.05分钟,条件1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.20(s,1H);11.51(s,1H);8.62(m,2H);8.45(dd,2H,4.5,1.5Hz);8.29(d,2H,8.2Hz);8.02(宽单峰,1H(可交换的));7.97(d,1H,8.2Hz);7.53(d,2H,8.2Hz);7.16(m,3H);7.04(m,1H);4.72(m,2H);4.29(d,2H,6Hz);3.81(q,1H,7Hz);1.45(d,3H,7.1Hz);1.38(t,3H,7Hz)。
实施例4：4-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-丁酰胺(化合物49)
4.1/4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丁酸
与实施例2步骤2.1中描述的操作相同，由0.3g(1mmol)4-(4-碘苯基)丁酸于无水DMSO(2ml)中的溶液、0.29g(1.1mmol)联硼酸二频哪醇酯、0.3g(3.1mmol)乙酸钾和42mg(0.05mmol)(膦基二茂铁)二氯化钯开始。得到0.21g化合物，其为棕色油状物且按原样用于下一步中。MH+:291(Tr:8.35分钟,条件1)。
4.2/4-[4-(7-氨基-8-乙基-5-氧代-6-{1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-1H-咪唑 -2-基}-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基)苯基]丁酸
与实施例2步骤2.2中描述的操作相同，由0.17g(0.57mmol)步骤4.1中得到的化合物、0.18g(0.44mmol)步骤1.4中得到的化合物、25mg(0.02mmol)四(三苯基膦)钯和1.2ml饱和碳酸氢盐溶液于DME/乙醇混合物(2/1,3ml)中的溶液开始，得到0.25g产物，其为棕色油状物，其按原样用于下一步。MH+:548(Tr:6.5分钟,条件1)。
4.3/4-[4-(7-氨基-8-乙基-5-氧代-6-{1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-1H-咪唑 -2-基}-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基)苯基]-N-(吡啶-4-基甲基)丁酰胺
与实施例2步骤2.5中描述的操作相同，由0.5g(0.46mmol)步骤4.2中得到的化合物、0.2g(1.8mmol)1-(吡啶-4-基)甲胺、0.3g(0.9mmol)BTUT和0.12g(0.9mmol)二异丙基乙基胺于无水DMF(5ml)中的溶液开始，得到0.1g产物，其为米色粉末。收率：34%。熔点：223℃。MH+:638(Tr:5.75分钟,条件1)。
4.4/4-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘 -2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-丁酰胺(化合物49)
与实施例2步骤2.6中描述的操作相同，由0.095g(0.15mmol)步骤4.3中得到的化合物于0.5ml二氯甲烷中的溶液和0.44ml(6mmol)三氟乙酸于0.3ml二氯甲烷中的溶液开始。得到0.045g产物，其为黄色粉末。收率=60%。熔点：240℃。MH+:508.2(Tr:4.97分钟,条件1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.21(s,1H);11.48(s,1H);8.61(d,1H,8Hz);8.49(d,2H,4.5Hz);8.44(t,1H,6Hz);8.45(宽单峰,1H(可交换的));8.17(d,2H,8.1Hz);7.97(d,1H,8.1Hz);7.39(t,2H,8.1Hz);7.24(d,1H,4.8Hz);7.15(s,1H);7.03(s,1H);4.72(m,2H);4.30(d,2H,5.8Hz);3.81(q,1H,7Hz);2.68(t,2H,7.5Hz);2.24(t,2H,7.3Hz);1.92(m,2H);1.38(t,3H,7Hz)。
实施例5：2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物50)
5.1/[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]乙腈
与实施例1步骤1.3中描述的操作相同，由4.6g(19mmol)[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]甲醛、4g(20.3mmol)TOSMIC和4.3g叔丁醇钾于无水DME(32ml)中的溶液开始。得到2.2g化合物，其为黄色油状物，所述油状物为τ区域异构体和π区域异构体的70/30混合物。收率为45%。MH+:252(Tr:6.38和6.55分钟,条件1)。
5.2/2-氨基-7-氯-1-乙基-3-(4-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-咪唑-2-基)-1,8-二氮杂萘-4(1H)-酮
与实施例1步骤1.4中描述的操作相同，由1g(4mmol)步骤5.1中得到的化合物、0.8g(4mmol)步骤1.2中得到的化合物和1.15g(10mmol)叔丁醇钾于无水THF(13ml)中的溶液开始。得到0.42g产物，其为米色粉末。收率为24%。熔点：120℃。MH+:435(Tr:10.5和10.6分钟,条件1)。
5.3/{4-[7-氨基-8-乙基-6-(4-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H- 咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]苯基}乙酸
与实施例2步骤2.2中描述的操作相同，由0.42g(1mmol)步骤5.2中得到的化合物、0.84g(2.9mmol)步骤2.1中得到的化合物、67mg(0.06mmol)四(三苯基膦)钯和1.2ml饱和碳酸氢盐溶液于溶剂混合物DME/EtOH(2/1,7ml)中的溶液开始。得到0.69g产物，其为酸和酯的混合物。该混合物在0.12g(3mmol)氢氧化锂一水合物于溶剂混合物THF/水/甲醇(1/1/1,7ml)中的混悬液存在下直接用于下一步。得到0.67g产物，其为棕色粉末且不经纯化即使用。MH+:534(Tr:4.38分钟,条件1)。
5.4/2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(4-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]苯基}-N-(吡啶-4-基甲基) 乙酰胺
与实施例2步骤2.5中描述的操作相同，由0.67g(1.2mmol)步骤5.3中得到的化合物、0.55g(5mmol)1-(吡啶-4-基)甲胺、0.8g(2.5mmol)BTUT和0.32g(2.4mmol)二异丙基乙基胺于无水DMF(12ml)中的溶液开始，得到0.22g产物，其为黄色粉末。收率：28%。MH+:624(Tr:5.6分钟,条件1)。
5.5/2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二 氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺TFA盐(化合物50)
与实施例2步骤2.6中描述的操作相同，由0.22g(0.36mmol)步骤5.4中得到的化合物于0.5ml二氯甲烷中的溶液和1.6ml(14mmol)三氟乙酸于0.5ml二氯甲烷中的溶液开始且通过HPLC来纯化。得到0.124g呈三氟乙酸盐形式的产物，其为黄色粉末。收率=60%。熔点：144℃。MH+:494(Tr:4.54分钟,条件1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.83(t,1H,5.9Hz);8.68(d,2H,5.2Hz);8.52(d,1H,8.1Hz);8.19(d,2H,8.3Hz);8.09(宽单峰,1H(可交换的));8.0(d,1H,8.2Hz);7.6(d,2H,5.9Hz);7.5(d,2H,8.3Hz);7.2(s,1H);4.7(m,2H);5.4-4(宽单峰,2H(可交换的));4.46(d,2H,6Hz);3.66(s,2H);2.3(s,3H);1.4(t,3H,7Hz)。
实施例6：2-{4-[7-氨基-8-环丙基甲基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物51)
