HU229613B1 - Oral administration of parathyroid hormone and calcitonin - Google Patents
Oral administration of parathyroid hormone and calcitonin Download PDFInfo
- Publication number
- HU229613B1 HU229613B1 HU0400120A HUP0400120A HU229613B1 HU 229613 B1 HU229613 B1 HU 229613B1 HU 0400120 A HU0400120 A HU 0400120A HU P0400120 A HUP0400120 A HU P0400120A HU 229613 B1 HU229613 B1 HU 229613B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pth
- calcitonin
- oral administration
- unsubstituted
- composition according
- Prior art date
Links
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title claims description 85
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 title claims description 44
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 title claims description 40
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 title claims description 40
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 title claims description 39
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 title description 80
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 title description 79
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 title description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims description 8
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 claims description 7
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 claims description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000003816 2-hydroxybenzoyl group Chemical group OC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 claims 2
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims 2
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 claims 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 24
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 12
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000000205 hypercalcaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000121 hypercalcemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 8-[(5-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]octanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010020590 Hypercalciuria Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 1
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000018075 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108010091105 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N actinonin Chemical compound CCCCC[C@H](CC(=O)NO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1CO XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N actinonine Natural products CCCCCC(CC(=O)NO)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N1CCCC1CO XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- XGSDAQOSOKPJML-UHFFFAOYSA-L disodium;8-[(5-chloro-2-oxidobenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[O-] XGSDAQOSOKPJML-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- VSHJAJRPRRNBEK-LMVCGNDWSA-N eel calcitonin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CS)[C@@H](C)O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C1=CN=CN1 VSHJAJRPRRNBEK-LMVCGNDWSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 108700000288 parathyroid hormone (1-28) Proteins 0.000 description 1
- 108010073509 parathyroid hormone (1-31) Proteins 0.000 description 1
- 108010073230 parathyroid hormone (1-38) Proteins 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M sodium;8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
(54) Mellékpajzsmirigy hormon és kalcitonin orális adagolása (57) Kivonat
A találmány tárgya mellékpajzsmirigy hormont (PTH)-t tartalmazó készítmény és ennek alkalmazása. Az alkalmazásra jellemző, hogy a betegnek szükség esetén hatékony mennyiségű PTH-t és hatékony mennyiségű kalcitonint adagolnak orálisan. A találmány lehetővé teszi PTH orális adagolását anélkül, hogy hypercalcaemia, hypercalciuria és vesekőbetegség mellékhatás lépne fel.
77,838/ZSO
Mellékpajzsmirigy hormon és keldtonin orális adagolása
A találmány mellékpajzsmirigy hormon (parathyroid hormoné, PTH) orális adagolására vonatkozik, azaz kalcitonin alkalmazására PTH-vai kombinációban a PTH szájon át történő bejuttatása céljából.
Azok a PTH-ra vonatkozó vizsgálatok, amelyeket állatokon és embereken PTH-val, PTH-vai rokon peptidekkel és PTH analógokkal végeztek, kimutatták a hormon hasznos hatását a csontképződés és csontfelszívódás (reszorpció) fokozásában, és felkeltették az érdeklődést e hormonnak a csontritkulás és az azzal rokon rendellenességek kezelésében való felhasználása iránt. A PTH klinikai alkalmazhatóságát azonban korlátozza az a körülmény, hogy szedésekor hypercalcaemla, hypercaicíuria és vesekőbetegség fordul elő. Ezen potenciálisan toxikus mellékhatások, valamint a kalcium metabolizmusban bekövetkező változások előfordulása mindeddig akadályozta, hogy kihasználják a nagyobb PTH dózisok előnyeit, továbbá szükségessé tette azt, hogy biztonsági megfontolásokból a plazma PTH koncentrációja egy szűk tartományon belül legyen. Ha a hypercalcaemiás hatásokat, amelyeket főként a csontfaló sejtek (osteoclastok) közvetítenek, ei lehetne választani a csontképző hatásoktól, amelyeket főként a csontképző sejtek (osteoblastok) közvetítenek, meg lehetne növelni a PTH szájon át végzett adagolásának terápiás tehetőségeit. A PTH-val ellentétben.. a kalcitőninok olyan módon csökkentik a szérum kalcium koncentrációját, hogy közvetlen kölcsönhatásba lépnek a csontfaló sejtekkel. Ez a kölcsönhatás azt. eredményezi, hogy csökken a csontfaló sejtek által érintett csont reszorptív felület nagysága, és csökken a nettó csontreszorpcíó (csontfelszlvódás). A plazma kaíciumkoncenirációjának csökkenése következtében egy annak megfelelő csökkenés lép fel a vizelet kalciumkoncentrációjában, a vizelet nagy kalciumtertalma pedig a veseköbetegség (nephrolithiasis) ismert rizikófaktora. A találmány PTH orális beadásának olyan módszerére vonatkozik, amely növeli a PTH beadásának terápiás lehetőségeit, és lehetővé teszi nagyobb PTH dózisok orális adagolását a potenciálisan toxikus hypercalcaemiás mellékhatások fellépése nélkül.
