PT1536792E - Forma farmacêutica para toma diária única de pramipexol - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "FORMA FARMACÊUTICA PARA TOMA DIÁRIA ÚNICA DE PRAMIPEXOL"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas do agonista do recetor da dopamina pramipexol, e mais particularmente, a formas farmacêuticas de libertação prolongada adequadas para a administração uma vez por dia de pramipexol.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 pramipexol (I) é um agonista do recetor D2 da dopamina, útil no tratamento da doença de Parkinson. 0 pramipexol, tal como o seu sal dicloridrato, está disponível comercialmente na forma de comprimidos Mirapex® de Pharmacia & Upjohn. Estes são comprimidos de libertação imediata de dosagens de 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg e 1,5 mg, desenhados para a administração oral de um único comprimido três vezes por dia, para proporcionar uma dose diária de 0,375 a 4,5 mg. Veja-se Physicians' Desk Reference 57a edição (2003), 2768-2772. As doses aqui estão expressas em quantidades de monohidrato de dicloridrato de pramipexol, a menos que especificado de outra forma, 1,0 mg de monohidrato de dicloridrato de pramipexol é equivalente a cerca de 0,7 mg de base de pramipexol.

por dia para de libertação paciente seria comprimidos de dicloridrato de pramipexol imediata é bem tolerado, mas a adesão do 2 muito melhor se fosse possível um regime de uma vez por dia. A este respeito, deve notar-se que a indicação principal para o fármaco, a doença de Parkinson, é uma afeção que se torna mais predominante com a idade avançada, e é muitas vezes acompanhada pelo declínio da memória. Um regime de uma vez por dia seria especialmente útil para reforçar a adesão entre os pacientes idosos.

Em comum com outros fármacos contra a doença de Parkinson, o pramipexol tem potencial para causar efeitos secundários indesejáveis. Os efeitos secundários do pramipexol relatados incluem a hipotensão ortostática, cuja incidência está relacionada com a dose. Existem também relatos de indivíduos sob medicação de pramipexol que sofrem de aumento de sonolência, em particular de "ataques de sono". Esses ataques envolvem um indivíduo adormecer enquanto está ocupado em atividades da vida diária, incluindo a condução de um veículo a motor, por vezes resultando em acidentes. 0 desenvolvimento de uma nova forma farmacêutica diária única de pramipexol deve ter em conta o potencial de provocar estes efeitos secundários, de modo que a nova forma farmacêutica, administrada uma vez por dia, possa ser tolerada pelo menos tão bem como a presente formulação de comprimido de libertação imediata, administrado três vezes ao dia. É um objeto da presente invenção proporcionar uma forma farmacêutica de pramipexol uma vez por dia, adequada para a administração oral. É ainda um outro objeto, proporcionar uma tal forma farmacêutica tendo potencial para efeitos secundários não maiores do que um regime de três vezes por dia de comprimidos de pramipexol de libertação imediata. É ainda um outro objeto identificar um perfil de libertação in vitro que seria característico de uma forma farmacêutica de pramipexol uma vez por dia bem tolerada. É ainda um objecto adicional identificar um perfil farmacocinético (PK) in vivo que fosse consistente 3 com uma boa eficácia terapêutica, embora não causando uma incidência ou gravidade inaceitável dos efeitos secundários. É ainda um outro objeto fornecer formas farmacêuticas exemplificativas que exibem um tal perfil de libertação in vitro ou perfil farmacocinético in vivo. Têm sido descritas na literatura formulações de libertação prolongada de muitos fármacos. Por exemplo, a patente US N° 6 197 339 divulga um comprimido de libertação prolongada que compreende (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo [4,5-ij]-quinolin-2 (lH)-ona (Z)-2-butenodioato (1:1) (o agonista do recetor D2 da dopamina maleato de sumanirol) numa matriz que compreende hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e amido. 0 comprimido é divulgado como útil no tratamento da doença de Parkinson. Os amidos divulgados como sendo adequados ai incluem o amido pré-gelatinizado. A patente US N° 5 458 887 divulga um comprimido de libertação controlada que compreende um núcleo osmótico, que consiste de um fármaco numa mistura com um componente que incha com água, tal como HPMC ou óxido de polietileno, e um revestimento que compreende um polímero resistente à água, e uma pequena quantidade de um composto solúvel em água que atua como formador de poros. Após a formação de poros no revestimento por dissolução do composto solúvel em água, o agente que incha com água é dito expandir o núcleo, e proporcionar uma superfície rica em fármaco em contacto com o fluido gastrointestinal. A patente US N° 5 656 296 divulga uma formulação de libertação prolongada de duplo controle, que compreende um núcleo que compreende um fármaco e um excipiente de baixo ponto de fusão, e uma camada de revestimento sobre o núcleo que compreende um polímero insolúvel em água, independente do pH, e um polímero que forma película solúvel em água. 0 pedido de patente Europeu N° EP 0 933 079 divulga um 4 amido, dito ser adequado para a preparação de comprimidos tendo elevada dureza embora capazes de desintegração rápida num meio aquoso. A força de tensão dos comprimidos acabados é calculada a partir da dureza.

Hubble et al., (1995), Clinicai Neuropharmacology 18 (4), 338-347, descreveu a eficácia, segurança, tolerabilidade e farmacocinética do pramipexol administrado três vezes ao dia em pacientes com doença de Parkinson em fase inicial. Foi publicada uma revisão da utilização de pramipexol no tratamento da doença de Parkinson na fase inicial e avançada, por Dooley & Markham (1998), Drugs & Aging 12 (6), 495-514. Não é ali feita nenhuma divulgação da administração uma vez ao dia ou da formulação de libertação prolongada de pramipexol.

Mais recentemente, Biglan & Holloway (2002), Expert Opinion on Pharmacotherapy 3 (2), 197-210, analisaram o pramipexol e a sua utilidade clinica na doença de Parkinson, e observaram que a dosagem diária de comprimidos Mirapex® é recomendada em pacientes com função renal comprometida, tal como evidenciado pela depuração da creatinina de 15-34 ml/minuto. Eles também indicaram que, embora os agonistas dos recetores da dopamina tenham sido associados com a hipotensão ortostática, o pramipexol não parece causar esta complicação mais do que o placebo em ensaios clinicos aleatórios. No entanto, é ali relatado que a evidência a partir de tais ensaios apoia uma maior incidência de sonolência em pacientes que receberam o pramipexol na doença de Parkinson em fase inicial.

As propriedades farmacocinéticas de estado estacionário do pramipexol, administrado três vezes ao dia, na forma de comprimidos de dicloridrato de pramipexol, foram relatadas por Wright et al., ( 1997), Journal of Clinicai Pharmacology 37, 520-525, que concluiu que as caracteristicas farmacocinéticas de estado estacionário foram lineares até uma dose diária de 4,5 mg, 5 tanto para homens como para mulheres.

As patentes e as publicações citadas anteriormente são aqui incorporadas por referência.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO É agora proporcionada uma composição farmacêutica administrável oralmente, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pramipexol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, exibindo a composição referida (a) um perfil de libertação in vivo como indicado na reivindicação 1. É ainda fornecida a composição anterior para utilização em um método de tratamento de um indivíduo tendo uma condição ou distúrbio para o qual é indicado um agonista do recetor da dopamina, o método compreendendo a administração oral ao indivíduo, não mais do que uma vez por dia. 0 termo "administrável oralmente" aqui significa apropriado para a administração oral, incluindo a administração perorai e a intraoral (por exemplo, sublingual ou bucal), mas as composições da presente invenção estão adaptadas principalmente para a administração perorai, ou seja, para a deglutição. Quando a composição está na forma de um artigo sólido discreto tal como um comprimido ou uma cápsula, é tipicamente engolida inteira ou partida, com o auxílio de água ou de outro líquido potável.

Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de pramipexol aqui é uma quantidade de dosagem diária que, quando administrada como parte de um regime de tratamento, fornece benefício terapêutico no tratamento de uma condição ou distúrbio para o qual é indicado um agonista do recetor da dopamina. As quantidades adequadas por dose são suscetíveis de ser encontradas num intervalo de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg, de preferência cerca de 0,3 a 6 cerca de 5 mg, por exemplo cerca de 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0 ou 4,5 mg, expressas como eguivalente de monohidrato de dicloridrato de pramipexol.

