CN101444510A - 含有伏立康唑的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有伏立康唑或其可药用衍生物和式(I)所示辅料的药物制剂；其中辅料为聚乙二醇单甲醚－聚乳酸嵌段共聚物mPEG－PDLLA。经实验证明，本发明的药物制剂稳定、安全。

Description

含有伏立康唑的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明本发明涉及药物制剂技术，更具体地说，涉及一种新的含有伏立康唑和聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物mPEG-PDLLA的药物制剂。

背景技术

伏立康唑(Voriconazole CAS No.：137234-62-9)化学结构已在欧洲专利EP0440372中公开，其结构式如下：

(2R，3S)构型

该产品已于2002年5月被美国FDA批准上市，商品名为“Vfend”“威凡”。伏立康唑是第二代合成的三唑类抗真菌药。它的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。该产品对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。总之，伏立康唑具有抗菌谱广，抗菌效力强的优点，尤其是对侵袭性曲霉菌浸润感染疗效好的优点。伏立康唑上市剂型有：冻干粉针、片剂、干混悬剂，可以口服以及静脉给药。在重症ICU病房尤其是肿瘤科、血液科、烧伤科、普外科术中及术后使用静脉给药居多。由于伏立康唑在水中的溶解度极低(pH＝7时几乎不溶，pH＝3时0.2mg/ml)，其化学性质在溶液状态下不稳定易水解形成它的对映异构体(2S，3R)构型。因此，开发一种具有储存期足够长的静脉内含水制剂要解决关键的溶解性问题。这些问题对于半极性的化合物(logD＝1.8)的伏立康唑尤为严重，无法通过常规的方式如油、表面活性剂等将伏立康唑溶解。

欧洲专利EP0440372公开了可以用环糊精来配制伏立康唑。但现在研究人员普遍怀疑未衍生或未代谢的环糊精对人体有毒副作用，不适合做药物的赋形剂。

在辉瑞上市的注射用伏立康唑(200mg/支)的冻干制剂中，使用了增溶剂“磺丁-β-环糊精钠(SBECD)”以增加伏立康唑的溶解度。上市的伏立康唑冻干制剂中每1ml伏立康唑(标示量)中所含SBECD在15mg～18mg之间(1:15倍左右)，冻干制剂中使用了大量的“磺丁-β-环糊精钠”对伏立康唑进行包裹增溶。该种方法，基本解决了伏立康唑的水溶性问题。但是随着人们对β-环糊精系列衍生物的深入研究“磺丁-β-环糊精钠”在临床上使用的安全性也令人担忧。越来越多的研究表明，磺丁-β-环糊精钠等系列β-环糊精衍生物在药理毒理研究方面显示对人体有较大的风险。“磺丁-β-环糊精钠”重复给药的毒性研究表明：SBECD主要影响尿道上皮细胞空泡形成以及激活肝脏和肺内巨噬细胞。在豚鼠最大化实验(GMPT)中得到阳性结果，实验结果显示了静脉制剂有引起过敏的可能性。在动物的致畸和致癌性上在为期二年的实验中有证据表明其对啮齿类动物有致癌性(胰腺癌)，实验结果显示了对人体也有致癌的可能性。“磺丁-β-环糊精钠”的主要缺点集中在肾毒性和溶血性上。该辅料在体内的代谢主要是依靠肾脏代谢，特别是辅料本身所带有的杂质“羟丙基β-环糊精”的肾毒性较大，而伏立康唑药物本身肾毒性也较大，二者结合后的冻干静脉给药制剂在临床上限制了肾脏功能不全者应严格慎用！“磺丁-β-环糊精钠(SBECD)”的溶血性试验结果显示在静脉给药的途径下0.02mg/ml即会产生轻微溶血，0.04mg/ml时出现明显溶血。根据对“磺丁-β-环糊精钠”长期毒性研究结果表明，伏立康唑和“磺丁-β-环糊精钠”的药用冻干静脉给药制剂的疗程不应超过6个月。该类辅料由于存在以上缺点，欧洲药事会、美国FDA及中国SFDA也要求对该类型的药用辅料的安全性重新科学评价。用“磺丁-β-环糊精钠(SBECD)”来增加伏立康唑的溶解性在临床上使用时存在安全性的疑问，开发一种更科学安全的注射用伏立康唑制剂显得尤为重要。

