PT1522312E - Composição líquida biologicamente estável de complexo de fviii, de vwf ou de fviii/vwf de origem humana - Google Patents
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Description
ΡΕ1522312 1 DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO LÍQUIDA BIOLOGICAMENTE ESTÁVEL DE COMPLEXO DE FVIII, DE vWF OU DE FVIIl/vWF DE ORIGEM HUMANA" 0 presente invento relaciona-se com uma composição liquida na qual a estabilidade da actividade biológica do complexo do Factor VIII (FVIII) ou do factor de Willebrand (vWF) ou do Factor vm/factor de willebrand (FVIII/vWF) é mantida, permitindo usá-la com fins terapêuticos . 0 FVIII (Factor de coagulação VIII) é uma proteína do plasma essencial para o curso da via intrínseca da coagulação do sangue. Uma deficiência ou defeito neste FVIII conduz a uma deterioração do mecanismo de coagulação conhecida como hemofilia A, uma doença hereditária associada ao cromossoma X. 0 factor de Von Willebrand (vWF) é uma proteína do plasma responsável pela adesão de plaquetas a superfícies vasculares danificadas e portanto defeitos quantitativos ou qualitativos do vWF (doença de von Willebrand) produzem uma deterioração na hemostasia primária. Além disso, o vWF actua como um transportador de FVIII no plasma. ("Physiological and clinicai aspects of Von Willebrand factor"; Haematologica Vol 86, supl. 4, Novembro 2001). 2 ΡΕ1522312 0 complexo FVlll/vWF no estado natural tem uma razão de 1:100 entre FVlll:vWF, isto é, existe uma molécula de FVIII para aproximadamente 100 moléculas de vWF e portanto os resultados da estabilidade do complexo FVlll/vWF são válidos para concentrados de vWF purificados.
Os concentrados de FVIII purificados são usados na prática clinica para o tratamento de hemofilia A. Os concentrados de FVIII tendo um teor elevado de vWF podem também ser usados terapeuticamente para o tratamento da doença de von willebrand. A estabilidade de proteínas, especialmente aquelas tendo uma actividade biológica lábil, tal como o FVIII, é o problema principal das preparações terapêuticas destes. Este problema tem até agora sido resolvido liofilizando o produto, e portanto as preparações terapêuticas dos concentrados de FVIII, vWF ou FVIII/vWF estão disponíveis na forma liofilizada de modo a conservar a actividade biológica destes. Presentemente, não é comercializado em parte nenhuma do mundo nenhum concentrado terapêutico de FVIII, vWF ou FVIII/vWF numa formulação final líquida (W. Wang et al./International Journal of Pharmaceutics 259/2003;l-15). A liofilização é um processo que é dispendioso e que, para além disso, reduz o rendimento do produto. De acordo com isto, uma formulação líquida permitiria uma facilidade maior de administração porque evitaria a 3 ΡΕ1522312 reconstituição do liofilisado. A possibilidade de tornar acessível a doentes um produto líquido (pronto a usar) já mensurado, num dispositivo de injecção adequado, pode também trazer um benefício psicológico no que respeita à percepção que o doente tem da sua doença e da sua dependência do produto.
Como afirmado acima, apesar das referências dadas a seguir, não existe presentemente nenhum concentrado terapêutico do complexo de FVIII, vWF ou FVIII/vWF comercializado em parte nenhuma do mundo numa formulação liquida.
Existem referências prévias referentes à estabilização de FVIII: A Patente espanhola ES 2 111 579 relaciona-se com a formulação de um FVIII com arginina e um surfatante e/ou polímero orgânico. Esta formulação não prevê a adição de albumina como um estabilizador, conseguindo com isso uma actividade específica superior a 1000 IU/mg. Este FVIII está numa forma final liofilizada. A Patente EUA 5 399 6 70 que refere a formulação com arginina com o objectivo de facilitar a reconstituição do concentrado FVIII liofilizado.
A Patente espanhola 2 097 120 que se relaciona com o uso de carboidratos de modo a estabilizar o FVIII 4 ΡΕ1522312 durante os passos do processo. Este FVIII está também numa forma final liofilizada. A Patente EUA 5 925 738 relaciona-se com uma formulação liquida estável de proteínas do plasma, especialmente factores de coagulação e especificamente FVIII e FIX, embora se refira também a vWF. Em geral, o objectivo é estabilidade entre 4°C e 37°C até três anos, mantendo 50% de actividade. A maioria dos exemplos referem-se a FIX, a estabilidade do qual não é comparável com a do complexo FVIII/vWF porque estão envolvidas diferentes moléculas. Os testes levados a cabo com FVIII são realizados a 37°C visto que o objectivo destes não é a estabilidade do produto final mas o seu uso em bombas para infusão contínua de curta duração (horas ou dias). Naqueles testes, a formulação aquosa de FVIII após cinco dias perdeu mais do que 50% da sua actividade. Portanto, a formulação líquida (em água) não providencia estabilidade suficiente para que possa ser comercializada como um produto terapêutico, o que requer um tempo de armazenamento superior a 6 meses ou de preferência superior a 1 ano. A PCT WO 96/30041 refere-se à estabilização de r-VIII SQ e FIX em solução. A estabilização é levada a cabo pela adição de um carboidrato e redução do teor em oxigénio da solução ou a adição de um anti-oxidante e/ou armazenamento numa atmosfera pobre em oxigénio ou num gás inerte. Esta formulação foi desenvolvida e patenteada com 5 ΡΕ1522312 referência a r-VIII SQ, que é uma proteína derivada por engenharia genética na qual a maior parte da sequência derivada do gene correspondente foi eliminada. Os dados aduzidos demonstram estabilidade durante 12 meses a 25°C e durante 18 meses a 7°C. Porque a r-VIII SQ é uma molécula geneticamente modificada, aqueles resultados não seriam comparáveis com um FVIII humano natural de origem plasmática ou com o complexo FVIII/vWF. A r-VIII SQ é sintetizada "in vitro" em células não humanas enquanto o FVIII humano de origem plasmática é sintetizado "in vivo" no fígado humano. Isto significa que existem diferenças significativas entre aquelas moléculas, tais como alterações no teor de açúcares da molécula, as quais se reflectem em diferenças farmacocinéticas, tais como tempo de meia vida do plasma. Além disso, o r-FVIII SQ inclui a eliminação de parte (quase 40%) da molécula. Alguns autores relataram uma incidência maior no desenvolvimento de inibidores com o uso de Factores VIII de origem recom-binante. Isto diferencia mais estes factores recombinantes, tais como r-VIII SQ, do FVIII humano natural. Portanto deve ser considerado que a molécula de FVIII humano de origem plasmática é uma molécula diferente da r-VIII SQ e que, por serem moléculas diferentes a sua estabilidade não pode ser comparada. Deve também ter-se em conta que o vWF está ausente do r-VIII SQ. A EP 710 114 relaciona-se com a formulação de r-VIII SQ, numa concentração mínima de 1000 IU/ml, para a sua 6 ΡΕ1522312 administração subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Está envolvida a mesma molécula que no caso prévio e portanto os resultados não são comparáveis com o complexo FVIII, vWF ou FVIII/vWF de origem humana. A PCT WO 01/03726 (EP 1 194 161) liga a presença de concentrações específicas de iões metálicos divalentes a uma melhoria de estabilidade de r-vm SQ em solução, especif icamente Zn2+ e Cu2+, tomando também em conta a presença de um surfactante (Tween) e histidina. Esta patente representa outra tentativa de estabilizar o r-VIII SQ, o que se desvia do assunto do presente invento. Não existe portanto técnica anterior de estabilização do complexo FVIII, vWF ou FVIII/vWF humano natural, de origem plasmática, a qual permita a conservação da actividade biológica numa formulação liquida durante um período de tempo suficiente para permitir o uso deste como um produto terapêutico, que é o mesmo que dizer, que seja estável em solução durante mais do que 6 meses. O objectivo do presente invento é o de providenciar uma formulação líquida que permita estabilização suficiente da actividade do complexo FVIII, vWF ou FVIII/vWF (recuperação mínima de FVIII e vWF de aproximada-mente 50%) durante um período de tempo suficiente para permitir ser usado terapeuticamente (mais do que 6 meses a 5°C) . 7 ΡΕ1522312
Investigações levadas a cabo pelos inventores revelaram o efeito negativo de um anti-oxidante poderoso, tal como NAC (N-acetilcisteina) na actividade do vWF e o facto da substituição deste por um agente quelante para metais conservar a actividade do vWF e também manter o efeito protector no FVIII.
Além disso, as investigações levadas a cabo mostraram que, com a adição de inibidor da protease (tal como antitrombina) e um ligando especifico (heparina), se atingiu uma melhoria na estabilidade do complexo FVIII/vWF.
Portanto foi descoberto que, numa formulação base contendo, inter alia: albumina, aminoácidos, surfactantes, anti-oxidantes, tal como Vitamina C e/ou armazenada numa atmosfera pobre em oxigénio; pela adição de um agente quelante para metais, tal como EDTA (2-100 mmol/1), um inibidor de protease, tal como um inibidor de protease serina (serpina) e em particular antitrombina (0,01-1 IU/IU FVIII), e um ligando especifico, tal como heparina (0,1-10 U/ml), é conseguida estabilidade suficiente do complexo FVIII/vWF numa formulação liquida para permitir o seu uso como um produto terapêutico.
Assim, o presente invento providencia uma [inserir reivindicação 1]. 8 ΡΕ1522312
EXEMPLOS O coagulante FVIII (FVIII:C) é expresso em Unidades Internacionais e a sua concentração em Unidades Internacionais/mililitro (IU FVIII/ml). A actividade do vWF é expressa como cofactor ristocetina (RCo), iu/ml.
Exemplo 1:
Os resultados da estabilidade (percentagem de recuperação de actividade), a 5 e 25°C, de um complexo FVlll/vWF (25 e 100 IU FVIII/ml) formulado com: albumina 5%, arginina 200 mmol/1, histidina 25 mmol/1, Cl2Ca 5 mmol/1, a duas concentrações diferentes (25 IU/ml e 100 IU/ml). 25 IU FVIII/ml 5°C Tempo (meses) 1 3 4 6 8 Declive médio Recuperação da actividade do FVIII 94% 83% - 60% - -6,64% por mês 25°C Tempo (semanas) 1 3 4 6 8 Declive médio Recuperação da actividade do FVIII 97% 79% 74% - 46% -6,94% por mês 100 IU FVIII/ml 5°C Tempo (meses) 1 3 4 6 8 Declive médio 100 IU FVIII/ml 5°C Recuperação da actividade do FVIII 98% 80% - 64% - -6,3 3% por mês 25°C Tempo (semanas) 1 3 4 6 8 Declive médio Recuperação da actividade do FVIII 92% 83% 71% - 28% -8,93% por mês 9 ΡΕ1522312
Os resultados mostram uma boa correlação entre as recuperações de FVIII obtidas a 5°C e 25°C, observando na Tabela que um período de conservação de uma semana a 25°C (condição do estudo de estabilidade acelerada) é equivalente a um período de conservação de um mês a 5°C (temperatura alvo).
Exemplo 2:
Um complexo fviii/vWF (25 IU FVlll/ml) formulado com: AI Xilitol 4% NAC 3mmol/l Glicina 250mmol/l Cl2Ca 25mmol/l Heparina de sódio 0,5 U/ml Albumina 5% BI Xilitol 4% Glicina 250mmol/l EDTACaNa2 25 mmol/1 Cl2Ca 25mmol/l Heparina de sódio 0,5 U/ml Albumina 5% Cl Xilitol 4% NAC 3mmol/l Glicina 250mmol/l EDTACaNa2 25 mmol/1 Cl2Ca 25mmol/l Albumina 5% deu os seguintes resultados de estabilidade: 8 semanas a 25°C Recuperação da activi- Recuperação da actividade dade do FVIII (%) do vWF:RCo (%) AI 61, 8 41,1 BI 62, 5 66,2 Cl 74, 2 19,8
Estes resultados indicam que o efeito protector 10 ΡΕ1522312 na actividade de FVIII:C de um agente redutor poderoso, tal como NAC, pode ser substituído pela adição de um agente quelante para metais. A presença de NAC traz uma perda maior da actividade de vWF. Observa-se que a heparina actua como um protector da actividade do vWF.
Com a formulação Bl, a uma concentração de FVIII de 25 iu/ml, e que inclui edta e heparina de sódio, que é estável durante 8 semanas a 25°C, é possível extrapolar um tempo de armazenamemto de pelo menos 8 meses a 5°C, devido aos resultados do Exemplo 1.
Exemplo 3:
Um complexo de FVIII/vWF (25 IU FVIII/ml) formulada com: A2 Nac 5mmol/l Glicina 250mmol/l Arginina 150mmol/l EDTACaNa2 2 5mmol/1 Cl2Ca 25mmol/l Heparina de sódio 0,5 U/ml Albumina 5% B2 Vitamina Glicina Arginina EDTACaNa2 Cl2Ca Heparina Albumina C 250mmol/l 150mmol/l 25mmol/l 25mmol/l de sódio 0,5 U/ml 5% C2 Vitamina Glicina Arginina EDTACaNa2 Cl2Ca Heparina Albumina E 250mmol/l 150mmol/l 25mmol/l 25mmol/l de sódio 0,5 U/ml 5% D2 Vitamina Glicina Arginina EDTACaNa2 Cl2Ca Heparina Albumina C+E 250mmol/l 150mmol/l 25mmol/l 25mmol/l de sódio 0,5 U/ml 5% deu os resultados seguintes de estabilidade: ΡΕ1522312 8 semanas a 25°C Recuperação da actividade do FVIII (%) Recuperação da actividade do vWF:RCo (%) A2 70, 4 18,3 B2 69, 6 62,7 C2 69,6 75,2 D2 73, 2 65, 9
Numa solução contendo um agente quelante para metais e heparina, a presença de um agente redutor poderoso (NAC) traz uma perda de actividade de vWF:RCo, sem grande beneficio para FVIII:C, enquanto, com as formulações B2, C2 e D2, a uma concentração de FVIII de 25 IU/ml incluindo edta e heparina de sódio, é possível extrapolar um tempo de armazenamento de pelo menos 8 meses a 5°C.
Exemplo 4:
Um complexo FVIII/vWF (25 IU FVIII/ml) formulado com: glicina 280 mmol/1, arginina 350 mmol/1, histidina 25 mmol/1, CaCl2 50 mmol/1, albumina 5%, vitamina C 100 mmol/1, Tween 80 50 ppm, pH 5,10 e uma concentração variável de EDTACaNa2 e heparina de sódio:
Concentração de EDTA Concentração de heparina A3 Elevada (50mmol/l) Elevada (lU/ml) B3 Elevada (50mmol/l) Baixa (0,2 U/ml) C3 Baixa (10mmol/l) Elevada (lU/ml) D3 Baixa (10mmol/l) Baixa (0,2 U/ml) deu os resultados seguintes de estabilidade: 12 ΡΕ1522312 8 semanas a 25°C Recuperação da actividade do FVIII (%) Recuperação da actividade do vWF:RCo (%) A3 85 71,7 B3 63, 5 65,9 C3 70, 4 95 D3 63, 5 89,5 A uma concentração de FVIII de 25 IU/ml, a adição combinada de heparina e de um quelante de metal (EDTA) providencia para as formulações descritas acima um grau elevado de estabilidade, relativamente à actividade de vWF. É possível extrapolar um tempo de armazenamento de pelo menos 8 meses a 5°C. 0 estudo da fórmula proposta (glicina 280 mmol/1, arginina 350 mmol/1, histidina 25 mmol/1, CaCl2 50 mmol/1, heparina 1 U/ml, EDTACaNa2 50 mmol/1, albumina 5%, vitamina C 100 mmol/1, Tween 80 50 ppm, pH da formulação 6,3) a 200 IU FVIII/ml em seis lotes independentes de produto deu os resultados seguintes de estabilidade (8 semanas a 25°C):
Semanas a 25°C 0 2 4 6 8 FVIII:C(%)Média±DP (n=6) 100 91,0±6,3 65,5±8,0 48,218,1 35,419, 1 vWF:RCo(%)MédiaiDP (n=6) 100 105,4±8,5 87,7119,7 94,7117,5 85,8113,8
Quando a concentração do produto é aumentada (desde 25 até 200 IU FVIII/ml) é observada uma estabilidade inferior. A monitorização da evolução da actividade ao longo do estudo inclui, para além dos tempos iniciais e 13 ΡΕ1522312 finais, a amostragem às 2, 4 e 6 semanas de estabilidade. Usando todos os dados derivados dos seis lotes estudados, é possível estimar o comportamento global das actividades de FVIII:C e vWF:RCo, ajustando-o a uma cinética de primeira ordem. A partir desta análise é possível estimar que seriam obtidas recuperações da ordem dos 50% de actividade (FVIII e vWF) após 6 semanas a 25°C, o que é equivalente a seis meses a 5°C.
Exemplo 6:
Estudo do efeito protector de um inibidor de protease. A fórmula proposta foi testada a 200 IU FVIII/ml em 6 lotes independentes de produto.
Glicina 280 mmol/1, arginina 350 mmol/1, histi-dina 25 mmol/1, CaCl2 50 mmol/1, albumina 5%, vitamina C 100 mmol/1, Tween 80 50 ppm, pH da formulação 6,3; heparina 1 IU/ml, EDTACaNa2 50 mmol/1, e antitrombina (0,05 IU/IU FVIII), deu os seguintes resultados de estabilidade (8 semanas a 25°C):
Semanas a 25°C 0 2 4 6 8 FVIII:C(%)Média±DP (n=6) 100 94,5±4,5 86,9±5,2 71,5±3,2 67,6±5,0 vWF:RCo(%)MédiaiDP (n=6) 100 101,5±16,7 117,4±28,5 108,1±22,3 91,1±24,0 A adição de um inibidor de protease (antitrombina) aumenta a estabilidade do produto quer em relação ao Factor VIII quer em relação à actividade do cofactor 14 ΡΕ1522312 ristocetina (vWF). Uma análise paralela com a realizada no Exemplo 5 torna possível estimar 50% de recuperação da actividade (FVIII e vWF:RCo) após 12 semanas a 25°C, que é equivalente a 12 meses a 5°C.
Será apreciado a partir dos Exemplos acima que, a uma concentração baixa de produto (25 IU FVIII/ml), a adição de um agente quelante para metais (edta) e heparina providencia maior estabilidade para o complexo FVIII/vWF. Esta estabilização melhora com a adição de um inibidor de protease (antitrombina) mesmo a concentrações elevadas de actividade do FVIII e vWF.
Lisboa, 6 de Junho de 2007
Claims (10)
- ΡΕ1522312 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição líquida biologicamente estável do complexo de FVIII ou de vWF ou de FVlll/vWF de origem humana, caracterizada pelo facto de compreender um concentrado de complexo FVIII ou de vWF ou de FVIII/vWF de origem humana com um ligando específico seleccionado a partir da heparina e heparina de sódio, um agente quelante para metais, e de preferência um inibidor de protease.
- 2. Composição líquida biologicamente estável do complexo de FVIII ou de vWF ou de FVIII/vWF de origem humana de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do agente quelante para metais ser usado a uma concentração de 2-100 mmol/1 do concentrado.
- 3. Composição líquida biologicamente estável do complexo de FVIII ou de vWF ou de FVIII/vWF de origem humana de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do agente quelante para metais ser o EDTA.
- 4. Composição líquida biologicamente estável do complexo de FVIII ou de vWF ou de FVIII/vWF de origem humana de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do agente quelante para metais ser EDTACaNa2 (sal de sódio e cálcio de edta).
- 5. Composição líquida biologicamente estável do 2 ΡΕ1522312 complexo de FVIII ou de vWF ou de FVlll/vWF de origem humana de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do ligando ser incluído a uma concentração de 0,1-10 U/ml do concentrado.
- 6. Composição líguida biologicamente estável do complexo de FVIII ou de vWF ou de FVIII/vWF de origem humana de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do ligando ser heparina de sódio.
- 7. Composição líguida biologicamente estável do complexo de FVIII ou de vWF ou de FVIII/vWF de origem humana de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do inibidor de protease estar presente a uma concentração superior a 0,01 IU/IU FVIII.
- 8. Composição líquida biologicamente estável do complexo de FVIII ou de vWF ou de FVIII/vWF de origem humana de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo facto do inibidor de protease estar presente a uma concentração de 0,01-1 IU/IU FVIII.
- 9. Composição líquida biologicamente estável do complexo de FVIII ou de vWF ou de FVIII/vWF de origem humana de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto do inibidor de protease ser um inibidor de protease serina (serpina). 3 ΡΕ1522312
- 10. Composição líquida biologicamente estável do complexo de FVIII ou de vWF ou de FVlll/vWF de origem humana de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo facto do inibidor de protease serina ser antitrombina. Lisboa, 6 de Junho de 2007
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