CN110483437B - 一种含五元环的化合物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新型一种含五元环的化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体地，涉及一种含五元环的化合物及其制备方法和在治疗干眼症上的应用。
背景技术
眼泪给眼睛持久的润湿和润滑，是维持视力和眼睛舒适度的关键。眼泪由水、油脂、粘液、抗体和一些特定蛋白质(用于抵抗感染)的组成。这些组分由位于眼周围的特殊的腺体分泌。当该眼泪体系中存在不平衡时，人会感觉眼干。
干眼综合征为常见的眼表面炎性疾病。患有干眼病的人可能感觉到眼睛疼痛、光敏性、发痒、发红和视力模糊。干眼综合征有多种诱发因素，包括年龄、性别、环境、药物、手术，和全身疾病如自身免疫系统疾病、糖尿病、甲状腺疾病、淋巴瘤等。干眼病如得不到恰当的诊断和治疗可能会导致进一步的并发症如感染、眼表面角质化、角膜溃疡和结膜鳞状化等。
故而，干眼症是困扰5-10％人口的很大的疾病，特别是长期工作于计算机前，及中年以后的人群。现今眼科医生门诊超过30％是干眼症病人。中国尽管干眼症患者众多，但迄今没有被批准用于治疗干眼症的药物。病人只能已人造眼泪得到暂时的缓解。因此，急需治疗干眼症的药物。
干眼症的发病率和年龄与呈正比，50岁以上人群约20％有不同程度的干眼症；性别也影响干眼症，女性，特别是高龄女性患干眼症远高于男性，这可能和性荷尔蒙的分泌有关；白领工作人员长时间在空调环境下，另外长时间使用屏幕也造成该人群干眼症发病率高。干眼症是一连续的病理过程，病情由轻到重连续发展，且轻、中、重度之间无明显的分界线。尽管干眼症病因复杂，研究发现各种原因引发的干眼症的病理类似：免疫细胞侵润眼睛表面组织引发慢性炎症，造成眼表伤害。目前，欧美市场有两个药物被批准：(1)环孢素A悬浮液。该药是很强大免疫系统抑制药，因此有可能造成对免疫系统的伤害。同时，因为其是悬浮液，存在长期存放稳定性，以及使用时对病人眼睛刺激等问题；(2)Lifitigrast,该药2016年12月或得美国FDA批准，是免疫细胞迁徙抑制剂，通过阻止免疫细胞进入炎症部位达到治疗效果；但该药亲脂性很高，而且在临床上对>50％的病人没有效果。
发明内容
本发明为新型的免疫细胞迁徙抑制剂，有很好的亲水性，可以开发成眼药水。对免疫细胞迁徙有很强的抑制能力，可以缓解大多数干眼症病人的症状。
本发明提供了一种含五元环的化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：
该化合物的形式还可以表示为如下结构：
其中，R1选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、R1-X；
R1选自芳基、杂芳基、烷基；
X选自碳、羰基(即为：
的形式)、氮、硫、氧；
Y选自碳、羰基(即为：
的形式)、氮、硫、氧；
X-Y键选自单键、双键或三键；即、当存在X的情况下，X与Y的联键为任何化学键。
R2为苯环上任一或任几取代的氢、卤素、烷基；
R3为烷基、苄基、芳基、杂芳基；
R4为氢、烷基、苄基、芳基；
A1选自碳、氮；
A2选自碳、氧、硫、氮；
A3选自碳、氧、硫、氮；
A4选自碳、氮；
A5选自碳、氮。
上述芳基可以为五元芳香环及其衍生物、六元芳香环化合物及其衍生物或由一个以上的五元或六元芳香环组合而成的芳香化合物及其衍生物，例如：苯、萘、蒽、菲、喹啉及其衍生物等化合物，还可以为如下结构所示的化合物：
上述杂芳基可以为上述芳基化合物中的任一或任几个碳原子被氧、硫、氮所取代。
上述烷基可以为如CnH2n+1-(n为自然数)化学式所表示的脂肪烃基，或者为脂肪烃基上的氢中的一个或一个以上被芳基、杂芳基、羟基、卤素等取代基的取代的化合物，或者为环状烷基(如：环丙烷、环戊烷、环己烷等环烷烃及其衍生物)。
上述烷氧基可以为如CnH2n+1O-(n为自然数)化学式所表示的基团及其衍生物。
上述苄基可以为如下结构所示的化合物：
进一步地，在本发明中，上述含五元环的化合物，最优选为如下结构所示的化合物：
进一步地，本发明还提供了上述含五元环的化合物的制备方法之一，其特征在于，由如下合成工序制造而成：
对苯二甲酸烷基酯衍生物A经由水解反应获得中间产物B；
在该合成过程中，可以采用任何方式使酯基之一转变为羧基，例如：常规的酸式或碱式水解等方法，其优选的合成方法可以为：于对苯二甲酸烷基酯衍生物A中，加入醚类溶剂，水，碱剂(如：氢氧化物等)，在15-35℃的温度下反应0.1-10小时后，用无机或有机酸淬灭后萃取旋干即可。其中，对苯二甲酸烷基酯衍生物A与碱剂的摩尔比/质量比一般为1：0.1-0.5。
中间产物B经酰胺化反应获得中间产物C；
在该合成过程中，可以采用任何方式使羧基被酰胺化，例如：直接采用羧基与氨基化合物进行酰胺化，或将羧基变为酰卤后与氨反应等等。在本发明中，优选采用如下工艺步骤，即、将中间产物B和氨基衍生物混合后，DIPEA+HATU的体系中搅拌反应10-60分钟后，用酸溶液淬灭反应后萃取旋干即可。其中，中间产物B和氨基衍生物的摩尔比为1:1-3。
将中间产物C苯环上的甲酸烷基酯基羧基化得到中间产物D；
在该合成过程中，在该合成过程中，可以采用任何方式使酯基之一转变为羧基，例如：常规的酸式或碱式水解等方法，其优选的合成方法可以为：将中间产物C和碱剂(如：碘化锂等)溶于高沸点有机溶剂中，优选在保护气保护的条件下，在100℃以上的温度下反应1-10小时，冷却旋干，加入酸溶液后萃旋干即可。其中，中间产物C和碱剂的质量比为1:0.8-1.5。
中间产物D在硫化试剂的作用下获得中间产物E；
在该合成过程中，可以采用任何可使(C＝O变为C＝S)的硫化试剂，在本发明中，优选采用如下工艺步骤、即、于中间产物D中加入硫化试剂(如：Lawesson试剂)后，于100℃左右的反应温度下反应1-10小时，减压旋干即可。其中，中间产物D中与硫化试剂的摩尔比为1:1.5-3。
中间产物E经分子内环合反应获得中间产物F；
在该合成过程中，可以采用任何方式发生环合反应，一般该反应在氧化条件下进行。在本发明中，优选采用如下工艺步骤、即、于中间产物E加入氧化剂后，在常温下反应3-10小时后，用酸和萃取剂萃取旋干即可。其中，中间产物E和氧化剂的质量比为1:1-10。
中间产物F上的羧基发生酰胺化反应得到中间产物G；
在该合成过程中，可以采用任何方式使羧基被酰胺化，例如：直接采用羧基与氨基化合物进行酰胺化，或将羧基变为酰卤后与氨反应等等。在本发明中，优选采用如下工艺步骤、即、将中间产物F与氨基衍生物混合后，DIPEA+HATU的体系中搅拌反应2-8小时后，用酸溶液淬灭反应后萃取旋干即可。其中，中间产物B和氨基衍生物的摩尔比为1:1-3。
中间产物G经水解/还原反应得到目标产物；
在该合成过程中，可以采用任何方式使酯基或烷氧基转变为羧基或羟基，例如：常规的酸式、碱式水解、还原等方法。
其中，上述对苯二甲酸烷基酯衍生物A为如下结构所示的化合物：
上述中间产物B为如下结构所示的化合物：
