[go: up one dir, main page]

PL211694B1 - Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL211694B1
PL211694B1 PL371253A PL37125302A PL211694B1 PL 211694 B1 PL211694 B1 PL 211694B1 PL 371253 A PL371253 A PL 371253A PL 37125302 A PL37125302 A PL 37125302A PL 211694 B1 PL211694 B1 PL 211694B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
propoxy
hydroxyethyl
pyrazol
acetamide
Prior art date
Application number
PL371253A
Other languages
English (en)
Other versions
PL371253A1 (pl
Inventor
Frederic Henri Jung
Georges Rene Pasquet
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL371253A1 publication Critical patent/PL371253A1/pl
Publication of PL211694B1 publication Critical patent/PL211694B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pewne nowe pochodne chinazoliny, ich zastosowania jako leków do leczenia pewnych chorób, w szczególności chorób rozrostowych, takich jak rak i do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zawierających je jako składnik czynny.
Rak (i inne choroby nadmiernego rozrostu) charakteryzują się niekontrolowanym rozrostem komórek. Taka utrata normalnej regulacji rozrostu komórek często wydaje się występować jako wynik uszkodzenia genetycznego szlaków komórkowych kontrolujących postępy cyklu komórkowego.
Uważa się, że w eukariontach uporządkowana kaskada fosforylacji białka kontroluje cykl komórkowy. Obecnie zidentyfikowano kilka rodzin kinaz białkowych grających krytyczne role w tej kaskadzie. Aktywność wielu z tych kinaz jest zwiększona w ludzkich nowotworach w porównaniu z normalną tkanką. Może to zajść wskutek podwyższonych poziomów ekspresji białka (np. jako wynik wzmocnienia genu) lub zmian w ekspresji współaktywatorów, lub białek hamujących.
Pierwszym zidentyfikowanym i najszerzej zbadanym z tych regulatorów cyklu komórkowego były kinazy cyklinozależne (lub CDK). Aktywność specyficznych CDK w specyficznych okresach ma zasadnicze znaczenie dla inicjacji i skoordynowanych postępów przez cykl komórkowy. Np. białko CDK4 wydaje się kontrolować wejście w cykl komórkowy (przejście G0-G1-S) przez fosforylowanie produktu pRb genu glejaka siatkówki. Stymuluje to uwalnianie czynnika transksrypcji E2F z pRb, co następnie zwiększa transkrypcję genów koniecznych do wejścia w fazę S. Katalityczna aktywność CDK4 jest stymulowana wiązaniem z partnerskim białkiem, cykliną D. Jeden z pierwszych dowodów bezpośredniego powiązania pomiędzy rakiem i cyklem komórkowym uzyskano z obserwacji, że gen D1 cykliny był wzmocniony i wzrosły poziomy białka cykliny D (a zatem wzrosła aktywność CDK4) w wielu ludzkich nowotworach (przegląd podają Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72). Inne badania (Loda i in., 1997, Nature Medicine 3 (2): 231-234; Gemma i in., 1996, International Journal of Cancer 68 (5): 605-11; Elledge i in. 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) wykazały, że ujemne regulatory funkcji CDK są często wyregulowane w dół lub wycięte w ludzkich nowotworach, co ponownie prowadzi do nieodpowiedniej aktywacji tych kinaz.
Ostatnio zidentyfikowano kinazy białkowe, które są strukturalnie odmienne od rodziny CDK i które grają krytyczne role w regulacji cyklu komórkowego, i które również wydają się być ważne w onkogenezie. Obejmują one świeżo zidentyfikowane ludzkie homologi białek Drosophila aurora i S. cerevisiae Ip11. Trzy ludzkie homologi tych genów Aurora-A, Aurora-B i Aurora-C (również znanych jako odpowiedni aurora2, aurora1 i aurora3) kodują regulowane cyklem komórkowym kinazy białkowe serynowo-treoninowe (podsumowane u Adamsa i in., 2001, Trends in Cell Biology, 11 (2): 49-54). Pokazują one pik ekspresji i aktywność kinazy w G2 i mitozie. Kilka obserwacji implikuje zaangażowanie ludzkich białek aurora w raku. Te dowody są szczególnie mocne dla Aurora-A. Gen Aurora-A mapuje się na chromosom 20q13, region, który jest często wzmacniany w ludzkich nowotworach, w tym nowotworach sutka i okrężnicy. Aurora-A może być głównym docelowym genem w tym amplikonie, ponieważ DNA Aurora-A jest wzmacniane i występuje nadekspresja mRNA w więcej niż 50% pierwotnych ludzkich raków jelita grubego. W tych nowotworach poziomy białka Aurora-A wydają się być ogromnie podwyższone w porównaniu z sąsiadującą normalną tkanką. Ponadto transfekowanie fibroblastów gryzonia ludzkim Aurora-A prowadzi do transformacji, nadając zdolność wzrostu w miękkim agarze i tworzenia nowotworów u nagich myszy (Bischoff i in., 1998, The EMBO Journal. 17 (11): 3052-3065). Inna praca (Zhou i in., 1998, Nature Genetics, 20 (2): 189-93) wykazała, że sztuczna nadekspresja Aurora-A prowadzi do wzrostu liczby centrosomów i wzrostu aneuploidii, znanego zdarzenia w rozwoju raka. Inna praca wykazała wzrost ekspresji Aurora-B (Adams i in., 2001, Chromsoma, 110 (2): 65-74) i Aurora-C (Kimura i in., 1999, Journal of Biological Chemistry, 274 (11): 7334-40) w komórkach nowotworowych w porównaniu z normalnymi komórkami.