国内珠海丽珠集团制药厂使用丙二醇和乙醇以一定比例(2:3)混合的专用有机溶媒来溶解伏立康唑无菌粉，然后再溶于输液来输注，以此来解决伏立康唑溶解性问题。丙二醇和乙醇在临床上在低剂量使用时较为安全，但该溶媒增溶法在临床运用中也存在明显缺点：首先，用于溶解伏立康唑的专用有机溶媒(100mg无菌粉需用5ml(2:3)丙二醇和乙醇来溶解，一个成人一般一次需用400mg的伏立康唑，需要用20ml(2:3)丙二醇和乙醇来溶解)在血液中主要通过肝脏及肾脏代谢，血液中的有机溶媒加重了病人肝脏及肾脏的代谢负担。其次，专用有机溶媒对细菌内毒素检测干扰大，检测及质控困难。再次，专用有机溶媒对伏立康唑的溶解性的改善有较大的局限性，一般一个成人一次需使用的400mg伏立康唑需要用20ml专用溶媒来溶解，然后需用至少500ml的输液稀释后输注，若用250ml输液稀释有可能析出晶体，在安全性方面存在极大风险。而且即使用500ml输液稀释后，所得溶液的稳定性受环境温度的影响也很大。总之，临床使用极为不便，推广困难。

此外，在上述已上市的伏立康唑注射剂的加速试验中检测出无活性的伏立康唑对映体，表明产品的稳定性存在不足。

发明内容

本发明克服以上缺点，使用了辅料—“聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物mPEG-PDLLA”增加伏立康唑的溶解性，提高了伏立康唑在水中的溶解度。

本发明的目的是提供一种新型的含有伏立康唑和聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的药物制剂。

本发明的另一个目的是提供了上述药物制剂的制备方法。

具体地说，本发明提供了一种含有伏立康唑或其可药用的酸盐如盐酸盐、磷酸酯等药用衍生物和式(I)中所示共聚物的药物制剂，

(I)如下：

分子式：CH₃(C₂H₄O)_a(C₆H₈O₄)_bOH

其中：在共聚物中a为30～55，b为10～55；优选地，a为35～50，b为12～36；最优选地，a为40～45，b为14～30；

其平均分子量范围：2800～10000，优选地为3300～7500，最优选地为3800～6300。

这里，所述的伏立康唑可药用衍生物包括其药学上可接受的酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、或苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；或者其药学上可接受的酸酯，如磷酸酯(制备方法参见ZL97192005.2)等。

优选地，本发明提供了一种含有伏立康唑或其可药用衍生物和式(I)共聚物的药物制剂，其中，伏立康唑或其可药用衍生物(按伏立康唑计)的含量为2.0％～20.0％重量百分比，优选地为3.0％～10.0％重量百分比，更优选地为3.5％～7.0％重量百分比；伏立康唑或其可药用衍生物(按伏立康唑计)与式(I)共聚物的重量比为1:5～1:40，优选地为1:10～1:30，更优选地为1:15～1:25。

更优选地，本发明的药物制剂为非肠道给药的药物制剂，例如静脉内或肌肉内或皮下给药的注射剂，为冻干剂注射剂或注射溶液，最优选地为冻干注射剂。

本发明提供了一种冻干注射剂，含有伏立康唑或其可药用的衍生物和式(I)中所示共聚物。其中，伏立康唑或其可药用衍生物(按伏立康唑计)的含量为2.0％～20.0％重量百分比，优选地为3.0％～10.0％重量百分比，更优选地为4.0％～7.0％重量百分比；伏立康唑或其可药用衍生物(按伏立康唑计)与式(I)共聚物的重量比为1:5～1:50，优选地为1:10～1:30，更优选地为1:15～1:25。

本发明的冻干注射剂可长期储存并且在使用时可加入注射用水溶解后配伍输注。

另一方，本发明提供了上述药物制剂的制备方法，包括如下步骤：

具体来说，聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制备是通过一定比例的甲基聚乙二醇(来源“Acros”)和一定比例的丙交酯(来源““Acros”)在惰性环境中，反应温度大于120℃的反应条件下，在微量的锌酸亚锡的催化作用下生成的具有一定分子组成的两性嵌段共聚物。(聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的相关理化图谱详见附图)

在以上制备所得的辅料“聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物”中加入水、有机溶剂(如：乙腈、丙酮、甲醇、乙醇等)或者两者的混合物搅拌溶解；在连续搅拌下，加入伏立康唑(或伏立康唑有机溶剂的溶液)搅拌至溶解；在均一溶液中加适量的活性炭充分搅拌30分钟；过0.45μm滤膜(除炭)；将滤液再过0.22μm的滤膜后将一定量的溶液分装于西林瓶中。冷冻干燥，即得冻干制剂。