6.1/6-氯-2-[(环丙基甲基)氨基]吡啶-3-甲酸
在密封管中将3g(42mmol)环丙基甲基胺加到3g(14mmol)2,6-二氯吡啶-3-甲酸于叔丁醇(14ml)中的溶液中，将管密封并在微波(Biotage Initiator)中在170℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，在二氯甲烷(100ml)中稀释并用10%乙酸水溶液(12ml)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤、浓缩并真空干燥。得到3.4g产物，其为橙色油状物。定量收率。MH+:227(Tr:4.54分钟,条件1)。
6.2/6-氯-2-[(环丙基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰氟
与实施例1步骤1.2中描述的操作相同，由0.43g(2mmol)步骤6.1中得到的化合物于4ml二氯甲烷中的溶液、0.52g(3.8mmol)氰尿酰氟和0.4g(3.8mmol)三乙胺开始。得到产物，其为绿色油状物且不经纯化即用于下一步。
6.3/2-氨基-7-氯-1-(环丙基甲基)-3-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-咪唑-2-基)-1,8-二氮杂萘-4(1H)-酮
与实施例1步骤1.4中描述的操作相同，由0.43g(2mmol)步骤6.2中得到的化合物、0.5g(2mmol)步骤1.3中得到的化合物于6ml无水THF中的溶液、0.55g(5mmol)叔丁醇钾和0.4g(3.8mmol)三乙胺开始。得到0.5g产物，其为棕色粉末。收率=60%。熔点：70℃。MH+:447(Tr:6.68分钟,条件1)。
6.4/{4-[7-氨基-8-(环丙基甲基)-5-氧代-6-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基] 甲基}-1H-咪唑-2-基)-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]苯基}乙酸
与实施例2步骤2.2中描述的操作相同，由0.44g(1mmol)步骤6.3中得到的化合物、1g(3.5mmol)步骤2.1中得到的化合物、70mg(0.06mmol)四(三苯基膦)钯和2.8ml饱和碳酸氢盐溶液于溶剂混合物DME/EtOH(2/1,8ml)中的溶液开始。得到0.8g产物，其为酸和酯的混合物。该混合物在0.15g(3.6mmol)氢氧化锂一水合物于溶剂混合物THF/水/甲醇(1/1/1,9ml)中的混悬液存在下直接用于下一步。得到0.91g产物，其为棕色粉末且不经纯化即用于下一步。MH+:546(Tr:4.39分钟,条件1)。
6.5/2-{4-[7-氨基-8-(环丙基甲基)-5-氧代-6-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基] 甲基}-1H-咪唑-2-基)-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰 胺
与实施例2步骤2.5中描述的操作相同，由0.9g(1.7mmol)步骤6.4中得到的化合物、0.73g(6.7mmol)1-(吡啶-4-基)甲胺、1.1g(3.3mmol)BTUT和0.43g(3.3mmol)二异丙基乙基胺于无水DMF(17ml)中的溶液开始，得到0.3g产物，其为米色粉末。收率：28%。熔点：114℃。MH+:635(Tr:5.6分钟,条件1)。
6.6/2-{4-[7-氨基-8-环丙基甲基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮 杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺TFA盐(化合物51)
与实施例2步骤2.6中描述的操作相同，由0.28g(0.45mmol)步骤6.5中得到的化合物于1.5ml二氯甲烷中的溶液和1.3ml(18mmol)三氟乙酸于0.8ml二氯甲烷中的溶液开始。得到0.2g产物，其为黄色粉末。收率=60%。熔点：118℃。MH+:506(Tr:4.96分钟,条件1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.85(t,1H,5.7Hz);8.7(d,2H,5.8Hz);8.58(宽单峰,1H(可交换的));8.56(d,1H,8.1Hz);8.16(d,2H,8.1Hz);8.0(d,1H,8.2Hz);7.64(d,2H,5.8Hz);7.50(d,2H,8.2Hz);7.4(s,2H);4.7(m,2H);5.4-4.0(宽单峰,2H(可交换的));4.50(d,2H,5.8Hz);3.67(s,2H);1.4(m,1H);0.6(m,2H);0.5(m,2H)。
实施例7：2-{5-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-吡啶-2-基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物53)
7.1/2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺
与实施例2步骤2.5中描述的操作相同，由0.33g(1.5mmol)(5-溴-吡啶-2-基)-乙酸(其合成参见GurnosJ.等人,Tetrahedron,1997,53(24)8257-8268)、0.67g(6.1mmol)1-(吡啶-4-基)甲胺、1g(3mmol)BTUT和0.4g(3mmol)二异丙基乙基胺于无水DMF(15ml)中的溶液开始，得到0.59g产物，其为米色粉末且不经纯化即用于下一步。MH+:307(Tr:2.92分钟,条件1)。
7.2/2-{5-[7-氨基-8-乙基-5-氧代-6-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-咪唑-2-基)-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]吡啶-2-基}-N-(吡啶-4-基甲基) 乙酰胺
与实施例1步骤1.7中描述的操作相同，由0.58g(1.9mmol)步骤7.1中得到的化合物、1.2g(2.3mmol)步骤1.5中得到的化合物、220mg(0.3mmol)二(三苯基膦)二氯化钯(II)和65mg(0.21mmol)三苯基胂于9ml无水二噁烷中的溶液开始。得到0.38g化合物，其为黄色粉末。收率：32%。MH+:611(Tr:5.43分钟,条件1)。
7.3/2-{5-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘 -2-基]-吡啶-2-基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物53)
与实施例1步骤1.8中描述的操作相同，由0.36g(0.6mmol)步骤7.2中得到的化合物于1.8ml二氯甲烷中的溶液和1.8ml(24mmol)三氟乙酸于1ml二氯甲烷中的溶液开始。得到0.314g产物，其为黄色粉末。收率=78%。熔点：120℃。MH+:481(Tr:4.32分钟,条件1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.38(d,1H,2.3Hz);8.93(t,1H,6Hz);8.77(d,2H,6.3Hz);8.68(宽单峰,1H(可交换的));8.62(d,1H,8Hz);8.57(dd,1H,8.2,2.4Hz);8.1(d,1H,8Hz);7.77(d,2H,6Hz);7.60(d,1H,8.2Hz);7.41(s,2H);4.71(m,2H);5.4-4(宽单峰,2H(可交换的));4.54(d,2H,6Hz);3.90(s,2H);1.38(t,3H,7Hz)。
实施例8：2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-2-氟-苯基}-N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺(化合物56)
8.1/(4-溴-2-氟苯基)乙酸
将0.09g氢氧化锂一水合物加到0.37g(1.4mmol)(4-溴-2-氟苯基)乙酸乙酯于8ml溶剂混合物THF/甲醇/水(1/1/1)中的溶液中，将反应混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用1NHCl溶液酸化，然后用二氯甲烷(20ml)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。得到0.3g产物，其为胶状物且不经纯化即用于下一步。收率为91%。
