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CN105816422B - 一种水飞蓟宾注射剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的一种水飞蓟宾注射剂，是结合水飞蓟宾固有的理化性质，优选出了与之匹配的处方组成与用量，即是由水飞蓟宾、磺丁基醚‑β‑环糊精、注射用有机溶媒组成，必要时还可含有助溶剂、冻干支撑剂、pH调节剂、注射用水等。本制剂具有安全、稳定、载药量高的特点，从根本上克服了水飞蓟宾现有口服制剂生物利用度低的不足，有望进一步最大化的发挥水飞蓟宾的药理作用，为水飞蓟宾的临床应用与研究奠定了基础。

Description

一种水飞蓟宾注射剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种水飞蓟宾注射剂及其制备方法。
背景技术
水飞蓟宾(Silybin)是从菊科药用植物水飞蓟种子的种皮中提取所得的一种黄酮化合物，黄酮类化合物水溶性与脂溶性均较差。其结构式如下：
Figure BDA0000651370860000011
水飞蓟宾具有明显的保肝作用，对四氯化碳、硫代乙酰胺、毒蕈碱、鬼笔碱、猪屎豆碱等肝脏毒物引起的各种类型肝损伤具有不同程度的保护和治疗作用，并对四氯化碳所引起的丙氨酸氨基转移酶的升高有一定的阻止作用。水飞蓟宾作为理想的肝损伤修复药物，临床上广泛用于治疗急慢性肝炎、肝纤维化和早期肝硬化等肝病。由于药效高，毒性低(于乐成，顾长海.水飞蓟素药理学效应研究进展[J].中国医院药学杂志，2001,21(8)：493-494.)，水飞蓟宾从发现至今一直备受关注。
目前，国内上市的制剂有水飞蓟宾葡甲胺片(批准文号：国药准字H32026233；厂家：江苏中兴药业有限公司；批准文号：国药准字H33022182；厂家：浙江东日药业有限公司)以及水飞蓟宾胶囊(商品名：水林佳；批准文号：国药准字H20040299；厂家：天津天士力制药股份有限公司)，该制剂均属口服制剂。但由于水飞蓟宾水溶性与脂溶性均较差(王鸿辰.水飞蓟素溶解性能的研究[J].药学通报，1983,19(12)：23-25.)，导致其口服生物利用度低，有较大的首过效应。据报道，水飞蓟宾经口服给药后的绝对生物利用度仅为0.95％(Wu JW,et al.Analysis of silibinin in rat plasma and bile for hepatobiliaryexcretion and oral bioavailability application[J].J Pharm Biomed Anal,2007,45(4):635–641.)，严重削弱了水飞蓟宾口服制剂药效的发挥。为此，人们拟通过提高水飞蓟宾的生物利用度，使其药效得到进一步发挥。
广大医药工作者采用成盐、增溶、固体分散体等技术，拟提高水飞蓟宾的溶出度，从而提高其口服吸收率，但均未取得良好的效果。另外，天津天士力制药股份有限公司开发了一种水飞蓟宾的磷脂复合物(通用名：水飞蓟宾胶囊；商品名：水林佳；批准文号：国药准字H20040299)，已上市销售。研究表明，其溶出度及生物利用度均较普通水飞蓟宾口服制剂明显提高，生物利用度提高了3～5倍(Filburn CR,et al.Bioavailability of silybin-phosphatidylcholine complex in dogs[J].J Vet Pharmccol Ther,2007,30(2):132-138.silybin-phosphatidylcholine complex[M].Altern Med Rev,ID:Thorne Research,Inc.2009,14(4):385-390.)，但其生物利用度仍然不够理想。为此，人们考虑将水飞蓟宾开发成注射剂，从根本上解决口服生物利用度低的问题。
宋贇梅等(宋贇梅等.水飞蓟宾纳米乳的制备及家兔体内药动学[J].中国药科大学学报，2005，36(5)：427.)，研制了水飞蓟宾纳米乳，由于水飞蓟宾溶解度较差，处方中添加了大量的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor RH)，该材料具有严重的过敏反应与溶血性，安全性较差；另外，由于水飞蓟宾在碱性条件下溶于水，故有科研工作者研制了水飞蓟宾葡甲氨盐注射剂，但水飞蓟宾在碱性环境下极不稳定，致使该注射液长期储存稳定性较差，极易发生降解；故又有人将水飞蓟宾的葡甲胺溶液制备成冻干粉针，虽然可以解决其放置稳定性问题，但是水飞蓟宾葡甲氨盐水溶液的pH值在11左右，注射时局部刺激性较大，不良反应较多。根据近年来水飞蓟宾的临床使用证实，水飞蓟宾疗效确切且本身毒性极低，而且水飞蓟宾临床应用极其广泛，若能开发一种安全、可注射的水飞蓟宾制剂，提高其生物利用度，充分发挥其药理作用，从而大大提高药效，必将产生极大的经济和社会效益。
环糊精包合物，是将药物分子包裹在环糊精分子的空穴结构中，以此来解决水难溶性药物的溶解问题。但我们知道，传统的环糊精类材料具有明显的溶血性或肾脏毒性，如β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等。中国专利申请CN200410041364.0，发明名称为“一种水飞蓟提取物环糊精包合物的制备方法及其药物制剂”，公开号为CN159351A，其核心技术特征是将水飞蓟提取物与环糊精用乙醇或异丙醇一起溶解，再减压蒸发去除乙醇或异丙醇，然后添加一些赋形剂制备成口服制剂或直接分装成注射用无菌粉末。其权利要求以及说明书中记载的环糊精种类为：β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精，这些环糊精依然是毒副作用较大的传统环糊精，无法真正意义上得到可供静脉注射的制剂，故整个实施例以口服制剂为主，且未进一步对上述环糊精进行匹配性研究。试验证明，该专利所明确的环糊精种类均不能制备出稳定的水飞蓟宾注射液(见本发明实施例1)；中国专利申请CN02125823.6，发明名称为“含环糊精或其衍生物的水飞蓟素注射液”，公开号为CN1391894A，根据其说明书记载的实施方案，其核心技术特征是将水飞蓟素投入在含环糊精的水溶液中，然后用氢氧化钠调节溶液pH为碱性，使水飞蓟宾溶解，再用盐酸调节pH值为6.0-6.5，即得水飞蓟素的环糊精包合物，其中环糊精种类与上述专利(中国专利申请CN200410041364.0)申请完全相同。通过试验验证发现，水飞蓟宾溶解在氢氧化钠的碱性水溶液过程中，溶液颜色逐渐加深，最后变为黄绿色溶液，通过全波长扫描，除原有的287.5nm处有较大吸收外，在326.0nm处又出现了更大的吸收峰，说明氢氧化钠对水飞蓟素的结构有明显的破坏作用，故该专利申请所制备的水飞蓟素环糊精包合物质量存在一定的问题，可能会影响安全性与有效性。同时，按该实施方案制备的冻干粉针剂，冻干后无法完全复溶(见本发明实施例33)。另外，其权利要求以及说明书中记载的环糊精种类依然是毒副作用大的传统环糊精，存在溶血性或肾毒性的安全隐患。
磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)是美国Cydex公司开发的一种离子化β-环糊精(β-CD)，与上述传统的环糊精类材料相比，具有水溶性好、无肾毒性、无溶血性的优点。为此，本发明结合水飞蓟宾的理化特性，率先用磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)来解决水飞蓟宾的溶解问题。通过大量试验研究，成功开发了一种水飞蓟宾的磺丁基醚-β-环糊精包合物，是一种安全的、稳定的水飞蓟宾注射剂，从根本上解决了水飞蓟宾口服生物利用度低的不足，为临床研究与应用提供了新的制剂。
发明内容
本发明的目的是开发一种安全的、稳定的水飞蓟宾注射剂。针对水飞蓟宾固有的理化特性以及现有制剂存在的不足，优选出了与之匹配的处方，从而成功开发了水飞蓟宾的注射剂。
本发明提供了一种水飞蓟宾注射剂，其特征是含有水飞蓟宾、磺丁基醚-β-环糊精、注射用有机溶媒。其中注射用有机溶媒是用来溶解水飞蓟宾的，将水飞蓟宾制备成分子型溶液，然后将该溶液与磺丁基醚-β-环糊精的水溶液混合，方可将水飞蓟宾分子包裹在磺丁基醚-β-环糊精分子中，从而形成水飞蓟宾的磺丁基醚-β-环糊精包合物。如果处方组分中不含注射用有机溶媒，按照常规的环糊精包合物的制备方法(将药物粉末直接投在环糊精的水溶液中搅拌至澄清)将无法得到水飞蓟宾包合物(见本发明实施例2)。故本发明将注射用有机溶媒与磺丁基醚-β-环糊精合用，是制备水飞蓟宾包合物的必需条件之一，也是本发明的核心特征。
本发明提供了的水飞蓟宾注射剂，进一步还可以含有助溶剂。其中助溶剂，一方面是可进一步提高水飞蓟宾的包合率，另一方面是有助于冻干后样品快速良好的复溶。助溶剂使本发明所制备的水飞蓟宾注射剂质量更加可靠。故助溶剂也是本发明的一项重要技术特征(见本发明实施例3)。
本发明提供了一种水飞蓟宾注射剂，其特征是由下列组分配制而成(重量体积比)：
Figure BDA0000651370860000041
本发明提供了一种水飞蓟宾注射剂，其特征是由下列组分配制而成(重量体积比)：
Figure BDA0000651370860000042
本发明提供了一种水飞蓟宾注射剂，其特征是由下列组分配制而成(重量体积比)：
Figure BDA0000651370860000051
本发明的水飞蓟宾注射剂，其各种组分的百分含量均为重量体积比，即单位体积的液体所含的溶质的含量，例如，包括但不限于克/毫升，千克/升等，可进行同比的放大或缩小，比值不变。
所述的水飞蓟宾注射剂，其中，所述的注射用有机溶媒选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、无水乙醇、丙二醇中的一种或多种；优选聚乙二醇400。
所述的助溶剂选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5000(DSPE-MPEG5000)、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油(EL35)、泊洛沙姆188中的一种或多种；优选二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)。
所述的冻干支撑剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70、蔗糖、木糖醇、山梨醇、海藻糖中的一种或多种；优选甘露醇、乳糖、右旋糖酐40。
所述的pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、冰醋酸、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、醋酸钠中的一种或多种；调节pH值至2-8，优选调节pH值至2-7；再优选调节pH值至2.5-6.0。
本发明的一种水飞蓟宾注射剂，其特征是一种水飞蓟宾注射溶液。
本发明的一种水飞蓟宾注射剂，其特征是一种注射用水飞蓟宾冻干粉针。
本发明的一种水飞蓟宾注射剂，溶液型是无色澄清液体，冻干粉针剂是白色固体。
本发明的水飞蓟宾注射溶液的制备方法，其特征在于包括如下步骤：称取配方量的水飞蓟宾、注射用有机溶媒，必要时含有助溶剂，混合，在40－70℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取配方量的磺丁基醚-β-环糊精，置于适量注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至全量，得药物溶液；用pH调节剂调节药物溶液的pH值至2-8；加入重量体积百分含量为0.05％－0.5％的针用活性炭，吸附15－60分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、封口，即得水飞蓟宾注射溶液。
本发明的水飞蓟宾注射溶液的制备方法，优选包括如下步骤：称取配方量的水飞蓟宾、注射用有机溶媒，必要时含有助溶剂，混合，在50－60℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取配方量的磺丁基醚-β-环糊精，置于适量注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至全量，得药物溶液；用pH调节剂调节药物溶液的pH值至2.5-6.0；加入重量体积百分含量为0.1％－0.3％的针用活性炭，吸附30－45分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、封口，即得水飞蓟宾注射溶液。
本发明的注射用水飞蓟宾冻干粉针的制备方法，其特征在于包括如下步骤：称取配方量的水飞蓟宾、注射用有机溶媒，必要时含有助溶剂，混合，在40－70℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取配方量的磺丁基醚-β-环糊精、冻干支撑剂，置于适量注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至全量，得药物溶液；用pH调节剂调节药物溶液的pH值至2-8；加入重量体积百分含量为0.05％－0.5％的针用活性炭，吸附15－60分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针。
