PL211976B1

PL211976B1 - Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego oraz zastosowanie kompozycji

Info

Publication number: PL211976B1
Application number: PL364089A
Authority: PL
Inventors: Joseph M. Ault; Moise Azria; Simon David Bateman; James F. Mcleod
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2001-06-01
Filing date: 2002-05-31
Publication date: 2012-07-31
Also published as: WO2002098453A2; ECSP034858A; HU229613B1; KR20040007617A; CN1512892A; RU2003136733A; JP2005500277A; AU2006225157A1; WO2002098453A3; EP1397156B1; DE60218842D1; SK287697B6; EP1397156A2; CZ20033232A3; CO5540323A2; JP5073153B2; BRPI0209748B1; HUP0400120A2; NO330093B1; IL158777A

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego zawierającej PTH, kalcytoninę oraz środek dostarczający oraz zastosowania tej kompozycji do wytwarzania leku do leczenia osteoporozy do podawania doustnego.

Badania nad PTH przeprowadzone na zwierzętach i ludziach przy użyciu PTH, peptydów pokrewnych PTH i analogów PTH wykazały jego użyteczność w zwiększaniu tworzenia kości i resorpcji kości i wywołały zainteresowanie w jego zastosowaniu w leczeniu osteoporozy i pokrewnych chorobach kości. Jednakże możliwość klinicznego zastosowania PTH jest ograniczona przez występowanie hiperkalcemii, zwiększonego wydalania wapnia z moczem i kamicy nerkowej.

Występowanie tych potencjalnie toksycznych działań ubocznych i zmian metabolizmu wapnia stały się przeszkodą w wykorzystywaniu korzyści związanych z większymi dawkami PTH i wymagały, ze względów bezpieczeństwa, utrzymywania stężeń PTH w osoczu w wąskim zakresie. Jeżeli działanie hiperkalcemiczne, w którym w dużym stopniu biorą udział osteoklasty, mogłoby być odseparowane od działań tworzących kości, w którym w dużym stopniu biorą udział osteoblasty, wówczas mógłby być zwiększony zakres terapeutycznego stosowania PTH drogą doustną.

W przeciwieństwie do PTH, kalcytoniny zmniejszają stężenia wapnia w osoczu poprzez bezpośrednią interakcję z osteoklastami, która powoduje zmniejszenie powierzchni resorpcji kości przez osteoklasty i zmniejszenie resorpcji kości netto. Ze względu na zmniejszenie stężenia wapnia w osoczu, występuje odpowiednie zmniejszenie stężenia wapnia w moczu, znanego czynnika ryzyka kamicy nerkowej.

Przedmiotowy wynalazek umożliwia doustne stosowanie PTH, które rozszerza zakres terapeutycznego stosowania PTH i umożliwia doustne stosowanie większych dawek PTH bez potencjalnie toksycznych hiperkalcemicznych działań ubocznych.

Podawanie PTH naczelnym powoduje zwiększenie stężeń hormonu przytarczyc i wapnia w osoczu. Odwrotnie, podawanie kalcytoniny łososiowej (sCT) naczelnym powoduje zwiększenie stężeń sCT w osoczu i zmniejszenie stężeń wapnia w osoczu.

Stwierdzono, że doustne stosowanie kombinacji PTH i kalcytoniny, podczas gdy powoduje podobne stężenia PTH i kalcytoniny do stężeń powodowanych przez zastosowanie każdego z tych środków osobno, zaskakująco powoduje zmniejszenie stężeń wapnia w osoczu do poziomu obserwowanego przy zastosowaniu samej kalcytoniny. W rezultacie, kalcytonina redukuje hiperkalcemiczne działanie PTH powodując takie samo zmniejszenie stężenia wapnia w osoczu, jak przy stosowaniu samej kalcytoniny bez PTH.