A WÖ-A-87007S0 sz. közzétételi Irat két peptid, azaz a PTH és kalcitonin adagolását ismerteti, egymagákban vagy kombinációban, a vér kalciumszintjének szabályozására, például csontritkulás kezelésében, ahol iiposzémákaf alkalmaznak az orális hatékonyság javítására,
Ennek megfelelően a találmány PTH hatékony dózisának orális adagolására vonatkozik, ahol olyan betegnek, akinek PTH kezelésre van szüksége, orálisan együttesen adagolunk hatékony mennyiségű PTH-t és hatékony mennyiségű kalcítonint.
Ha főemlősöknek PTH-t adunk be, akkor az azt eredményezi, hogy vérplazmájukban megnő a szérum mellékpajzsmirigy hormon- és a szérum kalcium koncentráció. Ezzel szemben lazac eredetű kalcitonin fsaimon calcltonln, sCT) adagolása a főemlősökben megnöveli a szérum sCT koncentrációt, és csökkenti a szérum kalcium koncentrációt. Felismertük, hogy PTH és kalcitonin kombinációjának orális bejuttatásával, míg a plazmában hasonló FTH és kalcitonin koncentráció szintek alakulnak ki mint amiket akkor érünk el, ha az egyes hatóanyagokat egyedül adjuk be; egészen meglepő módon a szérum kalcium koncentrációnak olyan szintre történő csökkenése következik be, mint amilyet akkor figyeltünk meg, ha kalcitonint egyedül adagoltunk. Végeredményben a kalcitonin érvényteleníti a PTH hypercalcaemiás hatását, ugyanakkor ugyanazt a szérum kalcium csökkenést érjük ei, mintha a kalcitonint egyedül, PTH távollétében adjuk be. Ha a PTH-terápia során kalcitonint adunk be a betegnek, akkor a kalcitonin lehetővé teszi, hogy a jelenleg nem megengedhető PTH dózisok addicionális terápiás hatásai érvényesüljenek a hypercalcaemiás mellékhatások nélkül. Ezen felül a kalcitoninnak fájdalomcsillapító hatása is van, ami hasznos a PTH adagolásával rendszerint együttjáró csontfájdalom ellensúlyozásában,
A találmány vonatkozik továbbá új csont képződésének stlmuláiására, amely abban áll, hogy az olyan betegnek, akinél új csont képzésére van szükség, orálisan adunk be terápiásán hatékony mennyiségű PTH-t és terápiásán hatékony mennyiségű kalcitonint
Egy további kivitelben a találmány csontritkulás kezelésére vagy megelőzésére vonatkozik, ahol az olyan betegnek, akinél fellép e kezelés vagy megelőzés szükségessége, orálisan adunk be terápiásán hatékony mennyiségű PTH-t és terápiásán hatékony mennyiségű kalcitonint.
Ugyancsak a találmány tárgya az olyan, orális bejuttatásra alkalmas készítmény, amely PTH-t és kalcitonint tartalmaz, például a PTH és kalcitonin szimultán, egyidejű vagy egymás utáni beadása céljából.
A találmány további tárgya PTH és kalcitonin felhasználása új csont képződését stimuláló gyógyszer előállítására, PTH-nak és kalcitoninnak szimultán, egyidejű vagy egymás után, szájon át történő beadására.
A találmány tárgya továbbá olyan készlet új csont képződésének serkentésére, amely orális adagolásra alkalmas PTH-t és kalcitonint tartalmaz azok orális adagolására vonatkozó utasítással együtt, például a PTH és kalcitonin szimultán, egyidejű vagy egymás utáni orális adagolására vonatkozóan.
A találmány további jellemzőit és előnyeit a kővetkezőkben ismertetjük részletesen.
