JPS63152327A - 脂肪乳剤から成る溶血防止用組成物を含有する製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、脂肪乳剤から成る溶血防止用組成物を含有す
る免疫賦活剤および制癌剤に関する。

［従来の技術］ 一般に、血液中に溶血性物質といわれる物質の存在によ
り、赤血球が溶血するという現象のあることが知られて
いる。上記した溶血性物質としては種々の物質があるが
、その中で、たとえば、リゾリン脂質類の如く、溶血性
のみならず他の生理的に有用な作用（たとえば、制癌作
用および免疫賦活作用など〉を有する物質もあり、その
利用が期待されるものである。従来、これら溶血性物質
の有する溶血作用を減少させる物質はいくつかくたとえ
ば、コレステロールなど）知られているが、これらはそ
の物質自体の安全性に問題があり、更に、溶血作用のみ
ならず、溶血性物質の有する他の全ての作用をも弱化せ
しめる。従って、安全性が高くかつ溶血作用を選択的に
弱化せしめるものは、従来知られていなかった。

［発明が解決しようとする問題点］ かかる状況下において、本発明者らは生理的に有用な作
用（たとえば、制癌作用および免疫賦活作用など）に影
響せず、溶血作用のみを減少せしめる作用を有し、その
物質自体高い安全性を有する薬剤を見出さんと鋭意研究
した。

［問題点を解決するための手段］ 従来、栄養失調症、外科手術前後もしくは伝染病の回復
期などの場合に総合栄養剤または輸液としてのみその使
用法が知られている脂肪乳剤がリゾリン脂質類などの溶
血性物質の有する溶血作用を減少せしめる作用を有する
こと、更には、リゾリン脂質類などの有する免疫賦活作
用および制癌作用にはほとんど影響せず、溶血作用を選
択的に減少させ、脂肪乳剤を含有する免疫賦活剤および
制癌剤は安全性が高いことを見出し、本発明を完成した
。

即ち、本発明は脂肪乳剤から成る溶血防止用組成物を含
有する免疫賦活剤および制癌剤を提供するものである。

以下、本発明について詳述する。

脂肪乳剤から成る溶血防止用組成物は、油脂、乳化剤お
よび水を基本的な構成４分とし、ざらに、等張化剤、抗
酸化剤または製剤上許容される添加剤などを適宜添加さ
れていてもよく、油脂としては、たとえば、大豆油、ゴ
マ油、綿実油、ココナツト油、トウモロコシ油または落
花生油などの食用あるいは医薬用油脂が挙げられ、乳化
剤としては、たとえば、大豆、綿実油、ナタネ、トウモ
ロコシもしくは卵黄など天然由来のリン脂質またはレシ
チンもしくは合成されたレシチンなどが挙げられ、特に
天然由来のリン脂質は、レシチン、ホスファチジルエタ
ノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジル
イノシトールおよびスフィンゴミエリンなどのリン脂質
から成り、本発明に使用する場合には、そのまま用いて
もよいし、レシチンの含有率を高めるために精製された
ものを用いてもよく、ざらにこれらを水素添加して飽和
型リン脂質として用いてもよい。また、等張化剤として
は、グリセリン、ソルビトールまたはキシリトールなど
が挙げられ、抗酸化剤としては、トコフェロールなどが
挙げられ、製剤１許されるならばデキストランまたはメ
チオニンなどの添加剤を添加してもよい。

また、上記した基本的構成４分の混合割合は、特に限定
されないが、油脂１０に対し、重量比で水５．０〜２０
０および乳化剤０．１〜５．０であればよく、好ましく
は乳化剤０２１〜１．５である方がよい。現在、イント
ラファツトまたはインドラリピッド（登録商標）などと
して市販されている大豆油１０に対して重量比でグリセ
リン？、５、卵黄リン脂質１．２および水８６．３から
成る脂肪乳剤を、あるいは７　Ｆ　”）トグン（登録商
標）　、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ−３（ドイツ国、Ｂｒａ
ＬＩｎ　Ｌｌｅｌｓｕｎｑｅｎ社品）　、Ｌｉｐｉｈｙ
ｓａｎ　　（フランス国、Ｅｇｉｃ社品）などを直接使
用に供してもよい。本発明の脂肪乳剤から成る溶血防止
用組成物を含有する免疫賦活剤および制癌剤は、上記で
説明した脂肪乳剤から成る溶血防止用組成物とリゾリン
脂質類から成る免疫賦活剤および制癌剤であり、リゾリ
ン脂質類としては、たとえば、下に示す一般式［Ｉ］で
表わされるリゾリン脂質類が挙げられる。

