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KR102115353B1 - Chp(사이클로-히스프로) 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 골 손실 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

Chp(사이클로-히스프로) 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 골 손실 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDF

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KR102115353B1
KR102115353B1 KR1020190058369A KR20190058369A KR102115353B1 KR 102115353 B1 KR102115353 B1 KR 102115353B1 KR 1020190058369 A KR1020190058369 A KR 1020190058369A KR 20190058369 A KR20190058369 A KR 20190058369A KR 102115353 B1 KR102115353 B1 KR 102115353B1
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KR
South Korea
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bone loss
parathyroid hormone
chp
composition
pth
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KR1020190058369A
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Inventor
정회윤
이도현
이헌종
Original Assignee
주식회사 노브메타파마
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Abstract

본 발명은 CHP(사이클로-히스프로) 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 골 손실 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 CHP 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 골 손실 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, CHP 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염; 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 골 손실 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물, CHP 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 부갑상선 호르몬의 골 손실 질환의 치료 효과 증진용 약학적 조성물, 및 CHP 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 부갑상선 호르몬의 골 손실 질환의 개선 효과 증진용 건강기능식품 조성물을 제공한다.

Description

CHP(사이클로-히스프로) 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 골 손실 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 {COMPOSITION COMPRISING CHP (CYCLO-HIS PRO) AND PTH FOR PREVENTING, IMPROVING OR TREATING OF BONE LOSS RELATED DISEASE}
본 발명은 CHP(사이클로-히스프로) 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 골 손실 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 CHP 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 골 손실 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, CHP 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염; 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 골 손실 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물, CHP 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 부갑상선 호르몬의 골 손실 질환의 치료 효과 증진용 약학적 조성물, 및 CHP 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 부갑상선 호르몬의 골 손실 질환의 개선 효과 증진용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
뼈의 발생, 성장 및 대사과정에는 뼈의 형성(bone modeling)과 재형성(remodeling) 과정이 중요한 역할을 한다. 뼈의 형성은 태생기부터 시작하여 이후 골격이 성숙되어 성장이 끝나는 청장년기까지 지속되어 20대에서 30대 초반까지 최대 골량을 형성하게 된다. 이후 약 30년 동안은 뼈를 제거하고 다시 이를 보충하는 골재형성 과정을 반복하게 되는데 이때는 골형성과 골흡수가 서로 짝을 이루어 균형을 유지하게 된다. 이 시기가 지난 후에는 골 흡수에 따른 골소실을 골형성이 충분히 따라갈 수 없어 결국 연 0.3 ~ 0.5 % 정도의 골량 감소를 겪게 되며, 특히 여성의 경우에는 폐경 초기에 연 2 ~ 3 %의 상당한 골손실을 겪게 된다.
골 조직은 연골과 골격계를 구성하며 기계적 기능으로 지지와 근 부착의 역할을 하고, 생체기관 및 골수를 보호하는 기능을 하며, 칼슘과 인 이온의 항상성 유지를 위해 이들을 보존하는 기능을 담당한다. 골 조직은 교원질, 당단백질과 같은 세포 기질과 조골세포(골아세포; osteoblast), 파골세포 및 골세포 등 여러 종류의 세포들로 이루어진다.
또한, 골조직은 조골세포에 의해 형성되고 파골세포에 의해 파괴 흡수가 끊임없이 반복되는 동적인 조직으로, 골다공증은 조골세포와 파골세포의 평형이 무너져 골 흡수가 골 형성보다 항진됨으로서 유발되는 질병으로, 골조직의 석회가 감소되어 뼈의 치밀질이 엷어지고 그로 인해 골수강이 넓어지게 되며, 증세가 진전됨에 따라 뼈가 약해지기 때문에 작은 충격에도 골절되기 쉽다.