A találmány értelmében alkalmazott mellékpajzsmirigy hormon vagy PTH lehet teljes hosszúságú lánc, a mellékpajzsmirigy hormon 84 aminosavból álló formája, például a humán forma, azaz hPTH (1-84) vagy bármely olyan polipeptid, fehérje vagy fehérje fragmentum vagy módosított fragmentum, vagyis PTH-rokon peptid és bármely PTH analóg, amely képes olyan hatást kifejteni mint a hPTH (1-84) a kalcium és foszfát metaboHzmus szabályozásában az emberi szervezetben végbemenő csoníépités érdekében. A PTH fragmentumok általában magukban foglalják legalább az első 28 N-terminálís amínosavcsoportot, és így közéjük tartozik, a PTH (1-28), a PTH (1-31), a PTH (1-34), a PTH (1-37), a PTH (1-38) és a PTH (1-41) vagy ezek analógjai, így például a PTS893. Az alkalmazott PTH lehet egyetlen vegyűlet vagy lehet két vagy több PTH bármely kombinációja. Ezek a mellékpajzsmirigy hormonok a kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy elöállíthatók rekombináns eljárással, peptidszlntézissel vagy az emberi testnedvekből történő extrakcióval a szakember számára jól ismert eljárásokkal,
A találmány szerint felhasználandó kalcitonín bármely kalcitonin lehet, beleértve a természetes, szintetikus vagy rekombináns eredetűeket, valamint a kalcitoninszármazékokat is, mint amilyen például az 1,7-Asn-angolna kalcitonin. Különféle kalcsíonínok vannak kereskedelmi forgalomban és általános használatban például a Paget-kór, a rosszindulatú folyamatokkal járó hypercalcaemia és az oszteoporózis kezelésére, ezek közé tartozik a lazac, a sertés és az angolna kalcitonin. Az alkalmazott kalcitonin lehet egyetlen vegyület vagy lehet két vagy több kalcitonin bármely kombinációja. Előnyös kalcitonin a szintetikus lazac kalcitonin.
A kaicitonínok a kereskedelmi forgalomban kaphaték vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
A betegnek beadandó PTH mennyisége általában olyan mennyiség, amely hatásos új csont képződésének stimuláiásában, vagyis terápiásán hatékony mennyiség. Ez a mennyiség szükségszerűen változik a kezelendő beteg kora, testmérete, neme és állapota szerint, a kezelendő rendellenesség természete és súlyossága, valamint hasonló tényezők szerint, A mennyiség azonban kisebb lehet mint az a mennyiség, amikor többszörös kompozíciót kell beadnunk, vagyis a teljes hatékony mennyiséget kumulatív dózisegységekben adhatjuk be, A PTH mennyisége több is lehet mint a hatékony mennyiség, ha a gyógyszerkészítmény a farmakoiógiaílag aktív szer nyújtott gyógyszerleadását biztosítja. A feihasznáiandó PTH teljes mennyiségét a szakember számára ismert módszerekkel határozhatjuk meg. Általában azonban kielégítő eredményeket kapunk szísztemikusan, ha a napi dózis 0,001 pg/kg - 10 mg/kg tartományban van a testtömegre vonatkoztatva (állat esetén), előnyösen pedig 1 pg/kg - 6 pg/kg tartományban van a testtömegre vonatkoztatva.
A beadandó kalcitonin megfelelő dózisa természetesen változik például a beadandó PTH mennyiségétől és a kezelendő betegség súlyosságától függően. Általában kielégítő eredményeket erűnk el azonban szísztemikusan, ha 0,5 pg/kg - 01 pg/kg tartományba eső napi dózist alkalmazunk a testtömegre vonatkoztatva (állat esetén), előnyösen napi 1 pg/kg 6 p.g/kg tartományban lévő dózist a testtömegre vonatkoztatva.
Az orális adagolást végezhetjük rendszeresen, például egyszer vagy többszőr naponta vagy hetente; megszakításokkal, például rendszertelenül egy nap vagy egy hét során; vagy ciklusosán, például rendszeresen napi vagy heti időszakokban, amelyeket olyan Időszak követ, amelyben nem adunk gyógyszert,
A PTH és a kalcitonin együttes adagolása elvégezhető a két vegyület szimultán, egyidejű (párhuzamos) vagy egymás utáni beadásával. A szimultán beadás azt jelenti, hogy a két vegyületet egyetlen dózísformában adjuk be; az egyidejű (párhuzamos) adagolás azt jelenti, hogy a két vegyületet körülbelül azonos időben, de különálló dózísformában adjuk be; az egymás utáni beadás pedig azt jelenti, hogy beadjuk az egyik vegyületet, ezután pedig a másik vegyületet adjuk be. Az egymás utáni adagolási mód olyan formában is előfordulhat, hogy a két vegyületet szimultán vagy egyidejű módon beadjuk, ezután a szimultán vagy párhuzamos adagolást felfüggesztjük, majd a két vegyület közül az egyiknek az egyedüli adagolását folytatjuk,
A PTH és a kalcitonin szájon át történő beadása a találmány szerint bármely ismert módon elvégezhető, például folyékony vagy szilárd dózisformákban.
