ES2282436T3 - Administracion oral de hormona paratiroide y calcitonina. - Google Patents
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Abstract
Una mezcla farmacéutica para administración oral, que incluye una HPT una calcitonina y un agente de entrega, donde dicho agente de entrega es un compuesto de la fórmula I Donde R1, R2, R3, y R4 son independientemente hidrógeno, -OH, -NR6R7, halógeno, alquil C1-C4, ó alcoxi C1-C4; R5 es un alquileno sustituido ó no sustituido C2-C16, alquenileno sustituido ó no sustituido C2-C16, alquil (arileno) sustituido ó no sustituido C1-C12, ó aril (C1-C12 alquileno) sustituido ó no sustituido; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno, , oxígeno, ó alquil C1-C4; e hidratos y solvatos en alcohol de los mismos.
Description
Administración oral de hormona paratiroide y
calcitonina.
La presente invención se relaciona con la
administración oral de la hormona paratiroide (HPT), es decir el
uso de calcitonina en combinación con HPT para la administración
oral de HPT.
Los estudios de HPT efectuados en animales y en
humanos con HPT, péptidos relacionados con HPT y análogos de HPT,
han demostrado su utilidad para incrementar la formación de huesos y
resorción de huesos y han creado interés en su empleo en el
tratamiento de la osteoporosis y otros desórdenes óseos. Sin
embargo, la utilidad clínica de la HPT se ve limitada por la
ocurrencia de hipercalcemia, hipercalcuria y nefrolitiasis. La
ocurrencia de estos efectos laterales potencialmente tóxicos así
como las alteraciones en el metabolismo del calcio han sido siempre
un obstáculo para explotar los beneficios de dosis mayores de HPT y
ha requerido, por consideraciones de seguridad, que las
concentraciones de HPT en el plasma permanezca dentro de una
estrecha banda. Si se pudieran separar los efectos de la
hipercalcemia, mediados en gran proporción por los osteoclastos, de
los efectos formativos del hueso, mediados en gran proporción por
los osteoblastos, entonces podría incrementarse la ventana
terapéutica para la terapia oral con HPT. En contraste con la HPT,
las calcitoninas reducen la concentración de calcio en el suero
interactuando directamente con los osteoclastos, lo cual genera una
reducción en el área superficial resortiva del hueso por
osteoclastos y en una reducción de la resorción neta del hueso.
Debido a una reducción en la concentración de calcio en el plasma,
hay un descenso correspondiente en las concentraciones de calcio
urinario, un factor de riesgo conocido de cara a la nefrolitiasis.
La presente invención describe un método para la administración
oral de HPT, el cual amplía la ventana terapéutica para la
administración de HPT y permite la administración oral de dosis
mayores de HPT, sin los efectos laterales hipercalcémicos
potencialmente tóxicos.
WO-A-87 00750
divulga la administración oral de dos péptidos, es decir HPT y
calcitonina, solas ó en combinación, para regular los niveles de
calcio en la sangre en el tratamiento de, por ejemplo, osteoporosis
donde se usan los liposomas para mejorar la efectividad oral.
De acuerdo con ello, la presente invención está
dirigida a administrar oralmente una dosis efectiva de HPT, lo cual
incluye co-administrar oralmente a un paciente que
requiera HPT, una cantidad efectiva de una HPT y una cantidad
efectiva de una calcitonina.
La administración de HPT a primates genera un
incremento en las concentraciones en el plasma de la hormona
paratiroide del suero y en el calcio sérico. De modo recíproco, la
administración de calcitonina de salmón (CTs) a primates genera un
incremento en la concentración de CTs y una reducción en el calcio
sérico. Se ha hallado ahora que la administración oral de una
combinación de HPT y calcitonina, mientras que genera unos niveles
similares de concentración de HPT u calcitonina en el plasma frente
a los obtenidos por administración de cada agente solo,
sorprendentemente genera una reducción de concentración de calcio en
el suero hasta el nivel observado con la calcitonina sola. En
efecto, la calcitonina niega el efecto hipercalcémico de la HPT
mientras que a la vez obtiene la misma reducción en el calcio del
suero obtenida cuando se administra la calcitonina sola, en
ausencia de HPT. La terapia de administración de la calcitonina con
HPT permite los efectos terapéuticos adicionales de las dosis
actualmente excluidas de HPT, sin los efectos laterales
hipercalcémicos. Adicionalmente, la calcitonina suministra un
efecto analgésico que es útil para contrarrestar el dolor de huesos
asociado usualmente con la administración de HPT.