Um "teste de dissolução padrão" agui é um teste realizado de acordo com a Farmacopeia dos Estados Unidos, 24a edição (2000) (USP 24), páginas 1941-1943, utilizando um dispositivo 1 ai descrito, a uma velocidade de rotação do eixo de 100 rpm, e um meio de dissolução de 0,05 M de tampão fosfato, pH 6,8, a 37 °C, ou outras condições de teste substancialmente equivalente às mesmas. A "absorção" in vivo aqui refere-se à percentagem de pramipexol que entra na corrente sanguínea, tal como convencionalmente calculada a partir de dados de um estudo farmacocinético padrão envolvendo a administração oral de uma dose única de pramipexol. Deve entender-se que os dados farmacocinéticos estão sujeitos à variação normal observada em dados biológicos, assim, as percentagens de absorção especificadas anteriormente são médias de uma população, tipicamente de pelo menos cerca de 8, em número, de indivíduos adultos saudáveis, em conformidade com a prática estatística padrão.

Um "indivíduo" aqui é um animal de qualquer espécie, de preferência mamíferos, mais preferencialmente humanos. As condições e distúrbios num indivíduo para o qual um agonista do recetor da dopamina é dito aqui como "indicado", não estão restritos às condições e distúrbios para os quais um agonista do recetor da dopamina tem sido expressamente aprovado por uma autoridade reguladora, mas incluem também outras condições e distúrbios conhecidos ou acreditados por um médico de serem passíveis de tratamento com um agonista do recetor da dopamina. O "tratamento" aqui engloba o tratamento profilático, a menos que o contexto imponha uma interpretação diferente.

As composições da invenção exibem um certo número de características e benefícios surpreendentes e inesperados. 7

Em primeiro lugar, as formas farmacêuticas de libertação prolongada são normalmente procuradas quando se deseja permitir intervalos mais longos de tempo entre a administração de um fármaco que tenha uma meia-vida curta no plasma, devido por exemplo a um metabolismo rápido, a excreção ou outras vias de depleção. Entre os fármacos utilizados para o tratamento da doença de Parkinson, a levodopa é um exemplo bem conhecido, com um curto tempo de semivida (Ti/2) de eliminação de cerca de 1,5 horas. Veja-se Colosimo & De Michele (1999), European Journal of Neurology 6 (1), 1-21. Em contraste, o pramipexol tem um Ti/2 de cerca de 9 a cerca de 14 horas, dependendo do estudo em particular, e não se esperaria por este motivo que requeresse uma atenção especial com a formulação, para permitir uma administração uma vez por dia.

Em segundo lugar, o pramipexol, pelo menos sob a forma do sal de dicloridrato do mesmo, tem uma elevada solubilidade em água (cerca de 200 mg/ml a 20-25 °C) . Os fármacos altamente solúveis em água são normalmente dificeis de formular sob a forma de libertação prolongada, devido à tendência do fármaco para lixiviar rapidamente para fora da forma farmacêutica após a exposição a um meio aquoso, tal como o fluido gastrointestinal.

Em terceiro lugar, tal como aqui demonstrado, as formas farmacêuticas de pramipexol com perfis de libertação in vitro muito semelhantes, tal como caracterizado pelos parâmetros convencionais, tais como o tempo para atingir 50 % ou 80 % de dissolução, podem, tal como aqui demonstrado, ter perfis farmacocinéticos in vivo que diferem de forma muito significativa. As diferenças no perfil farmacocinético entre as formas farmacêuticas que têm tempos de dissolução semelhantes de 50 % e de 80 % num teste in vitro, podem definir a diferença entre a forma farmacêutica que satisfaz os critérios da presente invenção e da que não o faz.

Este último resultado é particularmente inesperado à luz de uma correlação próxima in vitro / in vivo que é evidente para formas farmacêuticas individuais, tal como aqui demonstrado. Foi surpreendentemente descoberto que os dados dos primeiros pontos de tempo (até cerca de 2 horas), e/ou as taxas de dissolução iniciais (até cerca de 20 % de dissolução) no teste in vitro aqui descrito, são indicativos de um perfil farmacocinético consistente com aqueles divulgados. Assim, uma composição de pramipexol que exiba não mais do que cerca de 20 % de dissolução a um ponto de tempo de 2 horas no teste in vitro, é fortemente indicativo de um perfil farmacocinético in vivo desejável, ao passo que uma que exiba uma dissolução mais rápida no inicio, mesmo que os tempos de 50 % e de 80 % de dissolução não sejam diferentes, não é tão indicativo.

Estas e outras características, benefícios e vantagens da invenção serão evidentes a partir da divulgação que se segue.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A fig. 1 é um gráfico que mostra os perfis de dissolução in vitro de três formulações de comprimido de libertação prolongada diferentes de 0,375 mg de monohidrato de dicloridrato de pramipexol, tal como descrito mais detalhadamente no exemplo 6. A fig. 2 é um gráfico de um estudo f armacocinét ico humano que mostra o curso do tempo da concentração média de pramipexol no plasma após a administração oral de 0,375 mg de monohidrato de dicloridrato de pramipexol, quer como comprimidos de libertação imediata de 0,125 mg administrados três vezes em intervalos de 8 horas, ou como uma dose única de 0,375 mg de cada um dos três comprimidos de libertação prolongada diferentes, tal como descrito mais detalhadamente no exemplo 7. A fig. 3 mostra a correlação in vitro / in vivo para os comprimidos de dicloridrato de pramipexol do exemplo 1. 9 A fig. 4 mostra a correlação in vitro / in vivo para os comprimidos de dicloridrato de pramipexol do exemplo 2.

A fig. 5 mostra a correlação in vitro / in vivo para os comprimidos de dicloridrato de pramipexol do exemplo 5. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A composição de pramipexol da invenção exibe um perfil de libertação in vitro, em que, em média, não mais do que cerca de 20 % de pramipexol se dissolve dentro de 2 horas e em que o tempo para alcançar 50% de dissolução é de pelo menos 4 horas após a colocação da composição num teste de dissolução padrão.

Para satisfazer o teste in vitro, em média, não mais do que cerca de 20 % do pramipexol contido inicialmente na composição deve dissolver-se dentro de 2 horas após a colocação num teste de dissolução, realizado de acordo com USP 24, utilizando o dispositivo 1 a uma velocidade de rotação do eixo de 100 rpm, e um meio de dissolução de 0,05 M de tampão fosfato, pH 6,8, a 37 °C, ou num teste substancialmente equivalente. De preferência, não mais do que cerca de 12 % de pramipexol se dissolve dentro de 1 hora em dito teste. O tempo necessário para atingir 50 % de dissolução é preferencialmente pelo menos cerca de 4 horas, mais preferivelmente pelo menos cerca de 6 horas. O tempo necessário para atingir 80 % de dissolução é preferencialmente pelo menos cerca de 8 horas, mais preferivelmente pelo menos cerca de 12 horas. É preferível que a composição, quando administrada uma vez por dia, exiba uma biodisponibilidade, expressa convencionalmente pela AUC0-48 ou a AUCo-oo, que é substancialmente equivalente à mesma dose diária de uma formulação de referência de dicloridrato de pramipexol de libertação imediata, por exemplo, comprimidos Mirapex®, administrados três vezes ao dia. No presente contexto, "substancialmente equivalente" significa que a biodisponibilidade de uma dita composição 10 preferida é de cerca de 0,8 a cerca de 1,25 vezes a da formulação de referência. É preferível que a composição, após a administração de dose única de 0,375 mg (expressa como equivalente de monohidrato de dicloridrato de pramipexol), apresente uma concentração máxima de pramipexol no plasma (Cmáx) que não é maior do que cerca de 0,3 ng/ml. Sempre que uma dose mais elevada é administrada, o limite superior preferido de Cmáx é proporcionalmente maior, sendo conhecido que as farmacocinéticas do pramipexol são substancialmente linearmente relacionadas com a dose, até a uma dose diária de 4,5 mg. Wright et al., (1997), op. cit. É preferível que a composição, após a administração de dose única, exiba um tempo necessário para atingir a concentração máxima de pramipexol no plasma (Tmáx) que é, pelo menos, cerca de 6 horas, de preferência pelo menos cerca de 8 horas. É especialmente preferido que a composição exiba um perfil farmacocinético consistente com as concentrações de estado estacionário no plasma, tendo uma razão de flutuação que não é substancialmente maior do que a da formulação de referência, tal como definido anteriormente. A razão de flutuação (RF) é definida pela seguinte equação: RF = (Cmáx - C mín) / Cmédia em que Cmáx, Cmin e Cmédia são concentrações máxima, mínima e média no plasma, respetivamente.