골다공증은 그 증세 자체보다는 골의 약화에 따라 용이하게 초래되는 각종 골절, 특히 대퇴골 골절 또는 척추골절 등이 장기간 활동을 제한하여 건강한 생활 을 영위할 수 없고, 결과적으로 노인층 사망의 15%에 대한 원인제공을 하는 것으로 알려져 있다. 골량은 유전적 요인, 영양 섭취, 호르몬의 변화, 운동 및 생활 습관의 차이 등 여러 가지 요인들에 의해 영향을 받으며, 골다공증의 원인으로는 노령, 운동 부족, 저체중, 흡연, 저칼슘 식이, 폐경, 난소 절제 등이 알려져 있다. 특히 여성의 경우 30세 이후부터 골 감소가 지속적으로 진행되며, 폐경기에 이르면 호르몬 변화에 의해 골 감소가 급격히 진행된다.
이와 같이 골다공증은 정도에 차이는 있으나 노년층, 특히 폐경기 이후의 여성에게 있어서는 피할 수 없는 증상으로, 선진국에서는 인구가 노령화됨에 따라 골다공증 및 그 치료제에 대한 관심이 점차 증가되고 있다. 또한 전 세계적으로 골질환 치료와 관련되어 약 1300억 달러의 시장이 형성되어 있는 것으로 알려져 있으며 앞으로 더 증가할 것으로 예상되기 때문에, 세계적인 각 연구 기관과 제약회사에서는 골질환 치료제 개발에 많은 투자를 하고 있고 현재 골흡수 억제제의 개발이 활발히 진행되고 있다.
최근 부갑상선 호르몬(PTH)은 대중적인 골다공증 치료제로 부상하였다. 골 흡수(bone resorption)를 감소시키는 다른 요법들과는 달리, PTH는 골 질량을 증가시켜, 골 밀도(bone mineral density: BMD)를 더 증가시킨다. PTH는 뼈에 직간접으로 다중 작용을 한다. PTH는 뼈에서 혈액 내로 칼슘 방출율을 증가시킨다. PTH의 만성 효과는 조골세포(osteoblast) 및 파골세포(osteoclast) 양쪽 모두의 골 세포들의 숫자를 증가시켜 재형성 골(remodeling bone)을 증가시키는 것이다. 골다공증 환자들에게 투여된 PTH는 특히, 척추 및 고관절부 내의 지주골(trabecular bone) 내에서 골 형성의 망 자극(net stimulation)을 일으켜 골절을 상당히 감소시킨다. 골 형성은 조골세포들이 PTH 수용체들을 가지듯이 PTH에 의한 조골세포들의 자극으로 발생하는 것으로 여겨진다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 PTH와 함께 복합제로 사용 시 골 손실 질환에 대한 치료 효과를 증진시킬 수 있는 물질을 탐색하였으며, PTH를 CHP(사이클로-히스프로)와 함께 사용하는 경우 골아세포 분화와 골형성 촉진에 상승효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
대한민국 공개특허 제10-2008-0059430호
본 발명의 목적은 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 골 손실 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염; 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 골 손실 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 부갑상선 호르몬의 골 손실 질환의 치료 효과 증진용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 부갑상선 호르몬의 골 손실 질환의 개선 효과 증진용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상술한 과제를 해결하기 위해, 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 골 손실 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염; 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 골 손실 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 부갑상선 호르몬의 골 손실 질환의 치료 효과 증진용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 부갑상선 호르몬의 골 손실 질환의 개선 효과 증진용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 부갑상선 호르몬은 부갑상선 호르몬1-34일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 골 손실 질환은 골다공증, 파제트병(Paget's disease), 치조골 손실, 골연화증 및 신성골이영양증(renal osteodeystrophy)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 골다공증은 여성 호르몬 감소, 골아세포의 파괴 또는 활성 억제로 발생하는 것일 수 있다.