8.2/(4-溴-2-氟苯基)乙酰氯
将0.3g(2.4mmol)草酰氯加到0.28g(1.2mmol)步骤8.1中得到的化合物于7ml1,2-二氯乙烷中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后减压浓缩。得到0.322g化合物，其为油状物且不经纯化即用于下一步。
8.3/2-(4-溴-2-氟苯基)-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]乙酰胺
在惰性气氛下将0.15g(1.2mmol)1-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺加到用冰浴冷却的0.3g(1.2mmol)步骤8.2中得到的化合物于8ml二氯甲烷中的溶液中且将其再搅拌4小时。反应混合物用20ml二氯甲烷稀释并用20ml水洗涤，然后有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。然后残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂:A/B=二氯甲烷/甲醇(1%NH4OH),梯度为0至10%B)来纯化。得到0.2g产物，其为米色粉末。收率：50%。MH+:343(Tr:4.94分钟,条件1)。
8.4/2-{4-[7-氨基-8-乙基-5-氧代-6-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-咪唑-2-基)-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]-2-氟苯基}-N-[(1-乙基吡咯烷-2- 基)甲基]乙酰胺
与实施例1步骤1.7中描述的操作相同，由0.074g(0.22mmol)步骤8.3中得到的化合物、0.15g(0.3mmol)步骤1.5中得到的化合物、24mg(0.03mmol)二(三苯基膦)二氯化钯(II)和8mg(0.02mmol)三苯基胂于1ml无水二噁烷中的溶液开始。得到0.063g化合物，其为黄色粉末。收率：45%。MH+:648(Tr:5.31分钟,条件1)。
8.5/2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘 -2-基]-2-氟-苯基}-N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺(化合物56)
与实施例2步骤2.6中描述的操作相同，由0.055g(0.08mmol)步骤8.4中得到的化合物于0.25ml二氯甲烷中的溶液和0.25ml(3.4mmol)三氟乙酸于0.1ml二氯甲烷中的溶液开始。得到0.017g产物，其为黄色粉末。收率=39%。熔点：100℃。MH+:518.3(Tr:4.71分钟,条件1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.15(s,1H);8.62(d,1H,8.1Hz);8.50(t,1H,5.7Hz);8.07-8.0(m,3H);7.54(t,1H,8Hz);7.24(s,2H);4.70(m,2H);3.92-3.32(m,6H+3H(可交换的));3.08(m,2H);2.13(m,1H);1.97(m,1H);1.86(m,1H);1.74(m,1H);1.38(t,3H,7Hz);1.22(t,3H,7.2Hz)。
化合物1、4、5、6、7、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、48和55根据实施例2中描述的合成路线来合成；化合物9根据实施例1中描述的合成路线来合成；且化合物52和54根据实施例6中描述的合成路线来合成。
下表提供了本发明一些实施例化合物的化学结构和物理性质。
在该表格中：
-在“盐”列中：
●“-”表示化合物呈游离碱形式；且
●“HCl”或“TFA”分别表示化合物呈盐酸盐形式或三氟乙酸盐形式。
-Me和Et分别表示甲基和乙基。
Figure BDA00001920010100411
Figure BDA00001920010100421
Figure BDA00001920010100441
Figure BDA00001920010100451
Figure BDA00001920010100461
对本发明化合物进行药理学试验以确定它们对具有酪氨酸激酶活性的蛋白质的抑制作用。
例如，本发明化合物对PDGF-R酪氨酸激酶活性和/或FLT3酪氨酸激酶活性的抑制作用在体外细胞模型中得以测量。
对PDGF受体或FLT3受体的抑制活性分别通过将Baf3 tel/PDGF细胞或MV4-11细胞的增殖活性抑制50%的浓度来给出。
测量对PDGFβ(PDGF-Rβ)(Baf-3tel/PDGFRβ)受体酪氨酸激酶活性的抑 制
该试验用于评价化合物对PDGFβ受体酪氨酸激酶活性的作用。
本发明化合物对PDGF-R受体酪氨酸激酶活性的抑制作用通过用编码融合蛋白Tel/PDGF-Rβ的质粒转染的鼠类造血细胞系BaF/3来评价。在慢性骨髓单核细胞性骨髓性白血病(CMML)中发现该融合蛋白。它包含Tel转录因子的N末端部分及PDGF-Rβ受体的跨膜部分和细胞内部分。该融合蛋白以二聚化形式存在(在Tel的N末端部分中存在寡聚化结构域)，因此导致PDGF-Rβ激酶结构域的组成性活性。该BaF3 Tel/PDGF系已在文献中描述多次且具体参见文章M.Carroll等人，PNAS，1996，93，14845-14850和M.Carroll等人,Blood 2002,99,14845-14850。
BaF3 Tel/PDGF细胞用磷酸盐缓冲液洗涤且在以下条件下培养：接种在96孔板中，密度为5×104个细胞/ml(100μl/孔)，在包含10%FCS的RPMI1640中，在存在或不存在试验化合物的情况下。培养72小时后，活细胞如下定量：使用
Figure BDA00001920010100491
试剂盒(Promega,Cat G7571)来测量细胞ATP。根据试剂盒供应商提供的说明书来处理细胞且发光度用Luminoskan(Ascent,Labsystem)测量，其中参数如下：测量：单次；积分时间：1000ms，滞后时间：5s。
由此发现本发明化合物对PDGF-Rβ酪氨酸激酶活性具有抑制活性。该抑制活性通过将BaF3 Tel/PDGF细胞的增殖抑制50%的浓度(IC50)来给出。本发明化合物的IC50值小于1.0μM。
例如，化合物2、8、9、10、14、20、27、43、50、51、52和55在测量PDGF受体酪氨酸激酶活性的试验中的IC50分别为7.9、2、9.8、2.5、2.4、8、2、1.4、6.6、8.9、13.6和5.9nM。
除对PDGF-R酪氨酸激酶具有抑制性外，还发现本发明化合物对FLT3受体酪氨酸激酶活性具有抑制性(如下所述)。
测量对FLT3受体酪氨酸激酶活性的抑制
本发明化合物对FLT3受体酪氨酸激酶活性的抑制作用通过MV4-11细胞系来评价，所述细胞系来自具有组成性活性FLT3ITD突变体的AML型白血病。抑制活性与对细胞生长的抑制是相关的，参见Spiekermann,K.等人,Blood，2003，101，(4)1494-1504和O’Farrell，A.-M.等人，Blood，2003，101，(9)3597-3605中描述的方案。
MV4-11细胞用PBS缓冲液洗涤且在以下条件下培养：接种在96孔板中，密度为1×105个细胞/ml(100μl/孔)，在包含10%FCS的RPMI 1640中，在存在或不存在试验化合物的情况下。培养72小时后，活细胞如下定量：使用
Figure BDA00001920010100501
试剂盒(Promega,Cat G7571)来测量细胞ATP。根据试剂盒供应商提供的说明书来处理细胞且发光度用Luminoskan(Ascent,Labsystem)测量，其中参数如下：测量：单次；积分时间：1000ms，滞后时间：5s。
对FLT3受体的抑制活性通过将MV4-11细胞的增殖抑制50%的浓度来给出。由此发现本发明化合物对FLT3受体酪氨酸激酶活性具有抑制活性，其中IC50值小于1.0μM。
例如，化合物8、20、26、27、32、42、43和50在测量FLT3受体酪氨酸激酶活性的试验中的IC50分别为52、26、95、30、69、84、19和115μM。
因此，本发明化合物是蛋白激酶的抑制剂，尤其是PDGFα和β酪氨酸激酶受体的抑制剂且它们中的一些还是FLT3酪氨酸激酶受体的抑制剂。
因此，根据本发明一个方面，式(I)化合物对BaF3 Tel/PDGF细胞中PDGF-Rβ受体激酶结构域的磷酸化具有非常有利的抑制活性，所述抑制由存在于所处置的动物的血浆中的产物的抑制活性引起。
因此，本发明化合物是蛋白激酶的抑制剂，尤其是PDGFα和β酪氨酸激酶受体的抑制剂且它们中的一些还是FLT3酪氨酸激酶受体的抑制剂。
因此，本发明化合物可用于制备药物，特别是作为蛋白激酶抑制剂的药物。