本发明的有益技术效果体现在：利用冷冻干燥(冻干)可以进一步提高伏立康唑与辅料“聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物mPEG-PDLLA”复合物在水中的溶解性及稳定性。适用于本发明所述的制剂的辅料“聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段mPEG-PDLLA共聚物”可确保最终的冻干产物含有高水平水分(如3.0％，4.0％，5.0％)但对其药物稳定性无影响。

此外利用上述辅料经试验证明可控制并减少伏立康唑形成不活泼对映体(2S，3R)及其它杂质产生。

伏立康唑形成不活泼对映体化学名为：(2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，其化学结构式如下：

(2S，3R)构型

附图说明

图1为溶媒法得到mPEG-PDLLA产品的DSC差热扫描(从0℃加热到100℃，升温速率10℃/分钟)。

图2为溶媒法得到mPEG-PDLLA产品的核磁共振氢谱(¹H-NMRCDCl3 BRUKER DPX 300)。

图3为溶媒法得到mPEG-PDLLA产品的红外图谱(Nexus 870FT-IR)。

图4为真空法得到mPEG-PDLLA产品的DSC差热扫描(从0℃加热到100℃，升温速率10℃/分钟))。

图5为真空法得到mPEG-PDLLA产品的核磁共振氢谱(¹H-NMRCDCl3 303K AV-300)。

图6为真空法得到mPEG-PDLLA产品的红外图谱(Nexus 870FT-IR)。。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明的技术方案，对于本领域的技术人员而言，下面的实施例不应当理解为对本发明权利要求的限制。

制备例、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物(不同分子量)的制备：

方法一：溶媒法mPEG-PDLLA的制备

反应方程式：

投料量：

 

名称	分子量	投料量	备注	来源
					聚乙二醇单甲醚	2000	8g	无水	Acros
丙交酯	144.13	12g	无水	Acros
					甲苯	/	80ml	无水	南京化试
辛酸亚锡	405.1	0.24ml	无水	Acros
					二氯甲烷	/	3*8ml	/	南京化试
乙醚	/	3*200ml	/	南京化试

操作：

1.气保护下在反应瓶中加入干燥的聚乙二醇单甲醚(MPEG)8g，丙交酯(PLA)12g，甲苯80ml，辛酸亚锡0.24ml；

2.搅拌升温至回流，计时反应16小时。

3.将反应液降温至60℃，并于60℃减压浓缩至干。

4.加入二氯甲烷8ml搅拌溶解后加入冷冻的乙醚200ml，搅拌养晶1小时。

5.抽滤，冷冻乙醚淋洗滤饼。

6.重复4～5的操作精制两次。

7.产品于20℃真空干燥得白色固体15g。收率：75％。

注：(1)核磁所测的分子量计算值：4878，(理论值：5000)。

(2)PLA/MPEG重量比：59/41＝1.44，(理论值：1.5)。

(3)产品的DSC、核磁共振氢谱、红外图谱分别参见图1、2、3。

方法二：真空固相合成法mPEG-PDLLA的制备

反应方程式：

投料量：

 

名称	分子量	投料量	备注	来源
					聚乙二醇单甲醚	2000	8g	无水	Acros
丙交酯	144.13	12g	无水	Acros
					甲苯	/	80ml	无水	南京化试
辛酸亚锡	405.1	0.24ml	无水	Acros
					二氯甲烷	/	3*8ml	3*1	南京化试
乙醚	/	3*200ml	3*25	南京化试

操作：

1.在单口瓶中加入聚乙二醇单甲醚(MPEG)8g，氮气置换3次后抽真空，加热升温至120℃，熔融脱水2小时。降温至120℃备用。

2.在另一单口瓶中加入丙交酯(PLA)抽真空升温至80℃，脱水2小时。

3.氮气破真空，称取12g丙交酯，加入到MPEG中，加入辛酸亚锡0.24ml；

4.抽真空，升温至150℃反应10小时，破真空，将反应液降温20℃。

5.加入二氯甲烷8ml，搅拌溶解后加入冷冻的乙醚200ml，搅拌养晶1小时。

6.抽滤，冷冻乙醚淋洗滤饼。

7.湿品重复5～6的操作精制两次。

8.滤饼于20℃真空干燥得白色固体15g。收率：75％。

注：(1)核磁所测的分子量计算值：4651，(理论值：5000)。

(2)PLA/MPEG重量比：57/43＝1.33，(理论值：1.5)。

(3)所得产品的DSC、核磁共振氢谱、红外图谱分别参见图4、5、6。

按照以上的制备方法及过程，改变MPEG和丙交酯投料比制备得mPEG-PDLLA的不同分子量结果如下表：

一、溶媒法：

 

