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KR101320817B1 - 부갑상선 호르몬 및 칼시토닌의 경구 투여 - Google Patents

부갑상선 호르몬 및 칼시토닌의 경구 투여 Download PDF

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KR101320817B1
KR101320817B1 KR1020127010903A KR20127010903A KR101320817B1 KR 101320817 B1 KR101320817 B1 KR 101320817B1 KR 1020127010903 A KR1020127010903 A KR 1020127010903A KR 20127010903 A KR20127010903 A KR 20127010903A KR 101320817 B1 KR101320817 B1 KR 101320817B1
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Abstract

본 발명은 부갑상선 호르몬인 PTH가 필요한 환자에게 유효량의 PTH 및 유효량의 칼시토닌을 경구 공동 투여하는 것을 포함하는 PTH의 경구 투여 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 과칼슘혈증, 과칼슘뇨증 및 신결석증 부작용 없이 PTH의 경구 투여를 가능하게 한다.

Description

부갑상선 호르몬 및 칼시토닌의 경구 투여 {Orally Administering Parathyroid Hormone and Calcitonin}
본 발명은 부갑상선 호르몬 (PTH)의 경구 전달에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 PTH의 경구 투여를 위해 PTH와 함께 칼시토닌을 사용하는 것에 관한 것이다.
PTH, PTH-관련 펩티드 및 PTH 동족체를 사용하는 동물 및 인간에서의 PTH 연구에 의해 골형성 및 골흡수의 증가에서 그의 유용성이 입증되었고, 골다공증 및 관련 골 질병의 치료에 대한 그의 용도에 관심이 촉구되었다. 그러나, PTH의 임상 유용성은 과칼슘혈증, 과칼슘뇨증 및 신결석증의 발생의 의해 제한된다. 이들 잠재적인 독성 부작용의 발생 및 칼슘 대사의 변경 때문에 더 높은 복용량의 PTH의 이점 활용이 장애로 남아있고, 안전면에서 PTH의 혈장 농도가 좁은 대역 내에서 존재하여야 하는 것이 요구되어 왔다. 파골세포에 의해 주로 매개되는 과칼슘성 영향이 골모세포에 의해 주로 매개되는 골형성 효과로부터 분리될 수 있는 경우 경구 PTH 치료법에 대한 치료 한계 범위가 증가될 수 있다. PTH와 대조적으로, 칼시토닌은 파골세포와 직접적으로 상호작용하여 파골세포에 의한 골흡수 표면적 및 순 골흡수를 감소시키므로써 혈청 칼슘 농도를 감소시킨다. 혈장 칼슘 농도의 감소 때문에 신결석증에 대한 공지된 위험 요소인 요 칼슘 농도가 상응하게 감소한다. 본 발명은 PTH 투여에 대한 치료 한계 범위를 넓히고, 잠재적인 독성 과칼슘 부작용 없이 더 높은 PTH 용량의 경구 투여를 가능하게 하는 PTH 경구 투여 방법을 기재하고 있다.
본 발명은 PTH 투여에 대한 치료 한계 범위를 넓히고, 잠재적인 독성 과칼슘 부작용 없이 더 높은 PTH 용량의 경구 투여를 가능하게 하는 PTH 경구 투여 방법을 기재하고 있다.
<발명의 요약>
따라서, 본 발명은 PTH가 필요한 환자에게 유효량의 PTH 및 유효량의 칼시토닌을 경구 공동 투여하는 것을 포함하는, 유효 용량의 PTH의 경구 투여 방법에 관한 것이다.
