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CN107638571B - 一种特考韦瑞口服药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种特考韦瑞口服药物组合物及其制备方法 Download PDF

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CN107638571B CN201610560206.9A CN201610560206A CN107638571B CN 107638571 B CN107638571 B CN 107638571B CN 201610560206 A CN201610560206 A CN 201610560206A CN 107638571 B CN107638571 B CN 107638571B
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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，含有特考韦瑞、环糊精和附加剂，以及任选地药学上可接受的辅料。还涉及该药物组合物的制备方法。该组合物通过联合使用环糊精和葡甲胺，比单独使用环糊精或单独使用葡甲胺，大大提高了特考韦瑞的水中溶解度和溶出度。且具有处方简单、易操作、质量稳定、可控性强、重现性好等优点。

Description

一种特考韦瑞口服药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种含特考韦瑞的口服药物组合物及其制备方法。
背景技术
天花是一种高致死性和传染性疾病，主要通过飞沫或衣物传播，临床表现为面部及全身出疹直至死亡。尽管WHO在1980年宣布自然界的天花已经灭绝，但天花一旦无意或蓄意被释放仍将会对人类造成灾难性后果，甚至引发全世界战争。由于天花疫苗具有严重的不良反应，因此药物治疗仍是必需的。然而到目前为止，世界范围内尚无任何一种被批准用于抗天花的药物治疗方案。
特考韦瑞(Tecovirimat，代号ST-246，化学名4-三氟甲基-N-(3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-1,3-二氧代-4,6-亚乙烯基环丙并[f]异吲哚-2(1H)-基)-苯甲酰胺，式1)是一种高活性的小分子病毒抑制剂，其作用机制为通过与病毒基因结合从而阻止病毒在细胞内释放。此外，特考韦瑞与天花疫苗联合应用还能有效预防和治疗后者引起的不良反应，降低损伤水平，加快伤口愈合。然而，特考韦瑞的水溶性极差，小于0.003mg/ml，低溶解性制约了其临床应用。
Figure BDA0001050364780000011
CN201180048043.1公开了一种在环糊精中增溶难溶性特考韦瑞的 新型液体配制物以及制备所述配制物的新型方法。该方法在37℃下使用20％-40％(w/v)的羟丙基β环糊精(HP-β-CD)可将特考韦瑞(ST-246)溶解度增至1.5-11mg/ml。特别地，在高温70℃下使用40％(w/v)的HP-β-CD可获得特考韦瑞(ST-246)21.23mg/ml的最大溶解度。助溶剂(PEG400)和非离子表面活性剂(吐温80)的存在不能进一步提高ST-246在HP-β-CD中的溶解度。
发明内容
经研究，发明人创造性地发明了一种含有附加剂(例如葡甲胺(Meglumine，MEG))的特考韦瑞环糊精三元增溶组合物，与现有技术相比，大大提高了难溶性特考韦瑞的水中溶解度(最高可至152mg/ml)与口服溶出度(30分钟内溶出完全)，且具有处方工艺简单、制备时间短、质量稳定、可控性强、重现性好、成本低等优点。
本发明包括以下几项：
1.一种药物组合物，含有特考韦瑞、环糊精和附加剂，以及任选地药学上可接受的辅料，
所述的附加剂选自葡甲胺、甘氨酸、精氨酸、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮，优选为葡甲胺。
2.本发明第1项所述的药物组合物，其中所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及药学上可接受的环糊精衍生物(例如，二甲基-β-环糊精、2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精)；
优选地，所述的环糊精选自β-环糊精、二甲基-β-环糊精、2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精；
进一步优选地，所述的环糊精选自2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精；
