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KR20130135836A - Ｓｔ­246 액체 제형 및 방법 - Google Patents

Ｓｔ­246 액체 제형 및 방법 Download PDF

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KR20130135836A
KR20130135836A KR1020137005710A KR20137005710A KR20130135836A KR 20130135836 A KR20130135836 A KR 20130135836A KR 1020137005710 A KR1020137005710 A KR 1020137005710A KR 20137005710 A KR20137005710 A KR 20137005710A KR 20130135836 A KR20130135836 A KR 20130135836A
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KR
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cyclodextrin
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formulation
liquid
infusion
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산타쿠마르 알. 트야바나기마트
메리아라니 에이.씨.엘. 스톤
윌리엄 씨. 웨이머스
고피 크리슈나 카시
피터 엔.케이. 사무엘
토브' 씨. 볼켄
데니스 에. 루비
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시가 테크놀로지스, 인크.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 사이클로덱스트린에서 난용성의 ST-246을 용해시키기 위한 신규한 액체 제형, 및 이러한 제형을 제조하는 신규한 방법을 제공한다.

Description

ＳＴ­246 액체 제형 및 방법{ST-246 LIQUID FORMULATIONS AND METHODS}
관련 출원의 전후 참조
본 출원은 2010년 8월 5일에 출원된 미국 가출원 제61/370,971호 및 2011년 3월 8일에 출원된 미국 가출원 제61/450,359호를 우선권 주장하고 이의 이익을 누리며, 이들 출원의 전체내용은 참조로서 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 ST-246의 신규한 액체 제형 및 이러한 액체 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
미연방 후원 연구 또는 개발에 관한 설명
본 발명은 생물의학 선진 연구개발 사무국(Biomedical Advanced Research and Development Authority) 및 미국립보건원(National Institute of Health, NIH)에 의해 수여되는 계약 번호 HHSN272200800041C의 미국 정부 후원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에서 일정한 권리를 갖는다.
본 출원 전체에 걸쳐, 다양한 간행물이 본문에 언급된다. 이러한 간행물의 전체내용의 개시는 본원에 기재되고 청구된 본 발명의 날짜에서의 당 분야의 당업자에게 공지된 당 분야의 상태를 더욱 충분히 기재하기 위해 본 출원에 참조로서 포함된다.
역사적으로, 천연두의 병인체인 배리올라(variola) 바이러스는 근절 전에 인간 집단의 거의 10%를 희생시키거나, 불구가 되게 하거나, 손상을 주는 것으로 평가되어 왔다(1). 천연두는 고도로 전염성이고, 이례적으로 높은 이환률을 갖는다. 천연두를 가진 사람의 가족의 백신접종되지 않은 일원에서의 이차 발병 비율은 30% 내지 80% 범위로 보고되었다. 사망률 비율은 배리올라 마이너(variola minor)에 대해 1% 내지 배리올라 메이저(variola major)에 대해 30% 범위이다. 테러리즘(terrorism)의 수단으로서의 생물전쟁의 출현으로, 천연두는 더 이상 역사적 영향의 질병으로만 생각될 수 없다.
천연두에 노출된 집단에서 질병의 결과를 변경시킬 수 있거나 질병을 잠재적으로 예방할 수 있는 초기 백신접종이 아닌 요법은 현재 존재하지 않는다. 백신접종은 특정 면역억제수용자 및 심지어 일부 건강한 수용자에 대해 선천적인 해로운 사건의 위험을 갖는다(2). 더욱이, 백신접종은 노출 후 4일 이내에 투여되는 경우에만 효과적이다. 따라서, 보호 면역의 발달 전에 발생하는 취약성 윈도우(window of vulnerability) 동안 개체를 치료하기 위해 항바이러스 약물이 단독으로 사용되거나, 잠재적으로 백신접종과 함께 사용될 수 있다. 추가로, 항바이러스 약물은 또한 인간이 아닌 인수공통 폭스바이러스 질병, 예를 들어, 원숭이폭스의 치료에 사용될 수 있다.
ST-246 (4-트라이플루오로메틸-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-옥타하이드로-1,3-다이옥소-4,6-에테노사이클로프로프[f]이소인돌-2(1H)-일)-벤즈아마이드)는 오쏘폭스바이러스(orthopoxvirus)에 대한 효능있는 후보로서 최근에 출현하였다. 오쏘폭스바이러스에 대한 활성에 대해 ST-246을 평가하는 여러 연구는 시험관내 및 생체내 효능에 있어서 우수한 것을 밝혀내었다(3,4). 백시니아 바이러스(VV), 카우폭스 바이러스 (CV), 엑트로멜리아 바이러스(ECTV), 원숭이폭스, 낙타폭스, 및 배리올라 바이러스에 대해 시험관내에서 평가하는 경우, ST-246은 0.07 μM 농도 이하에서 바이러스 복제를 50%까지 억제(50% 유효 농도[EC50])하였다. ECTV, VV 또는 CV를 이용한 치사 감염을 이용하는 동물 모델에서, ST-246은 바이러스 접종 72시간 후까지 치료가 지연된 경우에서도 비독성이고, 사망률을 방지하거나 감소시키는데 있어서 매우 효과적인 것으로 보고되었다(3,4). ST-246은 또한 정맥내 VV를 이용한 비치사 마우스 꼬리 병변 모델을 이용하여 평가되었다. ST-246이 5일 동안 체중 ㎏ 당 15 또는 50㎎으로 하루에 2회 경구 투여된 경우에, 꼬리 병변은 현저하게 감소되었다(4). 가장 최근에, 부모의 파병전 군 천연두 면역화에 노출된 후에 발달한 종두 습진에 대한 FDA-인가된 긴급 치료로서 ST-246이 유아에 제공되었다(5).
천연두에 대한 ST-246 항바이러스 요법의 높은 효능 및 천연두 감염의 치료를 위한 FDA-승인 약물의 부족으로 인해, 다양한 투여 경로에 의해 투여될 수 있는 안전하고 효과적인 ST-246 제형을 개발할 필요가 명백히 존재한다. 그러나, 물 및 약제학적으로 허용가능한 pH의 완충액에서의 ST-246의 불량한 용해도는 안전하고 효과적인 ST-246 액체 제형을 제조하는데 방해가 되고 있다.
따라서, 약학 및 다른 생물학적 기반 산업에서 경구, 비경구 또는 국소 투여용의 액체 제형으로 수용성 ST-246을 제형화시키는 것이 긴급히 필요하다.
본 발명은 치료적 유효량의 ST-246 및 사이클로덱스트린을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분을 추가로 포함하는 액체 약학적 제형을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 액체 약학적 제형을 오쏘폭스바이러스 감염 및/또는 종두 습진을 치료할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 오쏘폭스바이러스 감염 및/또는 종두 습진을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 a) 약제학적으로 허용가능한 액체 담체 중에서 ST-246과 사이클로덱스트린을 혼합하는 단계; 및 b) 임의로, 단계 a)의 혼합물을 여과시키는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 액체 제형을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 a) 약 2 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖ 범위의 ST-246 함량; 및 b) 약 12.5 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖ 범위의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 함량을 포함하는 단위 투여 액체 제형을 제공한다.
본 발명은 a) 약 2 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖ 범위의 ST-246; 및 b) 약 12.5 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖ 범위의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 함량을 포함하는 단위 투여 액체 제형을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 a) 약제학적으로 허용가능한 액체 담체 중에서 ST-246과 사이클로덱스트린을 혼합하는 단계; b) 임의로, 단계 a)의 혼합물을 여과시키는 단계; 및 c) 상기 혼합물을 동결건조시키는 단계를 포함하는, 수용성 고체 ST-246 약학적 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
도 1은 부형제의 수용액 중에서의 ST-246 용해도를 도시한 도면;
도 2는 부형제의 수용액 중에서의 ST-246의 용해도를 도시한 도면;
도 3은 부형제의 수용액 중에서의 ST-246의 용해도를 도시한 도면;
도 4는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HP-β-CD) 구조를 도시한 도면;
도 5는 25℃에서의 HP-β-CD의 ST-246 수용액을 도시한 도면;
도 6은 25℃에서의 HP-β-CD의 함수에 따른 ST-246의 농도를 도시한 도면;
도 7은 HP-β-CD 농도의 함수에 따른 ST-246 용해도를 도시한 도면;
도 8은 다양한 온도의 함수에 따른 공용매의 존재하에서의 ST-246의 용해도를 도시한 도면;
도 9는 25℃ 및 5℃에서의 ST-246의 용해도에 대한 pH의 효과를 도시한 도면;
도 10은 HP-β-CD를 함유하는 정맥내 제형의 희석 안정성의 효과를 도시한 도면;
도 11은 ST-246의 경구 투여에 비한 ST-246의 정맥내 투여의 약동학 프로파일을 도시한 도면;
도 12는 형태 II의 3개의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴(3개의 상이한 샘플로부터 유래)을 도시한 도면;
도 13은 형태 IV의 2개의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴(2개의 상이한 샘플로부터 유래)을 도시한 도면;
도 14는 형태 V의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한 도면;
도 15는 형태 VI의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴(2개의 상이한 샘플로부터 유래)을 도시한 도면;
도 16은 마우스에서의 ST-246의 경구 및 IV 투여에 대한 혈장 농도 시간 곡선을 도시한 도면. 시간 경과에 따른 혈장 농도의 평균 및 표준편차가 암컷 BALB/c 마우스로의 30, 100, 300, 및 1000 ㎎/㎏의 용량의 ST-246의 경구 투여 후에 제시된다. 암컷 CD-1 마우스로의 3, 10, 30, 및 75 ㎎/㎏의 IV 주입 10분 후의 시간 경과에 따른 혈장 농도의 평균 및 표준편차. 각각의 시점은 3마리의 개별적 마우스로부터의 평균 값이다;
도 17은 뉴질랜드 화이트 래빗(New Zealand White Rabbits)에서의 IV 및 경구 투여 후의 시간 경과에 따른 혈장 농도를 도시한 도면. 100 ㎎/㎏의 경구 투여 후; 1 ㎎/㎏의 볼루스 IV 투여 후; 또는 3, 30, 또는 60 ㎎/㎏의 5-분의 IV 슬로우 푸쉬(slow push) 후에 시간 경과에 따른 ST-246의 혈장 농도가 제시된다. 3 ㎎/㎏의 15-분의 IV 주입이 또한 도시된다. 각각의 곡선은 2마리의 수컷 및 2마리의 암컷 래빗으로부터의 표준편차를 갖는 평균이다;
도 18은 시노몰구스(cynomolgus) 원숭이에서의 4시간 IV 주입에 비한 경구 투여 후의 시간 경과에 따른 ST-246 혈장 농도를 도시한 도면. 시노몰구스 원숭이에서의 1, 3, 10, 또는 30 ㎎/㎏의 4시간 IV 주입 후의 혈장 농도 시간 곡선에 비한 3, 10, 또는 30 ㎎/㎏의 1회 경구 투여 후의 ST-246의 혈장 농도. 각각의 곡선은 평균 및 표준편차를 도시한다. 경구 투여에 대해, 각 용량 군에 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷이 존재한 반면, IV 주입에 대해, 각 용량 군에 2마리의 수컷 및 2마리의 암컷이 존재하였다;
도 19는 IV 주입 연구로부터의 계산된 청소(clearance) 값을 도시한 도면. 4 또는 6시간의 IV 주입으로 시노몰구스 원숭이에 투여된 각각의 용량 군에 대한 계산된 청소의 평균 및 표준편차;
도 20a 및 도 20b는 시노몰구스 원숭이로의 20 또는 30 ㎎/㎏ ST-246의 투여의 상이한 요법에 대한 혈장 농도 시간 곡선을 도시한 도면. 20 ㎎/㎏(도 20a) 또는 30 ㎎/㎏(도 20b)의 상이한 투여 요법에 대해 시간 경과에 따른 혈장 농도에 대한 평균 및 표준편차가 제시된다. 투여 요법은 경구 투여(각 용량 군 내 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷), 4시간 IV 주입(각 용량 군 내 2마리의 수컷 및 2마리의 암컷), 6시간 IV 주입(각 용량 군 내 2마리의 수컷 및 2마리의 암컷), 및 12시간 떨어져서 개시되는 하루 2회의 4시간 IV 주입(각 용량 군 내 4마리의 수컷 및 4마리의 암컷)을 포함하였다.
본 발명은 치료적 유효량의 ST-246 및 사이클로덱스트린을 포함하고, 임의로 담체, 부형제, 희석제, 첨가제, 충전제, 윤활제, 용해화제, 보존제 및 결합제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분을 추가로 포함하는 안전하고 효과적인 액체 약학적 제형을 제공한다. 일 구체예에서, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다. 또 다른 구체예에서, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린은 약 4 내지 약 8의 치환도(degree of substitution)를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 상기 사이클로덱스트린은 서포부틸-에터-β-사일로덱스트린이다.