A folyékony dózis formák közé tartozhatnak az oldatok, emulziók, szuszpenziók, szirupok és elixirek. A folyékony gyógyszerformák a PTH és/vagy kalcitonin komponenseken felül tartalmazhatnak még szokásosan használt inért segédanyagokat is, úgymint szolubilizáíó szereket, így etanoit; olajokat úgymint gyapotmag-oSajat, castoroiajat és szezámolajat; nedvesítöszereket; emulgeálószereket; szuszpendáló szereket; édesítőszereket; ízanyagokat; valamint oldószert, úgymint vizet.
Szilárd dózisformák lehetnek a kapszulák, lágy-gél kapszulák, tabletták, ’!caplet”~ek (caplets), porok, granulák vagy más szilárd orális dózisformák, amelyek mindegyikét a szakember számára Ismert eljárásokkal állítjuk elő. Ezek a szilárd dózisformák a PTH és/vagy kalcitonin komponenseken felül általában tartalmaznak gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot (delívery agent) a PTH és/vagy kalcitonin számára.
Alkalmas vivőanyagok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
R\ R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxíesoport, NRSR7 általános képletű csoport, haiogénafom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R5 jelentése szubsztítuált vagy szubsztituálatlan 2-16 szénatomos alkiléncsoport, szubsztítuált vagy szubsztituálatlan 2-16 szénatomos alkeniiéncsoport, szubsztítuált vagy szubsztituálatlan 1-12 szénatomos alkil-(arilén)~osoport vagy szubsztítuált vagy szubsztituálatlan arti-( 1-12 szénatomos alkiíénj-csopert; és
R3 és R? jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, oxigénatom vagy 1-4 szénatomos alkilosoport;
valamint egy vegyületek hldráfjai és alkohoí-szoíváfiai.
p
Az (S) általános képletű vegyületekel, valamint dínátriumsóikat, ezek alkoholszolvátjait, továbbá hidrátjaít a WO 00/059863 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentés Ismerteti az előállításukra szolgáló eljárásokkal együtt.
Előnyös vivőanyagok a kővetkezők: N-{5-klór-szaíiciloilj-8-amíno~ -kaprilsav (5CNAC), Ν-[10-(2»Κ)0ΓθΧΗ0βηζθίΙ)“9Γη!ηο]^ΘΚάη83ν (SNAD), N-[8~(2-hidroxí-benzofl)-aminojkaprilsav (SNAC), valamint ezek mono-nátrium» és dínátrlumsói, nátriumsóik etanolszolvátjaí és nátriumsóik monohidrátjai és ezek bármely kombinációi. A legelőnyösebb vivőanyag az 5-CNAC-dinátriumsó és annak monohidrátja.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatásos mennyiségben egy vagy több vívöanyagot tartalmaznak, vagyis olyan mennyiségben, ami elegendő a PTH-nak és/vagy kalcitoninnak a kívánt hatás elérésére történő szállítására (dellver). A vivőanyag általában a kompozíció teljes tömegére vonatkoztatva 2,5-99,4 tömeg0/», előnyösebben 25-50 tömeg% mennyiségben van jelen.
A kompozíciók tartalmazhatnak ezen felül adalékanyagokat is a szokás szerint alkalmazott mennyiségekben, így - többek között - pH beáííítót, tartósítószert, ízesítő anyagot, ízt elfedő anyagot, ilíatanyagot, nedvesitőszert, “tonicífíer-t, színanyagot, felületaktív anyagot, lágyítót síkosítő anyagot, úgymint magnézium-sztearátot, áramlást elősegítő adalékot, préselést segítő adalékot, szolubilizátort, segédanyagot, higítószert, úgymint mikrokristályos cellulózt, például az FMC cég által forgalmazott Avicel pH 102-t vagy ezek bármely kombinációját További adalékok lehetnek a íoszfátpuffer sók, cítromsav, gíikoíok és más díszpergálószerek,
A kompozíciók tartalmazhatnak egy vagy több enzim inhibitort Is, úgymint actinonínt vagy epiaotinonint és ezek származékait; aprotinint, Trasyíolt és 8owman-8irk Inhibitort,
Tartalmazhatnak továbbá a találmány szerinti készítmények transzport Inhibitort Is, vagy is p-glikoproteidet, úgymint ketoprofint.
