ES2229931B1 - Composicion liquida bilogicamente estable de fviii, de fvw o del complejo fviii/fvw humanos. - Google Patents
Composicion liquida bilogicamente estable de fviii, de fvw o del complejo fviii/fvw humanos.Info
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Abstract
Composición líquida biológicamente estable de FVIII, de FvW o del complejo FVIII/FvW humanos. La composición comprende un concentrado de FVIII, de FvW o del complejo FVIII/FvW humanos con un quelante de metales, un ligando específico y preferentemente un inhibidor de proteasa.
Description
Composición líquida biológicamente estable de
FVIII, de FvW o del complejo FVIII/FvW humanos.
La presente invención se refiere a una
composición líquida en la que se mantiene la estabilidad de la
actividad biológica del Factor VIII (FVIII) o del Factor von
Willebrand (FvW) o del complejo Factor VIII/Factor von Willebrand
(FVIII/FvW), permitiendo su uso terapéutico.
El FVIII (factor VIII de la coagulación) es una
proteína plasmática esencial para el curso de la vía intrínseca de
la coagulación de la sangre. Una carencia o defecto de este FVIII
conduce a la alteración del mecanismo de la coagulación conocido
como Hemofilia A, enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X. El
Factor von Willebrand (FvW) es una proteína plasmática responsable
de la adhesión plaquetar sobre las superficies vasculares dañadas
por lo que defectos cuantitativos o cualitativos del FvW (enfermedad
de von Willebrand) producen alteraciones en la hemostasia primaria.
Además el FvW ejerce el papel de transportador del FVIII en el
plasma. (Physiological and clinical aspects of Von Willebrand
factor; Haematologica Vol 86, suppl 4, November 2001)
El complejo FVIII/FvW en estado nativo presenta
una relación 1:100 entre FVIII:FvW, es decir, encontramos una
molécula de FVIII por aproximadamente cada 100 moléculas de FvW por
lo que los resultados de estabilidad del complejo FVIII/FvW son
válidos para concentrados purificados de FvW.
Los concentrados purificados de FVIII se utilizan
en la práctica clínica para el tratamiento de la hemofilia A. Los
concentrados de FVIII con elevado contenido en FvW presentan
también utilidad terapéutica para el tratamiento de la enfermedad
de von Willebrand.
La estabilidad de las proteínas, especialmente
aquellas con actividad biológica lábil, como el FVIII, es un
problema importante para las preparaciones terapéuticas de las
mismas. Esto ha sido hasta el momento solventado mediante la
liofilización del producto, por ello las preparaciones terapéuticas
de los concentrados de FVIII, FvW o FVIII/FvW se presentan en forma
liofilizada, con objeto de preservar su actividad biológica. En la
actualidad no existe ningún concentrado terapéutico de FVIII, FvW o
FVIII/FvW en formulación final líquida comercializado en el mundo
(W. Wang et al./International Journal of Pharmaceutics
259/2003; 1-15).
La liofilización es un proceso costoso y que
además reduce el rendimiento de producto. Además, una formulación
líquida permitiría una mayor facilidad en la administración, al
evitar la reconstitución del liofilizado. También la posibilidad de
poner al alcance de los enfermos un producto líquido (listo para su
uso), dosificado ya en el dispositivo de inyección adecuado, puede
aportar un beneficio psicológico sobre la percepción que el propio
enfermo tiene sobre su enfermedad y su dependencia del
producto.
A pesar de las referencias aportadas a
continuación, no existe en la actualidad ningún concentrado
terapéutico de FVIII, del FvW o del complejo FVIII/FvW
comercializado en el mundo en una formulación líquida.
Existen referencias previas sobre estabilización
del FVIII:
- -
- Patente española ES 2.111.579 se refiere a la formulación de un FVIII con arginina y un detergente y/o un polímero orgánico. Esta fórmula no contempla la adición de albúmina como estabilizante, consiguiendo con ello una actividad específica superior a 1000 UI/mg.Este FVIII se presenta en forma final liofilizada.
- -
- Patente americana US 5.399.670 que se refiere a la formulación con arginina con objeto de facilitar la reconstitución del concentrado de FVIII liofilizado.
