ES2317663T3 - Composicion farmaceutica que comprende 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol, una lecitina y un sacarido. - Google Patents
Composicion farmaceutica que comprende 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol, una lecitina y un sacarido. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, una lecitina en una proporción de 5-300 partes en peso por parte en peso del ingrediente activo, y un sacárido.
Description
Composición farmacéutica que comprende
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]
propano-1,3-diol, una
lecitina y un sacárido.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica y a una composición para un estuche, que
contienen ambas
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo
como un ingrediente activo. Más particularmente, la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo, una lecitina y un sacárido, que es adecuada para la supresión
del rechazo en el trasplante de órganos (por ejemplo, riñón,
hígado, corazón, intestino delgado) o médula ósea, para terapia de
sustentación inmunosupresora o para el tratamiento de enfermedades
autoinmunes, y que puede formularse como una preparación
líquida.
Se sabe que el
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
y una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo
son útiles como un supresor del rechazo en el trasplante de órganos
o médula ósea o como un agente terapéutico de diversas enfermedades
autoinmunes, tales como psoriasis, enfermedad de Behçet y similares,
y enfermedades reumáticas, según se describe, por ejemplo, en
WO94/08943.
La WO94/08943 mencionada anteriormente describe
una preparación de dicho compuesto como una inyección, y los
solubilizantes para la misma descritos son polietilenglicol y
etanol. Sin embargo, el polietilenglicol muestra efectos no
deseables tales como irritación local y hemolisis, y el uso del
mismo estará limitado. Además, el etanol no es aplicable a las
inyecciones debido a la irritación local que provoca.
Cuando el compuesto mencionado anteriormente,
particularmente hidrocloruro de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
(posteriormente denominado a veces aquí el presente compuesto a lo
largo de esta memoria descriptiva) se disuelve en agua destilada
para elaborar una preparación líquida, la preparación líquida
obtenida provoca problemáticamente hemolisis e irritación local. Ni
siquiera una preparación líquida que contiene el presente compuesto
y un agente isotonizante, tal como cloruro sódico, como un aditivo
normalmente empleado para una preparación líquida, tal como una
inyección o una gota ocular, podría reducir la hemolisis y la
irritación local, y la preparación no sería satisfactoria.
La Publicación de Patente Japonesa Examinada Nº
48485/1975 describe que una dosis de lecitina, particularmente
lecitina de yema de huevo, no muestra hemolisis. Sin embargo, esta
publicación no muestra que la lecitina alivie la hemolisis mediante
el compuesto del ingrediente activo. Por otra parte, la Publicación
de Patente Japonesa No Examinada Nº 340525/1994 describe una gota
ocular que contiene característicamente vitamina A, lecitina
hidrogenada y tensioactivo no iónico en una relación particular para
estabilizar la vitamina A y aliviar la irritación del ojo. Esta
publicación describe que, puesto que un tensioactivo no iónico que
ha de añadirse a la vitamina A, que es el ingrediente activo,
provoca irritación al ojo, para aliviar la irritación, se añade
lecitina hidrogenada en una relación de 0,1 a 1 partes por parte de
vitamina A y de 0,01 a 1 partes por parte de tensioactivo no
iónico.
EP-A-0186453
describe el uso de lecitinas para reducir la irritación de un
compuesto activo a tejidos vivos, para estabilizar y para disminuir
la hemolisis de la composición resultante. También menciona que los
sacáridos pueden ser adecuados como inhibidores de la
irritación.
EP-A-812588
(aplicable bajo el Art. 54(3)(4) EPC) describe el uso de
1-amino-2-[2-[4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una sal del mismo junto con lecitina y también sacáridos para
inhibir la reacción de rechazo en el trasplante de órganos o médula
ósea.
En vista de la situación anterior, los presentes
inventores han realizado estudios intensivos en un intento de
obtener una composición farmacéutica que contenga
2-amino-
2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo, que esté asociada con menos efectos secundarios, tales como
hemolisis e irritación local, y que pueda prepararse como una
preparación líquida tal como una inyección y una gota ocular, y
encontraron que la adición de lecitina y sacárido logra los
objetivos, que daban como resultado la finalización de la presente
invención.
De acuerdo con esto, la presente invención se
refiere a
- (1)
- una composición farmacéutica que comprende 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, una lecitina en una proporción de 5-300 partes en peso por parte en peso del ingrediente activo, y un sacárido;
- (2)
- una composición para un estuche que comprende un producto liofilizado de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, y un líquido para disolución que comprende una solución acuosa que contiene una lecitina en una proporción de 5-300 partes en peso por parte en peso del ingrediente activo, en la que el producto liofilizado y/o el líquido para disolución comprende además un sacárido; y
- (3)
- una composición para un estuche que comprende un producto liofilizado que contiene 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo y una lecitina en una proporción de 5-300 partes en peso por parte en peso del ingrediente activo, y un líquido para disolución que contiene agua destilada, en la que el producto liofilizado y/o el líquido para disolución comprende además un sacárido.
\vskip1.000000\baselineskip
El presente inventor apreció que una composición
farmacéutica que contiene
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo
y lecitina puede prepararse fácilmente como una preparación
farmacéutica, está asociada con menos efectos secundarios tales como
hemolisis y provoca menos irritación local, y por lo tanto es
adecuada para una preparación líquida. La presente invención
también ha apuntado que la adición de un sacárido seleccionado de
monosacáridos, disacáridos y alcoholes sacáricos a dicha
composición da como resultado una composición líquida mejorada
adicionalmente en cuanto a la irritación. La composición
farmacéutica de la presente invención, por ejemplo en la forma de
una inyección, puede aliviar notablemente la irritación a la piel y
los vasos sanguíneos.
La composición farmacéutica de la presente
invención contiene lecitina en una proporción de
5-300 partes en peso, por parte en peso del
compuesto del ingrediente activo. Al añadir lecitina en una
proporción de, particularmente, 5-100 partes en
peso, preferiblemente 5-50 partes en peso, más
preferiblemente 5-20 partes en peso, por parte
en peso del compuesto del ingrediente activo, la hemolisis y la
irritación local provocadas por el compuesto del ingrediente activo
pueden aliviarse notablemente.
Como se indica anteriormente, la composición
farmacéutica de la presente invención contiene
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo
como un ingrediente activo, lecitina y un sacárido.
El ingrediente activo,
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
y una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo, de la composición farmacéutica de la presente invención puede
producirse mediante el método descrito en WO94/08943. El compuesto
preferido es el hidrocloruro de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol.
Ejemplos de otra sal de adición de ácido incluyen hidrobromuro,
sulfato, acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato,
metanosulfonato y bencenosulfonato.
El
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo
se añade en una proporción de 0,01-20% en peso,
particularmente 0,1-10% en peso, del peso total de
la composición.
La lecitina que ha de usarse en la presente
invención es, por ejemplo, lecitina de yema de huevo y lecitina de
soja o lecitina hidrogenada. Para que se disuelvan mayores
cantidades del compuesto del ingrediente activo y para que se
alcance una transparencia superior del líquido obtenido, la lecitina
preferida es aquella que tiene un alto contenido de
fosfatidilcolina y un alto índice de yodo, en la que la
lisofosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina se detectan en
pequeñas cantidades. Por ejemplo, la lecitina de yema de huevo
preferida es una que contiene fosfatidilcolina en una proporción de
65-95% y que tiene un índice de yodo de
aproximadamente 60-80, en la que la
lisofosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina están contenidas en
pequeñas cantidades. De estas, la lecitina de yema de huevo
purificada citada en el Códice Farmacéutico Japonés es la más
adecuada. Por lecitina hidrogenada se entiende lecitina que tiene
una resistencia superior a la oxidación, que es atribuible a la
adición de hidrógeno. Se ejemplifica específicamente por lecitina de
yema de huevo hidrogenada y lecitina de soja hidrogenada. Estas
lecitinas hidrogenadas tienen preferiblemente un índice de yodo de
no menos de 6. Estas lecitinas que han de usarse en la presente
invención se añaden en una cantidad de 5-300 partes
en peso, particularmente 5-100 partes en peso,
preferiblemente 5-50 partes en peso, más
preferiblemente 5-20 partes en peso, por parte en
peso del ingrediente activo mencionado anteriormente.
El sacárido que ha de usarse en la presente
invención se selecciona de monosacáridos, disacáridos y alcoholes
sacáricos, tales como glucosa, fructosa, D-maltosa,
lactosa, sacarosa, D-manitol,
D-xilitol y D-sorbitol, que pueden
usarse solos o en combinación. Estos sacáridos se añaden en una
cantidad de 1-100 partes en peso, particularmente
5-80 partes en peso, por parte en peso de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La forma de preparación de la composición
farmacéutica de la presente invención es un líquido, que es
específicamente una inyección, una gota ocular, una gota nasal, una
gota auricular, una transfusión, un líquido oral, un líquido para
un inhalador o un líquido para una loción, con una preferencia dada
a una inyección (por ejemplo, intravenosa, subcutánea,
intramuscular), una gota ocular y una transfusión, con una
preferencia particular dada a una inyección (por ejemplo,
intravenosa, subcutánea, intramuscular) y una transfusión. Estas
formas de preparación se seleccionan adecuadamente de acuerdo con
las enfermedades que han de tratarse, los síntomas de las mismas, el
sexo y la edad del paciente, la zona de aplicación y similares, y
la preparación se formula mediante un método conocido por los
expertos normales en la técnica.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La composición farmacéutica de la presente
invención puede lanzarse al mercado como una preparación líquida
completa o un estuche que incluye un polvo o un producto liofilizado
que contiene el ingrediente activo, un líquido para disolución y un
sacárido. Por ejemplo, una solución obtenida disolviendo el
ingrediente activo,
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo
(particularmente el hidrocloruro), en agua purificada se esteriliza
mediante filtración y se carga en viales, a continuación se
liofiliza a vacío para dar productos liofilizados. Separadamente, se
obtiene una solución acuosa, que es un líquido para disolución, al
disolver la lecitina que ha de usarse en la presente invención y el
sacárido en agua destilada. El producto liofilizado mencionado
anteriormente puede disolverse en tal líquido para disolución
cuando está en uso. El líquido para disolución se usa en una
cantidad de 5 a 2000 veces (partes en peso) con relación al 2-
amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo. Por agua destilada se entiende aquí agua destilada para
inyección cuando se prevé una inyección. El producto liofilizado
mencionado anteriormente se carga generalmente en viales y, después
del desplazamiento con nitrógeno, se sella con un sello de caucho y
a continuación con un sello de aluminio, con lo que se hace posible
una conservación a temperatura ambiente a largo plazo. La lecitina
y el sacárido pueden estar contenidos en un producto liofilizado
junto con el ingrediente activo, 2-
amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo, en lugar de en un líquido para disolución según se menciona
anteriormente. La cantidad de lecitina no es menor de 5 partes en
peso, ordinariamente 5-300 partes en peso,
particularmente 5-100 partes en peso,
preferiblemente 5-50 partes en peso, más
preferiblemente 5-20 partes en peso, por parte en
peso del ingrediente activo mencionado anteriormente. La cantidad
del sacárido es 1-100 partes en peso,
particularmente 5-80 partes en peso, por parte en
peso del ingrediente activo mencionado anteriormente.
La composición farmacéutica de la presente
invención pueden contener, además de los ingredientes mencionados
anteriormente, por ejemplo, disolventes, agentes isotonizantes,
agentes de ajuste del pH, agentes tamponadores, antioxidantes,
espesantes, tensioactivos, conservantes, un humectante, agentes
aromáticos y colorantes, según sea apropiado. Estos aditivos pueden
añadirse cuando se prepara la composición de la presente invención
como una preparación farmacéutica o pueden añadirse al líquido para
disolución contenido en la preparación para estuche mencionada
anteriormente, que se usa para disolución cuando está en uso.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede usarse en la forma de una preparación líquida para
la supresión del rechazo después de un trasplante de órganos o
médula ósea, terapia de sustentación inmunosupresora y tratamiento
de enfermedades oculares, tales como enfermedad de Behçet y uveitis,
y dermatitis, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis
de contacto y dermatitis alérgica. Más específicamente, la
composición de la presente invención puede usarse para la
profilaxis y el tratamiento de diversas enfermedades aplicables
(por ejemplo, inmunosupresión para trasplante de órganos y médula
ósea, diversas enfermedades autoinmunes y diversas enfermedades
alérgicas) convencionalmente realizados con preparaciones
orales.
La composición de la presente invención puede
usarse, en la forma de una preparación líquida, para el tratamiento
o la profilaxis de la resistencia o el rechazo en el trasplante de
órganos o tejidos (por ejemplo, trasplante de corazón, riñón,
hígado, pulmón, médula ósea, cornea, páncreas, intestino delgado, un
miembro, músculo, nervio, médula grasa, duodeno, piel y células de
los islotes pancreáticos, y xenotrasplante), enfermedades del
injerto contra el huésped (GvH) debidas a trasplante de médula ósea,
enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistémico, lupus de síndrome nefrótico, tiroiditis de
Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes mellitus
tipo I, diabetes mellitus de inicio adulto tipo II, uveitis,
síndrome nefrótico, nefrosis dependiente de esteroides y nefrosis
resistente a esteroides, pustulosis palmoplantar, encefalomielitis
alérgica, glomerulonefritis y enfermedades infecciosas provocadas
por microorganismos patógenos. La composición de la presente
invención también es útil para tratar enfermedades proliferativas
inflamatorias e hiperproliferativas de la piel, y manifestaciones
cutáneas de dolencias mediadas inmunológicamente tales como
psoriasis, artritis psoriática, eczema atópico (dermatitis atópica),
dermatitis de contacto y dermatitis eczematosas adicionales,
dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampollar,
epidermolisis ampollar, urticaria, angioedemas, vascularitis,
eritema, eosinofilias cutáneas, acné, alopecia areata, fascitis
eosinofílica y aterosclerosis. Más particularmente, la composición
de la presente invención es útil en la revitalización del cabello,
tal como en el tratamiento de la alopecia de patrón femenino o
masculino, o la alopecia senil, al proporcionar prevención de la
epilación, germinación capilar y/o una promoción de la generación
capilar y el crecimiento capilar.
La composición de la presente invención es útil
además en el tratamiento de enfermedades respiratorias, por
ejemplo, sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial
idiopática y enfermedad obstructiva reversible de las vías
respiratorias, incluyendo estados tales como asma, incluyendo asma
bronquial, asma infantil, asma alérgica, asma intrínseca, asma
extrínseca y asma del polvo, particularmente asma crónica o
inveterada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las
vías respiratorias) y bronquitis. La composición de la presente
invención también puede ser útil para tratar una lesión hepática
asociada con la isquemia. La composición de la presente invención
también se aplica a ciertas enfermedades oculares tales como
conjuntivitis, queratoconjuntivitis, queratitis, conjuntivitis
vernal, uveitis asociada con la enfermedad de Behçet, queratitis,
queratitis herpética, córnea cónica, distrofia del epitelio
corneal, queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren,
escleritis, oftalmopatía de Graves e inflamación intraocular
grave.
La composición de la presente invención también
es útil para prevenir o tratar la inflamación de la mucosa o los
vasos sanguíneos (por ejemplo, enfermedades mediadas por leucotrieno
B4, úlcera gástrica, daño vascular provocado por enfermedades
isquémicas y trombosis, enfermedad isquémica del intestino,
enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, enfermedad de
Crohn y colitis ulcerativa), enterocolitis necrosante o lesiones
intestinales asociadas con quemaduras térmicas. La composición de la
presente invención es útil además para tratar o prevenir
enfermedades renales, incluyendo nefritis intersticial, síndrome de
Goodpasture, síndrome urémico hemolítico y nefropatía diabética;
enfermedades nerviosas seleccionadas de miositis múltiple, síndrome
de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere y
radiculopatía; enfermedades endocrinas, incluyendo hipertiroidismo
y enfermedad de Basedow; enfermedades hemáticas, incluyendo aplasia
de glóbulos rojos pura, anemia aplástica, anemia hipoplástica
púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune,
agranulocitosis y aneritroplasia; enfermedades óseas, incluyendo
osteoporosis; enfermedades respiratorias, incluyendo sarcoidosis,
pulmón fibroideo y neumonía intersticial idiopática; enfermedades
de la piel, incluyendo dermatomiositis, vitíligo vulgar, ictiosis
vulgar, sensibilidad fotoalérgica y linfoma de células T cutáneo;
enfermedades circulatorias, incluyendo arteriosclerosis, aortitis,
poliarteritis nudosa y amiocardosis; una enfermedad del colágeno
incluyendo escleroderma, granulomatosis de Wegener y síndrome de
Sjögren; adiposis; fascitis eosinofílica; enfermedad periodontal;
síndrome nefrótico; síndrome urémico hemolítico; y distrofia
muscular.
Por otra parte, la composición de la presente
invención está indicada en la profilaxis o el tratamiento de
enfermedades que incluyen enfermedades intestinales o alergias tales
como enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica,
mastocitosis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; y
enfermedades alérgicas relacionadas con los alimentos que tienen
una manifestación sintomática remota del tracto gastrointestinal,
por ejemplo, migraña, rinitis y eczema.
El ingrediente activo de la composición
farmacéutica de la presente invención,
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
y una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo, también tiene una actividad regeneradora del hígado y/o una
actividad de promoción de la hipertrofia y la hiperplasia de
hepatocitos. Por lo tanto, son útiles para el tratamiento o la
prevención de enfermedades hepáticas tales como enfermedades
inmunogénicas (por ejemplo, enfermedades autoinmunes crónicas del
hígado, incluyendo hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria y
colangitis esclerotizante), resección parcial del hígado, necrosis
de hígado aguda (por ejemplo, necrosis provocada por toxinas,
hepatitis viral, choque o anoxia), hepatitis por virus B, hepatitis
no A/no B y cirrosis.
La composición de la presente invención también
está indicada para el uso como composición antimicrobiana, y así
puede usarse en el tratamiento de enfermedades provocadas por
microorganismos patógenos. Por otra parte, la composición de la
presente invención puede usarse para la prevención o el tratamiento
de artritis reumatoide maligna, amiloidosis, hepatitis fulminante,
síndrome de Shy-Drager, psoriasis pustular,
enfermedad de Behçet, lupus eritematoso sistémico, oftalmopatía
endocrina, esclerosis sistémica progresiva, enfermedad mixta del
tejido conectivo, síndrome de aortitis, granulomatosis de Wegener,
hepatitis crónica activa, síndrome de Evans, polinosis,
hipoparatiroidismo idiopático, enfermedad de Addison (adrenalitis
autoinmune), orquitis autoinmune, ooforitis autoinmune, enfermedad
de hemaglutinina fría, hemoglobinuria fría paroxística, anemia
perniciosa, leucemia de células T del adulto, gastritis atrófica
autoinmune, hepatitis lupoide, nefritis tubulointersticial,
nefritis membranosa, esclerosis lateral amiotrófica, fiebre
reumática, síndrome posinfarto miocárdico y oftalmitis
simpática.
Además, la composición de la presente invención
puede usarse en combinación con otro inmunosupresor o
inmunosupresores, esteroide o esteroides (por ejemplo,
prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, hidrocortisona) o
agente antiinflamatorio no esteroideo. Como otro inmunosupresor, se
prefiere uno seleccionado particularmente de azatioprina, brequinar
sódico, ciclosporina, desoxiespergualina, mizoribina, micofenolato
de 2-morforinoetilo, rapamicina, monohidrato de
tacrolimus, leflunomida y OKT-3.
Aunque sometida a variación dependiendo de las
enfermedades que han de tratarse, los síntomas de las mismas, el
sexo y la edad de los pacientes y la zona de aplicación, la
composición de la presente invención puede exhibir efectos clínicos
preferibles al administrar o aplicar un producto que contiene el
presente compuesto en una proporción de 0,00001-20%
en peso, preferiblemente 0,0001-10% en peso, de una
a varias veces (por ejemplo, 2-5 veces) al día.
La presente invención se describe con más
detalle en lo siguiente haciendo referencia a los Ejemplos y
Ejemplos comparativos.
En los siguientes Ejemplos y Ejemplos
comparativos, las proporciones se basan todas en el peso a no ser
que se especifique otra cosa. En los Ejemplos, el presente
compuesto significa hidrocloruro de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
según se describe anteriormente.
Se produce una inyección que contiene el
presente compuesto y que tiene la siguiente formulación.
La composición mencionada anteriormente se
disuelve en agua destilada para inyección para dar una inyección
(cantidad total 10 ml). Pueden añadirse aditivos convencionales,
tales como conservantes, según sea necesario.
Se produce una inyección que contiene el
presente compuesto y que tiene la siguiente formulación.
La composición mencionada anteriormente se
disuelve en agua destilada para inyección para dar una inyección
(cantidad total 10 ml). Pueden añadirse aditivos convencionales,
tales como conservantes, según sea necesario.
Se produce una inyección que contiene el
presente compuesto y que tiene la siguiente formulación.
La composición mencionada anteriormente se
disuelve en agua destilada para inyección que contiene aditivos
convencionales, tales como conservantes, según sea necesario.
Después de la esterilización mediante filtración, la cantidad total
de 10 ml se carga en un vial y se liofiliza mediante un método
convencional para dar una inyección.
Se produce una inyección que contiene el
presente compuesto y que tiene la siguiente formulación.
La composición mencionada anteriormente se
disuelve en agua destilada para inyección que contiene aditivos
convencionales, tales como conservantes, según sea necesario.
Después de la esterilización mediante filtración, la cantidad total
de 10 ml se carga en un vial y se liofiliza mediante un método
convencional para dar una inyección.
Se produce una inyección que contiene el
presente compuesto y que tiene la siguiente formulación.
La composición mencionada anteriormente se
disuelve en agua destilada para inyección para dar una inyección
(cantidad total 10 ml). Pueden añadirse aditivos convencionales,
tales como conservantes, según sea necesario.
Se produce una inyección que contiene el
presente compuesto y que tiene la siguiente formulación.
La composición mencionada anteriormente se
disuelve en agua destilada para inyección para dar una inyección
(cantidad total 10 ml). Pueden añadirse aditivos convencionales,
tales como conservantes, según sea necesario.
Se produce una inyección que contiene el
presente compuesto y que tiene la siguiente formulación.
La composición mencionada anteriormente se
disuelve en agua destilada para inyección para dar una inyección
(cantidad total 10 ml). Pueden añadirse aditivos convencionales,
tales como conservantes, según sea necesario.
Se produce una inyección que contiene el
presente compuesto y que tiene la siguiente formulación.
La composición mencionada anteriormente se
disuelve en agua destilada para inyección. Después de la
esterilización mediante filtración, la cantidad total de 2 ml se
carga en un vial y se liofiliza mediante un método convencional
para dar una inyección. Pueden añadirse aditivos convencionales,
tales como conservantes, según sea necesario.
Se produce una inyección que contiene el
presente compuesto y que tiene la siguiente formulación.
La composición mencionada anteriormente se
disuelve en agua destilada para inyección. Después de la
esterilización mediante filtración, la cantidad total de 10 ml se
carga en un vial y se liofiliza mediante un método convencional
para dar una inyección. Pueden añadirse aditivos convencionales,
tales como conservantes, según sea necesario.
Se produce una inyección que contiene el
presente compuesto y que tiene la siguiente formulación.
La composición mencionada anteriormente se
disuelve en agua destilada para inyección para dar una inyección
(cantidad total 10 ml). Pueden añadirse aditivos convencionales,
tales como conservantes, según sea necesario.
Se produce una inyección que contiene el
presente compuesto y que tiene la siguiente formulación.
La composición mencionada anteriormente se
disuelve en agua destilada para inyección para dar una inyección
(cantidad total 10 ml). Pueden añadirse aditivos convencionales,
tales como conservantes, según sea necesario.
Las composiciones descritas en el Ejemplo 1 a 11
se disuelven en agua purificada estéril (pueden añadirse aditivos
convencionales, tales como conservantes, según sea necesario) para
dar gotas oculares (cantidad total de cada una 10 ml). Las
composiciones descritas en los Ejemplos 1-2,
6-9 y 11 corresponden a composiciones de acuerdo
con la invención.
Ejemplo comparativo
1
El presente compuesto se disuelve en agua
destilada para inyección para dar una inyección (cantidad total 10
ml).
Ejemplo comparativo
2
La composición mencionada anteriormente se
disuelve en agua destilada para inyección para dar una inyección
(cantidad total 10 ml).
Ejemplo comparativo
3
La composición mencionada anteriormente se
disuelve en agua destilada para inyección para dar una inyección
(cantidad total 10 ml).
Ejemplo comparativo
4
La composición mencionada anteriormente se
disuelve en agua destilada para inyección para dar una inyección
(cantidad total 10 ml).
Ejemplo comparativo
5
La composición mencionada anteriormente se
disuelve en agua destilada para inyección para dar una inyección
(cantidad total 10 ml).
Ejemplo experimental
1
Una solución de prueba (1,0 ml) se mantuvo a
37ºC durante 2 minutos y se mezcló con sangre (0,1 ml) con heparina
humana (10 U/ml) añadida. Después de la incubación durante 30
minutos, la mezcla se enfrió con agua y se centrifugó a 3.000 rpm
durante 5 minutos. El sobrenadante se diluyó con solución salina
fisiológica y se midió la absorbancia a 540 nm de acuerdo con el
método de Inglot et al. [Biochem. Pharmacol., vol. 17, p. 269
(1968)], basándose en lo cual se calculó la velocidad de hemolisis.
Como control, se usó agua destilada para inyección. A partir del
cálculo de la velocidad de hemolisis, se encontró que las
preparaciones de los Ejemplos 1-10 mostraban una
disminución significativa en la hemolisis. En contraste, las
preparaciones de los Ejemplos comparativos 1-4
mostraban hemolisis.
Ejemplo experimental
2
Las preparaciones de los Ejemplos 1 y 11 y las
preparaciones de los Ejemplos comparativos 3 y 5 se administraron
intravenosamente de forma repetida a ratas LEW de 5 semanas de edad
durante 5 días, y la presencia o no de irritación local se examinó
basándose en el porcentaje de hinchamiento de la cola {(diámetro de
la cola del grupo al que se ha administrado el fármaco - diámetro de
la cola de control) \textdiv diámetro de la cola de control X 100}
como el índice. Como resultado, las preparaciones de los Ejemplos 1
y 11 mostraban el porcentaje de hinchamiento de la cola de 0,5% y
0,7%, respectivamente, demostrando una disminución notable de la
irritación local. En contraste, las preparaciones de los Ejemplos
comparativos 3 y 5 mostraban el porcentaje de hinchamiento de 15,6%
y 20,5%, respectivamente, indicando la presencia de irritación
local.
Ejemplo experimental
3
La irritación al ojo puede evaluarse de acuerdo
con el Short Term Test Method para la prueba de irritación de la
membrana mucosa ocular de conservantes para una gota ocular, según
se describe en Science Study Report of the Ministry of Health and
Welfare (1970).
Una composición farmacéutica adecuada para una
preparación líquida con menos irritación local, que contiene
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo, composición que está asociada con menos efectos secundarios
tales como hemolisis y capaz de ser formulada como una preparación
farmacéutica con facilidad, puede proporcionarse añadiendo lecitina
y un sacárido a 2-amino-2-[2-(4-
octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Claims (9)
1. Una composición farmacéutica que comprende
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo
como un ingrediente activo, una lecitina en una proporción de
5-300 partes en peso por parte en peso del
ingrediente activo, y un sacárido.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la lecitina se selecciona de lecitina
de yema de huevo, lecitina de soja y lecitina hidrogenada.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el sacárido es uno o más compuestos
seleccionados de monosacáridos, disacáridos y alcoholes
sacáricos.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que el sacárido es uno o más compuestos
seleccionados de D-manitol, glucosa,
D-xilitol, D-maltosa,
D-sorbitol, lactosa, fructosa y sacarosa.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el ingrediente activo es hidrocloruro
de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con
las reivindicaciones 1 a 5, que muestra irritación local
reducida.
7. Una composición para un estuche que comprende
un producto liofilizado de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo
como un ingrediente activo, y un líquido para disolución que
comprende una solución acuosa que contiene una lecitina en una
proporción de 5-300 partes en peso por parte en
peso del ingrediente activo, en la que el producto liofilizado y/o
el líquido para disolución comprende además un sacárido.
8. Una composición para un estuche que comprende
un producto liofilizado que contiene
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo
como un ingrediente activo y una lecitina en una proporción de
5-300 partes en peso por parte en peso del
ingrediente activo, y un líquido para disolución que contiene agua
destilada, en la que el producto liofilizado y/o el líquido para
disolución comprende además un sacárido.
9. La composición para estuche de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que la sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable de
2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]-propano-1,3-diol
es un hidrocloruro.
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