所述药物是蛋白激酶的抑制剂，尤其是作为PDGF-R酪氨酸激酶受体的抑制剂且任选作为FLT3酪氨酸激酶受体的抑制剂的药物。
因此，根据本发明另一个方面，本发明涉及药物，所述药物包含式(I)化合物或其与药用酸的加成盐或式(I)化合物的溶剂化物。
这些药物可用于治疗，特别是用于治疗与蛋白激酶活性相关的疾病且尤其是用于治疗增殖性疾病例如流体肿瘤癌症、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、霍奇金病、骨髓增生综合征和骨髓增生异常综合征
这些药物也可用于治疗增殖性疾病例如实体肿瘤癌症，包括肺癌(NSCLC)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、卡波西肉瘤、眼内黑素瘤、与生殖器官相关的癌症包括乳腺癌、子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、阴户癌、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、输卵管癌、胃肠间质肿瘤型癌症(缩写为GIST)包括肛区癌症、直肠癌、小肠癌、结肠癌、胃癌、食道癌、内分泌腺癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌或肾上腺癌、软组织肉瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、皮肤纤维肉瘤和其它纤维肉瘤、膀胱癌或肾癌、中枢神经系统肿瘤、脊柱肿瘤和硬纤维肿瘤、脑干胶质瘤和成胶质细胞瘤、垂体腺瘤及它们的转移。
本发明另一个方面涉及至少一种本发明化合物和至少一种化疗药物的组合。
事实上，本发明化合物可单独使用或与至少一种化疗药物联用，所述化疗药物可选自细胞毒剂和/或抗血管生成剂。例如，抗血管生成剂可为抑制VEGF-R激酶活性的化合物或作为生长因子拮抗剂的化合物。
本发明化合物还可与放射疗法联用。
本发明另一个主题为本发明化合物与上述化疗药物和/或放射疗法的组合。
上述化疗药物和/或放射疗法可同时、先后或分开给予。治疗方案将由医生根据待治疗的患者来调整。
这些药物还可用于治疗非恶性增殖性疾病例如再狭窄、动脉粥样硬化、血栓形成、心功能不全、心脏肥大、肺动脉高压、纤维化、糖尿病肾病、肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、血管瘤、自身免疫性疾病例如牛皮癣、硬化性皮肤病和免疫抑制(例如移植物排斥)、与眼部相关的病理例如术后纤维化或与年龄相关的黄斑变性。
根据本发明另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本发明化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物或其药用盐或所述化合物的溶剂化物及至少一种药用赋形剂。
所述赋形剂根据药物形式和所需给药方法而选自本领域技术人员已知的常规赋形剂。
在用于口服给药、舌下给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、局部给药、气管内给药、鼻内给药、经皮给药或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)活性成分或其盐或溶剂化物可按单位剂量形式(与常规药用赋形剂的混合物)来给药于动物和人类以预防或治疗上述障碍或疾病。
适当的单位剂量形式包括通过口服途径来给药的形式(例如片剂、软胶囊剂或硬胶囊剂、粉末剂、颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂)、用于舌下给药、含服给药、气管内给药、眼内给药、鼻内给药或吸入给药的形式、用于局部给药、经皮给药、皮下给药、肌内给药或静脉内给药的形式、用于直肠给药的形式和植入剂。就局部给药而言，本发明化合物可用在乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂中。
例如，呈片剂形式的本发明化合物的单位剂量形式可包含以下组分：
Figure BDA00001920010100521
根据本发明另一个方面，本发明还涉及治疗上述病理学的方法，所述方法包括向患者给药有效剂量的本发明化合物或其药用盐或溶剂化物。

Claims (25)

1.式(I)化合物：
Figure FDA00001920010000011
其中
R1表示氢原子或(C1-C4)烷基；
R2表示基团-(CH2)n’-B，其中
●n’=0、1、2、3或4；和
●B表示(i)(C3-C5)环烷基或(C1-C4)烷基，所述基团任选取代有一个或多个氟原子；或(ii)(C1-C4)烷氧基；
Y、Z、V和W彼此独立表示：
●-CH-基团；
●任选取代有基团R7的碳原子，所述基团R7表示(C1-C4)烷基或卤素原子；
●杂原子，例如氮原子、硫原子或氧原子；或
●无原子；
应当理解的是，包含V、W、Y和Z的环为5或6元环，应当理解的是，所述环中的虚线表示所得环为芳族环且应当理解的是，所述环包含0、1或2个杂原子；
R3和R4彼此独立表示可相同或不同的基团，R3和R4选自：
●氢原子；和
●直链(C1-C4)烷基；
或R3和R4与它们所连接的碳一起形成(C3-C5)环烷基；
m为等于1、2、3或4的整数；
R5表示氢原子或(C1-C4)烷基；
R6表示基团-(CH2)n-L，其中
●n=0、1、2或3；和
●L为选自以下的基团：
○芳基，其包含6个碳原子；
○5至6元杂芳基，其包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子；
○5、6或7元饱和杂环基，其包含至少一个选自氮和氧的杂原子，所述杂环任选为内酰胺；
所述芳基、杂芳基或杂环基任选取代有至少一个取代基，所述取代基选自(i)直链或支链(C1-C4)烷基、(ii)(C3-C5)环烷基、(iii)卤素原子、(iv)芳基和(v)苄基；
应当理解的是，当L为杂芳基或杂环基且所述杂芳基或杂环基包含至少一个氮原子时，所述氮原子可任选取代有所述取代基；
或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有以下基团中的至少一个：
●杂芳基；或
●(C1-C3)烷基，其本身可取代有5或6元杂环基，所述5或6元杂环基包含至少一个选自氮和氧的杂原子，应当理解的是，当所述5或6元杂环基为包含至少一个氮原子的杂环基时，所述氮原子可任选被取代；
所述式(I)化合物及其对映异构体和非对映异构体，包括它们的混合物，呈碱形式或与酸的加成盐形式和/或溶剂化物形式。
2.前述权利要求的化合物，其特征在于R6表示基团-(CH2)n-L，其中
●n=0、1、2或3；和
●L为选自以下的基团：
○5元杂芳基，其包含(i)2个杂原子，所述杂原子彼此独立选自氮、氧和硫；或(ii)3个杂原子，所述杂原子彼此独立选自氮和硫；
○6元杂芳基，其包含1或2个杂原子；
○5元杂环基，其包含选自氮和氧的杂原子，所述杂环任选为内酰胺；和
○6元杂环基，其包含2个选自氮和氧的杂原子；
所述杂芳基或杂环基任选取代有至少一个取代基，所述取代基选自(i)直链或支链(C1-C4)烷基、(ii)(C3-C5)环烷基、(iii)卤素原子、(iv)芳基和(v)苄基；
应当理解的是，当L为杂芳基或杂环基且所述杂芳基或杂环基包含至少一个氮原子时，所述氮原子可任选取代有所述取代基。
3.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于L为：
●6元杂芳基，其选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；或
●芳基，例如苯基；或
●5元杂芳基，其选自噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基和1,3,4-噻二唑基；或
●5元饱和杂环基，其选自吡咯烷基、四氢呋喃基和2-氧代-吡咯烷基；或
●6元饱和杂环基，其选自吗啉基、哌嗪基和哌啶基；
所述芳基、杂芳基或杂环基任选取代有至少一个取代基，所述取代基选自(i)直链或支链(C1-C4)烷基、(ii)(C3-C5)环烷基和(iii)芳基；
应当理解的是，当L为杂芳基或杂环基且所述杂芳基或杂环基包含至少一个氮原子时，所述氮原子可任选取代有所述取代基。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于L选自：
●吡啶基，其任选取代有至少一个直链或支链(C1-C4)烷基；
●吗啉基，其任选取代有以下基团中的至少一个：(i)(C3-C5)环烷基；或(ii)直链或支链(C1-C4)烷基；
●吡咯烷基，其任选取代有以下基团中的至少一个：(i)直链或支链(C1-C4)烷基；或(ii)苄基；
●噻唑基，其任选取代有以下基团中的至少一个：(i)直链或支链(C1-C4)烷基；或(ii)氯原子；
●咪唑基，其任选取代有至少一个直链或支链(C1-C4)烷基；