A találmány szerinti szilárd gyógyszerkészítményeket szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő, például ügy, hogy keveréket állítunk elő a hatóanyagok elegyéből vagy a hatóanyagokból, a vivőanyagból (deíivery agent) és bármely más összetevőből, a keveréket gyúrjuk, majd kapszulákba töltjük, vagy kapszulába töltés helyett préseljük, majd tovább tabiettázzuk, vagy sajtoljuk, hogy tablettákat kapjunk. Ezen felül - ismert eljárásokkal - szilárd diszperziót is készíthetünk, majd azt további lépésekben tablettává vagy kapszulává dolgozhatjuk fel.
Előnyös módon a találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkotórészeit homogén és egyenletes módon keverjük össze a szilárd dózisforma egész tömegében.
A találmány szerinti orális adagolás bármely állatnak elvégezhető, ha szüksége van arra, ezek közé tartoznak - többek között és 3 felsoroltakra nem korlátozódva - az emlősök, úgymint rágcsálók, szarvasmarhák, sertések, kutyák, macskák, főemlősök, különösen az emberek.
A következő példák a találmány további bemutatását szolgálják.
A következő kapszulákat állítjuk elő:
Kapszulák, melyeket 400 mg 6-CNAC-dlnátnumsó/8Ö0 meg sCT/800 meg PTH-ból készítünk (1A kapszula)
Kapszulák, melyeket 400 mg 5~CNAC-dinátrlumsóZ800 meg PTH-böl készítünk (18 kapszula)
Kapszulák, melyeket 400 mg 5>CNAC-dínátnumső/800 meg sCT-ből készítünk (1C kapszula)
Kapszulák, melyeket 800 meg PTH-ből készítünk (1D kapszula)
E példa esetén a PTH komponens a PTH-nak 1-34 fragmense, és kereskedelmi forgalomba kapható. Az sCT jelentése lazac kalcltonin. A kapszulákat minden esetben úgy készítjük, hogy száraz keveréket állítunk elő az egyes komponensek bemérésével és homogén ©léggyé való összekeverésével. Ezután kézi úton 400-400 mg keveréket töltünk mindegyik kapszulába. A csak PTH hatóanyagot tartalmazó kapszulák esetén a PTH-t bemérjük, és 400 mg-ot helyezünk közvetlenül mindegyik kapszulába.
Készítmény adagolása főemlősöknek
Az 1. példa szerint előállított kapszulákat Rhesus majmoknak adjuk be a következő módon: egy-egy csoportot négy majom alkot. Mindegyik majomnak egy kapszulát adunk be.
A Rhesus majmokat egy éjjelen át éheztetjük a dózis beadása elölt, és a vizsgálat időtartamára székekben tartjuk őket fogva, miközben teljesen eszméletüknél vannak. A kapszulákat gyomorszondán át adjuk be, a kapszulák után még 10 ml vizet adunk be az állatoknak.
Vérmintákat veszünk gyógyszer beadásától számított 0; 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5: 2; 3; 4; 5; és 6 óra múlva. A plazma lazac kalcltonin (sCT) és a plazma PTH tartalmat radloimmunoassay-vel határozzuk meg. A majmok mindegyik csoportjánál átlagoljuk a plazma lazac kalcltonin (sCT) és PTH meghatározások eredményét, és kiszámítjuk a maximális átlagos plazma kalcltonin szintet. Az eredményeket az 1-5. táblázatokban foglaljuk össze.
1. táblázat
Lazac kaicítonin és PTH sC-T plazma koncentrációk fpg/ml) orális adagolás után Rhesus majmokban
Dózis: 1 db 1A kapszula
LLÖQ = 11 pg/ml, az LLÖQ alatti koncentrációt nullának vettük.