De preferência, o estudo farmacocinético utilizado para gerar os parâmetros especificados anteriormente para uma composição candidata, é conduzido de acordo com um protocolo que é geralmente aceite na tecnologia. De preferência, pelo menos 6, mais preferencialmente pelo menos 8, mais preferivelmente pelo menos 10 indivíduos são incluídos no estudo e recebem a composição candidata. A composição tendo os parâmetros de libertação in 11 vitro e/ou farmacocinéticos in vivo especificados anteriormente, é vantajosa por ter um potencial reduzido de causar efeitos secundários indesejáveis, que podem estar relacionados a uma combinação de Cmáx alta e Tmáx curto, por comparação com outras formas farmacêuticas uma vez por dia. De preferência, a incidência de efeitos secundários não é maior do que com uma forma farmacêutica de libertação imediata, tais como comprimidos Mirapex® administrados num reqime de três vezes por dia. Mais preferencialmente, a incidência de efeitos secundários é ainda mais baixa do que com um dito regime de libertação imediata. É contemplado que estas vantagens tornam-se mais pronunciadas com o aumento da dosagem diária.

Uma composição da invenção compreende o pramipexol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, numa quantidade de dosagem diária terapeuticamente eficaz. Deve entender-se que a menção de pramipexol, ou de outro agente farmacêutico ativo aqui, abrange racematos, enantiómeros, polimorfos, hidratos e solvatos dos mesmos. 0 pramipexol é usado de preferência sob a forma do seu enantiómero-S, (S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)-benzotiazol. É preferível utilizar um sal de pramipexol, especialmente um sal que exiba solubilidade em água de moderada a elevada. Os sais ilustrativos incluem os que são preparados usando os seguintes ácidos: clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico, ácido metanossulfónico, etanossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, benzenossulfónico, p-hidroxibenzóico, toluenossulfónico, fórmico, acético, propiónico, benzoico, antranílico, tartárico, maleico, málico, cítrico, isocítrico, succínico, ascórbico, láctico, glicólico, glucónico, glucurónico, pirúvico, oxaloacético, fumárico, aspártico, glutâmico, esteárico, salicílico, fenilacético, mandélico, pamóico, pantoténico, 12 sulfanílico, ciclohexilaminossulfónico, algénico, β-hidroxibutírico, galactárico e galacturónico.

Um sal de pramipexol preferido é o sal dicloridrato, mais preferencialmente sob a forma do monohidrato. 0 pramipexol e sais do mesmo, incluindo o sal dicloridrato, úteis aqui, podem ser preparados por processos conhecidos per se, incluindo os processos divulgados em patentes e noutra literatura relativos ao pramipexol. A composição pode assumir qualquer forma adequada para a administração oral, mas é tipicamente formulada como uma unidade de dosagem sólida discreta, tal como um comprimido ou uma cápsula, em que o pramipexol, ou o sal do mesmo, está presente na forma de partículas sólidas, e é formulado conjuntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes são selecionados, em parte, para fornecer um perfil de libertação e/ou um perfil farmacocinético de acordo com os definidos anteriormente. A quantidade de pramipexol presente numa composição da invenção é suficiente para proporcionar uma dose diária em uma a uma pequena pluralidade, por exemplo, um a cerca de 4, de unidades de dosagem, a ser administrada de uma só vez. De preferência, a dose diária total é entregue numa única unidade de dosagem. Será geralmente adequada uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg por unidade de dosagem, ou de cerca de 0,05 % a cerca de 5 %, em peso, da composição. De preferência, está presente uma quantidade de cerca de 0,2 a cerca de 6 mg, mais preferencialmente uma quantidade de cerca de 0,3 a cerca de 5 mg de pramipexol por unidade de dosagem. Quantidades específicas por comprimido contempladas aqui incluem 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 e 4,5 mg de monohidrato de dicloridrato de pramipexol. A formulação particular seleccionada para pramipexol 13 não é crítica desde que alcance o perfil de libertação definido no presente documento. Tal perfil pode ser alcançado usando um ou mais meios de modificação de libertação adequados para utilização em uma composição da invenção. De forma ilustrativa, meios de modificação de libertação adequados para utilização em uma composição da invenção incluem uma matriz polimérica em que o pramipexol é disperso; um revestimento ou camada de controlo de libertação que rodeia a totalidade da unidade de dosagem e uma bomba osmótica. A composição toma a forma de um comprimido que compreende o pramipexol, ou um sal do mesmo, disperso numa matriz que compreende um polímero hidrofílico e amido. De preferência, o amido tem uma força de tensão de pelo menos cerca de 0,15 kN cirf2 numa fração sólida representativa do comprimido, por exemplo cerca de 0,75 a cerca de 0,85, ilustrativamente 0,8.

Os polímeros hidrofílicos úteis de acordo com a presente realização são materiais poliméricos farmaceuticamente aceitáveis, possuindo um número suficiente e distribuição de substituintes hidrofílicos, tais como os grupos hidroxi e carboxi, para conferir propriedades hidrofílicas ao polímero como um todo. Os polímeros hidrofílicos adequados incluem, sem limitação, a metilcelulose, a HPMC (hipromelose), a carmelose de sódio (carboximetilcelulose de sódio), e o carbómero (ácido poliacrílico). Pode, opcionalmente, ser utilizado mais de um dito polímero. A HPMC é um polímero hidrofílico preferido. Estão disponíveis vários tipos e graus de HPMC. Numa realização é usada a HPMC tipo 2208, de preferência reunindo as especificações previstas numa farmacopeia convencional, tal como USP 24. A HPMC tipo 2208 contém 19-24 % em peso de metoxi, e 4-12 % em peso de substituintes hidroxipropoxilo. As HPMC especialmente adequadas têm 14 viscosidade nominal compreendida entre cerca de 100 e cerca de 10.000 mPa s, ilustrativamente uma HPMC tipo 2208 adequada é uma que tem uma viscosidade nominal de cerca de 4000, com uma viscosidade medida de cerca de 3000 a cerca de 5600 mPa s. Dita HPMC está disponível, por exemplo, como Methocel® K4MP da Dow Chemical Co., e produtos substancialmente equivalentes estão disponíveis a partir de outros fabricantes. A quantidade de polímero hidrofílico na composição depende do polímero particular selecionado, do agente farmacêutico ativo, e do perfil de libertação prolongada desejado. No entanto, tipicamente, o polímero hidrofílico é incluído numa quantidade de cerca de 20 % a cerca de 70 %, de preferência cerca de 30 % a cerca de 60 %, e mais preferivelmente cerca de 35 % a cerca de 50 %, em peso da composição. No caso ilustrativo da HPMC tipo 2208, uma quantidade apropriada será geralmente encontrada na gama de cerca de 30 % a cerca de 60 %, de preferência cerca de 35 % a cerca de 50 %, por exemplo cerca de 40 %, em peso da composição.

Acredita-se, sem ser limitado pela teoria, que o polímero hidrofílico funciona para proporcionar uma libertação estendida ou prolongada de pramipexol, por exemplo, por dissolução ou erosão gradual do polímero no trato gastrointestinal.

Os amidos úteis neste caso incluem os amidos de qualquer fonte botânica apropriada, por exemplo, milho, trigo, arroz, tapioca, batata, etc. Os amidos preferidos têm uma razão relativamente elevada de amilose para amilopectina, contendo, por exemplo, pelo menos cerca de 20 %, mais preferivelmente pelo menos cerca de 25 % de amilose. Especialmente preferido é o amido pré-gelatinizado, que é um tipo de amido modificado que foi processado para tornar o amido mais fluido e diretamente compressível. Podem ser usados amidos parcialmente ou 15 totalmente pré-gelatinizados.

Acredita-se, sem ser limitado pela teoria, que a função primária do amido numa composição da presente realização é como um agente de ligação. Um amido que satisfaça o critério da força de tensão preferida aqui definido, é por vezes aqui referido como um "super ligante". A quantidade de amido numa composição da presente realização é normalmente mais elevada do que é convencionalmente presente como um ligante em formulações de comprimidos. As quantidades apropriadas vão ser geralmente encontradas na gama de cerca de 25 % a cerca de 75 % em peso. De preferência, a quantidade de amido é de cerca de 40 % a cerca de 70 %, mais preferivelmente de cerca de 45 % a cerca de 65 %, por exemplo cerca de 50 %, em peso da composição. A força de tensão de uma amostra de amido pode ser medida por qualquer teste adequado. Os procedimentos de teste ilustrativos estão descritos por Hiestand & Smith (1984), Powder Technology 38, 145-159, e por Hiestand &

Smith (1991), International Journal of Pharmaceutics 67, 231-246, sendo estes artigos aqui incorporados por referência.