●2-氧代-吡咯烷基；
●1,3,4-噻二唑基，其任选取代有以下基团中的至少一个：(i)直链或支链(C1-C4)烷基；或(ii)(C3-C5)环烷基；
●异噁唑基，其任选取代有至少一个直链或支链(C1-C4)烷基；
●吡唑基，其任选取代有至少一个直链或支链(C1-C4)烷基；
●吡嗪基；
●异噻唑基，其任选取代有至少一个直链或支链(C1-C4)烷基；
●苯基；和
●四氢呋喃基；
应当理解的是，当L为杂芳基或杂环基且所述杂芳基或杂环基包含至少一个氮原子时，所述氮原子可任选被取代。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于R5表示氢原子或甲基。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于：
●m等于1或3；和/或
●R3和R4彼此独立表示可相同或不同的基团，R3和R4选自：
○氢原子；和
○甲基。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于Y、Z、V和W彼此独立表示：
●基团-CH-；
●取代有基团R7的碳原子，所述基团R7表示(C1-C4)烷基或氟原子；或
●杂原子，例如氮原子、硫原子或氧原子，优选为氮原子。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于R1表示氢原子或甲基。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于R2表示基团-(CH2)n’-B，其中
○n’=0、1或3；和/或
○B表示(i)(C3-C5)环烷基、(ii)(C1-C4)烷基或(iii)(C1-C4)烷氧基。
10.权利要求1和6-9中任一项的化合物，其特征在于R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选取代有以下基团中的至少一个：
●杂芳基，优选为吡啶基；或
●(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷基本身可取代有5或6元杂环基，所述5或6元杂环基包含至少一个选自氮和氧的杂原子，所述(C1-C3)烷基优选为C1烷基，所述C1烷基本身取代有5元杂环基，所述5元杂环基包含氮原子。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于其呈碱形式或与酸例如盐酸或三氟乙酸的加成盐形式。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于其为：
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物1)；
2-{6-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-吡啶-3-基}-N-(吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物2)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(4-环丙基-吗啉-3-基甲基)-乙酰胺(化合物3)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(4-异丙基-吗啉-3-基甲基)-乙酰胺(化合物4)；
2-氨基-1-乙基-3-(1H-咪唑-2-基)-7-{4-[2-氧代-2-((S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1H-[1,8]二氮杂萘-4-酮(化合物5)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(2-(吡啶-4-基)-乙基)-乙酰胺(化合物6)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)-乙基)-乙酰胺(化合物7)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(化合物8)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-3-甲基-苯基}-N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺(化合物9)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(化合物10)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-乙酰胺(化合物11)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(噻唑-2-基甲基)-乙酰胺(化合物12)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(5-氧代-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺(化合物13)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-乙酰胺(化合物14)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-([1,3,4]噻二唑-2-基)-乙酰胺(化合物15)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酰胺(化合物16)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-乙酰胺(化合物17)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(化合物18)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物19)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(5-环丙基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-乙酰胺(化合物20)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(2-(吡啶-3-基)-乙基)-乙酰胺(化合物21)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-乙酰胺(化合物22)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-乙酰胺(化合物23)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡嗪-2-基)-乙酰胺(化合物24)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(2-(吡啶-2-基)-乙基)-乙酰胺(化合物25)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(5-氯-噻唑-2-基)-乙酰胺(化合物26)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(3,4-二甲基-异噁唑-5-基)-乙酰胺(化合物27)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙酰胺(化合物28)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡嗪-2-基甲基)-乙酰胺(化合物29)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(5-乙基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-乙酰胺(化合物30)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-乙酰胺(化合物31)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(3-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物32)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物33)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物34)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物35)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-3-基甲基)-乙酰胺(化合物36)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(化合物37)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(3-甲基-异噻唑-5-基)-乙酰胺(化合物38)；