La invención también se dirige a estimular la
formación de nuevo hueso, incluyendo el administrar oralmente a un
paciente que requiere de formación de nuevo hueso, una cantidad
terapéuticamente efectiva de una HPT y una cantidad
terapéuticamente efectiva de una calcitonina.
En una modalidad adicional, la invención se
dirige a un tratamiento ó prevención de la osteoporosis, incluyendo
el administrar oralmente a un paciente que requiere de dicho
tratamiento ó de la prevención, una cantidad terapéuticamente
efectiva de una HPT y una cantidad terapéuticamente efectiva de una
calcitonina.
La invención está dirigida también a una mezcla
adecuada para entrega oral, que incluye una HPT y una calcitonina,
por ejemplo para administración concurrente, simultánea ó secuencial
de la HPT y de la calcitonina.
Adicionalmente, la invención está dirigida al
uso de HPT y calcitonina para la preparación de un medicamento para
estimular la formación de nuevo hueso para administración oral
concurrente, simultánea ó secuencial de la HPT y de la
calcitonina.
\newpage
La invención es aún más profundamente dirigida a
un equipo para estimular la formación de nuevo hueso, que incluye
HPT y calcitonina adecuadas para la administración oral, junto con
las instrucciones para la administración oral de ellas, es decir
para administración oral concurrente, simultánea ó secuencial de la
HPT y de la calci-
tonina.
tonina.
A partir de la siguiente descripción detallada
de la invención, serán aparentes rasgos y ventajas adicionales de
la invención.
La hormona paratiroide ó HPT, puede ser la forma
de hormona paratiroide de longitud completa, de 84 aminoácidos, por
ejemplo la forma humana, hHPT (1-84), ó cualquier
polipéptido, proteína, fragmento de proteína ó fragmento
modificado, es decir péptidos relacionados con HPT y análogos de HPT
capaces de imitar la actividad de hHPT (1-84) en el
control del metabolismo del calcio y fosfato, para construir el
hueso en el cuerpo humano. Los fragmentos de HPT incorporarán
generalmente por lo menos los primeros 28 residuos
N-terminales e incluirán HPT
(1-28), HPT (1-31), HPT
(1-34), HPT (1-37), HPT
(1-38) y HPT (1-41), ó análogos de
los mismos; por ejemplo PTS893. La HPT puede ser simple ó una
combinación de dos ó más HPTs. Estas hormonas paratiroides son
disponibles comercialmente ó pueden ser obtenidas de modo
recombinante, mediante síntesis de péptidos ó por extracción de
fluido humano mediante métodos bien establecidos en el medio.
La calcitonina para uso en la presente invención
puede ser cualquier calcitonina, incluyendo fuentes natural,
sintética ó recombinante de la misma así como derivados de
calcitonina tales como calcitonina de anguila
1,7-Asn. Varias calcitoninas incluyendo las de
salmón, cerdo, anguila son comercialmente disponibles y empleadas
comúnmente para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedad de
Paget, hipercalcemia maligna y osteoporosis. La calcitonina puede
incluir una calcitonina sencilla ó cualquier combinación de dos ó
más calcitoninas. La calcitonina preferida es la calcitonina
sintética de salmón.
Las calcitoninas son disponibles comercialmente
ó pueden ser obtenidas por métodos conocidos.