Co ważniejsze, wykazano również, że zniesienie ekspresji i funkcji Aurora-A przez traktowanie antysensownym oligonukleotydem linii komórkowych ludzkiego nowotworu (WO 97/22702 i WO 99/37788) prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i wywiera działanie przeciwrozrostowe w tych liniach komórkowych nowotworu. Dodatkowo, małocząsteczkowe inhibitory Aurora-A i Aurora-B okazały się mieć przeciwrozrostowy wpływ na komórki ludzkiego nowotworu (Keen i in. 2001, Poster #2455, doroczne spotkanie American Association of Cancer Research). Wskazuje to, że inhibicja funkcji Aurora-A (i zapewne Aurora-B) będzie miała działanie przeciwrozrostowe, które może być przydatne w leczeniu ludzkich nowotworów i innych chorób nadmiernego rozrostu. Ponadto inhibicja kinaz Aurora jako terapeutyczne podejście do tych chorób może dać znaczne korzyści w porównaniu
PL 211 694 B1 z celowaniem w szlaki sygnalizacji w górę cyklu komórkowego (np. aktywowane kinazami tyrozynowymi receptora czynnika wzrostu, takiego jak receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) lub inne receptory). Ponieważ cykl komórkowy znajduje się ostatecznie w dół od wszystkich tych różnych zdarzeń sygnalizacji, można przewidywać, że terapie skierowane na cykl komórkowy, takie jak inhibicja kinaz Aurora, będą aktywne we wszystkich rozrastających się komórkach nowotworowych, podczas gdy można przewidywać, że podejścia nakierowane na specyficzne sygnalizacyjne cząsteczki (np. EGFR) będą aktywne tylko w podgrupie komórek nowotworowych, które wykazują ekspresję tych receptorów. Przypuszcza się również, że zachodzi znaczące „przenikanie” pomiędzy tymi szlakami sygnalizacji, co oznacza, że inhibicja jednego składnika może być kompensowana przez inny.
Kilka pochodnych chinazoliny zaproponowano jak dotąd do stosowania w inhibicji różnych kinaz. Np., WO 96/09294, WO 96/15118 i WO 99/06378 opisują zastosowanie pewnych związków chinazolinowych jak inhibitorów receptora kinazy tyrozynowej, które mogą być przydatne w leczeniu choroby rozrostowej, a WO 00/21955 ujawnia pewne pochodne chinazoliny jako inhibitory działania VEGF.
Ujawniono również pochodne chinazoliny do stosowania w inhibicji kinazy Aurora-A. WO 02/00649 ujawnia pochodną chinazoliny niosącą 5-członowy pierścień heteroaromatyczny, gdzie pierścieniem jest, w szczególności, podstawiony tiazol lub podstawiony tiofen. Jednakże, pomimo związków z WO 02/00649 wciąż istnieje zapotrzebowanie na dalsze związki mające właściwości hamowania kinazy Aurora. Zgłaszający zdołali znaleźć serię nowych związków, które hamują wpływ kinaz Aurora, a w szczególności kinazy Aurora-A i które są więc przydatne w leczeniu choroby rozrostowej, takiej jak rak, w szczególności w takich chorobach, jak rak sutka lub jelita grubego, gdzie kinazy Aurora są aktywne.
W pierwszym aspekcie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek o wzorze (lA):
lub jego sól; w którym:
X oznacza -NH-;
1'
R1' oznacza atom wodoru, [1-(2-hydroksyetylo)piperydynylo]oksyl, (1-metylopiperydyn-4-ylo)oksyl, metoksyl, 2-metoksyetoksyl albo izopropoksyl;
2'
R2' oznacza atom wodoru albo metoksyl;
3'
R3' oznacza 3-(morfolino)propoksyl, 3-chloropropoksyl, 3-[etylo-(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[2-(hydroksymetylo)pirolidynylo]propoksyl, 3-piperydyn-1-ylopropoksyl, 3-pirolidyn-1-ylopropoksyl, 3-[(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[(2-hydroksy-1,1-dimetylo)etylo]aminopropoksyl, 3-[(2-hydroksyetylo)(metylo)amino]propoksyl, 3-{[(1-hydroksymetylo)-2-metylopropylo]amino}propoksyl, 3-(4-metylopiperazynylo)propoksyl, 3-[(2-hydroksy-1-metyloetylo)amino]propoksyl, 3-[(4-hydroksybutylo)-amino]propoksyl, 3-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)propoksyl, 3-[2-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksyl, 3-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]propoksyl, 3-[4-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksyl, 3-(3-hydroksypiperydyn-1-ylo)propoksyl, 3-[(2-hydroksybutylo)amino]propoksyl, 3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksyl, 3-[(3-hydroksy-2,2-dimetylopropylo)amino]propoksyl, 3-{[1-(hydroksymetylo)cyklopentylo]amino}propoksyl, 3-[2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksyl, 3-[(2-hydroksypropylo)amino]propoksyl, 3-(3-hydroksypirolidyn-1-ylo)propoksyl, 3-[(2-fluoroetylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 2-[1-(2-hydroksyetylo)piperydyn-4-ylo]etoksyl, 3-[(2-hydroksyetylo)(propylo)amino]propoksyl, 3-[(2-hydroksyetylo)(izopropylo)amino]propoksyl, 3-[(2-hydroksyetylo)(izobutylo)amino]propoksyl, 3-[(2,2-dimetylopropylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[allilo-(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[(2-hydroksyetylo)(prop-2-ynylo)amino]propoksyl, 3-[cyklopropylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[(cyklopropylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[cyklobutylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[cyklopentylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[(2,2-dimetoksyetylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[(2,2-difluoroetylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[(2-hy4
PL 211 694 B1 droksyetylo)(3,3,3-trifluoropropylo)amino]propoksyl, 3-[(cyklobutylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[(2-hydroksyetylo)(2-metoksyetylo)amino]propoksyl, 3-[(1,3-dioksolanylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 4-chlorobutoksyl, 4-[2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]butoksyl, 4-[(2-hydroksyetylo)(izobutylo)amino]butoksyl, [1-(2-tertbutoksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksyl, [1-(2-hydroksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksyl, 4-hydroksymetylopiperazynylobutoksyl, 3-[propargilo(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[neopentyl-(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-(4-metylopiperazynylo)propoksyl, metoksyl albo 2-metoksyetoksyl;
R4' oznacza atom wodoru; i 5a
R5a oznacza pirazolilo-CH2-CONHX, gdzie X oznacza fenyl, 3-fluorofenyl, 3,5-difluorofenyl, 2,3-difluorofenyl, 3-chlorofenyl, 3-metoksyfenyl, 4-fluorofenyl, 3,5-dichlorofenyl, 2-metoksy-5-chlorofenyl, 3-(trifluorometylo)fenyl, 3-hydroksyfenyl, 3-nitrofenyl, 5-indazolil, 2-fluoro-4-bromofenyl, 2-fluorofenyl, 3,5-dimetoksyfenyl, 3-pikolinyl, 2-fluoro-3-chlorofenyl, 2,5-difluorofenyl, 2-fluoro-5-(trifluorometylo)fenyl, 3,4-difluorofenyl, 2,4-difluorofenyl, 3-chloro-4-fluorofenyl, 2-difluorometoksyfenyl, 3-cyjanofenyl albo 3-bromofenyl.