본 발명의 사이클로-히스프로 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 골 손실 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 골아세포 분화 및 골형성 촉진에 상승효과를 나타내어 골 손실 질환의 치료에 효과적이며, 사이클로-히스프로는 부갑상선 호르몬의 골아세포 분화 및 골형성 촉진 작용을 증진시키므로, 골 손실 질환의 예방, 개선 또는 치료에 부갑상선 호르몬을 적용하는 경우, 사이클로-히스프로를 효과 증진 보조제로서 사용할 수 있다.
도 1은 CHP(사이클로-히스프로) 및 부갑상선 호르몬1 -34의 복합 처리에 의한 ALP 활성 증가 효과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이, 본 발명자들은 PTH와 함께 복합제로 사용 시 골 손실 질환에 대한 치료 효과를 증진시킬 수 있는 물질을 탐색하였으며, PTH를 CHP(사이클로-히스프로)와 함께 사용하는 경우 골아세포 분화와 골형성 촉진에 상승효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 골 손실 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염; 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 골 손실 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 사이클로-히스프로 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 부갑상선 호르몬의 골 손실 질환의 치료 효과 증진용 약학적 조성물; 및 사이클로-히스프로 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 부갑상선 호르몬의 골 손실 질환의 개선 효과 증진용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 “사이클로-히스프로(Cyclo-HisPro; CHP)”는 갑상선 자극호르몬 방출호르몬 (thyrotropin-releasing hormone, TRH)의 대사산물인 히스티딘-프롤린(Histidine-Proline)으로 구성된 자연적으로 발생하는 원형 디펩티드(dipeptide) 또는 TRH 대사과정과 de novo로 체내에서 합성되기도 하는 생리활성 디펩티드로, 뇌 전반과 척수 및 위장관 등에 널리 분포하는 물질을 말한다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 CHP는 합성하여 사용하거나, 시판되는 것을 사용할 수 있다. 또한, CHP가 함유된 물질, 예를 들어 전립선 추출물로부터 정제하여 사용할 수 있다.
용어 “정제된”의 사용으로, CHP가 전립선 추출물과 같은 천연 유래로 얻을 수 있는 형태에 비하여 농축된 형태임을 의미하고자 한다. 정제된 성분들은 이들의 천연원으로부터 농축시키거나, 또는 화학적 합성 방법을 통해 얻을 수 있다.
상기 "전립선 추출물 (prostate extract)"의 주요 구성성분은 아연, CHP, 프로스타글란딘 전구체 및 아라키돈산이며, CHP가 고농도로 함유되어 있어 CHP로 유도되는 골밀도 및 골 체적비 증가 효과와 골아세포 분화 및 골형성 촉진 효과를 합리적으로 예상할 수 있다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 "전립선 추출물"은 소 또는 돼지의 전립선 분말 등일 수 있고, 바람직하게는 CHP의 함량을 높이기 위해 지방이 제거된 형태로 사용할 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 "부갑상선 호르몬(PTH)"은 하기와 같은 아미노산 서열을 가지는 분비성 84개 아미노산 잔기의 폴리펩티드 또는 이의 단편일 수 있다: Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-Val-Ala-Leu-Gly-Ala-Pro-Leu-Ala-Pro-Arg-Asp-Ala-Gly-Ser-Gln-Arg-Pro-Arg-Lys-Lys-Glu-Asp-Asn-Val-Leu-Val-Glu-Ser-His-Glu-Lys-Ser-Leu-Gly-Glu-Ala-Asp-Lys-Ala-Asn-Val-Asp-Val-Leu-Thr-Lys-Ala-Lys-Ser-Gln (서열번호 1).
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 부갑상선 호르몬(PTH)은 소 또는 인간 호르몬의 하기 N-말단 34 개 아미노산들로 이루어진 PTH1 -34일 수 있다: Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe (서열번호 2).
테리파라타이드(teriparatide)라고도 불리는 PTH(1-34)는 고도의 골절 위험이 있는 골다공증을 앓고 있는 폐경 후 여성들의 치료를 위해, Indiana 주, Indianapolis 소재 Eli Lilly 사의 FORTEO 의 상표명으로 현재 시판중이다.