本发明的注射用水飞蓟宾冻干粉针的制备方法，优选包括如下步骤：称取配方量的水飞蓟宾、注射用有机溶媒，必要时含有助溶剂，混合，在50－60℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取配方量的磺丁基醚-β-环糊精、冻干支撑剂，置于适量注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至全量，得药物溶液；用pH调节剂调节药物溶液的pH值至2.5-6.0；加入重量体积百分含量为0.1％－0.3％的针用活性炭，吸附30－45分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针。
本发明的一种水飞蓟宾注射剂，其特征是结合水飞蓟宾固有的理化性质，优选出了与之匹配的处方组成与用量，从而成功开发了水飞蓟宾的注射剂，具有安全的、稳定的、载药量高的特性，从根本上克服了水飞蓟宾现有口服制剂制剂生物利用度低的不足，有望进一步最大化的发挥水飞蓟宾的药理作用，为水飞蓟宾的临床应用与研究奠定了基础。
附图说明：
图1：原料对照溶液-紫外扫描曲线图
图2：原料对照溶液-紫外扫描吸光度列表图
图3：本发明供试品溶液-紫外扫描曲线图
图4：本发明供试品溶液-紫外扫描吸光度列表图
图5：对比专利供试品溶液-紫外扫描曲线图
图6：对比专利供试品溶液-紫外扫描吸光度列表图
具体实施方式
现结合实施例对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。
实施例1：环糊精种类的对比研究
在中国专利申请CN200410041364.0中，所记载的环糊精种类为：β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精以及磺酸基-β-环糊精。而本发明所选用的环糊精是磺丁基醚-β-环糊精，是本发明的特定包合材料。在对比试验时，用同样的处方组成、处方用量以及制备工艺，分别制备含不同环糊精种类的水飞蓟宾注射液。室温放置一周，随时间观察注射液的包合稳定性，即以析出药物沉淀的时间为考察指标，对环糊精种类进行筛选。(1)试验方案
称取水飞蓟宾20g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)1g、200g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；分别称取上述环糊精50g，置于1000ml注射用水中，搅拌溶解，得不同种类环糊精的水溶液，作为水相(按该比例配制时，其中β-环糊精不能完全溶于水，故对β-环糊精予以舍弃)；将有机相与水相搅拌混合，使成约2mg/ml的包合液，用0.22μm滤芯除菌过滤；将滤液分装成5ml/瓶，得到6种不同环糊精种类的水飞蓟宾注射液。
将该注射液至于室温下放置一周，分别随时间观察水飞蓟宾注射液的包合稳定性，即考察不同环糊精种类对水飞蓟宾的包裹稳定性的影响。
(2)实验结果
表1 不同环糊精种类对水飞蓟宾的包裹稳定性考察结果
环糊精种类 1天 2天 3天 4天 5天 7天
羟丙基-β-环糊精 澄明液体 澄明液体 略显浑浊 浑浊明显 浑浊明显 析出沉淀
羟乙基-β-环糊精 澄明液体 澄明液体 澄明液体 略显浑浊 浑浊明显 析出沉淀
甲基-β-环糊精 澄明液体 略显浑浊 浑浊明显 析出沉淀 析出沉淀 析出沉淀
葡萄糖基-β-环糊精 澄明液体 澄明液体 澄明液体 略显浑浊 浑浊明显 析出沉淀
磺酸基-β-环糊精 澄明液体 澄明液体 澄明液体 略显浑浊 浑浊明显 浑浊明显
磺丁基醚-β-环糊精 澄明液体 澄明液体 澄明液体 澄明液体 澄明液体 澄明液体
结果分析：
在同样的制备工艺以及同样的处方用量下，所制备的不同环糊精种类的水飞蓟宾注射液，在室温下稳定性截然不同。中国专利申请CN200410041364.0中所记载的环糊精种类均不能制备出稳定的水飞蓟宾包合物溶液，稳定时间只能维持2-4天，但用磺丁基醚-β-环糊精制备的水飞蓟宾包合物溶液，至少在一周内未见有明显变化，事实上该溶液在室温下是相当稳定的。经过大量试验验证，可见，磺丁基醚-β-环糊精对水飞蓟宾而言，是相对最优的包合材料，故本发明选用磺丁基醚-β-环糊精对水飞蓟宾进行匹配性包合，将是最佳的选择。
实施例2 注射用有机溶媒对水飞蓟宾注射剂质量的影响
(1)不含注射用有机溶媒对水飞蓟宾注射剂质量的影响
分别称取磺丁基醚-β-环糊精100g、200g、300g、400g、500g，分别用注射用水溶解至1000ml，得到含磺丁基醚-β-环糊精10％、20％、30％、40％、50％的水溶液；然后分别称取1g水飞蓟宾，投入上述系列不同磺丁基醚-β-环糊精含量的水溶液中，搅拌，随时间观察溶液状态。以外观、性状为指标，判断不含注射用有机溶媒时水飞蓟宾在磺丁基醚-β-环糊精中的包合情况，结果见表2。
表2 不含注射用有机溶媒对水飞蓟宾注射剂质量的影响
Figure BDA0000651370860000081
Figure BDA0000651370860000091
结果分析：
通过常规方法，直接将水飞蓟宾投入磺丁基醚-β-环糊精溶液中搅拌使溶解。结果显示，当磺丁基醚-β-环糊精浓度在10％-50％的范围内时、载药量仅为1mg/ml时，搅拌24小时，溶液依然浑浊，没有任何溶解的迹象。可见，水飞蓟宾的理化性质较为特殊，无法通过直接加入法制备成环糊精包合物。
(2)含注射用有机溶媒对水飞蓟宾注射剂质量的影响
分别称取磺丁基醚-β-环糊精100g、200g、300g、400g、500g，分别用注射用水溶解至1000ml，得到含磺丁基醚-β-环糊精10％、20％、30％、40％、50％的水溶液；称取水飞蓟宾6g、120g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；分别取有机相21g，分别注入上述系列不同磺丁基醚-β-环糊精含量的水溶液中，并搅拌，随时间观察溶液状态。以外观、性状为指标，判断含注射用有机溶媒时水飞蓟宾在磺丁基醚-β-环糊精中的包合情况，结果见表3。
表3 含注射用有机溶媒对水飞蓟宾注射剂质量的影响
Figure BDA0000651370860000092
结果分析：