2-氨基-1-乙基-3-(1H-咪唑-2-基)-7-{4-[2-氧代-2-(2-(吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯基}-1H-[1,8]二氮杂萘-4-酮(化合物39)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(1-苄基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺(化合物40)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-乙酰胺(化合物41)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(4-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(化合物42)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(4-乙基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物43)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物44)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(6-乙基-吡啶-2-基)-乙酰胺(化合物45)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-苄基-乙酰胺(化合物46)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-丙酰胺(化合物47)；
4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-N-(吡啶-4-基甲基)-苯甲酰胺(化合物48)；
4-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-丁酰胺(化合物49)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物50)；
2-{4-[7-氨基-8-环丙基甲基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物51)；
2-{4-[7-氨基-8-环戊基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物52)；
2-{5-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-吡啶-2-基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物53)；
2-{4-[7-氨基-6-(1H-咪唑-2-基)-8-(3-甲氧基-丙基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(吡啶-4-基甲基)-乙酰胺(化合物54)；
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-苯基}-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺(化合物55)；或
2-{4-[7-氨基-8-乙基-6-(1H-咪唑-2-基)-5-氧代-5,8-二氢-[1,8]二氮杂萘-2-基]-2-氟-苯基}-N-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺(化合物56)。
13.制备权利要求1至12中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于使(i)下式(VII)化合物与(ii)式(IXa)硼酸或硼酸频哪醇酯根据苏楚基偶联反应进行反应；式(VII)化合物为：
Figure FDA00001920010000081
其中Pg表示保护基且X表示卤素原子；
式(IXa)硼酸或硼酸频哪醇酯为：
其中G表示基团-NR5R6或G表示基团-OEt；
从而分别得到(iii)下式(X)化合物：
其中G表示基团-NR5R6且Pg如上所定义；
或得到(iv)下式(XI)化合物：
Figure FDA00001920010000093
其中G表示基团-OEt且Pg如上所定义；
应当理解的是，m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、V、W、Y和Z如权利要求1中所定义。
14.制备权利要求1至12中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于使(i)式(VIII)化合物与(ii)下式(IXb)芳基或杂芳基卤化物根据斯蒂尔偶联反应进行反应；式(VIII)化合物为：
Figure FDA00001920010000094
其中Pg表示保护基；
式(IXb)芳基或杂芳基卤化物为：
Figure FDA00001920010000101
其中G表示基团-OEt或G表示基团-NR5R6且X表示卤素原子；
从而得到(iii)下式(X)化合物：
Figure FDA00001920010000102
其中G表示基团-NR5R6且Pg如上所定义；
或得到(iv)下式(XI)化合物：
Figure FDA00001920010000103
其中G表示基团-OEt；
应当理解的是，m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、V、W、Y和Z如权利要求1中所定义。
15.制备权利要求13或14中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于然后使其中G表示基团-OEt的化合物(XI)经历皂化步骤，然后经历与胺HNR5R6进行的肽偶联步骤，得到下式(XIII)化合物：
Figure FDA00001920010000104
应当理解的是，Pg表示保护基且m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、V、W、Y和Z如权利要求1中所定义。
16.药物，其特征在于其包含权利要求1至12中任一项的式(I)化合物或该化合物与药用酸的加成盐或式(I)化合物的溶剂化物。
17.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1至12中任一项的式(I)化合物或该化合物的药用盐或溶剂化物及至少一种药用赋形剂。
18.权利要求1至12中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的药物中的用途，所述式(I)化合物抑制Baf3 tel/PDGF细胞中PDGF-R特别是PDGF-Rβ的酪氨酸激酶活性和/或抑制MV4-11细胞中FLT3的酪氨酸激酶活性。
19.权利要求1至12中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：增殖性疾病例如流体肿瘤癌症、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、霍奇金病、骨髓增生综合征和骨髓增生异常综合征。
20.权利要求1至12中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：增殖性疾病例如实体肿瘤癌症包括肺癌(NSCLC)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、卡波西肉瘤、眼内黑素瘤、与生殖器官相关的癌症包括乳腺癌、子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、阴户癌、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、输卵管癌、胃肠间质肿瘤型癌症(缩写为GIST)包括肛区癌症、直肠癌、小肠癌、结肠癌、胃癌、食道癌、内分泌腺癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌或肾上腺癌、软组织肉瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、皮肤纤维肉瘤和其它纤维肉瘤、膀胱癌或肾癌、中枢神经系统肿瘤、脊柱肿瘤、硬纤维瘤、脑干胶质瘤、成胶质细胞瘤、垂体腺瘤及它们的转移。
