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CN103281898A - St-246液体配制物以及方法 - Google Patents

St-246液体配制物以及方法 Download PDF

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CN103281898A CN2011800480431A CN201180048043A CN103281898A CN 103281898 A CN103281898 A CN 103281898A CN 2011800480431 A CN2011800480431 A CN 2011800480431A CN 201180048043 A CN201180048043 A CN 201180048043A CN 103281898 A CN103281898 A CN 103281898A
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formulation
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M·A·C·L·斯通
W·C·韦莫斯
G·K·卡斯
P·N·K·塞缪尔
T·C·波尔肯
D·E·赫鲁比
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Abstract

本发明提供用于在环糊精中增溶难溶性ST-246的新型液体配制物以及制备所述配制物的新型方法。

Description

ST-246液体配制物以及方法
相关申请的交叉参考
该申请要求于2010年8月5日提交美国临时申请号61/370,971以及于2011年3月8日提交的美国临时申请号61/450,359的优先权和权益，其内容以引用方式全部在此并入。
发明领域
本发明涉及ST-246的新型液体配制以及用于制备液体配制物的方法。
关于政府联邦赞助研究的声明
本发明是在由生物医学高级研究与发展管理局(BiomedicalAdvanced Research and Development Authority)以及美国国立卫生研究院(National Institute of Health(NIH))授予的合同号HHSN272200800041C的美国政府支持下进行。美国政府对该发明具有某些权利。
发明背景
在整个申请中，在文本中引用各种出版物。这些出版物的公开全部以引用方式并入该申请内以便更完整地描述本领域技术人员已知的截至如本文所描述和所要求保护的本发明日的技术发展水平。
历史上，在根除之前，估计天花病毒(天花的病原体)致死、致残或毁容接近10%的人口(1)。天花传染性高以及携有异常高的发病率。据报道在家庭成员未接种情况下第二次发作达30%至80%。天花死亡率的范围为最小1%至最大30%。随着作为恐怖主义工具的生物战(biowarfare)的出现，天花可能不再仅作为历史上具影响的疾病来考虑。
目前除早期接种之外尚无治疗方法可改变疾病结果或者在已经暴露于天花的种群中潜在性预防疾病。接种携有对某些免疫抑制接受者以及甚至一些健康接受者的不良反应的内在风险(2)。而且，接种只有在暴露之后4天施用有效。因此，在开发保护性免疫之前存在的易损性窗口期间，可将单独或者可能联合接种使用的抗病毒药物用于治疗个体。此外，抗病毒药物也可用于治疗在人类中动物源性痘病毒疾病，例如猴痘。
最近已出现ST-246(4-三氟甲基-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-1,3-二氧代-4,6-亚乙烯基环丙[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺)用作针对正痘病毒属的高效候选物。评估ST-246针对正痘病毒属的活性的多个研究已经显示出极佳的体外和体内功效(3,4)。当针对水痘病毒(VV)、牛痘病毒(CV)、鼠痘病毒(ECTV)、猴痘、骆驼痘和天花病毒评估时，ST-246以0.07μM或者更低的浓度抑制50%的病毒复制(50%有效浓度[EC50])。对于使用具有ECTV、VV或CV的致死性感染的动物模型，报道ST-246无毒以及对预防或甚至当治疗延缓至多病毒接种后72h时，对降低死亡率非常有效(3,4)。也使用静脉内VV的非致死性小鼠尾损伤模型来评估ST-246。当以15或50mg/kg/体重每天两次口服施用ST-2465时，尾损伤显著降低(4)。最近，给予婴儿ST-246作为在暴露于预先部署的亲本军用天花免疫之后形成的牛痘性湿疹的FDA授权的紧急治疗(5)。
鉴于ST-246针对天花的抗病毒治疗的高功效以及缺乏经FDA批准的治疗天花感染的药物，对开发通过各种施用途径可施用的安全和有效的ST-246配制物有明确需求。然而，在水和药学上可接受的pH缓冲剂中ST-246的差溶解度造成制备安全和有效ST-246液体配制物的困难。
因此，基于药物和其他生物的工业对配制不溶于水的ST-246至液体配制物内用于口服、胃肠外或局部施用有急切需求。
发明概要
本发明提供包含治疗有效量的ST-246和环糊精以及进一步包含一种或多种药学上可接受的成分的液体药物配制物。
本发明也提供治疗正痘病毒属感染和/或牛痘性湿疹的方法，其包括向需要其的受试者施用根据本发明的液体药物配制物。
本发明进一步提供制备根据本发明的液体配制物的方法，其包括以下步骤：a)在药学上可接受的液体载体中混合ST-246与环糊精；以及b)任选地过滤步骤a)的混合物。
本发明也提供单位剂量液体配制物，其包含：a)约2mg/ml至约20mg/ml的ST-246含量；以及b)约12.5mg/ml至约40mg/ml的羟丙基-β-环糊精含量。
本发明进一步提供单位剂量液体配制物，其包含：a)约2mg/ml至约20mg/ml的ST-246；以及b)约12.5mg/ml至约40mg/ml的羟丙基-β-环糊精含量。
本发明也提供用于制备水溶性固体ST-246药物配制物的方法，其包括：a)在药学上可接受的液体载体中混合ST-246与环糊精；以及b)任选地过滤步骤a)的混合物；以及c)冻干所述混合物。
附图简述
图1示出ST-246在赋形剂的水溶液中的溶解度。
图2示出ST-246在赋形剂的水溶液中的溶解度。
图3示出ST-246在赋形剂的水溶液中的溶解度。
图4示出羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)结构。
图5示出在25℃下HP-β-CD的ST-246水溶液。
图6示出在25℃下作为HP-β-CD的函数的ST-246浓度。
图7示出作为HP-β-CD浓度的函数的ST-246溶解度。
图8示出在助溶剂的存在下作为不同温度的函数的ST-246的溶解度。
图9示出在25℃和5℃下pH对ST-246的溶解度的作用。
图10示出含有HP-β-CD的静脉内配制物的稀释稳定性的作用。
图11示出如与ST-246的口服施用相比较的ST-246的静脉内施用的药代动力学性质。
图12显示形式II(来自三种不同样品)的三张X射线粉末衍射(XRPD)图。
图13显示形式IV(来自两种不同样品)的两张X射线粉末衍射(XRPD)图。
图14显示形式V的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图15显示形式VI(来自两种不同样品)的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图16显示在小鼠中ST-246的口服和IV施用的血浆浓度曲线。显示以30、100、300和1000mg/kg的剂量向雌性BALB/c小鼠口服施用ST-246之后随着时间的血浆浓度的均值和标准偏差。以3、10、30和75mg/kg在向雌性CD-1小鼠IV输注10分钟之后随着时间的血浆浓度的均值和标准偏差。各时间点均是来自三只单独的小鼠的平均值。
图17显示在新西兰白兔(New Zealand White Rabbit)中IV和口服施用之后随着时间的血浆浓度。显示在口服施用100mg/kg；弹丸(bolus)IV施用1mg/kg；或者5分钟IV缓慢推注3、30或60mg/kg之后随着时间的ST-246的血浆浓度。也显示15分钟IV输注3mg/kg。各曲线是来自两只雄性和两只雌性兔子的标准偏差的均值。
图18显示在食蟹猴中与4小时IV输注相比，在口服施用之后随着时间的ST-246血浆浓度。在食蟹猴中与在4小时IV输注1、3、10或30mg/kg之后血浆浓度曲线相比单次口服给药3、10或30mg/kg之后ST-246的血浆浓度。各曲线显示均值和标准偏差。对于口服施用，在各给药组中有3只雄性和3只雌性，而对于IV输注有2只雄性和2只雌性。
图19显示计算的来自IV输注研究的清除率值。计算的以4或6小时IV输注向食蟹猴施用的各给药组的清除率的均值和标准偏差。
图20A和20B显示向食蟹猴施用20或30mg/kg的不同施用方案的血浆浓度曲线。显示(图20A)20mg/kg或(图20B)30mg/kg的不同给药方案随着时间的血浆浓度的均值和标准偏差。给药方案包括口服施用(在各给药组中有3只雄性和3只雌性)；4小时IV输注(在各给药组中有2只雄性和2只雌性)；6小时IV输注(在各给药组中有2只雄性和2只雌性)；以及间隔12小时开始的BID两次4小时IV输注(在各给药组中有4只雄性和4只雌性)。
发明详述
本发明提供安全和有效的液体药物配制物，其包含治疗有效量的ST-246和环糊精，以及任选进一步包含选自载体、赋形剂、稀释剂、添加剂、填料、润滑剂、增溶剂、防腐剂和粘合剂的一种或多种药学上可接受的成分。在一个实施方案中，环糊精是羟丙基-β-环糊精。在另一实施方案中，羟丙基-β-环糊精具有约4至约8的取代度。在又一实施方案中，所述环糊精是磺丁基醚-β-环糊精。
在本发明的一方面中，羟丙基-β-环糊精以约10%至约50重量%、更优选为约20%至约40重量%的量存在。在本发明的又一方面中，将液体药物配制物调节至具有介于约3至12之间、更优选为介于约3至10之间的pH。在本发明的又一方面中，本液体药物配制物适合口服、胃肠外、粘膜、经皮或局部施用。
本发明也提供用于治疗正痘病毒属感染的方法，其包括向需要其的受试者施用液体药物配制物，该液体药物配制物包含治疗有效量的ST-246和环糊精以及进一步包含一种或多种选自载体、赋形剂、稀释剂、添加剂、填料、润滑剂和粘合剂的药学上可接受的成分。在一个实施方案中，环糊精是羟丙基-β-环糊精。在另一实施方案中，羟丙基-β-环糊精具有介于约4至约8的取代度。在又一实施方案中，环糊精是磺丁基醚-β-环糊精。
本方法也包括治疗牛痘性湿疹的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本液体配制物。根据本发明，可通过口服、胃肠外、粘膜、经皮或局部的施用途径来施用。
本发明也提供制备本液体配制物的方法，其包括以下步骤：a)使ST-246与环糊精混合；以及b)任选地过滤步骤a)的混合物。本方法包括选自多晶型形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V和形式VI的ST-246。
在一个实施方案中，环糊精是羟丙基-β-环糊精。在另一实施方案中，羟丙基-β-环糊精具有介于约4至约8之间的取代度。在又一实施方案中，环糊精是磺丁基醚-β-环糊精。
在本发明的一方面中，本方法包括在药学上可接受的液体载体中混合ST-246与环糊精约15min至72小时。在本发明的另一方面中，本方法包括在约28℃至约70℃的温度下在药学上可接受的液体载体中混合ST-246与环糊精。在一个实施方案中，药学上可接受的液体载体是水。
在本发明的又一方面中，提供单位剂量液体配制物，其包含：a)约2mg/ml至约20mg/ml的ST-246含量；b)约12.5mg/ml至约40mg/ml的羟丙基-β-环糊精含量；以及c)任选地包含甘露醇、海藻糖脱水物、乳糖一水合物和纯化水，使得液体配制物的总体积为约100ml。在一个实施方案中，使用0.1HCL/NaOH将pH调节至约3.0至约5.0的范围。在另一实施方案中，使用柠檬酸缓冲剂将pH调节至约3.0至约5.0的范围。
在本发明的又一方面中，提供单位剂量液体配制物，其包含：a)约2mg/ml至约20mg/ml的ST-246；b)约12.5mg/ml至约40mg/ml的羟丙基-β-环糊精含量；以及c)任选地包含选自聚乙二醇400、聚山梨酯80、聚乙二醇300以及纯化水的一种或多种药学上可接受的成分，使得优选地，液体配制物的总体积是约100ml。在一个实施方案中，使用0.1HCL/NaOH将pH调节至3.0至5.0的范围。在另一实施方案中，使用柠檬酸缓冲剂将pH调节至约3.0至约5.0的范围。
定义
依照该详细描述，提供以下缩略语和定义。必须注意，如本文所使用，除非文本另有明确表述，否则单数形式“一(a)”、“一个(an)”以及“所述(the)”包括复数参照对象。
术语“药物组合物”或“药物配制物”旨在涵盖包括活性成分、构成载体的药学上可接受的赋形剂以及直接或间接由任意两种或多种成分组合、络合或聚合所产生的任意产品的药物产品。因此，本发明的药物组合物涵盖通过掺合活性成分、活性成分分散剂或复合物、另外的活性成分以及药学上可接受的赋形剂而制备的任意组合物。
术语“半衰期”是药代动力学术语，其用于表示消除50%在体内存在的药物剩余量所需的时间长度。
术语“AUC”(即，“曲线下面积”、“浓度曲线下面积”或“浓度-时间曲线下面积”)是药代动力学术语，其用于表示基于以频繁间隔取样的个体血液或个体血液混合物血浆浓度的图的生物利用率或药物吸收程度的测量方法；AUC直接与在患者血浆中未改变的血液总量成比例。例如，AUC比对剂量的图的线性曲线(即，上升直线)表示药物被缓慢释放至血流内以及向患者提供稳定量的药物；如果AUC比对剂量是直线关系，则这通常表示药物最佳地递送至患者的血流内。相反，非线性AUC比对剂量曲线表示药物快速释放，使得一些药物不被吸收，或者在进入血流之前药物被代谢。
术语“C-max”(即，“最大浓度”)是用于表示在患者的血浆中特定药物的峰浓度的药代动力学术语。
术语“Tmax”(即，“最大浓度的时间”或者“Cmax的时间”)是药代动力学术语，其表示在药物施用的时程中观察到Cmax的时间。如所期望，包括即释以及胃滞留组分的剂型具有比即释剂型的Cmax更高、但比完全胃滞留剂型的Tmax低的Tmax。
如本文所使用，用于治疗的术语“受试者”包括任意受试者，以及优选为需要治疗正痘病毒属感染或相关病症的受试者。受试者通常是动物，更通常地为哺乳动物。优选地，哺乳动物是人。
术语“化学修饰的环糊精”是指一种或多种化学修饰的环糊精，其中有独立地多于一种取代度，该取代度可从约0.5至约10.0变化。根据需要可改变化学修饰的环糊精的取代度(每葡萄糖单元的官能团的平均数目)以提供ST-246的必要的溶解度和稳定性。例如，取代度可以介于约0.5至约10.0之间。对于诸如2-羟丙基-β-环糊精的化学修饰的环糊精，取代度(每葡萄糖单元的取代的羟基官能团)可以为例如约4.0至8.0之间。使用已知技术通过质谱(MS)或核磁共振(NMR)光谱法来测定取代度。
术语“难溶性治疗剂”是指具有生物活性以及在20℃、25℃至37℃下在pH1.2至7的缓冲剂中小于约1mg/mL的在水中的溶解度的化合物。在某些实施方案中，难溶性治疗剂是具有小于1500g/mol以及优选小于500g/mol的分子量的有机化合物。在某些实施方案中，难溶性治疗剂是化合物，例如，在pH7和20℃下具有小于约0.5mg/mL、小于约0.3mg/mL或小于约0.1mg/mL的水性溶解度的有机化合物。
如本文所使用，“治疗有效量”是指无毒但足够预防或减缓正痘病毒属感染或相关病症的严重程度的ST-246的量。
如本文所使用，“百分比”、“百分率”或符号“%”是指基于以重量/重量(w/w)、重量/体积(w/v)或体积/体积(v/v)浓度计的在组合物中存在的载体的量，组合物中所示的组分的百分比，如相对于任意特定组分所表示，所有均基于在组合物中存在的载体的量。因此，不同类型的载体可以如所表示的至多100%的量存在，其不排除API的存在，其量可表示成%或者在组合物中存在的确定数mg或者存在的特定数mg/mL，其中%或mg/mL是基于在组合物中存在的总载体的量。某些类型的载体可以组合存在以构成100%的载体。
如本文所使用的术语“药学上可接受的载体”为无毒或者具有某些毒性属性(其对于以所需的剂量和浓度向接受者实现治疗优势并非剂量限制的)并且与配制物的其他成分相容。
术语“药学上可接受的赋形剂”包括媒介物、佐剂或稀释剂或者其他辅助物质，例如在本领域中常规的那些，其可由公众容易地获得，并且其是无毒的或以所采用的剂量和浓度对于接受者具有可接受的毒性，并且与配制物的其他成分相容。例如，药学上可接受的辅助物质包括pH调节和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、防腐剂、增溶剂、润湿剂等。
环糊精
环糊精是水溶性糖低聚物。存在许多不同环糊精以及通过吡喃葡萄糖单元的数量来彼此区分。最常见的环糊精由6、7或8个α-D-葡萄糖单元组成。环糊精形成具有外部亲水性以及内部亲脂性的空腔。葡萄糖单元数目决定空腔的尺寸。亲水性外部给予环糊精在水溶液中溶解性，而亲脂性内部或者空腔提供对其他疏水性分子通常具吸引力的环境。通过在疏水性核芯中螯合药物，其用环糊精分子增溶，从而形成水溶性络合物。环糊精可吸收分子的全部或者仅吸收其一部分至空腔内。所得络合物的稳定性取决于药物分子嵌入环糊精空腔的情况。
对于环糊精是否改善诸如ST-246的特定药物的溶解度仍有很高程度的不可预测性。出人意料地，已经鉴定出包含环糊精的新型液体配制物，显示其提供充分的ST-246溶解性以及可以安全和有效方式将其递送至受试者。
适合在本文所公开的组合物、配制物和方法中使用的环糊精通常为具有圆锥样形状的环状低聚糖。圆锥的内部用作疏水性空腔，而圆锥的外部为亲水性。前者性能使环糊精能形成具有大量亲脂性分子的包合络合物或其部分，其“嵌”入空腔内，而后者性能促进水性溶解性。由于它们高水溶性以及低毒性，故环糊精衍生物已经广泛研究用作胃肠外药物载体(Fromming&Szejtli,J.(1994)。
化学修饰的环糊精
适合在本文公开的组合物、配制物和方法中使用的环糊精优选为化学修饰的环糊精。化学修饰的环糊精可包括α-环糊精、β-环糊精、γ环糊精或δ-环糊精。化学修饰的环糊精可包括但不限于甲基-β-环糊精、2-6-二-O-甲基-β-环糊精、任意甲基化-β-环糊精、乙基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、二乙基氨基乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、2,3-二羟丙基-β-环糊精以及磺丁基醚-β-环糊精。优选地，化学修饰的环糊精是2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、2,3-二羟丙基-β-环糊精以及磺丁基醚-β-环糊精。更优选地，化学修饰的环糊精是2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。优选地，2-羟丙基-β-环糊精的取代度介于4至8之间。
如本文所公开的药物配制物的制备包括将化学修饰的环糊精溶解在合适体积的水性载体介质(例如，注射用水)；去除氧气(例如，使用氮气、惰性气体或者在真空下冷冻-融化)；随后在剧烈搅拌下逐渐加入ST-246至环糊精溶液直至基本上所有的ST-246已被络合并且在溶液中。环糊精溶液的温度可介于0℃-80℃之间。优选地，环糊精溶液的温度保持在约2℃-70℃之间。
在加入ST-246之后，使用脱去氧气的水性载体介质可使溶液达最终体积。然后通过诸如过滤可将溶液灭菌和/或无菌转移至小瓶或安瓿。可将溶液直接转移至安瓿以用于通过高压灭菌法或辐射来灭菌。在诸如氮气的惰性气体下可将小瓶或安瓿密封。ST-246与化学修饰的环糊精的摩尔比可以例如为约0.03mol/mol。优选地，ST-246与化学修饰的环糊精的摩尔比为约0.01至约1.0。更优选地，ST-246与化学修饰的环糊精的摩尔比为约0.03至0.15mol/mol。
药物组合物
包含本发明的化合物的药物组合物和单一单位剂量形式或其药学上可接受的多晶型物、前药、盐、溶剂化物、水合物或者包合物也涵盖在本发明内。本发明的单独剂量形式也适用于口服、粘膜(包括舌下、口腔、直肠或鼻腔)、胃肠外(包括皮下、肌肉内、弹丸注射、动脉内或者静脉内)、经皮以及局部施用。
本发明的药物组合物和剂型包含本发明的化合物或其药学上可接受的前药、多晶型物、盐、溶剂化物或水合物。具体而言，之前在以引用方式并入本文的USSN61/316,747中已经显示，ST-246以命名为形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V以及形式VI的不同结晶形式存在。也已经发现，形式I是ST-246的一水合物结晶形式，其显示在大约7.63、10.04、11.47、14.73、15.21、15.47、16.06、16.67、16.98、18.93、19.96、20.52、20.79、22.80、25.16、26.53、27.20、27.60、29.60、30.23、30.49、30.68、31.14、33.65、34.33、35.29、35.56、36.30、37.36、38.42、38.66度的反射角2θ处具有特征峰的X射线粉末衍射图。
也已经显示，形式II是ST-246的脱水结晶形式。形式II显示具有根据图12的特征的X射线粉末衍射图。
进一步显示，形式III是ST-246的一水合物结晶形式，其显示在大约6.71、9.05、12.49、13.03、13.79、14.87、15.72、16.26、16.74、18.10、18.43、19.94、21.04、21.51、23.15、23.51、25.32、26.24、26.87、27.32、27.72、28.55、29.08、29.50、29.84、31.27、33.48、35.36、39.56度的反射角2θ处具有特征峰的射线粉末衍射图。
进一步显示，形式IV是ST-246的脱水结晶形式。形式IV显示根据图13的特征的X射线粉末衍射图。
而且，已经显示，形式V是ST-246的半水合物结晶形式。形式VI显示具有根据图14的特征的X射线粉末衍射图。
也已经显示，形式VI是ST-246的一水合物结晶形式。形式VI显示具有根据图15的特征的X射线粉末衍射图。
ST-246形式I是优选的ST-246的多晶型形式。它似乎是热力学最稳定形式，因为所有其他均转变为形式-I。
ST-246形式I稳定，因此可将其贮存在环境条件下。尚未显示，在药物可在制备和贮存的各种阶段经历的数种环境和方法条件下形式I转化至另一多晶型形式。一些测试的条件包括在高温和高湿度、室温和高湿度、低湿度、至多60℃下贮存；使用湿式制粒法的胶囊制备以及干燥；在研磨或微粉化方法中；在混悬液中；在室温下长期贮存。而且，形式-I不吸湿，因而即使在90%相对湿度条件下，也不会吸收水分。使用大于99.0%纯度以及使用不大于0.15%的任意单一杂质的市售结晶法来稳定制备形式I。本实施例描述具有ST-246形式I的实验。然而，可使用ST-246形式II、形式III、形式IV和形式V以类似地获得稳定液体ST-246配制物。
适合口服施用的本发明的药物组合物可作为离散的剂型存在，例如但不限于胶囊和液体(例如，调味的糖浆剂)。这些剂型含有预定量的活性成分，以及可通过本领域技术人员公知的药物方法来制备。通常可见，Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版，MackPublishing,Easton Pa.(1990)。
根据常规药物混合技术在具有至少一种赋形剂的紧密掺合物中合并活性成分来制备通常的口服剂型。取决于需要施用的制剂形式，赋形剂可采用多种形式。例如，适合于在口服液体或气溶胶剂型中使用的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂以及着色剂。用于口服施用的液体制剂可采用诸如溶液、糖浆剂或混悬液的形式，或者在使用之前可将它们作为用水或其他合适媒介物复原的干燥产品呈示。使用诸如悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介物(例如，扁桃仁油、油脂、乙醇或分馏的植物油)；以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲基或对羟基苯甲酸丙酯或者山梨酸)的药学上可接受的添加剂通过常规方法可制备这些液体制剂。根据需要，制剂也可含有缓冲盐、调味剂、着色剂以及甜味剂。
可在本发明的药物组合物和剂型中使用的崩解剂包括但不限于：琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、淀粉羟基乙酸钠、土豆或木薯淀粉、预先胶凝的淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶、及其混合物。
可在本发明的药物组合物和剂型中使用的润滑剂包括但不限于：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、丙三醇、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇类、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。
通过各种途径可将胃肠外剂型向患者施用，包括但不限于皮下；静脉内(包括弹丸注射)；肌肉内；以及动脉内。因为它们的施用通常绕过患者对污染物的天然防御，因此胃肠外剂型优选无菌或者能够在向患者施用之前被杀菌。胃肠外剂型的例子包括但不限于：准备注射用的溶液；准备溶解或混悬在药学上可接受的媒介物中的注射用干燥产品；准备注射用的混悬液；以及乳剂。
可用于提供本发明的胃肠外剂型的合适的媒介物是本领域技术人员公知的。例子包括但不限于：USP注射用水；水性媒介物，例如但不限于注射氯化钠、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸钠林格氏注射液；与水混溶的媒介物，例如但不限于乙醇、聚乙二醇以及聚丙二醇；以及非水性媒介物，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯以及苯酸苄酯。
可将增加本文公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物并入本发明的胃肠外剂型内。
本发明的经皮和局部剂型包括但不限于：乳膏、洗剂、软膏剂、凝胶剂、溶液、乳剂、混悬液或者其他本领域技术人员已知的其他剂型。参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,MackPublishing,Easton Pa.(1990)；以及Introduction to PharmaceuticalDosage Forms,第4版,Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。经皮剂型包括“贮库型”或者“基质型”贴剂，可将其施加至皮肤以及携带一段时间以使所需量的活性成分渗透。
通过该发明涵盖的可用于提供经皮和局部剂型的合适的赋形剂(例如，载体和稀释剂)以及其他材料是药物领域技术人员公知的，并且取决于给定药物组合物或剂型将向其施加的特定组织。鉴于此，典型的赋形剂包括但不限于：水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、及其混合物以形成洗剂、酊剂、乳膏、乳剂、凝胶剂或软膏剂，其无毒并且为药学上可接受的。如果需要，也可将保湿剂或润湿剂添加至药物组合物和剂型。这些另外的成分的例子是本领域公知的。参见，例如，Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版，Mack Publishing,Easton Pa.(1990)。
也可调节药物组合物或剂型或者待施加药物组合物或剂型的组织的pH以改善一种或多种活性成分的递送。类似地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以改善递送。也可将诸如硬脂酸酯的化合物添加至药物组合物或剂型以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，从而改善递送。在这点上，硬脂酸酯可用作配制物的脂质媒介物；作为乳化剂或表面活性剂；以及作为递送增强剂或渗透增强剂。可使用活性成分的不同的盐、水合物或溶剂化物以进一步调节所得组合物的性能。
静脉内施用、剂量和持续时间
如在以下实施例4中所示，开发出种群PK模型以评估在未感染的雄性和雌性食蟹猴中进行IV输注之后ST-246的处置。具有剂量作为协变量的三室模型描述IV ST-246的非线性PK(在更高剂量下，清除率降低)。诊断图以及视觉诊断检查证实：观察到的数据通过所提及的模型相当充分地描述。进行PK参数在猴中的异速生长的定标以测定在人中的PK参数。
基于在经口服ST-246治疗的人受试者中观察到的浓度-时间曲线，先验性测定暴露的靶向范围。进行蒙特卡罗模拟(Monte Carlosimulation)以测定可产生与之前在进行400和600mg ST-246的重复口服施用之后健康、未感染的人中观察到的类似的AUC、Cmax和Cmin值的IV ST-246的候选给药水平。模拟多种不同的可能的给药方案。首先将预测的AUC和Cmax值与在口服给药之后观察的AUC和Cmax值相比较。此后比较Cmin值。通常，可产生等同Cmin的方法需要更长的输注时间，其比产生等同AUC和Cmax的方案具有更高的AUC值。
在5小时内115mg QD或者在1小时内65mg BID的重复IV输注提供稳态的AUC和Cmax值，其非常类似于在口服给药400mg之后观察到的那些值。在2小时内80mg BID的重复输注导致在12和24小时处的Cmin值类似于在健康的未感染人中口服施用400mg QD之后观察到的那些值。类似地，在4小时内145mg QD或者在1小时内95mg BID的重复IV输注提供稳状的AUC和Cmax值，其非常类似于在口服给药600mg之后观察到的那些值。最终，在1小时内85mg BID的重复IV输注导致在12和24小时处的Cmin值类似于在健康的未感染的人中口服施用600mg QD之后观察到的那些值。
相应地，在一个实施方案中，可静脉内施用本液体药物配制物。优选地，每一次静脉内施用输注约50至约500mg、更优选地约200mg至约400mg、最优选地约300mg的ST-246。在另一实施方案中，以约7至约30天、优选地约7至约15天的时间段来进行治疗。在又一实施方案中，每次静脉内施用的持续时间为约2至约24小时。在进一步的实施方案中，在治疗过程中以每天约50至约500mg的ST-246的剂量连续进行治疗。可选择地，可以以每天2次进行治疗，其中每次的持续时间是约2至约12小时。
实施例1–ST-246在各种赋形剂中的溶解度研究—在水、油性媒 介物、表面活性剂和助溶剂中的溶解度
ST-246(一种抗天花小分子)旨在通过各种施用途径来施用，其在水中和在范围为2-11的药学上可接受的pH缓冲剂中难溶。可注射的配制物的优选配制物是使用药学上可接受的添加剂制备的液体配制物。为了获得液体配制物，药物的溶解度应当为使得可将治疗有效量的药物安全地递送。而且，配制物应当能够抵挡于诸如生理盐水的常用的静脉内稀释流体中以及在注射时于血液中的稀释。因为ST-246是不溶性药物，所以它造成开发安全和有效的IV溶液配制物的挑战性。
出人意料地，已经鉴定出组合物，其提供ST-246的充分溶解性以及可以安全和有效方式递送至受试者。
对于这些实验，研究多种助溶剂和表面活性剂以用于增溶ST-246。对于这些实验，使用ST-246多晶型形式I。助溶剂的溶液包括：聚乙二醇(PEG)400、丙二醇、乙醇；表面活性剂的溶液包括聚氧化乙烯蓖麻油、聚氧化乙烯氢化蓖麻油
Figure BDA00003005511300171
EL和RH40)、聚山梨酯(表面活性剂的
Figure BDA00003005511300172
系列)以及
Figure BDA00003005511300173
聚乙氧基化脂肪醇以及聚乙二醇化甘油酯，
Figure BDA00003005511300174
此外，研究在包括芝麻油、大豆油和玉米油的多种油中ST-246的溶解度。溶解试验的结果显示在表1中以及概括如下。
表1–ST246形式I一水合物在各种赋形剂中的溶解度
Figure BDA00003005511300175
Figure BDA00003005511300181
如表1所示，PEG400表明具有最大的ST-246增溶作用，随后为乙醇、丙二醇、吐温80、Cremophor EL和CremophorRH-40，所有这些均经鉴定为可能的静脉内配制物候选物。因此，基于溶解度数据，选择PEG400和乙醇用于助溶剂组合分析。ST-246在油中的绝对溶解度为小于5mg/ml，排除它们作为可能IV配制物候选物。
基于这些实验的结果，产生含有不同浓度的选择的赋形剂的多种配制物。因此，使用5%葡萄糖和0.05mM，pH7.5，磷酸盐缓冲剂来稀释该配制物以确保配制物抵挡稀释至少12小时。获得的结果确定所有测试的组合对于延长的IV输注均为次佳的。即使当ST-246的量由10mg/mL降低至5mg/mL，溶液稳定性延长小于2小时，这表明助溶剂和表面活性剂可能不会生成适合于ST-246的IV配制物。这些结果可在表2中找到。
表2：在5%w/v葡萄糖中和在PBS中含有5mg/ml ST-246的助溶剂组合
Figure BDA00003005511300183
Figure BDA00003005511300191
实施例2–ST-246在各种浓度的水中的助溶剂/表面活性剂中的 组合物
基于由如实施例1所述的纯净配制物获得的溶解度数据，联合稀释至各种浓度的所选择的赋形剂进行ST-246的进一步配制物研究。这些结果概述在表3中。对于这些实验，分析的赋形剂包括CremophorEL、Cremophor RH-40、乙醇和PEG400。通过HPLC分析测定在24小时和48小时处的浓度。
表3-ST-246在赋形剂的水溶液(0.5至10%w/v)中的组合物
Figure BDA00003005511300201
而且，研究的另外的赋形剂包括两种类型的环糊精(HP-β-CD和SBECD)；具有不同分子量的两种类型的聚乙二醇化磷脂(即PEG-磷脂-2000和PEG磷脂-5000)以及表面活性剂吐温80和Solutol HS，以及溶剂丙二醇和二甲基乙酰胺(DMA)。在水中以0.5至10%w/v的浓度范围配制这些赋形剂的水溶液，并且在24和48小时处通过HPLC分析测定ST-246在这些溶液中的溶解度。这些实验的结果概述在表4和图1、2和3中。
表4–ST-246在赋形剂的水溶液(0.5至10%w/v)中的组合物
Figure BDA00003005511300211
而且，由ST-246在水中的各种媒介物中的溶解度获得的数据用于分析各赋形剂的增溶效果。以下表5是如通过针对赋形剂在水中的w/v%所绘制的ST-246浓度的趋势线斜率所测定的增溶效果的概况；斜率越大，增溶效果越大。基于赋形剂的增溶效果的幅值按顺序排列赋形剂，ST-246在水溶液中增溶效果最高的赋形剂排名第一。第5列表示以mg/ml测定的ST-246在纯(纯净100%)赋形剂中的溶解度。
表5–ST-246在赋形剂的水溶液中的增溶的概况
Figure BDA00003005511300221
ND=未进行
在表5中第4和5列的比较揭示：其中ST-246具有最高溶解度的赋形剂(第5列)并不一定对应使用水稀释的赋形剂的ST-246的溶解度(第4列)。从增溶试验获得的数据表明：通过两种环糊精证实最高增溶效果，HP-β-CD最有效，随后为SBECD。在所测试的所有表面活性剂中，Cremophor EL和Cremophor RH-40表现出最大增溶能力，随后为聚山梨酯80。在两种PEG磷脂之间，PEG磷脂-2000为比PEG磷脂-5000更好的增溶剂。
实施例3–具有络合剂的ST-246溶解度：
进一步的试验研究ST-246在环糊精中的溶解度。环糊精含有具有极性亲水性外部和非极性疏水性空腔的圆环形环。图4图示一种类型的环糊精，羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的结构以及表6提供环糊精的特征概况。
表6-环糊精的特征
Figure BDA00003005511300231
而且，表7概述ST-246在20至40%的浓度的各种级别的环糊精的水溶液中的溶解度。如表7中所示，在37℃下由环糊精增溶的ST-246的范围为1.5至11mg/ml，其中HP-β-CD的表现优于磺基丁基醚衍生的环糊精(SBECD)。由络合试验获得的数据支持HP-β-CD作为静脉内配制物的可能候选物。
表8–在37℃下ST-246在取代的β-环糊精的水溶液中的溶解度
Figure BDA00003005511300241
而且，图5概述作为环糊精浓度的函数的ST-246的溶解度。如图5所示，随着HP-β-CD浓度增加，ST-246的溶解度增加。而且，如与SBECD相比较，HP-β-CD提供更高的ST-246溶解度。因此，由增溶试验获得的数据表明：通过SBECD和HP-β-CD获得更高的ST-246增溶效果，而就ST-246增溶效果而言，HP-β-CD优于SBECD。
进行进一步的研究以测定在室温下ST-246在不同浓度的HP-β-CD中的溶解度。对于这些实验，在25℃的恒定温度下使小瓶的内容物达到溶解平衡，同时在旋转混合器上混合小瓶的内容物。而且，在72小时的混合之后，将小瓶的内容物过滤，然后使用RP-HPLC分析所得滤液的ST-246浓度。用于该研究的HP-β-CD的浓度列出在表9中。而且，进行HPLC分析之后通过改变HP-β-CD的浓度的ST-246的溶解度列于表9中。
表9-在25℃下进行72小时振荡之后作为HP-β-CD浓度的函数的ST-246的溶解度
Figure BDA00003005511300242
进行下一系列的试验以测定作为温度的函数的ST-246在40%w/v HP-β-CD组合物中的溶解度。这些实验测定在组合物中随着温度增加的ST-246的浓度。如图7所概述，在70℃下使用40%w/vHP-β-CD浓度获得21.23mg/mL的最大溶解度。
另一系列的实验研究在助溶剂/表面活性剂的存在下ST-246在HP-β-CD组合物中的溶解度。这些实验的结果概述在表10和图8中。如由试验的结果显而易见，助溶剂/表面活性剂的存在可改善在稀释时药物在HP-β-CD中的溶液性质，以及也有助于在HP-β-CD中更快溶解药物。
表10–在各种温度下在助溶剂的存在下ST-246的溶解度
在表10中所示的溶解度数据表明：助溶剂(PEG400)或非离子表面活性剂(吐温80)的存在未改善ST-246在HP-β-CD中的溶解度，因此没有进行进一步的工作来评估三元络合。
进行另一系列的试验以确定ST-246在HPBCD组合物中的最大溶解度的pH范围。对于这些实验，使用4.0至10.5的pH制备ST-246在40%HPBCD中的各种组合物。在25℃和2℃-8℃下制备组合物。下表由在4.0至10.5的pH范围中研究的组合物以及评价的缓冲剂组成。这些实验的结果概述在表11中。
表11–测试pH对ST-246的溶解度的作用的配制物的组合物
Figure BDA00003005511300261
对于这些实验，将过量的ST-246加入含有5mL的pH缓冲的HP-β-CD溶液的小瓶。在2-8℃和25℃下将样品小瓶旋转混合超过72小时。使用0.2um PVDF膜过滤器来过滤样品，然后将滤液恰当地稀释，并且使用RP-HPLC来分析ST-246含量。而且，在开始溶解度研究之前和之后监控样品的pH。pH测试值表明：在样品达到平衡之前和之后没有显著变化。作为不同pH的函数的在40%HPBCD组合物中达到的ST-246的溶解度在图9中示出。
如图9所示，在2℃-8℃和25℃下随着pH由4.0增加至10.5，观察到溶解度的增加。对于另一系列的试验，启动可注射ST-246的放大研究以理解批次大小对ST-246与HP-β-CD的络合的作用。对于这些实验，使用胃肠外级别HP-β-CD来制备配制物。在冷贮存温度(2℃至8℃)、受控制的室温(25℃)以及温暖温度下将来自这些研究的样品放置用于稳定性测试。将样品在常规时间间隔下移走，观察任意物理变化(沉淀、颜色改变等)以及使用HPLC来分析纯度以检测ST-246的任意降解。
配制ST-246、形式I、II、III、IV、V和VI以用于液体施用。合适的剂型包括约2mg/ml至约20mg/ml的ST-246以及约12.5mg/ml至约40mg/ml的HPBCD。任选地，配制物进一步包含甘露醇、海藻糖脱水物、乳糖一水合物和纯化水，使得液体配制物的总体积为约100ml。对于这些配制物，通过使用HCL/NaOH、柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂以及其他缓冲剂(包括但不限于醋酸盐、酒石酸盐、甘氨酸、葡萄糖醛酸)可调节pH并且维持在2.5至6.0。上述液体配制物概述在表12-16中。
表12–5mg/mL ST-246IV配制物的组合物的例子
Figure BDA00003005511300271
表13–10mg/mL ST-246IV配制物的组合物的例子
Figure BDA00003005511300272
Figure BDA00003005511300281
表14–12.5mg/mL ST-246IV配制物的组合物的例子
Figure BDA00003005511300282
表15–15mg/mL ST-246IV配制物的组合物的例子
Figure BDA00003005511300283
表16-20mg/mL ST-246IV配制物的组合物的例子
Figure BDA00003005511300291
包含ST-246、形式I、II、III、IV、V和VI的另外的液体配制物概述在表17-21中。合适的剂型包含约2mg/ml至约20mg/ml的ST-246以及约12.5mg/ml至约40mg/ml的HPBCD。任选地，配制物进一步包含聚乙二醇400、聚山梨酯80、聚乙二醇300以及至多100ml的纯化水。对于这些配制物，通过使用HCL/NaOH、柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂以及其他缓冲剂(包括但不限于醋酸盐、酒石酸盐、甘氨酸、葡萄糖醛酸)可调节pH并且维持在2.5至6.0。
表17–含有助溶剂/表面活性剂的5mg/mL ST-246IV配制物的组合物的例子
Figure BDA00003005511300292
表18–含有助溶剂的7.5mg/mL ST-246IV配制物的组合物
Figure BDA00003005511300301
表19–含有助溶剂的10mg/mL ST-246IV配制物的组合物
表20–含有助溶剂的15mg/mL ST-246IV配制物的组合物
Figure BDA00003005511300303
Figure BDA00003005511300311
表21–含有助溶剂的20mg/mL ST-246IV配制物的组合物
Figure BDA00003005511300312
而且，表22概述在各种配制物中ST-246和HPBCD的范围。
表22–通过改变HPBCD浓度的ST-246IV配制物的组合物
Figure BDA00003005511300313
而且，对于这些实验，评估ST-246原型配制物与通常使用的输注流体的0.9%(w/v)NaCl的相容性。使用各种浓度的40%(w/v)HP-β-CD来配制ST-246的五种配制物。使用0.9%(w/v)NaCl以1:1、1:2、1:5和1:10的比率来稀释配制物。在RT和5℃下贮存稀释的溶液，并在常规时间间隔下通过目视检查、显微镜以及按照USP指南来监控它们的物理稳定性。这些实验的结果概述在表23中。
表23–进行稀释之后ST-246IV配制物的稳定性和相容性
Figure BDA00003005511300321
当贮存在RT以及冷冻条件下，在1:2稀释液(在临床条件下预期稀释)中发现5-20mg/mL的ST-246的静脉内配制物与0.9%NaCl相容至少48小时。
获得的结果表明：当贮存在RT以及冷冻条件下，发现含有5-20mg/mL的ST-246浓度的经1:1和1:2稀释的溶液与0.9%NaCl相容至少48小时。
在小鼠、兔和非人灵长类(NHP)中ST-246IV配制物的药代动力 学
评估在小鼠、兔和NHP中包含HPBCD的ST-246配制物的静脉内(IV)施用。比较所得药代动力学参数与口服施用之后获得的药代动力学参数。这些研究的结果表明：当向需要其的受试者施用时，如与口服ST-246配制物相比较，静脉内ST-246配制物表现出类似的药代动力学参数。而且，包含HP-β-CD的ST-246配制物看似安全的并且药代动力学参数是可接受的。
在小鼠中药代动力学(PK)性质：三项初步小鼠研究(ASM246、ASM250和ASM257)明确地表明：ST-246静脉内配制物的短暂输注提供与在ST-246口服给药之后获得的暴露类似的暴露，但剂量更低。具体而言，评估在雌性CD-1小鼠中四个剂量(3、10、30和75mg/kg)的10分钟ST-246输注，并且在这些输注的结束时测定血浆浓度。而且，如所期望，那些浓度为峰血浆浓度并且在75mg/kg的10分钟输注的结束时的平均血浆浓度为238、333ng/mL。表24概括ST-246静脉内配制物的Cmax(ng/mL)血浆浓度以及AUC0-24(小时*ng/mL)，并且提供关键的口服配制物参数。
表24–C max 和AUC值的比较
Figure BDA00003005511300331
Figure BDA00003005511300341
*比较在3个月研究中由PO研究-1000mg/kg获得的最高值的值
结果明确证实：包含HP-β-CD配制物的ST-246组合物是安全和有效的，并且提供密切模拟在口服施用ST-246之后获得的那些的血浆浓度时间特征。
在兔中的PK特征：将包含HP-β-CD的静脉内ST-246配制物向兔子施用。而且，评估在经由两只雄性和两只雌性天然新西兰白兔的耳缘静脉以3、30和60mg/kg ST-246的剂量5分钟缓慢IV推注之后的耐受性和药代动力学参数。
如表25所示，雄性和雌性兔子的使用3mg/kg的15分钟输注的峰血浆浓度分别为7225ng/mL和4345ng/mL。通常，对于口服施用，观察的Cmax血浆浓度和AUC值更高，并且血浆清除半衰期更长。在口服和静脉内施用之后在兔中的药代动力学参数的概况显示在表25中。
表25–在PO和IV给药之后在兔中的药代动力学参数
a在输注结束后5分钟时的第一次取样时间
b在输注结束时的第一次取样时间点
在食蟹猴中的PK性能：研究设计包括三组的两只雄性和两只雌性猴子。对于这些实验，通过植入式血管入口(VAP)的方式在4小时静脉内输注期内以1、3和10mg/kg施用ST-246。对于这些实验，HP-β-CD在输注流体中的浓度为13.3%w/v。在给药前和在开始输注后0.5、1和2小时以及在输注结束(EOI)时(4.0小时±10分钟)、在EOI后0.25、0.5和1小时以及在输注开始之后6、8、12、16、20、24和48小时收集血浆样品以准确测定终末清除半衰期。
在食蟹猴中，1、3和10mg/Kg以及3、10、20和30mg/kg的口服配制物随着时间的药代动力学参数(Cmax(ng/mL)血浆浓度和AUC0-24(小时*ng/mL))显示在表26中。
将ST-246的四小时静脉内输注成比例给药，并且血浆浓度曲线看似具有双相性，其中对于1至10mg/kg剂量，终末清除半衰期值为6.6小时至8.6小时。在剂量范围内分布(Vz以及Vss)的表观体积值未显著变化，并且清除率也是如此，其在剂量范围内保持约0.5L/小时/kg。
表26-IV ST-246研究246-TX-018比对口服ST-246研究1151-065
Figure BDA00003005511300361
而且，如图11所示，ST-246IV和口服配制物显示相当的药代动力学特征。而且，这些结果表明：ST-246施用的IV途径可在可能的治疗剂量范围内提供稳定和可预测的药代动力学。
实施例4–在小鼠、兔和猴中IV输注或口服施用之后
Figure BDA00003005511300371
的安全性和药代动力学的比较
已经开发出含有在水溶液中的羟丙基β环糊精的ST-246的IV施用液体配制物。评估在小鼠、兔和NHP中该配制物的耐受性和药代动力学以测定最佳施用策略。比较口服施用之后观察到的药代动力学的结果。
研究设计和动物半衰期研究
口服研究
通过向BALB/c小鼠(Charles River)、新西兰白(NZW)兔(Harlan)以及食蟹猴(NHP,Charles River)口服管饲含有1%吐温80的甲基纤维素混悬液配制物来施用ST-246。在喂养之后立即向NHP施用ST-246以增加生物利用率(6)。通过口服管饲30、100、300和1000mg/kg的剂量的混悬液配制物向雌性BALB/c小鼠施用。在每个以下时间点采集三只小鼠的血样来测量ST-246的浓度：在给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12和24小时。将ST-246以100mg/kg的剂量的混悬液配制物向三只雄性和三只雌性NZW兔口服施用。在以下时间点收集血液以用于ST-246浓度的测定：在施用之后0.5、1、2、3、4、5、6、8、12和24小时。在进食状态下向每剂量组三只雄性和三只雌性NHP施用以下口服剂量的ST-246：0.3、3、10、20和30mg/kg。在给药之前以及在给药施用之后0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小时收集血样以测定ST-246浓度。
IV输注研究
评估在以下三个动物物种中通过IV输注施用的ST-246溶液配制物的药代动力学和耐受性：雌性BALB/c(Charles River)和CD-1小鼠(Charles River)、NZW兔(Harlan)以及食蟹猴(Charles River)。
以3、30和100mg/kg的剂量向少量插导管的雌性BALB/c小鼠施用ST-246溶液配制物的缓慢推注(5分钟)IV注射液。在IV施用10和30mg/kg剂量之后5、15、30分钟和1、2、4、8和24小时时收集血液样品，但仅在给药施用100mg/kg剂量之后2和4小时时收集血液样品。导管中的显著差异限制每时间点处小鼠数量不超过两只。通过以3、10、30和75mg/kg的剂量向插导管的天然雌性CD-1小鼠手术植入颈静脉套管来给予ST-246的10分钟IV输注。收集给药之后5、10(输注结束)、20、30分钟和1、2、4、8、24小时的血液样品。当终止流血时，收集来自三只动物的各时间点的血液样品。
在兔中，在5分钟时间段内以3、30和60mg/kg的剂量以及在15分钟时间段以3mg/kg通过耳缘静脉输注ST-246，随后在多个时间点进行采集血样以产生完整血浆浓度曲线。在各给药组中使用两只雄兔和两只雌兔。对于5分钟缓慢推注IV注射，收集在施用之后10分钟(在注射结束后5分钟)、20和30分钟、1、2、4、8和24小时的血液样品。在输注开始后15分钟(在输注结束时)、25和45分钟以及1、2、4、8和24小时时采集15分钟IV输注的血液样品。
通过在股静脉中手术植入导管来准备进行非人灵长类(NHP)的ST-246施用，这些导管通向皮下端口。在4小时内将1、3、10、20和30mg/kg的剂量输注至由两只雄性和两只雌性NHP组成的组。在6小时内向另外的组施用20和30mg/kg剂量。对于4小时IV输注组，在以下时间点处收集血液用于ST-246分析：在开始输注之后0.5、1、2、4小时(输注结束)、4.25、4.5、5、6、8、12、16、20、24和48小时。对于6小时IV输注，在以下时间点处收集样品：在开始给药施用之后1、2、4、6小时(输注结束)、6.25、6.5、8、10、12、16、20、24和48小时。在多个时间点处收集血液样品以使可完成血浆浓度曲线的表征以及评估药代动力学参数。将两组的4只雄性和4只雌性用于第二次研究中，在10天之后进行该研究。在第二阶段，在10和15mg/kg的剂量的每天两次(BID)方案过程中表征药代动力学参数，将该剂量以相隔12小时在两次4小时输注期输注。总日剂量为20和30mg/kg，相当于在4和6小时IV输注过程中评估的两个最高剂量。对于BID研究，在以下时间点处收集血液用于ST-246浓度测定：在开始输注第一剂量之后0.5、2、4小时(第一次输注结束)、4.5、6、8、12、12.5、14、16小时(第二次输注结束)、16.5、18、20、24、32、36和60小时。
耐受性和毒性评价
在所有研究中观察笼侧(Cage-side)的一般外观、行为、死亡率和垂死率(moribundity)。评估在NHP的整个研究中诸如生命指针测量、身体检查和神经学检查的不良事件(AE)的临床前评价。
生物分析方法
使用液相串联质谱测定法(LC-MS/MS)方法来测量ST-246在小鼠、兔和NHP血浆中的浓度。校准曲线的空白血浆和质量控制样品购自Bioreclamation,Inc.(Westbury,NY)。在这些研究的过程中使用两种不同提取方法。按照FDA生物分析验证指南验证两种方法(7)。在一种方法中，通过将含有同位素内标的9部分的甲醇(450μL)加至1部分(50μL)血浆样品的简单蛋白沉淀法来进行从血浆中提取ST-246。在高速离心之后，将100μL的上清液加至200μL的补偿溶液(在0.05%氢氧化铵中的0.05%醋酸：甲醇；36:55，v/v)以及直接注入LC-MS中。
第二次提取方法是液-液提取(LLE)方法。使用含有内标的甲醇以1:1稀释血浆样品，并且加入三体积的水。涡旋这些混合物，并且将全部体积转移至提取板(Biotage SLE,200mg)。应用最小真空以荷载样品，然后使其静置5分钟。将甲基叔丁基醚加入所有孔(500μL/孔)以及使用最小真空洗脱。在氮气(设置在50℃和30-40L/min)下将溶剂蒸发至干。随后通过轻轻地涡旋平板来重构样品(在甲醇/水中的0.05%醋酸和0.05%氢氧化铵；65:35，v/v)。
以400μL/min的流动速率使用在MeOH/H2O中的0.05%氢氧化铵和0.05%醋酸用于流动相、使用具有Securityguard柱的苯基-己基柱(50x2.0mm,5μm,Phenomenex)来进行色谱分离。将3200(或4000)Qtrap(AB Sciex)质谱仪调谐至多级反应监控(MRM)模式以监控在负离子模式下的m/z跃迁，ST-246的375.0/283.2以及内标的m/z341.1/248.8。在5.00至2000ng/mL的浓度内线性加权(1/x2)MS/MS应答。该方法的准确度和精密度是在定量下限(5.0ng/mL)的±20%以及在其他浓度的±15%的允许范围内。
药代动力学分析
开始使用非房室分析的WinNonlin Phoenix版本6.1(Pharsight,Mountain View,CA)软件来分析药代动力学参数，随后一些研究进行房室分析。评估以下参数：终末清除半衰期(t1/2)；曲线下面积(AUC最 后)；外推至无穷大的曲线下面积(AUC0-inf)；清除率(CL)；以及稳态分布体积(Vss)。由实验值图解测定峰血浆浓度(Cmax)以及峰血浆浓度时间(Tmax)。
统计分析
使用基于单向方差分析(ANOVA)回归模型的JMP8.0程序(SASCorporation,Cary,NC)来分析Cmax和AUC0-inf的未转化数据和剂量归一化数据，从而评估剂量线性和剂量比例性。使用学生t检验来评估相同剂量组内的性别差异。p值<0.05被认为是统计学显著的。
小鼠研究
在BALB/c小鼠中ST-246的初步弹丸IV注射导致在34mg/kg的最高剂量下一些剂量相关毒性和死亡率。缓慢(5分钟推注)IV注射导致在100mg/kg剂量下呼吸困难和嗜睡的一些临床征象，但在3和30mg/kg下耐受性较好。这些观察表明：毒性与峰血浆浓度相关以及输注越慢则可安全施用越高的剂量。因为在BALB/c小鼠中的大量导管未能显著保留，所以进一步增加向小鼠施用的持续时间则需要将BALB/c的小鼠品系改变成稍微更大的CD-1品系。在研究证实小鼠品系的改变不会导致暴露或药代动力学的显著改变(数据未显示)之后，以3、10、30和75mg/kg的剂量向插导管的雌性CD-1小鼠施用10分钟IV输注。尽管在输注结束之后接受最高剂量75mg/kg的小鼠步伐不稳定，但在2-3小时后它们恢复正常。当施用10分钟IV输注时，所有其他剂量均良好耐受。在临床征象与输注结束之间的相关性表明，但并非证明：在以较高剂量IV施用之后，高Cmax浓度是造成小鼠中的临床征象的原因。
结果(表27和图16)显示：在10分钟内的IV输注导致ST-246的非常高的Cmax血浆浓度。在75mg/kg的10分钟IV输注之后在雌性CD-1小鼠中的平均Cmax浓度为238μg/mL，这为在雌性BALB/c小鼠中进行单次口服施用1000mg/kg(高13倍的剂量)观察的Cmax的3.6倍。尽管在这些短暂IV输注之后的最大血浆浓度比施用更高口服剂量之后远远更高(表27)，但暴露(AUC0-24小时)仅为相同的两个剂量组的1.5倍。30mg/kg口服给药的暴露与相同剂量的10分钟IV输注的暴露的比较显示：对于该剂量，ST-246具有约41%的生物利用率。随着剂量增加，在口服施用之后剂量归一化的暴露降低，而在IV施用之后未观察到相同趋势。
表27–在向雌性BALB/c小鼠口服施用之后以及在雌性CD-1小鼠中10分钟IV输注之后ST-246的药代动力学参数的比较
Figure BDA00003005511300421
IV，静脉内
PO，口服
IV输注和口服给药的清除半衰期类似，IV输注给药范围为2.5至4.5小时，而口服给药范围为2.2至4.5小时。这些值与在BALB/c小鼠的整个口服非临床安全毒物动力学研究中一致观察到的值非常接近。在3-75mg/kg剂量范围内的IV输注之后清除率相对一致，但在约30倍剂量范围内在口服给药后的表观清除率增加约10倍。图1明确图示：即使小鼠中的短暂IV输注也提供随着时间的与口服施用之后观察到的血浆暴露类似的血浆暴露，但其具有更高的最大血浆浓度。
兔研究
比较在NZW兔中ST-246的IV施用与口服施用的耐受性和药代动力学。尽管初步研究显示1mg/kg的IV弹丸施用是良好耐受的，但在小鼠中IV输注研究结果表明在快速IV施用最高剂量之后可能缺乏耐受性。因此，在NZW兔中通过耳缘静脉以3、30和60mg/kg的剂量5分钟缓慢推注IV注射来施用ST-246。尽管3和30mg/kg剂量均是良好耐受的，但施用60mg/kg剂量的兔在进行注射之后立即表现出嗜睡、呼吸困难和麻醉。在注射之后30-60分钟这些动物看似完全恢复。3mg/kg剂量的缓慢(15分钟)输注也是良好耐受的。
3mg/kg的15分钟IV输注导致5.79μg/mL的平均Cmax浓度，这仅为在口服施用100mg/kg之后观察到的2.86μg/mL的两倍(表2)。然而，3mg/kg IV给药的AUC0-24值仅为2.38小时*μg/mL，而100mg/kg口服给药的AUC0-24值为19.8小时*μg/mL，对于高33倍的剂量，其暴露仅高8.3倍。仅在60mg/kg剂量处观察兔的临床征象，其中平均Cmax血浆ST-246浓度为94.1μg/mL，而对于ST-246的良好耐受的30mg/kg剂量观察到的平均最大血浆浓度较低，为38.5μg/mL。然而短暂IV输注的Cmax值比较高口服剂量(100mg/kg)远远更高，如通过AUC测量值测定的暴露远远更低。在两种性别中通过静脉内缓慢推注30mg/kg剂量之后观察到的AUC0-24值与100mg/kg口服给药所记录的AUC0-24值可比较，虽然其具有高Cmax，但显然，由笼侧观察测试物品可知该剂量的测试样品和递送速率在兔中均良好耐受。如使用小鼠所观察，在兔中的短暂静脉内输注产生非常高的最大ST-246浓度，这与在动物中观察到临床征象的时间相对应。尽管AUC值比对应口服给药的值更高，但其并不与在这些研究中观察到的临床征象相关。使用3mg/kg ST-246的15分钟IV输注来评估在兔中药代动力学参数。在15分钟IV输注研究中，在输注结束之后立即采集血液样品，而不是如在开始IV输注研究中在输注结束之后5分钟取样。第二次研究的Cmax因而是比开始的5分钟IV输注研究更加准确的对Cmax的反馈，并且事实上，Cmax值基本上更高(参见表2)。单次更长输注的结果证实在多次给药研究中观察到的那些，即在短暂IV输注后的Cmax值比在等量口服给药之后观察到的Cmax值远远更高。
在兔IV输注研究中血浆浓度曲线的半对数曲线显示双相性分布和清除(图17)。似乎有初始快速分布阶段，随后为缓慢终末清除期。在兔中IV输注之后的清除半衰期没有明确的剂量相关性趋势。对于IV输注剂量组，清除半衰期的范围为约1小时至12.2小时，而100mg/kg口服剂量的清除半衰期为3.7小时(表28)。
表28–在向新西兰白兔口服施用和IV施用之后的ST-246药代动力学参数的比较
Figure BDA00003005511300431
EOI，输注结束
IV，静脉内
PO，口服
NHP研究
在NHP中以1、3、10、20和30mg/kg的剂量通过手术植入式血管入口在4小时内经IV输注来施用ST-246。在ST-246的4小时IV输注中血浆浓度增加，在输注结束时达到最大浓度(表29，图18)。在IV输注之后的最大血浆浓度(Cmax)比在口服施用等同剂量之后更高(表29)。在较高剂量处，在口服和IV Cmax浓度之间的差异增加。在口服施用之后的Cmax浓度增加小于剂量比例，而在IV输注之后的峰血浆浓度的增加大于基于剂量比例所预期的值。
表29–在食蟹猴中在口服施用和IV输注之后的ST-246药代动力学参数的比较
Figure BDA00003005511300442
Figure BDA00003005511300451
SOI，开始输注
IV，静脉内
PO，口服
BID：一天两次
当剂量增加100倍(从0.3至30mg/kg)时，在口服施用ST-246之后的最大血浆浓度仅增加37倍，而暴露(AUCinf-obs)增加接近剂量的比例增加，或者84倍。在口服施用之后清除也是双相性的，其血浆浓度曲线类似于在兔中观察到的那些。
在IV输注之后的血浆清除呈现具有至少两个不同的阶段，在输注结束时快速分布阶段，随后为缓慢终末清除期(图18)。对于1mg/kg剂量组的大部分动物在24小时之前的血浆浓度降低至定量下限(LLOQ=5.0ng/mL)，而对于较高剂量组的所有其他动物，在48小时的最后时间点处ST-246高于LLOQ。
对个别动物使用非房室分析来计算药代动力学(PK)参数。对于IV输注，各给药组由两只雄性和两只雌性动物组成，而对于口服给药，各给药组具有三只雄性和三只雌性动物。进行学生t检验以评估关于Cmax和AUCinf的PK参数的可能的性别差异。在95%置信区间测试的各剂量水平下对于Cmax或AUCinf值均没有显著性别差异(p>0.05)。因此，通过包括各给药组两性别的所有动物来计算均值和标准偏差。在各给药组内个别Cmax或AUCinf值的变化性非常小，除了经疏忽和明显皮下注射的一只或两只动物并且其值从该组的均值排除。
当4小时IV输注剂量由1增加至10mg/kg时，尽管Cmax和AUCinf值按剂量比例增加，但在20和30mg/kg剂量下这些值的增加大于剂量比例(表29)。3和10mg/kg剂量的Cmax值分别为1mg/kg剂量的2.7倍和11.5倍，而20和30mg/kg剂量的对应值分别为其的31倍和52倍。与1mg/kg剂量相比，对于3、10、20和30mg/kg剂量，AUCinf值分别增加3.0、11.0、32和53倍。当在4小时内输注的剂量增加时，在剂量比例以上暴露的增加也反馈清除率(Cl=剂量/AUC)降低的强烈趋势，这表明分布或清除机制的饱和(图19)。对于20和30mg/kg剂量延长IV输注长度至6小时比较短输注的清除率增加(并且降低暴露)。然而，更高剂量的更久输注的清除率值也比1、3和10mg/kg剂量低。对于4小时输注，当通过ANOVA评估剂量组时，清除率值均没有统计学上显著差异。
4小时输注的Cmax血浆浓度比6小时输注的高约50%，并且更短输注计算的暴露也更高，但仅高约20%。对于所有IV输注，在输注结束之后的血浆浓度看似具有至少两个阶段，在EOI之后马上观察到清晰的快速分布阶段，随后为缓慢终末清除期。除了Tmax和实际血浆浓度之外，两种输注速率和剂量的血浆浓度曲线看起来类似。
在剂量范围和6.6至9.1小时的不同输注长度内，在IV输注之后的清除半衰期相对恒定(表29)。与口服施用3mg/kg剂量的9.9小时半衰期相比，30mg/kg剂量的口服施用导致17.7小时终末清除半衰期。至多20mg/kg的剂量的口服施用具有类似的清除半衰期；并且这些清除半衰期非常类似于在IV输注之后观察到的清除半衰期(表29)。
通过在一次24小时时间段内相隔12小时开始的两次4小时IV输注来进行两个最高总日剂量的一天两次(BID)施用研究(图20A和20B)。单次剂量分别是10和15mg/kg，所以两个剂量组的总日剂量是20和30mg/kg/天。在每个4小时IV输注时间段内血浆浓度增加，而对于大部分动物，Cmax出现在输注结束时。在第一次输注结束之后，血浆ST-246浓度下降直至12小时时间点处，当第二次4小时IV输注开始时。至于第一次输注，血浆浓度增加直至输注结束，然后在研究剩余时间内降低。在最后时间点处，在第一次IV输注给药开始之后60小时，对于在两个剂量组中所有动物，ST-246浓度非常接近定量下限(5ng/mL)。半对数图(图20A和20B)表明：在第二次输注结束之后ST-246从血浆的清除至少为双相性的，即对于两个剂量在清晰观察到Tmax之后的快速分布，以及缓慢终末清除期。
BID施用研究具有在各给药组中的4只雄性和4只雌性，提供更大数，利用该数来评估在IV输注之后药代动力学参数的任意可能的性别差异。除了以10mg/kg/剂量水平给药的第一阶段中观察到的Cmax之外，PK参数(Cmax、AUC最后或者AUCinf、Cl和Vss)的学生t检验分析显示两种性别等同(p<0.05)。因为两种性别的药代动力学参数之间没有一致差异，所以通过合并各给药组的两种性别的数据来计算ST-246的最终平均值和标准偏差值。
在第一次4小时IV输注期间，15mg/kg剂量的Cmax和AUClast值为10mg/kg剂量的那些值的1.6倍。在第二次IV输注期间，增加稍微多些，Cmax和AUC值约为1.8倍。由第二次输注计算的终末清除半衰期基本上相等，对于两个剂量分别为8.9和9.1小时。对于该两个剂量，清除率也基本上等同以及均在单次IV输注所观察到的范围内。
如在小鼠和兔中IV输注研究也可观察到，在NHP中最高剂量的快速输注，在4小时内输注30mg/kg，导致与输注结束相一致的临床征象。在4小时输注持续时间内接受30mg/kg剂量的ST-246的四只动物中的三值只表现出轻度全身性震颤。这些震颤出现在给药日输注结束之后13分钟内，并且在结束输注之后约2小时消失，这表明该毒性的可逆性。在6小时内给药30mg/kg的动物中或者在通过输注持续时间接受20mg/kg剂量的动物中未观察到震颤。此外，在任意NHP的整个BID研究中未观察到任何临床征象。30mg/kg4小时输注组的平均峰血浆浓度为20.0μg/mL，而在6小时内输注的相同剂量的平均峰血浆浓度为约13.0μg/mL。在20mg/kg剂量组以及BID研究中的峰血浆浓度远远更低(表29)。
讨论
在小鼠、兔、地松鼠、草原犬鼠和NHP中口服施用之后已经证实ST-246对痘病毒科的抗病毒功效(3,8-13)。在小鼠、NHP和人中已经彻底表征在口服施用之后ST-246的药代动力学，而在兔、大鼠和狗中仅具有有限的信息。因为在人类中缺乏有价值的正痘(orthopox)疾病，则人治疗剂量的选择必然基于动物PK/PD关系来选择，所以对待评估功效的种属的药代动力学的完整理解很重要。人剂量计算的最相关动物种属是NHP。
与在口服施用之后观察到的相比，在结束输注之后在兔中血浆浓度曲线降低非常快，其中在单次口服施用100mg/kg之后显著延长的吸收提供具有相对高浓度的长终末清除期(图17)。令人感兴趣地，当IV输注的剂量由30mg/kg增加至60mg/kg时，在终末清除期中观察到的浓度增加，这表明更高的剂量已饱和一些清除机制，如在NHP中所观察到的。需要另外的输注研究以证实在兔中施用剂量和清除率之间可能的关系。
在NHP中口服ST-246研究评估在0.3至30mg/kg的剂量范围内的药代动力学性质，这涵盖在功效研究中使用的那些剂量。结果表明当口服施用的剂量增加时吸收看似饱和，并且这反馈在Cmax浓度以及暴露中。尽管Cmax以及暴露在该口服剂量范围内增加，但它们增加小于剂量比例。当剂量增加100倍时，Cmax仅增加37倍，而如通过AUCinf测定的暴露增加84倍，这更接近100倍剂量增加。
在IV输注相同剂量之后未观察到随着口服剂量增加导致血浆浓度和暴露降低的吸收饱和。基于比较相同的口服和IV剂量在NHP中ST-246的生物利用率的范围为77%(在3mg/kg下)至31%(在20和30mg/kg剂量下)。在IV输注之后，在这些高剂量下的暴露实际上比基于剂量比例暴露所期望的值更高。20和30mg/kg的4小时IV输注的暴露分别为在1mg/kg IV输注给药之后观察到的暴露的30倍和50倍(表29)。更久输注降低Cmax值接近20和30mg/kg剂量的剂量比例，而AUC值降低至为4小时1mg/kg IV输注所观察到的暴露的25倍和45倍(表29)。BID给药方案证实该观察，即更慢的输注不仅降低Cmax，也降低总暴露值至接近剂量比例。这些结果表明ST-246的快速输注使一些清除机制饱和。在类似剂量范围内，口服吸收可随着剂量增加而降低，使得清除率保持相对稳定，或者甚至稍微增加。
在口服施用ST-246之后血浆浓度曲线的目视检查表明吸收延长以及可对清除半衰期具有一些明显影响。然而，对于三个种属研究中的任一种，在口服和IV施用之间的清除半衰期均未显著改变。鉴于在通过口服和IV输注检查的所有三个种属中这些类似的清除半衰期，看起来应当施用更久的IV输注来降低高血浆浓度，以及避免一致的毒性，同时维持在目前口服研究中使用的一天一次的给药方案。
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Claims (40)

1.一种液体药物配制物，其包含治疗有效量的ST-246和环糊精以及进一步包含一种或多种药学上可接受的成分。
2.根据权利要求1所述的液体药物配制物，其中所述药学上可接受的成分选自：载体、赋形剂、稀释剂、添加剂、填料、润滑剂和粘合剂。
3.根据权利要求1所述的液体药物配制物，其中所述环糊精是羟丙基-β-环糊精。
4.根据权利要求3所述的液体药物配制物，其中所述羟丙基-β-环糊精以约20重量%至约40重量%的量存在。
5.根据权利要求1所述的液体药物配制物，其中所述环糊精是磺丁基醚-β-环糊精。
6.根据权利要求1所述的液体药物配制物，其具有约3至10的pH。
7.根据权利要求3所述的液体药物配制物，其中所述羟丙基-β-环糊精具有约4.0至约8.0的取代度。
8.一种治疗正痘病毒属感染和/或牛痘性湿疹的方法，其包括向需要其的受试者施用根据权利要求1所述的液体药物配制物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中通过胃肠外施用来施用所述液体配制物。
10.根据权利要求8所述的方法，其中通过口服施用来施用所述液体配制物。
11.根据权利要求8所述的方法，其中通过局部施用来施用所述液体配制物。
12.根据权利要求8所述的方法，其中通过静脉内施用来施用所述液体配制物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中每一次静脉内施用输注约50至约500mg的ST-246。
14.根据权利要求12所述的方法，其中每一次静脉内施用输注约200至约400mg的ST-246。
15.根据权利要求12所述的方法，其中每一次静脉内施用输注约300mg的ST-246。
16.根据权利要求12所述的方法，其中进行周期为约7至约30天的所述治疗。
17.根据权利要求12所述的方法，其中进行周期为约7至约15天的所述治疗。
18.根据权利要求12所述的方法，其中每次静脉内施用的持续时间为约2至约24小时。
19.根据权利要求12所述的方法，其中以约50至约500mg的ST-246/天的剂量在治疗过程中连续进行所述治疗。
20.根据权利要求12所述的方法，其中以每天两次进行所述静脉内施用。
21.根据权利要求20所述的方法，其中每次的持续时间为约2至约12小时。
22.一种制备根据权利要求1所述的液体配制物的方法，其包括以下步骤：
a)在药学上可接受的液体载体中混合ST-246与环糊精；以及
b)任选地过滤步骤a)的混合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述ST-246选自：ST-246多晶型形式I；ST-246多晶型形式II；ST-246多晶型形式III；ST-246多晶型形式IV；ST-246多晶型形式V以及ST-246多晶型形式VI。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述环糊精是羟丙基-β-环糊精。
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述羟丙基-β-环糊精以约20重量%至约40重量%的量存在。
26.根据权利要求22所述的方法，其中将所述液体配制物调节至约3至10的pH。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述羟丙基-β-环糊精具有约4.0至约8.0的取代度。
28.根据权利要求22所述的方法，其中在25℃的温度下使所述步骤(a)的混合物达到溶解平衡。
29.根据权利要求22所述的方法，其中在约37℃的温度下使所述步骤(a)的混合物达到溶解平衡。
30.根据权利要求22所述的方法，其中将所述ST-246与药学上可接受的载体混合约72小时。
31.一种单位剂量液体配制物，包含：
a)约2mg/ml至约20mg/ml的ST-246含量；以及
b)约12.5mg/ml至约40mg/ml的羟丙基-β-环糊精含量。
32.根据权利要求31所述的单位剂量液体配制物，进一步包含选自甘露醇、海藻糖脱水物、乳糖一水合物和纯化水的一种或多种药学上可接受的成分。
33.根据权利要求31所述的单位剂量液体配制物，其具有约3.0至约10.0的pH范围。
34.根据权利要求31所述的单位剂量液体配制物，其具有约100ml的总体积。
35.一种单位剂量液体配制物，包含：
a)约2mg/ml至约20mg/ml的ST-246；以及
b)约12.5mg/ml至约40mg/ml的羟丙基-β-环糊精含量。
36.根据权利要求35所述的单位剂量液体配制物，其进一步包含选自聚乙二醇400、聚山梨酯80、聚乙二醇300和纯化水的一种或多种药学上可接受的成分。
37.根据权利要求35所述的单位剂量液体配制物，其具有约100ml的总体积。
38.根据权利要求35所述的单位剂量液体配制物，其具有约3.0至约10.0的pH范围。
39.一种用于制备水溶性固体ST-246药物配制物的方法，其包括：
a)在药学上可接受的液体载体中混合ST-246与环糊精；
b)任选地过滤步骤a)的混合物；以及
c)冻干所述混合物。
40.根据权利要求1所述的方法，其中所述环糊精是羟丙基-β-环糊精。
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