更进一步优选地，所述的环糊精为2-羟丙基-β-环糊精。
3.本发明第1项或第2项所述的药物组合物，其中所述的环糊精与特考韦瑞的重量比为4～10:1，优选为5～8:1，进一步优选为5:1、6:1、 7:1、8:1，更优选为6:1。
4.本发明第1至3项中任一项所述的药物组合物，其中所述的附加剂与特考韦瑞的重量比为0.5～5:1，优选为1～4:1，进一步优选为1:1、2:1、3:1、4:1，更优选为2:1。
5.本发明第1至4项中任一项所述的药物组合物，其中所述的附加剂与环糊精的重量比为1:1～5，优选为1:2～4，进一步优选为1:3。
6.本发明第1至5项中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为口服制剂、注射剂、输液剂、滴剂、贴剂、搽剂、灌肠剂或植入剂，优选为口服制剂、注射剂或输液剂，更优选为口服制剂。
7.本发明第1至6项中任一项所述的药物组合物，其中所述的药学上可接受的辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂和吸收增强剂；
优选地，所述的药学上可接受的辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂；
优选的填充剂选自乳糖、复合乳糖、微晶纤维素、无水磷酸二氢钙、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉；
优选的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素中；
优选的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素；
优选的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、氢化蓖麻油、微粉硅胶。
8.本发明第1至7项中任一项所述的药物组合物，其中含有特考韦瑞、环糊精(例如2-羟丙基-β-环糊精)、附加剂(例如葡甲胺)、乳糖、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，其重量比为40～100:80～120:200～400:20～50:1～4:8～12:1～4，优选为50:100:300:35.5:2:10.0:2.5或70:100:300:15.5:2:10.0:2.5。
9.本发明第1至8项中任一项所述的药物组合物的制备方法，包括：
a)将附加剂和环糊精溶解在所需体积的水中，混合均匀；
b)加入特考韦瑞，混合均匀；
c)干燥去除水分，优选的干燥方式为冷冻干燥或喷雾干燥；
d)加入填充剂、粘合剂、崩解剂，过80目筛混合均匀；
e)直接压片，或者
加入非水溶媒作为润湿剂(例如，乙醇)制软材，制湿颗粒，干燥得干颗粒，在干颗粒中加入润滑剂，混合、整粒，制备片剂，或者
加入润滑剂，制备胶囊剂或颗粒剂。
在一个具体的实施方案中，本发明所述的药物组合物为口服制剂，例如颗粒剂(如速溶颗粒剂)、胶囊剂、片剂。
本发明所述的药物组合物为口服制剂时，可通过以下方法制得，该方法包括：
a.将附加剂和环糊精溶解在所需体积的水中，混合均匀；
b.再加入活性成分特考韦瑞，水浴搅拌；
c.将所制得的溶液通过喷雾干燥去除水分；
d.加入填充剂、粘合剂、崩解剂混合，过80目筛混合均匀；
e.加入润湿剂(例如，50％(w/w)乙醇)；
f.将上述混合物料制软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒经60℃干燥得干颗粒；
g.在干颗粒中加入一定量的润滑剂，过16目筛混合、整粒，制备片剂。
本发明所述的药物组合物为口服制剂时，还可以通过另一方法制得，该方法包括：
a.将附加剂和环糊精溶解在所需体积的水中，混合均匀；
b.再加入活性成分特考韦瑞，水浴搅拌；
c.将所制得的溶液通过冷冻干燥去除水分；
d.加入填充剂、粘合剂、崩解剂混合，过80目筛混合均匀；
e.加入润湿剂(例如，50％(w/w)乙醇)；
f.将上述混合物料制软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒经60℃干燥 得干颗粒；
g.在干颗粒中加入一定量的润滑剂，过16目筛混合、整粒，制备片剂。
本发明所述的药物组合物为口服制剂时，也可以通过另一种方法制得，该方法包括：
a.将附加剂和环糊精溶解在所需体积的水中，混合均匀；
b.再加入活性成分特考韦瑞，水浴搅拌；
c.将所制得的溶液通过冷冻干燥去除水分；
d.加入填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂混合，过80目筛混合均匀；
e.直接压片，制备片剂。
本发明所述的药物组合物为口服制剂时，也可以通过另一种方法制得，该方法包括：
a.将附加剂和环糊精溶解在所需体积的水中，混合均匀；