- -
- Patente española ES 2.097.120 que se refiere al uso decarbohidratos para estabilizar el FVIII durante las etapas de proceso. Este FVIII también se presenta en forma final liofilizada.
- -
- La patente americana US 5.925.738 está relacionada con la formulación líquida estable de proteínas plasmáticas, particularmente factores de coagulación y específicamente FVIII y FIX aunque también se refiere al FvW. En general se pretende una estabilidad entre 4 y 37ºC de hasta 3 años manteniendo el 50% de la actividad. La mayoría de los ejemplos se refieren al FIX, cuya estabilidad no es comparable a la del complejo FVIII/FvW, al tratarse de moléculas diferentes. Las pruebas realizadas con el FVIII se realizan a 37ºC ya que el objetivo de las mismas no es la estabilidad de producto final sino su uso en bombas de infusión continua a corto plazo (horas o días). En dichas pruebas, la formulación acuosa del FVIII a los 5 días ha perdido más del 50% de su actividad. Así pues, dicha formulación líquida (en agua) no aporta una estabilidad adecuada para su comercialización como producto terapéutico, para el que son necesarias caducidades superiores a 6 meses o preferentemente superiores a 1 año.
- -
- La PCT WO 96/30041 se refiere a la estabilización del r-VIII SQ y del FIX en solución. Esta estabilización se realiza mediante la adición de un carbohidrato y la reducción del contenido en oxígeno de la solución o la adición de un antioxidante y/o el almacenamiento en una atmósfera pobre en oxígeno o en un gas inerte. Esta formulación se ha desarrollado y patentado referida al r-VIII SQ, que se trata de una proteína derivada de la ingeniería genética en la que se ha eliminado una parte importante de la secuencia derivada del gen correspondiente. Los datos aportados muestran la estabilidad durante 12 meses a 25ºC y durante 18 meses a 7ºC. Al tratarse, el r-VIII SQ, de una molécula alterada genéticamente estos resultados no serían equiparables a un FVIII humano nativo de origen plasmático o al complejo FVIII-FvW. El r-VIII SQ es sintetizado in vitro en células no humanas, en cambio el FVIII humano de origen plasmático se sintetiza in vivo en el hígado humano. Esto hace que entre estas moléculas existan diferencias significativas, como cambios en el contenido en azúcares de la molécula, que se reflejan en diferencias farmacocinéticas como la vida media plasmática. Además el r-FVIII SQ incluye la delección de parte (casi el 40%) de la molécula. Algunos autores han apuntado una mayor incidencia en el desarrollo de inhibidores con el uso de factores VIII de origen recombinante. Esto diferencia más, si cabe, estos factores recombinantes, como el r-VIII SQ, de los FVIII humanos nativos. Así pues debemos considerar que la molécula de FVIII humano de origen plasmático es una molécula diferente del r-VIII SQ y que al tratarse de moléculas diferentes la estabilidad de las mismas no es equiparable. Debemos tener en cuenta también la ausencia de FvW en el r-VIII SQ.
- -
- La EP 710.114 se refiere a la formulación del r-VIII SQ, a una concentración mínima de 1000 UI/ml, para su administración subcutánea, intramuscular o intradérmica. Se trata de la misma molécula que en el caso anterior y por ello los resultados no son equiparables al FVIII, al FvW o al complejo FVIII/FvW de origen humano.
- -
- La PCT WO 01/03726 (EP 1.194.161) relaciona la presencia de determinadas concentraciones de iones metálicos divalentes con la mejora de la estabilidad del r-VIII SQ en solución, específicamente Zn^{2+} y Cu^{2+}, contemplando además la presencia de un agente surfactante (Tween) y histidina. Esta patente representa otro intento de estabilizar el r-VIII SQ que se aparta del objeto de la presente patente.
Por tanto no existen antecedentes sobre la
estabilización del FVIII, del FvW o del complejo FVIII/FvW humano
nativo, de origen plasmático, que permita la preservación de la
actividad biológica en una formulación líquida y durante un período
de tiempo suficiente para permitir su utilización como producto
terapéutico, es decir, que sea estable en solución durante más de 6
meses.