将水飞蓟宾溶解在注射用有机溶媒中，然后注入磺丁基醚-β-环糊精溶液制备包合物，所达到的料液状态，与不含注射用有机溶媒时的严重浑浊相比，澄清度显著增大。可见，处方中的注射用有机溶媒可较好的将水飞蓟宾包裹在磺丁基醚-β-环糊精分子中，显著的提高了包裹效果。虽然料液中有极少量药物未被包裹，但通过添加适量的助溶剂予以解决(见实施例3)。故处方中的有注射用有机溶媒是结合水飞蓟宾特定的理化性质所必须匹配的，是本发明的重要技术特征之一，否则将无法进行包裹。
实施例3：助溶剂对水飞蓟宾注射剂制备的影响
处方中的助溶剂，一方面是用来解决制备包合物时包裹不完全的问题，即实施例2中所提到的料液出现个别细小微粒悬浮的现象；另一方面是助溶剂的加入可保证冻干后样品具有良好的复溶性。故助溶剂使本发明所制备的水飞蓟宾注射剂质量更加可靠。对比试验时，在相同的处方组成与用量下，考察加助溶剂与不加助溶剂对水飞蓟宾注射剂的质量影响，以助溶剂二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)为例予以说明。
(1)不含助溶剂的水飞蓟宾注射剂的制备方法与结果
称取水飞蓟宾2g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精50g、甘露醇50g，加注射用水溶解至1000ml，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相搅拌混合，得包合液，用0.22μm滤芯除菌过滤，进行中间体测定，即取样观察过滤前后的溶液状态与药物的标示百分含量；将滤液分装成5ml/瓶、冻干、封口。冻干后加注射用水进行复溶，在灯检仪下观察溶液状态，并将复溶液过0.22μm滤膜，测定续滤液中药物标示百分含量，结果如表4。
表4 不含助溶剂的水飞蓟宾注射剂的结果
项目 溶液状态 标示含量百分比
包合液滤前 基本澄清，有少许细微粒悬浮 99.76％
包合液滤后 完全澄清 97.07％
冻干复溶后 有明显微粒悬浮，显乳光 95.33％
结果分析：
不含助溶剂，在制备过程中有部分药物不能完全包裹，除菌过滤不顺畅，阻力较大，对药物有截留，不利于批量生产，且冻干后不能完全复溶。
(2)含助溶剂的包合溶液的制备
称取水飞蓟宾2g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)0.1g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精50g、甘露醇50g，加注射用水溶解至1000ml，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相搅拌混合，得包合液，用0.22μm滤芯除菌过滤，进行中间体测定，即取样观察过滤前后的溶液状态与药物的标示百分含量；将滤液分装成5ml/瓶、冻干、封口。冻干后加注射用水进行复溶，在灯检仪下观察溶液状态，并将复溶液过0.22μm滤膜，测定续滤液中药物标示百分含量，结果如表5。
表5 含助溶剂的水飞蓟宾注射剂的结果
项目 溶液状态 标示含量百分比
包合液滤前 完全澄清 100.04％
包合液滤后 完全澄清 99.92％
冻干复溶后 完全澄清 99.78％
结果分析：
加助溶剂后，在制备过程中药物包裹完全，除菌过滤顺畅，过滤前后药物含量未见明显变化，且冻干后能够完全复溶。故处方中添加助溶剂是本发明的重要技术特征。
实施例4 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾2g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)0.1g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精40g、甘露醇60g，置于800ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸调节药物溶液的pH值为3.50；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例5 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾2g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)0.1g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精40g，置于900ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸调节药物溶液的pH值为3.50；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、封口，即得水飞蓟宾注射液。
实施例6 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾10g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)10g、100g聚乙二醇400，混合，在60℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精300g、木糖醇50g、山梨醇50g、甘露醇100g，置于350ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用磷酸二氢钾、磷酸氢二钾调节药物溶液的pH值为8.00；加针用活性炭5g，吸附15分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例7 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾8g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)5g、50g聚乙二醇50，混合，在70℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精200g、蔗糖50g、甘露醇100g，置于550ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用磷酸二氢钠、磷酸氢二钠调节药物溶液的pH值为7.00；加针用活性炭3g，吸附20分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例8 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾5g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)3g、20g聚乙二醇400，混合，在50℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精100g、海藻糖40g、甘露醇60g，置于700ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用盐酸、枸橼酸调节药物溶液的pH值为2.00；加针用活性炭2g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例9 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾0.5g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)0.01g、5g聚乙二醇400，混合，在40℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精20g，置于950ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用磷酸、磷酸氢二钾调节药物溶液的pH值为6.00；加针用活性炭0.5g，吸附60分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、封口，即得水飞蓟宾注射液。
实施例10 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾1g、10g聚乙二醇400，混合，在50℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精30g、甘露醇40g，置于900ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用盐酸、枸橼酸、枸橼酸二钠调节药物溶液的pH值为2.50；加针用活性炭1g，吸附40分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例11 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾1g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)0.05g、10g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精20g、乳糖20g、10g右旋糖酐70，置于900ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用磷酸、磷酸二氢钠调节药物溶液的pH值为5.00；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例12 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾1g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)0.2g、10g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精20g、乳糖20g、10g右旋糖酐20，置于900ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用冰醋酸、醋酸钠调节药物溶液的pH值为4.50；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例13 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾1g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)0.1g、无水乙醇20g，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精30g、甘露醇40g，置于900ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸、枸橼酸三钠调节药物溶液的pH值为3.50；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例14 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾1g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)0.1g、丙二醇20g，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精30g、甘露醇40g，置于900ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸、枸橼酸三钠调节药物溶液的pH值为3.50；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例15 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾2g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)1g、无水乙醇40g，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精40g、乳糖60g，置于800ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸、磷酸氢二钠调节药物溶液的pH值为3.50；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例16 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾2g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)1g、丙二醇40g，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精40g、乳糖60g，置于800ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸、磷酸氢二钠调节药物溶液的pH值为3.50；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例17 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾2g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)0.2g、50g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精50g、60g右旋糖酐40，置于800ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸、枸橼酸三钠调节药物溶液的pH值为3.50；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例18 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾2g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)0.4g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精30g、30g右旋糖酐40、乳糖20g，置于850ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸调节药物溶液的pH值为3.00；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例19 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾2g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5000(DSPE-MPEG5000)0.1g、30g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精40g、甘露醇60g，置于850ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸、枸橼酸三钠调节药物溶液的pH值为3.00；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例20 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾2g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5000(DSPE-MPEG5000)0.5g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精40g、甘露醇50g，置于850ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸、枸橼酸三钠调节药物溶液的pH值为4.00；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例21 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾2g、10g吐温80、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精40g、甘露醇70g，置于850ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸、枸橼酸三钠调节药物溶液的pH值为4.00；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例22 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾2g、聚氧乙烯蓖麻油10g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精110g，置于850ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸、枸橼酸三钠调节药物溶液的pH值为4.00；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、封口，即得水飞蓟宾注射液。
实施例23 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾2g、10g泊洛沙姆188、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精40g、乳糖20g、甘露醇40g，置于800ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用磷酸、磷酸二氢钠调节药物溶液的pH值为5.00；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例24 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾2g、5g吐温80、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精450g，置于400ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用磷酸、磷酸氢二钠调节药物溶液的pH值为5.00；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、封口，即得水飞蓟宾注射液。
实施例25 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾2g、聚氧乙烯蓖麻油5g、丙二醇5g、无水乙醇15g，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精100g，置于850ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸调节药物溶液的pH值为3.50；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、封口，即得水飞蓟宾注射液。
实施例26 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾2g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)0.2g、20g聚乙二醇200，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精40g、甘露醇60g，置于850ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸调节药物溶液的pH值为3.00；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例27 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾2g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)0.1g、20g聚乙二醇300，混合，在60℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精40g、甘露醇50g，置于850ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸、枸橼酸钠调节药物溶液的pH值为3.50；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例28 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾2g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)0.1g、30g聚乙二醇600，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精50g、甘露醇60g，置于800ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸调节药物溶液的pH值为3.50；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例29 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾2g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)0.05g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精50g，乳糖30g、甘露醇30g，置于850ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸、枸橼酸三钠调节药物溶液的pH值为3.50；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例30 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾3g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)2g、20g聚乙二醇400，混合，在60℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精80g、40g右旋糖酐40、甘露醇60g，置于750ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸调节药物溶液的pH值为3.50；加针用活性炭1g，吸附50分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例31 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾3g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)3g、丙二醇25g、5g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精50g、甘露醇60g，置于800ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸调节药物溶液的pH值为3.50；加针用活性炭1g，吸附40分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例32 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾3g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)1g、30g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精60g、甘露醇60g，置于800ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸、枸橼酸三钠调节药物溶液的pH值为3.50；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例33 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾4g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)1g、无水乙醇10g、丙二醇10g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精80g、甘露醇100g，置于750ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用磷酸二氢钠、磷酸氢二钾调节药物溶液的pH值为6.00；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针剂。
实施例34 一种水飞蓟宾注射剂
称取水飞蓟宾2g、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-MPEG2000)0.1g、20g聚乙二醇400，混合，在55℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取磺丁基醚-β-环糊精500g，置于400ml注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至1000ml，得药物溶液；用枸橼酸调节药物溶液的pH值为3.50；加针用活性炭1g，吸附30分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、封口，即得水飞蓟宾注射液。
实施例35 水飞蓟宾注射剂的稀释稳定性考察
取实施例4、实施例6、实施例9、实施例13、实施例17、实施例32所制备的水飞蓟宾注射剂，其中冻干粉针剂用生理盐水复溶成冻干前溶液的浓度。分别将水飞蓟宾注射液以及冻干粉针剂的复溶液，用生理盐水稀释10倍，得稀释液。将稀释液置于室温环境下，随时间变化取样，并过0.45微米滤膜，测定续滤液中的水飞蓟宾含量随时间的变化情况，以此来考察水飞蓟宾注射剂的稀释稳定性。
色谱条件以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-冰醋酸(48：52：1)为流动相；柱温为40℃；检测波长为288nm。
测定法精密量稀释液1ml，用流动相稀释至10ml，作为供试品；精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录峰面积；以0小时峰面积为100％计，计算随时间变化峰面积百分比的变化情况，结果如表6：
表6 水飞蓟宾注射剂的稀释稳定性考察结果
样品 0小时 8小时 12小时 16小时 20小时 24小时
实施例4 100％ 100.2％ 100.4％ 99.8％ 99.6％ 98.8％
实施例6 100％ 99.7％ 100.1％ 99.6％ 99.2％ 99.5％
实施例9 100％ 99.9％ 99.7％ 100.3％ 100.0％ 99.2％
实施例13 100％ 99.9％ 100.2％ 100.1％ 99.8％ 99.6％
实施例17 100％ 101.0％ 100.3％ 100.7％ 99.7％ 100.1％
实施例32 100％ 100.5％ 99.6％ 98.9％ 99.7％ 99.1％
结果显示，本发明的水飞蓟宾注射剂临床用药前在生理盐水中的稀释稳定性大于24小时，完全能够满足临床用药要求。
实施例36 对中国专利申请CN02125823.6记载的制备方法进行验证
中国专利申请CN02125823.6，发明名称为“含环糊精或其衍生物的水飞蓟素注射液”，公开号为CN1391894A，根据其说明书记载的实施方案，其核心技术特征是将水飞蓟素投入在含环糊精的水溶液中，然后用氢氧化钠调节溶液pH为碱性，使水飞蓟宾溶解，溶解后再用盐酸调节pH值为6.0-6.5，即得水飞蓟素的环糊精包合物。验证时，所述的水飞蓟素用水飞蓟宾来代替，并严格按照该专利的实施例1所述的实施方案进行验证。
(1)制备方法(同原专利实施例1)
将羟丙基-β-环糊精3g溶于10ml注射用水中，加入300mg水飞蓟宾，用1N NaOH溶液调节pH至10，搅拌使水飞蓟宾溶解，连续搅拌5小时，用1N HCl溶液调pH至6.5，过滤除菌、分装、冻干、封口，即得对比专利的水飞蓟宾冻干粉针剂。
(2)试验现象与结果
①变色
在用NaOH溶液调节pH至10，搅拌使水飞蓟宾溶解的过程中，发现溶液颜色由起初的类白色混悬液，逐渐变为黄绿色，最后变为深黄色的澄清溶液。而本发明的制备方法，在整个制备过程中均未见有变色现象。
②NaOH对水飞蓟宾的破坏性验证
用NaOH溶液调节pH至10，使水飞蓟宾溶解，所得到的溶液颜色发生明显变化。分析原因，可能是作为强碱的NaOH，对水飞蓟宾结构有破坏，从而导致溶液颜色发生变化。为此，我们对碱溶液进行紫外扫描，考察是否出现新的吸收峰，以此来判断NaOH是否对水飞蓟宾有破坏。
原料对照溶液：
取水飞蓟宾原料药适量，用甲醇溶解并稀释，得原料对照溶液；
对比专利供试品溶液：
取上述用NaOH溶液调节使水飞蓟宾溶解后的药物溶液适量，用水稀释，得对比专利供试品溶液。
本发明供试品溶液：
取本发明实施例4项下的药物溶液，用水稀释，得本发明供试品溶液。
将上述溶液，分别在190-600nm波长范围内进行扫描。结果显示，原料对照溶液与本发明供试品溶液，均在287.5nm处有最大吸收，其余波长处几乎无吸收(见图1-图4)；而对比专利供试品溶液除在287.5nm处有较大吸收外，还在326.0nm处出现更大吸收峰(见图5、图6)。说明在NaOH的作用下，水飞蓟宾结构发生了明显的变化，而本发明所制备的药物溶液质量稳定。故该专利申请所制备的水飞蓟素环糊精包合物质量存在一定的问题，可能会影响水飞蓟宾的安全性与有效性。
③不能完全复溶
将冻干后的样品，分别用注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液复溶。结果显示，复溶液均出现明显浑浊，放置后浑浊加重，出现沉淀。而本发明的水飞蓟宾注射剂，冻干后复溶性良好，有着明显的区别。
综上所述，中国专利申请CN02125823.6，发明名称为“含环糊精或其衍生物的水飞蓟素注射液”，公开号为CN1391894A，其说明书记载的实施方案可行性较差，所选用的环糊精种类对水飞蓟宾而言，不是最佳匹配(见本发明实施例1)，故无法得到安全稳定的水飞蓟宾注射剂。

Claims (5)

1.一种注射用水飞蓟宾冻干粉针，其特征是，由下列组分按照重量体积比配制而成：
Figure FDA0002533894830000011
其中，注射用有机溶媒为聚乙二醇400，
其中，助溶剂为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000。
2.权利要求1所述的一种注射用水飞蓟宾冻干粉针，其特征是由下列组分按照重量体积比配制而成：
Figure FDA0002533894830000012
3.权利要求1-2任意一项所述的一种注射用水飞蓟宾冻干粉针，所述的冻干支撑剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70、蔗糖、木糖醇、山梨醇、海藻糖中的一种或多种。
4.权利要求1-2任意一项所述的一种注射用水飞蓟宾冻干粉针，所述的pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、冰醋酸、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、醋酸钠中的一种或多种。
5.权利要求1所述的一种注射用水飞蓟宾冻干粉针，其特征在于制备方法包括如下步骤：称取配方量的水飞蓟宾、注射用有机溶媒，加入助溶剂，混合，在40－70℃下加热搅拌，使溶解，得有机相；称取配方量的磺丁基醚-β-环糊精、冻干支撑剂，置于适量注射用水中，搅拌溶解，得水相；将有机相与水相混合，混匀，然后用注射用水定容至全量，得药物溶液；用pH调节剂调节药物溶液的pH值至2-7；加入重量体积百分含量为0.05％－0.5％的针用活性炭，吸附15－60分钟，然后将料液通过1μm钛棒过滤除炭、0.22μm滤芯除菌；分装、冻干、封口，即得水飞蓟宾冻干粉针。
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