MPEG投料量	PLA投料量	分子量	理论分子量	PLA/MPEG重量比	PLA/MPEG理论重量比
						8g	22g	7280	7500	2.64	2.75
8g	16g	5840	6000	1.92	2
						8g	12g	4878	5000	1.44	15
8g	10g	4304	4400	1.15	1.2
						8g	8g	3920	4000	0.96	1
8g	6g	3440	3500	0.72	0.75

二、真空固相合成法：

 

MPEG投料量	PLA投料量	分子量	理论分子量	PLA/MPEG重量比	PLA/MPEG理论重量比
						8g	24g	7340	8000	2.67	3
8g	22g	6880	7500	2.44	2.75
						8g	16g	5560	6000	1.78	2
8g	12g	4680	5000	1.34	1.5
						8g	10g	4140	4400	1.07	1.2
8g	8g	3780	4000	0.89	1
						8g	6g	3340	3500	0.67	0.75

注：收率均以75％计；所得重量：(MPEG投料量+PLA投料量)*0.75实施例1.

方法1.

伏立康唑的静脉内给药制剂：

组分               规格               用量              来源

伏立康唑           ≥99％             1.00g             卡文迪许

辅料mPEG-PDLLA     3500～4500         20.0g             卡文迪许

注射用水                        中国药典           至100ml

总量                                               100ml

制备方法：

在辅料“聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物mPEG-PDLLA”中加入注射用水中搅拌溶解；在连续搅拌下，加入伏立康唑搅拌至溶解。伏立康唑溶解后加活性炭，充分搅拌30分钟后过0.45μm滤膜除去炭；将滤液再过0.22μm的滤膜后将一定量的溶液分装于西林瓶中。冷冻干燥，即得冻干制剂。

方法2.

伏立康唑的静脉内给药制剂：

组分                  规格         用量           来源

伏立康唑              ≥99％       1.00g          卡文迪许

辅料mPEG-PDLLA        4500～5500   15.0g          卡文迪许

乙腈                  色谱纯       10ml           默克

注射用水              中国药典     至100ml

总量                               100ml

制备方法：

在辅料“聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物mPEG-PDLLA”中加入乙腈搅拌溶解；在连续搅拌下，加入伏立康唑的乙腈溶液；两种溶液混合后充分搅拌30分钟，将混合液减压浓缩至干。将所得的粘稠状液体搅拌下加注射用水，搅拌得到均一溶液后加活性炭，充分搅拌30分钟后过0.45μm滤膜除去炭；将滤液再过0.22μm的滤膜后将一定量的溶液分装于西林瓶中。冷冻干燥，即得冻干制剂。

方法3.

伏立康唑的静脉内给药制剂：

组分                规格          用量           来源

伏立康唑            ≥99％        1.00g        卡文迪许

辅料mPEG-PDLLA      5500～6500     25.0g       卡文迪许

乙醇                    色谱纯             30ml

注射用水                中国药典         至100ml

总量                                       100ml

制备方法：

在辅料“聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物mPEG-PDLLA”中加入乙醇搅拌溶解；在连续搅拌下，加入伏立康唑的乙醇溶液；两种溶液混合后充分搅拌30分钟，将混合液减压浓缩至干。将所得的粘稠状液体搅拌下加注射用水，搅拌得到均一溶液后加活性炭，充分搅拌30分钟后过0.45μm滤膜除去炭；将滤液再过0.22μm的滤膜后将一定量的溶液分装于西林瓶中。冷冻干燥，即得冻干制剂。

方法4.