La cantidad de HPT a ser administrada es
generalmente una cantidad efectiva para estimular la formación de
nuevo hueso, es decir una cantidad terapéuticamente efectiva. Esta
cantidad variará necesariamente con la edad, tamaño, sexo y
condición del individuo a ser tratado, la naturaleza y severidad del
desorden a ser tratado, y similares. Sin embargo, la cantidad puede
ser menor que aquella cantidad cuando debe administrarse una
pluralidad de las mezclas, es decir la cantidad total efectiva
puede ser administrada en unidades de dosis acumulativas. La
cantidad de HPT puede ser también mayor de la cantidad efectiva,
cuando la mezcla suministra una liberación sostenida del agente
farmacológicamente activo. Puede determinarse la cantidad total de
HPT a ser usada, mediante métodos conocidos por aquellos diestros
en el medio. Sin embargo, en general se obtendrán de modo sistémico
resultados satisfactorios a dosis diarias de 0,001 \mug/kg a 10
mg/kg de peso corporal del animal, preferiblemente 1 \mug/kg a 6
\mug/kg de peso corporal.
Desde luego, la dosis apropiada de calcitonina a
ser administrada variará dependiendo de, por ejemplo, la cantidad
de HPT a ser administrada y la severidad de la condición a ser
tratada. Sin embargo, en general se obtendrán de modo sistémico
resultados satisfactorios a dosis diarias de 0,5 \mug/kg a 10
\mug/kg de peso corporal del animal, preferiblemente 1 \mug/kg
a 6 \mug/kg de peso corporal.
Puede ejecutarse de modo regular la
administración oral, por ejemplo una vez ó más sobre una base diaria
ó semanal; intermitentemente, por ejemplo de modo irregular durante
un día ó una semana; ó de forma cíclica, por ejemplo, regularmente
por un período de días ó semanas seguido de un período sin
administración.
La coadministración de HPT y calcitonina incluye
administración simultánea, concurrente ó secuencial de los dos
compuestos. Administración simultánea significa administración de
los dos compuestos en una forma de dosis simple; administración
concurrente significa administración de los dos compuestos a
aproximadamente el mismo tiempo pero en formas de dosis separadas;
administración secuencial significa administración de uno de los
dos compuestos después de lo cual es administrado el otro. La
administración secuencial también puede tomar la forma de
administración simultánea ó concurrente de los dos compuestos,
seguida por la suspensión de la administración simultánea ó
concurrente y entonces la administración continuada de uno solo de
los dos compuestos.
La administración oral de la HPT y la
calcitonina, de acuerdo con la presente invención, puede ejecutarse
de cualquier forma conocida, por ejemplo, como un líquido ó como
formas de dosis sólidas.
Las formas líquidas de dosis incluyen
soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elíxires. Además de
la HPT y/o calcitonina, las formulaciones líquidas pueden también
incluir excipientes inertes usados comúnmente en el medio tales
como agentes solubilizantes tales como etanol; aceites tales como
los de semilla de algodón, castor y sésamo; agentes humectantes;
agentes emulsificantes; agentes de suspensión; endulzantes;
saborizantes y solventes tales como el agua.
Las formas sólidas de dosis incluyen cápsulas,
cápsulas de gel suave, tabletas, cápsula-tabletas,
polvos, gránulos u otras formas sólidas de dosis oral, las cuales
pueden ser preparadas todas por métodos bien conocidos en el medio.
Además de la HPT y/o calcitonina, las formas sólidas de dosis
incluyen un agente de entrega farmacéuticamente aceptable para la
HPT y/o calcitonina.
Los agentes de entrega son compuestos de la
formula (I)
Donde
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, -OH, -NR^{6}R^{7}, halógeno, alquil C_{1}-C_{4}, ó alcoxi C_{1}-C_{4}; R^{5} es un alquileno sustituido ó no sustituido C_{2}-C_{16}, alquenileno sustituido ó no sustituido C_{2}-C_{16}, alquil (arileno) sustituido ó no sustituido C_{1}-C_{12}, ó aril (C_{1}-C_{12} alquileno) sustituido ó no sustituido; y R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, oxígeno, ó alquil C_{1}-C_{4}; e hidratos y solvatos en alcohol de los mismos. Los compuestos de la Fórmula I así como sus sales disódicas y solvatos en alcohol e hidratos de los mismos son descritos en WO 00/059863, junto con los métodos para prepararlos.
Los agentes preferidos de entrega son ácido
N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico
(5-CNAC), ácido
N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino) decanoico
(SNAD), ácido
N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico
(SNAC) y sus sales monosódicas y disódicas, solvatos de sus sales
sódicas en etanol y los monohidratos de sus sales sódicas y
cualquier combinación de los mismos. El agente más preferido de
entrega es la sal disódica de 5-CNAC y el
monohidrato de la misma.
Las mezclas farmacéuticas de la presente
invención contienen una cantidad efectiva de entrega de uno ó más
de los agentes de entrega, es decir en una cantidad suficiente para
entregar la HPT y/o la calcitonina para el efecto deseado.
Generalmente el agente de entrega está presente en una cantidad de
2,5% en peso a 99,4% en peso, más preferiblemente de 25% a 50% en
peso de la mezcla total.
Adicionalmente, las mezclas pueden incluir
aditivos en cantidades empleadas de modo acostumbrado, incluyendo
aunque sin limitarse a un ajustador de pH, un conservante, un
saborizante, un agente enmascarador de sabor, una fragancia, un
humectante, un tonificador, un surfactante, un colorante, un
plastificante, un lubricante tal como estearato de magnesio, una
ayuda para el flujo, una ayuda de compresión, un solubilizante, un
excipiente, un diluyente tal como celulosa microcristalina, por
ejemplo Avicel PH 102 suministrado por corporación FMC, ó cualquier
combinación de los mismos. Otros aditivos pueden incluir sales
tampón de fosfato, ácido cítrico, glicoles, y otros agentes
dispersantes.
La mezcla puede incluir también uno ó más
inhibidores de enzima, tales como actinonina ó epiactinonina y
derivados de ellas; aprotinina, Trasilol e inhibidor
Bowman-Birk.
Además, en las mezclas de la presente invención
puede estar presente un inhibidor de transporte, es decir una
\rho-glicoproteina tal como Cetoprofina.
\rho-glicoproteina tal como Cetoprofina.
Las mezclas farmacéuticas sólidas de la presente
invención pueden ser preparadas mediante métodos convencionales,
por ejemplo formando una mezcla del agente activo ó agentes activos,
el agente de entrega y cualesquier otros ingredientes, amasado y
llenado dentro de cápsulas, ó en vez de llenado en cápsulas,
moldeado seguido de tableteado adicional ó moldeado por compresión
para dar tabletas. Adicionalmente, puede formarse una dispersión
sólida mediante métodos conocidos, seguido por procesamiento
adicional para formar una tableta ó cápsula.
Preferiblemente, se mezclan de modo homogéneo ó
uniforme los ingredientes de las mezclas farmacéuticas de la
presente invención a través de la forma sólida de dosificación.
La presente invención puede administrarse en
forma oral a cualquier animal que lo necesite, incluyendo aunque no
limitado a mamíferos tales como roedores, vacas, cerdos, perros y
primates, particularmente humanos.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar
mejor la invención.
Ejemplo
1
Se preparan las siguientes cápsulas según se
describe a continuación
| Cápsulas preparadas de 400 mg de sal disódica de 5-CNAC/800 \mug de CTs/800 \mug de HPT | (Cápsula 1A) |
| Cápsulas preparadas de 400 mg de sal disódica de 5-CNAC/800 \mug de HPT | (Cápsula 1B) |
| Cápsulas preparadas de 400 mg de sal disódica de 5-CNAC/800 \mug de CTs | (Cápsula 1C) |
| Cápsulas preparadas de 800 \mug de HPT | (Cápsula 1D) |
\vskip1.000000\baselineskip
La HPT es fragmento 1-34 de HPT,
disponible comercialmente. La CTs es calcitonina de salmón. Las
cápsulas son preparadas todas como mezclas secas pesando los
componentes individuales, mezclándolos para tener una mezcla
homogénea y luego llenando a mano 400 mg de la mezcla dentro de cada
cápsula. Para las cápsulas que tienen solo HPT, se pesa la HPT y se
colocan directamente 400 mg dentro de cada cápsula.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se administran las cápsulas preparadas en el
Ejemplo 1 a micos Rhesus como sigue: de un grupo de 4 micos, se le
administra a cada uno una cápsula preparada como en el Ejemplo 1,
según se describe a continuación:
Desde la noche anterior a la dosificación, los
micos Rhesus son sometidos a ayuno y se les restringió el sueño
manteniéndolos en sillas perfectamente conscientes, durante todo el
período del estudio. Se administran las cápsulas vía una cánula
seguidas de 10 ml de agua.
Se toman muestras de sangre a los 0,0 0,25, 0,5,
0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0 y 6 horas después de la
administración. Se determinan la calcitonina de salmón del plasma y
la HPT del plasma, mediante radioinmunoensayo. Los resultados de
calcitonina de salmón y HPT en plasma de primate de cada grupo de
micos son promediados y se calcula la calcitonina máximo promedio
en plasma y se reportan en las Tablas 1 a 5.
\vskip1.000000\baselineskip
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Como puede verse en los datos de las Tablas 1 a
5, los niveles de CTs y HPT en el plasma son esencialmente los
mismos si los compuestos se administran por separado ó juntos. Sin
embargo, la administración oral de una mezcla de HPT y calcitonina,
mientras que resulta en niveles similares de concentración de HPT y
calcitonina en el plasma frente a los obtenidos por administración
de cada uno de los agentes solo, de modo sorprendente resulta en
una reducción en las concentraciones de calcio en el suero, hasta el
nivel observado con calcitonina sola.
Claims (10)
1. Una mezcla farmacéutica para administración
oral, que incluye una HPT una calcitonina y un agente de entrega,
donde dicho agente de entrega es un compuesto de la fórmula I
- Donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, -OH, -NR^{6}R^{7}, halógeno, alquil C_{1}-C_{4}, ó alcoxi C_{1}-C_{4}; R^{5} es un alquileno sustituido ó no sustituido C_{2}-C_{16}, alquenileno sustituido ó no sustituido C_{2}-C_{16}, alquil (arileno) sustituido ó no sustituido C_{1}-C_{12}, ó aril (C_{1}-C_{12} alquileno) sustituido ó no sustituido; y R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno,, oxígeno, ó alquil C_{1}-C_{4}; e hidratos y solvatos en alcohol de los mismos.
2. La mezcla farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 1 donde la HPT es una forma humana de la HPT.
3. La mezcla farmacéutica de acuerdo con las
Reivindicaciones 1 ó 2 donde la HPT es la HPT humana
1-34.
4. La mezcla de acuerdo con las Reivindicaciones
1, 2 ó 3 donde la calcitonina es calcitonina de salmón
5. La mezcla de acuerdo con las Reivindicaciones
1 a 4, donde el agente de entrega es ácido
N-(5-clorosaliciloil)-
8-aminocaprílico, ácido
N-(10-[2-hidroxibenzoil] amino) decanoico, ácido
N-(8-[2-hidroxibenzoil] amino) caprílico y sus sales
monosódica y disódica, y cualesquier combinación de los mismos.
6. El uso de una mezcla de acuerdo con la
Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el
estímulo de formación de huesos mediante administración oral.
7. El uso de una mezcla de acuerdo con la
Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la osteoporosis por administración oral.
8. Uso de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 6 a 7, donde la HPT es una forma humana de la
HPT.
9. Uso de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 6 a 8, donde la HPT es la HPT humana
1-34.
10. Uso de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 6 a 9, donde la calcitonina es calcitonina de
salmón.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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