Um exemplo de um teste de força de tensão que pode ser utilizado (aqui referido como um "teste de força de tensão triaxial"), exige a preparação de uma série de compactos da amostra de amido, seguindo-se a determinação da força de tensão dos compactos usando um comprimido de ensaio computadorizado multifunções (MTT). Os compactos são preparados com vários graus de força de compressão, para proporcionar compactos tendo uma gama de fração sólida. Como uma formulação de comprimidos de libertação prolongada tem tipicamente uma fração sólida de cerca de 0,8, é útil preparar compactos aproximando dita fração sólida. 16 A densidade absoluta da amostra de amido pode ser determinada por meio de um picnómetro de hélio - ar. É usada uma prensa de comprimidos triaxial controlada por um computador para a preparação dos compactos. A saída de voltagem do perfurador e as células de carga do molde da prensa de comprimidos são primeiro levadas a zero. 0 perfurador e o molde são lubrificados com estearato de magnésio em pó, e o conjunto de moldagem é colocado na prensa. Os parâmetros de compressão e descompressão são selecionados no computador. A quantidade desejada de amido a ser compactada é pesada, e é vertida para dentro da cavidade do molde. 0 leito de pó resultante é nivelado com uma espátula. 0 perfurador é inserido dentro do molde e é iniciado o ciclo de compressão / descompressão controlado por computador.

Assim, antes do final da fase de compressão, é gravada a espessura do compacto tal como medida por LVDT. No final da fase de compressão, é gravada a força de compressão final, conforme medida pela voltagem da célula de carga do perfurador.

No final da fase de descompressão, são retraídos o perfurador e os maços de cunhos. 0 compacto é removido do cunho e inspecionado para defeitos, tais como rachas ou adesão. As rachas podem ser reduzidas por aumento do tempo de descompressão. Se o compacto está livre de defeitos, o seu comprimento, largura, espessura e peso, são medidos para permitir o cálculo da densidade aparente. A fração sólida é calculada dividindo a densidade absoluta pela densidade aparente.

Na preparação do MTT para determinação da força de tensão, é executado um programa de software adequado. A placa é aparafusada à célula de carga do MTT, e a montagem da força de tensão é deslizada no MTT oposto à placa. 0 sinal da célula de carga é monitorizado através do computador, e o deslocamento zero no condicionador de 17 sinal é ajustado para proporcionar uma voltagem de linha de base positiva o mais próximo possível de zero. É selecionada uma velocidade para a frente que irá gerar uma constante de tempo de cerca de 15 segundos (geralmente a velocidade selecionada será de cerca de 0,8 a cerca de 1,2 mm s_1) . O compacto a ser testado é colocado no suporte do conjunto de força de tensão. O motor é iniciado através do computador, conduzindo a placa para o compacto até que a superfície do compacto seja detetada, e parando a placa a alguns milímetros do compacto. O osciloscópio é disparado, para registar a força aplicada ao compacto, e o motor é reiniciado. A placa é conduzida para o compacto até que seja detetada uma racha, quer por visão ou por som, e o motor é imediatamente revertido. A força máxima é gravada a partir do traço do osciloscópio. A força de tensão é calculada a partir da força máxima utilizando um software de computador apropriado. A partir de vários ensaios utilizando compactos num intervalo de frações sólidas em torno de 0,8, os dados são colocados num gráfico, e é estimada a força de tensão numa fração sólida de 0,8. Se a força de tensão a uma fração sólida de 0,8 é de cerca de 0,15 kN cm~2 ou superior, a amostra de amido é considerada adequada para utilização na preparação de uma composição de acordo com a presente realização da invenção.

Foi agora surpreendentemente descoberto que pode ser usado um teste muito mais simples, um que é mais passível de execução num ambiente de fabrico, para estimar a força de tensão de uma amostra de amido, especialmente para determinar se a amostra de amido tem uma força de tensão de, pelo menos, cerca de 0,15 kN cm"2 numa fração sólida representativa de um comprimido de libertação prolongada desejado. 18

De acordo com este teste, os compactos da amostra de amido são preparados numa prensa de comprimidos automatizada padrão sob uma gama de forças de compressão. Por exemplo, foi encontrada dar resultados satisfatórios uma prensa Carver (por exemplo, Modelo 3888.1DT0000) equipada com ferramentas de face plana de diâmetro adequado (por exemplo, 10/32 polegadas ou cerca de 0, 7 cm para um compacto de 300 mg) , operada a forças de compressão de cerca de 4 a cerca de 16 kN (cerca de 900 a cerca de 3600 lbf) , para um tempo de permanência de, pelo menos, cerca de 4 segundos. Ilustrativamente, ditos compactos podem ser preparados a 1000, 1500, 2000 e 3000 lbf (4,45, 6,67, 8,90 e 13,34 kN). De preferência é usado um tempo de permanência de pelo menos cerca de 10 segundos, mais preferivelmente de pelo menos cerca de 30 segundos e, ainda mais preferivelmente de pelo menos cerca de 60 segundos. Ilustrativamente, verificou-se dar resultados satisfatórios um tempo de permanência de 90 segundos. O peso, diâmetro e espessura de cada compacto são medidos com precisão (alternativamente, o diâmetro pode ser considerado igual ao da ferramenta), para permitir o cálculo da densidade aparente e, portanto, da fração sólida, sendo a densidade absoluta medida como descrito anteriormente, por exemplo, por meio de um picnómetro de hélio - ar. A dureza de cada compacto assim preparado é então determinada por qualquer teste de dureza de comprimidos adequado, por exemplo, utilizando um medidor de dureza Key HT 500. A dureza é uma medida da força necessária para provocar o esmagamento do compacto, e é tipicamente expressa em unidades tais como kilolibras (kp) ou unidades Strong-Cobb (SCU). Uma dureza de cerca de 10,2 kp ou cerca de 14,4 SCU corresponde a uma força de 0,1 kN.

Para os presentes fins, considera-se que a força de esmagamento do compacto é equivalente à força de tensão. 19

Assim, a força de tensão (oT, em kN cm 2) pode ser calculada a partir da equação

otc=2F/já)H em que F é a força necessária para causar o esmaqamento (em kN), D é o diâmetro do compacto (em cm), e H representa a espessura do compacto (em cm) . Por exemplo, um compacto de 0,7 cm de diâmetro e 0,4 cm de espessura, com uma dureza de 20 SCU (equivalente a uma força de 0,139 kN), tem uma força de tensão calculada de 0,316 kN cm-2. A relação entre a força de tensão e a fração sólida é então estabelecida para a amostra de amido. Isto pode ser feito através da representação gráfica dos dados da força de tensão e da fração sólida (a fração sólida tende a aumentar com o aumento da força de compressão durante a preparação do compacto), ou através da realização de uma análise de regressão. A partir dessa relação, pode ser estimada a força de tensão a um valor normalizado da fração sólida. O valor normalizado selecionado é aquele que é representativo da fração sólida de um comprimido de libertação prolongada desejado, por exemplo, 0,8.

Quando o material do compacto é amido pré-gelatinizado, verificou-se que a força de tensão tal como determinada num teste simples, tal como descrito imediatamente acima, é surpreendentemente próxima a uma medição de força de tensão "verdadeira", tal como determinada pelo método de teste de força de tensão triaxial descrito anteriormente, que por sua vez é essencialmente similar a métodos conhecidos na tecnologia, tal como o descrito por Hiestand & Smith (1984), op. cit.

Foi também descoberto que um maior tempo de permanência (por exemplo, 90 segundos) no método de teste da presente invenção dá uma melhor correlação com a força de tensão triaxial, do que um tempo de permanência muito curto (por exemplo, 4 segundos). Veja-se o exemplo 1 em seguida, e as figuras 1 e 2. 20

Um amido especialmente preferido tem uma força de tensão de pelo menos cerca de 0,175 kN cm-2, ainda mais preferivelmente de pelo menos cerca de 0,2 kN cm-2, numa fração sólida representativa de um comprimido de libertação prolongada desejado.

Mesmo entre os amidos pré-gelatinizados disponíveis comercialmente, no tipo preferido de amido para utilização numa composição da presente realização, existe uma variação considerável da força de tensão. Os amidos pré-gelatinizados que não satisfazem o critério estabelecido aqui de força de tensão não são facilmente identificados sem testes, por exemplo, por um método tal como divulgado anteriormente. Ditos amidos pré-gelatinizados são geralmente inadequados para o fabrico a escala comercial de uma formulação de comprimidos de matriz de libertação prolongada de pramipexol, por causa de um problema tal como definido imediatamente em seguida.