5a
Korzystny wariant wykonania wynalazku obejmuje związki o wzorze (lA), w którym R5a oznacza pirazolilo-CH2-CONHX, gdzie X oznacza fenyl, 3-fluorofenyl, 3,5-difluorofenyl, 2,3-difluorofenyl, 3-chlorofenyl, 3-metoksyfenyl, 4-fluorofenyl, 3,5-dichlorofenyl, 2-metoksy-5-chlorofenyl, 3-(trifluorometylo)fenyl, 3-hydroksyfenyl, 3-nitrofenyl, 2-fluoro-4-bromofenyl, 2-fluorofenyl, 2-fluoro-3-chlorofenyl, 2,5-difluorofenyl, 2-fluoro-5-(trifluorometylo)fenyl, 3,4-difluorofenyl, 2,4-difluorofenyl, 3-chloro-4-fluorofenyl, 2-difluorometoksyfenyl, 3-cyjanofenyl albo 3-bromofenyl.
W niniejszym opisie należy rozumieć, że związki o wzorze (lA) lub ich sole, mogą wykazywać tautomerię i że rysunki wzorów w tym opisie mogą oznaczać tylko jedną z możliwych postaci tautomerycznych. Należy rozumieć, że wynalazek obejmuje dowolną postać tautomeryczną, która wykazuje aktywność inhibicji kinazy Aurora i w szczególności aktywność inhibicji kinazy Aurora-A lub Aurora-B i nie jest ograniczony po prostu do dowolnej tautomerycznej postaci stosowanej w rysunkach wzorów. Rysunki wzorów w tym opisie mogą oznaczać tylko jedną z możliwych postaci tautomerycznych i należy rozumieć, że opis obejmuje wszystkie możliwe tautomeryczne postaci narysowanych związków, nie tylko te postaci, które można było pokazać tutaj graficznie. Możliwość występowania postaci tau5 62 tomerycznych szczególnie dotyczy R5, gdy R62 oznacza atom wodoru.
Należy też rozumieć, że o ile pewne związki według wynalazku mogą istnieć w optycznie czynnych lub racemicznych postaciach dzięki jednemu lub wielu racemicznym atomom węgla lub siarki, wynalazek obejmuje definicją dowolną taką optycznie czynną lub racemiczną postać, która wykazuje aktywność hamowania kinazy Aurora i w szczególności aktywność hamowania kinazy Aurora-A. Syntezę optycznie czynnych postaci można prowadzić standardowymi technikami chemii organicznej dobrze znanymi w dziedzinie, np. przez syntezę z optycznie czynnych substratów lub rozdzielanie racemicznych postaci.
Należy również rozumieć, że pewne związki o wzorze (lA) i ich sole mogą istnieć w postaciach solwatowanych, jak też nie solwatowanych, jak na przykład postaci hydratowane. Należy rozumieć, że wynalazek obejmuje wszystkie takie postaci solwatowane, które wykazują aktywność inhibicji kinazy Aurora i w szczególności aktywność inhibicji kinazy Aurora-A.
Związki według niniejszego wynalazku nazwano stosując oprogramowanie komputerowe (ACD/Name wersja 6.6 lub ACD/Name wersja wsadowa 6.0).
Korzystnymi związkami są dowolne spośród następujących:
2-(3-{[6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)-N-fenyloacetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-(3-{[6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamid;
2-(3-{[7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)-N-(3-fluorofenylo)acetamid;
2-(3-{[7-(3-chloropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)-N-(3,5-difluorofenylo)acetamid;
2-(3-{[7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)-N-(2,3-difluorofenylo)acetamid;
N-(3-chlorofenylo)-2-(3-{[7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamid;
PL 211 694 B1
2-{3-[(7-{3-[etyl(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[{7-{3-[(2S)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-(3-{[6-metoksy-7-(3-piperydyn-1-ylopropoksy)chinazolin-4-ylo]amino-1H-pirazol-5-ilo)acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-(3-{[6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(metylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-(3-{[7-(3-{[1-(hydroksymetylo)-2-metylopropylo]amino}propoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-[3-({6-metoksy-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]chinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-5-ilo]acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksy-1-metyloetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(4-hydroksybutylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-[3-({7-[3-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)propoksy]-6-metoksychinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-5-ilo]acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-[3-({7-[3-(3-hydroksypiperydyn-1-ylo)propoksy]-6-metoksychinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-5-ilo]acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksybutylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroksy-2,2-dimetylopropylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-(3-{[7-(3-{[1-(hydroksymetylo)cyklopentylo]amino}propoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-hydroksypropylo]amino}propoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-hydroksypropylo]amino}propoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-(3-{[7-(3-{[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylopropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[(2-fluoroetylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{2-[1-(2-hydroksyetylo)piperydyn-4-ylo]etoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-(3-{[7-(3-[(2-hydroksyetylo)propylo)amino}propoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
PL 211 694 B1
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(izopropylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(izobutylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetylopropylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid;
2-{3-[(7-{3-[allilo-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(prop-2-yn-1-ylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[cyklopropylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid;
2-{3-[(7-{3-[(cyklopropylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid;
2-{3-[(7-{3-[cyklobutylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid;
2-{3-[(7-{3-[cyklopentylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid;
2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetoksyetylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid;
2-{3-[(7-{3-[(2,2-difluoroetylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-13-[(2-hydroksyetylo)(3,3,3-trifluoropropylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[(cyklobutylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(2-metoksyetylo)aminopropoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[(1,3-dioksolan-2-ylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid;
2-(3-{[7-(4-chlorobutoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)-N-(3-fluorofenylo)acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{4[(2R)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]butoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroksyetylo)(izobutylo)amino]butoksy}-6-metoksychinazolin4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-t-butoksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-hydroksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-(3-{[6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-[3-({6-metoksy-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]chinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-5-ilo]acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[etylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
PL 211 694 B1
N-(3,5-difluorofenylo)-2-[3-({7-[3-(3-hydroksypiperydyn-1-ylo)propoksy]-6-metoksychinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-5-ilo]acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksybutylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroksy-2,2-dimetylopropylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-hydroksypropylo]amino}propoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-(3-{[7-(3-{[(2R)-2-hydroksypropylo]amino}propoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(izobutylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(propylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[allilo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3,5-difluorofenylo)acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(prop-2-yn-1-ylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(izopropylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetylopropylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[cyklobutylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3,5-difluorofenylo)acetamid;