伏立康唑的静脉内给药制剂：

组分               规格         用量          来源

伏立康唑           ≥99％       1.00g         卡文迪许

辅料mPEG-PDLLA     6500～7500   30.0g         卡文迪许

丙酮               色谱纯       25ml

注射用水           中国药典   至100ml

总量                            100ml

制备方法：

在辅料“聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物mPEG-PDLLA”中加入丙酮搅拌溶解。在连续搅拌下加入伏立康唑粉末，搅拌溶解后再充分搅拌30分钟；将上述溶液减压浓缩至干。将所得的粘稠状液体搅拌下加注射用水，搅拌得到均一溶液后加活性炭，充分搅拌30分钟后过0.45μm滤膜除去炭；将滤液再过0.22μm的滤膜后将一定量的溶液分装于西林瓶中。冷冻干燥，即得冻干制剂。

将上述实施例1中方法1所制备的冻干制剂用注射用水稀释后于10℃，20℃，30℃静置1，2，3，4，6，8，12，18，24个小时后测定溶液中伏立康唑有关物质、对映体(2S，3R)及含量的变化情况，结果详见附表1、附表2和附表3。

将上述实施例1中方法1所制备的冻干制剂按照中国药典加速试验的方法测定其在40℃高温，湿度RH75％情况下1，2，3，6个月的有关物质、对映体(2S，3R)及含量的变化情况，结果详见附表4。

上述冻干制剂的有关物质、对映体(2S，3R)及产品含量的检测方法如下：

1、有关物质：

检测方法：高效液相色谱法

仪器：高效液相色谱仪

检测条件方法：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-1％三乙胺水溶液(磷酸调pH值至6.0)(50:50)为流动相；检测波长为256nm。

取上述制剂的粉末适量(约相当于伏立康唑50mg)，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照液。照含量测定项下的色谱条件，取对照品溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为记录仪满量程的10～25％；再取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。

计算方法：

供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，量取各杂质峰面积的和，应不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。

2、对映体(2S，3R)：

检测方法：高效液相色谱法

仪器：高效液相色谱仪

检测条件方法：

采用手性柱(CHIRALCEL OD-RH 150×4.6mm)，乙腈-水(30:70)为流动相，检测波长为256nm。系统适用性试验溶液中的两个异构体峰的分离度应符合规定。

取伏立康唑对照品25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，量取10ml及异构体对照品贮备液1ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，制成每1ml约含伏立康唑100μg和伏立康唑对映异构体10μg的溶液，作为系统适用性试验溶液。

取伏立康唑对映异构体对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为异构体对照品贮备液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为伏立康唑异构体对照溶液。

取本品约50mg，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

量取上述异构体对照品溶液及供试品溶液20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

计算方法：

供试品溶液图谱中如显与对照溶液图谱中异构体峰相应保留时间的峰，按外标法计算异构体含量。

3、含量：

检测方法：高效液相色谱法

仪器：高效液相色谱仪

检测条件方法：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-1％三乙胺水溶液(磷酸调pH值至6.0)(50:50)为流动相；检测波长为256nm。

取上述制剂的粉末适量(约相当于伏立康唑50mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相适量，振摇使溶解，并用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取上述供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取伏立康唑对照品适量，同法测定。

计算方法：

按外标法以峰面积计算，即得。

将上述实施例1中方法1所制备的冻干制剂按照中国药典长期试验的方法测定其在25℃常温，湿度RH60％情况下3，6，9，12，18，24个月的有关物质、对映体(2S，3R)及含量的变化情况(检测方法同上法)。结果详见附表5。

附表1 冻干制剂水溶液(有关物质)稳定性考察结果(附上市制剂对比)

附表2 冻干制剂水溶液(对映体)稳定性考察结果(附上市制剂对比)

附表3 冻干制剂水溶液(含量)稳定性考察结果(附上市制剂对比)

附表4 冻干制剂加速试验结果(附上市制剂对比)

附表5 冻干制剂长期试验结果(附上市制剂对比)

将上述实施例1中方法1所制备的冻干制剂加注射用水溶解配制成为水溶液，然后用0.9％氯化钠注射液稀释配制成临床输注用溶液。实施例样品的溶解性数据以及同法测定的上市制剂的溶解性数据见附表6。

附表6 冻干制剂溶解性试验结果(附上市制剂对比)

式(I)辅料聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)与磺丁基醚-β-环糊精(SBECD)、专用有机溶媒(丙二醇-乙醇2:3)的安全性比较见附表7。