b.再加入活性成分特考韦瑞，水浴搅拌；
c.将所制得的溶液通过冷冻干燥去除水分；
d.加入填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂混合，过80目筛混合均匀；
e.直接灌装，制备胶囊剂。
本发明所述的药物组合物为口服制剂时，也可以通过另一种方法制得，该方法包括：
a.将附加剂和环糊精溶解在所需体积的水中，混合均匀；
b.再加入活性成分特考韦瑞，水浴搅拌；
c.将所制得的溶液通过冷冻干燥去除水分；
d.加入填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂混合，过80目筛混合均匀；
e.直接灌装，制备速溶颗粒剂。
本发明中术语“附加剂”是指能够和活性成分发生某种相互作用，从而提高环糊精包合效率，进一步改善药物溶解度的物质。
本发明中术语“软材”是指在湿法制粒工艺中，将粉末状的原辅料加入适量的润湿剂或粘合剂，混匀后形成湿润的混合物。
本发明中，“％(w/v)”是指质量体积浓度，表示每100ml溶液 中含有的溶质克数，例如20％(w/v)表示每100ml溶液中含有20g溶质。
附图说明
图1.25℃、37℃和60℃下，特考韦瑞在含不同溶液中的溶解度曲线，其中：
图1(A)为特考韦瑞在只含有2-羟丙基-β-环糊精的溶液中的溶解度曲线；
图1(B)为特考韦瑞在只含有葡甲胺的溶液中的溶解度曲线；
图1(C)为特考韦瑞在同时含有2-羟丙基-β-环糊精和葡甲胺(葡甲胺用量固定为5％)的溶液中的溶解度曲线。
图2.实施例1制备的特考韦瑞口服增溶药物组合物片剂和特考韦瑞原料药在水中的溶出度曲线。
图3.特考韦瑞、葡甲胺、环糊精、二元组合物(特考韦瑞/葡甲胺,特考韦瑞/环糊精)、三元组合物(特考韦瑞/葡甲胺/环糊精)的1H核磁分析图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例和实验例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例和试验例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：含特考韦瑞口服增溶组合物的制备
表1：处方
Figure BDA0001050364780000061
Figure BDA0001050364780000071
*以特考韦瑞日剂量为200mg计，设计固体制剂的规格为100mg/制剂单位，即1天2次，1次1个制剂单位。
为比较原料药、二元组合物(特考韦瑞/葡甲胺、特考韦瑞/环糊精)三元组合物(特考韦瑞/葡甲胺/环糊精)的溶出特征，依据表1中的处方，以乳糖调节重量，同时制备了特考韦瑞/葡甲胺/环糊精三元组合物、特考韦瑞/葡甲胺二元组合物、特考韦瑞/环糊精二元组合物的片剂。
制备方法：按表1处方中的处方量称取葡甲胺、羟丙基-β-环糊精溶解在所需体积的水中，混合均匀；再加入处方量的活性成分特考韦瑞，水浴搅拌；将所制得的溶液通过冷冻干燥去除水分；加入乳糖(填充剂)、羟丙甲纤维素(粘合剂)、羧甲基淀粉钠(崩解剂)混合，过80目筛混合均匀；再加入50％(w/w)乙醇作为润湿剂；将上述混合物料制软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒经60℃干燥得干颗粒；在干颗粒中加入处方量的微粉硅胶(润滑剂)，过16目筛混合、整粒，压制片剂，或者直接灌装制备速溶颗粒剂。
试验例1：溶解度试验
将过量的特考韦瑞原料药粉末加入到含有不同比例的葡甲胺和环糊精水溶液中形成混悬液，置于恒温培养振荡器，分别在25±1℃、37±1℃和60±1℃温度条件下振荡72h。在达到平衡后采用0.45μm水系滤膜滤过，得到滤液，用乙腈-水(50:50，v/v)溶液将滤液稀释至适宜倍数后，在224nm处测定吸光度，计算特考韦瑞的溶解度。以药物的溶解度为纵坐标、环糊精和/或葡甲胺的浓度为横坐标绘制相应的溶解度曲线。25℃,37℃和60℃下特考韦瑞的溶解度曲线见附图1(A)至图 1(C)。
由附图1(A)可见，特考韦瑞的水中溶解度随环糊精用量的增加而呈 线性升高：环糊精用量在20％(w/v)至40％(w/v)范围内，特考韦 瑞25℃,37℃和60℃条件下的水中溶解度分别为5mg/ml至15mg/ml， 5mg/ml至18mg/ml和5mg/ml至20mg/ml。
由附图1(B)可见：特考韦瑞的水中溶解度随葡甲胺用量的增加也呈 线性升高：葡甲胺用量在2％(w/v)至10％(w/v)范围内，特考韦瑞 25℃,37℃和60℃条件下的水中溶解度分别为2mg/ml至7mg/ml， 2mg/ml至9mg/ml和2mg/ml至10mg/ml。
由附图1(C)可见：联合使用环糊精和葡甲胺可使特考韦瑞的水中溶 解度显著增加。当葡甲胺用量为5％(w/v)且环糊精用量在20％(w/v) 至40％(w/v)范围内时，特考韦瑞25℃,37℃和60℃条件下的水中 溶解度分别为20mg/ml至80mg/ml，30mg/ml至100mg/ml和50mg/ml 至150mg/ml。说明葡甲胺和环糊精两者对特考韦瑞的增溶产生了意想 不到的协同作用。
根据相溶解度试验结果，当环糊精用量在5％～40％范围内时，计算 药物和环糊精形成包合物的热力学参数，结果见表2。ΔG为负数，说 明包合过程可自发形成；ΔH为正数说明包合过程的主要驱动力为疏水 作用，同时包合过程为吸热反应，适当地增加温度有助于包合反应的进 行。而三元组合物ΔH值降低，是因为葡甲胺进入空腔使得更多富焓水释放；ΔS为正数，说明包合过程是熵值增加的过程，三元组合物ΔS数 值减小，是因为特考韦瑞和葡甲胺在空腔内自由度降低，形成更稳定的 包合体系。
表2：不同增溶组合物热力学参数
Figure RE-GDA0003039469550000021
备注：上述溶液组份中，环糊精用量均为5％～40％(w/v)
试验例2：体外溶出度
试验方法：以1000ml的水为溶出介质，依照溶出度测定法(中国 药典2015版通则0931第二法)，转速为100rpm，依法操作，分别于5、 10、15、30、45、60min取溶液5ml，0.45μm微孔滤膜过滤，得到供 试品溶液；另精密称取特考韦瑞原料药5mg，作为对照品，置于100ml量瓶中，以溶出介质定容至刻度，得到对照品溶液。采用高效液相色谱 法，于224nm处测定供试品溶液和对照品溶液的峰面积，外标法计算 不同时间点的溶出量，绘制累积溶出度曲线。
溶出度曲线见图2，结果表明，实施例1所制备的口服特考韦瑞/葡 甲胺/环糊精三元增溶组合物片剂在30min内即可完全溶出至100％，而 特考韦瑞/环糊精二元组合物片剂、特考韦瑞/葡甲胺二元组合物片剂、 特考韦瑞原料药在60min内的溶出量分别小于20％、15％、5％。
试验例3：核磁共振波谱分析试验
试验方法：分别取适量特考韦瑞、葡甲胺、环糊精、特考韦瑞/葡甲 胺二元组合物(重量比1:2)，特考韦瑞/环糊精二元组合物(重量比1:6)、 特考韦瑞/葡甲胺/环糊精三元组合物(重量比1:2:6)溶于氘代二甲亚砜 配制成样品，采用1H核磁共振波谱分析分子间可能的相互作用。
试验结果：核磁共振波谱图见图3，通过化学位移结果推测出特考韦瑞和葡甲胺之间形成了氢键，而葡甲胺的存在使得特考韦瑞的空间结构发生变化，当特考韦瑞进入环糊精空腔时，特考韦瑞和环糊精之间产生了静电作用。因此，特考韦瑞的增溶是三元组合物中各个组分相互作用的共同结果，其中主要是氢键作用和包合作用。
综上所述，与现有技术相比，本发明提供的特考韦瑞口服药物组合物，由于附加剂的加入，使药物的包合作用更易进行，大大提高了环糊精的包合效率，两者的协同作用大大改善了难溶性药物特考韦瑞的体外溶出行为；同时，降低了环糊精用量，从而降低了潜在用药风险。该口服药物组合物且具有处方简单、成本低廉、易操作、质量稳定可控、重现性好等优点。

Claims (29)

1.一种药物组合物，含有特考韦瑞、环糊精和附加剂，以及任选地药学上可接受的辅料，所述的附加剂为葡甲胺；
所述环糊精选自β-环糊精及其在药学上可接受的环糊精衍生物；
所述药物组合物的制备方法具有以下(i)～(iii)任一项特征：
(i)所述制备方法包括步骤a1)～e1)：
a1)将附加剂和环糊精溶解在所需体积的水中，混合均匀；
b1)加入特考韦瑞，混合均匀；
c1)干燥去除水分；
d1)加入填充剂、粘合剂、崩解剂，过80目筛混合均匀；
e1)直接压片；
(ii)所述制备方法包括步骤a2)～e2)：
a2)将附加剂和环糊精溶解在所需体积的水中，混合均匀；
b2)加入特考韦瑞，混合均匀；
c2)干燥去除水分；
d2)加入填充剂、粘合剂、崩解剂，过80目筛混合均匀；
e2)加入非水溶媒作为润湿剂制软材，制湿颗粒，干燥得干颗粒，在干颗粒中加入润滑剂，混合、整粒，制备片剂；
(iii)所述制备方法包括步骤a3)～e3)：
a3)将附加剂和环糊精溶解在所需体积的水中，混合均匀；
b3)加入特考韦瑞，混合均匀；
c3)干燥去除水分；
d3)加入填充剂、粘合剂、崩解剂，过80目筛混合均匀；
e3)加入润滑剂，制备胶囊剂或颗粒剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的环糊精选自β-环糊精、二甲基-β-环糊精、2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精或三甲基-β-环糊精。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述环糊精选自2-羟丙基-β-环糊精或3-羟丙基-β-环糊精。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述环糊精为2-羟丙基-β-环糊精。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述环糊精为3-羟丙基-β-环糊精。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药学上可接受的环糊精衍生物为二甲基-β-环糊精、2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精或三甲基-β-环糊精。