21.权利要求1至12中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：非恶性增殖性疾病例如再狭窄、动脉粥样硬化、血栓形成、心功能不全、心脏肥大、肺动脉高压、纤维化、糖尿病肾病、肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、血管瘤，自身免疫性疾病例如牛皮癣、硬化性皮肤病、免疫抑制、与眼部相关的病理例如术后纤维化和与年龄相关的黄斑变性。
22.权利要求1至12中任一项的式(I)化合物，其用于制备用于治疗以下疾病的药物：增殖性疾病例如流体肿瘤癌症、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、霍奇金病、骨髓增生综合征和骨髓增生异常综合征。
23.权利要求1至12中任一项的式(I)化合物，其用于制备用于治疗以下疾病的药物：增殖性疾病例如实体肿瘤癌症包括肺癌(NSCLC)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、卡波西肉瘤、眼内黑素瘤、与生殖器官相关的癌症包括乳腺癌、子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌、阴户癌、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、输卵管癌、胃肠间质肿瘤型癌症(缩写为GIST)包括肛区癌症、直肠癌、小肠癌、结肠癌、胃癌、食道癌、内分泌腺癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌或肾上腺癌、软组织肉瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、皮肤纤维肉瘤和其它纤维肉瘤、膀胱癌或肾癌、中枢神经系统肿瘤、脊柱肿瘤、硬纤维瘤、脑干胶质瘤、成胶质细胞瘤、垂体腺瘤及它们的转移。
24.权利要求1至12中任一项的式(I)化合物，其用于制备用于治疗以下疾病的药物：非恶性增殖性疾病例如再狭窄、动脉粥样硬化、血栓形成、心功能不全、心脏肥大、肺动脉高压、纤维化、糖尿病肾病、肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、血管瘤，自身免疫性疾病例如牛皮癣、硬化性皮肤病、免疫抑制、与眼部相关的病理例如术后纤维化或与年龄相关的黄斑变性。
25.至少一种权利要求1至12中任一项的式(I)化合物与至少一种化疗药物的组合产品。
CN2010800621312A 2009-11-23 2010-11-22 吡啶并吡啶酮衍生物、其制备及治疗用途 Pending CN102762558A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0905602A FR2952934B1 (fr) 2009-11-23 2009-11-23 Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique
FR09/05602 2009-11-23
PCT/FR2010/052480 WO2011061458A1 (fr) 2009-11-23 2010-11-22 Dérivés de pyridino-pyridinones, leur préparation et leur application en thérapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102762558A true CN102762558A (zh) 2012-10-31

Family

ID=42133583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800621312A Pending CN102762558A (zh) 2009-11-23 2010-11-22 吡啶并吡啶酮衍生物、其制备及治疗用途

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8623893B2 (zh)
EP (1) EP2504338B1 (zh)
JP (1) JP2013511501A (zh)
KR (1) KR20120099732A (zh)
CN (1) CN102762558A (zh)
AR (1) AR079077A1 (zh)
AU (1) AU2010320692A1 (zh)
BR (1) BR112012012403A2 (zh)
CA (1) CA2781935A1 (zh)
CL (1) CL2012001322A1 (zh)
CO (1) CO6481011A2 (zh)
CR (1) CR20120261A (zh)
DO (1) DOP2012000136A (zh)
EA (1) EA201290383A1 (zh)
EC (1) ECSP12011916A (zh)
FR (1) FR2952934B1 (zh)
GT (1) GT201200154A (zh)
IL (1) IL219888A0 (zh)
MA (1) MA33819B1 (zh)
MX (1) MX2012005988A (zh)
NI (1) NI201200095A (zh)
NZ (1) NZ600108A (zh)
PE (1) PE20121338A1 (zh)
PH (1) PH12012501004A1 (zh)
TN (1) TN2012000229A1 (zh)
TW (1) TWI476197B (zh)
UY (1) UY33049A (zh)
WO (1) WO2011061458A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111727042A (zh) * 2017-12-06 2020-09-29 仁新医药私人有限公司 微管蛋白抑制剂

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
EP2524915A1 (en) * 2011-05-20 2012-11-21 Sanofi 2-Amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one derivatives and their use as VEGF receptor kinase inhibitors
MA37821A1 (fr) * 2012-07-17 2018-02-28 Sanofi Sa Utilisation d'inhibiteurs de vegfr-3 destinés au traitement du carcinome hépatocellulaire
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
EP3512839A4 (en) 2016-09-18 2020-03-25 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. YAP1 INHIBITORS TARGETING THE INTERACTION OF YAP1 WITH OCT4
WO2019090269A1 (en) * 2017-11-06 2019-05-09 Peng Wang Processes to produce acalabrutinib
AU2019236196A1 (en) 2018-03-14 2020-10-08 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. YAP1 inhibitors that target the interaction of YAP1 with Oct4

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1882576A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉衍生物
WO2007113548A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Astrazeneca Ab Naphthyridine derivatives
WO2007113565A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Astrazeneca Ab Naphthyridine derivatives as anti-cancer agents