본 발명의 일 양상에서, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린은 약 10 중량% 내지 약 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 범위의 양으로 존재한다. 본 발명의 또 다른 양상에서, 액체 약학적 제형은 약 3 내지 12, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 10의 pH를 갖도록 조정된다. 본 발명의 또 다른 양상에서, 본 발명의 액체 약학적 제형은 경구, 비경구, 점막, 경피 또는 국소 투여에 적합하다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 ST-246 및 사이클로덱스트린을 포함하고, 담체, 부형제, 희석제, 첨가제, 충전제, 윤활제 및 결합제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분을 추가로 포함하는 액체 약학적 제형을 오쏘폭스바이러스 감염을 치료할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 오쏘폭스바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다. 또 다른 구체예에서, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린은 약 4 내지 약 8의 치환도를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 사이클로덱스트린은 서포부틸 에터-β-사일로덱스트린이다.
본 발명의 방법은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 액체 제형을 종두 습진을 치료할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 종두 습진을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 액체 약학적 제형은 경구, 비경구, 점막, 경피 또는 국소 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 a) ST-246과 사이클로덱스트린을 혼합하는 단계 및 b) 임의로, 단계 a)의 혼합물을 여과시키는 단계를 포함하는, 본 발명의 액체 제형을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 다형성 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 V 및 형태 VI로 이루어진 군으로부터 선택되는 ST-246을 포함한다.
일 구체예에서, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다. 또 다른 구체예에서, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린은 약 4 내지 약 8의 치환도를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 사이클로덱스트린은 서포부틸 에터-β-사일로덱스트린이다.
본 발명의 일 양상에서, 본 발명의 방법은 약 15분 내지 72시간 동안 약제학적으로 허용가능한 액체 담체 중에서 ST-246과 사이클로덱스트린을 혼합시키는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양상에서, 본 발명의 방법은 약 28℃ 내지 약 70℃ 범위의 온도에서 약제학적으로 허용가능한 액체 담체 중에서 ST-246과 사이클로덱스트린을 혼합시키는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 약제학적으로 허용가능한 액체 담체는 물이다.
본 발명의 또 다른 양상에서, a) 약 2 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖ 범위의 ST-246 함량; b) 약 12.5 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖ 범위의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 함량을 포함하고; c) 임의로, 액체 제형의 전체 부피가 약 100 ㎖가 되도록 하는 만니톨, 트레할로스 데하이드레이트, 락토스 모노하이드레이트 및 정제수를 포함하는 단위 투여 액체 제형이 제공된다. 일 구체예에서, pH는 0.1 HCL/NaOH를 이용하여 약 3.0 내지 약 5.0의 범위로 조정된다. 또 다른 구체예에서, pH는 시트레이트 완충액을 이용하여 약 3.0 내지 약 5.0의 범위로 조정된다.
본 발명의 또 다른 양상에서, a) 약 2 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖ 범위의 ST-246; b) 약 12.5 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖ 범위의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 함량을 포함하고, c) 임의로, 바람직하게는 액체 제형의 전체 부피가 약 100 ㎖가 되도록 하는 폴리에틸렌 글라이콜 400, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 글라이콜 300 및 정제수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분을 포함하는 단위 투여 액체 제형이 제공된다. 일 구체예에서, pH는 0.1 HCL/NaOH를 이용하여 3.0 내지 5.0으로 조정된다. 또 다른 구체예에서, pH는 시트레이트 완충액을 이용하여 약 3.0 내지 약 5.0의 범위로 조정된다.
정의
본 발명의 상세한 설명에 따라, 하기 약어 및 정의가 이용된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 단수 형태는 문맥이 명백히 달리 지정하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
용어 "약학적 조성물" 및 "약학적 제형"은 활성 성분(들), 담체를 구성하는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 뿐만 아니라 임의의 2개 이상의 상기 성분의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터 직접적 또는 간접적으로 발생되는 임의의 생성물을 포함하는 약물 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 성분, 활성 성분 분산액 또는 복합물, 추가 활성 성분(들), 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
용어 "반감기"는 체내에 존재하는 약물의 잔존량의 50%를 제거하는데 필요한 시간의 길이를 나타내는데 사용되는 약동학 용어이다.
용어 "AUC"(즉, "곡선하 영역", "농도 곡선하 영역" 또는 "농도-시간 곡선하 영역")는 개체 또는 빈번한 간격으로 샘플링된 개체의 혈장 농도의 푸울(pool)의 플롯(plot)을 기초로 한 약물의 생체이용률 또는 흡수 정도의 측정 방법을 나타내는데 사용되는 약동학 용어이며; AUC는 환자의 혈장 내의 변경되지 않은 약물의 전체량에 직접적으로 비례한다. 예를 들어, AUC 대 용량의 플롯에 대한 선형 곡선(즉, 상승 직선)은 약물이 혈류로 천천히 방출되고, 환자에게 약물의 일정한 양이 제공되는 것을 나타내며; AUC 대 용량이 선형 관계인 경우, 이는 일반적으로 환자의 혈류로의 약물의 최적 전달을 나타낸다. 대조적으로, 비선형 AUC 대 용량 곡선은 약물이 신속히 방출되어, 약물의 일부가 흡수되지 않거나, 약물이 혈류로 진입하기 전에 대사되는 것을 나타낸다.
용어 "C-max"(즉, "최대 농도")는 환자의 혈장에서의 특정 약물의 피크 농도를 나타내는데 사용되는 약동학 용어이다.
용어 "Tmax"(즉, "최대 농도의 시간" 또는 "Cmax의 시간")는 약물 투여의 시간 경과 동안 Cmax가 관찰되는 시간을 나타내는데 사용되는 약동학 용어이다. 예상되는 바와 같이, 즉시 방출뿐만 아니라 위 보존 성분을 포함하는 투여 형태는 즉시 방출 투여 형태에 대한 Cmax보다 높으나, 순수한 위 보존 투여 형태에 대한 Tmax보다 낮은 Tmax를 가질 것이다.
치료 목적상 본원에서 사용되는 용어 "피검체"는 임의의 피검체를 포함하고, 이는 바람직하게는 오쏘폭스바이러스 감염 또는 관련 질환의 치료를 필요로 하는 피검체이다. 피검체는 통상적으로 동물, 더욱 통상적으로 포유동물이다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
용어 "화학적으로 변형된 사이클로덱스트린"은 독립적으로 약 0.5 내지 약 10.0만큼 다양할 수 있는 하나 이상의 치환도가 존재하는 하나 이상의 화학적으로 변형된 사이클로덱스트린을 나타낸다. 화학적으로 변형된 사이클로덱스트린의 치환도(글루코스 단위 당 작용기의 평균 수)는 ST-246의 필요한 용해도 및 안정성을 제공하기 위해 필요에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 치환도는 약 0.5 내지 약 10.0일 수 있다. 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 같은 화학적으로 변형된 사이클로덱스트린에 대해, (글루코스 단위 당 치환된 하이드록시 작용기의) 치환도는, 예를 들어, 약 4.0 내지 8.0일 수 있다. 치환도는 공지된 기술을 이용하는 질량분광법(MS) 또는 핵 자기 공명(NMR) 분광법에 의해 결정될 수 있다.
용어 "난용성 치료제"는 20℃, 25℃ 및 37℃에서 pH 1.2 내지 7의 완충액 중 약 1 ㎎/㎖ 미만의 물에서 용해도 및 생물학적 활성을 갖는 화합물을 나타낸다. 특정 구체예에서, 난용성 치료제는 1500 g/mol 미만, 바람직하게는 500 g/mol 미만의 분자량을 갖는 유기 화합물이다. 특정 구체예에서, 난용성 치료제는 pH 7 및 20℃에서 약 0.5 ㎎/㎖ 미만, 약 0.3 ㎎/㎖ 미만, 또는 약 0.1 ㎎/㎖ 미만의 수성 용해도를 갖는 화합물, 예를 들어, 유기 화합물이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "치료적 유효량"은 비독성이나, 오쏘폭스바이러스 감염 또는 관련 질환의 중증도를 예방하거나 개선시키기에 충분한 ST-246의 양을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "퍼센트", "백분율" 또는 기호 "%"는 모두 조성물에 존재하는 담체의 양을 기초로 하여 임의의 특정 성분에 관하여 표시되는 바와 같은, 조성물에 존재하는 담체의 양, 중량/중량(w/w), 중량/부피(w/v) 또는 부피/부피(v/v) 농도를 기초로 한 조성물 내에 표시된 성분의 퍼센트를 의미한다. 따라서, API의 존재를 배제하지 않는 표시된 바와 같은 다양한 유형의 담체가 100% 이하의 양으로 존재할 수 있고, 상기 담체의 양은 % 또는 조성물 내에 존재하는 ㎎의 특정 수 또는 존재하는 ㎎/㎖의 특정 수로 표시될 수 있고, 여기서, % 또는 ㎎/㎖은 조성물에 존재하는 전체 담체의 양을 기초로 한다. 특정 유형의 담체는 100%의 담체를 구성시키기 위해 조합되어 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 비독성이거나, 필요한 투여량 및 농도에서 수용자에 대한 치료적 장점을 달성하기 위해 용량 제한적이지 않은 특정 독성 특성을 가질 수 있고, 제형의 다른 성분과 양립된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 공적으로 용이하게 이용가능하고, 사용되는 투여량 및 농도에서 비독성이거나 수용자에게 허용되는 독성을 갖고, 제형의 다른 성분과 양립되는, 당 분야에서 통상적인 것과 같은 비히클, 애쥬번트, 또는 희석제 또는 다른 보조 물질을 포함한다. 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 보조 물질은 pH 조정제 및 완충제, 긴장성 조정제, 안정화제, 보존제, 가용화제, 습윤제 등을 포함한다.
사이클로덱스트린
사일로덱스트린은 수용성 당 올리고머이다. 많은 상이한 사이클로덱스트린이 존재하고, 이는 글루코피라노스 단위의 수에 의해 서로 구별된다. 가장 흔한 사이클로덱스트린은 6, 7 또는 8개의 알파-D-글루코스 단위로 구성된다. 사이클로덱스트린은 외부면이 친수성이고 내부면이 친지질성인 공동(cavity)을 갖는 구조를 형성한다. 글루코스 단위의 수는 공동의 크기를 결정한다. 친수성 외부는 사이클로덱스트린에게 수용액 중에서의 용해성을 제공하는 반면, 친지질성 내부 또는 공동은 다른 소수성 분자를 종종 끄는 환경을 제공한다. 약물을 소수성 코어에 격리시킴으로써, 이는 사이클로덱스트린 분자와 함께 용해되어 수용성 복합체가 형성된다. 사이클로덱스트린은 상기 공동에 분자 전체 또는 이의 일부만 수용할 수 있다. 생성된 복합체의 안정성은 사이클로덱스트린 공동으로 약물 분자가 얼마나 잘 적합화되는지에 좌우된다.
사이클로덱스트린이 특정 약물, 예를 들어, ST-246의 용해도를 개선시키는지와 관련하여 여전히 높은 정도의 예측불가성이 존재한다. 예기치 않게, ST-246의 적절한 용해도를 제공하는 것으로 밝혀지고, 안전하고 효과적인 방식으로 피검체에 전달될 수 있는 사이클로덱스트린을 포함하는 신규한 액체 제형이 확인되었다.
본원에 개시된 조성물, 제형 및 방법에서 사용하기에 적합한 사이클로덱스트린은 일반적으로 원뿔-유사 형태를 갖는 고리형 올리고당류이다. 원뿔의 내부는 소수성 공동으로 작용하는 반면, 원뿔의 외부는 친수성이다. 상기 소수성 특성은 사이클로덱스트린이 매우 다양한 친지질 분자 또는 이의 일부와 포접 복합체(inclusion complex)를 형성하여 공동으로 "적합화(fit)"되는 것을 가능케 하는 반면, 친수성 특성은 수용해성을 촉진시킨다. 사이클로덱스트린 유도체는 이의 높은 수용해성 및 낮은 독성으로 인해 비경구 약물 담체로 사용하기 위해 광범위하게 연구되었다(Fromming & Szejtli, J. (1994)).
화학적으로 변형된 사이클로덱스트린
본원에 개시된 조성물, 제형, 및 방법에 사용하기에 적합한 사이클로덱스트린은 바람직하게는 화학적으로 변형된 사이클로덱스트린이다. 화학적으로 변형된 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 감마 사이클로덱스트린 또는 δ-사이클로덱스트린의 유도체를 포함할 수 있다. 화학적으로 변형된 사이클로덱스트린은 메틸-β-사이클로덱스트린, 2-6-다이-O-메틸-β-사이클로덱스트린, 무작위적으로 메틸화된-β-사이클로덱스트린, 에틸-β-사이클로덱스트린, 카복시메틸-β-사이클로덱스트린, 다이에틸아미노에틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2,3-다이하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 및 설포부틸 에터-β-사이클로덱스트린을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 화학적으로 변형된 사이클로덱스트린은 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2,3-다이하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 및 설포부틸 에터-β-사이클로덱스트린이다. 더욱 바람직하게는, 화학적으로 변형된 사이클로덱스트린은 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸 에터-β-사이클로덱스트린이다. 바람직하게는, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 대한 치환도는 4 내지 8이다.