（式中、Ｒ１はアシルオキシ基またはアルコキシ基を、
Ｒ２はヒドロキシル基または低級アルコキシ基を、Ｒ３
は水素原子または低級アルキル基を表わす。なお、Ｒ１
とＲ２は相互に交換しうる。）そして、好ましくは一般
式［Ｉ］で表わされるリゾリン脂質類がリゾレシチン（
［１１式中、Ｒ＝Ｃアルカノイルオキシ １４〜　１８ ヒドロキシル基およびＲ３−メチル基）もしくはエーテ
ル型リゾレシチンである１−オクタデシル−２−メチル
−グリセロ−３−ホスホリルコリンなとであることが望
ましい。更に一般式［Ｉ］で表わされる化合物には、通
常、Ｄ．ＬおよびＤし体が存在するが、本発明はそのい
ずれも包含する。

本発明の溶血防止用組成物を含有する免疫賦活剤および
制癌剤を得るには、脂肪乳剤から成る溶血防止用組成物
に、リゾリン脂質類の粉末を添加して使用してもよいし
、生理用食塩水などに溶解させたりプリン脂質類のアン
プル溶液を添加して使用してもよい。

更に、本発明の溶血防止用組成物を含有する免疫賦活剤
および制癌剤には、使用または製剤化のために通常、当
該分野で知られている添加剤を使用してもよい。このよ
うに調製された脂肪乳剤から成る溶血防止用組成物を含
有する免疫賦活剤および制癌剤を患者に投与する場合、
その投与経路、投与回数および投与量は、一般に患者の
症状に応じて適宜最適条件が選択されるが、通常は成人
−日当タリ、リゾリン脂質類（０．１　〜２００　ｍ’
ｌ／ＫＦＩ”）Ｘ（’ｌ〜４回）およびリゾリン脂質類
が溶血作用を併起しない量の脂肪乳剤を含有する薬剤を
注射、特に静脈点滴で投与するのが好ましい。

［発明の効果］ つぎに薬理効果について述べる。

（イ）溶血性 溶血性は、家兎赤血球浮遊液と被検薬剤（リゾレシチン
または脂肪乳剤およびリゾレシチンの混合物）を混合し
、３７℃で１時間振盪させ遠沈上清の５５０ｍμにおけ
る吸光度（以下０．Ｄ．と記す）を測定し、蒸留水で完
全溶血した場合の吸光度を１００％として、５０％溶血
の場合の被検薬剤濃度をもって溶血性の程度の指標とし
た。また、Ｏ．Ｄ。

で測定できない場合は、肉眼判定をもってその溶血性を
（十）、クー）で表わした。その結果を表−１および２
に記す。

表−１ （以下余白） ＝　９　− 脂肪乳剤とリゾレシチン濃度との溶血性（リゾレシチン
：１アンプル２０ｍｇ／２威を基準に検討した） 十：溶血　士ニ一部溶血　−：非溶血 上の表−１および２から明らかなごとく、脂肪乳剤から
成る溶血防止用組成物が溶血作用を格段に減少させる作
用を有することがわかる。

（口）制癌作用 （Ｉ）　Ｌ−１２１０に対する前投与効果（Ｌ−１２１
０ａｌｌｏｇｒａｆｔ　） ｄｄＮ系雄性マウスに被検薬剤（リゾレシチンおよび脂
肪乳剤とりゾレシチンの混合物）をそれぞれリゾレシチ
ン換算４０ｍｙ／Ｋｇで腹腔内に７日間適役した後、１
週間体薬後、Ｌ−１２１０白血病細胞を１×１０６個腹
腔内に接種し、その平均生存日数を求めた。その結果を
表−３に示す。

表−３ ＊リゾレシチン４０＃１ｇ／／（ｇ ＊＊リゾレシチン４０ｍｊｊ／Ｋｇ十脂肪乳剤２０ｍ！
ｊ／Ｋｇ脂肪乳剤の組成　大豆油　　　　１０ （重量比）　　　グリセリン　　２．５卵黄リン脂質　
１．２ 水　　　　　　８６，３ （■）ルイス肺癌腫転位抑制効果 ルイス肺癌約１×１０６個をＢＤＦ１系雌性マウスに静
脈内投与し、２４時間後よりリゾレシチン（４０／／Ｉ
ｇ／ｌ（ｇ）を腹腔内に、また、脂肪乳剤（２０ｄ／Ｋ
ｇ）とリゾレシチン（４０ｍｙ／Ｋｙ）の混合物を静脈
内に、それぞれ１０日間連浸し、１１日目に開胸して無
処置マウスに対する肺の乾燥重量　＜ｍｇ　　ｍｅａｎ
＋ｓ、　Ｅ、　）を測定し、コントロール群とのＴ／Ｃ
でその抑制効果を求めた。その結果を表−４に示す。

表−４ 上の表−３および４から明らかなごとく、脂肪乳剤から
成る溶血防止用組成物およびリゾリン脂質類の代表的化
合物であるリゾレシチンを含有する免疫賦活剤および制
癌剤がリゾレシチンの免疫賦活作用および制癌作用に対
して、はとんど影響していないことがわかる。

［実施例］ つぎに本発明を参考製剤例および代表的な製剤例を挙げ
て説明する。

参考製剤例１ 大豆油２０ｇ、脳グリセリン５．０ｇおよび卵黄リン脂
質２．４ｇの混合物に、水を液量が２００　ｒＩｄ；！
になるまで添加し、十分撹拌して、脂肪乳剤を得る。

製剤例１ 滅菌したＬ−リゾレシチン１．０ｇを注射用生理食塩水
１００　ｄに溶解した後、無菌濾過し、２ｄの注射用ア
ンプルに封入した注射剤を得る。

また、これと別に調製された脂肪乳剤（大豆油２０９、
濃グリセリン５．０ｇおよび卵黄リン脂質２．４９から
成る２００ｄ水溶液）に、前記した注開用アンプル溶液
を目的に応じて１０本分まで添加し、２〜３回振盪して
静注点滴剤とする。

製剤例２ 市販の脂肪乳剤イントラファツト注５００　ｄに、Ｌ−
リゾレシチン２００　ｍｇを注射用生理食塩水２０威に
封入したく無菌濾過済）点滴用アンプル液を添加し、２
〜３回振盪して静注点滴剤とする。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）脂肪乳剤から成る溶血防止用組成物とリゾリン脂
   質類を含有する免疫賦活剤および制癌剤。
2. （２）脂肪乳剤が油脂、グリセリン、リン脂質および水
   を構成々分とする脂肪乳剤である特許請求の範囲第（１
   ）項記載の免疫賦活剤および制癌剤。
3. （３）脂肪乳剤が油脂１０に対して、重量比で水５．０
   〜２００、グリセリン０．５〜５．０およびリン脂質０
   ．１〜５．０を混合して成る脂肪乳剤である特許請求の
   範囲第（２）項記載の免疫賦活剤および制癌剤。
4. （４）脂肪乳剤が大豆油１０に対して、重量比で水８６
   ．３、グリセリン２．５および卵黄リン脂質１．２を混
   合して成る脂肪乳剤である特許請求の範囲第（３）項記
   載の免疫賦活剤および制癌剤。
5. （５）リゾリン脂質類がリゾレシチンである特許請求の
   範囲第（１）〜（４）項いずれかの項記載の免疫賦活剤
   および制癌剤。
6. （６）リゾリン脂質類がＬ−リゾレシチンである特許請
   求の範囲第（５）項記載の免疫賦活剤および制癌剤。
7. （７）リゾリン脂質類が１−オクタデシル−２−メチル
   −グリセロ−３−ホスホリルコリンである特許請求の範
   囲第（１）〜（４）項いずれかの項記載の免疫賦活剤お
   よび制癌剤。