2-[3-[(7-{3-[(cyklopropylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3,5-difluorofenylo)acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetylopropylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(propylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(izobutylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[cyklobutylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(2,3-difluorofenylo)acetamid;
2-{3-[(7-{3-[cyklopentyl(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(2,3-difluorofenylo)acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(prop-2-yn-1-ylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[(cyklopropylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(2,3-difluorofenylo)acetamid;
2-{3-[(7-{3-[(cyklobutylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(2,3-difluorofenylo)acetamid;
PL 211 694 B1
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetoksyetylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-[3-({7-[3-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)propoksy]-6-metoksychinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-5-ilo]acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(2-metoksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[allilo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo]-N-(2,3-difluorofenylo)acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(1,3-dioksolan-2-ylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[etylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(izopropylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-hydroksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-chlorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-chlorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-chlorofenylo)-2-[3-({7-[3-(3-hydroksypiperydyn-1-ylo)propoksy]-6-metoksychinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-5-ilo]acetamid;
N-(3-chlorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[etylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-metoksyfenylo)acetamid;
2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-fenyloacetamid;
N-(4-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,5-dichlorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-[3-(trifluorometylo)fenylo]acetamid;
2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-hydroksyfenylo)acetamid;
2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-nitrofenylo)acetamid;
2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-1H-indazol-5-ilacetamid;
N-(4-bromo-2-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-chlorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,5-dimetoksyfenylo)-2-(3-[(7-13-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
PL 211 694 B1
2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(5-metylopirydyn-2-ylo)acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-chloro-2-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-[2-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo]-2-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3,4-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,4-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-[2-(difluorometoksy)fenylo]-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-cyjanofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-bromofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[etylo-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}chinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(izopropylo)amino]propoksy}chinazolin-4-ylo)amino]-1H-prazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy}chinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(propylo)amino]propoksy}chinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(prop-2-yn-1-ylo)amino]propoksy}chinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(izobutylo)amino]propoksy}chinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetylopropylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}chinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-[3-({5-{[1-(2-hydroksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]chinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-5-ilo]acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-[5-({7-metoksy-5-[(1-metylopiperydyn-4-ylo)oksy]chinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-3-ylo]acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(5,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ylo}acetamid;
2-(3-{[5,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)-N-(2,3-difluorofenylo)acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-(3-{[5-izopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-(3-{[5-izopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamid;
N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(5-{[1-(2-hydroksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
2-{3-[(5,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid; oraz 2-(3-{[5,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)-N-(3-fluorofenylo)acetamid.
Jeszcze korzystniejszymi związkami są dowolne spośród następujących: N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
PL 211 694 B1
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetylopropylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(propylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(izobutylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[cyklobutylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo]-N-(2,3-difluorofenylo)acetamid;
2-{3-[(7-{3-[cyklopentylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(2,3-difluorofenylo)acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(prop-2-yn-1-ylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[(cyklopropylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(2,3-difluorofenylo)acetamid;
2-{3-[(7-{3-[(cyklobutylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(2,3-difluorofenylo)acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetoksyetylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-[3-({7-[3-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)propoksy]-6-metoksychinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-5-ilo]acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(2-metoksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[allilo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(2,3-difluorofenylo)acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(1,3-dioksolan-2-ylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[etylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(izopropylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid;
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid; i
N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-hydroksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamid.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze (lA), jak zdefiniowano w wynalazku oraz ich sole. Sole do stosowania w kompozycjach farmaceutycznych będą solami farmaceutycznie dopuszczalnymi, lecz inne sole mogą być przydatne w wytwarzaniu związków o wzorze (lA) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (lA) obejmują sole addycyjne kwasów, takie jak metanosulfonian, fumaran, chlorowodorek, bromowodorek, cytrynian, maleinian i sole tworzone z kwasem fosforowym i siarkowym. Może występować więcej niż jeden kation lub anion w zależności od liczby grup funkcyjnych z ładunkiem i wartościowości kationów lub anionów. Gdy związek o wzorze (lA) obejmuje kwasową grupę funkcyjną, sole mogą być solami zasad, takimi jak sól metalu alkalicznego, np. sodu, sól metalu ziem alkalicznych, np. wapnia lub magnezu, solą organicznej aminy, np. trietyloaminy, morfoliny, N-metylopiperydyny, N-etylopiperydyny, prokainy, dibenzyloaminy, N,N-dibenzyloetyloaminy, etanoloaminy, dietanoloaminy lub aminokwasów, np. lizyny. Korzystną farmaceutycznie dopuszczalną solą jest sól sodowa. Korzystnymi związkami o wzorze (lA) są te, które są trwałe w surowicy myszy, szczura lub człowieka, korzystnie te, które są trwałe w surowicy człowieka. Związki o wzorze (lA) można wytwarzać różnymi sposobami, które będą oczywiste na podstawie literatury. Przykłady takich reakcji przedstawiono dalej, opisując
PL 211 694 B1 wykonanie związków według wynalazku. Poniższy schemat ilustruje ogólny sposób wytwarzania związków według niniejszego wynalazku.