idő [óra]
| 0,25 | 0,50 i 0,75 i 1 | 1,5 | 2 ί 3 | 4 [ 5 Ϊ 6 i |
774 ί 802 } 811 I 305 : ί I
WTWI52TT2Ö4
| | 174 { | 36 | 0 |
| i 73 I i i | 40 | 32 |
| 1.......19......| | ~~ϊΐ | |
| 66 | 19 | 11 |
| | 76 | 50 4U Λν | 15 |
| .....Γ 39 | ~~ϊϊ | 8 |
2. táblázat
| Lazac kaicítonin és PTH | |||||||||||
| PTH plazma koncentrációk (pg/ml) orális adagolás után Rhesus majmokban | |||||||||||
| Dózis: 1 db 1A kapszula | |||||||||||
| Az állat száma | Idő (óra] | ||||||||||
| 0 | 0,25 | 0,50 | 0,75 | 1 | 1,5 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| S981 | 0 | 0 | 0 | 26 | 27 | 28 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| S983 ™S985 | 0 | 175 “Ϊ33~ | 309 206 | 181 281 | 202 “299” | 228 | 213 | 75 | 34 | Ö 0 | 0 0 |
| 252 | 175 | 75 | 29 | ||||||||
| ESS | 0 | 89 | 124 | 156 | 144 | 105 | 90 | 61 | 35 | 28 | 0 |
| közép- érték | 0 | 99 | ISO | 156 | 168 | 153 | 119 | 53 | 25 | 7 | 0 |
| szórás | 0 | 75 | 131 | 96 | 113 | 105 | 35 | 36 | 17 | 14 | 0 |
| közép- hiba | 0 | 37 | 65 | 49 | 57 | 52 | 47 | 18 | 8 | 7 | 0 |
| LLQG - 25 pg/mi, az LLÖQ aiai | ti koncentrációt nuliána | k vettük. |
3, táblázat Lazac kalcitonin
Kalcium plazma koncentrációk (pg/ml) orális adagolás után Rhasus majmokban
Dózis: 1 db 1C kapszula
| 1 Az állat i száma | 0 | 1 2 | 3 | Ide [óra] | |||
| 4 | 5 8 | ||||||
| | R944 | 0,00 | -3,08 | -8,54 | i -8,99 | í -13,89 | -12,88 | -13,75 |
| 1 S986 | 0,00 | -9,74 | -17,30 | | -23,43 | i -24,86 | -31,27 | -30,70 |
| | S945 | 0,00 | -2,38 | -2,81 | ! -7,24 | -9,75 | -11,23 | -11,96 |
| 1 S961 | 0,00 | -7,00 | -12,92 | 1 -13,08 | -18,89 | -18,27 | -23,91 |
| | CP943 | 0,00 | -1,54 | -7,97 | j -10,38 | -17,23 | -13,50 | -12,60 |
| | S9510 | 0,00 | -9,16 | -12,05 | | -15,07 | -20,18 | -22,49 | -26,07 |
| 1 középérték | 0,00 | -5,48 | -9,93 | i -13,02 | I -17,43 | -18,27 | -19,83 |
| i szórás | 0,00 | 3,61 | 5,17 | ΐ 5,82 | | 5,21 | 7,59 | 8,08 |
| ί középhíba | 0,00 | 1.47 | 2,11 | ] 2,38 | | 2,13 | 3,10 | 3,29 |
5. Táblázat
PTH
PTH plazma koncentrációk (pg/ml) orális adagolás után Rhesus majmokban
Amint az 1-5. táblázatok adataiból látható, a plazma sCT és PTH szintek lényegében azonosak, ha a vegyületeket külön-külön vagy együtt adtuk be, A PTH és a kalcitonin kombinációjának beadása esetén azonban, bár hasonló plazma PTH és kalcitonin koncentrációk alakultak ki mint a szerek külön-külön adagolása esetén; egészen meglepő módon a kombinált adagolás a szérum kalcium koncentrációk csökkenését eredményezte arra a szintre, amelyet akkor figyeltünk meg, ha a kalcltonint egyedül adtuk be.
.10
Claims (10)
1, Orális készítmény, amely PTH-t. kaicitonint és egy vivőanyagot tartalmaz, ahol a vivőanyag (I) általános képletö vegyüiet, ahol a képletben
R\ R®, R® és R'$ jelentés© egymástól függetlenül hidrogénatom, bldroxícsoport, NRáR? általános képlete csoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1»4 szénatomos aíkoxicsoport;
Rs jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatian 2-16 szénatomos alkíiéncsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatian 2-16 szénatomos alkeniténesoport, szubsztituált vagy szubsztituálatian 1-12 szénatomos alkiKariiénpcsoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatian anl~{1~12 szénatomos alkiiénj-csoport; és
R” és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, oxigénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
valamint egy vegyületek hldrátjaí és alkohoKszolvátjai.
2, Az 1, igénypont szerinti Készítmény, melyben a PTH Komponens a PTH humán formáje,
3, Az 1, vagy 2, igénypont szerinti készítmény, melyben a PTH Komponens a humán PTH 1-34.
4, Az 1, 2 vagy 3, igénypont szerinti készítmény, melyben a Kalcltonin komponens lazac kalbitonln.
5, Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a vivőanyag N-{5~klorszalioiloil>8»amino-Kaprtlsav, N-nö(2^tíroxl-benzoil}~amino]-dékánsav, N-[8-(2-hldroxibenzoiíj-aminoj-kapfílsav, valamint ezek mono-nátrium- és dínátríumsói, és ezek bármely kombinációi,
6, Az 1. igénypont szerinti készítmény alkalmazása a csontképzödést stimuláló, orálisan adagolható gyógyszer előállítására,
7, Az 1, igénypont szerinti készítmény alkalmazása csontritkulás kezelésére alkalmas, orálisan adagolható gyógyszer előállítására.