영장류에 대한 PTH의 투여는 혈청 부갑상선 호르몬 및 혈청 칼슘의 혈장 농도를 증가시킨다. 거꾸로, 영장류에 대한 연어 칼시토닌 (sCT)의 투여는 혈청 sCT 농도를 증가시키고, 혈청 칼슘을 감소시킨다. 본 발명에 이르러서야 PTH 및 칼시토닌을 조합하여 경구 투여하는 것은 PTH 및 칼시토닌 혈장 농도 수준이 각각의 제제 단독으로 투여시에 달성되는 것과 유사한 반면 매우 놀랍게도 혈청 칼슘 농도가 칼시토닌 단독으로 사용하여 얻는 수준보다 감소된다는 것을 밝혀냈다. 사실상, 칼시토닌은 PTH의 과칼슘 영향을 무효화시키는 반면 PTH의 부재하에 칼시토닌이 단독으로 투여되는 경우 얻는 혈청 칼슘의 동일한 감소를 달성한다. PTH 치료법과 함께 칼시토닌을 투여함으로써 과칼슘 부작용 없이 현재 배재된 PTH 용량의 추가 치료 효과를 가능하게 한다. 또한, 칼시토닌은 PTH의 투여와 보통 관련된 골 통증 상쇄에 유용한 진통 효과를 제공한다.
본 발명은 또한 새로운 골형성이 필요한 환자에게 치료 유효량의 PTH 및 치료 유효량의 칼시토닌을 경구 투여하는 것을 포함하는, 새로운 골형성 자극 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 골다공증 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 유효량의 PTH 및 치료 유효량의 칼시토닌을 경구 투여하는 것을 포함하는, 골다공증 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 PTH 및 칼시토닌을 예컨대 동시 단형 (simultaneous), 동시 이형 (concurrent) 또는 연속 투여하는 것을 포함하는, 경구 전달에 적합한 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 예컨대 PTH 및 칼시토닌을 동시 단형, 동시 이형 또는 연속 투여하기 위한, 새로운 골형성 자극용 경구 투여가능 의약의 제조에 있어서 PTH 및 칼시토닌의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 예컨대 PTH 및 칼시토닌을 동시 단형, 동시 이형 또는 연속 투여하기 위한, 경구 투여에 적합한 PTH 및 칼시토닌을 그의 경구 투여를 위한 지시와 함께 포함하는 새로운 골형성 자극용 키트에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특징 및 이점은 본 발명의 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
영장류에 대한 PTH의 투여는 혈청 부갑상선 호르몬 및 혈청 칼슘의 혈장 농도를 증가시킨다. 거꾸로, 영장류에 대한 연어 칼시토닌 (sCT)의 투여는 혈청 sCT 농도를 증가시키고, 혈청 칼슘을 감소시킨다. 본 발명에 이르러서야 PTH 및 칼시토닌을 조합하여 경구 투여하는 것은 PTH 및 칼시토닌 혈장 농도 수준이 각각의 제제 단독으로 투여시에 달성되는 것과 유사한 반면 매우 놀랍게도 혈청 칼슘 농도가 칼시토닌 단독으로 사용하여 얻는 수준보다 감소된다는 것을 밝혀냈다. 사실상, 칼시토닌은 PTH의 과칼슘 영향을 무효화시키는 반면 PTH의 부재하에 칼시토닌이 단독으로 투여되는 경우 얻는 혈청 칼슘의 동일한 감소를 달성한다. PTH 치료법과 함께 칼시토닌을 투여함으로써 과칼슘 부작용 없이 현재 배재된 PTH 용량의 추가 치료 효과를 가능하게 한다. 또한, 칼시토닌은 PTH의 투여와 보통 관련된 골 통증 상쇄에 유용한 진통 효과를 제공한다.
부갑상선 호르몬 또는 PTH는 전장 84개의 아미노산 형태의 부갑상선 호르몬, 예컨대 인간 형태인 hPTH (1-84) 또는 인체의 골을 형성하기 위한 칼슘 및 인산염 대사의 조절에서 hPTH (1-84) 활성을 모방할 수 있는 임의의 폴리펩티드, 단백질, 단백질 단편 또는 개질된 단편, 즉 PTH-관련 펩티드 및 PTH 동족체일 수 있다. PTH 단편은 일반적으로 최초 28개 이상의 N-말단 잔기를 혼입할 수 있고, PTH (1-28), PTH (1-31), PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) 및 PTH (1-41) 또는 그의 동족체들, 예컨대 PTS893을 포함한다. PTH는 단일 PTH 또는 2종 이상의 PTH의 임의의 조합일 수 있다. 이들 부갑상선 호르몬은 시판 입수가능하거나, 또는 펩티드 합성으로 재조합 수득하거나 또는 당업계에 잘 정립된 방법에 의해 인간 유액으로부터 추출하여 수득할 수 있다.
본 발명의 용도에 대한 칼시토닌은 그의 천연, 합성 또는 재조합 원 뿐만 아니라 칼시토닌 유도체, 예컨대 1,7-Asn-뱀장어 (eel) 칼시토닌을 포함하는 임의의 칼시토닌일 수 있다. 연어, 돼지 및 뱀장어 칼시토닌을 포함하는 각종 칼시토닌은 시판 입수가능하고, 예컨대 파제트병, 악성 과칼슘혈증 및 골다공증의 치료에 통상 사용된다. 칼시토닌은 단일 칼시토닌 또는 2 이상의 칼시토닌의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 바람직한 칼시토닌은 합성 연어 칼시토닌이다.
칼시토닌은 시판 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 입수할 수 있다.
투여될 PTH의 양은 일반적으로 새로운 골형성을 유효하게 자극하는 양, 즉 치료 유효량이다. 이 양은 물론 치료될 대상의 연령, 크기, 성 및 증상, 치료될 질병의 특성 및 경중도 등에 따라 변할 것이다. 그러나, 양은 다수의 조성물이 투여되는 경우 적을 수 있는데, 즉 전체 유효량이 누적 복용량 단위로 투여될 수 있다. 조성물이 약리학상 활성제의 지연 방출을 제공하는 경우 PTH의 양은 또한 유효량 이상일 수 있다. 사용될 PTH의 총량은 당업계에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 약 0.001 ㎍ 내지 약 10 mg/kg 동물 체중, 바람직하게는 1 ㎍ 내지 약 6 ㎍/kg 체중의 일일 복용량에서 전신에 만족스러운 결과를 얻을 수 있을 것이다.
투여될 칼시토닌의 적절한 복용량은 물론 예를 들면 투여될 PTH의 양 및 치료되는 증상의 경중도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 약 0.5 ㎍ 내지 약 10 ㎍/kg 동물 체중, 바람직하게는 1 ㎍ 내지 약 6 ㎍/kg 체중의 일일 복용량에서 전신에 만족스러운 결과를 얻을 수 있을 것이다.
경구 투여는 정기적으로, 예컨대 매일 또는 매주 기준 1회 이상; 간헐적으로, 예컨대 1일 또는 1주 동안 비정기적으로; 또는 주기적으로, 예컨대 몇 일 또는 몇 주 기간 동안 정기적으로 투여된 후 투여 없는 기간으로 달성될 수 있다.
PTH 및 칼시토닌의 공동-투여는 2종의 화합물의 동시 단형, 동시 이형 또는 연속 투여를 포함한다. 동시 단형 투여는 단일 복용량로 형태로 2종의 화합물을 투여하는 것을 의미하고; 동시 이형 투여는 별개의 복용량 형태이지만 대략 동시에 2종의 화합물을 투여하는 것을 의미하고; 연속 투여는 1종의 화합물을 투여한 후에 다른 종을 투여하는 것을 의미한다. 연속 투여는 2종의 화합물의 동시 단형 또는 동시 이형 투여 형태로 된 후에, 동시 단형 또는 동시 이형 투여를 중단하고, 이어서 2종 중 1종의 화합물을 단독으로 연속으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 PTH 및 칼시토닌의 경구 투여는 임의의 공지된 방식, 예컨대 액상 또는 고상 복용량 형태로 달성될 수 있다.
액상 복용량 형태는 용액 에멀젼제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. PTH 및(또는) 칼시토닌 외에, 액상 배합물은 또한 당업계에 통상 사용되는 불활성 부형제, 예컨대 가용화제, 예컨대 에탄올; 오일, 예컨대 목화씨, 카스터 및 참깨 오일; 습윤제; 에멀젼화제; 현탁제; 감미제; 향미제; 및 용매, 예컨대 물을 포함할 수 있다.
고상 복용량 형태는 캡슐, 연질-겔 캡슐, 정제, 캐플릿, 산제, 과립제 또는 다른 고상 경구 복용량 형태를 포함하며, 여기서 이들 모두는 당업계에 잘 공지된 방법으로 제조될 수 있다. PTH 및(또는) 칼시토닌 외에, 이들 고상 복용량 형태는 일반적으로 PTH 및(또는) 칼시토닌에 대한 제약상 허용되는 전달제를 포함한다.
적합한 전달제는 미국 특허 제5,866,536호에 개시된 123개 개질된 아미노산 중 어느 하나 또는 미국 특허 제5,773,647호에 기재된 193개 개질된 아미노산 중 어느 하나 또는 이들의 임의의 조합이다. 상술된 미국 특허 제5,773,647호 및 동 제5,866,536호의 내용은 이에 의해 완전히 본원에 참고로 인용된다. 또한, 전달제는 임의의 상술된 개질된 아미노산의 이나트륨 염 뿐만 아니라 그의 에탄올 용매화물 및 수화물일 수 있다. 적합한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112012033850916-pat00001
식 중,
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, -OH, -NR6R7, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
R5는 치환 또는 비치환된 C2-C16알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C16알케닐렌, 치환 또는 비치환된 C1-C12알킬(아릴렌), 또는 치환 또는 비치환된 아릴 (C1-C12알킬렌)이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 산소 또는 C1-C4알킬; 및 이들의 수화물 및 알콜 용매화물이다. 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이들의 이나트륨 염 및 이들의 알콜 용매화물 및 수화물은 이들의 제조 방법과 함께 WO 00/059863에 기재되어 있다.
바람직한 전달제는 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 (5-CNAC), N-(10-[2-히드록시벤조일]아미노)데칸산 (SNAD), N-(8-[2-히드록시벤조일]아미노)카프릴산 (SNAC) 및 이들의 일나트륨 및 이나트륨 염, 이들의 나트륨 염의 에탄올 용매화물 및 이들의 나트륨 염의 일수화물, 및 이들의 임의의 조합이다. 가장 바람직한 전달제는 5-CNAC의 이나트륨 염 및 그의 일수화물이다.
본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 하나 이상의 전달제의 전달 유효량, 즉 목적하는 효과를 위해 PTH 및(또는) 칼시토닌의 전달에 충분한 양을 함유한다. 일반적으로, 전달제는 총 조성물의 2.5 내지 99.4 중량%, 더 바람직하게는 25 내지 50 중량%로 존재한다.
조성물은 pH 조정제, 보존제, 향미제, 미각-차폐제 (taste-masking agent), 방향제, 습윤제, 장성부여제 (tonicifier), 착색제, 계면활성제, 가소제, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 유동 조력제, 압착 조력제, 가용화제, 부형제, 희석제, 예컨대 미세결정질 셀룰로오스, 예컨대 FMC 코포레이션의 의해 공급된 아비셀 (Avicel) PH 102, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이제 제한되지는 않는, 통상 사용량의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 다른 첨가제는 인산염 완충액 염, 시트르산, 글리콜 및 다른 분산제를 포함할 수 있다.
조성물은 또한 하나 이상의 효소 억제제, 예컨대 악티노닌 또는 에피악티노닌 및 이들의 유도체; 아프로티닌, 트라실롤 (Trasylol) 및 보우만-비르크 (Bowman-Birk) 억제제를 포함할 수 있다.
추가로, 수송 억제제, 즉 ρ-당단백질, 예컨대 케토프로핀 (Ketoprofin)은 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 고상 제약 조성물은 통상의 방법, 예컨대 활성제 또는 활성제들, 전달제 및 임의의 다른 성분의 혼합물을 블렌딩하고, 혼련하고, 캡슐 내로 충전하거나 또는, 캡슐 내로 충전하는 대신에 성형한 후에 추가로 정제화 또는 압착-성형하여 정제를 수득함으로써 제조될 수 있다. 또한, 고상 분산물은 공지된 방법으로 형성시킨 후에 추가로 작업하여 정제 또는 캡슐을 형성시킬 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물의 성분은 고상 복용량 형태 전체에 걸쳐 균질하게 또는 균일하게 혼합된다.
본 발명의 경구 투여는 포유류, 예컨대 설치류, 암소, 돼지, 개, 고양이 및 영장류, 특히 인간을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는, 치료가 필요한 어느 동물에도 수행될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공된다.
<실시예>
실시예 1
하기 캡슐을 하기와 같이 제조하였다:
5-CNAC 이나트륨 염 400 mg/sCT 800 mcg/PTH 800 mcg으로부터 제조한 캡슐 (캡슐 1A)
5-CNAC 이나트륨 염 400 mg/PTH 800 mcg으로부터 제조한 캡슐 (캡슐 1 B)
5-CNAC 이나트륨 염 400 mg/sCT 800 mcg으로부터 제조한 캡슐 (캡슐 1 C)
PTH 800 mcg으로부터 제조한 캡슐 (캡슐 1 D)
PTH는 PTH 단편 1-34이며, 시판 입수가능하였다. sCT는 연어 칼시토닌이었다. 각각의 성분을 칭량하고 이들을 함께 블렌딩하여 균질한 믹스를 만들고, 이어서 믹스 400 mg을 각각의 캡슐 내로 손수 충전함으로써 캡슐을 건조 블렌드로서 모두 제조하였다. PTH 단독의 캡슐의 경우, PTH를 칭량하고, 400 mg을 각각의 캡슐 내로 직접 넣었다.
실시예 2
영장류 투여
실시예 1에서 제조한 캡슐을 붉은털 원숭이에 하기와 같이 투여하였다: 1군의 4마리 원숭이에게 실시예 1에서와 같이 제조한 1개의 캡슐을 하기와 같이 각각 복용시켰다:
붉은털 원숭이를 복용 전에 밤새 단식시키고, 연구 기간 동안 의자에 완전히 의식있게 감금하였다. 캡슐을 위관 튜브를 통해 투여한 후에 물 10 mL를 투여하였다.
혈액 샘플을 투여 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5 및 6 시간 후에 채취하였다. 혈장 연어 칼시토닌 및 혈장 PTH를 방사면역측정법으로 측정하였다. 각각의 군의 원숭이로부터 얻은 영장류 혈장 연어 칼시토닌 (sCT) 및 PTH 결과를 평균하고, 최고 평균 혈장 칼시토닌을 계산하고, 이를 하기 표 1 내지 5에 기록하였다.
Figure 112012033850916-pat00002
Figure 112012033850916-pat00003
Figure 112012033850916-pat00004
Figure 112012033850916-pat00005
Figure 112012033850916-pat00006
표 1 내지 5의 데이타로부터 볼 수 있는 바와 같이 sCT 및 PTH 혈장 수준은 화합물을 별개로 또는 함께 투여하든지 간에 본질적으로 동일하였다. 그러나, PTH 및 칼시토닌을 조합하여 경구 투여한 것은 PTH 및 칼시토닌 혈장 농도 수준이 각각의 제제 단독으로 투여시에 달성된 것과 유사한 반면 매우 놀랍게도 혈청 칼슘 농도가 칼시토닌 단독으로 사용하여 얻은 수준보다 감소되었다.
상기 실시양태 및 실시예는 본 발명을 단지 설명하기 위해 주어지며 제한할 의도가 아니다. 다수의 다른 실시양태 및 변법은 본 발명의 범위 이내에 속하고, 당업자가 용이하게 얻을 수 있을 것이다.

Claims (6)

  1. N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산(5-CNAC), N-(10-[2-히드록시벤조일]아미노)데칸산(SNAD), N-(8-[2-히드록시벤조일]아미노)카프릴산(SNAC) 및 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택되는 전달제, 부갑상선 호르몬(PTH), 및 칼시토닌을 포함하는, 골형성 자극을 위한 경구 투여용 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, PTH가 인간 형태의 PTH인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, PTH가 인간 PTH 1-34인 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 칼시토닌이 연어 칼시토닌인 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 골다공증의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 전달제가 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산(5-CNAC) 또는 5-CNAC의 이나트륨 염인 제약 조성물.
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