Schemat 1 o
PL 211 694 B1
Należy rozumieć, że pewne różne podstawniki pierścienia w związkach według niniejszego wynalazku można wprowadzać metodą standardowych reakcji podstawienia aromatycznego lub generować konwencjonalnymi modyfikacjami grupy funkcyjnej przed lub natychmiast po procesach wspomnianych powyżej i jako takie są obejmowane w procesowym aspekcie wynalazku. Takie reakcje i modyfikacje obejmują, np., wprowadzenie podstawnika za pomocą reakcji podstawienia aromatycznego, redukcji podstawników, alkilowania podstawników i utleniania podstawników. Reagent i warunki reakcji dla takich procedur są dobrze znane w dziedzinie chemii. Konkretne przykłady reakcji aromatycznego podstawienia obejmują wprowadzanie grupy nitrowej z użyciem stężonego kwasu azotowego, wprowadzanie grupy acylowej z użyciem, np., halogenku acylu i kwasu Lewisa (takiego jak trichlorek glinu) w warunkach Friedela-Craftsa; wprowadzanie grupy alkilowej z użyciem halogenku alkilu i kwasu Lewisa (takiego jak trichlorek glinu) w warunkach Friedela-Craftsa; i wprowadzanie grupy halogenowej. Konkretne przykłady modyfikacji obejmują redukcję grupy nitrowej do aminowej przez np. katalityczne uwodornienie z niklowym katalizatorem lub traktowanie żelazem w obecności kwasu chlorowodorowego z ogrzewaniem; utlenianie alkilotio do alkilosulfinylu lub alkilosulfonylu.
Należy również zauważyć, że w pewnych ze wspomnianych reakcji może być konieczne/pożądane chronienie wrażliwych grup w związkach. Przypadki, w których ochrona jest konieczna lub pożądana i odpowiednie sposoby ochrony są znane specjalistom w dziedzinie. Konwencjonalne grupy zabezpieczające można stosować zgodnie ze standardową praktyką (dla zilustrowania patrz T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Tak więc, jeśli reagenty zawierają grupy takie jak aminowa, karboksylowa lub hydroksylowa, może być pożądane zabezpieczenia grupy w pewnych reakcjach wspomnianych w wynalazku.
Odpowiednią zabezpieczającą grupą dla grupy aminowej lub alkiloaminowej jest np. grupa acylowa, np. grupa alkanoilowa, taka jak acetyl, grupa alkoksykarbonylowa, np. grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa lub t-butoksykarbonylowa, grupa arylometoksykarbonylowa, np. benzyloksykarbonyl lub grupa aroilowa, np. benzoil. Warunki odbezpieczania powyższych zabezpieczających grup muszą się wahać z wyborem grupy zabezpieczającej. Tak więc, np., grupę acylową, taką jak grupa alkanoilowa lub alkoksykarbonylowa, lub grupa aroilowa, można usunąć np. przez hydrolizę odpowiednią zasadą, taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek litu lub sodu. Alternatywnie, grupę acylową, taką jak grupa t-butoksykarbonylowa można usuwać, np. traktując odpowiednim kwasem, jak kwas chlorowodorowy, siarkowy lub fosforowy lub kwas trifluorooctowy i grupę arylometoksykarbonylową, taką jak grupa benzyloksykarbonylowa, można usuwać, np. przez uwodornienie nad katalizatorem, takim jak pallad na węglu lub przez traktowanie kwasem Lewisa, np. tris(trifluorooctanem boru). Odpowiednią alternatywną zabezpieczającą grupą dla pierwszorzędowej
PL 211 694 B1 grupy aminowej jest, np., grupa ftaloilowa, którą można usuwać przez traktowanie alkiloaminą, np. dimetyloaminopropyloaminą lub hydrazyną.
Odpowiednią grupą zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej jest, np., grupa acylowa, np. grupa alkanoilowa, taka jak acetyl, grupa aroilowa, np. benzoil lub grupa arylometylowa, np. benzyl. Warunki odbezpieczania dla powyższych grup zabezpieczających będą się oczywiście zmieniały z wybraną grupą zabezpieczającą. Tak więc, np., grupę acylową, taką jak grupa alkanoilowa lub aroilowa, można usuwać, np., przez hydrolizę odpowiednią zasadą, taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek litu lub sodu. Alternatywnie, grupę arylometylową, taką jak grupa benzylowa, można usunąć, np., przez uwodornienie nad katalizatorem, takim jak pallad na węglu.
Odpowiednią grupą zabezpieczająca dla grupy karboksylowej jest, np., grupa estryfikująca, np. grupa metylowa lub etylowa, którą można usuwać, np., przez hydrolizę zasadą, taką jak wodorotlenek sodu, lub np. grupa t-butylowa, którą można usuwać, np., przez traktowanie kwasem, np. kwasem organicznym, takim jak kwas trifluorooctowy lub np. grupa benzylowa, którą można usuwać, np. przez uwodornienie nad katalizatorem, takim jak pallad na węglu.
Grupy zabezpieczające można usuwać na dowolnym dogodnym etapie w syntezie stosując konwencjonalne techniki dobrze znane w dziedzinie chemii.
Związki o wzorze (lA) są inhibitorami kinazy Aurora, a w szczególności kinazy Aurora-A. Dlatego takie związki można stosować do leczenia choroby mediowanej tymi czynnikami, w szczególności choroby rozrostowej.
Zatem przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze (lA) jako leku.
W szczególności, związki o wzorze (lA) stosuje się w sposobach leczenia choroby rozrostowej, takiej jak rak i w szczególności raków, takich jak rak sutka lub jelita grubego, w których Aurora-A ulega regulacji w górę. Związki są również przydatne w leczeniu choroby, gdzie korzystna jest inhibicja kinazy Aurora-B.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (lA) do wytwarzania leku do stosowania w inhibicji kinazy Aurora. Korzystne jest zwłaszcza takie zastosowanie, w którym hamowaną kinazą Aurora jest kinaza Aurora-A.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze (lA), jak zdefiniowano w wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Kompozycje według wynalazku mogą mieć postać odpowiednią do doustnego stosowania (np. jako tabletki, pastylki do ssania, twarde lub miękkie kapsułki, wodne lub olejowe zawiesiny, emulsje, dyspergujące proszki lub granulki, syropy lub eliksiry), do miejscowego stosowania (np. jako kremy, maści, żele albo wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny), do podawania przez inhalację (np. jako dobrze rozdrobniony proszek lub ciekły aerozol), do podawania przez wdmuchiwanie (np. jako dobrze rozdrobniony proszek) lub do pozajelitowego podawania (np. jako sterylny wodny lub olejowy roztwór do dożylnego, podskórnego, domięśniowego dawkowania lub jako czopki do doodbytniczego dawkowania lub jako zdyspergowana postać dawkowana).
Kompozycje według wynalazku można otrzymać w konwencjonalnych procedurach stosując konwencjonalne farmaceutyczne zaróbki, dobrze znane w dziedzinie. Tak więc, kompozycje przeznaczone do doustnego stosowania mogą zawierać, np. jeden lub więcej barwników, środków słodzących, smakowo-zapachowych i/lub konserwujących.
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki do preparatów tabletek obejmują, np., obojętne rozcieńczalniki, takie jak laktoza, węglan sodu, fosforan wapnia lub węglan wapnia, środki granulujące i dezintegrujące, takie jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; środki wiążące, takie jak skrobia; środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk; środki konserwujące, takie jak p-hydroksybenzoesan etylu lub propylu i przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy. Preparaty tabletek mogą być nie powlekane lub powlekane, dla modyfikowania ich rozpadu i następującej po tym absorpcji składnika czynnego w przewodzie pokarmowym lub dla polepszenia ich trwałości i/lub wyglądu, w każdym przypadku stosując konwencjonalne środki powlekające i procedury dobrze znane w dziedzinie.
Kompozycje do doustnego stosowania mogą być w postaci twardych żelatynowych kapsułek, w których składnik czynny miesza się z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, np. węglanem wapnia, fosforanem wapnia lub kaolinem, lub miękkich żelatynowych kapsułek, w których składnik czynny miesza się z wodą lub olejem, takim jak olej arachidowy, ciekła parafina, olej sojowy, olej kokosowy, lub korzystnie oliwa lub dowolny inny dopuszczalny nośnik.
PL 211 694 B1
Wodne zawiesiny ogólnie zawierają składnik czynny w dobrze sproszkowanej postaci wraz z jednym lub większą liczbą środków tworzących zawiesiny, takich jak karboksymetyloceluloza sodowa, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska; środków dyspergujących lub zwilżających, takich jak lecytyna lub produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi (np. poli(stearynian oksyetylenu)) lub produktów kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alifatycznymi alkoholami, np. heptadekaetylenoksycetanolem, lub produktów kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i heksitolu, takich jak monooleinian polioksyetylenowanego sorbitolu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi, np. heptadekaetylenoksycetanolem, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i heksitolu, takimi jak monooleinian polioksyetylenowanego sorbitolu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksitolowych, np. poli(monooleinianu etylenosorbitanu). Wodne zawiesiny mogą również zawierać jeden lub większą liczbę konserwantów (takich jak p-hydroksybenzoesan etylu lub propylu, przeciwutleniaczy (takich jak kwas askorbinowy), środków barwiących, środków smakowo-zapachowych i/lub środków słodzących (takich jak sacharoza, sacharyna lub aspartam).
Olejowe zawiesiny można komponować tworząc zawiesiny składnika czynnego w oleju roślinnym (takim jak olej arachidowy, oliwa, olej sezamowy lub olej kokosowy) lub w oleju mineralnym (takim jak ciekła parafina). Olejowe zawiesiny mogą również zawierać środek zagęszczający, taki jak wosk pszczeli, twarda parafina lub alkohol cetylowy. Środki słodzące, takie jak wymienione powyżej i środki smakowo-zapachowe można dodać otrzymując smaczny doustny preparat. Takie kompozycje można konserwować dodając przeciwutleniacz, taki jak kwas askorbinowy.
Dyspergujące lub liofilizowane proszki i granulki odpowiednie do wytwarzania wodnej zawiesiny lub roztworu przez dodanie wody ogólnie zawierają składnik czynny wraz ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem tworzącym zawiesiny i jednym lub większą liczbą konserwantów. Odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające i środki tworzące zawiesiny są przykładowo reprezentowane przez te już wspomniane powyżej. Mogą również występować dodatkowe zaróbki, takie jak środki słodzące, smakowo-zapachowe i barwiące.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą również być w postaci emulsji olej w wodzie. Faza olejowa może być olejem roślinnym, takim jak oliwa lub olej arachidowy, lub olej mineralny, taki jak np. ciekła parafina lub mieszanina dowolnych z nich. Odpowiednie środki emulgujące mogą być np. naturalnie występującymi gumami, takimi jak guma arabska lub guma tragakantowa, naturalnie występującymi fosfatydami, takimi jak nasiona soi, lecytyna, estry lub częściowe estry pochodzące od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksitolowych (np. monooleinian sorbitanu) i produktami kondensacji tych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, takimi jak monooleinian polioksyetylenowanego sorbitanu. Emulsje mogą również zawierać środki słodzące, smakowo-zapachowe i konserwujące.
Syropy i eliksiry można komponować ze środkami słodzącymi, takimi jak gliceryna, glikol propylenowy, sorbitol, aspartam lub sacharoza i mogą one również zawierać środek łagodzący, konserwant, środek smakowo-zapachowy i/lub barwiący.
Kompozycje farmaceutyczne mogą również mieć postać sterylnych wodnych lub olejowych zawiesin, roztworów, emulsji lub rozdrobnionych systemów do wstrzykiwania, które można komponować zgodnie ze znanymi procedurami stosując jeden lub większą liczbę odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających i środków tworzących zawiesiny, które wspomniano powyżej. Sterylny preparat do wstrzykiwania może również być sterylnym roztworem lub zawiesina do wstrzykiwania w nietoksycznym pozajelitowe dopuszczalnym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, np. roztworem w poli(glikolu etylenowym).
Preparaty czopków można wytwarzać mieszając składnik czynny z odpowiednią niedrażniącą zaróbką, która jest stała w zwykłych temperaturach, lecz ciekła w temperaturze odbytu, a więc będzie się topiła w odbycie uwalniając lek. Odpowiednie zaróbki obejmują np. masło kakaowe i poli(glikole etylowe).
Miejscowe preparaty, takie jak kremy, maści, żele i wodne lub olejowe roztwory, lub zawiesiny, można ogólnie otrzymywać komponując składnik czynny z konwencjonalnym, miejscowo dopuszczalnym, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem stosując konwencjonalną procedurę dobrze znaną w dziedzinie.
Kompozycje do podawania przez wdmuchiwanie mogą mieć postać dobrze rozdrobnionego proszku zawierającego cząstki o przeciętnej średnicy, np., 30 μm lub znacznie mniej korzystnie 5 μm lub mniej i korzystniej pomiędzy 5 μm i 1 μm, gdzie sam proszek zawiera składnik czynny sam lub
PL 211 694 B1 rozcieńczony jednym lub większą liczbą fizjologicznie dopuszczalnych nośników, takich jak laktoza. Proszek do wdmuchiwania ponadto dogodnie jest trzymać w kapsułce zawierającej, np. 1 do 50 mg składnika czynnego do stosowania z urządzeniem turboinhalacyjnym, takim jak stosuje się do wdmuchiwania znanego środka, chromoglikanu sodu.
Kompozycje do podawania przez inhalację mogą mieć postać konwencjonalnego ciśnieniowego aerozolu sporządzonego tak, aby dozował składnik czynny jako aerozol zawierający dobrze rozdrobnioną substancję stałą lub kropelki cieczy. Można stosować konwencjonalne aerozolowe propelenty, takie jak lotne fluorowane węglowodory lub węglowodory i urządzenie aerozolowe jest dogodnie wykonane tak, aby dawkować odmierzoną ilość składnika czynnego.
Dalsze informacje o komponowaniu czytelnik znajdzie w rozdz. 25.2 tomu 5 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; redaktor naczelny), Pergamon Press 1990.
Ilość składnika czynnego łączoną z jednym lub większą liczbą zaróbek dla wytworzenia pojedynczej postaci dawkowanej będzie się oczywiście wahać w zależności od leczonego pacjenta i konkretnej drogi podawania. Np., preparat przeznaczony do doustnego podawania ludziom będą ogólnie zawierały, np. od 0,5 mg do 2 g środka czynnego skomponowanego z odpowiednimi i dogodnymi ilościami zaróbki, które mogą stanowić od około 5 do około 98% wag. łącznej kompozycji. Jednostkowe postaci dawkowane będą ogólnie zawierały około 1 mg do około 500 mg składnika czynnego. Dalsze informacje o drogach podawania i reżimach dawkowania czytelnik znajdzie w rozdz. 25.3 w tomie 5 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; redaktor naczelny), Pergamon Press 1990.
Wielkość dawki do leczniczych lub profilaktycznych celów związku o (lA) będzie się naturalnie wahać odpowiednio do natury i ostrości stanu, wieku i płci zwierzęcia lub pacjenta oraz drogi podawania, według dobrze znanych zasad medycyny. Jak wspomniano powyżej, związki o wzorze (lA) są przydatne w leczeniu chorób lub stanów medycznych, powodowanych wyłącznie lub w części wpływami kinazy Aurora-A i również powodowanych wyłącznie lub w części wpływami kinazy Aurora-B.
Stosując związek o wzorze (lA) do leczniczych lub profilaktycznych celów będzie się ogólnie podawać tak, że otrzymuje się dzienną dawkę w zakresie, np. 0,5 mg do 75 mg na kilogram masy ciała, lecz pożądany może również być zakres 0,1 mg do 75 mg, podawany, jeśli trzeba, w podzielonych dawkach. W ogólności niższe dawki będą podawane, gdy stosuje się drogę pozajelitową. Tak więc, np. dla dożylnego podawania, będzie się ogólnie stosować dawkę w zakresie, np. 0,5 mg do 30 mg na kilogram masy ciała, lecz pożądany może być zakres 0,1 mg do 25 mg. Podobnie, do podawania przez inhalację, zastosuje się dawkę w zakresie, np. 0,5 mg do 25 mg na kilogram masy ciała.
Poza stosowaniem w leczniczej medycynie, związek o wzorze (lA) i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól są również przydatne jako farmakologiczne narzędzie w rozwoju i standaryzacji układów testowych in vitro i in vivo do oceny wpływu inhibitorów aktywności cyklu komórkowego u zwierząt laboratoryjnych, takich jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy, jako część poszukiwań nowych środków leczniczych.