Um comprimido não revestido, ou um núcleo de comprimido antes do seu revestimento, que compreende amido e um polímero hidrofílico agindo como uma matriz para um fármaco solúvel em água, ou pró-fármaco, requer ter uma certa dureza mínima, a fim de ser capaz de resistir à rutura e/ou atrito devido a tensões mecânicas aplicadas durante uma operação de formação de comprimidos de alta velocidade (incluindo todos as etapas até, e incluindo, o enchimento dos comprimidos nos recipientes). A dureza mínima aceitável irá depender de uma série de fatores, incluindo a gravidade das tensões mecânicas, mas é tipicamente de pelo menos cerca de 20 SCU, preferivelmente de pelo menos cerca de 22 SCU, e mais preferivelmente de pelo menos cerca de 24 SCU (cerca de 17 kp). A dureza pode ser aumentada através do aumento da força de compressão aplicada pela prensa de comprimidos, mas apenas até um certo nível. Pelo menos no caso dos comprimidos, tal como aqui descritos, acima de uma 21 determinada força de compressão, mais aumentos da força de compressão dão pouco ou nenhum aumento na dureza do comprimido. Há, por outras palavras, uma dureza máxima alcançável pela compressão de uma determinada composição amido / polímero hidrofílico / agente ativo. Um amido proporcionando uma dureza máxima inadequada para suportar as tensões mecânicas de uma operação de formação de comprimidos de alta velocidade é inadequado para o presente fim. Tal como mostrado na fig. 3, determinados amidos pré-gelatinizados foram encontrados proporcionar uma dureza máxima de 20 SCU ou inferior, estes são agora identificados como amidos tendo baixa força de tensão (0,1 kN cm~2 ou menos, de acordo com o método de teste da invenção, utilizando um tempo de permanência de 90 segundos).

Mesmo que seja alcançável uma dureza máxima de pelo menos cerca de 20 SCU com um amido de baixa força de tensão, pode ser possível somente através do uso de forças de compressão extremamente elevadas. Um requisito para tais forças reduz a velocidade e a eficiência, e aumenta o custo de uma operação de formação de comprimidos e, é indesejável por estas razões.

Quando os comprimidos são para ser submetidos a uma etapa de processo adicional após a compressão, em particular uma etapa de revestimento, a exposição a tensões mecânicas é grandemente aumentada. Portanto, de acordo com uma realização preferida, o comprimido de libertação prolongada da invenção compreende ainda um revestimento.

Em particular para um sal altamente solúvel em água, tal como o dicloridrato de pramipexol, uma matriz de polímero hidrofílico é muitas vezes inadequada para proporcionar a libertação prolongada de uma duração suficientemente longa, para permitir uma administração uma vez por dia. Acredita-se que um tal sal é facilmente 22 lixiviado para fora da matriz hidrofílica quando contactado por um meio aquoso, tal como o fluido gastrointestinal. Por conseguinte, é desejável retardar ainda mais o processo de libertação do fármaco, proporcionando um revestimento de controlo de libertação em volta do comprimido. Um tal revestimento compreende, tipicamente, um componente de polímero hidrofóbico ou insolúvel em água, tal como a etilcelulose, em conjunto com um componente formador de poros hidrofílico ou solúvel em água, tal como a HPMC.

Quando é utilizado um amido que tem uma força de tensão de pelo menos cerca de 0,15 kN cm-2, preferivelmente de pelo menos cerca de 0,175 kN cm-2, mais preferivelmente de pelo menos cerca de 0,2 kN cirf2, a uma fração sólida representativa do comprimido (por exemplo, cerca de 0,75 a cerca de 0,85), a composição é encontrada ser especialmente adequada para uma operação de formação de comprimidos de alta velocidade que inclua uma etapa de revestimento do comprimido com uma camada de controlo de libertação.

Alternativas à etilcelulose e à HPMC como componentes de uma camada de revestimento de libertação, incluem outros polímeros celulósicos (por exemplo, a metilcelulose, a hidroxipropilcelulose, a hidroxietilcelulose, a carboximetilcelulose de sódio, os ésteres de celulose, tais como o acetato de celulose, etc), acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico e ésteres dos mesmos, polietilenoglicol, carragenano e outras gomas, e semelhantes. A camada de controlo de libertação, se presente, constitui tipicamente cerca de 1 % a cerca de 15 %, de preferência cerca de 2,5 % a cerca de 10 %, em peso do comprimido como um todo. O componente hidrofóbico ou insolúvel em água, preferencialmente compreendendo a 23 etilcelulose, constitui tipicamente cerca de 1 % a cerca de 10 %, preferivelmente cerca de 2 % a cerca de 7 %, em peso do comprimido como um todo. O componente de formação de poros, de preferência compreendendo a HPMC, está presente tipicamente numa quantidade de cerca de 5 % a cerca de 50 %, de preferência de cerca de 10 % a cerca de 40 %, em peso do componente insolúvel em água ou hidrofóbico. 0 revestimento, se presente, pode conter, opcionalmente, excipientes adicionais farmaceuticamente aceitáveis, tais como plastificantes, corantes, etc. A título ilustrativo, uma camada de controlo de libertação numa quantidade de cerca de 2,5 % a cerca de 5 % em peso do núcleo do comprimido (ou seja, o peso do comprimido excluindo o revestimento), compreende um material à base de etilcelulose (por exemplo, Surelease® de Colorcon) e um material formador de poros à base de HPMC (por exemplo, Opadry® de Colorcon), numa razão de peso de cerca de 3:1 a cerca de 4:1. A camada de controlo de libertação, ou revestimento, deve ser aplicada com uma espessura tão uniforme quanto possível, para proporcionar um controlo ótimo da velocidade de libertação do pramipexol.

Em alternativa, ou além disso, o comprimido de libertação prolongada da invenção compreende um revestimento não funcional. Um revestimento não funcional pode compreender um componente de polímero, por exemplo, a HPMC, opcionalmente com outros ingredientes, por exemplo, um ou mais plastif icantes, corantes, etc. O termo "não funcional" no presente contexto, significa não ter substancialmente qualquer efeito sobre as propriedades de libertação do comprimido, e não deve ser lido para implicar que o revestimento não serve nenhum propósito útil. Por exemplo, tal revestimento pode conferir uma aparência distinta ao comprimido, proporcionar proteção contra o desgaste durante a embalagem e o transporte, melhorar a facilidade de deglutição, e/ou ter outros benefícios. Um revestimento não funcional deve ser aplicado numa quantidade suficiente para proporcionar a cobertura completa do comprimido. Tipicamente, será considerada adequada uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 10 %, mais tipicamente uma quantidade de cerca de 2,5 % a cerca de 5 %, em peso do comprimido como um todo.

Os comprimidos não revestidos e os núcleos de comprimidos revestidos da presente realização podem conter opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para além do amido e componentes poliméricos hidrofílicos descritos anteriormente. Tais excipientes incluem, sem limitação, agentes de deslizamento e lubrificantes. Podem também ser incluídos outros excipientes convencionais conhecidos na tecnologia.

Um agente de deslizamento pode ser usado para melhorar as propriedades de fluxo do pó antes e durante a formação de comprimidos, e para reduzir a aglomeração. Agentes de deslizamento adequados incluem o dióxido de silício coloidal, o trissilicato de magnésio, a celulose em pó, o amido, o talco, o fosfato de cálcio tribásico, e semelhantes. Numa realização, é incluído o dióxido de silício coloidal como um agente de deslizamento, numa quantidade de até cerca de 2 %, de preferência cerca de 0,2 % a cerca de 0,6 %, em peso do comprimido.

Um lubrificante pode ser usado para aumentar a libertação de um comprimido do aparelho no qual é formado, por exemplo, impedindo a aderência à face de um perfurador superior ("colheita") ou perfurador inferior ("aderência"). Os lubrificantes adequados incluem o estearato de magnésio, o estearato de cálcio, o óleo de canola, o palmitoestearato de glicerilo, o óleo vegetal hidrogenado, o óxido de magnésio, o óleo mineral, o poloxero, o polietilenoglicol, o álcool de polivinilo, o 25 benzoato de sódio, o lauril sulfato de sódio, o estearil fumarato de sódio, o ácido esteárico, o talco, o óleo vegetal hidrogenado, o estearato de zinco, e semelhantes. Numa realização, é incluído o estearato de magnésio como um lubrificante, numa quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 1,5 %, de preferência de cerca de 0,3 % a cerca de 1 %, em peso do comprimido.