본 발명에서, 용어 “골 손실”은 파골세포와 조골세포의 불균형에 의하여 초래되는 뼈가 손실되는 증상을 의미하는 것으로, “골 손실 질환”은 상기 증상과 관련된 질환을 모두 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 파골세포의 활성이 지나치게 높아져 뼈가 손실되어 골밀도가 낮아지거나, 조골세포의 활성이 저하되어 뼈의 생성이 원활하게 일어나지 않아 초래되는 질환을 모두 포함한다. 상기 골 손실 질환의 구체적인 예로는, 골다공증, 파제트병(Paget's disease), 치조골 손실, 골연화증 및 신성골이영양증(renal osteodeystrophy) 등이 있으나, 이로 제한되지 않는다.
이때, 상기 골다공증은 갱년기 또는 폐경기 증상의 하나로서 여성 호르몬 감소로 인해 발생하거나, 골아세포의 파괴 또는 활성 억제로 인해 발생하는 것일 수 있다.
본 발명에서, 용어 “갱년기”는 일반적으로 생식 능력을 갖는 시기에서 생식능력이 사라지는 시기로 전환되는 시기를 의미한다. 상기 갱년기는 여성의 갱년기를 언급하는데 주로 쓰이고 있지만, 여성의 갱년기는 폐경기(menopause)만이 아닌 폐경주변기(perimenopause) 전후의 시기를 모두 포함하는 범위로 일반적으로 40~60세의 연령층에 해당한다.
본 발명의 CHP 또는 이의 염 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 조성물은 골아세포의 분화를 촉진하여 골형성을 촉진함으로써 골 손실 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
도 1A 및 1B에 나타난 바와 같이, CHP와 hPTH1 -34가 병용 투여될 때 나타나는 ALP 활성 증가 효과는 각각 단독으로 투여될 때 나타나는 ALP 활성 증가 효과의 합보다 더 높은 수준으로 증가하여, CHP 및 부갑상선 호르몬의 병용 투여에 따른 골아세포 분화 촉진 상승 효과를 확인할 수 있었다. ALP(alkaline phosphatase)는 골아세포(조골세포)의 초기 분화 마커로, ALP 활성이 증가되는 경우 골아세포의 분화가 촉진되어 골 형성이 촉진된다.
본 발명의 골 손실 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 있어서, 용어 “예방”은 질병 또는 병증의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에 있어서는 골아세포의 분화를 촉진하여, 골 손실 질환의 발병 시기를 지연시키거나, 발병을 억제하는 것을 의미한다.
본 발명의 골 손실 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 있어서, 용어 “개선”은 질병 또는 병증 상태를 호전 또는 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미하는 것으로, 본 발명에 있어서는 골아세포의 분화를 촉진하는 작용을 통해서 골다공증의 증상 또는 치조골 손실과 같은 증상을 호전시키는 것을 의미한다.
본 발명의 골 손실 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 있어서, 용어 “치료”는 질병 또는 병증의 진행을 지연, 중단 또는 역전시키는 모든 행위를 의미하는 것으로, 본 발명에 있어서는 골아세포의 분화를 촉진하는 작용을 통해서 치조골 또는 뼈 등의 손실을 중단, 경감, 완화 또는 없애거나, 역전시키는 것을 의미한다.
용어 "상승 효과(synergy effect)"는 각 성분이 병용(조합) 투여될 때 발생되는 효과가, 단일 성분으로서 단독으로 투여될 때 발생되는 효과의 합보다 더 큰 것을 말한다[Chou and Talalay, Adv. Enzyme. Regul., 22:27-55, 1984]. 본 발명의 CHP 또는 이의 염 및 부갑상선 호르몬은 병용 투여함으로써 골 손실 질환에 대한 예방, 개선 또는 치료효과를 상승시킨다.