WO2008121687A2 (en) * 2007-03-28 2008-10-09 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
CN101558068A (zh) * 2006-10-16 2009-10-14 诺瓦提斯公司 用作蛋白激酶抑制剂的苯乙酰胺类

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4323574B2 (ja) * 1995-12-13 2009-09-02 大日本住友製薬株式会社 抗腫瘍剤
US5994367A (en) * 1997-03-07 1999-11-30 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method for treating tumors using 2-aryl-naphthyridin-4-ones
JP3739916B2 (ja) * 1997-12-02 2006-01-25 第一製薬株式会社 サイトカイン産生阻害剤
EP1397359B1 (en) * 2001-05-24 2005-08-31 Merck Frosst Canada & Co. 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
JO2311B1 (en) * 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4
WO2004043389A2 (en) * 2002-11-13 2004-05-27 Chiron Corporation Methods of treating cancer and related methods
AU2004272345A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005091857A2 (en) * 2004-03-12 2005-10-06 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1,6-naphthyridine and 1,8-naphthyridine derivatives and their use to treat diabetes and related disorders
FR2917413B1 (fr) * 2007-06-13 2009-08-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2917412B1 (fr) 2007-06-13 2009-08-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 7-alkynyl, 1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2933700B1 (fr) * 2008-07-08 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2954943B1 (fr) 2010-01-07 2013-03-01 Sanofi Aventis Derives de pyridino-pyridinones arylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2524915A1 (en) * 2011-05-20 2012-11-21 Sanofi 2-Amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one derivatives and their use as VEGF receptor kinase inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1882576A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉衍生物
WO2007113548A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Astrazeneca Ab Naphthyridine derivatives
WO2007113565A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Astrazeneca Ab Naphthyridine derivatives as anti-cancer agents
CN101558068A (zh) * 2006-10-16 2009-10-14 诺瓦提斯公司 用作蛋白激酶抑制剂的苯乙酰胺类
WO2008121687A2 (en) * 2007-03-28 2008-10-09 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111727042A (zh) * 2017-12-06 2020-09-29 仁新医药私人有限公司 微管蛋白抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
AR079077A1 (es) 2011-12-21
NI201200095A (es) 2012-08-20
PE20121338A1 (es) 2012-10-15
FR2952934A1 (fr) 2011-05-27
TWI476197B (zh) 2015-03-11
PH12012501004A1 (en) 2013-01-14
CR20120261A (es) 2012-07-04
IL219888A0 (en) 2012-07-31
KR20120099732A (ko) 2012-09-11
US20130005724A1 (en) 2013-01-03
BR112012012403A2 (pt) 2017-10-10
EA201290383A1 (ru) 2013-01-30
ECSP12011916A (es) 2012-07-31
MA33819B1 (fr) 2012-12-03
WO2011061458A1 (fr) 2011-05-26
DOP2012000136A (es) 2012-08-15
UY33049A (es) 2011-06-30
EP2504338A1 (fr) 2012-10-03
TN2012000229A1 (fr) 2013-12-12
TW201121971A (en) 2011-07-01
MX2012005988A (es) 2012-09-07
NZ600108A (en) 2013-06-28
CA2781935A1 (fr) 2011-05-26
EP2504338B1 (fr) 2015-03-18
CO6481011A2 (es) 2012-07-16
AU2010320692A1 (en) 2012-06-14
US8623893B2 (en) 2014-01-07
CL2012001322A1 (es) 2012-08-17
GT201200154A (es) 2013-11-07
JP2013511501A (ja) 2013-04-04
FR2952934B1 (fr) 2012-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102149713B (zh) 吡啶并吡啶酮衍生物及其制备方法和治疗用途
CN102762558A (zh) 吡啶并吡啶酮衍生物、其制备及治疗用途
CN113004278B (zh) 作为fgfr抑制剂的双环杂环
JP6151919B2 (ja) ヘタリールアミノナフチリジン
CN112585138A (zh) 可用于治疗癌症的作为ErbB调节剂的4-取代的吡咯并[2,3-b]吡啶
CN114195771B (zh) 多激酶抑制剂及其用途
AU2022238001B2 (en) Modulators of sting (stimulator of interferon genes)
CN108069938A (zh) 2,4-二取代吡啶类化合物及其制备方法和应用
EP3868759A1 (en) 2,3,5-substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as erbb modulators useful for treating cancer
CN117321055A (zh) Sting(干扰素基因刺激剂)的调节剂
WO2022184000A1 (zh) 咪唑类化合物、其药物组合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20160217

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned