PT1773307E - Formulações de compostos à base de 2-amino-1,3- propanodiol - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES DE COMPOSTOS À BASE DE 2-AMINO-l,3-PROPANODIOL"

Campo do Invento

Este invento está relacionado com formulações farmacêuticas de concentrado orgânico de compostos de 2-amino-1,3-propanodiol, especialmente 2-amino-2-[2-(4-octilfenil ) et il ] -propano-1 , 3-diol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, a uma concentração de 0,01-10 mg/ml num solvente orgânico compreendendo 0-78,9% (p/v) de etanol em propilenoglicol, e outros modelos de realização do invento nas reivindicações que estão incorporadas aqui como referência. Em particular, o invento está relacionado com formulações farmacêuticas que são administradas parenteri- camente, e.g., por via intravenosa (i.v.).

Antecedentes do Invento

Compostos de 2-amino-l,3-propanodiol, em particular 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol (por vezes referido como FTY720) como mostrado:

e um sal farmaceuticamente aceitável deste, são conhecidos como sendo úteis como supressores de rejeição em transplantes de órgãos ou medula óssea ou como agentes terapêuticos de várias doenças auto-imunes, como descrito, e.g., em EP 0627406B1.

Enquanto o 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-pro-pano-1,3-diol, particularmente na forma de sal, é solúvel em água, foram observados depósitos cristalinos deste composto em soluções aquosas quer pouco tempo depois da sua preparação quer após armazenamento. Verificou-se que a adição de ciclodextrinas às soluções aquosas do composto como descritas na patente EUA N2 6 476 004, era eficaz na redução dos depósitos cristalinos do composto, contudo, o uso de ciclodextrinas tem sido limitado pelo custo e regulação. Os depósitos cristalinos do composto foram também observados em soluções aquosas contendo lauril-sulfato de sódio ou polivinilpirrolidona K12PF como descrito na patente EUA 6 476 004 mencionada acima.

Foi descrita uma formulação semi-aquosa do composto que contém etanol e polietilenoglicol na EP 0627406B1 mencionada acima. Embora não haja menção à ocorrência de depósitos cristalinos na formulação semi- aquosa, a formulação apresentou problemas tais como irritação local e hemólise por injecção i.v. devido à concentração elevada de etanol e polietilenoglicol presentes na formulação.

De acordo com isto, continua portanto a ser desejável desenvolver formulações farmacêuticas fisicamente estáveis deste composto e outros compostos de 2-amino-l,3-propanodiol e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, que estejam isentos de cristais após armazenamento, e tais formulações como reivindicadas são o assunto do presente invento.

Sumário do Invento 0 presente invento providencia formulações farmacêuticas de concentrado compreendendo 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como reivindicado, os quais têm estabilidade melhorada, i.e., as formulações estão isentas de cristais após armazenamento. 0 invento providencia também soluções farmacêuticas do composto como reivindicado as quais são formadas pela adição de um veiculo diluente à formulação de concentrado antes da administração.

Descrição detalhada do Invento

Em geral para efeitos de referência, a presente revelação relaciona-se com formulações farmacêuticas de

concentrado orgânico compreendendo compostos de 2-amino-1,3-propanodiol e sais destes, particularmente 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste, e análogos destes compostos, num solvente orgânico compreendendo etanol e/ou propileno-glicol, e formulações semi-aquosas de concentrado compreendendo os compostos mencionados acima num solvente semi-aquoso compreendendo etanol e propilenoglicol. As formulações do concentrado estão isentas de cristais quando armazenadas em condições ambientais e refrigeradas por períodos extensos de tempo, e.g., mais do que seis meses. A presente revelação para efeitos de referência também se relaciona com soluções farmacêuticas que são formadas pela adição de um veículo diluente às formulações de concentrado antes da administração. As soluções farmacêuticas quando administradas parentericamente são não-hemolíticas, não-espumantes e não-irritantes.

Exemplos dos compostos mencionados acima úteis nas formulações farmacêuticas de concentrado e soluções farmacêuticas da presente revelação para efeitos de referência são compostos como revelado em EP627406B1, e.g., um composto de fórmula I

I em que R1 é uma cadeia (C12-22) linear ou ramificada -a qual pode ter na cadeia uma ligação ou um heteroátomo seleccionado a partir de uma ligação dupla, uma ligação tripla, 0, S, NR6, em que R6 é alquilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, e carbonilo, e/ou -a qual pode ter como um substituinte, alcoxilo, alqueniloxilo alquiniloxilo, aralquiloxilo, acilo, alquil-amino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicar-bonilamino, aciloxilo, alquilcarbamollo, nitro, halogéneo, amino, hidroxiimino, hidroxilo ou carboxilo; ou

Ri é - um fenilalquilo em que alquilo é uma cadeia de (C6-20) carbonos linear ou ramificada; ou - um fenilalquilo em que alquilo é uma cadeia de (C1-30) carbonos linear ou ramificada em que o dito fenil-aquilo é substituído por -uma cadeia de (C6-20) carbonos linear ou ramificada opcionalmente substituída com halogéneo, -uma cadeia de (C6-20) alcoxilo linear ou ramificada opcionalmente substituída com halogéneo, -um (C6-20) alqueniloxilo linear ou ramificado, -fenilalcoxilo, halofenilalcoxilo, fenilalcoxial-quilo, fenoxialcoxilo ou fenoxialquilo, -cicloalquilalquilo substituído por C6-2oalquilo, -heteroarilalquilo substituído por C6-2oalquilo, -heterocíclico C6-2oalquilo ou -heterocí clico alquilo substituído por C2-2oal- quilo, e em que a parte alquilo pode ter -na cadeia de átomos de carbono, uma ligação ou um heteroátomo seleccionado a partir de uma ligação dupla, uma ligação tripla, 0, S, sulfinilo, sulfonilo, ou NR6, em que R6 é como definido acima, e -como um subsituinte alcoxilo, alqueniloxilo, al-quiniloxilo, aralquiloxilo, acilo, alquilamino, alquiltio, acilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, aciloxilo, alquilcarbamoílo, nitro, halogéneo, amino, hidroxilo ou carboxilo, e cada um dos R2, R3, R4 e R5-, independentemente, é H, Ci-4alquilo ou acilo ou um sal f armaceuticamente aceitável deste;

-Compostos como revelado em EP1002792A1, e.g. um composto de fórmula II

em que m é 1 a 9 e cada um dos r' 2, R^, R^ E r'5, independentemente, é H, alquilo ou acilo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; -Compostos de referência como revelado em

EP0778263A1, e.g. um composto de fórmula III

em que W é H; Ci-5alquilo, C2-6alquenilo ou C2-6alquinilo; fenilo não substituído ou substituído com OH; R"4O(CH2)n; ou Ci-6alquilo substituído com 1 a 3 substituintes selecci-onados a partir do grupo consistindo de halogéneo, C3-gcicloalquilo, fenilo e fenilo substituído com OH; X é H ou cadeia de alquilo linear não substituída ou substituída tendo um número p de átomos de carbono ou cadeia alcoxilo linear não substituída ou substituída tendo um número (p-1) de átomos de carbono, e.g. substituída com 1 a 3 substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de Ci-6alquilo, OH, Ci-6alcoxilo, aciloxilo, amino, C2-6alquilamino, acilamino, oxo halo Ci-6alquilo e halogéneo, fenilo não substituído e fenilo substituído com 1 a 3

substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de Ci-6alquilo, OH, Ci-6alcoxilo, acilo, aciloxilo, amino,

Ci-6alquilamino, acilamino, halo Ci-6alquilo e halogéneo; Y é H, Ci-6alquilo, OH, Ci-6alcoxilo, acilo, aciloxilo, amino,

Ci-6alquilamino, acilamino, halo Ci-6alquilo ou halogéneo, Z2 é uma ligação simples ou uma cadeia alquileno linear tendo um número de átomos de carbono de q, cada um dos p e q, independentemente, é um número inteiro de 1 a 20, com a condição de 6<p+q<23, m' é 1,2 ou 3, n é 2 ou 3; cada um dos r"i, r"2, r"3, e r"4, independentemente, é H, Ci-46alquilo ou acilo, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. -Compostos de referência como revelado em WO02/18395, e.g. um composto de fórmula Iva ou IVb

em que Xa é O, S, NR2s ou um grupo -(CH2)na-, cujo grupo é não substituído ou substituído por 1 a 4 halogéneos; na é 1 ou 2, Ris é H ou (C1-4) alquilo, cujo alquilo é não substituído ou substituído com halogéneo; R2a é H, OH, (C2-4) alquilo ou O (C1-4) alquilo em que alquilo é não substituído ou substituído com 1 a 3 halogéneos; Rib é H, OH ou (Ci-4)al

quilo, em que alquilo é não substituído ou substituído com halogéneo; R3a é H, OH, OH, halogéneo ou 0 (Ci-4) alquilo em que alquilo é não substituído ou substituído com halogéneo; e R3b é H, OH, halogéneo, (Ci-4) alquilo em que alquilo é não substituído ou substituído com hidroxilo, ou 0 (C1-4) alquilo em que alquilo é não substituído ou substituído com halogéneo; Ya é -CH2--, -C(0)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, 0 ou S, e R4a é (C4-i4) alquilo ou (C4-34) alquenilo; ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável deste;

Compostos de referência como revelado em WO02/076995, e.g. um composto de fórmula V

em que mc é 1, 2 ou 3;

Xc é 0 ou uma ligação directa;

Rlc é H; Ci-6alquilo opcionalmente substituído com OH, acilo, halogéneo, C3-ioCÍcloalquilo, fenilo ou hidroxi-f enileno; C2-6alquenilo; C2-6alquinilo; ou fenilo opcionalmente substituído com OH; R2C é

em que R5c é H ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com 1,2, ou 3 átomos de halogéneo, e R6c é H ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com halogéneo; cada um dos R3c e R4c, independentemente, é H, Ci-4alquilo opcionalmente substituído por halogéneo, ou acilo, e

Rc é Ci3-2oalquilo o qual pode opcionalmente ter na cadeia um átomo de oxigénio e o qual pode opcionalmente ser substituído com nitro, halogéneo, amino, hidroxilo ou carboxilo; ou um resíduo de fórmula (a)

R em que R7c é H, Ci-4alquilo ou Ci-4alcoxilo, e R8c é Ci-2oalcanoílo substituído, f enilCi-i4alquilo em que o Ch-i4alquilo é opcionalmente substituído com halogéneo ou OH, cicloalquilCi-i4alcoxilo ou fenilCi-i4alcoxilo em que o anel cicloalquilo ou fenilo é opcionalmente substituído com halogéneo; Ci-4alquilo e/ou Ci-4alcoxilo, f enilCi-i4alcoxi-Ci-i4alquilo, fenoxiCi-i4alcoxilo ou fenoxiCi-i4alquilo,

Rc sendo também um resíduo de fórmula(a) em que R8c é Ci-i4alcoxilo em que Ric é Ci-4alquilo, C2-6alquenilo ou C2-6alquinilo, ou um composto de referência de fórmula VI em que

nx é 2,3 ou 4

Rix é H; Ci-5alquilo opcionalmente substituído com OH, acilo, halogéneo, cicloalquilo, fenilo ou hidroxi-fenileno; C2-6alquenilo; C2-6alquinilo; ou fenilo opcionalmente substituído com OH; R2x é H, Ci-4alquilo ou acilo cada um dos R3x e R4x, independentemente é H, Ci-4alquilo opcionalmente substituído com halogéneo ou acilo, R5x é H, Ci-4alquilo ou Ci-4alcoxilo, e R6x é Ci-2oalcanoí lo substituído com cicloalquilo; cicloalquilCi-i4alcoxilo em que o anel cicloalquilo é opcionalmente substituído com halogéneo, Ci-4alquilo e/ou

Ci-4alcoxilo; f enilCi-i4alcoxilo em que o anel fenilo é opcionalmente substituído com halogéneo, Ci-4alquilo e/ou

Ci-4alcoxilo, R6x sendo também C4-i4alcoxilo quando Rlx é C2-4al-quilo substituído com OH, ou pentiloxilo ou hexiloxilo quando Rix é Ci-4alquilo, desde que R3x seja outro que não fenil-butilenoxilo quando R5x é H ou Rix é metilo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;

-Compostos de referência como revelado em W002/06268AI, e.g. um composto de fórmula VII

em que cada um dos Rid e R2d, independentemente, é H ou um grupo protector de amino; R3d é hidrogénio, um grupo protector de hidroxilo ou um resíduo de fórmula

R4d θ alquilo inferior; nd é um inteiro de 1 a 6;

Xd é etileno, vinileno, etinileno, um grupo tendo uma fórmula -D-CH2-(em que D é carbonilo, -CH(OH)-, 0, S ou N) , arilo ou arilo substituído com até três substituintes seleccionados a partir do grupos a como definido a seguir;

Yd é ligação simples, Ci-i0alquileno, Ci-i0alquileno o qual é substituído com até três subst ituintes seleccionados a partir de grupos a e b, Ci-i0alquileno tendo 0 ou S no meio ou no fim da cadeia de carbono, ou C2-loalquileno tendo 0 ou S no meio ou no fim da cadeia de carbono que é substituída com até três substituintes seleccionados a partir dos grupos a e b; R5d θ hidrogénio, cicloalquilo, arilo, hetero-ciclo, cicloalquilo substituído com até três substituintes seleccionados a partir dos grupos a e b, arilo substituído com até três substituintes seleccionados a partir dos grupos a e b, ou heterociclo substituído com até três substituintes seleccionados a partir dos grupos a e b; cada um dos R6d θ R7d, independentemente, é H ou um substituinte seleccionado a partir do grupo a; cada um dos R8d e R9d, independentemente, é H ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com halogéneo; <grupo a> é halogéneo, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, hidroxilo, acilo alifático inferior, amino, mono alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, ciano ou nitro; e <grupo b> é cicloalquilo, arilo, heterociclo, cada um sendo opcionalmente substituído com até três substituintes seleccionados a partir do grupo a; com a condição de que quando R5d é hidrogénio, Yd é uma ligação simples ou um Ch-ioalquileno linear, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste;

-Compostos de referência são revelados em JP-14316985 (JP2002316985), e.g. um composto de fórmula VIII

em que Rie, R2e, R3e, R4e, Rse, Rge, R7e, ne, Xe e Ye são como revelado em JP-14316985; ou um sal ou éster farmaceu-ticamente aceitável deste;

-Compostos de referência são revelados em WO 03/29184 e WO 03/29205, e.g. compostos de fórmula IX

em que Xf é O ou S, e Rif, R2ff R3f e nf são como revelado em WO 03/29184 e WO 03/29205, cada um dos R4f e R5f, independentemente é H ou um resíduo de fórmula

em que cada um dos Rgf e R9f, independentemente, é H ou C2-4alquilo opcionalmente substituído com halogéneo; e.g. 2,-[4 - (3-benziloxifenoxi)-2-clorofenil]propil-l,3-propano-diol ou 2-amino-2-[4-(benziloxifeniltio)-2-clorofenil]propil- 1,3-propano-diol, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;

-Compostos de referência como revelado em WO03/062252AI, e.g. um composto de fórmula X

X em que A é fenilo ou naftilo; cada um dos mg e ng independentemente é 0 ou 1; A é seleccionado a partir de COOH, PO3H2, PO2H, SO3H, PO (Ci-3alquil) OH e lH-tetrazol-5-ilo; cada um dos Rig e R2g independentemente é H, halogéneo, OH, COOH ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com halogéneo; R3g é H ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com halogéneo ou OH; cada R4g independentemente é halogéneo, ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com halogéneo ou Ci-3Ícoxilo; e cada um dos Rg e M tem um dos significados como indicados para B e C, respectivamente, em W003/062252A1;

-Compostos como revelado em WO 03/062248A2, e.g. um composto de fórmula XI

Xt A é fenilo ou naftilo; n é 2, 3 ou 4; A é COOH, l/í-tetrazol-5-ilo, PO3H2, PO2H2, -SO3H ou PO (R5h) OH em que R5h é seleccionado a partir de Ci-4alquilo, hidroxiCi-4alquilo, fenilo, -C0-Ci-3alcoxilo e -CH (OH)-fenilo em que o dito fenilo ou parte fenilo é opcionalmente substituída; cada um dos Rlh e ^2h independentemente é H, halogéneo, OH, COOH ou Ci-6alquilo ou fenilo opcionalmente substituído com halogéneo; R3h é H ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com halogéneo e/ OH; cada R4g independentemente é halogéneo, OH, COOH, Ci-4alquilo, S(O)0,i ou 2Ci-3alquilo, Ci-3alcoxilo, C3-6cicloalcoxilo, arilo ou aralcoxilo, em que as porções alquilo podem opcionalmente ser substituídas com 1-3 halo-géneos; e cada um dos Rg e M tem um dos significados como indicado para B e C, respectivamente, em WO03/062248A2.

Quando os compostos de fórmula I a XIII têm um ou mais centros assimétricos na molécula, o presente invento é para ser compreendido como englobando os vários isómeros ópticos, bem como os racematos, diastereoisómeros e misturas destes são englobados. Compostos de fórmula III ou IVb, quando o átomo de carbono que tem o grupo amino é assimétrico, têm preferencialmente a configuração-R neste átomo de carbono.

Os compostos de fórmula I a XIII podem existir na forma livre ou de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I a XIII incluem sais com ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico e sulfato, sais com ácidos orgânicos, tais como sais acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanossulfonato e benzenossulfonato, ou quando apropriado, sais com metais tais como sódio, potássio, cálcio e alumínio, sais com aminas, tais como trietilamina e sais com aminoácidos dibásicos, tais como lisina. Os compostos e sais englobam formas hidrato e solvato.

Acilo como indicado acima pode ser um resíduo Ry-C0- em que Ry é Ci-6alquilo, C3-6cicloalquilo, fenilo ou fenil-Ci-4alquilo. Salvo indicação em contrário, alquilo, alcoxilo, alquenilo ou alquinilo podem ser lineares ou ramificados.

Quando nos compostos de fórmula I a cadeia de carbono como Ri é substituída, é de preferência substituída com halogéneo, nitro, amino, hidroxilo ou carboxilo. Quando a cadeia de carbono é interrompida por um fenileno opcionalmente substituído, a cadeia de carbono é, de preferência, não substituída. Quando a parte fenileno é substituída, é de preferência substituída com halogéneo, nitro, amino, metoxilo, hidroxilo ou carboxilo.

Compostos de referência de fórmula I preferidos são aqueles em que Ri é Ci3-2oalquilo, opcionalmente substituído com nitro, halogéneo, amino, hidroxilo ou carboxilo, e, com maior preferência aqueles em que R3 é fenilaquilo substituído com cadeia C6-i4-alquilo opcionalmente substituída com halogéneo e a parte alquilo é um C3-6alquilo opcionalmente substituído com hidroxilo. Com maior preferência, R3 é f enil-Ci-6alquilo substituído no anel fenilo por uma cadeia C6-i4alquilo linear ou ramificada, de preferência cadeia C6-i4alquilo linear. A cadeia C6-i4alquilo pode ser orto, meta ou para, de preferência para.

De preferência cada um dos R2 a R5 é H.

Um composto de referência de fórmula I preferido é 2-amino-2-tetradecil-l,3-propanodiol. Um composto particularmente preferido nos modelos de realização do invento de fórmula I é FTY720, i.e. 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)-etil]propano-1,3-diol na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, e.g. o cloridrato, como mostrado :

Um composto de referência de fórmula II preferido é aquele em que cada um dos R'2 a R'5 é H e mé 4, i.e. 2-amino-2-{2 - [4 - (l-oxo-5-fenilpentil)fenil]etil}propano-l,3- diol, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável (referido a seguir como Composto A), e.g. o cloridrato .

Um composto de referência de fórmula III preferido é aquele em que W é CH3, cada um dos R"i a R"3 é H, Z2 é etileno, X é heptiloxilo e Y é H, i.e. 2-amino-4-(4-heptiloxifenil)-2-metil-butanol, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável (referido a seguir como Composto B) , e.g. o cloridrato. 0 enantiómero-R é particularmente preferido.

Um composto de referência de fórmula IVa pre- ferido é o FTY720-fosfato (R2a é H, R3a é OH, Xa é O, Ria e Rib são OH, Yb é O e R4a é heptilo) . Um composto preferido de fórmula V é Composto A-fosfato.

Um composto de referência de fórmula V preferido é o éster momo-[(R)-2-amino-2-metil-4(4-pentiloxifenil)-butilo] do ácido fosfórico.

Um composto de referência de fórmula VIII preferido é (2R)-2-amino-4-[3-(4-ciclo-hexiloxibutil)-benzo- [b]tien-6-il]-2-metilbutan-l-ol.

Num aspecto, é providenciada uma formulação de concentrado farmacêutico orgânico (a seguir referido como concentrado orgânico) que compreende 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, num solvente orgânico compreendendo 0-78,9% (p/v) de etanol (usando um valor de densidade para o etanol de 0,789 g/cm3) em propilenoglicol. Num modelo de realização preferido, o solvente orgânico compreende 0-30% (p/v) de etanol em propilenoglicol. Como um exemplo, o solvente orgânico pode compreender 20% (p/v) de etanol em propilenoglicol. Como outro exemplo, o solvente orgânico pode compreender 100 partes por volume de propilenoglicol. O composto 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-pro-pano-1,3-diol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser preparado como descrito, e.g., em EP 0627406B1 e Patente EUA N2. 6605744. O sal farmaceuticamente aceitável preferido de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol é cloridrato. Exemplos de outros sais farmaceuti-camente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, bromidrato, sulfato, acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanossulfonato, benzenossulfato, e semelhantes. 0 composto mencionado acima, 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste está tipicamente presente no solvente orgânico a uma concentração de 0,01-10 mg/mL, de preferência 0,1-5 mg/mL. O concentrado orgânico pode ser preparado, e.g., dissolvendo o composto mencionado acima ou um sal farmaceu-ticamente aceitável deste em etanol ou propilenoglicol separadamente, ou quando estes solventes são utilizados em combinação, dissolvendo primeiro o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em etanol seguido pela adição de propilenoglicol. Como outro exemplo, quando se utiliza etanol e propilenoglicol combinados, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste podem primeiro ser dissolvidos em propilenoglicol seguido pela adição de etanol. Como outro exemplo, quando se utiliza etanol e propilenoglicol combinados, estes dois solventes podem ser misturados seguido pela adição do composto ou dum sal farmaceuticamente aceitável deste. O concentrado orgânico pode também incluir quantidades menores de antioxidantes, tensioactivos, tampões, conservantes, solubilizantes, agentes complexantes, agentes quelantes, etc.

Os concentrados orgânicos são estáveis, i.e., isentos de cristais, durante um período extenso de tempo, e.g. pelo menos seis meses, a temperaturas de 5°C ou 25°C, como indicado em testes padrão utilizados para se observarem cristais em solução (ver Exemplo Experimental).

Os concentrados orgânicos podem ser utilizados como tal em várias aplicações tópicas ou orais ou outras vias, ou podem ser diluídos antes da administração. De acordo com isto, num outro aspecto, é providenciada uma solução farmacêutica que compreende um concentrado orgânico como descrito acima e um veículo diluente. 0 tipo de veículo diluente seleccionado para misturar com o concentrado orgânico dependerá da via de administração e em particular do facto composto, de acordo com o invento 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol, estar presente no concentrado orgânico na forma de base ou sal. Quando o composto está na forma de sal, o veículo diluente compreende tipicamente água ou uma solução isotónica tal como uma solução de dextrose ou uma solução de manitol. Quando o composto está na forma de base livre, o veículo diluente compreende um agente de acidificação, i.e., um ácido inorgânico ou orgânico. Adição de um agente de acidificação ao concentrado orgânico contendo a forma básica do composto, evita a precipitação da forma básica do concentrado orgânico por diluição com um veículo de diluição baseado em água, por conversão da base num sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, e semelhantes. Exemplos de ácidos orgânicos são ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido málico, ácido metanossulfónico, ácido benze-nossulfónico, etc. 0 veículo diluente utilizado na mistura com o concentrado orgânico contendo a forma básica do composto pode ainda compreender água, uma solução isotó-nica, um ou mais solubilizantes, e.g.f tensioactivos, ciclodextrinas e derivados destes, inibidores de cristais ou combinações destes. 0 concentrado orgânico e veículo diluente podem ser preparados e armazenados separadamente, e.g., como um kit farmacêutico. Antes da administração o concentrado orgânico e veículo diluente podem ser combinados para formar uma solução farmacêutica. A solução farmacêutica assim formada pode ser preferencialmente usada imediatamente ou dentro de um intervalo curto de tempo depois de ser formada, e.g., dentro de 24 horas. Alternativamente, o concentrado orgânico e uma quantidade pré-determinada de diluente, podem ser deitadas em cada uma das câmaras separadas de um vial de câmara dupla e apenas misturados imediatamente antes da administração, e.g., por i.v., a um doente. A quantidade de diluente usado na mistura com o concentrado orgânico para formar uma solução farmacêutica pode ser escolhida de modo a obter uma concentração desejada de um dos compostos mencionados acima, de acordo com o invento 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na solução farmacêutica. A quantidade de diluente usado é também escolhida de modo a que a solução seja estável durante tempo suficiente para ser administrada. Como um exemplo, a concentração de soluções farmacêuticas feitas a partir de concentrados orgânicos são tipicamente 0,006 até 0,06 mg/mL. Verificou-se que tais soluções farmacêuticas são estáveis até 24 horas. A solução farmacêutica compreendendo o sal farmaceuticamente aceitável do composto pode ser preparada, e.g., misturando o concentrado orgânico com um diluente, tal como água ou uma solução isotónica, e.g., uma solução de dextrose ou uma solução de manitol, num recipiente adequado. A solução farmacêutica compreendendo a forma básica do composto, pode ser preparada, e.g., acidficando primeiro o concentrado orgânico com um ácido, e.g., clori-drato, para converter a base num sal, seguido pela adição de solubilizantes, água, uma solução isotónica, inibidores de cristais ou combinações destes. A solução farmacêutica pode ainda compreender quantidades menores de antioxi-dantes, tensioactivos, solubilizantes, agentes complexan-tes, estabilizadores, agentes quelante, agentes tamponizan-tes, conservantes, agentes humidificantes, agentes de ajuste de pH, agentes de isotonização ou combinações destes.

Uma solução farmacêutica preferida de uma forma salina de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol compreende 1 mL de concentrado orgânico de 1 mg/ml diluído com 99 mL de 5% de dextrose para produzir uma solução contendo 0,01 mg/ml.

Num outro aspecto, é providenciada uma formulação farmacêutica semi-aquosa de concentrado (a seguir referida como um concentrado semi-aquoso) que compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um dos compostos mencionados acima, de acordo com o invento 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)etil]-propane-1,3-diol, num solvente semi-aquoso compreendendo 40-83% (p/v) de um componente orgânico (usando uma densidade de 0,8301 g/cm3 para propilenoglicol para etanol de proporção 1:9) em água, em que o componente orgânico contém 10-90 partes em peso de etanol e 10-90 partes em peso de propilenoglicol tendo um total combinado de 100. Num modelo de realização preferido, o solvente semi-aquoso compreende 50-70% (p/v) do componente orgânico em água, em que o componente orgânico contém 10-30 partes em peso de etanol e 70-90 partes em peso de propilenoglicol. Como um exemplo, o solvente semi-aquoso compreende 50% (p/v) de componente orgânico em água, em que o componente orgânico contém 20 partes em peso de etanol e 80 partes em peso de propilenoglicol. O sal farmaceuticamente aceitável de um dos compostos mencionados acima, nos modelos de realização do invento 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol, pode estar presente no solvente semi-aquoso a uma concentração de 0,01-5 mg/mL, e de preferência a uma concentração de 0,1-0,5 mg/mL. 0 concentrado semi-aquoso pode ser preparado, e.g., misturando etanol com propilenoglicol. Dissolvendo o sal farmaceuticamente aceitável de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)etil]-propano-1,3-diol na mistura etanol/propileno-glicol, seguido da adição de água desionizada. O concentrado semi-aquoso pode ser utilizado como tal em certas aplicações, e.g. orais ou tópicas ou outras vias, ou pode ser diluído antes da sua administração. De acordo com isto, num outro aspecto, é providenciada uma solução farmacêutica que compreende o concentrado semi-aquoso mencionado acima e um veículo diluente. O veículo diluente compreende tipicamente água, uma solução isotó-nica, e.g., uma solução de dextrose ou uma solução de mani-tol, um ou mais solubilizantes, e.g., tensioactivos, ciclo-dextrinas ou derivados destes, inibidores de cristais ou combinações destas. A quantidade de diluente usado na mistura com o concentrado semi-aquoso para formar uma solução farmacêutica pode ser escolhido de modo a obter uma concentração desejada de um sal farmaceuticamente aceitável deste na solução farmacêutica. A quantidade de diluente usada é também escolhida de modo a que a solução farmacêutica seja estável tempo suficiente para ser administrada. Como um exemplo, a concentração de soluções farmacêuticas prepara das a partir do concentrado semi-aquoso são tipicamente 0,006 a 0,06 mg/mL. Verificou-se que tais soluções farmacêuticas são estáveis até 24 horas. A solução farmacêutica feita de um concentrado semi-aquoso contendo um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos mencionados acima, nos modelos de realização do invento cloridrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]- propano-1,3-diol, pode ser preparada, e.g., misturando o concentrado semi-aquoso com um diluente, tal como água ou uma solução isotónica num recipiente adequado. As formulações farmacêuticas semi-aquosas podem também incluir quantidades menores de antioxidantes, tensioactivos, solu-bilizantes, agentes complexantes, agentes quelantes, agentes tamponizantes, conservantes, agentes humidificantes, agentes de ajuste de pH e agentes de isotonização.

Uma solução farmacêutica preferida de uma forma de sal de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol compreende 3 mL de 0,3 mg/mL de concentrado semi-aquoso diluído com 97 mL de 5% de dextrose para produzir uma solução contendo 0,01 mg/mL. O concentrado semi-aquoso e veículo diluente podem ser preparados e armazenados separadamente, e.g., como um kit farmacêutico. Antes da administração o concentrado semi-aquosos e o veículo diluente podem ser combinados para formar uma solução farmacêutica. A solução farmacêutica assim formada pode ser preferencialmente usada imediatamente ou num intervalo curto de tempo após ser formada, e.g., até 24 horas. Alternativamente, o concentrado semi-aquoso e uma quantidade pré-determinada de diluente, podem ser deitados em câmaras separadas de um vial de duas câmaras e apenas misturados imediatamente antes da administração, e.g., por i.v., a um doente.

Os concentrados orgânicos e semi-aquosos e as respectivas soluções farmacêuticas como descritas acima podem ser administrados por vias convencionais tais como oral, tópica e parentérica, e.g., por infusão ou injecção. Num modelo de realização preferido, as soluções farmacêuticas preparadas a partir de concentrados orgânicos ou semi-aquosos, são administradas parentericamente como uma solução de infusão.

De acordo com isto, num modelo de realização, para efeitos de referência, é providenciado um método para administrar um dos compostos mencionados acima, e.g., 2- amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de uma doença sensível ao tratamento com o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um doente com necessidade de tal tratamento, compreendendo o método a administração do concentrado orgânico ou semi-aquoso ao doente.

Num outro modelo de realização, para efeitos de referência, é providenciado um método para administrar um dos compostos acima mencionados, e.g., 2-amino-2-[2-(4- octilfenil)etil]-propano-1,3-diol ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, para o tratamento de uma doença sensível ao tratamento com o composto ou um sal farmaceu- ticamente aceitável deste a um doente com necessidade de tal tratamento, compreendendo o método: (a) diluir o concentrado orgânico ou concentrado semi-aquoso com um veículo diluente para formar uma solução farmacêutica; e (b) administrar a solução farmacêutica ao doente.

Os concentrados orgânicos e semi-aquosos e soluções farmacêuticas do presente invento podem ser usadas para a supressão de rejeição após transplante de órgãos ou medula óssea, terapia de sustentação imunossupressora, tratamento de doenças dos olhos tais como doença de Behcet e uveíte, e dermatite inclusive psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto e dermatite alérgica. Em particular, os concentrados e soluções farmacêuticas podem ser usadas para a profilaxia e tratamento de várias doenças aplicáveis (e.g., imunossupressor para transplante de órgãos ou medula óssea, várias doenças auto-imunes, várias doenças alérgicas e semelhantes).

Os concentrados orgânicos e semi-aquosos e soluções farmacêuticas do presente invento podem ser usados, no tratamento e profilaxia de resistência ou rejeição em transplante de tecidos ou órgãos (e.g., transplante de coração, rim, fígado, pulmão, medula óssea, córnea, pâncreas, pequeno intestino, membro, músculo, nervos, medula adiposa, duodeno, pele e células das ilhotas de langerhans do pâncreas, e xeno-transplante), doenças enxerto-versus-hospedeiro (GvH) por transplante de medula óssea ou pequeno intestino, doenças auto-imunes tais como artrite reumatóide, lupus eritematoso sistémico, síndrome nefrótico do lupus, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II do adulto, uveíte, síndrome nefrótico, nefrose dependente de esteróides e resistente a esteróides, pustulose palmoplantar, encefalomielite alérgica, glomerulonefrite, etc., e doenças infecciosas causadas por microrganismos patogénicos.

Os concentrados orgânicos e semi-aquosos e soluções farmacêuticas do presente invento são também úteis para tratar doenças inflamatórias, proliferativas e hiperproliferativas de pele e manifestações cutâneas de doenças imunologicamente mediadas tais como psoríase, artrite psorítica, eczema atópico (dermatite atópica), dermatite de contacto e dermatites eczematosas adicionais, dermatite seborreica, líquen plano, pênfigo, penfigóide bolhoso, epidermólise bolhosa, urticária, angiodedemas, vasculitites, eritemas, eosinofilias cutâneas, acne, alo-pecia areata, fascite eosinofílica, e arteriosclerose. Mais particularmente, os concentrados e soluções farmacêuticas do presente invento são úteis para revitalização do cabelo, tal como no tratamento de alopecia feminina ou masculina, ou alopecia senil, providenciando prevenção da depilação, germinação de cabelo, e/ou uma promoção de geração de cabelo e crescimento de cabelo.

Os concentrados orgânicos e semi-aquosos e soluções farmacêuticas do presente invento são ainda úteis no tratamento de doenças respiratórias, por exemplo, sar-coidose, pulmão fibróide, pneumonia idiopática intersticial, e doença de obstrução reversível das vias respiratórias, incluindo estados como asma, incluindo asma brôn-quica, asma infantil, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca e asma das poeiras, particularmente asma crónica ou invertebrada (e.g., asma tardia e vias respiratórias híper-responsivas), bronquite e semelhantes. Os concentrados orgânicos e semi-aquosos e soluções farmacêuticas do presente invento podem também ser úteis no tratamento de lesão hepática associada com isquémia. Os concentrados e soluções farmacêuticas do presente invento são também aplicados a certas doenças dos olhos tais como conjun-tivite, queratoconjuntivite, queratite, conjuntivite ver-nal, uveíte associada com doença de Behcet, queratite her-pética, córnea cónica, distrofia corneana epitelial, quera-toleucoma, pênfigo ocular, úlcera de Mooren, esclerite, oftalmopatia de Graves, inflamação intraocular severa e semelhantes.

Os concentrados orgânicos e semi-aquosos e soluções farmacêuticas do presente invento são também úteis para prevenir ou tratar inflamação da mucosa dos vasos sanguíneos (e.g., doenças mediadas pelo leucotrieno-B4, úlceras gástricas, danos vasculares causados por doenças isquémicas e trombose, doença isquémica do cólon, doença inflamatória do cólon (e.g., doença de Crohn e colite ulcerosa), enterocolite necrosante), ou lesões intestinais associadas com queimaduras térmicas. Os concentrados orgânicos e semi-aquosos e soluções farmacêuticas do presente invento são ainda úteis para tratar ou prevenir doenças renais incluindo nefrite intersticial. Síndrome de

Goodpasture, síndrome urémica hemolítica e nefropatia diabética; doenças nervosas seleccionadas a partir de miosite múltipla, síndrome de Guillain-Barre, doença de Meniere e radiculopatia; doenças endócrinas incluindo hipertiroidismo e doença de Basedow; doenças hemáticas incluindo aplasia pura de células vermelhas, anemia aplástica, anemia hipoplástica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica auto-imune, agranulocitose e aneritroplasia; doenças ósseas incluindo osteoporose; doenças respiratórias incluindo sarcoidose, fibrose pulmonar e pneumonia intersticial idiopática; doenças da pele incluindo dermatomiosite, vitiligo vulgar, ictiose vulgar, sensibilidade fotoalérgica e linfoma cutâneo de células T; doenças circulatórias incluindo arteriosclerose, aortite, poliartrite nodal e miocardite; doença do cola-génio incluindo esclerodermia; granuloma de Wegener e síndrome de Sjogren; adipose, fascite eosinofílica; doença periodontal; síndrome nefrótico; síndrome urémico hemolí-tico; e distrofia muscular.

Além disso, os concentrados e soluções farmacêuticas do presente invento estão indicadas na profilaxia e tratamento de doenças incluindo inflamações intestinais ou alergias tais como doença celíaca, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn ou colite ulcerativa; e doenças alérgicas relacionadas com os alimentos as guais têm manifestações sintomáticas remotas do tracto gastrointestinal, por exemplo enxagueca, rinite e eczema.

Geralmente, o concentrado orgânico, o concentrado semi-aquoso, e as soluções farmacêuticas feitas a partir dagueles, podem ser administradas numa guantidade gue é terapeuticamente eficaz contra uma doença ou estado que pode ser tratado por administração de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste, ou um dos outros compostos revelados. A quantidade exacta de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)etil]-propano-1,3-diol ou sal farmaceuticamente aceitável deste ou outro composto revelado a administrar pode amplamente variar. Contudo, a dose administrada a um animal, particularmente um humano deve ser suficiente para efectivar uma resposta terapêutica. A dose pode depender do composto particular, via de administração, taxa de administração, a força do concentrado ou solução farmacêutica particulares utilizados, da natureza da doença ou estado a serem tratados, do sexo, idade e peso corporal do doente. 0 tamanho da dose pode também depender da existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos secundários adversos que possam acompanhar a administração do concentrado ou formulação farmacêutica.

Os concentrados orgânicos e semi-aquosos e soluções farmacêuticas respectivas podem ser usados em combinação com outro(s) imunossupressor(es), esteróide(s) (e.g., prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, hidrocortisona e semelhantes) ou agente anti-inflamatório não esteroidal. A administração de uma combinação de agentes activos pode ser simultânea ou consecutiva, com qualquer um dos agentes activos a ser administrado primeiro. A dosagem dos agentes activos de um tratamento de combinação podem depender da eficácia e local de acção de cada agente activo, bem como efeitos sinergisticos entre os agentes usados para a terapia de combinação. 0 presente invento está descrito em mais detalhe por referência aos Exemplos e Exemplos Comparativos. Nos exemplos, o presente composto refere-se a cloridrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-l,3-diol.

Exemplo 1 1,0 mg/mL do presente composto em etanol/pro-pilenoglicol 20/80 (p/v) 100 mg do composto do presente invento são dissolvidas em 100 mL de propilenoglicol.

Exemplo 2 1,0 mg/mL do presente composto em 100% de pro-pilenoglicol 100 mg do composto do presente invento são dissolvidas em 100 mL de propilenoglicol.

Exemplo 3 0,3 mg/mL do presente composto em etanol/pro-pilenoglicol 10/40 (p/v)em água 10 g de etanol são misturados com 40 g de propilenoglicol, seguidos pela dissolução de 0,3 mg do presente composto na mistura de etanol/propilenoglicol. Subsequentemente, é adicionada água desionizada ou água para injecção (WFI) até 100 mL.

Exemplo Comparativo 1 0,1-1,0 mg/mL do presente composto em água 0,1-10 mg do composto do presente invento são dissolvidas em 100 mL de água desionizada.

Exemplo Comparativo 2 0,12-1,0 mg/mL do presente composto em 5% de etanol em água 0,2 mg do composto do presente invento são dissolvidas em 5 g de etanol, seguido da adição de água desionizada até 100 mL.

Exemplo Experimental

Estabilidade física A limpidez da solução dos Exemplos 1-3 e Exemplos Comparativos 1 e 2 é monitorizada pela inspecção manual em nicho e microscopia. As formulações são armazenadas em câmaras de 25°c e 5°C. As amostragens são realizadas em pontos de tempo de duas semanas, uma, e três e seis meses . No tempo pré-determinado, as amostras são retiradas e examinadas para limpidez e ausência de cristais como descrito abaixo. A limpidez das amostras de solução é primaria-mente verificada pela inspecção manual de partículas em nicho (M.W. Technologies Inc.). Cada amostra (num vial transparente) é colocada contra o fundo negro sob luz Tyndal. O vial é levemente rodado num movimento circular.

Cristais sub-visíveis são facilmente observados à medida que se movem e reflectem aluz. O método microscópico é realizado para confirmar a forma e tamanho dos cristais. A solução é amostrada e deitada num slide de vidro limpo e a presença ou ausência de cristais é observada ao microscópio.

Utilizando a inspecção manual de partículas em nicho e os métodos microscópicos, observa-se que todas as amostras tomadas das soluções preparadas nos exemplos 1-3 estão límpidas sem cristais visíveis. As amostras tomadas de soluções preparadas nos Exemplos Comparativos 1 e 2 são turvas e contêm cristais.

Lisboa, 9 de janeiro de 2015

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Uma formulação farmacêutica de concentrado orgânico compreendendo 2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil]-propano-1,3-diol ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, a uma concentração de 0,01-10 mg/mL num solvente orgânico compreendendo 0-78,9% (p/v) de etanol em pro-pilenoglicol.
2. 2. A formulação de concentrado orgânico da Reivindicação 1, em que o solvente orgânico compreende 0-30% (p/v) de etanol em propilenoglicol.
3. 3. A formulação de concentrado orgânico da Reivindicação 1, em que o solvente orgânico compreende 20% (p/v) de etanol em propilenoglicol.
4. 4. A formulação de concentrado orgânico da Reivindicação 1, em que o solvente orgânico compreende 100 partes por volume de propilenoglicol.
5. 5. A formulação de concentrado orgânico de qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, em que o composto, ou sal deste está a uma concentração de 0,1-5 mg/mL.
6. 6. A formulação de concentrado orgânico de qualquer uma das Reivindicações precedentes compreendendo cloridrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3- diol como o sal farmaceuticamente aceitável de 2-amino-2- [2-(4-octilfenil)etil]-propano-l,3-diol.
7. 7. Uma solução farmacêutica compreendendo uma formulação de concentrado orgânico de acordo com qualquer uma das Reivindicações precedentes e um veiculo diluente, em que o veiculo diluente compreende opcionalmente um agente de acidificação.
8. 8. A solução farmacêutica da Reivindicação 7, em que o veiculo diluente compreende ainda água, uma solução isotónica, um solubilizante, um inibidor de cristais ou combinação destes.
9. 9. A solução farmacêutica da Reivindicação 8, em que a formulação de concentrado compreende 0,1-5 mg/mL de um sal farmaceuticamente aceitável do composto em 0-30 partes por peso de etanol e 70-10 partes por peso de propilenoglicol; e em que o veiculo diluente compreende uma solução isotónica.
10. 10. Um kit farmacêutico compreendendo uma formulação de concentrado de qualquer uma das Reivindicações 1 a 6 e um veiculo diluente, em que a formulação de concentrado e o veiculo diluente estão opcionalmente em recipientes separados.
11. 11. Um método para preparar uma formulação farmacêutica como mencionado na reivindicação 8 para administração compreendendo: (a) preparar uma solução de um composto 2-amino-1,3-propanodiol, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste num solvente orgânico compreendendo 0-78,9% (p/v) de etanol em propilenoglicol; e (b) diluir a solução preparada em (a) com um veículo diluente, em que o composto 2-amino-l,3-propano-diol, é 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol.
12. 12. O método da reivindicação 11, em que o composto é 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol.
13. 13. Uma formulação farmacêutica semi-aquosa de concentrado de acordo com a reivindicação 1 compreendendo um sal farmaceuticamente aceitável de um composto 2-amino-1,3-propanodiol, num solvente semi-aquoso compreendendo 40-83% (p/v) de um componente orgânico em água, em que o componente orgânico contém 10-90 partes em peso de etanol e 10-90 partes em peso de propilenoglicol tendo um total combinado de 100, em que o sal farmaceuticamente aceitável do composto 2-amino-l,3-propanodiol é cloridrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol.
14. 14. A formulação semi-aquosa de concentrado da Reivindicação 13, em que o solvente semi-aquoso compreende 50-70% (p/v) de um componente orgânico em água, e em que o componente orgânico contém 10-30 partes em peso de etanol e 70-90 partes em peso de propilenoglicol.
15. 15. A formulação semi-aquosa de concentrado da Reivindicação 13, em que o componente orgânico contém 20 partes em peso de etanol e 80 partes em peso de propilenoglicol.
16. 16. A formulação semi-aquosa de concentrado da qualquer uma das Reivindicações 13 a 15, em que o sal do composto 2-amino-l,3-propanodiol está a uma concentração de 0,01-5 mg/mL.
17. 17. A formulação semi-aquosa de concentrado da qualquer uma das Reivindicações 13 a 15, em que o sal do composto 2-amino-l,3-propanodiol está a uma concentração de 0,1-5 mg/mL.
18. 18. Um kit farmacêutico compreendendo uma formulação de concentrado de qualquer uma das reivindicações 13 a 17 e um veiculo diluente, em que a formulação de concentrado e veiculo diluente estão opcionalmente em recipientes separados. Lisboa, 9 de janeiro de 2014