3. A
8. vagy ?, Igénypont szerinti alkalmazás, ahol PTM-ként a PTH humán formáját használjuk,
9, A 8-8, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol PTH-ként a humán PTH 1-34-et használjuk.
10. A 8-9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol kaíeítoninként lazac kalcltonint használunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29516901P | 2001-06-01 | 2001-06-01 | |
| PCT/EP2002/006017 WO2002098453A2 (en) | 2001-06-01 | 2002-05-31 | Orally administering parathyroid hormone and calcitonin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0400120A2 HUP0400120A2 (hu) | 2005-04-28 |
| HUP0400120A3 HUP0400120A3 (en) | 2012-09-28 |
| HU229613B1 true HU229613B1 (en) | 2014-03-28 |
Family
ID=23136525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0400120A HU229613B1 (en) | 2001-06-01 | 2002-05-31 | Oral administration of parathyroid hormone and calcitonin |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040186050A1 (hu) |
| EP (1) | EP1397156B1 (hu) |
| JP (2) | JP5073153B2 (hu) |
| KR (3) | KR20090116836A (hu) |
| CN (2) | CN1512892A (hu) |
| AT (1) | ATE356631T1 (hu) |
| AU (2) | AU2002344371B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI0209748B1 (hu) |
| CA (1) | CA2446929C (hu) |
| CO (1) | CO5540323A2 (hu) |
| CZ (1) | CZ307145B6 (hu) |
| DE (1) | DE60218842T2 (hu) |
| EC (1) | ECSP034858A (hu) |
| ES (1) | ES2282436T3 (hu) |
| HU (1) | HU229613B1 (hu) |
| IL (2) | IL158777A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03011027A (hu) |
| NO (1) | NO330093B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ529439A (hu) |
| PL (1) | PL211976B1 (hu) |
| PT (1) | PT1397156E (hu) |
| RU (1) | RU2300392C2 (hu) |
| SK (1) | SK287697B6 (hu) |
| WO (1) | WO2002098453A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200308625B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA03011027A (es) | 2001-06-01 | 2004-03-19 | Novartis Ag | Administracion oral de hormona paratiroides y calcitonina. |
| PT1420827E (pt) * | 2001-08-17 | 2009-12-15 | Novartis Ag | 5-cnac como agente de administração oral de fragmentos da hormona paratiróide |
| US20050054557A1 (en) * | 2002-05-09 | 2005-03-10 | Goldberg Michael M. | Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin |
| CN105641686A (zh) | 2005-09-19 | 2016-06-08 | 爱密斯菲尔科技公司 | N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐的晶形 |
| GB0522566D0 (en) * | 2005-11-04 | 2005-12-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2006315132A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Board Of Control Of Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| EP1951207A2 (en) * | 2005-11-17 | 2008-08-06 | Novartis AG | Pharmaceutical composition |
| BRPI0817396C8 (pt) | 2007-11-02 | 2021-05-25 | Emisphere Tech Inc | composição farmacêutica para tratar deficiência de vitamina b¹² |
| CN104857505A (zh) * | 2008-08-18 | 2015-08-26 | 安特拉贝欧有限公司 | 用于口服给予蛋白质的方法和组合物 |
| EP2331072B8 (en) | 2008-08-18 | 2020-08-26 | Entera Bio Ltd. | Methods and compositions for oral administration of proteins |
| EP2509996A1 (en) | 2009-12-07 | 2012-10-17 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| WO2012130193A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Zentiva, K.S. | Non-covalent soluble complexes of teriparatide with polysaccharides and a dosage form of teriparatide for oral administration |
| CN104800564A (zh) * | 2015-04-02 | 2015-07-29 | 中国人民解放军济南军区总医院 | 一种治疗血虚不荣型甲状旁腺功能减退症的中药组合物 |
| KR101796604B1 (ko) * | 2016-08-30 | 2017-11-10 | 목포대학교 산학협력단 | 위장관 흡수증진제를 함유하는 부갑상선 호르몬의 경구 투여 제형 |
| WO2019098811A2 (ko) | 2017-11-20 | 2019-05-23 | 주식회사 노브메타파마 | Chp(시클로-히스프로)를 포함하는 골 손실 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
| KR102115353B1 (ko) * | 2019-05-17 | 2020-05-26 | 주식회사 노브메타파마 | Chp(사이클로-히스프로) 및 부갑상선 호르몬을 포함하는 골 손실 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4692433A (en) * | 1983-10-12 | 1987-09-08 | The Regents Of The University Of California | Method and composition for regulating serum calcium levels of mammals |
| US5364840A (en) * | 1989-12-05 | 1994-11-15 | Vical, Inc. | Synthetic calcitonin peptides |
| US5118667A (en) * | 1991-05-03 | 1992-06-02 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation |
| AU6268894A (en) * | 1993-02-22 | 1994-09-14 | Alza Corporation | Compositions for oral delivery of active agents |
| US5866536A (en) * | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5650386A (en) | 1995-03-31 | 1997-07-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for oral delivery of active agents |
| US5723577A (en) | 1995-07-13 | 1998-03-03 | Biomeasure Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