7.权利要求1～6任一项所述的药物组合物，其中所述的环糊精与特考韦瑞的重量比为4～10:1。
8.权利要求1～6任一项所述的药物组合物，其中所述的环糊精与特考韦瑞的重量比为5～8:1。
9.权利要求1～6任一项所述的药物组合物，其中所述的环糊精与特考韦瑞的重量比为5:1、6:1、7:1或8:1。
10.权利要求1～6任一项所述的药物组合物，其中所述的环糊精与特考韦瑞的重量比为6:1。
11.权利要求1～6任一项所述的药物组合物，其中所述的附加剂与特考韦瑞的重量比为0.5～5:1。
12.权利要求1～6任一项所述的药物组合物，其中所述的附加剂与特考韦瑞的重量比为1～4:1。
13.权利要求1至6任一项的药物组合物，其中所述的附加剂与特考韦瑞的重量比为1:1、2:1、3:1或4:1。
14.权利要求1至6任一项的药物组合物，其中所述的附加剂与特考韦瑞的重量比为2:1。
15.权利要求1至6任一项的药物组合物，其中所述的附加剂与环糊精的重量比为1:1～5。
16.权利要求1至6任一项的药物组合物，其中所述的附加剂与环糊精的重量比为1:2～4。
17.权利要求1至6任一项的药物组合物，其中所述的附加剂与环糊精的重量比为1:3。
18.权利要求1至6任一项的药物组合物，其中所述药物组合物为口服制剂。
19.权利要求1所述的药物组合物，其中，填充剂选自乳糖、复合乳糖、微晶纤维素、无水磷酸二氢钙、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉。
20.权利要求1所述的药物组合物，其中，粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素。
21.权利要求1所述的药物组合物，其中，崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素。
22.权利要求1所述的药物组合物，其中，润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、氢化蓖麻油、微粉硅胶。
23.权利要求1所述的药物组合物，其中，所述非水溶媒为乙醇。
24.权利要求1至6任一项的药物组合物，其中含有特考韦瑞、环糊精、附加剂、乳糖、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，其重量比为40～100:80～120:200～400:20～50:1～4:8～12:1～4。
25.权利要求1至6任一项的药物组合物，其中含有特考韦瑞、环糊精、附加剂、乳糖、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，其重量比为50:100:300:35.5:2:10.0:2.5。
26.权利要求1至6任一项的药物组合物，其中含有特考韦瑞、环糊精、附加剂、乳糖、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，其重量比为70:100:300:15.5:2:10.0:2.5。
27.权利要求1至17、21至26任一项的药物组合物的制备方法，其具有以下(i)～(iii)任一项特征：
(i)所述制备方法包括步骤a1)～e1)：
a1)将附加剂和环糊精溶解在所需体积的水中，混合均匀；
b1)加入特考韦瑞，混合均匀；
c1)干燥去除水分；
d1)加入填充剂、粘合剂、崩解剂，过80目筛混合均匀；
e1)直接压片；
(ii)所述制备方法包括步骤a2)～e2)：
a2)将附加剂和环糊精溶解在所需体积的水中，混合均匀；
b2)加入特考韦瑞，混合均匀；
c2)干燥去除水分；
d2)加入填充剂、粘合剂、崩解剂，过80目筛混合均匀；
e2)加入非水溶媒作为润湿剂制软材，制湿颗粒，干燥得干颗粒，在干颗粒中加入润滑剂，混合、整粒，制备片剂；
(iii)所述制备方法包括步骤a3)～e3)：
a3)将附加剂和环糊精溶解在所需体积的水中，混合均匀；
b3)加入特考韦瑞，混合均匀；
c3)干燥去除水分；
d3)加入填充剂、粘合剂、崩解剂，过80目筛混合均匀；
e3)加入润滑剂，制备胶囊剂或颗粒剂。
28.根据权利要求27所述的方法，所述非水溶媒为乙醇。
29.根据权利要求27所述的方法，干燥的方式为冷冻干燥或喷雾干燥。
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