Os comprimidos podem ser de qualquer tamanho e forma adequados, por exemplo, redondos, ovais, poligonais ou em forma de almofada, e, opcionalmente, suportar marcas de superfície não funcionais. Especialmente no caso dos comprimidos revestidos, estes são preferivelmente concebidos para serem engolidos inteiros e, por conseguinte, não são normalmente fornecidos com uma pontuação de rutura. As composições de unidade de dosagem da invenção podem ser embaladas num recipiente, acompanhadas por um folheto fornecendo informações pertinentes, tais como, por exemplo, informação de dosagem e de administração, contraindicações, precauções, interações com outros fármacos, e reações adversas.

Proporciona-se também a utilização de uma composição no método de tratamento de um indivíduo tendo uma condição ou distúrbio para o qual é indicado um agonista do recetor D2 da dopamina, compreendendo o método a administração oral ao indivíduo, não mais do que uma vez por dia, de uma composição farmacêutica administrável oralmente, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pramipexol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, exibindo a composição referida pelo menos um perfil de libertação in vitro, em que não mais do que cerca de 20 % de pramipexol se dissolve em 2 horas e em que o tempo para alcançar 50 % de dissolução e de pelo menos cerca de 4 horas após a colocação da composição num teste de dissolução padrão, tal como aqui definido, e 26 A composição é particularmente útil sempre que a condição ou distúrbio é a doença de Parkinson, ou uma complicação associada com a mesma.

As quantidades de dosagem diária de pramipexol apropriadas incluem 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 e 4,5 mg, expressas como monohidrato de dicloridrato de pramipexol.

EXEMPLOS

Exemplo 1 (comparativo)

Os comprimidos de dicloridrato de pramipexol de libertação prolongada foram preparados tendo as composições mostradas na quadro 1.

Quadro 1. Composição de comprimidos de dicloridrato de pramipexol do exemplo 1

Ingrediente Quantidade (mg) monohidrato de dicloridrat o de pramipexol 0,37 5 0, 75 1,5 3,0 4,5 0,37 5 0,37 5 4,5 HPMC tipo 2208, 4000 mPa s 140, 0 140, 0 140, 0 140, 0 140, 0 70,0 157, 5 157, 5 amido pré- gelatinizad o 206, 5 206, 1 205, 4 203, 9 202, 4 101, 5 189, 0 184, 9 dióxido de silício coloidal 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4 estearato de magnésio 1, 75 1, 75 1, 75 1, 75 1, 75 1, 75 1, 75 1, 75 total 350 350 350 350 350 175 350 350

Todos os ingredientes, exceto o lubrificante (estearato de magnésio), foram selecionados para remover 27 nódulos, e foram misturados completamente num misturador de baixo corte operando a 24 rpm durante 10-30 minutos. O lubrificante foi então selecionado para o misturador, e os materiais foram misturados durante mais 2-5 minutos. A mistura lubrificada resultante foi prensada em comprimidos de 350 mg, em forma de almofada, utilizando uma máquina de formação de comprimidos Kilian S100.

Exemplo 2

Os comprimidos de dicloridrato de pramipexol revestidos de libertação prolongada foram preparados tendo a composição mostrada no quadro 2.

Quadro 2. Composição de comprimidos revestidos do exemplo 2

Ingrediente Quantidade (mg) monohidrato de dicloridrato de pramipexol 0,375 HPMC tipo 2208, 4000 mPa s 140,0 amido pré-gelatinizado 206,5 dióxido de silício coloidal 1,4 estearato de magnésio 1, 75 total do núcleo 350 material de revestimento à base de etilcelulose (Surelease®) 7, 88 material de revestimento à base de HPMC (Opadry®) 2,63 total do revestimento 10,5

Os núcleos dos comprimidos foram preparados exatamente tal como no exemplo 1. Foi preparada uma solução de revestimento tal como se segue. Um material Opadry® à base de HPMC numa quantidade de 6,004 g foi adicionado a 106,682 g de água, e misturado durante 45 minutos para proporcionar uma mistura de HPMC. Em seguida, 72,045 g de um material Surelease® à base de etilcelulose 28 foi adicionado à mistura de HPMC, e misturado durante um período adicional de 30 minutos para proporcionar uma solução de revestimento. A solução de revestimento foi aplicada aos núcleos dos comprimidos numa quantidade que proporciona um ganho de peso de 3 %. Os comprimidos revestidos resultantes foram curados utilizando uma panela de revestimento Thomas Accela-Coata com um Vector LCDS de 12 polegadas (aproximadamente 30 cm) ou de 24 polegadas (aproximadamente 60 cm), durante cerca de 15 minutos a uma temperatura do leito de pelo menos cerca de 70 °C. Após a cura, a temperatura foi desacelerada ao longo de um período de cerca de 8 minutos a uma temperatura de escape de cerca de 45 °C.

Exemplo 3

Os comprimidos de dicloridrato de pramipexol revestidos de libertação prolongada foram preparados tendo a composição mostrada no quadro 3.

Quadro 3. Composição de comprimidos revestidos do exemplo 3

Ingrediente Quantidade (mg) monohidrato de dicloridrato de pramipexol 0,375 HPMC tipo 2208, 4000 mPa s 140, 0 amido pré-gelatinizado 206,5 dióxido de silício coloidal 1,4 estearato de magnésio 1, 75 total do núcleo 350 material de revestimento à base de etilcelulose (Surelease®) 8,4 material de revestimento à base de HPMC (Opadry®) 2,1 total do revestimento 10,5

Os núcleos dos comprimidos foram preparados 29 exatamente tal como no exemplo 1. Foi preparada uma solução de revestimento tal como se segue. Um material Opadry® à base de HPMC numa quantidade de 4,801 g foi adicionado a 103,041 g de água, e misturado durante 45 minutos para proporcionar uma mistura de HPMC. Em seguida, 76,819 g de um material Surelease® à base de etilcelulose foi adicionado à mistura de HPMC, e misturado durante um período adicional de 30 minutos para proporcionar uma solução de revestimento. O revestimento para um ganho de peso de 3 %, e a cura dos comprimidos revestidos, foram realizados exatamente tal como no exemplo 2.

Exemplo 4

Os comprimidos de dicloridrato de pramipexol revestidos de libertação prolongada foram preparados tendo a composição mostrada no quadro 4.

Quadro 4. Composição de comprimidos revestidos do exemplo 4

Ingrediente Quantidade (mg) monohidrato de dicloridrato de pramipexol 0,375 HPMC tipo 2208, 4000 mPa s 140, 0 amido pré-gelatinizado 206,5 dióxido de silício coloidal 1,4 estearato de magnésio 1, 75 total do núcleo 350 material de revestimento à base de etilcelulose (Surelease®) 13, 13 material de revestimento à base de HPMC (Opadry®) 4,38 total do revestimento 17, 5

Os núcleos dos comprimidos foram preparados exatamente tal como no exemplo 1. Foi preparada uma 30 solução de revestimento tal como se segue. Um material Opadry® à base de HPMC numa quantidade de 10,003 g foi adicionado a 177,737 g de água, e misturado durante 45 minutos para proporcionar uma mistura de HPMC. Em seguida, 120,03 g de um material Surelease® à base de etilcelulose foi adicionado à mistura de HPMC, e misturado durante um periodo adicional de 30 minutos para proporcionar uma solução de revestimento. O revestimento para um ganho de peso de 3 %, e a cura dos comprimidos revestidos, foram realizados exatamente tal como no exemplo 2. Após esta primeira etapa de cura, o revestimento foi repetido para proporcionar um ganho de peso total do comprimido de cerca de 5 %, seguido por uma cura de cerca de 15 minutos a uma temperatura do leito de pelo menos cerca de 70 °C. Após a cura, a temperatura foi desacelerada ao longo de um periodo de cerca de 8 minutos a uma temperatura de escape de cerca de 45 °C.

Exemplo 5

Os comprimidos de dicloridrato de pramipexol revestidos de libertação prolongada foram preparados tendo a composição mostrada no quadro 5.