Stosowanie kalcytoniny wraz z terapią PTH umożliwia powstanie skutków terapeutycznych przy zastosowaniu uprzednio wykluczonych dawek bez hiperkalcemicznych działań ubocznych. Dodatkowo, kalcytonina wywołuje efekt przeciwbólowy, który jest użyteczny w znoszeniu bólów kostnych zazwyczaj związanych ze stosowaniem PTH.

Przedmiot wynalazku stanowi kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, zawierająca PTH, kalcytoninę oraz środek dostarczający, który stanowi związek o wzorze I:

w którym R¹, R², R³ i R⁴ oznaczają niezależnie wodór, -OH, -NR⁶R⁷, fluorowiec, C1-C4 alkil lub C1-C4 ₅ alkoksy; R⁵ jest podstawionym lub nie podstawionym C2-C16 alkilenem, podstawionym lub nie podstawionym C2-C16 alkenylem, postawionym lub nie podstawionym C2-C12 alkilo(arylenem), podstawionym lub nie postawionym arylo(C1-C12 alkilenem); i R⁶ i R⁷ oznaczają niezależnie wodór, tlen lub C1-C4 alkil; oraz wodziany i alkoholowe solwaty związku o wzorze I.

PL 211 976 B1

PTH w kompozycji według wynalazku korzystnie stanowi ludzką formę PTH, korzystniej PTH stanowi ludzką formę PTH 1-34.

Kalcytonina w kompozycji według wynalazku korzystnie stanowi kalcytoninę łososiową.

Środek dostarczający w kompozycji według wynalazku korzystnie stanowi kwas N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowy, kwas N-(10-[2-hydroksybenzoilo]amino)dekanowy, N-(8-[2-hydroksybenzoil]amino)kaprylowy lub ich sole monosodowe lub disodowe, lub ich kombinacje.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie wyżej określonej kompozycji do wytwarzania leku do podawania doustnego do stymulacji tworzenia tkanki kostnej.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie wyżej określonej kompozycji do wytwarzania leku do podawania doustnego do leczenia osteoporozy.

Hormon przytarczyc lub PTH może mieć pełną długość, 84-aminokwasową formę hormonu przytarczyc, np. ludzką formę, hPTH (1-84) lub jakąkolwiek formę polipeptydu, białka, fragmentu białka lub zmodyfikowanego fragmentu, tj. peptydów pokrewnych PTH i analogów PTH zdolnych do naśladowania aktywności hPTH (1-84) w kontrolowaniu metabolizmu wapnia i fosforanów w celu budowy kości w ludzkim organizmie. Fragmenty PTH będą ogólnie zawierały co najmniej pierwsze 28 N-końcowych reszt i PTH (1-28), PTH (1-31), PTH (1-37), PTH (1-38) i PTH (1-41) lub ich analogi, np. PTS893. PTH może być pojedynczym PTH lub jakakolwiek kombinacją dwóch lub więcej PTH. Te hormony przytarczyc są dostępne na rynku lub mogą być uzyskane na drodze rekombinacji, przez syntezę peptydów lub przez ekstrakcję z płynu ustrojowego człowieka sposobami dobrze znanymi w stanie techniki.

Kalcytonina do stosowania według wynalazku może być jakąkolwiek kalcytoniną, włącznie z naturalną, syntetyczną lub rekombinowaną, jak również pochodną kalcytoniny, taką jak kalcytonina węgorza 1,7-Asn. Różne kalcytoniny, włącznie z łososiową, świńską i kalcytoniną węgorza są dostępne na rynku i powszechnie stosowane, np. do leczenia choroby Pageta, hiperkalcemii w przebiegu choroby nowotworowej i osteoporozy.

Kalcytonina może być pojedynczą kalcytoniną lub dowolną kombinacją dwóch lub więcej kalcytonin.

Korzystną kalcytoniną jest syntetyczna kalcytonina łososiowa.

Kalcytoniny są dostępne na rynku lub mogą być uzyskane znanymi sposobami.