上述中间产物C为如下结构所示的化合物：
上述中间产物D为如下结构所示的化合物：
上述中间产物E为如下结构所示的化合物：
上述中间产物F为如下结构所示的化合物：
上述中间产物G为如下结构所示的化合物：
上述反应过程中，alkyl基团所指代的烷基一般指碳原子数不超过10的短链烷基。
上述反应过程中的各合成步骤，可以在无溶剂条件下进行也可以在溶剂条件下进行，该溶剂可以选自：醚类溶剂、酮类、苯、甲苯、对甲苯、DMF、DMSO、环烷烃、卤代烃等各种试剂。
上述反应过程中，所采用的萃取试剂可以选自酯类、醇类、醚类、酮类或芳香类试剂。
此外，本发明还提供了另一种含五元环的化合物的制备方法，其特征在于，由如下合成工序制造而成：
对苯二甲酸烷基酯衍生物A经由水解反应获得中间产物B；
在该合成过程中，可以采用任何方式使酯基之一转变为羧基，例如：常规的酸式或碱式水解等方法，其优选的合成方法可以为：于对苯二甲酸烷基酯衍生物A中，加入醚类溶剂，水，碱剂(如：氢氧化物等)，在15-35℃的温度下反应0.1-10小时后，用无机或有机酸淬灭后萃取旋干即可。其中，对苯二甲酸烷基酯衍生物A与碱剂的摩尔比/质量比一般为1：0.1-0.5。
中间产物B经酰胺化反应获得带有N保护基的中间产物C；
在该合成过程中，可以采用任何方式使羧基酰胺化，一般为使羧基在碱性条件或催化条件下与氨的衍生物发生反应。在本发明中优选采用如下方法：将中间产物B与氨的衍生物混合后，在DIPEA+HATU的条件下，反应10-60分钟，用酸溶液淬灭反应后萃取旋干即可。其中，中间产物B与氨的衍生物的摩尔比为1:1.5-3。
将中间产物C苯环上的甲酸烷基酯基羧基化得到中间产物D；
在该合成过程中，在该合成过程中，可以采用任何方式使苯环上的酯基转变为羧基，例如：常规的酸式或碱式水解等方法，其优选的合成方法可以为：将中间产物C和碱剂(如：碘化锂等)溶于高沸点有机溶剂中，优选在保护气保护的条件下，在100℃以上的温度下反应2-8小时，冷却旋干，加入酸溶液后萃取旋干即可。其中，中间产物C和碱剂的质量比为1:0.8-1.5。
中间产物D在硫化试剂的作用下获得中间产物E；
在该合成过程中，可以采用任何可使(C＝O变为C＝S)的硫化试剂，在本发明中，优选采用如下工艺步骤、即、于中间产物D中加入硫化试剂(如：Lawesson试剂)后，于100℃左右的反应温度下反应1-10小时，减压旋干即可。其中，中间产物D中与硫化试剂的摩尔比为1:1.5-3。
中间产物E经分子内环合反应获得中间产物F；
在该合成过程中，可以采用任何方式发生环合反应，一般该反应在氧化条件下进行。在本发明中，优选采用如下工艺步骤、即、于中间产物E加入氧化剂后，在常温下反应3-10小时后，用酸和萃取剂萃取旋干即可。其中，中间产物E和氧化剂的质量比为1:1-10。
中间产物F上的胺基脱保护得到中间产物G；
根据保护基团的差异，可选择针对不同保护基团的脱保护方案。例如：当保护基团为苄基(Bn)时，其脱保护可以在三氟乙酸等酸性条件下进行。
中间产物G上的氨基经取代/加成反应获得中间产物H；
在该合成过程中，可以采用任何方式使苯环上的氨基被酰胺化，例如：直接采用羧酸/酸酐/酰卤等试剂与氨基进行酰胺化。在本发明中，优选采用如下工艺步骤、即、将中间产物G和酸在碱性条件下，在20-80℃的反应温度下反应0.5-5小时后，经酸淬灭和萃取旋干即可。其中，中间产物G和酸的摩尔比为1：0.8-2。
中间产物H苯环上的羧基经酰胺化反应获得中间产物I；
在该合成过程中，可以采用任何方式使苯环上的羧基被酰胺化，例如：直接采用羧基与氨基化合物进行酰胺化，或将羧基变为酰卤后与氨反应等等。在本发明中，优选采用如下工艺步骤、即、将中间产物H与氨基衍生物混合后，DIPEA+HATU的体系中搅拌反应2-8小时后，用酸溶液淬灭反应后萃取旋干即可。其中，中间产物H和氨基衍生物的摩尔比为1:1-3。
中间产物I经水解/还原反应得到目标产物；
在该合成过程中，可以采用任何方式使酯基或烷氧基转变为羧基或羟基，例如：常规的酸式、碱式水解、还原等方法。
其中，上述对苯二甲酸烷基酯衍生物A为如下结构所示的化合物：
上述中间产物B为如下结构所示的化合物：
上述中间产物C为如下结构所示的化合物：
上述中间产物D为如下结构所示的化合物：
上述中间产物E为如下结构所示的化合物：
上述中间产物F为如下结构所示的化合物：
上述中间产物G为如下结构所示的化合物：
上述中间产物H为如下结构所示的化合物：
上述中间产物I为如下结构所示的化合物：
上述pro所代表的氨基保护基可以为任何易于脱保护的基团，如：Bn、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Pht、Tos、Tfa、Trt、Dmb、PMB等。
此外，本发明还提供了第三种上述含五元环的化合物的制备方法，其特征在于，由如下合成工序制造而成：
采用上述的第二种方法获得中间产物G
后；
将中间产物G上的羧基酰胺化得到中间产物H；
在该合成过程中，可以采用任何方式使羧基被酰胺化，例如：直接采用羧基与氨基化合物进行酰胺化，或将羧基变为酰卤后与氨反应等等。在本发明中，优选采用如下工艺步骤、即、将中间产物G与氨基衍生物混合后，DIPEA+HATU的体系中搅拌反应2-8小时后，用酸溶液淬灭反应后萃取旋干即可。其中，中间产物G和氨基衍生物的摩尔比为1:1-3。
中间产物H上的氨基发生加成/取代反应获得中间产物I；
在该合成过程中，可以采用任何方式使苯环上的氨基被酰胺化，例如：直接采用羧酸/酸酐/酰卤等试剂与氨基进行酰胺化。在本发明中，优选采用如下工艺步骤、即、将中间产物H和酸在碱性条件下，在20-80℃的反应温度下反应0.5-5小时后，经酸淬灭和萃取旋干即可。其中，中间产物H和酸的摩尔比为1：0.8-2。
中间产物I经水解/还原反应得到目标产物；
在该合成过程中，可以采用任何方式使酯基或烷氧基转变为羧基或羟基，例如：常规的酸式、碱式水解、还原等方法。
其中，中间产物H为如下结构所示的化合物：
中间产物I为如下结构所示的化合物：
此外，本发明还提供了第四种上述含五元环的化合物的制备方法，其特征在于，由如下合成工序制造而成：
对苯二甲酸烷基酯衍生物A经由水解反应获得中间产物B；
在该合成过程中，可以采用任何方式使酯基之一转变为羧基，例如：常规的酸式或碱式水解等方法，其优选的合成方法可以为：于对苯二甲酸烷基酯衍生物A中，加入醚类溶剂，水，碱剂(如：氢氧化物等)，在15-35℃的温度下反应0.1-10小时后，用无机或有机酸淬灭后萃取旋干即可。其中，对苯二甲酸烷基酯衍生物A与碱剂的摩尔比/质量比一般为1：0.1-0.5。
中间产物B与盐酸-N,O-二甲基羟胺反应获得中间产物C；该反应过程为中间产物B与盐酸-N,O-二甲基羟胺在碱性条件下反应0.1-1小时后，用水淬灭，经萃取旋干即可。
中间产物C开环获得含炔键的中间产物D；
该反应过程通过将中间产物C与含末端炔基的化合物进行反应获得，该反应过程优选在催化条件下进行后，通过萃取和/或柱层析获得。其中，中间产物C与含末端炔基的化合物的摩尔比为1:1-2。
中间产物D还原获得中间产物E；
该过程涉及三键(C≡C)被还原为单键(C＝C)的反应，可采用的还原剂有硼氢化钠、氢化铝锂、Pd/C、氢气等各类适用于此类反应的还原剂。
中间产物E苯环上的酯基水解为含羧基的中间产物F；
在该合成过程中，在该合成过程中，可以采用任何方式使酯基之一转变为羧基，例如：常规的酸式或碱式水解等方法，其优选的合成方法可以为：将中间产物E和碱剂(如：碘化锂等)溶于高沸点有机溶剂中，优选在保护气保护的条件下，在100℃以上的温度下反应1-10小时，冷却旋干，加入酸溶液后萃旋干即可。其中，中间产物E和碱剂的质量比为1:0.8-1.5。
中间产物F经羰基硫化获得中间产物G；
在该合成过程中，可以采用任何可使(C＝O变为C＝S)的硫化试剂，在本发明中，优选采用如下工艺步骤、即、于中间产物F中加入硫化试剂(如：Lawesson试剂、五硫化二磷等)后，于100℃左右的反应温度下反应5小时以上，减压旋干即可。其中，中间产物F中与硫化试剂的摩尔比为1:1.5-3。
中间产物G环合为带有五元环的中间产物H；
在该合成过程中，可以采用任何方式发生环合反应，一般该反应在氧化条件下进行。在本发明中，优选采用如下工艺步骤、即、于中间产物G加入氧化剂后，在常温下反应3-10小时后，用酸和萃取剂萃取旋干即可。其中，中间产物G和氧化剂的质量比为1:1-10。
中间产物H苯环上的羧基经酰胺化反应获得中间产物I；
在该合成过程中，可以采用任何方式使羧基被酰胺化，例如：直接采用羧基与氨基化合物进行酰胺化，或将羧基变为酰卤后与氨反应等等。在本发明中，优选采用如下工艺步骤、即、将中间产物H与氨基衍生物混合后，DIPEA+HATU的体系中搅拌反应2-8小时后，用酸溶液淬灭反应后萃取旋干即可。其中，中间产物H和氨基衍生物的摩尔比为1:1-3。
中间产物I经水解/还原反应得到目标产物；
在该合成过程中，可以采用任何方式使酯基或烷氧基转变为羧基或羟基，例如：常规的酸式、碱式水解、还原等方法。
其中，上述对苯二甲酸烷基酯衍生物A为如下结构所示的化合物：
上述中间产物B为如下结构所示的化合物：
上述中间产物C为如下结构所示的化合物：
上述中间产物D为如下结构所示的化合物：
上述中间产物E为如下结构所示的化合物：
上述中间产物F为如下结构所示的化合物：
上述中间产物G为如下结构所示的化合物：
上述中间产物H为如下结构所示的化合物：
上述中间产物I为如下结构所示的化合物：
此外，本发明还提供了第五种上述含五元环的化合物的制备方法，其特征在于，由如下合成工序制造而成：
采用上述的第二种方法获得中间产物G
后；
将中间产物G苯环上的羧基保护后获得中间产物H；
根据保护基的差异，该中间产物H的方式可进行调整，优选采用酯基的保护方案，具体为：将中间产物G与卤代烃/重氮烷等反应后去溶剂获得。其中，中间产物G与卤代烃/重氮烷的摩尔比优选为1:1。
将中间产物H上的氨基卤化后获得中间产物I；
在该卤化产物优选为碘化产物，其合成工序优选为：将中间产物H在酸性氧化条件下，与卤化盐反应后经萃取旋干(亦可柱层析纯化)获得。其中，中间产物H与卤化盐的摩尔比为1：1-2。
中间产物I上的卤素炔基化后获得中间产物J；
该合成步骤即为，将中间产物I与末端为乙炔基的化合物，在催化剂(碘化亚铜等)的作用下，反应获得。其中，中间产物I与末端为乙炔基的化合物的摩尔比为1：1-2。
中间产物J苯环上的羧基脱保护获得中间产物K；
该步骤根据保护基团的不同进行区别处理。如为酯基保护基的话，则采用酸式或碱式水解进行。
中间产物K苯环上的羧基酰胺化后获得中间产物L；
在该合成过程中，可以采用任何方式使羧基被酰胺化，例如：直接采用羧基与氨基化合物进行酰胺化，或将羧基变为酰卤后与氨反应等等。在本发明中，优选采用如下工艺步骤、即、将中间产物K与氨基衍生物混合后，DIPEA+HATU的体系中搅拌反应2-8小时后，用酸溶液淬灭反应后萃取旋干即可。其中，中间产物K和氨基衍生物的摩尔比为1:1-3。
中间产物L经水解/还原反应得到目标产物；
在该合成过程中，可以采用任何方式使酯基或烷氧基转变为羧基或羟基，例如：常规的酸式、碱式水解、还原等方法。
其中，上述中间产物H为如下结构所示的化合物：
上述中间产物I为如下结构所示的化合物：
上述中间产物J为如下结构所示的化合物：
上述中间产物K为如下结构所示的化合物：
上述中间产物L为如下结构所示的化合物：
在本发明中，羧基保护基pro可以为酯基、酰胺、酰肼等任何保护基团，根据之后合成工序的需要，优选采用酯基进行保护，如：将羧基转变为甲酯、乙酯、异丙酯、异丁酯等等易于离去的基团。
另外，本发明还提出了如下结构所示的化合物：下述化合物均为在合成过程中的各类中间产物。
其中，R1选自芳基、杂芳基；
R2为苯环上任一或任几取代的氢、卤素、烷基；
X选自碳、羰基、氮、硫、氧；
Y选自碳、羰基、氮、硫、氧；
X-Y键选自单键、双键或三键；
A1选自碳、氧、硫、氮；
A2选自碳、氧、硫、氮；
A3选自碳、氧、硫、氮；
A4选自碳、氧、硫、氮；
A5选自碳、氧、硫、氮。
另外，本发明还提出了上述含五元环的化合物被用作为一种免疫细胞迁徙抑制剂的应用。
另外，本发明还提供了一种治疗干眼症的药物，其特征在于：
包含质量百分比含量为1-1000％的上述含五元环的化合物。
该治疗干眼症的药物的具体制造方法如下所示：于上述的含五元环的化合物中加入无菌生理盐水混合均匀后，加入NaOH搅拌得到透明溶液；
向以上得到的溶液中加入NaH2PO4饱和水溶液至溶液的pH在6.75-7.25之间后，用无菌生理盐水定容；
向以上溶液通氮气，鼓泡1-2小时后，密封避光保存待用；
其中，上述含五元环的化合物与无菌生理盐水的比例为1克：10-25毫升；
上述氢氧化钠与含五元环的化合物的质量比为1:6-15；
其中，NaOH-NaH2PO4可以被任何缓冲体系替代。
作用和效果：
本发明提供了一种新型的免疫细胞迁徙抑制剂，该抑制剂有很好的亲水性，可以开发成眼药水。对免疫细胞迁徙有很强的抑制能力，可以缓解大多数干眼症病人的症状。
具体实施方式
实施例1(VIP102)
(s)-2-(5,7-二氯-3-((3-羟基苄基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸具体反应方程式如下所示：
步骤A：2-氨基-3，5-二氯-4-(甲氧甲酰)苯甲酸(化合物1.1)
称取1g 2-氨基-3，5-二氯-4-(甲氧甲酰)苯甲酸甲酯，加入10ml四氢呋喃，1ml水，0.5g氢氧化锂，在20度下反应1小时后加盐酸淬灭，用乙酸乙酯萃取后旋干即可。
步骤B：3-氨基-2，6-二氯-4-((3-甲氧苄基)氨基甲酰)苯甲酸甲酯(化合物1.2)
将0.92g的化合物1.1溶于10ml二氯甲烷中，加入3-甲氧基苄氨(2eq)，DIPEA(5eq)，HATU(1.5eq)，搅拌20分钟用1mol/L的稀盐酸溶液淬灭反应，用30mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干，纯化得产物(0.98g，70％)。LCMS ESI(+)m/z:383.0(M+1).
步骤C：3-氨基-2，6-二氯-4-((3-甲氧苄基)氨基甲酰)苯甲酸(化合物1.3)
将化合物1.2(0.98g)和碘化锂(0.98g)溶于10ml吡啶中氮气保护，在120度搅拌3个小时，冷却旋干，加入10ml的1mol/L的稀盐酸溶液，用30ml的乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相，旋干无需纯化。LCMSESI(+)m/z:369.0(M+1).
步骤D：3-氨基-2，6-二氯-4-((3-甲氧苄基)氨基甲硫酰)苯甲酸(化合物1.4)
将0.82g化合物1.3溶于10毫升甲苯中，加入Lawesson试剂(2eq)100度下搅拌4h，减压旋干，柱层析得目标产物0.65g。LCMSESI(+)m/z:385.0(M+1).
步骤E：5,7-二氯-3-((3-甲氧苄基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酸(化合物1.5)
将0.65g化合物1.4溶于5ml吡啶中，加入2毫升10％过氧化氢。在常温下搅拌4h，加入10ml稀盐酸溶液，用30ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压旋干。柱层析得目标产物0.5g。LCMSESI(+)m/z:383.0(M+1).
步骤F：(s)-2-(5,7-二氯-3-((3-甲氧苄基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸苄酯(化合物1.6)
将0.5g化合物1.5溶于5ml DMF中，加入(2s)-2-氨基-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸苄酯盐酸盐(2eq)，后加入DIPEA(10eq)，HATU(2.5eq)。在常温下搅拌4h，加入10ml稀盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋干。用柱层析纯化，得目标产物0.45g。LCMS ESI(+)m/z:698.0(M+1).
步骤G：(s)-2-(5,7-二氯-3-((3-羟基苄基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸(化合物1.7)
将60mg化合物1.6溶于1ml的二氯甲烷中，加入三溴化硼(5eq)，0度反应1h，加入水淬灭，浓缩去除有机溶剂，反相制备，冻干的产物38mg。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.96(s,1H),7.87-7.85(m,2H),7.74(d,J＝7.6Hz,,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),6.87(s,1H),6.76(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.13(dd,J＝10.0,4.8Hz,1H),4.46(s,2H),3.50(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),3.19(dd,J＝14.4,10.0Hz,1H),3.11(s,3H)；LC-MS:m/z 594.0(M+H)+
实施例2(VIP114)
(s)-2-(3-(苯并呋喃-2-甲酰氨基)-5,7-二氯苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸
具体反应方程式如下所示：
步骤A：3-氨基-2，6-二氯-4-((4-甲氧苯基)氨基甲酰)苯甲酸甲酯(化合物2.1)
称取8.5g化合物1.1，溶于100ml二氯甲烷中，加入4-甲氧基苄氨(2eq)，DIPEA(5eq)，HATU(1.5eq)，搅拌20分钟用1mol/L的稀盐酸溶液淬灭反应，用300mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干，柱层析纯化得产物(8.8g)。LCMS ESI(+)m/z:383.0(M+1).
步骤B：3-氨基-2，6-二氯-4-((4-甲氧苄基)氨基甲酰)苯甲酸(化合物2.2)
将化合物2.1(0.98g)和碘化锂(0.98g)溶于10ml吡啶中氮气保护，在120度搅拌3个小时，冷却旋干，加入10ml的1mol/L的稀盐酸溶液，用30ml的乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相，旋干无需纯化。LCMS ESI(+)m/z:369.0(M+1).
步骤C：3-氨基-2，6-二氯-4-((4-甲氧苄基)氨基甲硫酰)苯甲酸(化合物2.3)
将0.82g化合物2.2溶于10毫升甲苯中，加入Lawesson试剂(2eq)100度下搅拌4h，减压旋干，柱层析得目标产物0.65g。LCMS ESI(+)m/z:385.0(M+1).
步骤D：5,7-二氯-3-((4-甲氧苄基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酸(化合物2.4)
将0.65g化合物2.3溶于5ml吡啶中，加入2毫升10％过氧化氢。在常温下搅拌4h，加入10ml稀盐酸溶液，用30ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压旋干。柱层析得目标产物0.5g。LCMS ESI(+)m/z:383.0(M+1).
步骤E：5,7-二氯-3-氨基苯并异噻唑-6-甲酸(化合物2.5)
将0.5g的化合物2.4加入10mL三氟乙酸，70度加热12小时，减压浓缩后直接用于下一步。LCMS ESI(+)m/z:262.9(M+1).
步骤F：3-(苯并呋喃-2-甲酰氨基)-5,7-二氯苯并异噻唑-6-甲酸(化合物2.6)
将0.35g化合物2.5和0.5g苯并呋喃-2-甲酸溶于5ml DMF.后加入三乙胺(5eq)，HATU(1.5eq)。在常温下搅拌1h，加入10ml稀盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋干。用柱层析得目标产物0.5g。LCMS ESI(+)m/z:407.0(M+1).
步骤G：(s)-2-(3-(苯并呋喃-2-甲酰氨基)-5,7-二氯苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸苄酯(化合物2.7)
将0.5g化合物2.6溶于DMF中，加入(2s)-2-氨基-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸苄酯盐酸盐(2eq)，后加入DIPEA(5eq)，HATU(1.5eq)。在常温下搅拌4h，加入10ml稀盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋干。用柱层析纯化得目标产物0.55g。LCMS ESI(+)m/z:721.1(M+1).
步骤H：(s)-2-(3-(苯并呋喃-2-甲酰氨基)-5,7-二氯苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸(化合物2.8)
将50mg化合物2.7溶于甲醇(1ml)中，加入10mg Pd/C(10％)，常压氢化1h，过滤旋干，反相柱纯化得目标产物23mg。LCMS ESI(+)m/z:632.0(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.54(s,1H),7.99(s,1H),7.95(s,1H),7.89-7.85(m,2H),7.77-7.75(m,2H),7.65-7.58(m,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,,1H),5.16(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),3.53(dd,J＝14.4,4.8Hz,1H),3.23(dd,J＝14.0,10.0Hz,1H),3.14(s,3H)；LC-MS:m/z 632.0(M+H)+.
实施例3(VIP113)
(s)-2-(5,7-二氯-3-((4-羟基苄基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸
具体反应方程式如下所示：
步骤A：(S)-2-(5,7-二氯-3-氨基苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸苄酯(化合物3.1)
将5g化合物2.5将0.5g化合物2.6溶于DMF中，加入(2s)-2-氨基-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸苄酯盐酸盐(2eq)，后加入DIPEA(5eq)，HATU(1.5eq)。在常温下搅拌4h，加水稀释，用氯仿萃取3次，合并有机相，旋干。用柱层析纯化得目标产物5.2g。LCMS ESI(+)m/z:578.1(M+1)。
步骤B：(s)-2-(5,7-二氯-3-((4-甲氧苄基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸异丙酯(化合物3.2)
将200mg化合物3.1和500mg 4-羟基苯甲醛加入5ml二氯甲烷，0度下加入100ml四异丙氧基钛。反应搅拌12小时后，加入0.1g氰基硼氢化钠。反应0.5小时，加入碳酸氢钠淬灭，以二氯甲烷萃取水相，有机相合并后旋干，柱层析得产物53mg。LCMS ESI(+)m/z:636.1(M+1)。
步骤C：(s)-2-(5,7-二氯-3-((4-甲氧苄基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸(化合物3.3)
53毫克化合物3.3溶于1毫升四氢呋喃，加入0.1毫升20％氢氧化钠溶液，搅拌30min。以柠檬酸溶液淬灭后，反相制备得产物28mg。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.86-7.83(m,1.5H),7.75-7.71(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.48(s,0.5H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),5.14-5.08((m,1H),4.41(s,2H),3.51-3.46(m,1H),3.22-3.16(m,1H),3.11(s,3H)；LCMSESI(+)m/z:594.1(M+1)
实施例4(VIP123)
(s)-2-(5,7-二氯-3-((2-呋喃甲基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸
具体反应方程式如下所示：
步骤A：(s)-2-(5,7-二氯-3-((2-呋喃甲基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸异丙酯(化合物4.1)
将200mg化合物3.1和500mg 2-呋喃甲醛加入5ml二氯甲烷，0度下加入100ml四异丙氧基钛。反应搅拌12小时后，加入0.1g氰基硼氢化钠。反应0.5小时，加入碳酸氢钠淬灭，以二氯甲烷萃取水相，有机相合并后旋干，柱层析得产物50mg。LCMS ESI(+)m/z:610.1(M+1)。
步骤B：(s)-2-(5,7-二氯-3-((2-呋喃甲基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸(化合物4.2)
50毫克化合物4.1溶于1毫升四氢呋喃，加入0.1毫升20％氢氧化钠溶液，搅拌30min。以柠檬酸溶液淬灭后，反相制备得产物25mg。LCMS ESI(+)m/z:568.1(M+1).1H-NMR(400MHz,DMSO)1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.94(s,1H),7.84-7.81(m,2H),7.71(d,J＝7.2Hz,,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),6.50(d,J＝2.8Hz,1H),6.41(s,1H),5.10(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),4.51(s,2H),3.47(dd,J＝12.4,9.6Hz,1H),3.15(dd,J＝14.4,9.6Hz,1H),3.08(s,3H)；
实施例5(VIP123)
(s)-2-(5,7-二氯-3-((3-呋喃甲基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸
具体反应方程式如下所示：
步骤A：(s)-2-(5,7-二氯-3-((3-呋喃甲基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸异丙酯(化合物5.1)。
将200mg化合物3.1和500mg 3-呋喃甲醛加入5ml二氯甲烷，0度下加入100ml四异丙氧基钛。反应搅拌12小时后，加入0.1g氰基硼氢化钠。反应0.5小时，加入碳酸氢钠淬灭，以二氯甲烷萃取水相，有机相合并后旋干，柱层析得产物50mg。LCMS ESI(+)m/z:610.1(M+1)。
步骤B：(s)-2-(5,7-二氯-3-((3-呋喃甲基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸(化合物5.2)
50毫克化合物5.1溶于1毫升四氢呋喃，加入0.1毫升20％氢氧化钠溶液，搅拌30min。以柠檬酸溶液淬灭后，反相制备得产物25mg。LCMS ESI(+)m/z:568.1(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.96(s,1H),7.87-7.84(m,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,,1H),7.67(s,1H),7.61(t,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝3.2Hz,1H),6.51(d,J＝1.2Hz,1H),5.12(dd,J＝10.0,4.8Hz,1H),4.39(s,2H),3.49(dd,J＝12.4,9.6Hz,1H),3.19(dd,J＝14.4,9.6Hz,1H),3.11(s,3H)；LC-MS:m/z 568.0(M+H)+.
实施例6(VIP127)
(s)-2-(5,7-二氯-3-((3’-羟基苯乙基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸
具体反应方程式如下所示：
步骤A：(s)-2-(5,7-二氯-3-((3’-羟基苯乙基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸异丙酯(化合物6.1)
将200mg化合物3.1和500mg 3’-羟基苯乙醛加入5ml二氯甲烷，0度下加入100ml四异丙氧基钛。反应搅拌12小时后，加入0.1g氰基硼氢化钠。反应0.5小时，加入碳酸氢钠淬灭，以二氯甲烷萃取水相，有机相合并后旋干，柱层析得产物50mg。LCMS ESI(+)m/z:650.1(M+1)。
步骤B：(s)-2-(5,7-二氯-3-((3’-羟基苯乙基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸(化合物6.2)
50毫克化合物6.1溶于1毫升四氢呋喃，加入0.1毫升20％氢氧化钠溶液，搅拌30min。以柠檬酸溶液淬灭后，反相制备得产物25mg。LCMS ESI(+)m/z:713.5(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.94(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(s,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),3.54-3.45(m,3H),3.17(dd,J＝14.0,9.6Hz,1H),3.09(s,3H),2.98(t,J＝7.2Hz,2H)
实施例7(VIP130)
(s)-2-(5,7-二氯-3-((6-苯并呋喃甲基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸
具体反应方程式如下所示：
步骤A：(s)-2-(5,7-二氯-3-((6-苯并呋喃甲基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸异丙酯(化合物7.1)
将200mg化合物3.1和500mg 6-苯并呋喃甲醛加入5ml二氯甲烷，0度下加入100ml四异丙氧基钛。反应搅拌12小时后，加入0.1g氰基硼氢化钠。反应0.5小时，加入碳酸氢钠淬灭，以二氯甲烷萃取水相，有机相合并后旋干，柱层析得产物50mg。LCMS ESI(+)m/z:660.1(M+1)。
步骤B：(s)-2-(5,7-二氯-3-((6-苯并呋喃甲基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸(化合物7.2)
50毫克化合物7.1溶于1毫升四氢呋喃，加入0.1毫升20％氢氧化钠溶液，搅拌30min。以柠檬酸溶液淬灭后，反相制备得产物15mg。LCMS ESI(+)m/z:618.1(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.94(s,1H),7.86-7.82(m,2H),7.76(s,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,,1H),7.64-7.58(m,3H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(s,1H),5.10(dd,J＝10.0,4.8Hz,1H),4.63(s,2H),3.48(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),3.17(dd,J＝14.4,6.0Hz,1H),3.08(s,3H)；LC-MS:m/z 618.0(M+H)+.