Quadro 5. Composição de comprimidos revestidos do exemplo 5

Ingrediente Quantidade (mg) monohidrato de dicloridrato de pramipexol 0,375 HPMC tipo 2208, 4000 mPa s 140,0 amido pré-gelatinizado 206,5 dióxido de silício coloidal 1,4 estearato de magnésio 1, 75 total do núcleo 350 material de revestimento à base de etilcelulose (Surelease®) 14, 0 material de revestimento à base de HPMC (Opadry®) 3,5 total do revestimento 17, 5 31

Os núcleos dos comprimidos foram preparados exatamente tal como no exemplo 1. Foi preparada uma solução de revestimento tal como se segue. Um material Opadry® à base de HPMC numa quantidade de 8,002 g foi adicionado a 171,735 g de água, e misturado durante 45 minutos para proporcionar uma mistura de HPMC. Em seguida, 128,032 g de um material Surelease® à base de etilcelulose foi adicionado à mistura de HPMC, e misturado durante um período adicional de 30 minutos para proporcionar uma solução de revestimento. O revestimento para um ganho de peso de 5 %, e a cura dos comprimidos revestidos, foram realizados exatamente tal como no exemplo 2.

Exemplo 6

Os perfis de dissolução dos comprimidos de dicloridrato de pramipexol de cada um dos exemplos 1, 2 e 5 foram avaliados num ensaio de dissolução USP padrão in vitro com as seguintes condições. Foi utilizado o dispositivo USP 1 para agitar um meio de dissolução (900 ml de tampão fosfato a 0,05 M a um pH de 6,8), a uma velocidade de rotação do eixo de 100 rpm e uma temperatura de 37 °C.

Os dados são mostrados na fig. 1. O comprimido não revestido do exemplo 1, e o comprimido do exemplo 2 com um revestimento de 3 %, que compreende 25 % de formador de poros, exibiram perfis de dissolução gerais muito semelhantes. No entanto, após inspeção mais atenta, será notado que o comprimido não revestido do exemplo 1 apresentou a dissolução inicial mais rápida, de tal forma que em tempos de amostragem a 1 hora e a 2 horas, a percentagem dissolvida foi maior do que no caso do comprimido revestido do exemplo 2. Por exemplo, a 1 hora, o comprimido revestido do exemplo 2 apresentou apenas 11 % de dissolução, enquanto que o comprimido não revestido do exemplo 1 mostrou 15 % de dissolução. Do mesmo modo, a 2 32 horas, o comprimido revestido do exemplo 2 não mostrou mais de 20 % de dissolução, enquanto que o comprimido não revestido do exemplo 1 mostrou 24 % de dissolução. A dissolução do comprimido do exemplo 5 que tem um revestimento de 5 %, que compreende 20 % de formador de poros, exibiu um perfil de dissolução muito mais lento do que quer tanto o comprimido do exemplo 1 como o comprimido do exemplo 2.

Exemplo 7

Foi realizado um estudo in vivo em voluntários humanos saudáveis, para avaliar a biodisponibilidade do pramipexol formulado como comprimidos de libertação prolongada ou de libertação estendida (LX) dos exemplos 1, 2 e 5, em comparação com um tratamento de referência com comprimidos de dicloridrato de pramipexol de libertação imediata (LI), e para avaliar a segurança do pramipexol quando o seu perfil de absorção é alterado, como nestes comprimidos de libertação estendida. Método O estudo seguiu um desenho de estudo aberto, de 4 vias, de cruzamento aleatorizado, e foi realizado em indivíduos do sexo masculino e feminino saudáveis entre os 18 e 55 anos de idade. Os indivíduos receberam cada um dos quatro tratamentos no decurso do estudo, que foi realizado num único centro. Foram incluídos um total de 12 indivíduos. Os indivíduos foram mantidos em jejum durante a noite e, em seguida, receberam uma dose de 0,375 mg de monohidrato de dicloridrato de pramipexol por via oral. No caso da formulação LI, que foi fornecida na forma de comprimidos Mirapex®, foram dadas três doses igualmente divididas, de 0,125 mg cada uma, em intervalos de 8 horas, com início no período da manhã. No caso das formulações LX dos exemplos 1, 2 e 5, foi dado um único comprimido de 0,375 mg de manhã. Foram tomadas amostras de sangue seriadas ao longo de um período de 48 horas para a 33 avaliação farmacocinética. Os eventos adversos foram registados durante o mesmo período de 48 horas.

As concentrações de pramipexol no plasma foram quantificadas por um método de HPLC-MS/MS, validado no intervalo de ensaio de 0,05-15 ng/ml. Todas as amostragens reúnem critérios de aceitação bioanalíticos para padrões de calibração e controlo de qualidade. As amostras não foram diluídas antes da análise, uma vez que todas as concentrações das amostras estavam dentro dos limites de quantificação.

Os parâmetros farmacocinéticos para o pramipexol foram estimados por métodos não compartimentados, usando o programa de regressão não linear Kinetica de Innaphase. Foram usados na análise os dados individuais de concentração no plasma e os pontos de tempo reais de colheita de amostras de sangue de cada indivíduo. As concentrações no plasma abaixo do limite inferior de quantificação nos pontos de tempo iniciais foram fixadas a zero, enquanto que as da fase terminal foram excluídas da análise.

Os dados de absorção de pramipexol in vivo foram obtidos através de uma rotina de desconvolução, empregando o programa Kinetica. Para realizar esta análise foi primeiro feito um ajuste dos dados do pramipexol do tratamento de referência, para um modelo de disposição farmacocinético aberto de um compartimento com absorção de primeira ordem. Com base neste ajuste, as concentrações de pramipexol no plasma foram simuladas para uma dose de bolus intravenoso de 0,375 mg de pramipexol. Estas concentrações simuladas de pramipexol foram usadas na rotina de desconvolução.

Foram examinadas as correlações in vitro / in vivo para cada uma das formulações LX de pramipexol, por avaliação de uma relação linear da absorção in vivo como uma função da dissolução in vitro. 34 A predição de concentrações médias de estado estacionário resultantes da dose diária repetida foi realizada por interpolação de concentrações a cada hora de cada indivíduo, de dados de concentração observada / tempo e, em seguida, pelo princípio da superposição, estimando as concentrações durante o 6° dia de administração. As estimativas de meia-vida obtidas a partir deste estudo, que foram consistentes com os valores relatados anteriormente, indicam que o estado estacionário seria atingido ao 4o dia. Também foram estimados durante este exercício os parâmetros de estado estacionário Tmáx, Cmáx, Cmin, AUCo-tt Cmédia (calculada como AUCo-24/τ) e RF (razão de flutuação, calculada como (Cmáx - CmIri) / Cmédia) ·

Resultados

Dos 12 indivíduos inscritos, 10 completaram o estudo. Dois indivíduos foram retirados antes de receberem o tratamento de referência, pelo que os seus dados não foram incluídos na análise farmacocinética.

As concentrações médias de pramipexol no plasma ao longo do período de avaliação de 48 horas são mostradas na fig. 2. As estimativas farmacocinéticas derivadas a partir dos dados de cada um dos indivíduos são apresentadas no quadro 6.

Quadro 6. Parâmetros farmacocinéticos (média ± desvio padrão)

Parâmetro Comprimido LI (Mirapex®) Com] orimidos LX Exemplo 1 (comparativo) Exemplo 2 Exemplo 5 AUCo-00 (ng.h/ml) 9, 93 ± 3, 05 9, 05 ± 3,24 9,66 ± 2, 91 8, 91 ± 4,15 AUCo-48 (ng.h/ml) 8,60 ± 2,63 7,76 ± 2,83 7,60 ± 2, 00 7, 07 ± 2,77 Cmáx (ng/ml) 0,433 ± 0,083* 0,332 ± 0,076 0,282 ± 0, 069 0,242 ± 0, 062 35

Parâmetro Comprimido LI (Mirapex®) Comprimidos LX Exemplo 1 (comparativo) Exemplo 2 Exemplo 5 Tmáx (h) 15, 9 ± 3,4* 6,2 ± 2,0 12,0 ± 5,3 15,6 ± 6,2 Ti/2 (h) 9,1 ± 2,6 11,4 ± 4,1 11,9 ± 2,8 0 +1 1 1 CM \—1 * alcançado após o terceiro comprimido de 0,125 mg

Os dados da absorção cumulativa média (até 24 horas) para os comprimidos LX são mostrados no quadro 7, em conjunto com os dados de dissolução ín vitro correspondentes do exemplo 6.

Quadro 7. Dados de dissolução in vitro e de absorção in

vivo para comprimidos LX

Tempo (h) Exemplo 1 (comparativo) Exemplo 2 Exemplo 5 %. diss. (in vitro) % abs. (in vivo) % diss. (in vitro) % abs. (in vivo) % diss. (in vitro) % abs. (in vivo) 0 0 0,0 0 0,0 0 0, 0 1 15 10,6 11 3,3 2 0, 0 2 24 21, 1 20 13,2 7 0,5 4 36 43,2 34 30,0 20 15, 0 6 47 52,3 46 39,4 31 23, 9 8 55 57, 8 55 45, 6 41 29,6 12 69 68,6 70 57, 1 56 41,6 16 79 75, 5 80 67, 4 69 51,1 24 90 83,6 92 83,2 85 64, 8

As curvas de correlação in vitro / in vivo derivadas a partir dos dados da tabela 7 são apresentadas nas figuras 3-5, para os comprimidos LX dos exemplos 1, 2 e 5, respetivamente. 36

Os parâmetros farmacocinéticos estimados calculados a partir das concentrações de estado estacionário previstas são apresentados no quadro 8.

Quadro 8. Parâmetros farmacocinéticos no estado estacionário estimados (média ± desvio padrão)

Parâmetro Comprimido Comprimidos LX LI (Mirapex®) Exemplo 1 (comparativo) Exemplo 2 Exemplo 5 Tmáx (h) 5,4 ± 1,9 5,6 ± 1,3 8,0 ± 2,8 Cmáx (ng/ml) 0,53 ± 0,13 0,49 ± 0,15 0,48 ± 0,14 0, 41 ± 0,14 Cmí n (ng/ml) 0,29 ± 0,14 0,22 ± 0, 12 0,27 ± 0,11 0, 25 ± 0,15 Cmédia (ng/ml) 0,40 ± 0,13 0,36 ± 0,14 0,38 ± 0,12 0,34 ± 0,15 AUCo-T (ng.h/ml) 9,63 ± 3,12 8,66 ± 3,29 9, 00 ± 2, 92 8, 06 ± 3,52 RF 0,66 ± 0,22 0,87 ± 0,31 0,61 ± 0,18 0, 62 ± 0,45

Os indivíduos retirados do estudo experimentaram um evento adverso sem gravidade, hipotensão ortostática. Ambos os indivíduos estavam a receber o tratamento com o comprimido LX do exemplo 1, quando este evento adverso ocorreu. Não foram relatados no estudo eventos adversos graves. 0 evento mais frequentemente relatado foi a hipotensão ortostática, todos menos dois dos quais foram considerados de natureza transitória. 0 número de eventos adversos individuais sem gravidade reportados para cada tratamento são apresentados no quadro 9. 37

Quadro 9. Números de eventos adversos não graves notificados

Comprimidos LI (Mirapex®) Comprimidos LX Exemplo 1 (comparativo) Exemplo 2 Exemplo 5 N° de indivíduos 10 12 11 10 Todos os eventos 9 17 8 5 Hipotensão ortostática 1 5 2 1

Discussão 0 perfil de concentração média de pramipexol no plasma mostrado na fig. 2, mostra claramente que os comprimidos dos exemplos 1, 2 e 5 estenderam efetivamente a libertação do pramipexol relativamente ao comprimido LI. Os comprimidos LX dos exemplos 1 e 2 exibiram um atraso de aproximadamente 1 hora no aparecimento de absorção, enquanto que os níveis quantificáveis de pramipexol não foram observados até cerca de 3 horas após a administração do comprimido LX do exemplo 5.

Os parâmetros farmacocinéticos derivados indicados na tabela 6, em particular, os dados de Cmáx e de Tmáx, indicam que dos comprimidos LX, o comprimido do exemplo 1 apresentou a mais rápida absorção e o comprimido do exemplo 5 a mais lenta, sendo neste sentido intermédia a do comprimido do exemplo 2. A incidência relativamente elevada de eventos adversos sem gravidade associados ao comprimido do exemplo 1, sugere que a libertação relativamente rápida de pramipexol a partir desta formulação, que conduz a uma Cmáx relativamente elevada, é prejudicial para o perfil de segurança de uma tal formulação. Por outro lado, os comprimidos dos exemplos 2 e 5 apresentam um perfil de 38 segurança que é pelo menos tão favorável quanto o comprimido LI administrado três vezes por dia. Tal como mostrado na tabela 8, a razão de flutuação prevista também foi maior para o comprimido do exemplo 1.

Tal como mostrado nas figuras 3-5, foi estabelecida uma forte correlação in vitro / in vivo dentro de cada formulação. Surpreendentemente, contudo, os dados de dissolução in vitro não distinguiram claramente o comprimido não revestido do exemplo 1 do comprimido revestido do exemplo 2, exceto, como assinalado anteriormente, nos primeiros tempos de amostragem. 39

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora tenha sido tomado muito cuidado na compilação das referências, não se poderão excluir erros e omissões e o IEP nao assume qualquer responsabilidade neste sentido.

Documentos de Patente citados na descrição • US 6197339 B [0006] • US 5458887 A [0007] • US 5656296 A [0008] • EP 0933079 A [0009]

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • Physicians' Desk Reference. 2003, 2768-2772 [0002] • HUBBLE et al. Clinicai Neuropharmacology, 1995, vol. 18 (4), 338-347 [0010] • DOOLEY ; MARKHAM. Drugs & Aging, 1998, vol. 12 (6), 495- 514 [0010] • BIGLAN; HOLLOWAY. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2002, vol. 3 (2), 197-210 [0011] • WRIGHT et al. Journal of Clinicai Pharmacology, 1997, vol. 3 (7), 520-525 [0012] • United States Pharmacopeia. 2000, 1941-1943 [0018] • COLOSIMO ; DE MICHELE. European Journal of Neurology, 1999, vol. 6 (1), 1-21 [0022] • HIESTAND ; SMITH. Powder Technology, 1984, vol. 38, 145- 159 [0055] • HIESTAND ; SMITH. International Journal of Pharmaceutics, 1991, vol. 67, 231-246 [0055]

Claims (13)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica administrável oralmente que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pramipexol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, apresentando a composição referida (a) um perfil de libertação in vitro em que, em média, não mais do que cerca de 20 % do pramipexol é dissolvido em 2 horas e em que o tempo para alcançar 50 % de dissolução é de pelo menos cerca de 4 horas após a colocação da composição num teste de dissolução realizado de acordo com USP 24, utilizando o dispositivo 1 com uma velocidade de rotação do eixo de 100 rpm, e um meio de dissolução de 0,05 M de tampão fosfato, pH 6,8 a 37 °C, para utilização num método para tratar a doença de Parkinson ou uma complicação associada à mesma, pelo qual a composição é administrada não mais de uma vez ao dia.

2. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que não mais do que cerca de 12 % do pramipexol se dissolve no espaço de 1 hora no teste referido.

3. A composição para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que o tempo necessário para atingir 50% de dissolução é de pelo menos cerca de 6 horas, mais preferivelmente pelo menos cerca de 8 horas, e mais preferencialmente pelo menos cerca de 12 horas.

4. A composição para utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, que, após a administração de uma dose única de 0,3 73 mg, expressa como equivalente de monohidrato de dicloridrato de pramipexol, apresenta uma concentração máxima de pramipexol no plasma (Cmáx) que 2 não é maior do que cerca de 0,3 ng/ml.

5. A composição para utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, que apresenta um tempo para atingir a concentração máxima de pramipexol no plasma (Tmáx) que é, pelo menos, de cerca de 6 horas, de preferência pelo menos cerca de 8 horas, a seguir à administração da composição.

6. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 1, que compreende meios de modificação de libertação eficazes para fornecer o dito perfil de libertação in vivo.

I. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o dito meio de modificação da libertação é seleccionado a partir do grupo que consiste em uma matriz polimérica em que o pramipexol é disperso; um revestimento ou camada de controlo de libertação e uma bomba osmótica.

8. A composição para utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em que o pramipexol está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo uma solubilidade de moderada a alta em água.

9. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o dito sal é dicloridrato de pramipexol.

10. A composição para utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores que está em forma farmacêutica individual.

II. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 10, em que a quantidade de pramipexol em 3 cada unidade de dosagem é suficiente para fornecer uma dose diária em uma ou uma pequena pluralidade de unidades de dosagem administradas de uma vez.

12. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 11 em que a dose diária completa está contida em uma unidade de dosagem individual.

13. A composição para utilização de acordo com a reivindicação 10, que compreende cerca de 0,1 a cerca de 10 mg, de preferência cerca de 0,2 a cerca de 6 mg, mais preferencialmente cerca de 0,3 a cerca de 5 mg, de pramipexol expresso como equivalente de monohidrato de dicloridrato de pramipexol por unidade de dosagem.