본원에 개시된 약학적 제형의 제조는 화학적으로 변형된 사이클로덱스트린을 적절한 부피의 수성 담체 매질(예를 들어, 주사용수)에 용해시키고, 산소를 제거(예를 들어, 질소, 비활성 가스, 또는 진공하에서의 동결-해동을 이용함)한 후, 본질적으로 모든 ST-246이 복합체화되고 용액 상태가 될때까지 강한 교반하에서 사이클로덱스트린 용액에 ST-246을 점진적으로 첨가하는 것을 포함한다. 사이클로덱스트린 용액의 온도는 0℃-80℃일 수 있다. 바람직하게는, 사이클로덱스트린 용액의 온도는 약 2℃-70℃로 유지된다.
ST-246의 첨가 후, 산소 제거된 수성 담체 매질을 이용하여 용액이 최종 부피가 되게 할 수 있다. 이후, 용액은, 예를 들어, 여과에 의해 멸균될 수 있고/있거나 바이얼 또는 앰풀로 무균적으로 옮겨질 수 있다. 용액은 오토클레이빙(autoclaving) 또는 방사선 요법에 의한 멸균을 위해 앰풀로 직접 옮겨질 수 있다. 바이얼 또는 앰풀은 비활성 가스, 예를 들어, 질소하에서 밀봉될 수 있다. ST-246 대 화학적으로 변형된 사이클로덱스트린의 몰비는, 예를 들어, 약 0.03 mol/mol일 수 있다. 바람직하게는, ST-246 대 화학적으로 변형된 사이클로덱스트린의 몰비는 약 0.01 대 약 1.0이다. 더욱 바람직하게는, ST-246 대 화학적으로 변형된 사이클로덱스트린의 몰비는 약 0.03 내지 0.15 mol/mol이다.
약학적 조성물
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 단일 단위 투여 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 다형태, 프로드러그, 염, 용매화물, 수화물, 또는 클라드레이트(clathrate)가 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명의 개별적 투여 형태는 경구, 점막(설하, 협측, 직장 또는 비내를 포함함), 비경구(피하, 근내, 볼루스 주사, 동맥내, 정맥내를 포함함), 경피 및 국소 투여에 적합할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및 투여 형태는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 프로드러그, 다형태, 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 특히, ST-246이 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 V, 및 형태 VI로 명명된 다양한 결정형으로 존재하는 것이 본원에 참조로서 포함되는 USSN 61/316,747호에서 이전에 밝혀졌었다. 형태 I이 약 7.63, 10.04, 11.47, 14.73, 15.21, 15.47, 16.06, 16.67, 16.98, 18.93, 19.96, 20.52, 20.79, 22.80, 25.16, 26.53, 27.20, 27.60, 29.60, 30.23, 30.49, 30.68, 31.14, 33.65, 34.33, 35.29, 35.56, 36.30, 37.36, 38.42, 38.66°의 반사각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 ST-246의 모노하이드레이트 결정형인 것이 또한 밝혀졌다.
형태 II가 ST-246의 무수물 결정형인 것이 또한 밝혀졌다. 형태 II는 도 12에 따른 특징을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
형태 III는 약 6.71, 9.05, 12.49, 13.03, 13.79, 14.87, 15.72, 16.26, 16.74, 18.10, 18.43, 19.94, 21.04, 21.51, 23.15, 23.51, 25.32, 26.24, 26.87, 27.32, 27.72, 28.55, 29.08, 29.50, 29.84, 31.27, 33.48, 35.36, 39.56°의 반사각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 ST-246의 모노하이드레이트 결정형인 것이 추가로 밝혀졌다.
형태 IV는 ST-246의 무수 결정형인 것이 추가로 밝혀졌다. 형태 IV는 도 13에 따른 특징을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
추가로, 형태 V는 ST-246의 헤미하이드레이트 결정형인 것으로 밝혀졌다. 형태 VI는 도 14에 따른 특징을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
형태 VI는 ST-246의 모노하이드레이트 결정형인 것이 또한 밝혀졌다. 형태 VI는 도 15에 따른 특징으로 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
ST-246 형태 I은 ST-246의 바람직한 다형태이다. 이는 모든 다른 형태가 형태-I으로 전환됨에 따라 열역학적으로 가장 안정적인 형태인 것으로 보인다.
ST-246 형태 I은 안정적이며, 따라서 주위 조건에서 저장될 수 있다. 형태 I은 제조 및 저장의 다양한 단계 동안 약물이 겪을 수 있는 여러 환경 및 처리 조건 하에서 또 다른 다형성 형태로 전환되는 것으로 밝혀지진 않았다. 시험된 조건 중 일부는 높은 온도 및 높은 습도, 실온 및 높은 습도, 낮은 습도, 60℃ 이하에서의 저장, 습식 과립화 및 건조를 이용한 캡슐 제조, 제분 또는 미분화 처리, 현탁액 상태, 실온에서의 장기간 저장을 포함한다. 추가로, 형태-I은 비흡습성이며, 따라서 90% 상대 습도 조건에서도 수분을 흡수하지 않는다. 형태 I은 99.0%를 초과하는 순도 및 0.15% 이하의 임의의 단일 분순물 함유로 상업적 결정화 과정에 의해 신뢰성 있게 제조된다. 본 발명의 실시예는 ST-246 형태 I을 이용한 실험을 기재한다. 그러나, ST-246 형태 II, 형태 III, 형태 IV 및 형태 V가 유사하게 안정적인 액체 ST-246 제형을 수득하기 위해 사용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 별개의 투여 형태, 비제한적인 예로, 캡슐 및 액체(예를 들어, 착향된 시럽)로 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하고, 이는 당업자에게 널리 공지된 약학 방법에 의해 제조될 수 있다. 이에 대해서는, 일반적으로, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990)]을 참조할 수 있다.
본 발명의 통상적인 경구 투여 형태는 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 적어도 하나의 부형제와의 충분한 혼합물로 활성 성분(들)을 조합시킴으로써 제조된다. 부형제는 투여에 요망되는 제조 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에서 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글라이콜, 오일, 알콜, 착향제, 보존제, 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위한 액체 제조물은, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 이들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위한 건조 생성물로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제조물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어, 현탁제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소첨가된 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예를 들어, 아몬드유, 오일성 에스터, 에틸 알콜 또는 분할된 식물성 오일); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 이용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 제조물은 또한 적절한 경우 완충 염, 착향제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 붕해제는 아가-아가, 알긴산, 칼슘 카보네이트, 미정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글라이콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 미리-젤라틴화된 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검(gum), 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 약학적 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 무기질유, 가벼운 무기질유, 글라이세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글라이콜, 다른 글라이콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 탤크(talc), 수소처리된 식물성 오일(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 아가, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내(볼루스 주사를 포함함), 근내, 및 동맥내를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 경로에 의해 환자에 투여될 수 있다. 이들의 투여는 통상적으로 오염물질에 대한 환자의 자연 방어를 우회하므로, 비경구 투여 형태는 바람직하게는 멸균 상태이거나, 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예는 주사를 위해 준비되는 용액, 주사를 위해 약제학적으로 허용가능한 비히클에 용해되거나 현탁되는 것이 준비되는 건조 생성물, 주사를 위해 준비되는 현탁액, 및 에멀젼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예로는 주사용수 USP; 수성 비히클, 비제한적인 예로, 소듐 클로라이드 주사, 링거(Ringer) 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드 주사, 및 유산을 가한 링거 주사; 수-혼화성 비히클, 비제한적인 예로, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 및 폴리프로필렌 글라이콜; 및 비수성 비히클, 비제한적인 예로, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 활성 성분 중 하나 이상의 용해도를 증가시키는 화합물이 또한 본 발명의 비경구 투여 형태에 혼입될 수 있다.
본 발명의 경피 및 국소 투여 형태는 크림, 로션, 연고, 젤, 용액, 에멀젼, 현탁액, 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton Pa. (1990); and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조할 수 있다. 경피 투여 형태는 피부에 적용되고, 요망되는 양의 활성 성분의 침투를 가능케 하는 특정 기간 동안 유지될 수 있는 "저장소 유형" 또는 "매트릭스 유형"을 포함한다.
본 발명에 의해 포함되는 경피 및 국소 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 부형제(예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 약학 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있고, 이는 제공된 약학적 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 특정 조직에 좌우된다. 상기 사실의 유의와 함께, 통상적인 부형제는 비독성이고 약제학적으로 허용가능한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 부탄-1,3-다이올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 무기질유, 및 로션, 팅크제(tincture), 크림, 에멀젼, 젤 또는 연고를 형성하는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보습제 또는 습윤제가 또한 요망시 약학적 조성물 및 투여 형태에 첨가될 수 있다. 상기 추가 성분의 예는 당 분야에 널리 공지되어 있다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton Pa. (1990)]을 참조할 수 있다.
약학적 조성물 또는 투여 형태, 또는 약학적 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH가 또한 하나 이상의 활성 성분의 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 긴장성이 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 화합물, 예를 들어, 스테아레이트가 또한 전달을 개선시키기 위해 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친지질성을 유리하게 변경시키기 위해 약학적 조성물 또는 투여 형태에 첨가될 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트가 제형에 대한 지질 비히클, 유화제 또는 계면활성제, 및 전달-향상 또는 침투-향상제로서 작용할 수 있다. 활성 성분의 다양한 염, 수화물 또는 용매화물이 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조정하기 위해 사용될 수 있다.
정맥내 투여, 투여량 및 기간
하기 실시예 4에 기재되는 바와 같이, 감염되지 않은 수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이에서 IV 주입 후 ST-246의 경향을 평가하기 위해 집단 PK 모델이 개발되었다. 공변량으로 용량을 이용한 3-구획 모델에서 IV ST-246의 비선형 PK(높은 용량에서의 감소된 청소)가 나타났다. 진단 플롯 및 시각적 예측 검사는 관찰된 데이터가 제시된 모델에 의해 합리적으로 잘 나타난 것을 입증하였다. 인간에서의 PK 파라미터를 결정하기 위해 원숭이에서 PK 파라미터의 상대성장 스케일링(Allometric scaling)이 수행되었다.
노출의 표적화된 범위가 경구 ST-246으로 치료된 인간 피검체에서 관찰된 농도-시간 프로파일을 기초로 하여 연역적으로 결정되었다. 400 및 600 ㎎의 ST-246의 반복된 경구 투여 후 건강한 감염되지 않은 인간에서 이전에 관찰된 것과 유사한 AUC, Cmax, 및 Cmin 값을 발생시키는 IV ST-246의 후보 투여 수준을 결정하기 위해 몬테 카를로(Monte Carlo) 시뮬레이션이 수행되었다. 다수의 다양한 가능 투여 요법이 시뮬레이션되었다. 예측된 AUC 및 Cmax 값이 먼저 경구 투여 후에 관찰된 값과 비교되었다. Cmin 값이 이후에 비교되었다. 일반적으로, 동등한 Cmin을 발생시킬 수 있는 요법은 동등한 AUC 및 Cmax를 발생시키는 요법보다 높은 AUC 값과 함께 보다 긴 주입 시간을 필요로 할 것이다.
5시간에 걸친 115 ㎎ QD 또는 1시간에 걸친 65 ㎎ BID의 반복된 IV 주입은 400 ㎎의 경구 투여 후에 관찰된 것과 매우 유사한 항정 상태의 AUC 및 Cmax 값을 제공할 것이다. 2시간에 걸친 80 ㎎ BID의 반복된 IV 주입은 건강한 감염되지 않은 인간에서의 400 ㎎ QD의 경구 투여 후에 관찰된 것과 유사한 12 및 24시간에서의 Cmin 값을 발생시켰다. 유사하게, 4시간에 걸친 145 ㎎ QD 또는 1시간에 걸친 95 ㎎ BID의 반복된 IV 주입은 600 ㎎의 경구 투여 후에 관찰된 것과 매우 유사한 항정 상태의 AUC 및 Cmax 값을 제공할 것이다. 최종적으로, 1시간에 걸친 85 ㎎ BID의 반복된 IV 주입은 건강한 감염되지 않은 인간에서의 600 ㎎ QD의 경구 투여 후에 관찰된 것과 유사한 12 및 24시간에서의 Cmin 값을 발생시켰다.
따라서, 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 액체 약학적 제형은 정맥내 투여될 수 있다. 바람직하게는, 약 50 내지 약 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 200㎎ 내지 약 400 ㎎, 가장 바람직하게는 약 300 ㎎의 ST-246이 정맥내 투여의 1회 세션 당 주입된다. 또 다른 구체예에서, 치료는 약 7 내지 약 30일, 바람직하게는, 약 7 내지 약 15일 범위의 기간 동안 수행된다. 또 다른 구체예에서, 정맥내 투여의 각각의 세션의 기간은 약 2 내지 약 24시간이다. 한 추가 구체예에서, 치료는 하루당 약 50 내지 약 500 ㎎의 ST-246의 투여량으로 치료 과정에 걸쳐 연속적으로 수행된다. 대안적으로, 치료는 하루당 2회의 세션 동안 수행될 수 있고, 여기서 각각의 세션의 기간은 약 2 내지 약 12시간이다.
실시예 1 - 다양한 부형제에서의 ST-246 용해도 연구 - 물, 오일성 비히클, 계면활성제 및 공용매에서의 용해도:
항-천연두 소분자이고, 다양한 투여 경로에 의해 투여되는 ST-246은 물 및 2-11 범위의 약제학적으로 허용가능한 pH 완충액 중에서 가용성이 불량하다. 주사용 제형에 바람직한 제형은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 이용하여 제조된 액체 제형이다. 액체 제형을 수득하기 위해, 약물의 용해도는 치료적 유효량의 약물이 안전하게 전달될 수 있는 용해도여야 된다. 추가로, 제형은 통상적으로 사용되는 정맥내 희석 유체, 예를 들어, 일반적인 염수 및 주사후 혈액에서의 희석에 잘 견딜 수 있어야 한다. ST-246은 불용성 약물이므로, 이는 안전하고 효과적인 IV 용액 제형의 개발에 대한 도전을 제기한다.
예기치 않게, ST-246의 적절한 용해도를 제공하고, 안전하고 효과적인 방식으로 피검체에 전달될 수 있는 조성물이 확인되었다.
이러한 실험을 위해, ST-246의 용해화를 위한 다양한 공용매 및 계면활성제를 연구하였다. 이러한 실험을 위해, ST-246 다형성 형태 I을 사용하였다. 공용매의 용액은 폴리에틸렌 글라이콜(PEG) 400, 프로필렌 글라이콜, 에탄올을 포함하였고; 계면활성제의 용액은 폴리에톡실렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 수소처리된 피마자유(Cremophor® EL 및 RH 40) 폴리소르베이트(Tween® 시리즈의 계면활성제) 및 솔루톨® HS(Solutol® HS), 폴리에톡실화된 지방 알콜 및 폴리글라이콜화된 글라이세라이드, 라브라솔®(Labrasol®)을 포함하였다. 또한, 참기름, 대두유 및 옥수수유를 포함하는 여러 오일 중 ST-246의 용해도를 연구하였다. 용해화 실험의 결과가 표 1에 제시되고, 하기 요약된다.
표 1 - 다양한 부형제 중에서의 ST246 형태 I 모노하이드레이트의 용해도
Figure pct00001
표 1에 제시된 바와 같이, PEG 400은 가장 큰 ST-246 용해화를 나타내었고, 그 뒤로 라브라솔®, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 트윈 80(Tween 80), 크레모포 EL(Cremophor EL) 및 크레모포 RH-40이었으며, 이들 모두는 잠재적인 정맥내 제형 후보로 확인되었다. 따라서, 용해도 데이터를 기초로 하여, PEG 400 및 에탄올을 공용매 조합 분석을 위해 선택하였다. 오일에서의 ST-246의 절대 용해도는 5 ㎎/㎖ 미만이었고, 이에 이들을 가능한 IV 제형 후보자에서 배제시켰다.
상기 실험 결과를 기초로 하여, 다양한 농도로 선택된 부형제를 함유하는 다수의 제형을 생성시켰다. 따라서, 본 제형을 IV 희석 유체, 5% 덱스트로스 및 0.05mM, pH 7.5, 포스페이트 완충액으로 희석시켜, 상기 제형이 적어도 12시간 동안 희석에 견디는 것을 확인하였다. 수득된 결과는 시험된 조합물 모두가 연장된 IV 주입에 대해 차선인 것을 확립하였다. ST-246의 양이 10 ㎎/㎖로부터 5 ㎎/㎖로 감소된 경우에도, 용액 안정성은 2시간 미만까지 연장되었으며, 이는 공용매 및 계면활성제가 ST-246에 적합한 IV 제형을 발생시키지 않았음을 나타낸다. 이러한 결과는 표 2에서 발견될 수 있다.
표 2: 5% w/v 덱스트로스 및 PBS 중 5 ㎎/㎖ ST-246을 함유하는 공용매 조합물
Figure pct00002
실시예 2 - 물 중 다양한 농도의 공용매/계면활성제 중의 ST-246의 조성물.
실시예 1에 기재된 바와 같은 순수한 제형으로부터 수득된 용해도 데이터를 기초로 하여, ST-246의 추가 제형 연구를 다양한 농도로 희석된 선택된 부형제와 함께 수행하였다. 이러한 결과는 표 3에 요약되어 있다. 이러한 실험에 대해, 분석된 부형제는 크레모포 EL, 크레모포 RH-40, 에탄올 및 PEG 400을 포함하였다. 농도를 24시간 및 48시간에서 HPLC 분석에 의해 결정하였다.
표 3 - 부형제의 수용액 중 ST-246의 조성물(0.5 내지 10% w/v)
Figure pct00003
추가로, 연구된 추가 부형제는 2개 유형의 사이클로덱스트린(HP-β-CD 및 SBECD), 상이한 분자량을 갖는 2개 유형의 페길화된 인지질(즉, PEG-인지질-2000 및 PEG 인지질-5000)뿐만 아니라 계면활성제 트윈 80 및 솔루톨 HS(Solutol HS) 및 용매 프로필렌 글라이콜 및 다이메틸 아세트아마이드(DMA)를 포함하였다. 이러한 부형제의 수용액을 물에서 0.5 내지 10% w/v 범위의 농도로 제조하였고, 이러한 용액 중 ST-246의 용해도를 24 및 48시간에서 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 이러한 실험의 결과는 표 4 및 도 1, 2 및 3에 요약되어 있다.
표 4 - 부형제의 수용액 중 ST-246의 조성물(0.5 내지 10% w/v)
Figure pct00004
추가로, 물 중 다양한 비히클 중에서의 ST-246의 용해도로부터 수득된 데이터를 사용하여 각각의 부형제의 용해화 효율을 분석하였다. 하기 표 5는 수중 부형제의 % w/v에 대해 작도된 ST-246 농도의 추세선의 기울기에 의해 측정되는 바와 같은 용해화 효율의 요약이며; 기울기가 클수록, 용해화 효율이 크다. 부형제는 번호 1로 순위화된 수용액 중에서 가장 높은 ST-246 용해화 효율을 갖는 부형제에 대한 용해화 효율의 크기를 기초로 하여 순서대로 순위화된다. 컬럼 5는 순수한(순수 100%) 부형제에서 ㎎/㎖로 결정된 ST-246의 용해도를 나타낸다.
표 5 - 부형제의 수용액 중 ST-246 용해화의 요약
Figure pct00005
표 5의 컬럼 4 및 5의 비교는 ST-246이 가장 높은 용해도를 갖는 부형제(컬럼 5)가 물에 희석된 상기 부형제(컬럼 4)의 ST-246의 용해도에 반드시 상응하지 않음을 나타낸다. 용해화 실험으로부터 수득된 데이터는 가장 높은 용해화 효율이 가장 효과적인 HP-β-CD 및 다음으로 효과적인 SBECD인 2개의 사이클로덱스트린에 의해 확인된 것을 나타내었다. 시험된 모든 계면활성제에서, 크레모포 EL 및 크레모포 RH-40이 최대 용해화 능력을 나타내었고, 다음이 폴리소르베이트 80이었다. 2개의 PEG 인지질 사이에서, PEG 인지질-2000이 PEG 인지질-5000보다 나은 용해화제였다.
실시예 3 - 복합체화 작용제와의 ST-246 용해도:
추가 실험으로 사이클로덱스트린 중 ST-246의 용해도를 연구하였다. 사이클로덱스트린은 극성 친수성 외부 및 무극성 소수성 공동을 갖는 토러스(torus)-형태의 고리를 함유한다. 도 4는 사이클로덱스트린의 한 유형인 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)의 구조를 예시하고, 표 6은 사이클로덱스트린의 특징 요약을 제공한다.
표 6 - 사이클로덱스트린의 특징
Figure pct00006
추가로, 표 7에는 20 내지 40% 범위의 농도에서의 다양한 등급의 사이클로덱스트린의 수용액 중 ST-246의 용해도가 요약되어 있다. 표 7에 제시된 바와 같이, 사이클로덱스트린에 의해 용해된 ST-246의 범위는 37℃에서 1.5 내지 11 ㎎/㎖였고, HP-β-CD가 설포부틸에터-유도체화된 사이클로덱스트린(SBECD)보다 성능이 더 나았다. 복합체화 실험으로부터 수득된 데이터는 정맥내 제형에 대한 잠재적 후보자로서 HP-β-CD를 뒷받침하였다.
표 8 - 37℃에서의 치환된 β-사이클로덱스트린의 수용액 중 ST-246의 용해도.
Figure pct00007
추가로, 도 5에는 사이클로덱스트린 농도의 함수에 따른 ST-246의 용해도가 요약되어 있다. 도 5에 제시된 바와 같이, ST-246의 용해도는 HP-β-CD 농도의 증가와 함께 증가한다. 추가로, HP-β-CD는 SBECD에 비해 더 높은 ST-246 용해도를 제공하였다. 따라서, 용해화 실험으로부터 수득된 데이터는 가장 높은 ST-246 용해화 효율이 SBECD 및 HP-β-CD 둘 모두에 의해 달성된 반면, ST-246 용해화 효율과 관련해서는 HP-β-CD가 SBECD보다 성능이 더 나은 것을 입증하였다.
실온에서 HP-β-CD의 다양한 농도에서의 ST-246의 용해도를 결정하기 위해 추가 연구를 수행하였다. 이러한 실험을 위해, 회전-혼합기(roto-mixer) 상에서 바이얼의 함유물을 혼합하면서 바이얼의 함유물을 25℃의 일정한 온도에서 용해도의 평형화를 발생시켰다. 추가로, 72시간의 혼합 후, 바이얼의 함유물을 여과시키고, 생성된 여과액을 RP-HPLC를 이용하여 ST-246의 농도에 대해 분석하였다. 연구에 사용된 HP-β-CD의 농도가 표 9에 나열되어 있다. 추가로, HP-β-CD의 농도의 다양화 후 HPLC 분석에 의한 ST-246의 용해도가 표 9에 나열되어 있다.
표 9 - 72시간의 진탕 후 25℃에서의 HP-β-CD 농도의 함수에 따른 ST-246의 용해도
Figure pct00008
온도의 함수에 따른 40% w/v HP-β-CD 조성물 중 ST-246의 용해도를 결정하기 위해 다음 일련의 실험을 수행하였다. 이러한 실험에서 조성물 중의 ST-246의 농도가 온도 증가에 따라 증가한 것으로 결정되었다. 도 7에 요약된 바와 같이, 70℃에서 40% w/v HP-β-CD 농도를 이용하여 21.23 ㎎/㎖의 최대 용해도가 수득되었다.
다음 일련의 실험으로 공용매/계면활성제의 존재하에서의 HP-β-CD 조성물 중 ST-246의 용해도를 연구하였다. 이러한 실험의 결과가 표 10 및 도 8에 요약되어 있다. 실험 결과로부터 명백한 바와 같이, 공용매/계면활성제의 존재는 희석후 HP-β-CD 중 약물의 용액 특성을 개선시킬 수 있고, 또한 약물이 HP-β-CD에서 훨씬 신속히 용해되는 것을 도울 수 있다.
표 10 - 다양한 온도에서 공용매의 존재하에서의 ST-246의 용해도
Figure pct00009
표 10에 제시된 용해도 데이터는 공용매(PEG 400) 또는 비이온성 계면활성제(tween 80)의 존재가 HP-β-CD에서의 ST-246 용해도를 개선시키지 않음을 암시하며, 이에 따라 3원 복합체화를 평가하기 위한 추가 작업을 수행하지 않았다.
추가로, HPBCD 조성물 중 ST-246의 최대 용해도에 대한 pH 범위를 확인하기 위해 일련의 실험을 수행하였다. 이러한 실험을 위해, 40% HPBCD 중 ST-246의 다양한 조성물을 4.0 내지 10.5 범위의 pH로 제조하였다. 조성물을 25℃ 및 2℃-8℃에서 제조하였다. 하기 표는 연구되는 조성물 및 4.0 내지 10.5의 pH 범위에서 평가되는 완충액으로 구성된다. 이러한 실험의 결과는 표 11에 요약되어 있다.
표 11 - ST-246의 용해도에 대한 pH의 효과에 대해 시험된 제형의 조성
Figure pct00010
이러한 실험을 위해, 과량의 ST-246을 5 ㎖의 pH 완충된 HP-β-CD 용액을 함유하는 바이얼에 첨가하였다. 샘플 바이얼을 2-8℃ 및 25℃에서 72시간 초과 동안 회전혼합(rotomix)시켰다. 샘플을 0.2um PVDF 막 필터를 이용하여 여과시키고, 여과액을 적절히 희석시키고, RP-HPLC를 이용하여 ST-246 함량에 대해 분석하였다. 추가로, 샘플의 pH를 용해도 연구가 개시되기 전 및 개시된 후에 모니터링하였다. pH 측정은 샘플이 평형에 도달하기 전 및 도달한 후에 현저한 변화가 없었음을 나타내었다. 다양한 pH의 함수에 따른 40% HPBCD 조성물에서 달성된 ST-246의 용해도가 도 9에 도시되어 있다.
도 9에 도시된 바와 같이, 2℃-8℃ 및 25℃ 둘 모두에서 4.0으로부터 10.5로의 pH의 증가에 따라 용해도에서의 증가가 관찰되었다. 다음 일련의 실험을 위해, ST-246과 HP-β-CD의 복합체화에 대한 배치(batch) 크기의 효과를 이해하기 위해 주사가능한 ST-246의 규모확대(scale-up) 연구를 개시하였다. 이러한 실험을 위해, 비경구 등급의 HP-β-CD를 이용하여 제형을 제조하였다. 이러한 연구로부터의 샘플을 저온 저장 온도(2℃ 내지 8℃), 조절된 실온(25℃) 및 따뜻한 온도(40℃)에서의 안정성에 대해 배치하였다. 규칙적인 시간 간격에서, 샘플을 분리시키고, 임의의 물리적 변화(침전, 색 변화 등)에 대해 관찰하고, ST-246의 임의의 분해를 검출하기 위해 HPLC를 이용하여 순도에 대해 분석하였다.
ST-246, 형태 I, II, III, IV, V 및 VI를 액체 투여용으로 제형화시켰다. 적합한 투여 형태는 약 2 ㎎/㎖ 내지 약 20㎎/㎖ 범위의 ST-246 및 약 12.5 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖ 범위의 HPBCD를 포함한다. 임의로, 제형은 만니톨, 트레할로스 데하이드레이트, 락토스 모노하이드레이트, 및 액체 제형의 전체 부피가 약 100㎖가 되도록 하는 정제수를 추가로 포함한다. 이러한 제형을 위해, pH는 HCL/NaOH, 시트르산/Na 시트레이트 완충액, 및 아세테이트, 타르타레이트, 글라이신, 글루코론산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 완충액을 이용함으로써 조정되고, 2.5 내지 6.0으로 유지될 수 있다. 상기 기재된 액체 제형은 표 12-16에 요약되어 있다.
표 12 - 5 ㎎/㎖ ST-246 IV 제형의 조성물의 예
Figure pct00011
표 13 - 10 ㎎/㎖ ST-246 IV 제형의 조성물의 예
Figure pct00012
표 14 - 12.5 ㎎/㎖ ST-246 IV 제형의 조성물의 예
Figure pct00013
표 15 - 15 ㎎/㎖ ST-246 IV 제형의 조성물의 예
Figure pct00014
표 16 - 20 ㎎/㎖ ST-246 IV 제형의 조성물의 예
Figure pct00015
ST-246, 형태 I, II, III, IV, V 및 VI를 포함하는 추가 액체 제형이 표 17-21에 요약되어 있다. 적합한 투여 형태는 약 2 ㎎/㎖ 내지 약 20㎎/㎖ 범위의 ST-246 및 약 12.5 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖ 범위의 HPBCD를 포함한다. 임의로, 제형은 폴리에틸렌 글라이콜 400, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 글라이콜 300, 및 100 ㎖ 까지의 정제수를 추가로 포함한다. 이러한 제형을 위해, pH는 HCL/NaOH, 시트르산/Na 시트레이트 완충액, 및 아세테이트, 타르타레이트, 글라이신, 글루코론산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다른 완충액을 이용함으로써 조정되고, 2.5 내지 6.0으로 유지될 수 있다.
표 17 - 공용매/계면활성제를 함유하는 5 ㎎/㎖ ST-246 IV 제형의 조성물의 예
Figure pct00016
표 18 - 공용매를 함유하는 7.5 ㎎/㎖ ST-246 IV 제형의 조성물
Figure pct00017
표 19 - 공용매를 함유하는 10 ㎎/㎖ ST-246 IV 제형의 조성물
Figure pct00018
표 20 - 공용매를 함유하는 15 ㎎/㎖ ST-246 IV 제형의 조성물
Figure pct00019
표 21 - 공용매를 함유하는 20 ㎎/㎖ ST-246 IV 제형의 조성물
Figure pct00020
추가로, 표 22에는 다양한 제형에서의 ST-246 및 HPBCD에 대한 범위가 요약되어 있다.
표 22 - HPBCD 농도를 다양화시킴에 의한 ST-246 IV 제형의 조성물
Figure pct00021
추가로, 이러한 실험을 위해, 통상적으로 사용되는 주입 유체인 0.9%(w/v) NaCl을 갖는 ST-246 프로토타입(prototype) 제형의 양립성을 평가하였다. ST-246의 5개의 제형을 40% (w/v) HP-β-CD를 이용하여 다양한 농도에서 제조하였다. 제형을 1:1, 1:2, 1:5 및 1:10의 비로 0.9% (w/v) NaCl로 희석시켰다. 희석된 용액을 RT 및 5℃에서 저장하고, 규칙적 시간 간격에서 시각적 검사, 현미경 검사를 이용하고 USP 지침에 따라 물리적 안정성에 대해 모니터링하였다. 이러한 실험의 결과는 표 23에 요약되어 있다.
표 23 - 희석 후의 ST-246 IV 제형의 안정성 및 양립성
Figure pct00022
5-20 ㎎/㎖의 ST-246의 정맥내 제형은 RT 및 냉동 조건에서 저장하는 경우 1:2 희석(임상 환경에서의 예상 희석)에서 적어도 48시간 동안 0.9% NaCl과 양립되는 것으로 밝혀졌다.
수득된 결과는 5-20 ㎎/㎖ 범위의 ST-246 농도를 함유하는 1:1 및 1:2로 희석된 용액이 RT 및 냉동 조건에서 저장되는 경우 적어도 48시간 동안 0.9% NaCl과 양립되는 것으로 밝혀진 것을 나타낸다.
마우스, 래빗 및 비-인간 영장류(NHP)에서의 ST-246 IV 제형의 약동학
HPBCD를 포함하는 ST-246 제형의 정맥내(IV) 투여를 마우스, 래빗 및 NHP에서 평가하였다. 생성된 약동학 파라미터를 경구 투여 후에 수득된 것과 비교하였다. 이러한 연구의 결과는 정맥내 ST-246 제형이 이를 필요로 하는 피검체에 투여되는 경우에 경구 ST-246 제형과 비교되는 경우 유사한 약동학 파라미터를 나타내는 것을 암시한다. 또한, HP-β-CD를 포함하는 ST-246 제형은 안전한 것으로 보였고, 약동학 파라미터는 허용가능하였다.
마우스에서의 약동학(PK) 프로파일: 3개의 예비 마우스 연구(ASM246, ASM250 및 ASM257)는 ST-246 정맥내 제형의 짧은 주입이 훨씬 적은 용량이긴 하지만 ST-246 경구 투여 후에 수득된 것과 유사한 노출을 제공한 것을 명백히 입증하였다. 특히, 4개 용량(3, 10, 30 및 75 ㎎/㎏)에서의 10-분 ST-246 주입을 암컷 CD-1 마우스에서 평가하였고, 혈장 농도를 상기 주입의 종료시에 측정하였다. 추가로, 상기 농도는 예상과 같이 피크 혈장 농도였고, 75 ㎎/㎏의 10-분 주입 종료시에 평균 혈장 농도는 238, 333 ng/㎖였다. 표 24에는 Cmax(ng/㎖) 혈장 농도 및 ST-246 정맥내 제형에 대한 AUC0-24(hr*ng/㎖) 및 중요 경구 제형 파라미터가 요약되어 있다.
표 24 - C max 및 AUC 값의 비교
Figure pct00023
결과는 HP-β-CD 제형을 포함하는 ST-246 조성물이 안전하고 효과적이며, ST-246의 경구 투여 후에 수득된 것과 매우 흡사한 혈장 농도 시간 프로파일을 제공하는 것을 명백히 입증한다.
래빗에서의 PK 프로파일: HP-β-CD를 포함하는 정맥내 ST-246 제형을 래빗에 투여하였다. 추가로, 3, 30, 및 60 ㎎/㎏ ST-246의 용량의 2마리의 수컷 및 2마리의 암컷 나이브(naive) 뉴질랜드 화이트 래빗의 귀 가장자리 정맥을 통한 5-분의 슬로우 IV 푸쉬 주사 후에 용인성(tolerability) 및 약동학 파라미터를 평가하였다.
표 25에 제시된 바와 같이, 3 ㎎/㎏의 15-분 주입을 이용한 피크 혈장 농도는 수컷 및 암컷 래빗 각각에 대해 7225 ng/㎖ 및 4345 ng/㎖였다. 일반적으로, 관찰된 Cmax 혈장 농도 및 AUC 값은 더 높았고, 혈장 제거 반감기는 경구 투여에 대해 더 길었다. 경구 및 정맥내 투여 후의 래빗에서의 약동학 파라미터의 요약은 표 25에 제시되어 있다.
표 25 - PO 및 IV 투여 후의 래빗에서의 약동학 파라미터
Figure pct00024
시노몰구스 원숭이에서의 PK 프로파일: 연구 계획은 3개 군의 2마리의 수컷 및 2마리의 암컷 원숭이를 포함하였다. 이러한 실험을 위해, ST-246을 이식된 혈관 접근 포트(Vascular Access Port, VAP)에 의해 4-시간의 정맥내 주입 기간에 걸쳐 1, 3, 및 10 ㎎/㎏으로 투여하였다. 이러한 실험을 위해, 주입 유체에서의 HP-β-CD의 농도는 13.3% w/v였다. 혈장 샘플을 최종 제거 반감기를 정확히 결정하기 위해 투여전, 및 주입 시작 0.5, 1, 및 2시간 후뿐만 아니라 주입 종료(EOI)시(4.0시간 ± 10분), EOI 0.25, 0.5, 및 1시간 후 및 주입 시작 6, 8, 12, 16, 20, 24 및 48시간 후에 수거하였다.
시간 경과에 따른 1, 3 및 10 ㎎/Kg의 시노몰구스 원숭이 및 3, 10, 20 및 30 ㎎/㎏의 경구 제형에서의 약동학 파라미터(Cmax(ng/㎖) 혈장 농도 및 AUC0-24(hr*ng/㎖))가 표 26에 제시되어 있다.
ST-246의 4시간의 정맥내 주입은 용량 비례적이었고, 혈장 농도 시간 곡선은 1 내지 10 ㎎/㎏ 용량에 대해 6.6시간 내지 8.6시간 범위의 최종 제거 반감기 값을 갖는 이상(biphasic)으로 존재하는 것으로 나타났다. 겉보기 분포 용적(Vz뿐만 아니라 Vss) 값은 용량 범위에 걸쳐 현저하게 변하지 않았고, 청소되지도 않았고, 용량 범위에 걸쳐 약 0.5 L/hr/㎏으로 유지되었다.
표 26 - IV ST-246 연구 246-TX-018 대 경구 ST-246 연구 1151-065
Figure pct00025
추가로, 도 11에 도시된 바와 같이, ST-246 IV 및 경구 제형은 동등한 약동학 프로파일을 나타낸다. 더욱이, 이러한 결과는 IV 경로의 ST-246 투여가 잠재적 치료 용량 범위에 걸쳐 안정적이고 예측가능한 약동학을 제공할 수 있음을 암시한다.
실시예 4 - 마우스, 래빗 및 원숭이에서의 IV 주입 또는 경구 투여 후의 ST-246 ® 의 안전성 및 약동학의 비교
수용액 중에 하이드록시-프로필 베타 사이클로덱스트린을 함유하는 ST-246의 IV 투여를 위한 액체 제형을 개발하였다. 최적 투여 방법을 결정하기 위해 상기 제형의 용인성 및 약동학을 마우스, 래빗 및 NHP에서 평가하였다. 결과는 경구 투여 후에 관찰된 약동학과 비교된다.
연구 계획 및 동물 생전(in-life) 연구
경구 연구
ST-246을 1% 트윈 80을 갖는 메틸셀룰로스 현탁 제형으로서 위관영양법(oral gavage)에 의해 BALB/c 마우스(Charles River), 뉴질랜드 화이트(NZW) 래빗(Harlan), 및 시노몰구스 원숭이(NHP, Charles River)에 투여하였다. 생체이용률을 증가시키기 위해 급식 직후에 NHP에 ST-246을 투여하였다(6). 암컷 BALB/c 마우스를 30, 100, 300, 및 1000 ㎎/㎏의 용량으로 위관영양법을 통해 현탁 제형에 투여하였다. ST-246의 농도를 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 및 24시간의 시점 각각에서 3마리의 마우스로부터 혈액 샘플을 채취함으로써 측정하였다. 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷 NZW 래빗에 100 ㎎/㎏의 용량의 현탁액 제형으로서 ST-246을 경구 투여하였다. 혈액을 ST-246 농도의 결정을 위해 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 및 24시간의 시점에서 수거하였다. 용량 군 당 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷 NHP에 0.3, 3, 10, 20, 및 30 ㎎/㎏의 급식 상태의 ST-246의 경구 용량을 투여하였다. 혈액 샘플을 ST-246 농도를 측정하기 위해 투여전 및 용량 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 및 24시간에 수거하였다.
IV 주입 연구
IV 주입에 의해 투여된 ST-246의 용액 제형의 약동학 및 용인성을 암컷 BALB/c(Charles River) 및 CD-1 마우스(Charles River), NZW 래빗(Harlan), 및 시노몰구스 원숭이(Charles River)의 3개의 동물 종에서 평가하였다.
ST-246의 용액 제형의 슬로우 푸쉬(5분) IV 주사를 3, 30, 및 100 ㎎/㎏의 용량으로 작은 수의 카테터 삽입된 암컷 BALB/c 마우스에 투여하였다. 혈액 샘플을 10 및 30 ㎎/㎏ 용량에 대해 IV 투여 후 5, 15, 30분 및 1, 2, 4, 8, 및 24시간, 그러나 100 ㎎/㎏ 용량에 대해서는 용량 투여 후 2 및 4시간에서만 수거하였다. 카테터에서의 명백한 어려움은 시점 당 마우스의 수를 2마리 이하까지 제한하였다. ST-246의 10-분 IV 주입을 외과적으로 이식된 경정맥 삽입관을 통해 3, 10, 30, 및 75 ㎎/㎏의 용량으로 카테터 삽입된 나이브 암컷 CD-1 마우스에 제공하였다. 혈액 샘플을 투여 후 5, 10(주입 종료), 20, 30분 및 1, 2, 4, 8, 24시간에 수거하였다. 각 시점에 대한 혈액 샘플을 최종 채혈로서 3마리의 동물로부터 수거하였다.
래빗에서, 완전한 혈장 농도 시간 곡선을 생성시키기 위해 ST-246을 5-분의 기간에 걸쳐 3, 30, 및 60 ㎎/㎏의 용량 및 15-분의 기간에 걸쳐 3 ㎎/㎏으로 귀 가장자리 정맥을 통해 주입한 후, 다수의 시점에서 혈액 샘플링하였다. 2마리의 수컷 및 2마리의 암컷 래빗을 각 용량 군에 대해 사용하였다. 5-분의 슬로우 푸쉬 IV 주사를 위해, 혈액 샘플을 투여 후 10분(주사 종료 후 5분), 20 및 30분, 1, 2, 4, 8, 및 24시간에 수거하였다. 15-분의 IV 주입을 위한 혈액 샘플을 주입 종료시(15분), 주입 시작 후 25 및 45분, 및 1, 2, 4, 8, 및 24시간에 채취하였다.
피하 포트로 경로가 정해진 대퇴부 정맥 내의 카테터의 외과적 이식에 의한 ST-246 투여를 위해 비인간 영장류(NHP)를 준비하였다. 1, 3, 10, 20, 및 30 ㎎/㎏의 용량을 2마리의 수컷 및 2마리의 암컷 NHP로 구성된 군에 4시간에 걸쳐 주입하였다. 2개의 추가 군에 6시간에 걸쳐 20 및 30 ㎎/㎏ 용량을 투여하였다. 4시간의 IV 주입 군에 대해, 혈액을 주입 시작 후 0.5, 1, 2, 4(주입 종료), 4.25, 4.5, 5, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 및 48시간의 시점에서 ST-246 분석을 위해 수거하였다. 6-시간 IV 주입을 위해, 샘플을 용량 투여 개시 후 1, 2, 4, 6(주입 종료), 6.25, 6.5, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 및 48시간의 시점에 수거하였다. 혈액 샘플을 혈장 농도 시간 곡선의 완전한 특성규명을 가능케 하고, 약동학 파라미터를 평가하기 위해 다수의 시점에서 수거하였다. 4마리의 수컷 및 4마리의 암컷의 2개 군을 10일 세척 후에 수행된 두번째 연구에서 사용하였다. 두번째 단계에서, 약동학 파라미터를 12시간 떨어져 개시되는 2회의 4시간 주입 기간에 걸쳐 주입된 10 및 15 ㎎/㎏의 용량에 대해 하루 2회(BID) 요법의 경과에 걸쳐 특성규명하였다. 전체 일일 용량은 4 및 6시간 둘 모두의 IV 주입 동안에 평가된 2개의 가장 높은 용량과 동등한 20 및 30 ㎎/㎏이었다. BID 연구를 위해, 혈액을 ST-246 농도 결정을 위해 첫번째 용량의 주입 시작 후 0.5, 2, 4(첫번째 주입 종료), 4.5, 6, 8, 12, 12.5, 14, 16(두번째 주입 종료), 16.5, 18, 20, 24, 32, 36 및 60시간의 시점에서 수거하였다.
용인성 및 독물학적 평가
전반적 외관, 성질, 사망률 및 빈사상태에 대해 상기 연구 모두 전체에 걸쳐 케이지(Cage)-측면 관찰을 수행하였다. 유해사례(AE)에 대한 전임상 평가, 예를 들어, 활력징후 측정, 물리적 검사, 및 신경학적 시험을 NHP에서의 연구를 통해 평가하였다.
생물분석 방법
마우스, 래빗 및 NHP 혈장에서의 ST-246 농도를 액체 크로마토그래피-탠덤(tandem) 질량분광법(LC-MS/MS)을 이용하여 측정하였다. 교정 곡선을 위한 블랭크(Blank) 혈장 및 품질 조절 샘플을 Bioreclamation, Inc.(Westbury, NY)로부터 구매하였다. 상기 연구 과정에 걸쳐 2개의 상이한 추출 방법을 사용하였다. 둘 모두의 방법은 FDA 생물분석 확인 지침(7)에 따라 확인하였다. 한 방법에서, 혈장으로부터의 ST-246의 추출을 1부(50 μL) 혈장 샘플로의 동위원소 내부 표준을 함유하는 9부 메탄올(450 μL)의 첨가에 의한 단순한 단백질 침전에 의해 수행하였다. 고속 원심분리 후, 100 μL의 상층액을 200 μL의 보상 용액(0.05% 수산화암모늄:메탄올(36:55, v/v) 중 0.05% 아세트산)에 첨가하고, LC-MS으로 직접 주입하였다.
두번째 추출 방법은 액체-액체 추출(LLE) 방법이었다. 혈장 샘플을 내부 표준을 함유하는 메탄올로 1:1 희석시키고, 3부피의 물을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 볼텍싱(vortexing)시키고, 전체 부피를 추출 플레이트(Biotage SLE, 200 ㎎)로 옮겼다. 최소 진공을 적용시켜 샘플을 로딩시킨 후, 5분 동안 방치시켰다. 메틸 3차-부틸 에터를 모든 웰에 첨가(500 μL/웰)하고, 최소 진공으로 용리시켰다. 용매를 질소하에서 증발 건조(50℃ 및 30-40 L/분으로 설정)시켰다. 샘플을 이후에 플레이트를 가볍게 볼텍싱시킴으로써 재구성(메탄올/물(65:35, v/v) 중 0.05% 아세트산 및 0.05% 수산화암모늄)시켰다.
이동상에 대해 400 μL/분의 유속으로 MeOH/H2O(65:35,v/v) 중 0.05% 수산화암모늄 및 0.05% 아세트산을 이용하여 Securityguard 컬럼과 함께 페닐-헥실 컬럼(50 x 2.0 mm, 5 μm, Phenomenex)을 이용하여 크로마토그래피 분리를 수행하였다. 3200(또는 4000) Qtrap(AB Sciex) 질량분광계를 다중 반응 탐지(multiple reaction monitoring, MRM) 모드로 조정하여 음성 이온 모드로 ST-246에 대해 375.0/283.2 및 내부 표준에 대해 m/z 341.1/248.8의 m/z 전이를 모니터링하였다. MS/MS 반응을 5.00 내지 2000 ng/㎖ 범위의 농도에 걸쳐 선형으로 칭량(1/x2)하였다. 방법의 정확도 및 정밀성은 정량 하한(5.0 ng/㎖)에서 ± 20% 및 다른 농도에서 ± 15%의 허용가능한 한계 내였다.
약동학 분석
약동학 파라미터를, 일부 연구에 대해 이후에 수행되는 구획 분석과 함께 비구획 분석을 처음 이용하는 WinNonlin Phoenix version 6.1(Pharsight, 캘리포니아주의 마운틴뷰시에 소재) 소프트웨어로 분석하였다. 최종 제거 반감기(t 1/2), 곡선하 영역(AUClast), 무한대로 외삽된 곡선하 영역(AUC0-inf), 청소(CL), 및 분포의 항정 상태 용적(Vss)의 파라미터를 평가하였다. 피크 혈장 농도(Cmax) 및 피크 혈장 농도에 대한 시간(Tmax)을 실험 값으로부터 도표로 결정하였다.
통계 분석
용량 직선성 및 용량 비례를 평가하기 위해 1-원 분산 분석(ANOVA) 회귀 모델을 기초로 하는 JMP8.0 프로그램(SAS Corporation, 노스캐롤라이나주의 캐리시에 소재)을 이용하여 Cmax 및 AUC0-inf에 대한 변환되지 않고 용량-표준화된 데이터를 분석하였다. 동일 용량 군 내의 성별 차이를 스튜던츠 t-시험(Student's t-test)을 이용하여 평가하였다. p < 0.05의 값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
마우스 연구
BALB/c 마우스에서의 ST-246의 예비 볼루스 IV 주사는 34 ㎎/㎏의 가장 높은 용량에서 일부 용량-관련 독성 및 사망률을 발생시켰다. 보다 느린(5-분 푸쉬) IV 주사는 100 ㎎/㎏ 용량에서 힘든 호흡 및 기면의 일부 임상 증상을 발생시켰으나, 3 및 30 ㎎/㎏ 둘 모두에서는 잘 용인되었다. 이러한 관찰은 독성이 피크 혈장 농도와 관련되었고, 보다 느린 주입이 높은 용량의 안전한 투여를 가능케 하는 것을 암시하였다. 추가로, 마우스로의 투여 기간을 증가시키는 것은 BALB/c 마우스 내의 카테터의 유의한 수가 흡기 통로가 열려 있도록 유지하는데 실패하였으므로 BALB/c로부터 약간 더 큰 CD-1 계통으로 마우스 계통을 변경시키는 것을 필요로 하였다. 연구에서 마우스 계통에서의 상기 변화가 노출 또는 약동학에서 유의한 변화를 발생시키지 않은 것(데이터는 제시되지 않음)을 확인한 후, 카테터 삽입된 암컷 CD-1 마우스에 3, 10, 30 및 75 ㎎/㎏의 용량의 10-분 IV 주입물을 투여하였다. 가장 높은 용량인 75 ㎎/㎏이 투여된 마우스가 주입 종료 후에 불안정한 걸음걸이를 가졌으나, 이들은 2-3 시간 내에 회복하였다. 모든 다른 용량은 10-분 IV 주입으로 투여되는 경우에 잘 용인되었다. 임상 증상과 주입 종료 사이의 상관관계는 높은 Cmax 농도가 높은 용량의 IV 투여 후에 마우스에서의 임상 증상에 원인인 것을 암시하나, 이는 입증되지는 않았다.
결과(표 27 및 도 16)는 10분에 걸친 IV 주입이 ST-246의 매우 높은 Cmax 혈장 농도를 발생시킨 것을 나타낸다. 암컷 CD-1 마우스에서의 75 ㎎/㎏의 10-분 IV 주입 후의 평균 Cmax 농도는 암컷 BALB/c 마우스에서 13배 더 높은 용량인 1000 ㎎/㎏의 단일 경구 투여 후에 관찰된 Cmax보다 3.6배 더 높은 238 ㎍/㎖였다. 상기 짧은 IV 주입 후의 최대 혈장 농도가 훨씬 높은 경구 용량의 투여 후보다 훨씬 높았으나(표 27), 노출(AUC0-24 hr)은 동일한 2개의 용량 군에 대해 단지 1.5배 더 높았다. 30 ㎎/㎏ 경구 용량 대 동일 용량의 10-분 IV 주입에 대한 노출의 비교는 ST-246이 상기 용량에 대해 약 41% 생체이용률을 갖는 것을 나타내었다. 경구 투여 후의 용량-표준화된 노출은 용량 증가와 함께 감소하였으나, IV 투여 후에는 동일한 경향이 관찰되지 않았다.
표 27 - 암컷 BALB/c 마우스로의 경구 투여 및 암컷 CD-1 마우스에서의 10-분의 IV 주입 후 ST-246에 대한 약동학 파라미터의 비교
Figure pct00026
제거 반감기는 IV 주입 및 경구 투여에 대해 유사하였고, IV 주입 투여에 대한 제거 반감기는 2.5 내지 4.5시간 범위인 한편, 경구 투여에 대한 제거 반감기는 2.2 내지 4.5시간 범위였다. 이러한 값은 BALB/c 마우스에서의 경구 비임상 안전성 독성독력학적 연구 전체에 걸쳐 시종일관 관찰된 것과 매우 유사하였다. 청소는 3-75 ㎎/㎏ 용량 범위 전체에 걸쳐 IV 주입 후에 비교적 일치한 반면, 경구 투여 후의 겉보기 청소는 약 30배 용량 범위에 비해 약 10배 증가하였다. 도 1은 마우스에서의 짧은 IV-주입에서도 경구 투여 후에 관찰된 것과 유사한 시간 경과에 따른 혈장 노출을 제공하였으나, 최대 혈장 농도는 더 높은 것을 명백히 나타낸다.
래빗 연구
ST-246의 IV 투여의 용인성 및 약동학을 NZW 래빗에서의 경구 투여의 용인성 및 약동학과 비교하였다. 예비 연구는 1 ㎎/㎏의 IV 볼루스 투여가 잘 용인된 것을 나타냈으나, IV 주입 연구는 가장 높은 용량의 신속한 IV 투여 후에 용인성의 결핍에 대한 잠재성을 나타낸 마우스를 발생시켰다. 따라서, ST-246을 귀 가장자리 정맥을 통한 NZW 래빗에서의 3, 30, 및 60 ㎎/㎏의 5-분 슬로우 푸쉬 IV 주사로서 투여하였다. 3 및 30 ㎎/㎏ 용량은 잘 용인된 반면, 60 ㎎/㎏ 용량이 투여된 래빗은 주사 직후 기면, 힘든 호흡 및 혼수를 나타내었다. 이러한 동물은 주사 30-60분 후에 충분히 회복된 것으로 보였다. 3 ㎎/㎏ 용량의 보다 느린(15분) 주입이 또한 잘 용인되었다.
3 ㎎/㎏의 15-분 IV 주입은 100 ㎎/㎏의 경구 투여 후에 관찰된 2.86 ㎍/㎖보다 단지 2배 더 높은 5.79 ㎍/㎖의 평균 Cmax 농도를 발생시켰다(표 2). 그러나, 3 ㎎/㎏ IV 용량에 대한 AUC0-24 값은 단지 2.38 hr*㎍/㎖였던 반면, 100 ㎎/㎏ 경구 용량에 대한 AUC0-24 값은 33배 더 높은 용량에 대해 단지 8.3배 더 높은 노출인 19.8 hr*㎍/㎖였다. 래빗에서의 임상 증상은 60 ㎎/㎏ 용량에서만 관찰되었고, 여기서 평균 Cmax 혈장 ST-246 농도가 94.1 ㎍/㎖였던 반면, ST-246의 잘 용인된 30 ㎎/㎏ 용량에 대해 관찰된 평균 최대 혈장 농도는 38.5 ㎍/㎖로 낮았다. 짧은 IV 주입에 대한 Cmax 값은 100 ㎎/㎏의 훨씬 높은 경구 용량의 Cmax 값보다 훨씬 높았던 반면, AUC 측정에 의해 결정된 노출은 훨씬 낮았다. 둘 모두의 성별에서 정맥내 슬로우 푸쉬를 통한 30 ㎎/㎏ 투여 후에 관찰된 AUC0-24 값은 높은 Cmax에도 불구하고 100 ㎎/㎏ 경구 투여에 대해 기록된 것과 동등하였고; 상기 용량에서의 시험 품목 및 전달 속도가 래빗에서 잘 용인된 것이 케이지 측면 관찰로부터 명백하였다. 마우스를 이용하여 관찰된 바와 같이, 래빗에서의 짧은 정맥내 주입은 매우 높은 최대 ST-246 농도를 발생시켰고, 이는 상기 동물에서 관찰된 임상 증상의 시간과 일치하였다. 비록 상응하는 경구 투여보다 높았으나, AUC 값은 상기 연구에서 관찰된 임상 증상과 관계가 없었다. 래빗에서의 약동학 파라미터를 3 ㎎/㎏ ST-246의 15-분 IV 주입을 이용하여 평가하였다. 15-분 IV 주입 연구에서, 혈액 샘플을 최초 IV 주입 연구에서와 같이 주입 종료 5분 후 대신 주입 종료 즉시 채취하였다. 따라서, 두번째 연구로부터의 Cmax는 최초 5-분 IV 주입 연구의 Cmax 보다 더 정확한 Cmax의 반영이었고, 사실, Cmax 값은 실질적으로 더 높았다(표 2 참조). 1회의 보다 긴 주입으로부터의 결과는 짧은 IV 주입 후의 Cmax 값이 동등한 경구 용량 후에 관찰된 값보다 훨씬 높았던 다용량 연구에서 관찰된 것을 입증하였다.
래빗 IV 주입 연구에서의 혈장 농도 시간 곡선의 반-대수(semi-logarithmic) 그래프는 이상(biphasic)의 분포 및 제거를 나타낸다(도 17). 보다 느린 최종 제거 상이 후속되는 최초의 신속한 분포 상이 나타났었다. 래빗에서의 IV 주입 후에 제거 반감기에서 명백한 용량 관련 경향은 없었다. 제거 반감기는 IV 주입 용량 군에 대해 약 1시간 내지 12.2시간의 범위인 반면, 100 ㎎/㎏ 경구 용량에 대한 제거 반감기는 3.7시간이었다(표 28).
표 28 - 뉴질랜드 화이트 래빗으로의 경구 투여 및 IV 투여 후의 ST-246에 대한 약동학 파라미터의 비교.
Figure pct00027
NHP 연구
ST-246을 1, 3, 10, 20, 및 30 ㎎/㎏의 용량으로 NHP 내의 외과적으로 이식된 혈관 접근 포트를 통해 4시간에 걸친 IV 주입을 통해 투여하였다. 혈장 농도는 ST-246의 4-시간 IV 주입 전체에 걸쳐 증가하여, 주입의 종료시에 최대 농도에 도달하였다(표 29, 도 18). 최대 혈장 농도(Cmax)는 동등한 용량의 경구 투여 후보다 IV 주입 후에 더 높았다(표 29). 보다 높은 용량에서, 경구와 IV Cmax 농도 사이의 차이는 증가하였다. 경구 투여 후의 Cmax 농도는 용량-비례적인 것보다 덜 증가한 반면, IV 주입 후의 피크 혈장 농도는 용량-비례를 기초로 하여 예상되는 것보다 더 증가하였다.
표 29 - 시노몰구스 원숭이에서의 경구 투여 및 IV 주입 후의 ST-246에 대한 약동학 파라미터의 비교.
Figure pct00028
ST-246의 경구 투여 후의 최대 혈장 농도는 용량이 0.3으로부터 30 ㎎/㎏까지 100배 증가함에 따라 37-배만 증가한 반면, 노출(AUCinf-obs)은 용량에서의 비례적 증가에 가깝게 증가하거나, 84-배 증가하였다. 제거는 또한 경구 투여 후에 이상이었고, 혈장 농도 시간 곡선은 래빗에 대해 관찰된 것과 유사하였다.
IV 주입 후의 혈장 제거는 적어도 2개의 별개의 상을 갖는 것으로 나타났고, 주입 종료시에 신속한 분포 상, 및 이후 훨씬 느린 최종 제거 상이 관찰되었다(도 18). 혈장 농도는 1 ㎎/㎏ 용량 군의 동물 대부분에 대해 24시간 전에 최소 정량한계(lower limit of quantitation)(LLOQ = 5.0 ng/㎖) 아래에 해당하였으나, ST-246은 48시간에서 마지막 시점을 통해 가장 높은 용량 군의 모든 다른 동물에 대해 LLOQ를 초과하였다.
약동학(PK) 파라미터를 개별적 동물에 대해 비-구획 분석을 이용하여 계산하였다. IV 주입에 대해, 각 용량 군은 2마리의 수컷 및 2마리의 암컷으로 구성되었고, 경구 용량 투여에 대해, 각 용량 군은 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷을 가졌다. Cmax 및 AUCinf의 PK 파라미터에서의 잠재적 성별 차이를 평가하기 위해 스튜던츠 t-시험을 수행하였다. 95% 신뢰구간으로 시험된 각 용량 수준에서 Cmax 또는 AUCinf 값과 관련하여 통계적으로 유의한 성별 차이는 없었다(p>0.05). 따라서, 평균 및 표준편차 값을 각 용량 군의 둘 모두의 성별로부터의 모든 동물을 포함시켜 계산하였다. 각 용량 군 내의 개별적 Cmax 또는 AUCinf 값의 변이성은 부주의하고 명백한 피하 주사가 투여된 1 또는 2마리의 동물 및 이의 값을 군 평균으로부터 배제한 것을 제외하고는 매우 적었다.
Cmax 및 AUCinf 값은 4시간 IV-주입 용량이 1로부터 10 ㎎/㎏으로 증가함에 따라 용량-비례적으로 증가하였으나, 이러한 값에서의 증가는 20 및 30 ㎎/㎏ 용량에서 용량-비례적인 것보다 더 컸다(표 29). 3 및 10 ㎎/㎏ 용량에 대한 Cmax 값은 1 ㎎/㎏ 용량의 값보다 각각 2.7배 및 11.5배 더 높은 한편, 20 및 30 ㎎/㎏ 용량에 대한 상응하는 값은 각각 31배 및 52배 더 높았다. AUCinf 값은 1 ㎎/㎏ 용량에 비해 3, 10, 20, 및 30 ㎎/㎏ 용량에 대해 각각 3.0, 11.0, 32, 및 53배 더 높게 증가하였다. 용량-비례를 초과하는 노출에서의 증가는 또한 4시간에 걸쳐 주입된 용량이 증가함에 따라 감소된 청소(Cl=용량/AUC)의 강한 경향을 반영하였고, 이는 분포 또는 제거 메커니즘의 포화를 나타낸다(도 19). 20 및 30 ㎎/㎏ 용량에 대해 IV 주입 시간을 6시간으로 연장시키는 것은 보다 짧은 주입에 비해 청소를 증가(및 노출 감소)시켰다. 그러나, 보다 높은 용량의 보다 긴 주입에 대한 청소 값은 여전히 1, 3, 및 10 ㎎/㎏ 용량보다 낮았다. 4시간 주입에 대해, 청소 값은 용량 군에 대해 ANOVA에 의해 평가되는 경우 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
Cmax 혈장 농도는 6시간 주입에 비해 4시간 주입에 대해 약 50% 더 높았고, 보다 짧은 주입에 대해 계산된 노출 역시 더 높았으나, 이는 단지 약 20% 더 높았다. 주입 종료 후의 혈장 농도는 모든 IV 주입에 대해 적어도 2개의 상을 갖는 것을 나타내었고, EOI 직후에 신속한 분포 상 및 이후에 보다 느린 최종 제거 상이 명백히 관찰되었다. 혈장 농도 시간 곡선은 Tmax 및 실제 혈장 농도를 제외하고는 2개의 주입 속도 및 용량에 대해 유사한 것을 나타내었다.
IV 주입 후의 제거 반감기는 용량 범위 및 상이한 길이의 주입에 걸쳐 비교적 일정하였고, 이는 6.6 내지 9.1시간 범위였다(표 29). 30 ㎎/㎏ 용량의 경구 투여는 경구 투여된 3 ㎎/㎏ 용량에 대한 9.9시간의 반감기에 비해 17.7시간의 최종 제거 반감기를 발생시켰다. 20 ㎎/㎏ 이하의 용량의 경구 투여는 유사한 제거 반감기를 가졌고, 이러한 제거 반감기는 IV 주입 후에 관찰된 것과 매우 유사하였다(표 29).
2개의 가장 높은 전체 일일 용량의 하루에 2회(BID) 투여 연구를 단일한 24시간의 기간에 걸쳐 12시간 떨어져 개시된 2회의 4시간 IV 주입을 통해 수행하였다(도 20a 및 도 20b). 개별적 용량은 10 및 15 ㎎/㎏이었고, 전체 일일 용량은 2개의 용량 군 각각에 대해 20 및 30 ㎎/㎏/일이었다. 혈장 농도는 주입 종료시에 발생하는 대부분의 동물에 대한 Cmax와 함께 4시간 IV 주입 기간 각각에 걸쳐 증가하였다. 첫번째 주입 종료 후, 혈장 ST-246 농도는 두번째 4시간 IV 주입이 시작하는 경우 12시간 시점까지 감소하였다. 첫번째 주입과 같이, 혈장 농도는 주입 종료 때까지 증가하였고, 이후에 연구 나머지에 걸쳐 감소하였다. 마지막 시점에서, 첫번째 IV 주입 용량 시작 60시간 후, ST-246 농도는 둘 모두의 용량 군의 동물 모두에 대해 최소 정량한계(5 ng/㎖)에 매우 근접하였다. 반-대수 그래프(도 20a 및 도 20b)는 두번째 주입 종료 후의 혈장으로부터의 ST-246 제거가 적어도 이상이 존재하였고, Tmax가 명백히 관찰된 후의 신속한 분포뿐만 아니라 둘 모두의 용량에 대한 보다 느린 최종 제거 상이 존재한 것을 암시한다.
BID 투여 연구는 각각의 용량 군에서 4마리의 수컷 및 4마리의 암컷을 가져, IV 주입 후에 약동학 파라미터에서 임의의 잠재적 성별 차이를 평가하기 위한 많은 수를 제공하였다. PK 파라미터의 스튜던츠 t-시험 분석(Cmax, AUClast 또는 AUCinf, Cl 및 Vss)은 10 ㎎/㎏/용량 수준에서 투여의 첫번째 상 동안 관찰된 Cmax를 제외하고는 두 성별에 대해 상등성을 나타내었다(p <0.05). 두 성별에 대한 약동학 파라미터 사이에 일치하는 차이가 없으므로, 각각의 용량 군에 대한 둘 모두의 성별로부터의 데이터를 조합시킴으로써 ST-246에 대한 최종 평균 및 표준편차를 계산하였다.
15 ㎎/㎏ 용량에 대한 Cmax 및 AUClast 값은 처음 4시간 IV 주입 동안의 10 ㎎/㎏ 용량의 값보다 1.6배 더 높았다. 두번째 IV 주입 동안, 증가는 Cmax 및 AUC 값 둘 모두에 대해 약 1.8로 약간 더 높았다. 두번째 주입으로부터 계산된 최종 제거 반감기는 두 용량에 대해 각각 8.9 및 9.1시간으로 본질적으로 동일하였다. 청소는 또한 상기 두 용량에 대해 본질적으로 동등하였고, 단일 IV 주입에 대해 관찰된 범위 내였다.
마우스 및 래빗에서의 IV 주입 연구에서 또한 관찰된 바와 같이, 4시간에 걸쳐 주입된 30 ㎎/㎏의 NHP에서의 가장 높은 용량의 신속한 주입은 주입 종료와 일치하는 임상 증상을 발생시켰다. 4-시간의 주입 기간에 걸쳐 30 ㎎/㎏ 용량의 ST-246이 투여된 4마리의 동물 중 3마리가 약간의 전신성 진전을 나타내었다. 이러한 진전은 투여일에 주입 종료 13분 이내에 관찰되었고, 주입 종료 약 2시간 후에 해소되었으며, 이는 상기 독성의 가역성을 나타낸다. 6시간에 걸쳐 30 ㎎/㎏이 투여된 동물 또는 주입 기간을 통해 20 ㎎/㎏ 용량이 투여된 임의의 동물에서 진전은 관찰되지 않았다. 또한, 임의의 NHP에서 BID 연구 전체에 걸쳐 임상 증상이 관찰되지 않았다. 30 ㎎/㎏ 4-시간 주입 군에 대한 평균 피크 혈장 농도는 20.0 ㎍/㎖였던 반면, 6시간에 걸쳐 주입된 동일 용량에 대한 평균 피크 혈장 농도는 약 13.0 ㎍/㎖였다. 피크 혈장 농도는 20 ㎎/㎏ 용량 군뿐만 아니라 BID 연구 둘 모두에서 훨씬 낮았다(표 29).
논의
폭스바이러스에 대한 ST-246의 항바이러스 효능이 마우스, 래빗, 땅다람쥐, 프레리독, 및 NHP에서의 경구 투여 후에 입증되었다(3, 8-13). 경구 투여 후의 ST-246의 약동학은 마우스, NHP 및 인간에서 충분히 특성규명되었고, 래빗, 래트, 및 개에서는 제한된 정보로 특성규명되었다. 인간 치료 용량의 선택이 인간에서의 평가가능한 오쏘폭스 질병의 부족으로 인해 동물 PK/PD 관계를 기초로 하여 필수적으로 선택됨에 따라 효능이 또한 평가되는 종에서의 약동학의 완전한 이해가 중요하다. 인간 용량 계산에 대해 가장 관련있는 동물 종은 NHP이다.
래빗에서의 혈장 농도 시간 곡선은 경구 투여 후에 관찰된 것에 비해 주입 종료 후에 매우 신속하게 하락하였고, 여기서 명백히 연장된 흡수는 100 ㎎/㎏의 단일 경구 투여 후에 비교적 높은 농도와 함께 긴 최종 제거 상을 제공하였다(도 17). 흥미롭게도, IV 주입된 용량이 30으로부터 60 ㎎/㎏으로 증가함에 따라, 최종 제거 상 동안 관찰된 농도는 증가하였고, 이는 보다 높은 용량이 NHP에서 관찰된 바와 같이 청소의 일부 메커니즘을 포화시킨 것을 나타낸다. 래빗에서의 투여된 용량과 청소 사이의 잠재적 관계를 확인하기 위해 추가 주입 연구가 필요할 것이다.
NHP에서의 경구 ST-246 연구는 효능 연구에서 사용된 것을 포함하는 용량 범위인 0.3 내지 30 ㎎/㎏에 걸친 약동학을 평가하였다. 결과는 경구 투여되는 용량이 증가함에 따라 흡수가 포화되는 것을 나타냈음을 입증하였고, 이는 Cmax 농도뿐만 아니라 노출 둘 모두에서 반영되었다. Cmax뿐만 아니라 노출은 상기 경구 용량 범위에 걸쳐 증가하였으나, 이들은 용량-비례보다 덜 증가하였다. Cmax는 100배 용량 증가에 걸쳐 37배만 증가한 반면, AUCinf에 의해 측정되는 바와 같은 노출은 100배 용량 증가에 훨씬 근접한 84배 증가하였다.
경구 용량이 증가함에 따라 혈장 농도 및 노출이 감소한 흡수의 포화는 IV 주입 후에 유사한 용량에서 관찰되지 않았다. 동일한 경구 및 IV 용량의 비교를 기초로 한 NHP에서의 ST-246의 생체이용률은 3 ㎎/㎏ 용량에서의 77% 내지 20 및 30 ㎎/㎏ 용량에서의 31% 범위였다. IV 주입 후, 상기 높은 용량에서의 노출은 용량-비례 노출을 기초로 하여 예상되는 것보다 실제 더 높았다. 20 및 30 ㎎/㎏의 4시간 IV 주입에 대한 노출은 1 ㎎/㎏ IV 주입 용량 후에 관찰된 노출보다 각각 30배 및 50배 더 높았다(표 29). 보다 긴 주입은 20 및 30 ㎎/㎏ 용량에 대해 용량-비례에 더욱 근접하게 Cmax 값을 감소시킨 반면, AUC 값은 4시간의 1 ㎎/㎏ IV 주입에 대해 관찰된 노출보다 25배 및 45배 더 높게 감소하였다(표 29). BID 용량 요법은 보다 느린 주입이 Cmax를 감소시킬 뿐만 아니라, 용량 비례에 근접하게 전체 노출 값을 감소시킨 것을 입증하였다. 이러한 결과는 ST-246의 주입의 신속한 속도가 일부 청소 메커니즘을 포화시킨 것을 암시한다. 유사한 용량 범위에 걸쳐, 경구 흡수는 용량이 증가함에 따라 감소할 수 있어, 청소는 비교적 일정하게 유지되거나, 심지어 약간 증가한다.
ST-246의 경구 투여 후의 혈장 농도 시간 곡선의 시각적 검사는 흡수가 연장되었고, 겉보기 제거 반감기에 일부 영향을 줄 수 있음을 나타낸다. 그러나, 제거 반감기는 경구와 IV 투여 사이에서 3종 연구 중 어떠한 연구에서도 현저하게 변화하지 않았다. 이러한 유사한 제거 반감기가 경구 및 IV 주입에 의해 시험된 3개 모두의 종에 걸쳐 제공되더라도, 경구 연구에서 현재 이용되는 하루에 1회 투여 요법을 지속하면서 높은 혈장 농도를 감소시키고, 동시 발생하는 독성을 피하기 위해 보다 긴 IV 주입이 투여되어야 하는 것으로 보인다.
참고문헌
Figure pct00029
Figure pct00030

Claims (40)

  1. 치료적 유효량의 ST-246 및 사이클로덱스트린을 포함하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분을 추가로 포함하는 액체 약학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 성분이 담체, 부형제, 희석제, 첨가제, 충전제, 윤활제 및 결합제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 액체 약학적 제형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 것인 액체 약학적 제형.
  4. 제3항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 것인 액체 약학적 제형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 서포부틸-에터-β-사일로덱스트린인 것인 액체 약학적 제형.
  6. 제1항에 있어서, 약 3 내지 10의 pH를 갖는 것인 액체 약학적 제형.
  7. 제3항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이 약 4.0 내지 약 8.0의 치환도(degree of substitution)를 갖는 것인 액체 약학적 제형.
  8. 오쏘폭스바이러스 감염 및/또는 종두 습진을 치료하는 방법으로서, 제1항에 따른 액체 약학적 제형을 오쏘폭스바이러스 감염 및/또는 종두 습진을 치료할 필요가 있는 피검체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 액체 제형이 비경구 투여에 의해 투여되는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 액체 제형이 경구 투여에 의해 투여되는 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 액체 제형이 국소 투여에 의해 투여되는 것인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 액체 제형이 정맥내 투여에 의해 투여되는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 정맥내 투여의 1회 세션(session) 당 약 50 내지 약 500 ㎎의 ST-246이 주입되는 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 정맥내 투여의 1회 세션 당 약 200 내지 약 400 ㎎의 ST-246이 주입되는 것인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 정맥내 투여의 1회 세션 당 약 300 ㎎의 ST-246이 주입되는 것인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 치료가 약 7 내지 약 30일 범위의 기간 동안 수행되는 것인 방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 치료가 약 7 내지 약 15일 범위의 기간 동안 수행되는 것인 방법.
  18. 제12항에 있어서, 정맥내 투여의 각각의 세션의 기간이 약 2 내지 약 24시간인 것인 방법.
  19. 제12항에 있어서, 상기 치료가 하루 당 약 50 내지 약 500 ㎎의 투여량의 ST-246으로 치료 과정 전체에 걸쳐 연속적으로 수행되는 것인 방법.
  20. 제12항에 있어서, 상기 정맥내 투여가 하루 당 2회 세션 동안 수행되는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 각각의 세션의 기간이 약 2 내지 약 12시간인 것인 방법.
  22. 제1항에 따른 액체 제형을 제조하는 방법으로서,
    a) 약제학적으로 허용가능한 액체 담체 중에서 ST-246과 사이클로덱스트린을 혼합하는 단계; 및
    b) 임의로, 단계 a)의 혼합물을 여과시키는 단계를 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 ST-246이 ST-246 다형성 형태 I, ST-246 다형성 형태 II, ST-246 다형성 형태 III, ST-246 다형성 형태 IV, ST-246 다형성 형태 V 및 ST-246 다형성 형태 VI로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 것인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 것인 방법.
  26. 제22항에 있어서, 상기 액체 제형이 약 3 내지 10의 pH로 조정되는 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이 약 4.0 내지 약 8.0의 치환도를 갖는 것인 방법.
  28. 제22항에 있어서, 단계 (a)의 혼합물이 약 25℃의 온도에서 용해도 평형이 발생되는 방법.
  29. 제22항에 있어서, 단계 (a)의 혼합물이 약 37℃의 온도에서 용해도 평형이 발생되는 것인 방법.
  30. 제22항에 있어서, 상기 ST-246이 약 72시간 동안 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합되는 것인 방법.
  31. 단위 투여 액체 제형으로서,
    a) 약 2 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖ 범위의 ST-246 함량; 및
    b) 약 12.5 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖ 범위의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 함량을 포함하는 단위 투여 액체 제형.
  32. 제31항에 있어서, 만니톨, 트레할로스 데하이드레이트, 락토스 모노하이드레이트 및 정제수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분을 추가로 포함하는 단위 투여 액체 제형.
  33. 제31항에 있어서, 약 3.0 내지 약 10.0 범위의 pH를 갖는 것인 단위 투여 액체 제형.
  34. 제31항에 있어서, 약 100 ㎖의 전체 부피를 갖는 것인 단위 투여 액체 제형.
  35. 단위 투여 액체 제형으로서,
    a) 약 2 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖ 범위의 ST-246; 및
    b) 약 12.5 ㎎/㎖ 내지 약 40 ㎎/㎖ 범위의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 함량을 포함하는 단위 투여 액체 제형.
  36. 제35항에 있어서, 폴리에틸렌 글라이콜 400, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 글라이콜 300 및 정제수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분을 추가로 포함하는 단위 투여 액체 제형.
  37. 제35항에 있어서, 약 100 ㎖의 전체 부피를 갖는 것인 단위 투여 액체 제형.
  38. 제35항에 있어서, 약 3.0 내지 약 10.0 범위의 pH를 갖는 것인 단위 투여 액체 제형.
  39. 수용성 고체 ST-246 약학적 제형을 제조하는 방법으로서,
    a) 약제학적으로 허용가능한 액체 담체 중에서 ST-246과 사이클로덱스트린을 혼합하는 단계;
    b) 임의로, 단계 a)의 혼합물을 여과시키는 단계; 및
    c) 상기 혼합물을 동결건조시키는 단계를 포함하는 방법.
  40. 제1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 것인 방법.
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