El objetivo de la presente invención es el de
conseguir una formulación líquida que permita estabilizar
adecuadamente la actividad del FVIII, del FvW o del complejo
FVIII/FvW (recuperación de FVIII y FvW mínima aproximada del 50%)
durante un período de tiempo suficiente para permitir su uso
terapéutico (más de 6 meses a 5ºC).
Las investigaciones realizadas por los inventores
han permitido conocer el efecto negativo de un potente antioxidante
como la NAC (n-acetil cisteína) sobre la actividad
del FvW y el hecho de que la sustitución del mismo por un quelante
de metales conserva la actividad del FvW y mantiene también el
efecto protector sobre el FVIII.
También las investigaciones realizadas han
permitido constatar que, con la adición de un inhibidor de
proteasas (como la Antitrombina) y de un ligando específico
(heparina) se consigue una mejor estabilidad del complejo
FVIII/FvW.
Se aprecia, por lo tanto, que sobre una
formulación base que puede contener, entre otros: albúmina,
aminoácidos, agentes surfactantes, antioxidantes como la vitamina C
y/o almacenarse en una atmósfera pobre en oxígeno; mediante la
adición de un quelante de metales, como el EDTA
(2-100 mmol/l), de un inhibidor de proteasas, tal
como un inhibidor de serin proteasas (serpina) y en particular
Antitrombina (0,01-1 UI/UI FVIII), y de un ligando
específico como la heparina (0,1-10 U/ml), se
consigue una estabilidad suficiente del complejo FVIII/FvW en una
formulación líquida que permite su uso como producto
terapéutico.
El FVIII coagulante (FVIII:C) se expresa en
Unidades Internacionales y su concentración en Unidades
Internacionales/mililitro (UI FVIII/ml). La actividad del FvW se
expresa como Cofactor de Ristocetina (RCo), UI/ml.
Resultados de estabilidad (% de recuperación de
actividad), a 5 y 25ºC, de unn complejo FVIII/FvW (25 y 10 UI
FVIII/ml) formulado con: Albúmina 5%, Arginina 200 mmol/l,
Histidina 25 mmol/l, Cl2Ca 5 mmol/l, a dos concentraciones
diferentes (25 UI/ml y 100 UI/ml).
\newpage
| 25 UI FVIII/ml | ||||||
| 5ºC | ||||||
| Tiempo (meses) | 1 | 3 | 4 | 6 | 8 | Pendiente |
| promedio | ||||||
| Recuperación de | 94% | 83% | - - | 60% | - - | -6,64%/mes |
| actividad de FVIII | ||||||
| 25ºC | ||||||
| Tiempo (semanas) | 1 | 3 | 4 | 6 | 8 | Pendiente |
| promedio | ||||||
| Recuperación de | 97% | 79% | 74% | - - | 46% | -6,94%/sem |
| actividad de FVIII |
\vskip1.000000\baselineskip
| 100 UI FVIII/ml | ||||||
| 5ºC | ||||||
| Tiempo (meses) | 1 | 3 | 4 | 6 | 8 | Pendiente |
| promedio | ||||||
| Recuperación de | 98% | 80% | - - | 64% | - - | -6,33%/mes |
| actividad de FVIII | ||||||
| 25ºC | ||||||
| Tiempo (semanas) | 1 | 3 | 4 | 6 | 8 | Pendiente |
| promedio | ||||||
| Recuperación de | 92% | 83% | 71% | - - | 28% | -8,93%/sem |
| actividad de FVIII |
Los resultados muestran una buena correlación
entre las recuperaciones de FVIII obtenidas a 5ºC y 25ºC,
observando en la tabla que un periodo de conservación de una semana
a 25ºC (condición de estudio de estabilidad acelerado) equivale a
un periodo de conservación de un mes a 5ºC (temperatura
objetivo).