| US5955574A (en) * | 1995-07-13 | 1999-09-21 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. | Analogs of parathyroid hormone |
| CA2319680C (en) | 1997-02-07 | 2010-04-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| SE9702401D0 (sv) | 1997-06-19 | 1997-06-19 | Astra Ab | Pharmaceutical use |
| DE19915272A1 (de) * | 1999-04-03 | 2000-10-05 | Vetter & Co Apotheker | Spritze für medizinische Zwecke |
| NZ534409A (en) * | 1999-04-05 | 2006-03-31 | Emisphere Tech Inc | Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates for delivering active agents |
| WO2001032201A2 (en) | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Eli Lilly And Company | A pharmaceutical composition having high cell membrane permeability |
| US7049283B2 (en) * | 2000-12-06 | 2006-05-23 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents |
| MXPA03011027A (es) | 2001-06-01 | 2004-03-19 | Novartis Ag | Administracion oral de hormona paratiroides y calcitonina. |
| PT1420827E (pt) * | 2001-08-17 | 2009-12-15 | Novartis Ag | 5-cnac como agente de administração oral de fragmentos da hormona paratiróide |
| US7318925B2 (en) * | 2003-08-08 | 2008-01-15 | Amgen Fremont, Inc. | Methods of use for antibodies against parathyroid hormone |
-
2002
- 2002-05-31 MX MXPA03011027A patent/MXPA03011027A/es active IP Right Grant
- 2002-05-31 RU RU2003136733/15A patent/RU2300392C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-31 IL IL15877702A patent/IL158777A0/xx unknown
- 2002-05-31 EP EP02750997A patent/EP1397156B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-31 CN CNA028111613A patent/CN1512892A/zh active Pending
- 2002-05-31 AU AU2002344371A patent/AU2002344371B2/en not_active Ceased
- 2002-05-31 PT PT02750997T patent/PT1397156E/pt unknown
- 2002-05-31 BR BRPI0209748A patent/BRPI0209748B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-31 DE DE60218842T patent/DE60218842T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-31 JP JP2003501491A patent/JP5073153B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-31 NZ NZ529439A patent/NZ529439A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-31 CZ CZ2003-3232A patent/CZ307145B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-31 SK SK1475-2003A patent/SK287697B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-31 ES ES02750997T patent/ES2282436T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-31 CA CA2446929A patent/CA2446929C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-31 US US10/478,631 patent/US20040186050A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-31 KR KR1020097022621A patent/KR20090116836A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-31 PL PL364089A patent/PL211976B1/pl unknown
- 2002-05-31 KR KR10-2003-7015524A patent/KR20040007617A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-31 WO PCT/EP2002/006017 patent/WO2002098453A2/en active Application Filing
- 2002-05-31 CN CN200910258008A patent/CN101837120A/zh active Pending
- 2002-05-31 KR KR1020127010903A patent/KR101320817B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-31 AT AT02750997T patent/ATE356631T1/de active
- 2002-05-31 HU HU0400120A patent/HU229613B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-05 ZA ZA200308625A patent/ZA200308625B/xx unknown
- 2003-11-06 IL IL158777A patent/IL158777A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-18 NO NO20035133A patent/NO330093B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-21 EC EC2003004858A patent/ECSP034858A/es unknown
- 2003-12-19 CO CO03111065A patent/CO5540323A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-09-29 AU AU2006225157A patent/AU2006225157B2/en not_active Ceased
-
2008
- 2008-01-28 US US12/020,700 patent/US8153587B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-04-22 JP JP2010098631A patent/JP2010189423A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8153587B2 (en) | Orally administering parathyroid hormone and calcitonin | |
| US9272040B2 (en) | 5-CNAC as oral delivery agent for parathyroid hormone fragments | |
| RU2493868C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ чГР, ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ | |
| Patton | Pulmonary delivery of drugs for bone disorders | |
| AU2002344371A1 (en) | Orally administering parathyroid hormone and calcitonin | |
| AU2002333443A1 (en) | 5-CNAC as oral delivery agent for parathyroid hormone fragments | |
| Buchman et al. | Current and emerging therapies in osteoporosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |