ES2378306T3 - Formulaciones que contienen amiodarona y sulfoalquil éter de ciclodextrina - Google Patents

Abstract

Una formulación liquida transparente diluible con agua, que comprende amiodarona y una sulfoalquil eter ciclodextrina (SAE-CD), en la que la relación molar de SAE-CD a amiodarona es mayor que o igual a 1, 1 +- 0, 01, y la formulación liquida es diluible con agua a temperatura ambiente sin que se produzca precipitación de amiodarona o con una precipitación de amiodarona menor o igual al 3%, y sin necesidad de agente tensioactivo, disolvente organico, jab6n o detergente, y en la que la SAE-CD es un compuesto o una mezcla de compuestos de Fórmula 1 Fórmula 1 en la que: n es 5 ó 6; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno de ellos independientemente -0-ó un grupo -0- (alquileno C2 -C6) -S03, en donde al menos uno de los grupos R1 y R2 es independientemente un grupo -0- (alquileno C2 -C6) -S03-; y S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno de ellos independientemente un catión aceptable farmaceuticamente.

Description

Formulaciones que contienen amiodarona y sulfoalquil eter de ciclodextrina

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invenci6n se refiere a formulaciones antiarritmicas mejoradas, y en particular a una formulaci6n parente5 ral que contiene amiodarona y un sulfoalquil eter de ciclodextrina, y a su uso en el tratamiento de trastornos cardiacos.

FUNDAMENTO DE LA INVENCION

Los farmacos antiarritmicos se dividen normalmente en cuatro clases de acuerdo con su modo de acci6n electrofisiol6gica (Edvardsson, Current Therapeutic Research, Vol. 28. Suplemento No. 1, paginas 113S - 118S (julio 1980);

10 Keefe et al, Drugs, Vol. 22, paginas 363 a 400 (1981); Vaughn-Williams, "Classification of Anti-Arritmic Drugs en Symposium of Cardiac Arrhythmias", paginas 449 a 472 (Sandoe et al, (eds.) A. B. Astra, Soederlaije, Sweden (1970)). Los farmacos antiarritmicos se clasifican de la forma siguiente: Clase I - efecto anestesico local; Clase II - bloqueo beta-receptor; Clase III - prolongaci6n de la duraci6n del potencial de acci6n; y Clase IV - antagonista del calcio.

15 Aunque generalmente se considera un farmaco antiarritmico de Clase III, la amiodarona posee caracteristicas electrofisiol6gicas de las cuatro clases de Vaughn-Williams: bloquea los canales del sodio a frecuencias de ritmo rapido (Clase I); ejerce una acci6n antisimpatica no competitiva (Clase II); prolonga la duraci6n del potencial de acci6n cardiaca (Clase III); y muestra efectos cronotr6picos negativos en tejidos nodulares. La amiodarona posee una eficacia mantenida contra las taquicardiarritmias ventricular y supraventricular. La amiodarona muestra tambien una

20 acci6n vasodilatadora, que puede hacer disminuir el esfuerzo cardiaco y en consecuencia reducir el consumo miocardico de oxigeno, y por ello puede usarse para tratar la hipertensi6n.

La amiodarona esta aprobada para el tratamiento de taquiarritmias ventriculares potencialmente letales. La amiodarona es tambien util en el tratamiento de arritmias ventriculares y muchas arritmias supraventriculares que incluyen fibrilaci6n atrial y taquiarritmias re-entrantes que implican rutas accesorias. Dado que la amiodarona muestra unas

25 acusadas variaciones interindividuales en su respuesta, es esencial una estrecha vigilancia del individuo para ajustar la cantidad de farmaco suministrado. Los efectos adversos mas importantes que son consecuencia del tratamiento son la hipotensi6n, asistolia/parada cardiaca/disociaci6n electromecanica (electromechanical dissociation: EMD), choque cardiogenico, insuficiencia cardiaca congestiva, bradicardia, anomalias de la funci6n hepatica, VT, y bloqueo AV (prospecto de producto de Wyet-Ayerst C0RDAR0NE® Intravenoso).

30 Segun se ha publicado, la amiodarona muestra caracteristicas de disposici6n complejas despues de la administraci6n intravenosa de una dosis terapeutica individual. Las concentraciones en suero maximas despues de infusiones intravenosas individuales de 5 mg/kg en 15 minutos en sujetos sanos estan en el intervalo entre 5 y 41 mg/L. Las concentraciones pico o maximas en el suero despues de infusiones de 10 minutos de 150 mg de C0RDAR0N® i. v. en pacientes con fibrilaci6n ventricular (VF) o taquicardia ventricular (VT) hemodinamicamente estable se encuen

35 tran en el intervalo entre 7 y 26 mg/L. Debido a la rapida distribuci6n, las concentraciones en suero declinan a valores del 10% del maximo dentro de los 30 a 45 minutos despues del final de la infusi6n.

La amiodarona HCl (hidrocloruro de (2-butil-3-benzofuranil)[4-[2-(dietilamino)etoxi]-3,5-diyodofenil]metanona C25H29I2 N03·HCl) es un polvo cristalino de un color entre blanco y ligeramente amarillo, y es muy poco soluble en agua (0,2 a 0,5 mg/ml). Hay varios valores de pKa publicados para la amiodarona: 5,6 (Andreasen et al., 1981), 7,4 (Canada et

40 al., 1981), y 6,56 (Bonati et al., 1984). La amiodarona lleva una carga positiva a valores de pH por debajo de su pKa. El amiodarona HCl tiene la siguiente estructura quimica:

Segun se ha publicado, la solubilidad del hidrocloruro de amiodarona en agua depende mucho de la temperatura. La solubilidad esta en el intervalo entre 0,3 y 0,5 mg/ml a una temperatura de 20° C, hasta aproximadamente 7 mg/ml a 45 50° C. A aproximadamente 60° C, la solubilidad aumenta a mas de 100 mg/ml. A concentraciones de aproximadamente 50 mg/ml, se ha publicado que la amiodarona forma estructuras coloidales de aproximadamente 100 nm de

diametro y micelas que contienen aproximadamente 150 unidades mon6meras y que tienen un peso molecular por encima de 100.000.

Debido a su baja solubilidad intrinseca en el agua, la amiodarona es dificil de formular en una formulaci6n parenteral basada en agua que sea suficientemente concentrada y estable y presente en un medio que tiene un pH aceptable fisiol6gicamente. La formulaci6n de amiodarona comercializada en la actualidad (C0RDAR0NE® Intravenoso; C0RDAR0NE I.V.®) contiene 50 mg/ml de amiodarona HCl, 20,2 mg/mL de alcohol bencilico y 100 mg/mL de polisorbato 80 (TWEEN® 80; un agente tensioactivo no i6nico, emulsionante, dispersante y/o estabilizante) en agua. La formulaci6n C0RDAR0NE I.V.® esta envasada en recipientes de un solo uso.

Sin embargo, se sabe que el polisorbato 80 y el alcohol bencilico causan efectos secundarios no deseados. Por ejemplo, segun se ha publicado, el polisorbato 80, bien sea solo o en combinaci6n con alcohol bencilico, actua como potente depresor cardiaco y causa hipotensi6n y cancer. Ademas, la administraci6n parenteral de alcohol bencilico, segun se ha publicado, ha sido asociada con hem6lisis, muerte y otros diversos efectos secundarios.

Aparte de los efectos secundarios no deseados, hay otros problemas adicionales que estan asociados con la administraci6n parenteral de un farmaco en un vehiculo basado en agente tensioactivo. Por ejemplo, cuando el farmaco se diluye en el torrente sanguineo, ocurren dos cambios fisicos: 1) el pH y la tonicidad de la formulaci6n se aproximan a los de la sangre; y 2) las concentraciones de agente tensioactivo y farmaco disminuyen proporcionalmente entre si. En ambos casos la composici6n original de la formulaci6n se altera, y puede resultar una soluci6n fisicamente inestable. Especificamente, si el farmaco en esta composici6n diluida esta presente a una concentraci6n que es mayor que su solubilidad, se forma una soluci6n sobresaturada con posibilidades de precipitar (Ward, G. H y S.

H. Yalkowsky en J. Parenter Sci. Technol. Vol. 47; 4: 161 -5 (1993)).

Hay varias patentes y publicaciones cientificas que describen preparados parenterales de amiodarona que, segun se ha publicado, tienen unos efectos secundarios reducidos en comparaci6n con la formulaci6n comercializada en la actualidad. La patente de EE.UU. nO 5.234.949 de Ehrenpreis et al. describe una soluci6n parenteral de amiodarona (25 -75 mg/ml) en una soluci6n tamp6n de acetato libre de agente tensioactivo que tiene un pH por debajo de 4 y mas preferentemente en el intervalo de 3,5 a 3,8. Ehrenpreis et al. describen que la concentraci6n y la elecci6n del agente de tamponamiento son criticas para la estabilidad fisica con el fin de reducir la precipitaci6n o la formaci6n de gel. Las soluciones que contienen amiodarona en concentraciones de 15 a 50 mg/ml en tamp6n de acetato con un pH entre 3,2 y 3,8 no pueden ser diluidas en glucosa -soluci6n salina mas alla de 1 mg/ml sin que se formen soluciones muy opalescentes o incluso lechosas.

La patente de EE.UU. nO 6.143.778 de Gautier et al. describe una formulaci6n parenteral que contiene amiodarona, una soluci6n tamp6n y un agente tensioactivo hidr6filo no i6nico. El agente tensioactivo hidr6filo se necesita con el fin de evitar el problema antes mencionado asociado con la diluci6n de una soluci6n tamponada que contiene hidrocloruro de amiodarona. Segun se ha publicado, se han preparado soluciones que contienen 1,5 a 8,0% en peso de amiodarona en presencia de agente tensioactivo. Segun se ha publicado, se han preparado soluciones que contienen de 30 a 50 mg de amiodarona/mL de soluci6n a pH 2,4 -3,8, en presencia de tampones tales como acetato (0,1

-

0,3 M), fosfato (0,1 -0,15 M), o glicina (0,2 M), en los que la fuerza i6nica se mantuvo entre 0,08 y 0,3 M. A fuerzas i6nicas mas altas, se ha referido la formaci6n de soluciones turbias. Segun se ha publicado, el citrato no era adecuado a ninguna concentraci6n. Los agentes tensioactivos adecuados, segun se ha publicado, incluian compuestos hidr6filos no i6nicos con valores del balance HLB en el intervalo de 13 a 29, y presentes en concentraciones de aproximadamente 0,5 a 2,0%. Algunos de los ejemplos establecidos eran Pluronics®, Cremophors®, Tweens® y Solutols®. Segun se ha publicado, la formulaci6n podia diluirse a concentraciones pr6ximas a (- 0,5 -0,8 mg/mL) y por debajo (0,1 - 0,15 mg/mL) de la concentraci6n micelar de la amiodarona.

Ravin et al. (J. Pharm. Sci. (1975), 64(11), 1830-1833) describen que el ion cloruro suprime la solubilidad de la amiodarona y que el citrato y el tartrato s6dicos, en concentraciones muy bajas que oscilan en el intervalo de 0,002 a 0,008 M y a valores del pH de 4,3 a 5,4, hacen aumentar solubilidad de la amiodarona a 4,8 y 6 mg/mL, respectivamente. Sin embargo, a concentraciones mas altas, la solubilidad fue reprimida. Bajo las condiciones ensayadas, el acetato en cualquier concentraci6n hizo disminuir la solubilidad de la amiodarona a pH entre 4 y 4,7. Se demostr6 que la capacidad de preparar soluciones de amiodarona mas concentradas depende de la temperatura. A 25° C, 40° C y aproximadamente 60° C, pudieron alcanzarse concentraciones de amiodarona de 0,35 mg/mL, 0,95 mg/mL y > 13 mg/mL, respectivamente. La soluci6n calentada a 60° C pudo ser enfriada a 25° C sin tener lugar precipitaci6n; sin embargo, no pudo ser diluida por debajo de la concentraci6n micelar critica sin producirse precipitaci6n.

Ravin et al. (J. Pharm. Sci. (1969), 58(10), 1242 -45) refieren que el cloruro de cetildimetil-bencilamonio, el lauril sulfato s6dico y el tween 80 hacian aumentar la solubilidad de la amiodarona a concentraciones de agente tensioactivo de hasta el 0,02% en peso.

Las ciclodextrinas y sus derivados se usan mucho en formulaciones liquidas para potenciar la solubilidad en agua de compuestos hidr6fobos. Las ciclodextrinas son carbohidratos ciclicos derivados del almid6n. Las ciclodextrinas no modificadas difieren en el numero de unidades de glucopiranosa reunidas en la estructura cilindrica. Las ciclodextrinas originales contienen 6, 7 o 8 unidades de glucopiranosa y se denominan a-, �-y y-ciclodextrina, respectivamente. Cada subunidad de ciclodextrina tiene grupos hidroxilo secundarios en las posiciones 2 y 3, y un grupo hidroxilo

primario en la posici6n 6. Las ciclodextrinas pueden ser representadas como conos truncados huecos, con superficies exteriores hidr6filas y cavidades interiores hidr6fobas. En soluciones acuosas, estas cavidades hidr6fobas proporcionan un refugio para los compuestos organicos hidr6fobos, que pueden adaptar la totalidad o parte de su estructura en estas cavidades. Este proceso, conocido como complejaci6n por inclusion, puede tener como resultado el aumento de la solubilidad aparente en agua y de la estabilidad para el farmaco complejado. El complejo se estabiliza mediante interacciones hidr6fobas y no implica la formaci6n de ningun enlace covalente.

La modificaci6n quimica de las ciclodextrinas originales (normalmente en los restos hidroxilo) ha tenido por resultado derivados con una seguridad a veces mejorada, conservando o mejorando al mismo tiempo la capacidad de complejaci6n de la ciclodextrina. De las numerosas ciclodextrinas derivatizadas preparadas hasta la fecha, solamente dos parecen ser comercialmente viables: los derivados 2-hidroxipropilo (HP--CD o HPCD), moleculas neutras que estan siendo desarrolladas comercialmente por Jannsen y otros, y los derivados sulfoalquil eter (SAE--CD o SAE-CD), que son desarrollados por CyDex, Inc.

Las SAE-CDs son una clase de ciclodextrinas cargadas negativamente, que varian en la naturaleza del espaciador de alquilo, la forma salina, el grado de sustituci6n y la ciclodextrina original de partida. La sal de sodio del derivado sulfobutil eter de la beta-ciclodextrina, con un promedio de aproximadamente 7 sustituyentes por molecula de ciclodextrina (SBE7--CD), esta siendo comercializada por CyDex, Inc. (Kansas) como CAPTIS0L® ciclodextrina.

Sulfobutil eter -�-ciclodextrina (Captisol®)

El sustituyente ani6nico de sulfobutil eter mejora drasticamente la solubilidad en agua de la ciclodextrina original. La complejaci6n de farmacos reversible, no covalente, con la CAPTIS0L® ciclodextrina, permite generalmente el aumento de la solubilidad y de la estabilidad de farmacos en soluciones acuosas.

Se ha publicado que el aumento relativo de la solubilidad de un farmaco escasamente soluble en presencia de una SAE-CD es producto de la constante de uni6n y la concentraci6n molar de SAE-CD presente (Stella et al. en la patente de EE.UU. nO 6.046.177 y nO 5.874.418). Los compuestos muestran normalmente una curva de uni6n de tipo AL convencional (CAC Lineal) (Higuchi, T. y Connors, K. A. en "Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation Vol. 4" (Reilly, Charles N. Ed., John Wiley & Sons., 1965, pags. 117 -212)) cuando se unen a una SAE-CD. En un perfil de tipo AL tipico, la solubilidad total del farmaco (eje y) en agua aumenta linealmente con el aumento de la concentraci6n de ciclodextrina presente (eje x). Los datos normalmente se ajustan a una linea recta y raras veces se desvian de esta relaci6n, a menos que el compuesto en particular (farmaco) que se solubiliza posea una relaci6n de uni6n inesperada con la SAE-CD. La intersecci6n con "y" de una linea de mejor ajuste a traves de los datos es igual a la solubilidad intrinseca te6rica del farmaco en agua.

Las ecuaciones 1 y 2 describen de un modo general el equilibrio de uni6n dinamico y reversible, en el que la cantidad de farmaco, por ejemplo, en la forma complejada es una funci6n de las concentraciones del farmaco y de ciclodextrina, y "y" la constante de equilibrio o de uni6n, K1:1.

Farmaco + Ciclodextrina � K1:1 � Complejo Ecuaci6n 1

[Complejo]

K1:1 = Ecuaci6n 2

[Farmaco][ Ciclodextrina]

La ciclodextrina CAPTIS0L® es relativamente nueva y su uso combinado con amiodarona para administraci6n parenteral no ha sido evaluado.

La patente de EE. UU. nO 6.267.985 de Chen et al. describe un metodo para mejorar la solubilizaci6n de trigliceridos y para mejorar el suministro de agentes terapeuticos. Las formulaciones descritas comprenden una combinaci6n de dos agentes tensioactivos, un triglicerido y un agente terapeutico que es capaz de solubilizarse en el triglicerido, el vehiculo, o ambos, triglicerido y vehiculo. Dicha patente nO 6.267.985 sugiere el uso de amiodarona y de un agente solubilizante opcional, tal como una ciclodextrina, que puede incluir derivados de ciclodextrina tales como hidroxipropil ciclodextrina (HPCD), sulfobutil eter ciclodextrina y un conjugado de sulfobutil eter ciclodextrina. La HPCD es la ciclodextrina preferida.

La patente de EE. UU. nO 6.294.192 de Patel et al. describe composiciones farmaceuticas orales libres de trigliceridos, capaces de solubilizar cantidades terapeuticamente efectivas de agentes terapeuticos hidr6fobos. Las formulaciones descritas incluyen una combinaci6n de un agente tensioactivo hidr6filo y un agente tensioactivo hidr6fobo. Dicha patente nO 6.294.192 sugiere el uso de amiodarona y de un agente solubilizante opcional, tal como una ciclodextrina, que puede incluir derivados de ciclodextrina tales como HPCD y sulfobutil eter ciclodextrina. La HPCD es la ciclodextrina preferida.

La solicitud de patente de los EE.UU. serie nO 20020012680, de Patel et al., describe composiciones farmaceuticas libres de trigliceridos que comprenden un agente terapeutico hidr6fobo y un vehiculo que comprende al menos un agente tensioactivo hidr6filo y al menos un agente tensioactivo hidr6fobo. La solicitud reivindica pero no ensefa el uso de amiodarona como agente terapeutico hidr6fobo adecuado. La formulaci6n reivindicada puede comprender ademas un solubilizante, que puede ser una sulfobutil eter ciclodextrina.

Las patentes de EE.UU. nO 5.874.418 y nO 6.046.177 de Stella et al. describen formulaciones y composiciones farmaceuticas s6lidas que contienen sulfoalquil eter ciclodextrina, y metodos para su preparaci6n para el suministro mantenido, retardado o controlado de agentes terapeuticos. Las patentes describen formulaciones que contienen una mezcla fisica de una sulfoalquil eter ciclodextrina y un agente terapeutico, y opcionalmente al menos un agente modificador de la velocidad de liberaci6n. Ambas patentes ensefan que el aumento relativo en la solubilidad de un farmaco escasamente soluble en presencia de sulfoalquil eter ciclodextrinas (SAE-CDs) es un producto de la constante de uni6n y la concentraci6n molar de la SAE-CD presente. En otras palabras, Stella et al. describen que la uni6n de una SBE-CD a un farmaco esta gobernada por la f6rmula expuesta anteriormente. La amiodarona esta en las listas como uno del gran numero de farmacos que pueden usarse.

Las patentes de EE.UU. nO 5.134.127 y nO 5.376.645 de Stella et al. describen formulaciones parenterales que contienen una SAE-CD y un farmaco. La amiodarona no esta incluida en la lista de farmacos que pueden usarse.

El documento W0-A-91/13100 de Coates et al. describe formulaciones liquidas que contienen amiodarona y 6A amino-6A -desoxi-N-(3-carboxipropil)--ciclodextrina (� -CDNSc) para inyecci6n i. v. En un estudio in vivo con perros, se administraron a los sujetos, por via intravenosa, soluciones que contienen 5 mg/kg de amiodarona con o sin -CDNSc. Los valores de AUC (area bajo la curva) (0 -24) y de Cmax aumentaron despues de la administraci6n de la formulaci6n que contiene ciclodextrina, aunque no se encontraron cambios importantes en el valor de la AUC (0 infinito) ni del periodo de semieliminaci6n (o vida mitad). La -CDNSc, segun se ha publicado, elimin6 los efectos secundarios comunes observados despues de la inyecci6n intravenosa de amiodarona. Los datos referentes a la vida mitad de la amiodarona fueron muy variables (17,646 h ± 14,04 h (testigo) y 36,264 h ± 32,332 h).

El documento W0-A-91/04026 de Palmer et al. describe formulaciones liquidas que contienen amiodarona con aciclodextrina, -ciclodextrina, A-ciclodextrina, o-ciclodextrina, dimetil --ciclodextrina, o amino-ciclodextrina. Se realiz6 un estudio in vivo con cerdos, en el que se administr6 a los cerdos oralmente la amiodarona y la aminociclodextrina.

La seguridad de las ciclodextrinas se compara frecuentemente mediante estudios de hem6lisis in vitro. Como se representa en la FIG. 1 (Thompson, D. 0., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems (1997), 14 (1), 1 104), el comportamiento hemolitico de la ciclodextrina CAPTIS0L® se compara con el de la -ciclodextrina original, los derivados hidroxipropilo disponibles comecialmente, ENCAPSIN™ (grado de sustituci6n -4; HP4--CD) y M0-LECUS0L™ (grado de sustituci6n -8; HP8--CD), y otros dos derivados sulfobutil eter, SBE1--CD y SBE4--CD. A diferencia de otros derivados de ciclodextrina, los derivados SAE-CD, en particular los derivados tales como CAP-TIS0L® ciclodextrina (grado de sustituci6n -7; SBE7--CD) y SBE4--CD (grado de sustituci6n -4), no muestran esencialmente ningun comportamiento hemolitico en las concentraciones usadas tipicamente para solubilizar formulaciones farmaceuticas. Estas SAE-CDs muestran un potencial de dafos a la membrana sustancialmente mas bajo que los derivados hidroxipropilo disponibles comercialmente.

Tambien se han preparado derivados sulfatados de ciclodextrina y se ha evaluado su efecto sobre el tiempo de coagulaci6n sanguinea. Se encontr6 que las ciclodextrinas sulfatadas interfieren significativamente con el tiempo de coagulaci6n de la sangre, especialmente si se comparan con las sulfoalquil eter ciclodextrinas (Thompson, D. 0., Critical Reviews in Therapeutic Drugs Carrier Systems, (1997), 14 (1), 1 - 104).

Se han preparado ciclodextrinas metiladas y se ha evaluado su efecto hemolitico sobre los eritrocitos humanos. Se ha encontrado que estas ciclodextrinas causan una hem6lisis entre moderada y grave (Jodal et al., Proc. 4th Int. Symp. Ciclodextrins, (1988), 421 -425; Yoshida et al., Int. J. Pharm., (1988), 46 (3), 217 -222).

En virtud de sus grupos funcionales respectivos, las ciclodextrinas derivatizadas pueden diferir en terminos de su estado de ionizaci6n cuando estan presentes en soluciones a distintos valores de pH. El grupo funcional de las carboxi--ciclodextrinas, (p. ej. succinil--ciclodextrina, 6A -amino-6A -desoxi-N-(3-carboxipropil)--ciclodextrina) tiene tipicamente un pKa de aproximadamente 3 a 5. Asi pues, las carboxiciclodextrinas estan cargadas tipicamente en soluciones a pH 3,5 -14. A medida que el pH desciende por debajo del valor de pKa de los grupos funcionales de la carboxi--ciclodextrina, disminuye la carga negativa global de la ciclodextrina. El estado de ionizaci6n para las ciclodextrinas neutras, tales como la HPCD, no cambia en el intervalo de pH de interes farmaceutico. Sin embargo, la sulfoalquil eter ciclodextrina (SAE-CD), a diferencia de la mayor parte de las ciclodextrinas, tiene un valor de pKa inferior a uno, lo que significa que, en soluci6n, la SAE-CD se mantiene totalmente ionizada en todo el intervalo de pH utilizable para las formulaci6n de farmacos (pH 1 -14). Aunque no se dispone de bibliografia relacionada con el cambio de ionizaci6n frente al pH de la soluci6n para la ciclodextrina derivatizada con sulfato, se supone que las ciclodextrinas derivatizadas con sulfato estan tambien totalmente ionizadas en el intervalo de pH de 1 -14.

Lo descrito anteriormente no describe si la amiodarona esta en estado ionizado cuando es administrada o si su vehiculo ciclodextrina se ioniza en la administraci6n.

El documento WP-A-91/04026 describe una formulaci6n que comprende amiodarona y a-, - y y-ciclodextrinas sustituidas o no sustituidas. Las ciclodextrinas pueden tener al menos una sustituci6n en la que un hidroxilo C2, C3 o C6 esta sustituido, por ejemplo, con sulfonato (S03-). La relaci6n molar preferida de amiodarona a ciclodextrina es de

1:1 a 10:1.

En consecuencia, de las distintas ciclodextrinas mencionadas anteriormente, solamente las sulfoalquil eter ciclodextrinas y las hidroxipropil ciclodextrinas han demostrado una suficiente seguridad para ser adecuadas para administraci6n parenteral.

Ninguna de las tecnicas conocidas ha podido superar los inconvenientes inherentes en la actual formulaci6n de C0RDAR0NE®, y sigue existiendo la necesidad de formulaciones parenterales de amiodarona mejoradas. Existe la necesidad de formulaciones mejoradas que sean facilmente diluibles a partir de una soluci6n concentrada manteniendo al mismo tiempo la transparencia, que puedan ser administradas a un pH aceptable o relevante fisiol6gicamente, mantenerse quimicamente estables bajo una diversidad de condiciones de almacenamiento, que sean mas faciles de manejar y administrar, y que reduzcan la gravedad de los efectos secundarios o su aparici6n, tales como hipotensi6n, bradicardia, hem6lisis y flebitis, de las formulaciones de amiodarona actualmente comercializadas. Adicionalmente, se necesita una formulaci6n parenteral mejorada que elimine los efectos secundarios asociados con un agente tensioactivo o un disolvente organico. Ninguno de los de la tecnica describe o sugiere la invenci6n como se reivindica en el presente texto.

SUMARIO DE LA INVENCION

La presente invenci6n trata de superar alguna o todas las desventajas inherentes en otras formulaciones conocidas. La invenci6n proporciona una formulaci6n parenteral de amiodarona basada en sulfoalquil eter ciclodextrina (SAE-CD). La invenci6n proporciona una formulaci6n comercialmente viable que puede ser preparada y almacenada en liquidos acuosos a un amplio margen de valores del pH y concentraciones de amiodarona aceptable fisiol6gicamente, sin una precipitaci6n significativa de la amiodarona in vitro. La formulaci6n es farmaceuticamente estable con una amplia gama de soluciones tamp6n, salinas o de Ringer con lactato. La formulaci6n tiene tambien una mayor tensi6n superficial que la formulaci6n comercializada en la actualidad y por tanto permite una dosificaci6n mas segura cuando se administra en equipos de infusi6n con cuentagotas.

La formulaci6n que contiene SAE-CD y amiodarona tiene una concentraci6n de amiodarona y una estabilidad suficientemente alta para ser usada como producto comercial. La formulaci6n puede ser preparada en forma de una soluci6n acuosa transparente que es esterilizable mediante filtraci6n esterilizante (por ejemplo, filtros de un tamafo de poro menor que o igual a 0,22 Im) y otros metodos convencionales. La formulaci6n liquida es estable bajo una diversidad de condiciones de almacenamiento y puede tambien ser convertida en un s6lido reconstituible. La formulaci6n puede ser administrada por inyecci6n a un intervalo de pH aceptable fisiol6gicamente. Dependiendo del pH del medio, la SAE-CD puede estar presente en cantidades menores que las estequiometricas, en cantidades estequiometricas o en cantidades mayores que las estequiometricas, con respecto a la cantidad de amiodarona presente, y aun proporcionan una soluci6n transparente. Por ejemplo, a un pH de la soluci6n bajo, es decir, a un pH que se aproxima o que es inferior al pKa de la amiodarona, y concentraciones bajas de amiodarona y SAE-CD, pueden usarse cantidades menores que las estequiometricas de SAE-CD, y puede potenciarse la solubilidad de la amiodarona predominantemente por uni6n i6nica no covalente. A valores del pH de la soluci6n bajos y altos, esto es, pH mayor que el pKa de la amiodarona, y concentraciones mas altas de amiodarona y SAE-CD, pueden usarse cantidades mayores que las estequiometricas de SAE-CD y pueden potenciar la solubilidad de la amiodarona tanto por uni6n i6nica no covalente como por complejaci6n a traves de la formaci6n de complejos de inclusi6n.

Un aspecto de la invenci6n proporciona una formulaci6n liquida transparente que comprende al menos una cantidad terapeuticamente efectiva de un agente antiarritmico, tal como amiodarona, y una sulfoalquil eter ciclodextrina presente en una cantidad suficiente para proporcionar una soluci6n transparente y evitar la precipitaci6n cuando se diluye con una composici6n de excipiente liquido aceptable farmaceuticamente. La formulaci6n puede ser proporcionada como una soluci6n madre, que se diluye con una composici6n de vehiculo liquido tal como soluci6n salina, plasma, o soluci6n de Ringer con lactato, antes de la administraci6n a un sujeto. Alternativamente, la formulaci6n puede ser proporcionada a una concentraci6n de amiodarona que sea adecuada para la administraci6n sin diluci6n. Al tener lugar la diluci6n con un vehiculo liquido acuoso aceptable farmaceuticamente, las presentes formulaciones no precipitaran o formaran menos precipitado que una formulaci6n correspondiente no que contiene la SAE-CD. La presente formulaci6n no requiere un agente tensioactivo para hacer que la formulaci6n sea adecuada para diluci6n.

En particular, la presente invenci6n se refiere a una formulaci6n liquida transparente diluible en agua, que comprende amiodarona y una sulfoalquil eter ciclodextrina (SAE-CD), en donde la relaci6n molar de SAE-CD a amiodarona es mayor que o igual a 1,1 ± 0,01, y la formulaci6n liquida es diluible con agua a temperatura ambiente sin que precipite la amiodarona, o con una precipitaci6n de amiodarona de menos de o igual al 3,0% en peso, y sin necesidad de agente tensioactivo, disolvente organico, jab6n o detergente, y en donde la SAE-CD es un compuesto o una mezcla de compuestos de F6rmula 1.

F6rmula 1

en la que: n es 5 o 6;

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno de ellos independientemente -0- o un grupo -0- (alquileno C2 -C6) -S03-, en donde al menos uno de los grupos R1 y R2 es independientemente un grupo -0- (alquileno C2 -C6) -S03-; y

S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno de ellos independientemente un cati6n aceptable farmaceuticamente.

Las realizaciones preferidas de la presente invenci6n son evidentes a partir de las reivindicaciones anexas.

0tras caracteristicas, ventajas y realizaciones de la invenci6n se haran evidentes para los expertos en la tecnica por la descripci6n que sigue y los ejemplos anexos.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS

Los dibujos que siguen son parte de la presente memoria, y se incluyen para demostrar mejor ciertos aspectos de la invenci6n. La invenci6n puede entenderse mejor por referencia a uno o mas de estos dibujos, en combinaci6n con la descripci6n detallada de las realizaciones especificas presentadas en el presente texto.

La FIG. 1 representa una grafica de la tecnica anterior comparando la actividad hemolitica de distintas ciclodextrinas.

La FIG. 2 representa los datos obtenidos de un estudio de solubilidad de fase a temperatura ambiente realizado con hidrocloruro de amiodarona y SBE7--CD en agua ajustada a pH 4,5 (+), en tamp6n de citrato 0,5 M a pH 4,5 (L).

La FIG. 3 representa los datos obtenidos de un estudio de solubilidad de fase a temperatura ambiente realizado con hidrocloruro de amiodarona y SBE7--CD en agua ajustada a pH4,5 (+), 7,0 (_) y 8,0 (.).

La FIG. 4 representa los datos obtenidos de un estudio de solubilidad de fase a temperatura ambiente realizado con hidrocloruro de amiodarona y las ciclodextrinas SBE7--CD(+), HP4--CD(0) y HP8--CD (L) en agua ajustada a pH 4,5.

La FIG. 5 representa los datos obtenidos de un estudio de solubilidad de fase a temperatura ambiente realizado con hidrocloruro de amiodarona y las ciclodextrinas SBE7--CD (_), HP4--CD (0) y HP8--CD (L) en agua ajustada a pH 8,0.

La FIG. 6 representa los datos obtenidos de un estudio de solubilidad de fase a temperatura ambiente realizado con hidrocloruro amiodarona y las ciclodextrinas SBE7--CD (.), (_), HP4--CD (0) y HP8--CD (L) en agua ajustada a pH 8,0.

La FIG. 7 representa los datos obtenidos de un estudio de la tensi6n superficial a temperatura ambiente realizado con SBE7--CD (pH 4.5 (+) y pH 6.0 (_)) y la formulaci6n de amiodarona HCl comercializada (L) a pH 3,9. Se us6 5% de dextrosa en agua para las diluciones de las formulaciones madre.

La FIG. 8 representa los datos obtenidos de un estudio de la tonicidad a temperatura ambiente realizado con SBE7--CD (pH 4.5 (+) y pH 6.0 (0)) y la formulaci6n de amiodarona HCl comercializada (L), a pH 3,9. Se us6 dextrosa al 5% en agua para las diluciones de las formulaciones madre.

La FIG. 9 representa composiciones para varias soluciones que contienen amiodarona HCl y SBE7--CD. Los simbolos rellenos representan soluciones preparadas a temperatura ambiente y los simbolos vacios representan soluciones preparadas a temperaturas mayores de 50° C y despues enfriadas. La linea indica una divisi6n aproximada entre las soluciones que son diluibles y las soluciones que no los son.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

Una formulaci6n de acuerdo con la invenci6n que comprende amiodarona y una sulfoalquil eter ciclodextrina supera algunas o todas las desventajas conocidas presentes en las formulaciones de amiodarona de la tecnica anterior. La presente formulaci6n excluye de un modo general los perjudiciales excipientes que se encuentran en las formulaciones de amiodarona comercializadas. Ademas, la presente formulaci6n tiene una mayor tensi6n superficial si se compara con la formulaci6n de C0RDAR0NE®. La presente formulaci6n es tambien diluible en un amplio margen de valores del pH sin que tenga lugar la formaci6n de precipitado.

Como se usa en el presente texto, el termino amiodarona incluye todas las formas neutras y salinas de la misma. La N-desetilamiodarona (DEA) es el principal metabolito activo de la amiodarona en las personas. El termino amiodarona incluye tambien DEA y todas sus formas neutras y salinas.

Como se usa en el presente texto, la expresi6n agente ionizable con acido se adopta con el significado de cualquier compuesto que se ioniza en presencia de un acido. Un agente ionizable con acido comprende al menos un grupo funcional ionizable con acido que se ioniza cuando se expone a un acido o cuando se pone en medio acido. Los grupos funcionales ionizables con acido incluyen una amina primaria, una amina secundaria, una amina terciaria, una amina cuaternaria, una amina aromatica, una amina insaturada, un tiol primario, un tiol secundario, un sulfonio, un hidroxilo, un enol y otros conocidos por los profesionales con experiencia normal en la tecnica quimica.

Como se usa en el presente texto, la expresi6n enlace i6nico no covalente se refiere a un enlace formado entre una especie ani6nica y una especie cati6nica. El enlace es no covalente de forma que, juntas, las dos especies forman una sal o un par i6nico. La SAE-CD proporciona la especie ani6nica del par i6nico y el agente ionizable con acido proporciona la especie cati6nica del par i6nico. Como la SAE-CD es multi-valente, una SAE-CD puede formar un par i6nico con uno o mas agentes ionizables con acido.

El grado en el que un agente ionizable con acido se une mediante un enlace i6nico no covalente frente a la formaci6n de complejaci6n por inclusi6n puede ser determinado espectrofotometricamente usando metodos tales como 1H NMR, 13C NMR, o dicroismo circular (CD), por ejemplo, y por analisis de los datos de solubilidad de fase para el agente ionizable con acido y SAE-CD. El profesional con una experiencia normal en la tecnica podra usar estos metodos convencionales para estimar la cantidad de cada tipo de uni6n que esta ocurriendo en soluci6n para determinar si la uni6n entre las especies esta ocurriendo predominantemente por uni6n i6nica no covalente o por formaci6n de complejo de inclusi6n. Un agente ionizable con acido que se une a SAE-CD por ambos medios mostrara generalmente una curva de solubilidad de fase bifasica. Bajo condiciones en las que el enlace i6nico no covalente predomina sobre la formaci6n del complejo de inclusi6n, la cantidad de formaci6n de complejo de inclusi6n, medida mediante NMR o CD, sera reducida incluso aunque los datos de solubilidad de fase indiquen una uni6n significativa entre las especies bajo esas condiciones; ademas, la solubilidad intrinseca del agente ionizable con acido, como se determina a partir de los datos de solubilidad de fase, sera generalmente mas alta que la esperada bajo esas condiciones.

Como se usa en el presente texto, la expresi6n s6lido reconstituible se adopta para indicar un s6lido capaz de disolverse en un medio liquido acuoso para formar un liquido reconstituido, en el que despues de la disoluci6n el medio liquido es visiblemente transparente. Una formulaci6n farmaceutica reconstituible de acuerdo con la presente invenci6n comprende un agente antiarritmico, una SAE-CD y, opcionalmente, al menos otro excipiente farmaceutico. Un s6lido reconstituible puede ser preparado por eliminaci6n del medio liquido de una soluci6n liquida acuosa que comprende SAE-CD y amiodarona, y opcionalmente otros componentes para formar el s6lido. La composici6n puede comprender una mezcla de una SAE-CD s6lida y un s6lido que contiene agente antiarritmico que comprende un agente antiarritmico y, opcionalmente, al menos otro excipiente farmaceutico s6lido, de forma que una porci6n mayoritaria del antiarritmico no esta complejada con la SAE-CD antes de la reconstituci6n. Alternativamente, la composici6n puede comprender una mezcla s6lida de una SAE-CD y un agente antiarritmico, en donde una porci6n mayoritaria del agente antiarritmico es complejada con la SAE-CD antes de la reconstituci6n. Un s6lido reconstituible

comprendera generalmente menos del 8% en peso de agua. La formulaci6n s6lida reconstituible proporciona una estabilidad quimica de la amiodarona equivalente o mejorada en comparaci6n con la formulaci6n de Cordarone® comercializada. Esta composici6n se reconstituye con una soluci6n basada en agua para formar una formulaci6n liquida que contiene el agente antiarritmico y otros agentes que se administra por inyecci6n o infusi6n a un sujeto. La formulaci6n liquida usada en la preparaci6n de una formulaci6n reconstituible puede prepararse como se describe en el presente texto para las formulaciones liquidas diluidas o concentradas. Tambien puede prepararse para que contenga una SAE-CD y el agente antiarritmico a concentraciones mayores que las usadas tipicamente en la formulaci6n liquida de la invenci6n, manteniendo al mismo tiempo la misma relaci6n molar de SAE-CD a agente de amiodarona. Puede hacerse un s6lido reconstituible que forme una formulaci6n liquida reconstituida que sea o no sea diluible despues de que el s6lido ha sido reconstituido con una cantidad predeterminada de un liquido acuoso y a una temperatura predeterminada. Una formulaci6n liquida reconstituida que no es diluible con agua puede hacerse afadiendo una cantidad suficiente de un liquido acuoso a un s6lido reconstituible que tiene una relaci6n molar de SAE-CD a amiodarona inferior a aproximadamente 1,09, mientras se calienta. Una formulaci6n liquida reconstituida que es diluible puede hacerse disolviendo en agua un s6lido reconstituible que comprende una mezcla de SAE-CD y amiodarona que tiene una relaci6n molar mayor que o igual a aproximadamente 1,1 ± 0,01. Los solicitantes sefalan que cualquier composici6n de acuerdo con la invenci6n puede ser disuelta o diluida con otro liquido que contiene SAE-CD.

La composici6n reconstituible se prepara de acuerdo con cualquiera de los procedimientos que siguen. Primeramente se prepara una formulaci6n liquida de la invenci6n, despues se forma un s6lido mediante liofilizaci6n (secado por congelaci6n), secado por pulverizaci6n, secado por congelaci6n-pulverizaci6n, secado bajo vacio, precipitaci6n antidisolvente, varios procedimientos que utilizan fluidos supercriticos o casi supercriticos, u otros metodos conocidos por los profesionales con una experiencia normal en la tecnica para preparar un polvo o un s6lido adecuado para reconstituci6n.

Un s6lido reconstituible puede ser un polvo, un s6lido vitreo, un s6lido poroso, o un material en particulas. El s6lido reconstituible puede ser cristalino o amorfo.

Como se usa en relaci6n con una composici6n o formulaci6n que contiene SAE-CD de acuerdo con la invenci6n, el termino diluible se refiere a una formulaci6n liquida que contiene SAE-CD y un agente activo, tal como amiodarona por ejemplo, en donde la formulaci6n puede diluirse mas (con agua o dextrosa (5%) en agua a temperatura ambiente, p. ej., temperatura ambiente tal como una temperatura de 20° a 28° C) sin que se produzca precipitaci6n, es decir, si ocurre la precipitaci6n es menor que o igual a un 3% en peso (en otras palabras, la precipitaci6n es insignificante) del agente activo manteniendo al mismo tiempo una soluci6n clara cuando se diluye a una concentraci6n de amiodarona de 1,5 mg/mL. Un liquido diluible que contiene SAE-CD y agente activo puede ser diluido con otra soluci6n que no contiene SAE-CD, y la soluci6n diluida resultante tendra una menor concentraci6n de agente activo sin afectar significativamente a la precipitaci6n del agente activo. En consecuencia, una soluci6nque contiene SAE-CD y agente activo que no es diluible de acuerdo con la invenci6n formara una importante cantidad (> 3% en peso de agente activo) de precipitado cuando se diluye con otra soluci6n.

Ha de observarse que una soluci6n que no es diluible con agua a temperatura ambiente puede hacerse diluible con una soluci6n que contiene SAE-CD siempre y cuando la relaci6n molar final de amiodarona a SAE-CD en la soluci6n diluida este dentro del intervalo requerido como se describe en el presente texto. El Ejemplo 15 detalla un procedimiento en el que 23 microlitros de una soluci6n (pH 3,5 a 25° C con tamp6n de citrato -25 mM que contiene SAE-CD (23% p/v) e hidrocloruro de amiodarona (68,2 mg/mL) y que tiene una relaci6n molar de SAE-CD a amiodarona de 1,02, se diluye con 977 microlitros de otra soluci6n (dextrosa al 5% en agua a 25° C) que contiene SAE-CD (0,037 mM). La soluci6n diluida tiene una relaci6n de SAE-CD a amiodarona de 1,19 y es transparente. La invenci6n por tanto proporciona un metodo de hacer diluible una soluci6n que contiene amiodarona que anteriormente no era diluible (como se define en el presente texto), que comprende la etapa de diluci6n de la soluci6n anteriormente no diluible con una segunda soluci6n que contiene SAE-CD, de forma que la relaci6n molar de SAE-CD a amiodarona en la soluci6n diluida es ; 1,1 ± 0,01.

La temperatura tendra un efecto sobre la diluibilidad de una soluci6n. En general, la determinaci6n de si una soluci6n es diluible o no se hace a aproximadamente 25° C o temperatura ambiente, p. ej. de 20° a 28° C. Una soluci6n que no es diluible a aproximadamente 25° C puede hacerse diluible con agua a temperatura ambiente por diluci6n a una temperatura elevada, tal como > 30° C, > 40° C, > 50° C o mas alta. Esta diluci6n en caliente puede hacerse diluyendo la primera soluci6n a 25° C con una soluci6n calentada, o mezclando y calentando dos soluciones que estan inicialmente a temperatura ambiente. Alternativamente, las dos soluciones pueden ser calentadas por separado y despues mezcladas.

La diluibilidad de una soluci6n que contiene SAE-CD y amiodarona a temperatura ambiente es particularmente importante en las instalaciones clinicas en donde las soluciones no son calentadas tipicamente antes de mezclarlas. En consecuencia, la presente invenci6n proporciona soluciones de amiodarona que pueden ser diluidas a temperatura ambiente sin necesidad de un agente tensioactivo, disolvente organico, jab6n, detergente u otro de tales compuestos.

Como se usa en el presente texto, un vehiculo liquido aceptable farmaceuticamente es cualquier medio acuoso usado en la ciencia farmaceutica para la diluci6n o la disoluci6n de formulaciones parenterales.

La formulaci6n de la invenci6n comprende amiodarona y una sulfoalquil eter ciclodextrina de f6rmula 1:

F6rmula 1

en la que:

n es 5 o 6;

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno de ellos independientemente -0- o un grupo -0-(alquileno C2 - C6) -S03-, en donde al menos uno de los grupos R1 y R2 es independientemente un grupo -0-(alquileno C2 -C6)-S03-, preferentemente un grupo -0-(CH2)mS03-, en el que m es 2 a 6, preferentemente 2 a 4 (p. ej. -0CH2 CH2 CH2 S03-o -0CH2 CH2 CH2 CH2 S03-; y

S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno de ellos independientemente un cati6n aceptable farmaceuticamente que incluye, por ejemplo, H+, metales alcalinos (p. ej. Li+, Na+, K+), metales alcalinoterreos (p. ej. Ca+2, Mg+2), iones amonio y cationes amina tales como los cationes alquilaminas (C1 -C6),piperidina, piperazina, alcanolamina (C1 -C6) y cicloalcanolamina (C4 -C8).

La SAE-CD usada en la formulaci6n liquida o s6lida se describe en las patentes de EE.UU. nO 5.376.645 y nO

5.134.127 de Stella et al. El proceso de preparaci6n puede comprender disolver la ciclodextrina en una base acuosa a una temperatura apropiada, p. ej. de 70° a 80° C, a la concentraci6n mas alta posible. Por ejemplo, para preparar los derivados de ciclodextrina de la presente invenci6n, se afade una cantidad de una alquil sultona apropiada correspondiente al numero de moles de grupo hidroxilo CD primario presente, con agitaci6n vigorosa para asegurar el maximo contacto de la fase heterogenea. De acuerdo con una realizaci6n, la SAE-CD es SBE-7--CD (CAPTIS0L® ciclodextrina), o SBE-4--CD.

Los terminos "alquileno" y "alquilo," como se usan en el presente texto (p. ej. en el grupo -0-(alquileno C2 -C6) -S03-o en las alquilaminas), incluyen grupos alquileno divalentes lineales, ciclicos, y ramificados, saturados e insaturados (es decir, que contienen un doble enlace) y grupos alquilo monovalentes, respectivamente. El termino "alcanol" en este texto incluye igualmente componentes alquilo lineales, ciclicos y ramificados, saturados e insaturados de los grupos alcanol, en los que los grupos hidroxilo pueden estar situados en cualquier posici6n en el resto alquilo. El termino "cicloalcanol" incluye alcoholes ciclicos no sustituidos o sustituidos (p. ej., con metilo o etilo).

La presente invenci6n proporciona composiciones que contienen una mezcla de derivados de ciclodextrina, que tienen la estructura expuesta en la f6rmula (I), en donde la composici6n global contiene como promedio al menos 1 y hasta 3n + 6 restos de acido alquilsulf6nico por molecula de ciclodextrina. La presente invenci6n proporciona tambien composiciones que contienen un solo tipo de derivado de ciclodextrina, o al menos 50% de un solo tipo de derivado de ciclodextrina.

Los derivados de ciclodextrina de la presente invenci6n se obtienen como composiciones purificadas, es decir, composiciones que contienen al menos 90 % en peso o 95 % en peso de derivado o derivados de ciclodextrina. En una realizaci6n preferida, se obtienen composiciones purificadas que contienen al menos 98 % en peso de derivado o derivados de ciclodextrina.

En alguna de las composiciones de la invenci6n la ciclodextrina no reaccionada ha sido sustancialmente eliminada, careciendo las impurezas remanentes (es decir, � 5 % en peso de la composici6n) de consecuencias para el comportamiento de la composici6n que contiene derivado de ciclodextrina.

Los derivados SAE-CD ejemplares incluyen SBE4--CD, SBE7--CD, SBE11-�-CD, y SBE4-y-CD que corresponden a derivados SAE-CD de f6rmula I en la que n = 5, 5,5 y 6; m es 4; y hay 4, 7, 11 y 4 sustituyentes sulfoalquil eter presentes, respectivamente. Se ha encontrado que estos derivados SAE-CD hacen aumentar la solubilidad de farmacos escasamente solubles en agua, tales como la amiodarona, a grados diversos, en formas que no han sido sugeridas ni descritas por la tecnica anterior.

Por "complejo agente terapeutico/SAE-CD" se entiende generalmente un clatrato o complejo de inclusi6n de un derivado de sulfoalquil eter ciclodextrina de f6rmula (1) y un agente terapeutico. La relaci6n de agente terapeuti

co:SAE-CD presente en el complejo molecular puede variar y puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,33 a aproximadamente 3, sobre una base molar. En otra realizaci6n de las formas de dosificaci6n descritas en el presente texto, la relaci6n de agente terapeutico:SAE-CD esta en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 sobre una base molar, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 o aproximadamente 0,25 a aproximadamente 2,5 sobre una base molar. Asi pues, la SAE-CD estara presente generalmente, pero no necesariamente, en exceso sobre el agente terapeutico. La cantidad de exceso sera determinada por la solubilidad intrinseca del agente, la dosis de agente esperada, y la constante de uni6n para la complejaci6n de inclusi6n entre el farmaco especifico (agente) y la SAE-CD especifica.

Por "complejado" se entiende que "forma parte de un clatrato o complejo de inclusi6n con", es decir, un agente terapeutico complejado es parte de un clatrato o complejo de inclusi6n con un derivado de sulfoalquil eter ciclodextrina. Por "porci6n mayoritaria" se entiende al menos aproximadamente 50% en peso del compuesto terapeutico. En varias realizaciones especificas, mas del 50%, 60%, 75%, 90% o 95% en peso del agente terapeutico puede ser complejado con una SAE-CD durante la formulaci6n farmaceutica. El porcentaje real de farmaco que es complejado variara de acuerdo con la constante de equilibrio de complejaci6n que caracteriza la complejaci6n de una SAE-CD especifica con un farmaco especifico y con las concentraciones de SAE-CD y farmaco disponibles para la complejaci6n.

En condiciones bajo las cuales la SAE-CD puede formar uno o mas enlaces i6nicos con un compuesto ionizable con acido cargado positivamente, la SAE-CD puede estar presente en bajas concentraciones, y la relaci6n de farmaco a SAE-CD puede ser mayor que la unidad. Por consiguiente, es posible que menos del 50% del farmaco este complejado, por medio de un complejo de inclusi6n, con la SAE-CD, y que mas o menos del 50% del farmaco este unido i6nicamente no covalentemente a la SAE-CD.

La SAE-CD solubiliza la amiodarona significativamente mejor que cualquier otra ciclodextrina derivatizada al margen de si la otra ciclodextrina derivatizada esta cargada negativamente o es neutra. La tabla que sigue incluye una comparaci6n de la solubilizaci6n de amiodarona por diversas ciclodextrinas diferentes: 1) el derivado de succinilo que tiene un grado de sustituci6n de aproximadamente 3, contiene un grupo funcional separado 3 carbonos de la cavidad de la ciclodextrina capaz de cargarse negativamente a medida que los valores del pH se aproximan y se mueven por encima del pKa (pKa -4 - 5, Cyclolab, Budapest, Hungria); 2) el derivado sulfato que tiene un grado de sustituci6n de aproximadamente 14, contiene un grupo funcional sulfato localizado pr6ximo a la cavidad de la ciclodextrina que esta totalmente ionizado a pH 1 -14 (Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo., EE. UU.); 3) derivado de metilo que tiene un grado de sustituci6n de 14 ninguna carga sobre el intervalo de pH 1 - 14, dimetil-beta ciclodextrina, (Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri, EE. UU.); 4) derivado de 2-hidroxipropilo (HP8--CD) que tiene un grado de sustituci6n de 8, neutro en el intervalo de pH 1 -14. (Research Diagnostics, Inc, Flanders, N.J., EE. UU.); 5) derivado de 2hidroxipropilo (HP4--CD) que tiene un grado de sustituci6n de aproximadamente 4, neutro en el intervalo de pH 1

14. (Research Diagnostics, Inc, Flanders, N.J., EE. UU.); y 6) derivado de sulfobutil eter, de acuerdo con la invenci6n, que tiene un grado de sustituci6n de 7.

Como se muestra en la tabla, SBE7--CD es 39 veces, 138 veces, 1,7 veces, 3,3 veces, y 3,6 veces mas eficaz en solubilizar la amiodarona que el derivado de succinilo, derivado de sulfato, derivado de metilo, HP8--CD y HP4--CD, respectivamente, a temperatura ambiente, pH 4,5 y ciclodextrina 0,09 M. Una similar observaci6n puede hacerse a pH 7 y a otras concentraciones de ciclodextrina.

Derivado �-Ciclodextrina

Concentraci6n de Ciclodextrina (M) Amiodarona pH 4,5 Solubilidad HCl pH 7,0 (mg/ml) pH 8,0

Succinilo (DS -3) Sulfato (DS -14) Metilo (DS-14) 2-hidroxipropilo (DS-8) 2-hidroxipropilo (DS - 4) sulfobutil eter (DS-7)

0,09 0,13 0,09 0,13 0,09 0,13 0,09 0,13 0,09 0,13 0,09 (-20 % en peso) 0,13 (-30 % en peso) 1,10 3,47 0,31 0,70 24,54 24,93 12,83 15,75 11,76 14,87 42,73 51,07 0,28 0,46 0,09 0,11 6,32 9,54 0,10 0,29 0,09 0,25 7,20 9,92 0,04 0,17 0,03 1,06 1,50

Los datos anteriores indican que la SAE-CD proporciona una solubilidad mejorada de la amiodarona en relaci6n con las otras ciclodextrinas al margen del pH del medio, o el estado de carga del comparador de ciclodextrina. En consecuencia, la presente invenci6n proporciona un metodo mejorado para solubilizar amiodarona, que comprende la etapa de incluir una SAE-CD en una formulaci6n parenteral que comprende amiodarona.

Los datos de solubilidad de fase indican que cuando la amiodarona se compleja con sulfobutil eter-7--ciclodextrina (SBE7--CD), no sigue una curva de uni6n de tipo AL tipica. En otras palabras, la solubilidad de la amiodarona cuando esta complejada con SBE7--CD es acusadamente mas alta que lo que cabria esperar a pH 4,5. La curva de uni6n para la amiodarona con SBE7--CD a concentraciones de ciclodextrina de 10 a 40% p/v se extrapola a un valor inesperadamente alto para la intersecci6n con el eje "y", que implica una solubilidad de la amiodarona en agua varias veces mayor que su valor publicado de 0,2 -0,5 mg/ml (0,00029 -0,00073 molar). La posterior evaluaci6n de la isoterma de uni6n a concentraciones de SBE7--CD de cero a aproximadamente 0,025 M indica un drastico aumento inesperado en la solubilidad de la amiodarona con un modesto aumento de la concentraci6n de SBE7--CD. A pH 4,5, una soluci6n de SBE7--CD 0,023 M es capaz de solubilizar hasta aproximadamente 0,04 M (27 mg/ml) de amiodarona. Sin embargo, la HP4--CD o HP8--CD, a las mismas concentraciones molares, pueden solamente solubilizar aproximadamente 0,007 moles (5 mg/ml) de amiodarona a pH 4,5.

La FIG. 2 representa una curva de solubilidad de fase para SBE7--CD y amiodarona a pH 4,5 (pH ajustado con acido clorhidrico/ hidr6xido s6dico) y a aproximadamente 25° C. Los datos indican presencia de dos fases de uni6n, en donde un tipo de uni6n domina a baja concentraci6n de amiodarona y baja concentraci6n de ciclodextrina, y otro tipo de uni6n domina a concentraci6n mas alta de amiodarona y mas alta de ciclodextrina. A valores del pH en los que la amiodarona esta parcialmente o totalmente ionizada, (- pH � 6) la uni6n i6nica entre la amiodarona y la ciclodextrina domina cuando la concentraci6n de SAE-CD se aproxima o es inferior a aproximadamente 0,025 M y la concentraci6n de amiodarona se aproxima o es inferior a aproximadamente 0,045 M. Sobre el mismo intervalo de pH, la formaci6n del complejo de inclusi6n entre amiodarona y ciclodextrina domina cuando la concentraci6n de SAE-CD esta por encima de aproximadamente 0,025 M y la concentraci6n de amiodarona se aproxima o es superior a aproximadamente 0,045 M. Esta propiedad unica de uni6n bifasica no ha sido observada con otras ciclodextrinas y agentes ionizables con acido. La FIG. 2 tambien representa una curva de solubilidad de fase para la solubilidad de la amiodarona en presencia de tamp6n de citrato 0,5 M, pH 4,5 y cantidades crecientes de SBE7--CD. La presencia de las cargas presentes en el tamp6n elimina la mayor parte, si es que no la totalidad, de la uni6n no covalente que tiene por resultado el aumento de la solubilidad de la amiodarona que se describi6 anteriormente. Asi la caracteristica de uni6n bifasica de una SAE-CD con la amiodarona puede cambiar a la uni6n lineal convencional, en donde la uni6n ocurre predominantemente a traves de la formaci6n del complejo de inclusi6n, mediante la adici6n de especies cargadas. En consecuencia, la invenci6n proporciona un metodo para mejorar la solubilidad de un agente ionizable con acido, que comprende la etapa de mezclar el agente ionizable con acido con una ciclodextrina cargada negativamente, para formar una mezcla que tiene un pH menor que o aproximadamente igual al pKa del agente ionizable con acido. La mezcla puede comprender tambien opcionalmente un tamp6n u otra especie cargada, en donde la concentraci6n del tamp6n o de la otra especie cargada es menor que aproximadamente 0,5 M.

La FIG. 3 representa los resultados de un estudio de solubilidad de fase realizado con hidrocloruro de amiodarona y SBE7--CD en agua ajustada a pH 4,5 (+), 7,0 (_) y 8,0 (.). A valores del pH por encima del pKa de la amiodarona, la amiodarona es predominantemente sin carga; por consiguiente, la uni6n con una SAE-CD ocurre predominantemente a traves de la complejaci6n de inclusi6n y la capacidad de solubilizaci6n global se reduce en comparaci6n con la solubilizaci6n observada a pH 4,5.

Aun cuando la tecnica anterior sugiere que la HPCD es una ciclodextrina preferida para la solubilizaci6n de la amiodarona, se ha encontrado ahora una SAE-CD para proporcionar una solubilizaci6n de la amiodarona incluso mejor, a todos los valores de pH ensayados. La FIG. 4 representa los datos obtenidos de un estudio de solubilidad de fase realizado con hidrocloruro de amiodarona y las ciclodextrinas SBE7--CD (+), HP4--CD (0) y HP8--CD (L), en agua ajustada a pH 4,5. A diferencia de la SBE7--CD, las HPCDs no muestran uni6n i6nica con la amiodarona y son tambien solubilizantes mas escasos de la amiodarona.

A diferencia de otras ciclodextrinas, una SAE-CD puede solubilizar la amiodarona incluso a valores elevados del pH. La FIG. 5 representa los datos obtenidos de un estudio de solubilidad de fase realizado con hidrocloruro de amiodarona y las ciclodextrinas SBE7--CD (_), HP4--CD (0) y HP8--CD (L) en agua ajustada a pH 7,0. La FIG. 6 representa los datos obtenidos de un estudio de solubilidad de fase realizado con hidrocloruro de amiodarona y las ciclodextrinas SBE7--CD (.), HP4--CD (0) y HP8--CD (L) en agua ajustada a pH 8,0. Las HPCDs no solubilizan eficazmente la amiodarona a ningun pH.

La temperatura a la que se mezclan la SAE-CD y la amiodarona influye en la maxima concentraci6n de amiodarona en soluci6n que puede alcanzarse. Sin calentar, pueden conseguirse concentraciones de amiodarona tan altas como al menos 100 mg/mL en presencia de SAE-CD (0,37 M; 80% en peso) dando por resultado una relaci6n molar de SAE-CD a amiodarona de aproximadamente 2,5. Sin embargo, si el mezclado de los componentes se realiza a 50° C o a una temperatura superior, entonces pueden ser preparadas soluciones transparentes que tienen una concentraci6n de amiodarona incluso mas alta, a pesar de que la relaci6n molar de SAE-CD a amiodarona es menor que 1,09. La tabla que sigue detalla el resultado obtenido de estudios acerca del efecto de la temperatura sobre la uni6n de amiodarona por SBE7--CD. Debe observarse que cada una de las soluciones que se sefalan a continuaci6n era

transparente despues de enfriar a temperatura ambiente. Ademas, no se alcanz6 la maxima concentraci6n que puede obtenerse para la amiodarona, al menos para el procedimiento realizado con 50% en peso. La SAE-CD, es decir, la concentraci6n de amiodarona listada es menor que el maximo determinado por la transparencia.

SBE7--CD % p/v Molar

Amiodarona Molar mg/mL Relaci6n ami:sbe sbe:ami

15 0,069 30 0,139 50 0,231

0,213 145 0,392 267 0,323 220 3,074 �0,326 2,826 �0,354 1,397 �0,716

� Indica no diluible con D5W (dextrosa al 5% en agua) a temperatura ambiente sin formaci6n de precipitado, es decir, no es segun la invenci6n.

Se consigui6 una concentraci6n de amiodarona de al menos 260 mg/mL incluso aunque la relaci6n molar de SBE7

-

CD a amiodarona era menor que 1,09. Debe observarse que pueden alcanzarse concentraciones de amiodarona mayores que 267 mg/mL con la formulaci6n liquida de la invenci6n. Aunque las dos formulaciones detalladas en la tabla anterior no son diluibles con agua sola, si que lo son con agua que contiene SAE-CD siempre y cuando la relaci6n molar final de SAE-CD a amiodarona sea ; 1,1 ± 0,01. Cuando la diluci6n se lleva a cabo a temperatura elevada, p. ej. ; 50° C, la soluci6n concentrada puede ser diluida para formar una soluci6n diluida que tiene una relaci6n molar de SAE-CD a amiodarona menor que aproximadamente 1,1. En las realizaciones anteriores, la relaci6n molar de amiodarona a SAE-CD es mayor que o igual a aproximadamente 0,3 y la formulaci6n liquida ha sido expuesta a una temperatura mayor que o igual a aproximadamente 45° C.

Debe observarse que hay una importante diferencia entre las concentraciones maximas de amiodarona alcanzables y si una soluci6n en particular es o no diluible con agua sola. Puede usarse una SAE-CD para solubilizar amiodarona para obtener concentraciones muy altas, incluso aunque la relaci6n molar de SAE-CD a amiodarona sea menor que 1,1. Estas altas concentraciones pueden alcanzarse al margen de si la soluci6n ha sido o no calentada durante el mezclado. Sin calentamiento, pueden alcanzarse facilmente concentraciones de amiodarona de aproximadamente 35 mg/ml, incluso en formulaciones que tienen una relaci6n molar de SAE-CD a amiodarona menor que 1,1. Con calentamiento, pueden alcanzarse concentraciones de amiodarona incluso mas altas, como se describe en el presente texto. En otras palabras, al margen de si la mezcla del medio acuoso, SAE-CD y amiodarona, es calentada o no durante el mezclado, se ha descubierto que se consigue mejor una formulaci6n liquida diluible formulaci6n cuando la relaci6n molar de SAE-CD a amiodarona es mayor que o igual a aproximadamente1,1 ± 0,01. Las formulaciones liquidas que tienen una relaci6n molar de SAE-CD a amiodarona menor que o igual a aproximadamente 1,09 ± 0,01 son generalmente no diluibles con agua destilada u otro liquido que no contiene un agente tensioactivo, jab6n, detergente, agente de solubilizaci6n, disolvente, o ciclodextrina. Si se desea diluir una soluci6n que tiene una concentraci6n de SAE-CD a amiodarona � 1,1, la diluci6n puede realizarse incluyendo SAE-CD y/o otro agente de solubilizaci6n convencional (agente tensioactivo, jab6n, detergente, disolvente, y otros conocidos por los profesionales con una experiencia normal en la tecnica) en la soluci6n de diluyente.

En vista de la dependencia con la temperatura de la disoluci6n de amiodarona por SAE-CD, la maxima cantidad de amiodarona que puede ser solubilizada sin calentamiento es generalmente menor que la que puede ser solubilizada con calentamiento. Por extrapolaci6n de los datos obtenidos de estudios de solubilidad de fase realizados a aproximadamente 25° C, sin calentamiento, pueden conseguirse concentraciones de amiodarona de hasta aproximadamente 100 mg/mL en presencia de SAE-CD.

La tabla que sigue puede ser usada para predecir la relaci6n de componentes requerida para conseguir las concentraciones de amiodarona indicadas, a temperatura ambiente (no calentadas) y pH 4,5. Cada una de las soluciones descritas mas abajo es visiblemente transparente; sin embargo, no todas las soluciones son diluibles.

SBE% p/v

7--CD Molar AmiodaMolar rona mg/ml Relaami:sbe ci6n sbe:ami

0,5 1 3 5 30 50 80

0,00231 0,00462 0,0139 0,0231 0,139 0,231 0,370 0,000708 0,0045 0,03019 0,0423 0,079 0,106 0,148 0,482 3,07 20,6 28,8 53,8 72,2 100,8 0,306 0,973 2,177 1,830 0,570 0,459 0,400 3,265 �1,027 �0,459 �0,546 1,756 2,181 2,499

�indica soluciones que no son diluibles con D5W a temperatura ambiente sin formaci6n de precipitado, es decir, no son soluciones segun la invenci6n.

Para una concentraci6n de amiodarona de aproximadamente 1,5 mg/ml, la concentraci6n de SAE-CD es aproximadamente 0,3% p/v en una realizaci6n de ejemplo.

Cuando una soluci6n que contiene amiodarona y SAE-CD sigue el tipo de perfil de uni6n lineal AL tipico, cabria esperar que la relaci6n de amiodarona a SAE-CD seria esencialmente constante para todo el intervalo de concentraci6n y todas las soluciones resultantes serian diluibles. Sin embargo, se ha descubierto que la amiodarona y la SBE7--CD se comportan de un modo atipico en soluciones acidas a temperatura ambiente cuando las concentraciones de amiodarona y ciclodextrina son bajas.

A concentraciones de SAE-CD mas altas cuando la concentraci6n de SAE-CD en soluci6n aumenta por encima del 15%, la concentraci6n de amiodarona maxima alcanzable en soluci6n aumenta y la relaci6n de SBE7--CD a amiodarona requerida para alcanzar esa concentraci6n aumenta. A concentraciones de SAE-CD mas bajas, cuando la concentraci6n de SAE-CD es inferior a aproximadamente 0,5%, la concentraci6n de amiodarona maxima alcanzable en soluci6n aumenta al aumentar la concentraci6n de SBE7--CD, y la relaci6n de SBE7--CD a amiodarona requerida para alcanzar esa concentraci6n aumenta. Sin embargo, en el intervalo de concentraci6n de SAE-CD de aproximadamente 0,5% a 12%, la relaci6n molar de SBE7--CD a amiodarona a las concentraciones de amiodarona maximas alcanzables, es menor que aproximadamente 1,1%, dando por resultado soluciones que no son diluibles de acuerdo con invenci6n; no obstante, las soluciones son transparentes cuando se forman. La FIG. 9, discutida mas adelante, presenta con mas detalle este fen6meno inesperado.

Tambien puede conseguirse una curva de uni6n de fase unica seleccionando el agente de tamponamiento adecuado. Una formulaci6n de acuerdo con la presente invenci6n puede incluir una gama mas amplia de tampones que otras formulaciones liquidas que contienen amiodarona conocidas. Los agentes de tamponamiento adecuados incluyen citrato, acetato, fosfato, tris, borato y otros. Como se sefal6 antes, la fuerza i6nica del tamp6n en soluci6n puede afectar a la aparici6n de una curva bifasica de solubilidad de fase. Si se desea la naturaleza bifasica, la fuerza i6nica del tamp6n sera generalmente menor que aproximadamente 0,5 M dependiendo de la identidad del tamp6n. Debe observarse que la fuerza i6nica total de las especies cargadas en la soluci6n, excluyendo amiodarona y SAE-CD, es preferentemente menor que aproximadamente 0,5 M.

Una de las dificultades de administrar la formulaci6n de C0RDAR0NE® disponible comercialmente mediante bolsas de infusi6n gota a gota es su baja tensi6n superficial. Generalmente es deseable tener una formulaci6n liquida con una tensi6n superficial pr6xima a la del agua (- 72 dinas/cm) para poder conseguir un tamafo de gota uniforme, y de esta forma una administraci6n del farmaco mas precisa. La FIG. 7 representa los datos obtenidos de un estudio de la tensi6n superficial realizado con SBE7--CD (30% en peso; pH 4.5 (+) y pH 6.0 (_)) y la formulaci6n de amiodarona HCl comercializada (L), a pH 3,9. En este ejemplo, las tres formulaciones fueron diluidas con D5W. A concentraciones de amiodarona altas, que sean adecuadas para el uso como soluciones madre para la diluci6n en bolsas o frascos de infusi6n i. v., la tensi6n superficial de la formulaci6n que contiene SAE-CD es mas alta que la de la formulaci6n de amiodarona HCl comercializada, pero aun es pr6xima a ella. A concentraciones de amiodarona bajas (� 10 mg/mL o pr6ximas a aquellas a las que es administrada la amiodarona en la clinica, p. ej. 1,5 mg/mL), puede hacerse que la formulaci6n que contiene SAE-CD tenga una tensi6n superficial mucho mas alta (mayor que aproximadamente 50 dinas/cm) y sea mas adecuada para la administraci6n mediante infusi6n i. v. gota a gota. En consecuencia, la invenci6n proporciona una formulaci6n parenteral que contiene amiodarona mejorada, que comprende una SAE-CD y amiodarona, que tiene una tensi6n superficial mas alta que la de la formulaci6n de C0RDAR0NE®.

La tonicidad es otro importante aspecto de una formulaci6n parenteral. La presente formulaci6n proporciona una formulaci6n parenteral que es aproximadamente isot6nica en forma lista para inyectar o diluida e hipert6nica en la forma concentrada. La FIG. 8 representa datos obtenidos de un estudio de tonicidad llevado a cabo con SBE7--CD (30% en peso; pH 4.5 (+) y pH 6.0 (0)) y la formulaci6n de amiodarona HCl comercializada (L), a pH 3,9 y a 25° C. En este estudio, las tres formulaciones fueron diluidas con D5W. A diferencia de las formulaciones conocidas en la actualidad, la presente formulaci6n puede hacerse aproximadamente isot6nica manteniendo al mismo tiempo una tensi6n superficial mejorada, en comparaci6n con la formulaci6n de C0RDAR0NE®. Se puede hacer que la presente formulaci6n tenga una tonicidad entre aproximadamente 280 y 500 m0sm cuando la concentraci6n de amiodarona es menor que o igual a aproximadamente 10 mg/mL.

Como se indic6 anteriormente, la relaci6n molar de amiodarona a SAE-CD afecta a la transparencia de la soluci6n resultante. La FIG. 9 representa composiciones para varias soluciones que contienen amiodarona HCl y SBE7--CD cuando se preparan con un proceso de calentamiento, representado en simbolos vacios, o preparadas a temperatura ambiente, representado en simbolos rellenos. La linea de puntos indica una divisi6n aproximada entre soluciones que son diluibles y soluciones que no son diluibles en disolventes que no contienen SAE-CD afadida u otros agentes de solubilizaci6n. Si la concentraci6n de amiodarona es excesivamente elevada con respecto a la SAE-CD, p. ej. si la relaci6n molar de amiodarona a SAE-CD es mayor que aproximadamente 0,91 o la relaci6n molar de SAE-CD a amiodarona es menor que o igual a aproximadamente 1,09 ± 0,01, entonces la soluci6n es tipicamente no diluible con D5W a temperatura ambiente. Si la concentraci6n de amiodarona es tal que la relaci6n molar de amiodarona a SAE-CD es aproximadamente igual a o menor que 0,91, o la relaci6n molar de SAE-CD a amiodarona es mayor que

o igual a aproximadamente 1,1 ± 0,01, entonces las soluciones seran generalmente diluibles con D5W a temperatura ambiente.

Se ha de entender que se pueden usar otros compuestos SAE-CD de f6rmula 1 en la formulaci6n liquida de la invenci6n. Estas otras formulaciones SAE-CD difieren de SBE7--CD en su grado de sustituci6n por grupos sulfoalquilo, el numero de carbonos en la cadena sulfoalquilo, su peso molecular, el numero de unidades de glucopiranosa contenidas en la ciclodextrina base usada para formar la SAE-CD, y o sus patrones de sustituci6n. Ademas, la derivatizaci6n de -ciclodextrina con grupos sulfoalquilo ocurre de una manera controlada, aunque no exacta. Por esta raz6n, el grado de sustituci6n es realmente un numero que representa el numero promedio de grupos sulfoalquilo por ciclodextrina (por ejemplo, SBE7--CD tiene un promedio de 7 sustituciones por ciclodextrina). Ademas, la regioquimica de la sustituci6n de los grupos hidroxilo de la ciclodextrina es variable con respecto a la sustituci6n de grupos hidroxilo especificos del anillo de hexosa. Por esta raz6n, es probable que la sustituci6n de sulfoalquilo de los distintos grupos hidroxilo ocurra durante la preparaci6n de la SAE-CD, y una SAE-CD particular poseera un patr6n de sustituci6n preferente, aunque no exclusivo o especifico. Dado lo anterior, el peso molecular de una SAE-CD particular puede variar de una tanda a otra y variara de una SAE-CD a otra SAE-CD. Todas estas variaciones pueden dar lugar a cambios en la constante de equilibrio de complejaci6n K1:1, lo que a su vez afectara a las relaciones molares requeridas de la SAE-CD a amiodarona. La constante de equilibrio es tambien un tanto variable con la temperatura y se requieren tolerancias en la relaci6n para que el agente se mantenga solubilizado durante las fluctuaciones de temperatura que pueden ocurrir durante la elaboraci6n, el almacenamiento, el transporte y el uso. La constante de equilibrio es tambien variable con el pH y se requieren tolerancias en la relaci6n para que el agente se mantenga solubilizado durante las fluctuaciones de pH que pueden ocurrir durante la elaboraci6n, el almacenamiento, el transporte y el uso. La constante de equilibrio es tambien variable por la presencia de otros excipientes (p. ej. tampones, conservantes, antioxidantes). En consecuencia, puede ser necesario variar la relaci6n de SAECD/amiodarona (± de las relaciones expuestas en el presente texto con el fin de compensar las variables antes mencionadas.

Puede afadirse un agente de potenciaci6n de la complejaci6n a la formulaci6n liquida acuosa de la invenci6n. Un agente de potenciaci6n de la complejaci6n es uno o varios compuestos que potencian la complejaci6n de amiodarona con la SAE-CD. Cuando el agente de potenciaci6n de la complejaci6n esta presente, puede ser necesario cambiar la relaci6n requerida de SAE-CD a amiodarona de forma que se precise menos SAE-CD. Los agentes de potenciaci6n de la complejaci6n adecuados incluyen uno o mas polimeros solubles en agua inertes farmacol6gicamente, hidroxiacidos, y otros compuestos organicos usados tipicamente en formulaciones liquidas para potenciar la complejaci6n de un agente particular con las ciclodextrinas. Los polimeros solubles en agua adecuados incluyen polimeros naturales solubles en agua, polimeros semisinteticos solubles en agua (tales como los derivados de celulosa solubles en agua), y polimeros sinteticos solubles en agua. Los polimeros naturales incluyen polisacaridos tales como inulina, pectinas, derivados de algina y agar, y polipeptidos tales como caseina y gelatina. Los polimeros semisinteticos incluyen derivados de celulosa tales como la metilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, sus eteres mixtos tales como hidroxipropil metilcelulosa y otros eteres mixtos tales como hidroxietil etilcelulosa, hidroxipropil etilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y carboximetilcelulosa y sus sales, especialmente carboximetilcelulosa s6dica. Los polimeros sinteticos incluyen derivados de polioxietileno (polietilen glicoles) y derivados de polivinilo (poli(alcohol vinilico), polivinilpirrolidona y poli(sulfonato de estireno)) y varios copolimeros de acido acrilico (p. ej. carb6mero). Los hidroxiacidos adecuados incluyen, a titulo de ejemplo y sin que sean limitantes, acido citrico, acido malico, acido lactico y acido tartarico, y otros conocidos por los profesionales con una experiencia normal en la tecnica.

Puede afadirse un agente de potenciaci6n de la solubilidad a la formulaci6n liquida acuosa de la invenci6n. Un agente de potenciaci6n de la solubilidad es uno o varios compuestos que potencian la solubilidad de la amiodarona

en la formulaci6n liquida. Cuando esta presente un agente de potenciaci6n de la complejaci6n, puede ser necesario cambiar la relaci6n de SAE-CD a amiodarona para que se requiera menos SAE-CD. Los agentes de potenciaci6n de la solubilidad adecuados incluyen uno o mas disolvente organicos, detergentes, jabones, agentes tensioactivos y otros compuestos organicos usados tipicamente en formulaciones parenterales para potenciar la solubilidad de un agente particular. Entre los disolventes organicos adecuados se incluyen por ejemplo, etanol, glicerina, polietilenglicoles, propilen glicol, polox6meros, y otros conocidos por los profesionales con una experiencia normal en la tecnica.

Los niveles de dosificaci6n de amiodarona adecuados para suprimir una arritmia de riesgo letal, tanto para inducci6n (por ejemplo, 150 mg a lo largo de los 10 primeros minutos (15 mg/min) seguido por 360 mg a lo largo de las 6 horas siguientes (1 mg/min)), como para mantenimiento (por ejemplo, 540 mg a lo largo de las 18 horas restantes (0,5 mg/min)) pueden derivarse de la bibliografia sustancial acerca de la amiodarona, y en particular del prospecto anexo al envase del producto C0RDAR0NE®. Ademas, el anestesista y/o el medico podran modificar la dosis para conseguir el efecto deseado en un paciente, de acuerdo con las practicas convencionales en la tecnica.

Se ha de entender que los compuestos usados en la tecnica farmaceutica sirven generalmente para una diversidad de funciones o prop6sitos. Asi, si un compuesto nombrado en el presente texto es mencionado solamente una vez o se usa para definir mas de un termino en el presente texto, no debe considerarse que su prop6sito o su funci6n esten limitados solamente a ese prop6sito o prop6sitos, o a esa funci6n o funciones. Aun cuando no necesariamente, la formulaci6n de la presente invenci6n puede incluir un conservante, un antioxidante, un agente de tamponamiento, un agente acidulante, un agente alcalinizante, un agente antibacteriano, un agente fungicida, un agente de potenciaci6n de la solubilidad, un agente de potenciaci6n de la complejaci6n, disolvente, electrolito, sal, agua, glucosa, estabilizante, modificador de la tonicidad, agente antiespumante, aceite, agente de volumen, crioprotector, o una combinaci6n de los mismos.

Como se usa en el presente texto, se entiende que la expresi6n " agente alcalinizante" significa un compuesto usado para proporcionar un medio alcalino para la estabilidad del producto. Tales compuestos incluyen, a titulo de ejemplo y sin que suponga limitaci6n, soluci6n de amoniaco, carbonato am6nico, dietanolamina, monoetanolamina, hidr6xido potasico, borato s6dico, carbonato s6dico, bicarbonato s6dico, hidr6xido s6dico, trietanolamina, dietanolamina, base de amina organica, aminoacidos alcalinos y trolamina.

Como se usa en el presente texto, se entiende que la expresi6n "agente acidulante" (o acidificante) significa un compuesto usado para proporcionar un medio acido para la estabilidad del producto. Tales compuestos incluyen, a titulo de ejemplo y sin que suponga limitaci6n, acido acetico, aminoacidos de caracter acido, acido citrico, acido fumarico y otros alfa hidroxiacidos, acido clorhidrico, acido asc6rbico, acido fosf6rico, acido sulfurico, acido tartarico y acido nitrico.

Como se usa en el presente texto, se entiende que el termino "conservante" significa un compuesto usado para prevenir el crecimiento de microorganismos. Tales compuestos incluyen, a titulo de ejemplo y sin que suponga una limitaci6n, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, acido benzoico, alcohol bencilico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, feniletil alcohol, nitrato fenilmercurico, acetato fenilmercurico, timerosal, metacresol, cloruro de miristilgammapicolinio, benzoato potasico, sorbato potasico, benzoato s6dico, propionato s6dico, acido s6rbico, timol, y metil, etil, propil, o butil parabenes.

Como se usa en el presente texto, se entiende que el termino "antioxidante" significa un agente que inhibe la oxidaci6n, y que por tanto se usa para prevenir el deterioro de los preparados por el proceso de oxidaci6n. Tales compuestos incluyen, a titulo de ejemplo y sin que suponga una limitaci6n, acetona, bisulfato s6dico, acido asc6rbico, palmitato de ascorbilo, acido citrico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido hidrofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato s6dico, citrato s6dico, sulfuro s6dico, sulfito s6dico, bisulfito s6dico, formaldehido sulfoxilato s6dico, acido tioglic6lico, metabisulfito s6dico, EDTA (edetato) y pentetato.

Como se usa en el presente texto, se entiende que la expresi6n "agente de tamponamiento" significa un compuesto usado para resistir el cambio de pH al tener lugar la diluci6n o la adici6n de acido o de alcali. Tales compuestos incluyen, a titulo de ejemplo y sin que suponga una limitaci6n, acido acetico, acetato s6dico, acido adipico, acido benzoico, benzoato s6dico, acido citrico, acido maleico, fosfato s6dico monobasico, fosfato s6dico dibasico, acido lactico, acido tartarico, glicina, metafosfato potasico, fosfato potasico, acetato s6dico monobasico, bicarbonato s6dico, tartrato s6dico y citrato s6dico anhidro y dihidrato.

Como se usa en el presente texto, se entiende que el termino "estabilizante" significa un compuesto usado para estabilizar un agente terapeutico contra procesos fisicos, quimicos o bioquimicos que, de otra forma, reducirian la actividad terapeutica del agente. Los estabilizantes adecuados incluyen, a titulo de ejemplo y sin que suponga una limitaci6n, albumina, acido sialico, creatinina, glicina y otros aminoacidos, niacinamida, acetiltriptofanato s6dico, 6xido de zinc, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, manitol, glicerol, polietilenglicoles, caprilato s6dico y sacarina s6dica.

Como se usa en el presente texto, se entiende que la expresi6n "modificador de la tonicidad" significa un compuesto

o compuestos que pueden ser usados para ajustar la tonicidad de la formulaci6n liquida. Los modificadores de la

tonicidad adecuados incluyen glicerina, lactosa, manitol, dextrosa, cloruro s6dico, sulfato s6dico, sorbitol y trehalosa. En una realizaci6n, la tonicidad de la formulaci6n liquida se aproxima a la tonicidad de la sangre o el plasma.

Como se usa en el presente texto, se entiende que el termino "agente antiespumante" significa un compuesto o compuestos que previenen o reducen la cantidad de espuma que se forma en la superficie de la formulaci6n liquida. Los agentes antiespumantes adecuados incluyen a titulo de ejemplo, y sin que suponga una limitaci6n, dimeticona, simeticona y octoxinol.

Como se usa en el presente texto, se entiende que el termino "agente de volumen" significa un compuesto usado para afadir volumen al s6lido reconstituible y/o ayudar al control de las propiedades de la formulaci6n durante la preparaci6n. Tales compuestos incluyen, a titulo de ejemplo y sin que suponga una limitaci6n, dextrano, trehalosa, sacarosa, polivinilpirrolidona, lactosa, inositol, sorbitol, dimetilsulf6xido, glicerol, albumina y lactobionato calcico.

Como se usa en el presente texto, se entiende que el termino "crioprotector" significa un compuesto usado para proteger un agente activo terapeutico de la degradaci6n fisica o quimica durante la liofilizaci6n. Tales compuestos incluyen, a titulo de ejemplo y sin que suponga una limitaci6n, dimetil sulf6xido, glicerol, trehalosa, propilenglicol y polietilenglicol.

Como se usa en el presente texto, se entiende que el termino "agente de solubilizaci6n" significa un compuesto usado para ayudar a la solubilidad y o aumentar la solubilidad de un compuesto que va a ir en soluci6n. Tales compuestos incluyen, a titulo de ejemplo y sin que suponga una limitaci6n, glicerina, glicerol, polietilenglicol y propilenglicol.

La formulaci6n de la invenci6n puede tambien incluir agua, glucosa o soluci6n salina, y combinaciones de las mismas. En realizaciones particulares, la formulaci6n incluye agua, soluci6n salina y glucosa.

La estabilidad quimica de las formulaciones liquidas de la invenci6n, en terminos de formaci6n de un precipitado o un gel, puede potenciarse ajustando el pH del vehiculo liquido. La estabilidad quimica puede tambien potenciarse convirtiendo la formulaci6n liquida en una formulaci6n s6lida o en polvo.

El pH de la formulaci6n liquida estara generalmente en el intervalo de pH 3,0 a pH 7,0; sin embargo, tambien pueden prepararse formulaciones liquidas que tienen valores del pH mas altos o mas bajos. Se considera que la estabilidad de la amiodarona puede incrementarse optimizando el pH, asi como la concentraci6n de SAE-CD a amiodarona.

La formulaci6n liquida de la invenci6n puede ser proporcionada en una ampolla, jeringuilla, botella, bolsa, frasco u otro recipiente de este tipo, usado tipicamente para formulaciones parenterales.

La formulaci6n liquida de la invenci6n puede ser preparada por muchos metodos diferente. De acuerdo con un metodo, se prepara una primera soluci6n acuosa que comprende SAE-CD. Despues, se prepara una segunda soluci6n que comprende un agente antiarritmico. Finalmente, la primera y la segunda soluciones se mezclan para formar la formulaci6n liquida. La primera y la segunda soluciones puede comprender independientemente otros excipientes y agentes descritos en el presente texto. Adicionalmente, la segunda soluci6n puede ser una soluci6n basada en agua y/o en un disolvente organico. 0tro metodo de preparaci6n es similar al metodo anteriormente descrito, excepto en que el agente antiarritmico se afade directamente a la primera soluci6n sin la formaci6n de una segunda soluci6n. Un tercer metodo de preparaci6n de la formulaci6n liquida es similar al primer metodo anteriormente descrito, excepto que la SAE-CD se afade directamente a una segunda soluci6n acuosa que contiene el agente antiarritmico sin la formaci6n de la primera soluci6n. Un cuarto metodo de preparar la formulaci6n liquida comprende las etapas de afadir una soluci6n acuosa que comprende un agente antiarritmico a una SAE-CD en polvo o en particulas, y mezclar la soluci6n hasta que la SAE-CD se ha disuelto. Un quinto metodo de preparar la formulaci6n liquida comprende las etapas de afadir el agente antiarritmico directamente a la SAE-CD en polvo o en particulas, y despues afadir una soluci6n acuosa y mezclar hasta que la SAE-CD y el agente antiarritmico se han disuelto. Un sexto metodo para preparar la formulaci6n liquida comprende las etapas de calentamiento, bien sea de la primera soluci6n o bien calentamiento de la segunda soluci6n, o calentamiento de una combinaci6n de cualquiera de las soluciones descritas en los metodos anteriores, seguido por la etapa de enfriar la soluci6n calentada respectivamente. Un septimo metodo para preparar la formulaci6n liquida comprende la etapa de ajustar el pH de la primera soluci6n o bien ajustar el pH de la segunda soluci6n o ajustar el pH de una combinaci6n de cualquiera de las soluciones descritas en cualquiera de los metodos anteriormente descritos. Un octavo metodo comprende las etapas de crear la formulaci6n liquida por cualquiera de los metodos descritos anteriormente y a continuaci6n la etapa de aislar un material s6lido mediante liofilizaci6n, secado por pulverizaci6n, secado por liofilizaci6n por pulverizaci6n, secado bajo vacio, precipitaci6n antidisolvente o un proceso que utiliza un fluido supercritico o casi supercritico. Cualquiera de las soluciones anteriores puede contener otros excipientes farmaceuticos o ingredientes como se describe en el presente texto.

Las realizaciones especificas del metodo de preparaci6n de la formulaci6n liquida incluyen aquellas en las que el metodo comprende ademas la etapa de: 1) someter la formulaci6n a filtraci6n esterilizante a traves de un medio de filtraci6n en el que el tamafo de poro es aproximadamente 0,22 Im o menor; 2) esterilizar la formulaci6n liquida mediante irradiaci6n; 3) esterilizar la formulaci6n liquida por tratamiento con 6xido de etileno; 4) aislar un polvo este

ril de la formulaci6n liquida esterilizada; 5) purgar el liquido con un gas inerte para reducir la cantidad de oxigeno disuelto en el liquido; y/o 6) se calienta una o mas de las soluciones usadas para preparar la formulaci6n liquida.

Las formulaciones primera y segunda pueden ser mezcladas y formuladas como una forma de dosificaci6n liquida antes de realizar su administraci6n a un sujeto. Una o ambas de composiciones farmaceuticas primera y segunda pueden comprender componentes farmaceuticos adicionales.

La expresi6n "forma de dosificaci6n unitaria" se usa en el presente texto para indicar una forma de dosis individual o multiple que contiene una cantidad de ingrediente activo y el diluyente o el vehiculo, siendo dicha cantidad tal que se requieren normalmente una o mas unidades predeterminadas para una unica administraci6n terapeutica. En el caso de formas de dosis multiples, tal como las ampollas rellenas de liquido, dicha unidad predeterminada sera una fracci6n tal como la mitad o la cuarta parte de la forma de dosis multiple. Se entendera que el nivel de dosis especifico para cualquier paciente dependera de una diversidad de factores entre los que se incluyen la indicaci6n que se esta tratando, el agente terapeutico empleado, la actividad del agente terapeutico, la gravedad de la indicaci6n, la salud del paciente, su edad, sexo, peso, dieta, y respuesta farmacol6gica, la forma de dosificaci6n especifica empleada y otros factores de este tipo.

La frase "aceptable farmaceuticamente" se emplea en el presente texto para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificaci6n que, dentro del alcance del criterio medico responsable, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de personas y animales, sin una excesiva toxicidad, irritaci6n, respuesta alergica, u otro problema o complicaci6n, acorde con una razonable relaci6n de beneficio/riesgo.

Como se usa en el presente texto, el termino "paciente" se adopta para indicar animales de sangre caliente tales como mamiferos, por ejemplo gatos, perros, ratones, cobayas, caballos, vacas, ovejas y personas.

La formulaci6n liquida de la invenci6n comprendera una cantidad efectiva de amiodarona. Por la expresi6n "cantidad efectiva", se entiende que lo que se contempla es una cantidad terapeuticamente efectiva. Una cantidad terapeuticamente efectiva es la cantidad o de amiodarona que es suficiente para desencadenar la respuesta terapeutica requerida o deseada, o, en otras palabras, la cantidad que es suficiente para desencadenar una respuesta biol6gica apreciable cuando se administra a un sujeto.

Al igual que otros agentes antiarritmicos y formulaciones, la presente formulaci6n se usa para suprimir arritmias cardiacas y/o arritmias de amenaza letal. Una arritmia se suprime en un paciente administrando una dosis inicial terapeuticamente efectiva del agente antiarritmico, seguida por una dosis de mantenimiento a lo largo de un periodo de tiempo suficiente para suprimir la arritmia. En general, la dosis de carga inicial de un agente antiarritmico se consigue mediante una primera infusi6n o inyecci6n rapida de una dosis terapeuticamente efectiva, seguida por una infusi6n o inyecci6n lenta de una dosis terapeuticamente efectiva que depende de las necesidades del paciente concreto. El mantenimiento de una acci6n antiarritmica con un agente antiarritmico se realiza tipicamente administrando al paciente, mediante inyecci6n o infusi6n, una cantidad mas baja de una dosis terapeuticamente efectiva del agente antiarritmico, a lo largo de un periodo de tiempo que depende de las necesidades individuales del paciente.

Teniendo en cuenta la descripci6n anteriormente expuesta y los ejemplos que siguen, un profesional con una experiencia normal en la tecnica podra llevar a la practica la invenci6n que se reivindica, sin una excesiva experimentaci6n. Lo que antecede se entendera mejor si se hace referencia a los ejemplos que siguen, que detallan ciertos procedimientos para la preparaci6n de formulaciones de acuerdo con la presente invenci6n. Todas las referencias hechas a estos ejemplos son con fines de ilustraci6n. Los ejemplos que siguen no deben ser considerados exhaustivos, sino meramente ilustrativos de tan solo unas pocas de las muchas realizaciones contempladas por la presente invenci6n.

EJEMPLO 1

Amiodarona HCl 50 mg/ml en una soluci6n que contiene tamp6n de acetato 25 mM, pH 4,5 y 30% p/v de SBE7-�-CD.

Ingredientes Cantidad

Hidrocloruro de amiodarona

50 mg/ml

Acetato s6dico trihidrato, USP

3,4 mg/ml

Acido acetico glacial, USP

titulado a un pH de 4,5

SBE7--CD

300 mg/mL

Agua

qs hasta 100 ml

Se prepar6 una soluci6n disolviendo 340 mg de acetato s6dico y 30 g de SBE7--CD en aproximadamente 70 mL de agua. El pH se ajust6 en 4,5 usando acido acetico glacial. La soluci6n se calent6 a 55° C y, agitando al mismo tiempo, se afadieron 5 g de amiodarona HCL. El mezclado continu6 hasta que la amiodarona estuvo completamente disuelta, despues la soluci6n se enfri6 lentamente a temperatura ambiente. La soluci6n se llev6 a un volumen final

de 100 mL con agua, para dar una soluci6n visiblemente transparente y diluible. La soluci6n fue esterilizada mediante filtraci6n a traves de un filtro de 0,22 micr6metros (membrana hidr6fila de poli(fluoruro de vinilideno) Durapore). Este ejemplo demuestra la preparaci6n de una soluci6n de acuerdo con la invenci6n a pH 4,5.

EJEMPLO 2

Se sigui6 el procedimiento del Ejemplo 1 excepto que el pH se ajust6 en 3,5.

EJEMPLO 3

Amiodarona HCl 50 mg/ml en una soluci6n que contiene glicerina al 20% p/v, SBE7--CD al 30% p/v y EDTA dis6dico al 0,1% p/v.

Ingredientes Cantidad

Hidrocloruro de amiodarona 50 mg/ml

EDTA dis6dico, USP 1.0 mg/ml

Glicerina, USP 200 mg/ml

SBE7--CD 300 mg/ml

Agua qs hasta 100 ml

Se prepar6 una soluci6n disolviendo 100 mg de EDTA dis6dico y 30 g de SBE7--CD en aproximadamente 50 mL de agua. Se afadi6 glicerina (20 g) con agitaci6n y la soluci6n se calent6 a 75° C. Mientras se agita, se afadieron 5 g de amiodarona HCl, y el mezclado continu6 hasta que estuvo completamente disuelto. La soluci6n se enfri6 lentamente a temperatura ambiente y despues se llev6 a un volumen final de 100 mL con agua. La soluci6n resultante era visiblemente transparente y diluible, con un pH de 4,8. La soluci6n fue esterilizada mediante filtraci6n a traves de un filtro de 0,22 micr6metros (membrana hidr6fila de poli(fluoruro de vinilideno) Durapore). En consecuencia, una formulaci6n de acuerdo con la invenci6n puede incluir un disolvente organico y un antioxidante.

EJEMPLO 4

Amiodarona HCl 50 mg/ml en una soluci6n que contiene tamp6n de acetato 80 mM, pH 5,0, y 30% p/v de SBE7--CD.

Ingredientes Cantidad

Hidrocloruro de amiodarona 50 mg/ml

Acetato s6dico trihidrato, USP 10,9 mg/ml

Acido acetico glacial, USP titulado a un pH de 5,0

SBE7--CD 300 mg/ml

Agua qs hasta 10 ml

Se disolvieron acetato s6dico (109 mg) y SBE7--CD (3 g) en aproximadamente 7 ml de agua. El pH de la soluci6n se ajust6 en 5,0 usando acido acetico glacial y luego la soluci6n se calent6 a 55° C. Se afadieron a la soluci6n 500 mg de amiodarona HCl, agitando. El mezclado continu6 hasta que la amiodarona estuvo completamente disuelta. La soluci6n se enfri6 lentamente a temperatura ambiente y despues se llev6 al volumen final (100 mL) con agua. La soluci6n resultante era visiblemente transparente y diluible. En consecuencia, una formulaci6n de acuerdo con la invenci6n puede comprender un tamp6n de acetato y puede ser preparada a un pH de aproximadamente 5.

EJEMPLO 5

Amiodarona HCl 50 mg/ml en acetato s6dico 80 mM y 30% p/v de SBE7--CD.

Ingrediente

Cantidad

Soluci6n A Soluci6n B

SBE7--CD Agua Acetato s6dico trihidrato Acido acetico glacial Amiodarona HCl Metanol 1,50 g q.s. 54,5 mg titulado a pH 4,5 250 mg 2,5 ml

Se prepar6 una soluci6n disolviendo 1,5 g de SBE7--CD y 54,5 mg de acetato s6dico en agua suficiente para obtener una soluci6n que contiene 30% p/v de SBE7--CD. El pH de la soluci6n se ajust6 en 4,5 con acido acetico glacial. La soluci6n B fue preparada disolviendo 250 mg de amiodarona HCl en 2,5 mL de metanol. La soluci6n A se calent6 a 55° C y la soluci6n B se afadi6 a la soluci6n A con una agitaci6n suave. La soluci6n se mantuvo a 55° C hasta que el metanol fue eliminado por evaporaci6n. La soluci6n se enfri6 a temperatura ambiente dando por resultado una soluci6n visiblemente transparente que era diluible. En consecuencia, una formulaci6n de acuerdo con la invenci6n puede comprender un disolvente organico y un agente de tamponamiento.

EJEMPLO 6

Amiodarona HCl 50 mg/ml en tamp6n de acetato 80 mM, pH 5,0, EDTA dis6dico al 0,1% y 30% p/v de SBE7--CD.

Ingredientes

Cantidad

Hidrocloruro de amiodarona

50 mg/ml

Acetato s6dico trihidrato, USP

10,9 mg/ml

Acido acetico glacial, USP

titulado a un pH de 5,0

EDTA dis6dico, USP

1,0 mg/ml

SBE7--CD

300 mg/ml

Agua

qs hasta 5,0 ml

Se prepar6 una soluci6n disolviendo 54,5 mg de acetato s6dico, 5 mg de EDTA dis6dico y 1,5 g de SBE7--CD en aproximadamente 4 mL de agua. El pH se ajust6 en 5,0 usando acido acetico glacial. La soluci6n se calent6 a 55° C y se afadieron 250 mg de amiodarona HCl con agitaci6n. El mezclado se continu6 hasta que la amiodarona estuvo completamente disuelta. La soluci6n se enfri6 lentamente a temperatura ambiente y se afadi6 agua para llevar el volumen final a 5 mL. La soluci6n era visiblemente transparente.

EJEMPLO 7

Amiodarona HCl 50 mg/ml en una soluci6n que contiene tamp6n de citrato 25 mM, pH 4,0 y 20% p/v de SBE7--CD.

Ingredientes Cantidad

Hidrocloruro de amiodarona 50 mg/ml

Acido citrico, monohidrato 3,22 mg/ml

Citrato s6dico, dihidrato, USP 3,02 mg/ml

SBE7--CD 200 mg/ml

Agua qs hasta 50 ml

Se prepar6 una soluci6n disolviendo 161 mg de acido citrico, 151 mg de citrato s6dico y 10 g de SBE7--CD en aproximadamente 35 mL de agua. La soluci6n se calent6 a 55° C y se afadieron 2,5 g de amiodarona HCl con agitaci6n. La agitaci6n se continu6 hasta que la amiodarona estuvo completamente disuelta, y despues la soluci6n se enfri6 lentamente a temperatura ambiente. La soluci6n se llev6 al volumen final (50 mL) con agua. La soluci6n resultante era visiblemente transparente y diluible. La soluci6n fue esterilizada por filtraci6n a traves de un filtro de 0,22 micr6metros (membrana hidr6fila de poli(fluoruro de vinilideno) Durapore). En consecuencia, una soluci6n de acuerdo con la invenci6n puede comprender concentraciones bajas de una SAE-CD, p. ej. 20% en peso.

EJEMPLO 8

Amiodarona HCl 50 mg/ml en tamp6n de citrato100 mM, pH 4,5 con 30% p/v de SBE7--CD.

Ingredientes Cantidad

Hidrocloruro de amiodarona 50 mg/ml

Acido citrico, monohidrato, USP 9,66 mg/ml

Citrato s6dico, dihidrato, USP 15,8 mg/ml

SBE7--CD 300 mg/ml

Agua qs hasta 10 ml

Se prepar6 una soluci6n disolviendo 96,6 mg de acido citrico, 158 mg de citrato s6dico y 3 g de SBE7--CD en aproximadamente 7 mL de agua. La soluci6n se calent6 a 55° C, y se afadieron 500 mg de amiodarona HCl con agitaci6n. La agitaci6n se continu6 hasta que la amiodarona estuvo completamente disuelta. La soluci6n se enfri6

despues lentamente a la temperatura ambiente y se afadi6 agua para llevar el volumen a 10 mL. La soluci6n resultante tenia un valor del pH de 4,5 y era visiblemente transparente y diluible. En consecuencia, una formulaci6n de acuerdo con la invenci6n puede comprender concentraciones de tamp6n mas altas, especialmente tamp6n de citrato, p. ej. 100 mM, que las formulaciones de la tecnica anterior.

EJEMPLO �

El pH de la soluci6n obtenida en el Ejemplo 8 se ajust6 en aproximadamente 5,5 usando soluci6n 1N de hidr6xido s6dico. Se produjo una soluci6n visiblemente transparente. En consecuencia, puede ser preparada una formulaci6n liquida de acuerdo con la invenci6n a un pH que es pr6ximo al pKa de la amiodarona.

EJEMPLO 1�

Amiodarona HCl 50 mg/ml en una soluci6n que contiene fosfato s6dico monobasico 114 mM y 30% p/v de SBE7-�-

CD.

Ingredientes

Cantidad

Hidrocloruro de amiodarona Fosfato s6dico monobasico, USP SBE7--CD Agua

50 mg/ml 15,96 mg 300 mg qs hasta 1,0 ml

Se prepar6 una soluci6n disolviendo fosfato s6dico monobasico y SBE7--CD en agua. La soluci6n se calent6 a 75° C y, con agitaci6n, se afadi6 amiodarona HCl. La agitaci6n se continu6 hasta que la amiodarona estuvo completamente disuelta, y despues la soluci6n se enfri6 lentamente a temperatura ambiente. La soluci6n (pH 4,5) se llev6 a su volumen con agua para dar una soluci6n visiblemente transparente. El pH de la soluci6n se ajust6 en 5,5 usando soluci6n 1N de hidr6xido s6dico. Se produjo una soluci6n visiblemente transparente que era diluible. En consecuencia, una formulaci6n de acuerdo con la invenci6n puede comprender tamp6n de fosfato a un pH pr6ximo al pKa de la amiodarona. Ademas, una formulaci6n de acuerdo con la invenci6n puede ser preparada a temperatura elevada, p. ej. aproximadamente 75° C.

EJEMPLO 11

Formulaci6n s6lida para reconstituci6n para dar una soluci6n que contiene 50 mL de amiodarona HCl y 300 mg/mL de SBE7--CD.

Se prepar6 una soluci6n en agua que contiene 7,5 g de SBE7--CD y 1,25 g de amiodarona HCl en un volumen total de 25 mL. El pH de la soluci6n se ajust6 en 4,5 con HCl concentrado o Na0H 10 N. La soluci6n se filtr6 a traves de un filtro de 0,22 micr6metros y se introdujeron en frascos partes alicuotas de 3 mL y se liofilizaron para dar formulaciones s6lidas. El contenido de un frasco fue reconstituido con 3 mL de agua para dar una soluci6n transparente. En consecuencia, una formulaci6n liquida hecha de acuerdo con la invenci6n puede ser convertida en una formulaci6n s6lida reconstituible de acuerdo con la invenci6n por eliminaci6n de la mayor parte del agua de la formulaci6n liquida.

EJEMPLO 12

Amiodarona 50 mg/ml en tamp6n de citrato 50 mM, pH -4,5, y sulfobutil eter 4--ciclodextrina (SBE4--CD).

Una parte alicuota de 3,8 mL de una soluci6n que contiene 4,4 mL de acido citrico (50 mM) y 4,6 mL de citrato s6dico (50 mM) se mezcl6 con 1200 mg de sulfobutil eter -ciclodextrina, grado de sustituci6n -4 (SBE4--CD) hasta que se disolvi6. La soluci6n se calent6 a 55° C y se afadieron 200 mg de amiodarona HCl con agitaci6n hasta que se disolvieron. La soluci6n se enfri6 lentamente a temperatura ambiente y dio una soluci6n transparente. En consecuencia, una formulaci6n de acuerdo con la invenci6n puede comprender una SBE4--CD manteniendo al mismo tiempo una relaci6n molar de SAE-CD a amiodarona ; 1,1 ± 0,01.

EJEMPLO 13

Amiodarona HCl (50 mg (0,73 mM)) y SBE7--CD (335 mg; 1,54 mM) se combinaron y se disolvieron en un volumen total de 100 mL de agua. La soluci6n transparente resultante se sec6 bajo vacio. Se disolvi6 una parte alicuota de 50 mg del producto seco en 25 mL de tamp6n de fosfato 60 mM, pH 7, dando por resultado una soluci6n transparente. En consecuencia, a diferencia de la tecnica anterior, puede prepararse un polvo reconstituible que contiene SAE-CD y tamp6n de fosfato.

EJEMPLO 14

Amiodarona HCl 50 mg/ml en una soluci6n que contiene tamp6n de citrato 25 mM, pH 4,0 y 15% p/v de SBE7--CD.

Ingredientes

Cantidad

Hidrocloruro de amiodarona

50 mg/ml

Acido citrico, monohidrato, USP

3,22 mg/ml

Citrato s6dico, dihidrato, USP

3,02 mg/ml

SBE7--CD

150 mg/ml

Agua

qs hasta 10 ml

Se prepar6 una soluci6n disolviendo 32,2 mg de acido citrico, 30,2 mg de citrato s6dico y 1,5 g de SBE7--CD en aproximadamente 7 mL de agua. La soluci6n se calent6 a 55° C y se afadieron 500 mg de amiodarona HCl con agitaci6n. La agitaci6n se continu6 hasta que la amiodarona estuvo completamente disuelta, y despues la soluci6n se enfri6 lentamente a temperatura ambiente. La soluci6n se llev6 al volumen final (10 mL) con agua. La soluci6n resultante era visiblemente transparente. La soluci6n fue esterilizada por filtraci6n a traves de un filtro de 0,22 micr6metros (membrana hidr6fila de poli(fluoruro de vinilideno) Durapore). La diluci6n a 1,5 mg/mL de amiodarona en una soluci6n acuosa de dextrosa al 5% produjo una soluci6n turbia. En consecuencia, puede prepararse una formulaci6n de acuerdo con la invenci6n que sea transparente teniendo al mismo tiempo una relaci6n molar de SAE-CD a amiodarona de � 1,09 ± 0,01 y no siendo diluible con un liquido acuoso (que no comprende un agente de solubilizaci6n) a temperatura ambiente. Ademas, puede prepararse una formulaci6n transparente que comprende una baja concentraci6n de SAE-CD, p. ej. aproximadamente 15% en peso.

EJEMPLO 15

Amiodarona HCl 68,2 mg/ml en una soluci6n que contiene tamp6n de citrato25 mM, pH 3,5, y 23% p/v de SBE7--CD.

Ingredientes Cantidad

Hidrocloruro de amiodarona 68,2 mg/ml

Acido citrico, monohidrato, USP 4,22 mg/ml

Citrato s6dico, dihidrato, USP 2,41 mg/ml

SBE7--CD 230 mg/ml

Agua qs hasta -4,5 ml

Se prepar6 una soluci6n disolviendo 18,9 mg de acido citrico, 10,8 mg de citrato s6dico y 1,0 g de SBE7--CD en aproximadamente 4 mL de agua. La soluci6n se calent6 a 55° C y se afadieron 305 mg de amiodarona HCl con agitaci6n. La agitaci6n se continu6 hasta que la amiodarona estuvo completamente disuelta, y despues la soluci6n se enfri6 lentamente a temperatura ambiente. La soluci6n se llev6 al volumen final (- 4,5 mL) con agua. La soluci6n resultante era visiblemente transparente y tenia una relaci6n molar de SAE-CD a amiodarona de 1,02. La soluci6n fue esterilizada por filtraci6n a traves de un filtro de 0,22 micr6metros (membrana hidr6fila de poli(fluoruro de vinilideno) Durapore). La diluci6n a 1,5 mg/mL de amiodarona en una soluci6n acuosa de dextrosa al 5% produjo una soluci6n turbia. La formulaci6n de diluy6 a 1,5 mg/mL de amiodarona en una soluci6n acuosa de dextrosa al 5% que contiene SBE7--CD 0,37 mM para producir una soluci6n visiblemente transparente (relaci6n molar de SBE/amiodarona de 1,19). En consecuencia, una formulaci6n liquida que es no diluible con agua o soluci6n acuosa de dextrosa al 5% a aproximadamente 25° C o a temperatura ambiente puede hacerse diluible a temperatura ambiente usando un diluyente acuoso que comprende SAE-CD, siempre y cuando la relaci6n molar final de SAE-CD a amiodarona sea aproximadamente ; 1,1.

La transparencia de las soluciones expuestas en el presente texto se determin6 mediante inspecci6n visual; sin embargo, pueden llevarse a cabo otros metodos conocidos para determinar la transparencia de una soluci6n. 0tros metodos de ejemplo incluyen la espectrofotometria de transmitancia a una longitud de onda de 800 nm. Usando cualquiera de los metodos, se determin6 que las soluciones preparadas de acuerdo con la invenci6n son al menos visualmente transparentes. Un liquido transparente generalmente no contendra precipitado o puede contener precipitado presente en una cantidad menor que o igual a aproximadamente 3% en peso de amiodarona o agente activo ionizable con acido.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una formulaci6n liquida transparente diluible con agua, que comprende amiodarona y una sulfoalquil eter ciclodextrina (SAE-CD), en la que la relaci6n molar de SAE-CD a amiodarona es mayor que o igual a 1,1 ± 0,01, y la formulaci6n liquida es diluible con agua a temperatura ambiente sin que se produzca precipitaci6n de amiodarona o con una precipitaci6n de amiodarona menor o igual al 3%, y sin necesidad de agente tensioactivo, disolvente organico, jab6n o detergente, y en la que la SAE-CD es un compuesto o una mezcla de compuestos de F6rmula 1

   F6rmula 1

   en la que: n es 5 o 6;

   R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno de ellos independientemente -0-o un grupo -0-(alquileno C2 -C6) -S03, en donde al menos uno de los grupos R1 y R2 es independientemente un grupo -0-(alquileno C2 -C6) -S03-; y

   S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno de ellos independientemente un cati6n aceptable farmaceuticamente.

2. 2.

   La formulaci6n segun la reivindicaci6n 1�, en la que la concentraci6n de amiodarona esta en el intervalo de menor que o igual a 3 mg/ml, la concentraci6n de SAE-CD es menor que o igual a 0,9% en peso, y el pH del liquido se aproxima a o es menor que el pKa de la amiodarona.

3. 3.

   La formulaci6n segun la reivindicaci6n 1�, en la que la concentraci6n de amiodarona es mayor que o igual a 34 mg/mL, la concentraci6n de SAE-CD es mayor que o igual a 55 mM, y el pH del liquido es pr6ximo a o es menor que el pKa de la amiodarona.

4. 4.

   La formulaci6n segun la reivindicaci6n 1�, en la que el compuesto de F6rmula 1 tiene un grado de sustituci6n promedio de 4 o 7.

5. 5.

   La formulaci6n segun la reivindicaci6n 1�, que comprende ademas un agente de solubilizaci6n, un antioxidante, un agente de tamponamiento, un agente acidulante, un agente de potenciaci6n de la complejaci6n, soluci6n salina, dextrosa, coadyuvante de liofilizaci6n, agente de volumen, agentes de estabilizaci6n, electr6lito, otro agente terapeutico, un agente de alcalinizaci6n, un agente antimicrobiano, un agente fungicida o una combinaci6n de los mismos.

6. 6.

   La formulaci6n segun la reivindicaci6n 5�, en la que el agente de tamponamiento es un acido organico o inorganico, una base organica o inorganica, o una sal de los mismos.

7. 7.

   La formulaci6n segun la reivindicaci6n 6�, en la que el agente de tamponamiento se elige entre el grupo que consiste en acido acetico, acido citrico, acido fosf6rico, acido b6rico, o una sal de los mismos.

8. 8.

   La formulaci6n segun la reivindicaci6n 5�, en la que la fuerza i6nica total de las especies cargadas en soluci6n, excluyendo la amiodarona y la SAE-CD, es menor que 0,5 M.

9. 9.

   La formulaci6n segun la reivindicaci6n 1�, en la que la formulaci6n tiene una tensi6n superficial mayor que 5·10-4 dinas/cm cuando la concentraci6n de amiodarona es menor que o igual a 10 mg/mL.

10. 10.

    La formulaci6n segun la reivindicaci6n 1�, en la que la formulaci6n tiene una tonicidad entre 280 a 500 m0sm cuando la concentraci6n de amiodarona es menor que o igual a 10 mg/mL.

11. 11.

    La formulaci6n segun la reivindicaci6n 1�, en la que la concentraci6n de amiodarona esta en el intervalo de menor que o igual a 3 mg/mL; la concentraci6n de SAE-CD es menor que o igual a 4,5 mM; y el pH del liquido es pr6ximo a o es menor que el pKa de la amiodarona.

12. 12.

    La formulaci6n segun la reivindicaci6n 11�, en la que el compuesto de F6rmula 1 tiene un grado de sustituci6n promedio de 4 o 7.

13. 13.

    La formulaci6n segun la reivindicaci6n 11�, en la que la fuerza i6nica total de las especies cargadas en soluci6n, excluyendo la amiodarona y la SAE-CD, es menor que 0,5 M.

14. 14.

    La formulaci6n segun la reivindicaci6n 11�, en la que la formulaci6n tiene una tensi6n superficial mayor que 5·104 N/cm y una tonicidad entre 280 y 500 m0sm.

    5 15. La formulaci6n segun la reivindicaci6n 1�, en la que la SAE-CD es SBE7--CD, en la que la amiodarona esta presente en una cantidad mayor que 2 mg/mL, y en la que la formulaci6n liquida puede ser diluida con agua a una temperatura entre 20°C y 30°C para formar una formulaci6n liquida diluida transparente.
15. 16. La formulaci6n segun la reivindicaci6n 1�, en la que la SAE-CD es SBE7--CD, en la que la SBE7--CD

    esta presente en una cantidad de al menos 0,3% en peso, y la amiodarona esta presente en una cantidad de 1 - 2 10 mg/mL, y en la que la formulaci6n es una formulaci6n liquida esteril transparente, lista para inyectar.
16. 17. La formulaci6n segun la reivindicaci6n 1�, que comprende un liquido acuoso aceptable farmaceuticamente, en la que la SAE-CD es SBE7--CD, en la que la amiodarona esta presente en una cantidad mayor que 2 mg/mL; y la formulaci6n liquida puede ser diluida con agua a una temperatura entre 20°C y 30°C para formar una formulaci6n liquida diluida transparente.

    15 18. La formulaci6n liquida segun la reivindicaci6n 1�, que comprende agua, en la que la concentraci6n de amiodarona es mayor que o igual a 50 mM, y el pH del medio liquido es pr6ximo o es menor que el pKa de la amiodarona.
17. 19. La formulaci6n segun la reivindicaci6n 18�, en la que la concentraci6n de SAE-CD es mayor que o igual a 55 mM.

    20 20. La formulaci6n segun la reivindicaci6n 19�, en la que el compuesto de F6rmula 1 tiene un grado de sustituci6n promedio de 4 o 7.
18. 21. La formulaci6n liquida transparente segun cualquiera de las reivindicaciones 1�, 11�, 15�, 16� y 17�, en la que la formulaci6n liquida transparente comprende ademas una sal o agente de tamponamiento presente a una concentraci6n menor que 0,5 M.