Un complejo FVIII/FvW (25 UI FVIII/ml) formulado
con:
\newpage
muestra los siguientes resultados
de
estabilidad:
Estos resultados indican que el efecto protector
de la actividad de FVIII:C de un potente reductor como la NAC se
puede suplir mediante la adición de un quelante de metales. La
presencia de NAC induce una mayor pérdida de actividad de FvW. Se
observa un papel protector de la heparina sobre la actividad del
FvW.
Con la formulación B1, a una concentración de
FVIII de 25 UI/ml y que incluye EDTA y heparina sódica, estable 8
semanas a 25ºC, se puede extrapolar un período de caducidad de al
menos 8 meses a 5ºC, gracias a los resultados del ejemplo 1.
Un complejo FVIII/FvW (25 UI FVIII/ml) formulado
con:
muestra los siguientes resultados
de
estabilidad:
| 8 semanas a 25ºC | Recuperación de actividad de FVIII | Recuperación de actividad de FvW:RCo |
| (%) | (%) | |
| A2 | 70,4 | 18,3 |
| B2 | 69,6 | 62,7 |
| C2 | 69,6 | 75,2 |
| D2 | 73,2 | 65,9 |
En una solución conteniendo un quelante de
metales y heparina, la presencia de un potente reductor (NAC)
provoca pérdida de actividad de FvW:RCo, sin grandes beneficios
para el FVIII:C, en cambio, con las formulaciones B2, C2 y D2, a
una concentración de FVIII de 25 UI/ml incluyendo EDTA y heparina
sódica, se puede extrapolar un período de caducidad de al menos 8
meses a 5ºC.
Un complejo FVIII/vWF (25 UI FVIII/ml) formulado
con: Glicina 280 mmol/l, Arginina 350 mmol/l, Histidina 25 mmol/l,
Cl2Ca 50 mmol/l, Albúmina 5%, Vitamina C 100 mmol/l, tween 80 50
ppm, pH 5,10 y una concentración variable de EDTACaNa_{2} y de
heparina sódica:
| concentración EDTA | concentración heparina | |
| A3 | Alta (50 mmol/l) | Alta (1 U/ml) |
| B3 | Alta (50 mmol/l) | Baja (0,2 U/ml) |
| C3 | Baja (10 mmol/l) | Alta (1 U/ml) |
| D3 | Baja (10 mmol/l) | Baja (0,2 U/ml) |
muestra los siguientes resultados de
estabilidad:
| 8 semanas a 25ºC | Recuperación de actividad de FVIII | Recuperación de actividad de FvW:RCo |
| (%) | (%) | |
| A3 | 85,0 | 71,7 |
| B3 | 63,5 | 65,9 |
| C3 | 70,4 | 95,0 |
| D3 | 63,5 | 89,5 |
A una concentración de FVIII de 25 UI/ml, la
adición combinada de heparina y un quelante de metales (EDTA)
proporciona a las formulaciones previamente descritas una elevada
estabilidad, respetando la actividad del FvW. Podemos extrapolar un
período de caducidad de al menos 8 meses a 5ºC.
Estudio de la fórmula propuesta (Glicina 280
mmol/l, Arginina 350 mmol/l, Histidina 25 mmol/l, Cl_{2}Ca 50
mmol/l, heparina 1 U/ml, EDTACaNa_{2} 50 mmol/l, Albúmina 5%,
Vitamina C 100 mmol/l, tween 80 50 ppm, pH de formulación 6.3) a
200 UI FVIII/ml en seis lotes de producto independientes muestra los
siguientes resultados de estabilidad (8 semanas a 25ºC):
Al aumentar la concentración de producto (de 25 a
200 UI FVIII/ml) se observa una menor estabilidad. El seguimiento
de la evolución de actividad a lo largo del estudio incluye, además
del tiempo inicial y final, muestreos a las 2, 4 y 6 semanas de
estabilidad. Con el conjunto de los datos, procedente de los seis
lotes estudiados, se puede realizar una estimación del
comportamiento global de las actividades de FVIII:C y FvW:RCo,
asimilándolo a una cinética de primer orden. De este análisis se
puede estimar que se obtendrían recuperaciones del orden del 50% de
actividad (FVIII y FvW) a las 6 semanas a 25ºC, equivalentes a 6
meses a 5ºC.
Estudio del efecto protector de un inhibidor de
proteasas. La formula propuesta fue ensayada a 200 UI FVIII/ml en
seis lotes de producto independientes.
Glicina 280 mmol/l, Arginina 350 mmol/l,
Histidina 25 mmol/l, Cl2Ca 50mmol/l, Albúmina 5%, Vitamina C 100
mmol/l, tween 80 50 ppm, pH de formulación 6.3; heparina 1 UI/ml,
EDTACaNa_{2} 50 mmol/l, y Antitrombina (0,05 UI/UI FVIII),
mostrando los siguientes resultados de estabilidad (8 semanas a
25ºC):
La adición de un inhibidor de proteasas
(Antitrombina) mejora la estabilidad del producto tanto en relación
al Factor VIII como para la actividad de cofactor de ristocetina
(FvW). Un análisis paralelo al realizado en el ejemplo 5, permite
estimar recuperaciones del 50% de actividad (FVIII y FvW:RCo) a las
12 semanas a 25ºC, equivalentes a 12 meses a 5ºC.
De los ejemplos anteriores se aprecia que a baja
concentración de producto (25 UI FVIII/ml) la adición de un
quelante de metales (EDTA) y Heparina proporcionan una mayor
estabilidad al complejo FVIII/FvW. Esta estabilización mejora con
la adición de un inhibidor de proteasas (Antitrombina) incluso a
elevadas concentraciones de actividad de FVIII y FvW.
Todo cuanto no afecte, altere, cambie o modifique
la esencia de la composición descrita, será variable a los efectos
de la presente invención.
Claims (11)
1. Composición líquida biológicamente estable de
FVIII o de FvW o del complejo FVIII/FvW humanos,
caracterizada por comprender un concentrado de FVIII o de
FvW o del complejo FVIII/FvW humanos con un quelante de metales, un
ligando específico y preferentemente un inhibidor de proteasa.
2. Composición líquida biológicamente estable de
FVIII o de FvW o del complejo FVIII/FvW humanos, según la
reivindicación 1, caracterizada porque el quelante de
metales se utiliza con una concentración comprendida entre
2-100 mmol/l del concentrado.
3. Composición líquida biológicamente estable de
FVIII o de FvW o del complejo FVIII/FvW humanos, según la
reivindicación 1, caracterizada porque el quelante de
metales es EDTA.
4. Composición líquida biológicamente estable de
FVIII o de FvW o del complejo FVIII/FvW humanos, según la
reivindicación 1, caracterizada porque el quelante de
metales es EDTACaNa_{2} (sal sódica y cálcica de EDTA).
5. Composición líquida biológicamente estable de
FVIII o de FvW o del complejo FVIII/FvW humanos, según la
reivindicación 1, caracterizada porque el ligando está
comprendido con una concentración 0,1-10 U/ml del
concentrado.
6. Composición líquida biológicamente estable de
FVIII o de FvW o del complejo FVIII/FvW humanos, según la
reivindicación 1, caracterizada porque el ligando es
heparina.
7. Composición líquida biológicamente estable de
FVIII o de FvW o del complejo FVIII/FvW humanos, según la
reivindicación 1, caracterizada porque el ligando es
heparina sódica.
8. Composición líquida biológicamente estable de
FVIII o de FvW o del complejo FVIII/FvW humanos, según la
reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de
proteasa se encuentra a una concentración superior a 0,01 UI/UI
FVIII.
9. Composición líquida biológicamente estable de
FVIII o de FvW o del complejo FVIII/FvW humanos, según la
reivindicación 8, caracterizada porque el inhibidor de
proteasa se encuentra a una concentración comprendida entre
0,01-1 UI/UI FVIII.
10. Composición líquida biológicamente estable de
FVIII o de FvW o del complejo FVIII/FvW humanos, según la
reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de
proteasa es un inhibidor de serin proteasas (serpina).
11. Composición líquida biológicamente estable de
FVIII o de FvW o del complejo FVIII/FvW humanos, según la
reivindicación 10, caracterizada porque el inhibidor de
serin proteasas es antitrombina.
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