Ilość PTH, która ma być podana jest ilością efektywną do stymulacji tworzenia nowej tkanki kostnej, tj. ilością terapeutycznie efektywną. Ta ilość będzie się różniła w zależności od wieku, wielkości, płci i stanu osobnika, który ma być leczony, charakteru i nasilenia choroby, itp. Jednakże, ilość ta może być mniejsza niż ilość, gdy podawanych jest wiele kompozycji, tj. całkowita efektywna ilość może być podawana w skumulowanych jednostkach dawkowania. Ilość PTH może być również większa niż ilość efektywna, gdy kompozycja zapewnia przedłużone uwalnianie środka aktywnego farmakologicznie.

Całkowita ilość PTH, która ma być zastosowana może być określona sposobami znanymi osobom biegłym w stanie techniki. Jednakże, ogólnie, zadawalające wyniki będą uzyskiwane systemowo przy dziennych dawkach od około 0,001 μg/kg do około 10 μg/kg masy ciała zwierzęcia, korzystnie 1 μg/kg do około 6 μg/kg masy ciała.

Odpowiednie dawkowanie kalcytoniny, które ma być zastosowane, będzie oczywiście zróżnicowane w zależności np. od ilości PTH, która ma być podana i nasilenia leczonego schorzenia. Jednak, ogólnie zadawalające wyniki mogą być uzyskane systemowo przy dziennych dawkach od około 0,5 μg/kg o około 10 μg/kg masy ciała zwierzęcia, korzystnie 1 μg/kg do około 6 μg/kg masy ciała.

Doustne stosowanie leku może być regularne, np. raz lub więcej razy dziennie, lub tygodniowo; z przerwami, np. nieregularne w ciągu dnia lub tygodnia, lub cykliczne, np. regularne przez pewną ilość dni lub tygodni z następującym później okresem bez stosowania leku.

Współstosowanie PTH i kalcytoniny obejmuje jednoczesne, oddzielne lub następujące po sobie stosowanie dwóch związków. Jednoczesne stosowanie oznacza stosowanie dwóch związków w pojedynczej jednostce dawkowania, oddzielne stosowanie oznacza stosowanie dwóch związków mniej więcej w tym samym czasie, lecz w oddzielnych jednostkach dawkowania, stosowanie następujące po sobie oznacza stosowanie jednego związku, po którym jest stosowany drugi.

Stosowanie następujące po sobie może również mieć formę jednoczesnego lub oddzielnego stosowanie dwóch związków, z następującym przerwaniem jednoczesnego lub oddzielnego stosowania i następnie stosowaniem jednego lub dwóch związków oddzielnie.

PL 211 976 B1

Doustne stosowanie PTH i kalcytoniny według wynalazku może mieć dowolną znaną formę, np. stosowania płynnych lub stałych jednostek dawkowania.

Płynne jednostki dawkowania obejmują roztwory emulsyjne, zawiesiny, syropy i eliksiry. W dodatku do PTH i/lub kalcytoniny, preparaty płynne mogą również zawierać obojętne środki pomocnicze, takie jak rozpuszczalniki, takie jak etanol, oleje, takie jak olej z nasion bawełny, oleje kastoreum i sezamowy, środki zwilżające, środki emulgujące, środki zawieszające, środki słodzące, środki zapachowe i rozpuszczalnik, taki jak woda.

Stałe jednostki dawkowania obejmują kapsułki, miękkie kapsułki żelowe, tabletki, kapletki, proszki, granulaty lub inne stałe doustne jednostki dawkowania, z których wszystkie mogą być sporządzane sposobami dobrze znanymi w stanie techniki. W dodatku do PTH i/lub kalcytoniny, te stałe jednostki dawkowania ogólnie zawierają farmaceutycznie akceptowany środek dostarczający PTH i/lub kalcytoniny.

Odpowiednie środki dostarczające według wynalazku stanowią związki obejmujące związki o następującym wzorze I:

w którym R¹, R², R³ i R⁴ oznaczają niezależnie wodór, -OH, -NR⁶R⁷, fluorowiec, C1-C4 alkil lub C1-C4 ₅ alkoksy; R⁵ jest podstawionym lub nie podstawionym C2-C16 alkilenem, podstawionym lub nie podstawionym C2-C16 alkenylem, postawionym lub nie podstawionym C2-C12 alkilo(arylenem), podstawionym lub nie postawionym arylo(C1-C12 alkilenem); i R⁶ i R⁷ oznaczają niezależnie wodór, tlen lub C1-C4 alkil i jego wodziany i alkoholowe solwaty.

Związki o wzorze I, jak również ich sole disodowe i ich alkoholowe solwaty i wodziany są opisane w WO 00/059863 wraz ze sposobami ich wytwarzania.

Korzystnymi środkami dostarczającymi są kwas N-(5-chlorosalicyloil)-8-aminooktanowy (5-CNAC), kwas N-(10-[2-hydroksybenzoil]amino)kaprynowy (SNAD), N-(8-[2-hydroksybenzoil]amino)oktanowy (SNAC) i ich sole monosodowe i disodowe, solwaty etanolowe ich soli sodowych i monowodziany ich soli sodowych i dowolne ich kombinacje. Najkorzystniejszym środkiem dostarczającym jest sól disodowa 5-CNAC i jej monowodzian.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku typowo zawierają efektywną dla dostarczania ilość jednego lub więcej środków dostarczających, tj. ilość wystarczającą do dostarczenia PTH i/lub kalcytoniny w celu uzyskania pożądanego efektu. Ogólnie, środek dostarczający jest obecny w ilości 2,5% do 99,4% wagowych, korzystniej 25% do 50% wagowych całkowitej kompozycji.

Kompozycje mogą dodatkowo zawierać dodatki w ilościach zwyczajowo stosowanych włącznie ze (lecz bez ograniczenia do) środkiem dostosowującym pH, konserwantem, środkiem smakowym, środkiem maskującym smak, środkiem zapachowym, substancją pochłaniającą wilgoć, środkiem tonizującym, barwnikiem, surfaktantem, plastyfikatorem, środkiem smarnym jak stearynian magnezu, środkiem ułatwiającym przepływ, środkiem ułatwiającym kompresję, rozpuszczalnikiem, środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem jak celuloza mikrokrystaliczna, np. Avicel PH 102 produkowany przez korporację FMC lub dowolną ich kombinacją. Inne dodatki mogą obejmować sole buforu fosforanowego, kwas cytrynowy, glikole i inne środki dyspergujące.

Kompozycja może także zawierać jeden lub więcej inhibitorów enzymów, takich jak aktynonina lub epiaktynonina i ich pochodne, aprotynina, Trasylol i inhibitor Bowman-Birka.

Dalej, w kompozycji według wynalazku może być obecny inhibitor transportu, tj. p-glikoproteina, taka jak Ketoprofina.

PL 211 976 B1

Stałe kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być sporządzane konwencjonalnymi sposobami np. mieszanie mieszaniny środka czynnego lub środków czynnych, środka dostarczającego i innych składników, ugniatanie i wypełnianie kapsułek lub zamiast wypełniania kapsułek, tworzenie z następującym potem tabletkowaniem lub tworzenie kompresyjne w celu uzyskania tabletek.

Dodatkowo, utworzona może być stała dyspersja dzięki znanym sposobom z następującym przetwarzaniem w celu uzyskania tabletki lub kapsułki.

Korzystnie, składniki w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku są homogennie lub jednorodnie mieszane w stałej jednostce dawkowania.

Doustne stosowanie według wynalazku może dotyczyć zwierzęcia potrzebującego takiej terapii włącznie (lecz bez ograniczenia do) ssaków, takich jak gryzonie, krowy, świnie, psy, koty i naczelne, w szczególności ludzie.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek.

P r z y k ł a d 1

Następujące kapsułki są sporządzane, jak następuje:

Kapsułki sporządzone z 400 mg soli disodowej 5-CNAC/800 mcg sCT/800 mcg PTH (kapsułka 1A);

Kapsułki sporządzone z 400 mg soli disodowej 5-CNAC/800 mcg PTH (kapsułka 1B);

Kapsułki sporządzone z 400 mg soli disodowej 5-CNAC/800mcg sCT (kapsułka 1C);

Kapsułki sporządzone z 800 mcg PTH (kapsułka 1D).

PTH jest fragmentem 1-34 PTH dostępnym na rynku. sCT jest kalcytoniną łososiową. Wszystkie kapsułki są sporządzone jako suche mieszaniny przez ważenie indywidualnych komponentów, mieszanie ich razem do uzyskania homogennej mieszaniny i następnie przez ręczne wypełnianie 400 mg mieszaniny każdej kapsułki. W przypadku kapsułek zawierających tylko PTH, PTH jest ważone i 400 mg umieszczane jest bezpośrednio w kapsułce.

P r z y k ł a d 2

Stosowanie u naczelnych

Kapsułki przygotowane według przykładu 1 są podawane małpom Rhesus jak następuje: czterem małpom w grupie podaje się po jednej kapsułce przygotowanej jak w przykładzie 1 jak następuje.

Małpy Rhesus głodują w ciągu nocy przed podaniem leku i są unieruchomione na krzesłach w pełni świadomości przez okres trwania badania. Kapsułki są podawane przez sondę, następnie podawane jest 10 ml wody.

Próbki krwi są pobierane w czasie 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 i 6 godzin po podaniu leku. Stężenie kalcytoniny łososiowej i PTH w osoczu jest określane metodą radioimmunologiczną. Stężenia w osoczu naczelnych kalcytoniny łososiowej (sCT) i PTH z każdej grupy małp są uśredniane i maksymalne średnie stężenie kalcytoniny jest obliczane i prezentowane w tabelach 1-5.

T a b e l a 1

Kalcytonina łososiowa i PTH
Stężenia osoczowe SCT (pg/ml) po podaniu doustnym małpom Rhesus
Dawka: 1 kapsułka 1A
Zwierzę nr	Czas (godziny)
0	0,25	0,50	0,75	1	1,5	2	3	4	5	6
S961	0	27	39	54	49	39	26	12	0	0	0
S983	0	386	747	628	774	802	811	305	174	36	0
S985	0	470	502	603	648	634	521	204	73	40	32
E56	0	251	270	273	246	171	124	49	19	0	11
Średnia	0	284	389	389	429	411	370	143	66	19	11
SD	0	194	304	276	339	365	364	137	78	22	15
SEM	0	97	152	138	170	182	12	68	39	11	8

LLOQ = 11 pg/ml, stężenia poniżej LLOQ zostały uznane za zera

PL 211 976 B1

T a b e l a 2

Kalcytonina łososiowa i PTH
Stężenie osoczowe PTH (pg/ml) po podaniu doustnym małpom Rhesus
Dawka: 1 kapsułka 1A
Zwierzę nr	Czas (godziny)
0	0,25	0,50	0,75	1	1,5	2	3	4	5	6
S961	0	0	0	26	27	28	0	0	0	0	0
S983	0	175	309	181	22	226	213	75	34	0	0
S985	0	133	206	261	299	252	175	75	29	0	0
E56	0	89	124	158	144	105	90	61	35	28	0
Średnia	0	99	160	156	168	153	119	53	25	7	0
SD	0	75	131	98	113	105	95	36	17	14	0
SEM	0	37	65	49	57	52	47	18	8	7	0
LLOQ = 25 pg/ml, stężenia poniżej LLOQ zostały uznane za zero

T a b e l a 3

Kalcytonina łososiowa
Stężenia wapnia w osoczu (pg/ml) po podaniu doustnym małpom Rhesus
Dawka: 1 kapsułka 1C
Zwierzę nr	Czas (godziny)
	0	1	2	3	4	5	6
R944	0,00	-3,08	-6,54	-8,99	-13,89	-12,88	-13,75
S966	0,00	-9,74	-17,30	-23,43	-24,86	-31,27	-30,70
S945	0,00	-2,36	-2,81	-7,24	-9,75	-11,23	-11,96
S961	0,00	-7,00	-12,92	-13,06	-18,69	-18,27	-23,91
CP943	0,00	-1,54	-7,97	-10,36	-17,23	-13,50	-12,60
S9510	0,00	-9,16	-12,05	-15,07	-20,16	-22,49	-26,07
Średnia	0,00	-5,48	-9,93	-13,02	-17,43	-18,27	-19,83
SD	0,00	3,61	5,17	5,82	5,21	7,59	8,06
SEM	0,00	1,47	2,11	2,38	2,13	3,10	3,29

PL 211 976 B1

T a b e l a 4

PTH
Stężenia PTH w osoczu (pg/ml) po podaniu doustnym małpom Rhesus
Dawka: 1 kapsułka 1B
Zwierzę nr	Czas (godziny)
0	0,25	0,50	0,75	1	1,5	2	3	4	5	6
R944	0	83	191	360	360	154	154	35	0	0	0
S963	0	127	332	663	1258	34	34	0	0	0	0
Średnia	0	105	262	482	809	94	94	17	0	0	0
SD	0	31	100	257	635	85	85	25	0	0	0
SEM	0	22	71	182	449	56	60	17	0	0	0

T a b e l a 5

PTH
Stężenia PTH w osoczu (pg/ml) po doustnym podaniu małpom Rhesus
Dawka: 1 kapsułka 1D
Zwierzę nr	Czas (godziny)
0	0,25	0,50	0,75	1	1,5	2	3	4	5	6
R927	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
S982	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
Średnia	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
SD	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
SEM	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
LLOQ = 25 pg/ml, stężenia poniżej LLOQ zostały uznane za zero

Jak jest widoczne z danych w tabelach 1-5, poziomy sCT i PTH w osoczu są zasadniczo takie same, niezależnie od tego, czy związki są podawane osobno czy razem.

Stwierdzono, że doustne podawanie kombinacji PTH i kalcytoniny powoduje wystąpienie podobnych stężeń PTH i kalcytoniny w osoczu, jak w przypadku podawania każdego środka osobno, lecz nieoczekiwanie powoduje zmniejszenie stężeń wapnia w osoczu do poziomu obserwowanego przy podawaniu samej kalcytoniny.

Powyższe zastosowania i przykłady mają jedynie charakter ilustrujący wynalazek i nie ograniczają jego zakresu.

Wiele innych zastosowań i odmian wynalazku znajduje się w jego zakresie i będą one widoczne dla osoby biegłej w stanie techniki.

Claims

1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca PTH, kalcytoninę oraz środek dostarczający, który stanowi związek o wzorze I:

w którym R¹, R², R³ i R⁴ oznaczają niezależnie wodór, -OH, -NR⁶R⁷, fluorowiec, C1-C4 alkil lub C1-C4 ₅ alkoksy; R⁵ jest podstawionym lub nie podstawionym C2-C16 alkilenem, podstawionym lub nie podstawionym C2-C16 alkenylenem, podstawionym lub nie podstawionym C1-C12 alkilo(arylenem), podstawionym lub nie podstawionym arylo(C1-C12 alkilenem); i R⁶ i R⁷ oznaczają niezależnie wodór, tlen lub C1C4 alkil i jego wodziany i alkoholowe solwaty.

2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że PTH stanowi ludzką formę PTH.

3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że PTH stanowi ludzką formę PTH 1-34.

4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że kalcytonina jest kalcytoniną łososiową.

5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że środkiem dostarczającym jest kwas N-(5-chlorosalicyloilo)-8-aminokaprylowy, kwas N-(10-[2-hydroksybenzoilo]amino)dekanowy, N-(8-[2-hydroksybenzoil]amino)kaprylowy lub ich sole monosodowe, lub disodowe, lub ich kombinacje.

6. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. od 1 do 5, do wytwarzania leku do podawania doustnego do stymulacji tworzenia tkanki kostnej.

7. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. od 1 do 5, do wytwarzania leku do podawania doustnego do leczenia osteoporozy.