용어 "병용 투여(administered in combination)"는 화합물 또는 성분이 환자에게 함께 투여되는 것을 의미한다. 각 화합물 또는 성분이 함께 투여된다는 것은 원하는 치료 효과를 얻기 위해서, 각 성분을 동일한 시간에 또는 임의의 순서로 또는 상이한 시간에 순차적으로 투여될 수 있음을 의미한다.
용어 "환자"는 인간, 소, 개, 기니아 피그, 토끼, 닭, 곤충 등을 포함하여 치료가 요구되는 임의의 단일 개체를 의미한다. 또한, 임의의 질병 임상 소견을 보이지 않는 임상 연구 시험에 참여한 임의의 대상 또는 역학 연구에 참여한 대상 또는 대조군으로 사용된 대상이 대상에 포함된다.
본원에서, 용어 “약학적으로 허용가능한”은 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말하며, 상기 염으로는 약제학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가산염이 바람직하다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있으며, 상기 유기산은 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산을 포함한다. 무기산은 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 또는 붕산을 포함한다. 산 부가염은 바람직하게는 염산염 또는 아세트산염 형태일 수 있으며, 보다 바람직하게는 염산염 형태일 수 있다.
이외에도 추가적으로 염이 가능한 형태는 가바염, 가바펜틴염, 프레가발린염, 니코틴산염, 아디페이트염, 헤미말론산염, 시스테인염, 아세틸시스테인염, 메티오닌염, 아르기닌염, 라이신염, 오르니틴염 또는 아스파르트산염 등이 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있다. 또한, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 약학적 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구적인 투여방법으로는 이에 제한되는 것은 아니나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장 내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화할 수 있다. 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 카보하이드레이트(예를 들어, 글루코스, 만노스, 수크로스, 또는 덱스트란 등), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제, 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 또는 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 약학 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분(옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등 포함), 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose), 덱스트로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 말티톨, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 예컨대, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다.
단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물 또는 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다.
또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있으며, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구적으로 투여하는 경우 본 발명의 약학 조성물은 적합한 비경구용 담체와 함께 주사제, 경피 투여제 및 비강 흡입제의 형태로 당 업계에 공지된 방법에 따라 제형화 될 수 있다. 상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
경피 투여제의 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태가 포함된다. 상기에서 '경피 투여'는 약학적 조성물을 국소적으로 피부에 투여하여 약학적 조성물에 함유된 유효한 양의 활성성분이 피부 내로 전달되는 것을 의미한다.
흡입 투여제의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물, 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다. 비경구 투여용 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour)에 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 사이클로-히스프로 또는 이의 염 및 부갑상선 호르몬을 유효량으로 포함할 때 바람직한 골 손실 질환 예방, 개선 또는 치료 효과를 제공할 수 있다. 본원에서, 용어 “유효량”은 음성 대조군에 비해 그 이상의 반응을 나타내는 양을 말하며, 바람직하게는 골 손실 질환을 예방, 개선 또는 치료하기에 충분한 양을 말한다. 본 발명의 약학적 조성물에 사이클로-히스프로 또는 이의 염 및 부갑상선 호르몬은 0.01 내지 99.9% 포함될 수 있으며, 잔량은 약학적으로 허용가능한 담체가 차지할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 사이클로-히스프로 또는 이의 염 및 부갑상선 호르몬의 유효량은 조성물이 제품화되는 형태 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약학적 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 예를 들어, 사이클로-히스프로를 기준으로 하루에 체중 1 kg당 바람직하게 0.001 내지 100 mg, 더 바람직하게는 0.01 내지 10 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 그러나 상기 사이클로-히스프로 또는 이의 염 및 부갑상선 호르몬의 용량은 약학적 조성물의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 상기 사이클로-히스프로 또는 이의 염 및 부갑상선 호르몬을 골 손실 질환의 예방, 치료 또는 개선을 위한 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명의 골 손실 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 또는 생물학적 반응조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 골 손실 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 또한 사이클로-히스프로 또는 이의 염 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 외용제의 제형으로 제공할 수 있다. 이러한 측면에서, 본 발명의 조성물은 골 손실 질환 예방 또는 개선용 의약외품 조성물 및 상기 조성물을 포함하는 의약외품 일 수 있다.
상기 외용제는 피부 또는 구강 내에 직접 적용될 수 있다. 본 발명의 골 손실 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 외용제로 사용하는 경우, 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 유화제, 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 활성제, 친유성 활성제 또는 지질 소낭 등 피부 외용제에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
본 발명의 조성물이 외용제로 제공될 경우, 이에 제한되는 것은 아니나, 액제, 연고, 패취, 겔, 크림 또는 분무제 등의 제형일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 외약외품은 치약, 양치액 및 마우스 스프레이를 포함하는 구강관리 제품, 연고제, 마스크, 습포제, 첩부제 및 경피흡수제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 사이클로-히스프로를 처리하는 경우 골아세포의 분화가 촉진되었는바, 상기 유효성분을 구강관리 제품에 적용하는 경우, 골아세포의 분화를 촉진하여 치조골 질환의 예방 또는 개선에 효과가 있다. 따라서, 상기 의약외품 조성물은 골 손실 예방 또는 개선을 위한 구강 관리용 조성물일 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약외품 조성물로 사용하는 경우, 사이클로-히스프로 또는 이의 염 및 부갑상선 호르몬을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 성분과 함께 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명의 의약외품 조성물 및 의약외품에 대하여 본 발명의 약학적 조성물 및 건강기능식품 조성물의 내용이 준용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물에 있어서, "식품학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 식품학적으로 허용가능한 염은 식품학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기에 의해 형성되는 금속염이 유용하다. 하나의 예로, 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 황산, 브롬산, 아황산 또는 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레인산, 푸마산, 글루콘산, 메탄술폰산 등을 사용할 수 있다. 또한, 금속염으로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 사용할 수 있다. 그러나 반드시 이로 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 용어 “건강기능식품”은 “기능성 식품”및 “건강 식품”의 의미를 모두 포함한다.
본 발명에서, 용어 “기능성 식품(functional food)”은 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다.
본 발명에서 용어, “건강 식품(health food)”은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)는 건강 보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 기능성식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다. 상기 식품은 골 손실 질환의 개선 또는 회복에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
이러한 기능성 식품의 구체적인 예로, 상기 조성물을 이용하여 농산물, 축산물 또는 수산물의 특성을 살려 변형시키는 동시에 저장성을 좋게 한 가공식품을 제조할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 또한, 영양 보조제 (nutritional supplement), 식품 첨가제 (food additives) 및 사료 등의 형태로 제조될 수 있으며, 인간 또는 가축을 비록한 동물을 취식 대상으로 한다.
상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 일반 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물 유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 사이클로-히스프로 또는 이의 염 및 부갑상선 호르몬을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 영양보조제로는 이에 한정되지 않지만 캡슐, 타블렛, 환 등에 사이클로-히스프로 또는 이의 염 및 부갑상선 호르몬을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 건강기능식품으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 상기 사이클로-히스프로 또는 이의 염 및 부갑상선 호르몬을 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용(건강음료)할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 상기 사이클로-히스프로 또는 이의 염 및 부갑상선 호르몬을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 상기 사이클로-히스프로 또는 이의 염 및 부갑상선 호르몬과 골 손실 질환의 예방 또는 개선에 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물이 건강음료 조성물로 이용되는 경우, 상기 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
사이클로-히스프로 또는 이의 염 및 부갑상선 호르몬은 골 손실 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물의 유효성분으로 함유될 수 있는데, 그 양은 상기 예방 또는 개선 효과를 얻기에 유효한 양으로, 예를 들어 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%인 것이 바람직하나, 이에 특별히 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 식품 조성물은 사이클로-히스프로 또는 이의 염 및 부갑상선 호르몬과 함께 골 손실 질환의 예방 또는 개선에 효과가 있는 것으로 알려진 다른 활성성분과 함께 혼합하여 제조될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 보다 상세하게 설명한다. 단, 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는바, 이하에서 기술하는 특정 실시예 및 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발 명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니다. 본 발명의 범위는 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
[ 준비예 ]
하기 실시예에서 사용한 CHP(사이클로-히스프로)는 바켐(Bachem)에서 구입하여 사용하였고, hPTH1 -34(인간 부갑상선호르몬1 - 34)는 토크리스(Tocris)에서 구입하였다. MC3T3-E1 골아세포 (preosteoblast) 배양에는 깁코(Gibco) 사의 MEMα, 아스코르브산 무첨가(no ascorbic acid) 배지와 하이클론의 FBS를 구입하여 사용하였고, 분화에 사용된 β-글리세로포스페이트(β-glycerophosphate)와 아스코르브산은 시그마알드리치(Sigma-Aldrich)에서 구입하여였다. 세포 용해 (lysis)는 써모(Thermo)의 RIPA 용해 버퍼를 사용하였다. ALP(알칼리 인산분해효소) 활성 측정을 위해서는 시그마알드리치의 pNPP 기질 용액을 사용하였고, 단백질 정량은 써모의 BCA 정량 키트를 사용하였다.
CHP와 hPTH 1 -34 복합투여에 따른 MC3T3 -E1 골아세포 분화 촉진 및 골형성 촉진 효능 측정
1-1. MC3T3 -E1 골아세포 배양 조건
10% FBS와 1% 페니실린/스트렙토마이신이 함유된 MEMα, 아스코르브산 무첨가(no ascorbic acid) 배지를 이용하여 MC3T3-E1 세포를 37℃, 5% CO2 조건의 인큐베이터에서 배양하였다. 조골세포로의 분화를 위해서 세포가 가득 찼을 때 위의 기본 배지 조성에 10mM
Figure 112019050890871-pat00001
- 글리세로포스페이트와 50㎍/㎕ 아스코르브산을 첨가하여 사용하였다.
1-2. CHP , hPTH 1 -34 단독처리와 복합처리에 의한 MC3T3 -E1 골아세포의 분화 유도 촉진
12 웰 플레이트에 2.5x105 개의 MC3T3-E1 세포를 1ml로 파종(seeding)하고 세포가 가득 찰 때까지 48시간 동안 배양하였다. 조골세포로 분화시키기 위해 분화배지로 배지를 교체하고 표 1과 같이 각 군별로 CHP와 hPTH1 -34를 해당 농도로 처리하였다. 이때, 분화에 대한 음성 대조군인 미분화군에는 분화배지가 아닌 기본배지를 이용하였다. 모든 군은 처리 6시간 후 배지를 제거하고 PBS로 1회 씻어낸 후 분화배지로 교체하였다. 72시간 마다 배지를 교체하면서 각 농도의 CHP와 hPTH1 -34를 처리하며 총 14일 동안 배양하였다.
군 10mM
β-글리세로포스페이트
50㎍/㎕ 아스코르브산		 hPTH1-34
(6시간 후
세척)		 CHP
(6시간 후
세척)
미분화 군
(No Differentiation)		 - - -
음성 대조군 (Control) + - -
CHP 단독투여군 1 (1mM) + - 1mM
hPTH1-34 단독투여군 1 (1nM) + 1nM -
hPTH1-34 단독투여군 2 (2nM) + 2nM -
복합투여군 1(PTH 1nM - CHP 1mM) + 1nM 1mM
복합투여군 2(PTH 2nM - CHP 1mM) + 2nM 1mM
2-3. ALP(Alkaline phosphatase , 알칼리 인산분해효소) 활성 측정
분화 14일 째, 배지를 제거하고 PBS로 1회 세척한 후 RIPA 용해 버퍼 100㎕를 각 웰에 넣고 세포 스크랩퍼(scraper)를 이용하여 세포를 떼어냈다. 파이펫을 이용해 1.5ml 튜브로 옮긴 후 초음파 분쇄기를 이용하여(Sonicator, 진폭 10, 0.5초 펄스, 10회) 분쇄하였다. 4℃, 15,000rpm에서 10분간 원심분리 후 상층액만 분리하였다. 분리한 각 용해물 샘플을 10㎕씩 96 웰 플레이트에 먼저 넣고, pNPP 기질 용액을 200㎕ 넣어 상온에서 1시간 반응시키고, 405nm에서 흡광도를 측정하였다.
ALP 활성값을 용해물의 단백질 농도로 보정하기 위해, 각 용해물을 BCA 정량법으로 정량하여 405nm에서의 ALP 활성 흡광도 값을 들어간 총 단백질 양으로 나누었다. [Abs. OD450nm/ug of analyzed]
실험 결과, 도 1A 및 1B에 나타낸 바와 같이, hPTH1 -34와 CHP를 복합으로 처리한 군의 ALP 활성이 hPTH1 - 34 단독 처리군에 비해 증가하는 것을 확인하였다. 이 결과는 hPTH1 -34 에 의한 골아세포 분화와 골형성 촉진 작용이 복합 투여된 CHP에 의해 더욱 상승된 것으로 해석할 수 있다. 이를 통해 hPTH1 -34 와 CHP의 복합 투여가 뼈 건강과 골다공증 치료에 상승효과를 나타냄을 확인하였다.
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Claims (14)

  1. 정제된 사이클로-히스프로(CHP) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    부갑상선 호르몬(PTH)을 포함하는 골 손실 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 부갑상선 호르몬(PTH)은 부갑상선 호르몬1 -34(PTH1 - 34)인 것인 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 골 손실 질환은 골다공증, 파제트병(Paget's disease), 치조골 손실, 골연화증 및 신성골이영양증(renal osteodeystrophy)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것인 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 골다공증은 여성 호르몬 감소, 골아세포의 파괴 또는 활성 억제로 발생하는 것인 약학적 조성물.
  5. 정제된 사이클로-히스프로(CHP) 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염; 및
    부갑상선 호르몬(PTH)을 포함하는 골 손실 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 부갑상선 호르몬(PTH)은 부갑상선 호르몬1 -34(PTH1 - 34)인 것인 건강기능식품 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 골 손실 질환은 골다공증, 파제트병(Paget's disease), 치조골 손실, 골연화증 및 신성골이영양증(renal osteodeystrophy)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것인 건강기능식품 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 골다공증은 여성 호르몬 감소, 골아세포의 파괴 또는 활성 억제로 발생하는 것인 건강기능식품 조성물.
  9. 정제된 사이클로-히스프로(CHP) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 부갑상선 호르몬(PTH)의 골 손실 질환의 치료 효과 증진용 약학적 조성물.
  10. 정제된 사이클로-히스프로(CHP) 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 부갑상선 호르몬(PTH)의 골 손실 질환의 개선 효과 증진용 건강기능식품 조성물.
  11. 정제된 사이클로-히스프로(CHP)를 포함하는 전립선 추출물; 및
    부갑상선 호르몬(PTH)을 포함하는 골 손실 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 정제된 사이클로-히스프로(CHP)를 포함하는 전립선 추출물; 및
    부갑상선 호르몬(PTH)을 포함하는 골 손실 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  13. 정제된 사이클로-히스프로(CHP)를 포함하는 전립선 추출물을 포함하는, 부갑상선 호르몬(PTH)의 골 손실 질환의 치료 효과 증진용 약학적 조성물.
  14. 정제된 사이클로-히스프로(CHP)를 포함하는 전립선 추출물을 포함하는, 부갑상선 호르몬(PTH)의 골 손실 질환의 개선 효과 증진용 건강기능식품 조성물.
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