附表7 安全性比较

 

	mPEG-PDLLA	SBECD	丙二醇-乙醇(2:3)
				溶血性	静脉给药，6mg/ml不会引起溶血。	静脉给药，0.02mg/ml即会产生轻微溶血，0.04mg/ml时出现明显溶血。	丙二醇：人在7700mg/输注4小时/天连续给药5天后未见溶血及对红细胞的影响。
生殖毒性致突变致癌性	文献资料表明无“三致”阳性特征。辅料安全。	在为期二年的动物致畸和致癌性上实验中有证据表明其对啮齿类动物有致癌性(胰腺癌)。	丙二醇：生殖毒性研究，长期生育力试验未见异常，大鼠、小鼠致畸敏感期母体毒性与致畸毒性的NOAEL均为1600mg/kg/天。乙醇可引起生精细胞损伤和睾丸类固醇合成抑制，还使下丘脑垂体轴生殖内分泌功能受损。

 

急性毒性	小鼠静脉给药2000mg/kg未发生死亡；也未发现中毒现象或延迟毒性发生现象。	小鼠和大鼠静脉给药，LD50>2000mg/kg	丙二醇大鼠静脉给药LD50≥5000mg/kg。乙醇大鼠静脉给药LD50＝1973mg/kg，小鼠静脉给药LD50＝1440mg/kg。
				长期毒性	连续静脉给药三个月，1000mg/kg以及5％葡萄糖溶液作为对照组，与对照组比较，mPEG-PDLLA组大鼠体重、摄食量，血液检查无差别，标本检查和病理检查也未见与药物毒性相关的组织结构异常，给药组大鼠再恢复观察表明，未见迟发性毒性反应发生。	小鼠10～30mg/kg/天，大鼠10～30mg/kg/天，持续给药2年，可观察到轻微的肝毒性。18mg/kg/天或更大剂量给药的小鼠体重明显下降。

Claims (13)

1.一种含有伏立康唑或其可药用衍生物和式(I)所示辅料“聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物mPEG-PDLLA”的药物制剂：

式(I)如下：

分子式：CH₃(C₂H₄O)_a(C₆H₈O₄)_bOH

其中：在共聚物中a为30～55；b为10～55。

平均分子量范围：2800～10000。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述可药用衍生物选自药学上可接受的酸盐，或者药学上可接受的酸酯。

3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述式(I)共聚物，a为35～50，b为12～36，平均分子量范围为3300～7500。

4.根据权利要求3所述的药物制剂，其中所示式(I)共聚物，a为40～45，b为14～30，平均分子量范围为3800～6300。

5.根据权利要求1至4任一权利要求所述的药物制剂，其中，伏立康唑或其可药用衍生物的含量，按伏立康唑计，为2.0％～20.0％重量百分比；伏立康唑或其可药用衍生物，按伏立康唑计，与式(I)共聚物的重量比为1:5～1:50。

6.根据权利要求5所述的药物制剂，其中，伏立康唑或其可药用衍生物的含量，按伏立康唑计，为3.0％～10.0％重量百分比；伏立康唑或其可药用衍生物，按伏立康唑计，与式(I)共聚物的重量比为1:10～1:30。

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其中，伏立康唑或其可药用衍生物的含量，按伏立康唑计，为4.0％～7.0％重量百分比；伏立康唑或其可药用衍生物，按伏立康唑计，与式(I)共聚物的重量比为1:15～1:25。

8.根据权利要求1所述的制剂，该制剂是适合于非肠道给药的形式。

9.根据权利要求8所述的制剂，其中该制剂是冻干制剂。

10.一种冻干注射剂，含有伏立康唑或其可药用的衍生物和式(I)中所示共聚物；

式(I)如下：

分子式：CH₃(C₂H₄O)_a(C₆H₈O₄)_bOH

其中：在共聚物中a为30～55；b为10～55。

平均分子量范围：2800～10000；

其中，伏立康唑或其可药用衍生物，按伏立康唑计，含量为2.0％～20.0％重量百分比；伏立康唑或其可药用衍生物，按伏立康唑计，与式(I)共聚物的重量比为1:5～1:50。

11.权利要求1至10中任一权利要求所述药物制剂的制备方法，包括将辅料聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物加入水、有机溶剂或者两者混合物中搅拌溶解；然后加入伏立康唑或其可药用衍生物，或者加入伏立康唑或其可药用衍生物的有机溶剂溶液，搅拌至溶解。

12.根据权利要求11所述的制备方法，还包括聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制备，将甲基聚乙二醇和丙交酯在惰性环境、反应温度大于120度的反应条件下，在微量的锌酸亚锡的催化作用下生成嵌段共聚物。

13.根据权利要求11所述的制备方法，任选地，包括过滤、冻干。

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