实施例8(VIP165)
(s)-2-(5,7-二氯-3-((3’-羟基苯乙基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸
具体反应方程式如下所示：
步骤A：(s)-2-(5,7-二氯-3-((4’-羟基苯乙基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸异丙酯(化合物8.1)
将200mg化合物3.1和500mg 4’-羟基苯乙醛加入5ml二氯甲烷，0度下加入100ml四异丙氧基钛。反应搅拌12小时后，加入0.1g氰基硼氢化钠。反应0.5小时，加入碳酸氢钠淬灭，以二氯甲烷萃取水相，有机相合并后旋干，柱层析得产物50mg。LCMS ESI(+)m/z:650.1(M+1)。
步骤B：(s)-2-(5,7-二氯-3-((4’-羟基苯乙基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸(化合物8.2)
50毫克化合物8.1溶于1毫升四氢呋喃，加入0.1毫升20％氢氧化钠溶液，搅拌30min。以柠檬酸溶液淬灭后，反相制备得产物25mg。LCMS ESI(+)m/z:713.5(M+1).1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.94(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.79-7.78(m,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,,0.5H),7.07(d,J＝8.4Hz,1.5H),6.73-6.68(m,2H),5.10(dd,J＝10.0,5.2Hz,1H),3.50-3.45(m,2.5H),3.33-3.26(m,1H),3.17(dd,J＝14.4,10.0Hz,,1H),3.09(s,3H),2.96(t,J＝6.8Hz,1.5H)。
实施例9(VIP147)
(s)-2-(5,7-二氯-3-((3’4’-二甲氧基苄基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸
具体反应方程式如下所示：
步骤A：(s)-2-(5,7-二氯-3-((3’4’-二甲氧基苄基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸异丙酯(化合物9.1)
将200mg化合物3.1和500mg 3’4’-二甲氧基苯乙醛加入5ml二氯甲烷，0度下加入100ml四异丙氧基钛。反应搅拌12小时后，加入0.1g氰基硼氢化钠。反应0.5小时，加入碳酸氢钠淬灭，以二氯甲烷萃取水相，有机相合并后旋干，柱层析得产物50mg。LCMS ESI(+)m/z:680.1(M+1)。
步骤B：(s)-2-(5,7-二氯-3-((3’4’-二甲氧基苄基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸(化合物9.2)
50毫克化合物9.1溶于1毫升四氢呋喃，加入0.1毫升20％氢氧化钠溶液，搅拌30min。以柠檬酸溶液淬灭后，反相制备得产物25mg。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.96(s,1H),7.87-7.84(m,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.05-6.96(m,3H),5.12(dd,J＝10.0,4.8Hz,1H),4.46(s,2H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.50(dd,J＝14.0,4.8Hz,1H),3.19(dd,J＝14.4,9.6Hz,1H),3.11(s,3H)；LC-MS:m/z 638.0(M+H)+.
实施例10(VIP161)
(s)-2-(5,7-二氯-3-(3-羟基苯乙基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸
具体反应方程式如下所示：
步骤A：3-氨基-2，6-二氯-4-(甲氧基甲基氨甲酰)苯甲酸甲酯(化合物10.1)
将1.34g化合物1.1,0.5g盐酸-N,O-二甲基羟胺,1ml三乙胺溶于10mlDMF,加入1gHATU，室温搅拌30min。加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，得粗品，柱层析纯化得产物1.63g。LCMS ESI(+)m/z:307.1(M+1).
步骤B：3-氨基-2，6-二氯-4-(3-(3-甲氧基苯基)丙炔酰)苯甲酸甲酯(化合物10.2)
将3g 3-甲氧基苯乙炔溶于30ml四氢呋喃，-78度加入9ml 2.5M丁基锂溶液，半小时后加入1.63g化合物10.1的四氢呋喃溶液，升温至-20度，加入氯化铵水溶液，分层后以乙酸乙酯萃取水相，浓缩后柱层析得产物2.8g。LCMS ESI(+)m/z:378.1(M+1).
步骤C：3-氨基-2，6-二氯-4-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰)苯甲酸甲酯(化合物10.3)
将2.83g化合物10.2溶于50ml甲醇，加入0.3g 10％Pd/C,通氢气，常压氢化2h，所得溶液过滤，浓缩得产物2.8g。LCMS ESI(+)m/z:382.1(M+1).
步骤D：3-氨基-2，6-二氯-4-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰)苯甲酸(化合物10.4)
将2.8g化合物10.4溶于30ml吡啶，加入3g碘化锂。120度加热30分钟后，冷却至室温，加入200ml10％盐酸,析出固体。过滤后用异丙醇醇重结晶得产物2.5g.LCMS ESI(+)m/z:368.1(M+1).
步骤E：3-氨基-2，6-二氯-4-(3-(3-甲氧基苯基)丙硫酰)苯甲酸(化合物10.5)
将2.5g化合物10.5和5g五硫化二磷加入100毫升甲苯，100度回流12小时。浓缩后以四氢呋喃提取生成物，所得溶液浓缩后得产物2.5g.LCMS ESI(+)m/z:384.1(M+1).
步骤E：5，7-二氯-3-(3-甲氧基苯乙基)苯并异噻唑-6-甲酸(化合物10.6)
将2.5g化合物10.5溶于50ml吡啶，0度下缓慢加入30％过氧化氢溶液5ml。反应30分钟后加入亚硫酸钠溶液淬灭，用1M盐酸调至pH＝2，以3X100毫升二氯甲烷萃取水相。所得有机相合并后浓缩，柱层析得产物1.7g。LCMS ESI(+)m/z:382.1(M+1).
步骤F：(s)-2-(5,7-二氯-3-(3-甲氧基苯乙基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸苄酯(化合物10.7)
将0.5g化合物10.6溶于5ml DMF中，加入(2s)-2-氨基-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸苄酯盐酸盐(2eq)，后加入DIPEA(10eq)，HATU(2.5eq)。在常温下搅拌4h，加入10ml稀盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋干。用柱层析纯化，得目标产物0.45g。LCMS ESI(+)m/z:697.1(M+1).
步骤G：(s)-2-(5,7-二氯-3-(3-甲氧基苯乙基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸(化合物10.8)
将60mg化合物10.7溶于1ml的二氯甲烷中，加入三溴化硼(5eq)，0度反应1h，加入水淬灭，浓缩去除有机溶剂，反相制备，冻干得产物38mg。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.97(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),6.64-6.56(m,3H),5.14(dd,J＝10.0,4.8Hz,1H),3.64(t,J＝7.2Hz,2H),3.51(dd,J＝14.4,4.8Hz,1H),3.19(dd,J＝14.4,10.0Hz,1H),3.11(s,3H),3.04(t,J＝7.2Hz,2H)；LC-MS:m/z 593.0(M+H)+.
实施例11(VIP165)
(s)-2-(5,7-二氯-3-((4-羟甲基苄基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸
具体反应方程式如下所示：
步骤A：(s)-2-(5,7-二氯-3-((4-羟甲基苄基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸异丙酯(化合物11.1)
将200mg化合物3.1和500mg 4-羟甲基苯甲醛加入5ml二氯甲烷，0度下加入100ml四异丙氧基钛。反应搅拌12小时后，加入0.1g氰基硼氢化钠。反应0.5小时，加入碳酸氢钠淬灭，以二氯甲烷萃取水相，有机相合并后旋干，柱层析得产物50mg。LCMS ESI(+)m/z:650.1(M+1)。
步骤B：(s)-2-(5,7-二氯-3-((4-羟甲基苄基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸(化合物11.2)
50毫克化合物11.1溶于1毫升四氢呋喃，加入0.1毫升20％氢氧化钠溶液，搅拌30min。以柠檬酸溶液淬灭后，反相制备得产物25mg。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.26(m,＝4H),5.01(dd,J＝10.0,4.8Hz,1H),4.51(s,2H),4.41(s,2H),3.38(dd,J＝14.4,4.8Hz,1H),3.07(dd,J＝14.0,9.6Hz,1H),2.99(s,3H)；LC-MS:m/z 608.0(M+H)+.
实施例12(VIP176)
(s)-2-(5,7-二氯-3-((3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸
具体反应方程式如下所示：
步骤A：(s)-2-(5,7-二氯-3-((3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸异丙酯(化合物12.1)
将200mg化合物3.1和500mg 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛加入5ml二氯甲烷，0度下加入100ml四异丙氧基钛。反应搅拌12小时后，加入0.1g氰基硼氢化钠。反应0.5小时，加入碳酸氢钠淬灭，以二氯甲烷萃取水相，有机相合并后旋干，柱层析得产物50mg。LCMS ESI(+)m/z:666.1(M+1)。
步骤B：(s)-2-(5,7-二氯-3-((3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸(化合物11.2)
50毫克化合物12.1溶于1毫升四氢呋喃，加入0.1毫升20％氢氧化钠溶液，搅拌30min。以柠檬酸溶液淬灭后，反相制备得产物25mg。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.96(s,1H),7.86-7.84(m,2H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),6.95-6.89(m,3H),5.13(dd,J＝10.0,4.8Hz,1H),4.40(s,2H),3.87(s,3H),3.50(dd,J＝14.4,4.8Hz,1H),3.19(dd,J＝14.4,9.6Hz,1H),3.11(s,3H)；LC-MS:m/z 624.0(M+H)+.
实施例13(VIP189)
(s)-2-(5,7-二氯-3-(3-羟基苯乙炔基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸
具体反应方程式如下所示：
步骤A：3-氨基-5，7-二氯苯并异噻唑-6-甲酸甲酯(化合物13.1)
将化合物2.5(100mg)溶于5ml的THF中，加入2ml 2M TMS重氮甲烷甲苯溶液,搅拌30min，浓缩得产物105mg.LCMS ESI(+)m/z:277.0(M+1).
步骤B：5，7-二氯-3-碘苯并异噻唑-6-甲酸甲酯(化合物13.2)
将105mg化合物13.1(100mg)溶于2ml的1M盐酸中，0度下加入50mg亚硝酸钠固体，搅拌10分钟后加入2ml 1M碘化钠溶液，升温至室温，用2X5ml乙酸乙酯萃取水相。所得有机相干燥浓缩后柱层析得产物45mg。LCMS ESI(+)m/z:388.0(M+1).
步骤C：5,7-二氯-3-(3-甲氧基苯乙炔基)苯并异噻唑-6-甲酸甲酯(化合物13.3)
将45mg化合物13.2，20mg 3-甲氧基苯乙炔，5mg四三苯基膦钯，1mg碘化亚铜，0.1ml三乙胺溶于2ml四氢呋喃，置换氮气，40度加热8小时。所得溶液浓缩后柱层析得产物52mg。LCMS ESI(+)m/z:392.0(M+1).
步骤D：5,7-二氯-3-(3-甲氧基苯乙炔基)苯并异噻唑-6-甲酸(化合物13.4)
将52mg化合物13.3与100mg碘化锂溶于2ml吡啶，100度加热1小时后倒入20ml 2M盐酸。过滤得产物43mg。LCMS ESI(+)m/z:378.0(M+1).
步骤E：(s)-2-(5,7-二氯-3-(3-甲氧基苯乙炔基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸苄酯(化合物13.5)
将43mg化合物13.4溶于2ml DMF中，加入(2s)-2-氨基-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸苄酯盐酸盐(2eq)，后加入DIPEA(10eq)，HATU(2.5eq)。在常温下搅拌4h，加入5ml稀盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，旋干。用柱层析纯化，得目标产物40mg。LCMS ESI(+)m/z:693.0(M+1).
步骤F：(s)-2-(5,7-二氯-3-(3-羟基苯乙炔基)苯并异噻唑-6-甲酰氨基)-3-(3-(甲磺酰基)苯基)丙酸(化合物13.6)
将40mg化合物13.5溶于1ml的二氯甲烷中，加入三溴化硼(5eq)，0度反应1h，加入水淬灭，浓缩去除有机溶剂，反相制备，冻干得产物30mg。LCMS ESI(+)m/z:589.0(M+1).1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),7.83(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.82(d,J＝8.0,3.2Hz,1H),5.04(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),3.43-3.38(m,1H),3.11(dd,J＝14.0,10.0Hz,1H),3.00(s,3H)。
细胞粘和抑制实验：
使用人类T淋巴细胞株Jurkat(ATCC TIB-152)进行T-细胞粘附试验：在PBS中将山羊Anti-Human IgG(Fc specific)(Sigma I8885)稀释至10μg/ml，在4℃每孔100uL/96孔板培育12小时.倾倒掉孔板中的液体，用200uL 1％的BSA在37℃封闭90分钟，再用用PBS洗板3次。每孔加入50uL的1ug/mL的ICAM-1(含0.1％BSA，0.01％Tween20)，在37℃培育3小时。用assay的缓冲液(20mM HEPES pH 7.6,140mM NaCl,1mM MgCl2,1mM MnCl2,0.2％glucose)洗板3次。
Jurkat细胞仪100-G离心处理，重新将细胞混悬入37℃的assay的缓冲液(20mMHEPES pH 7.6,140mM NaCl,1mM MgCl2,1mM MnCl2,0.2％glucose)，每mL的细胞悬浮液中加入2μl 1mM of BCECF-AM。在37℃培育30分钟，培育过程中，每10分钟搅拌一次。培育完后，细胞用37℃的assay缓冲液洗一下。将细胞悬浮到6x106/mL的浓度。
在测定缓冲液中将抑制剂稀释至2X终浓度，并在室温下取50uL的化合物溶液和60uL的Jurkat细胞混合，在37℃培育30分钟。将100μL/孔的细胞和抑制剂加入到板中并在室温下培养1小时。用荧光仪测量总荧光度:ex:485；em:530；cutoff:530来测量总荧光度。将板用assay缓冲液洗一次，再用荧光仪测量荧光度:ex:485；em:530；cutoff:。得出结果绘成抑制-浓度关系图，并用标准方法计算出EC50。表一显示了用此办法测得的部分EC50值。
表一：细胞粘和抑制的EC50
实验例：制剂
将实施例11所得到的化合物，5.0g加入90mL的无菌生理盐水中，加入0.7g的NaOH，搅拌得到透明溶液；向以上得到的溶液中加入NaH2PO4饱和水溶液，直到溶液的pH在6.75-7.25之间。向得到水溶液加入无菌生理盐水，直到总体积达到100.0mL。向以上溶液通氮气，鼓泡1小时，所得溶液密封，放在5℃避光保存。分装到一次性使用的滴眼液袋中，每个含60mL的制剂溶液。根据具体化合物性质和使用要求的需要，该制剂的方法和具体比例还可按需调整。
Claims (11)
1.一种含五元环的化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：
其中，R1为R1-X；
R1选自芳基、杂芳基，其中所述芳基选自
其中R为氢或者环上任一或任几个碳原子连接的取代基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、羟基、卤素，其中所述杂芳基为所述芳基中的任一个碳原子被氧、硫、氮所取代的基团；
X选自碳、羰基；
Y选自碳、氮；
X-Y键选自单键、双键或三键；
R2为氢或苯环上任一或任几取代的卤素；
R3为
R4为氢；
A1为碳；A2为氮；A3为硫；A4为碳；A5为碳。
2.如权利要求1所述的含五元环的化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：
3.一种含五元环的化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：
4.如权利要求1所述的一种含五元环的化合物的制备方法，其特征在于，由如下合成工序制造而成：
对苯二甲酸烷基酯衍生物A经由水解反应获得中间产物B；
中间产物B经酰胺化反应获得中间产物C；
将中间产物C苯环上的甲酸烷基酯基羧基化得到中间产物D；
中间产物D在硫化试剂的作用下获得中间产物E；
中间产物E经分子内环合反应获得中间产物F；
中间产物F上的羧基发生酰胺化反应得到中间产物G；
中间产物G经水解/还原反应得到目标产物；
其中，所述对苯二甲酸烷基酯衍生物A为如下结构所示的化合物：
所述中间产物B为如下结构所示的化合物：
所述中间产物C为如下结构所示的化合物：
所述中间产物D为如下结构所示的化合物：
所述中间产物E为如下结构所示的化合物：
所述中间产物F为如下结构所示的化合物：
所述中间产物G为如下结构所示的化合物：
5.如权利要求1所述的一种含五元环的化合物的制备方法，其特征在于，由如下合成工序制造而成：
对苯二甲酸烷基酯衍生物A经由水解反应获得中间产物B；
中间产物B经酰胺化反应获得带有N保护基的中间产物C；
将中间产物C苯环上的甲酸烷基酯基羧基化得到中间产物D；
中间产物D在硫化试剂的作用下获得中间产物E；
中间产物E经分子内环合反应获得中间产物F；
中间产物F上的胺基脱保护得到中间产物G；
中间产物G上的氨基经取代/加成反应获得中间产物H；
中间产物H苯环上的羧基经酰胺化反应获得中间产物I；
中间产物I经水解/还原反应得到目标产物；
其中，所述对苯二甲酸烷基酯衍生物A为如下结构所示的化合物：
所述中间产物B为如下结构所示的化合物：
所述中间产物C为如下结构所示的化合物：
所述中间产物D为如下结构所示的化合物：
所述中间产物E为如下结构所示的化合物：
所述中间产物F为如下结构所示的化合物：
所述中间产物G为如下结构所示的化合物：
所述中间产物H为如下结构所示的化合物：
所述中间产物I为如下结构所示的化合物：
6.如权利要求1所述的一种含五元环的化合物的制备方法，其特征在于，由如下合成工序制造而成：
采用如权利要求5所述的方法获得中间产物G后；
将中间产物G上的羧基酰胺化得到中间产物H；
中间产物H上的氨基发生加成/取代反应获得中间产物I；
中间产物I经水解/还原反应得到目标产物；
其中，中间产物H为如下结构所示的化合物：
中间产物I为如下结构所示的化合物：
7.如权利要求1所述的一种含五元环的化合物的制备方法，其特征在于，由如下合成工序制造而成：
对苯二甲酸烷基酯衍生物A经由水解反应获得中间产物B；
中间产物B与盐酸-N,O-二甲基羟胺反应获得中间产物C；
中间产物C开环获得含炔键的中间产物D；
中间产物D还原获得中间产物E；
中间产物E苯环上的酯基水解为含羧基的中间产物F；
中间产物F经羰基硫化获得中间产物G；
中间产物G环合为带有五元环的中间产物H；
中间产物H苯环上的羧基经酰胺化反应获得中间产物I；
中间产物I经水解/还原反应得到目标产物；
其中，所述对苯二甲酸烷基酯衍生物A为如下结构所示的化合物：
所述中间产物B为如下结构所示的化合物：
所述中间产物C为如下结构所示的化合物：
所述中间产物D为如下结构所示的化合物：
所述中间产物E为如下结构所示的化合物：
所述中间产物F为如下结构所示的化合物：
所述中间产物G为如下结构所示的化合物：
所述中间产物H为如下结构所示的化合物：
所述中间产物I为如下结构所示的化合物：
8.如权利要求1所述的一种含五元环的化合物的制备方法，其特征在于，由如下合成工序制造而成：
采用如权利要求5所述的方法获得中间产物G后；
将中间产物G苯环上的羧基保护后获得中间产物H；
将中间产物H上的氨基卤化后获得中间产物I；
中间产物I上的卤素炔基化后获得中间产物J；
中间产物J苯环上的羧基脱保护获得中间产物K；
中间产物K苯环上的羧基酰胺化后获得中间产物L；
中间产物L经水解/还原反应得到目标产物；
其中，所述中间产物H为如下结构所示的化合物：
所述中间产物I为如下结构所示的化合物：
所述中间产物J为如下结构所示的化合物：
所述中间产物K为如下结构所示的化合物：
所述中间产物L为如下结构所示的化合物：
9.一种含五元环的化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：
其中，R1选自芳基、杂芳基，其中所述芳基选自
其中R为氢或者环上任一或任几个碳原子连接的取代基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、羟基、卤素，其中所述杂芳基为所述芳基中的任一个碳原子被氧、硫、氮所取代的基团；
R2为氢或苯环上任一或任几取代的卤素；
R3为
X选自碳、羰基；
Y选自碳、氮；
X-Y键选自单键、双键或三键；
A1为碳；A2为氮；A3为硫；A4为碳；A5为碳。
10.如权利要求1-3任一所述的含五元环的化合物在制备免疫细胞迁徙抑制剂中的用途。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述免疫细胞迁徙抑制剂是用于治疗干眼症的眼药水。
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Citations (6)
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|---|---|---|---|---|
| US6277987B1 (en) * | 1998-02-04 | 2001-08-21 | Novartis Ag | Sulfonylamino acid and sulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| TW200526205A (en) * | 2003-12-22 | 2005-08-16 | Ono Pharmaceutical Co | Nitrogen-containing heterocyclic compound, and medicine containing such compound as effective ingredient |
| TW200813094A (en) * | 2006-05-23 | 2008-03-16 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
| CN101160309A (zh) * | 2005-03-16 | 2008-04-09 | 赛诺菲-安万特 | 新的咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物，它们的制备方法及含有它们的药物组合物 |
| CN101668741A (zh) * | 2007-01-11 | 2010-03-10 | 阿勒根公司 | 具有鞘氨醇-1-磷酸(s1p)受体拮抗剂生物学活性的6-取代吲哚-3-羧酸酰胺化合物 |
| TW201734001A (zh) * | 2016-01-29 | 2017-10-01 | 維它藥物公司 | ＲＯＲ－γ調節劑 |
-
2018
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6277987B1 (en) * | 1998-02-04 | 2001-08-21 | Novartis Ag | Sulfonylamino acid and sulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| TW200526205A (en) * | 2003-12-22 | 2005-08-16 | Ono Pharmaceutical Co | Nitrogen-containing heterocyclic compound, and medicine containing such compound as effective ingredient |
| CN101160309A (zh) * | 2005-03-16 | 2008-04-09 | 赛诺菲-安万特 | 新的咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物，它们的制备方法及含有它们的药物组合物 |
| TW200813094A (en) * | 2006-05-23 | 2008-03-16 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
| CN101668741A (zh) * | 2007-01-11 | 2010-03-10 | 阿勒根公司 | 具有鞘氨醇-1-磷酸(s1p)受体拮抗剂生物学活性的6-取代吲哚-3-羧酸酰胺化合物 |
| TW201734001A (zh) * | 2016-01-29 | 2017-10-01 | 維它藥物公司 | ＲＯＲ－γ調節劑 |
Non-Patent Citations (1)
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