Terapię zdefiniowaną poprzednio można zastosować jako jedyną terapię lub poza związkiem według wynalazku może ona obejmować konwencjonalną operację chirurgiczną lub radioterapię lub chemioterapię. Taka chemioterapia może obejmować jeden lub większą liczbę następujących kategorii środków przeciwnowotworowych:
(i) leki przeciwrozrostowe/przeciwnowotworowe i ich kombinacje, stosowane w onkologii medycznej, takie jak środki alkilujące (np. cisplatyna, karboplatyna, cyklofosfamid, iperyt azotowy, melfalan, chlorambucil, busulfan i nitrozomoczniki); antymetabolity (np. antyfolany, takie jak fluoropirymidyny, jak 5-fluorouracyl i tegafur, raltitreksed, metotreksat, arabinozyd cytozyny i hydroksymocznik; antybiotyki przeciwnowotwowowe (np. antracykliny, jak adriamycyna, bleomycyna, doksorubicyna, daunomycyna, epirubicyna, idarubicyna, mitomycyna-C, daktynomycyna i mitramycyna); środki antymitotyczne (np. alkaloidy barwinka, jak winkrystyna, winblastyna, windezyna i winorelbina oraz taksoidy, jak taksol i taksotere); oraz inhibitory topoizomerazy (np, epipodofilotoksyny, jak etopozyd i tenipozyd, amsakryna, topotekan i kamptotecyna);
(ii) środki cytostatyczne, takie jak antyestrogeny (np. tamoksyfen, toremifen, raloksyfen, droloksyfen i jodoksyfen), antyandrogeny (np. bikalutamid, flutaraid, nilutamid i octan cyproteronu), związki antagonistyczne LHRH lub związki agonistyczne LHRH (np. goserelina, leuprorelina i buserelina), progestogeny (np. octan megestrolu), inhibitory aromatazy (np. anastrozol, letrozol, worazol i egzemestan) oraz inhibitory 5a-reduktazy, takie jak finasteryd;
PL 211 694 B1 (iii) środki, które hamują inwazję komórek rakowych (np. inhibitory metaloproteinazy, jak marimastat i inhibitory funkcji receptora aktywatora plazminogenu urokinazy);
(iv) inhibitory funkcji czynnika wzrostu, np. takie inhibitory obejmują przeciwciała czynnika wzrostu, przeciwciała receptora czynnika wzrostu (np. przeciwciało anty-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] i przeciwciało anty-erbb1 cetuksimab [C225]), inhibitory transferazy farnezylowej, inhibitory kinazy tyrozynowej i inhibitory kinazy serynowej-treoninowej, np. inhibitory rodziny czynnika wzrostu naskórka (np. rodzina inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR, takiej jak N-(3-chloro-4-fluorofenylo)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazolino-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolino-4-amina (erlotinib, OSI-774) i 6-akryloamido-N-(3-chloro-4-fluorofenylo)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolino-4-amina (CI 1033)), np. inhibitory rodziny czynnika wzrostu pochodzącego z płytek i np. inhibitory rodziny czynnika wzrostu hepatocytów;
(v) środki przeciw wzrostowi naczyń, takie jak te, które hamują działanie czynnika wzrostu śródbłonka naczyń, (np. przeciwciało przeciw czynnikowi wzrostu komórek śródbłonka naczyń bevacizumab [Avastin™] związki takie jak ujawnione w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 i WO 98/13354) oraz związki, które działają przez inne mechanizmy (np. linomid, inhibitory funkcji integryny ανβ3 i angiostatyna);
(vi) środki uszkadzające naczynia, takie jak Combretastatin A4 i związki ujawnione w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 i WO 02/08213;
(vii) antysensowne terapie, np. te, które są skierowane na cele wymienione powyżej, takie jak ISIS 2503, środek antysensowny anty-ras;
(viii) środki terapii genowej, w tym np. próby zastępowania nieprawidłowych genów, takich jak nieprawidłowy p53 lub nieprawidłowy BRCA1 lub BRCA2, GDEPT (skierowana na geny enzymowa przedlekowa terapia), taka jak ta z użyciem enzymu deaminazy cytozyny, kinazy tymidynowej lub bakteryjnej nitroreduktazy i próby zwiększania tolerancji pacjenta na chemioterapię lub radioterapię, takie jak terapia genu oporności na wiele leków; i (ix) próby immunoterapeutyczne, w tym np. próby ex-vivo i in-vivo zwiększania immunogenności komórek nowotworu pacjenta, takie jak transfekcja cytokinami, takimi jak interleukina 2, interleukina 4 lub czynnik stumulujący kolonie granulocytów-makrofagów, próby zmniejszania anergii limfocytów T, próby stosowania transfekowanych komórek odpornościowych, takich jak dendrytyczne komórki transfekowane cytokinami, próby stosowania transfekowanych cytokinami nowotworowych linii komórkowych i próby stosowania przeciwciał przeciwidiotypowych.
Takie wspólne terapie można osiągać poprzez jednoczesne, kolejne lub odrębne dawkowania indywidualnych składników terapii. Takie kombinowane produkty wykorzystują związki według niniejszego wynalazku w zakresie dawkowania opisanym poprzednio i inny farmaceutycznie czynny środek w jego dopuszczonym zakresie dawkowania.
Jak stwierdzono poprzednio, związki według wynalazku hamują aktywność kinazową serynowątreoninową kinazy Aurora i w szczególności kinazy Aurora-A i/lub kinazy Aurora-B, a więc hamują cykl komórkowy i rozrost komórek. Takie właściwości można oceniać, np., stosując jeden lub większą liczbę procedur przedstawionych poniżej.
(a) Test inhibicji in vitro kinazy Aurora-A
Ten test określa zdolność testowanego związku do hamowania aktywności kinazy serynowo-treoninowej. DNA kodujący Aurora-A można otrzymać przez całkowitą syntezę genu lub klonowanie. Taki DNA można następnie poddać ekspresji w odpowiednich układach ekspresji z wytworzeniem polipeptydu z aktywnością kinazy serynowo-treoninowej. W przypadku Aurora-A, kodującą sekwencję wydzielono z cDNA przez reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) i klonowano do BamHl i Notl miejsc endonukleazowej restrykcji bakulowirusowego wektora ekspresji pFastBac HTc (GibcoBRL/Life Technologies). Starter 5' PCR zawierał sekwencję rozpoznawaną dla endonukleazy restrykcyjnej BamHl w położeniu 5' względem sekwencji kodującej Aurora-A. Pozwoliło to na insercję genu Aurora-A w ramce z resztą 6-histydynową, regionu przerywnika i miejsca rozcinania proteazą rTEV kodowanego przez wektor HTc pFastBac. Starter 3'PCR zastępował kodon stopu Aurora-A dodatkową sekwencją kodującą, a następnie kodonem stopu i sekwencją rozpoznawaną dla endonukleazy restrykcyjnej Notl. Ta dodatkowa sekwencja kodująca (5'TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') kodowała sekwencję polipeptydową YPYDVPDYAS. Ta sekwencja, pochodząca od białka hemaglutyniny grypy, jest często stosowana jako sekwencja epitopu tag, która może być identyfikowana z użyciem specyficznych monoklonalnych przeciwciał. Rekombinacyjny wektor pFastBac kodował
PL 211 694 B1 więc białko Aurora-A znakowane N-terminalnie 6 his, znakowane C-terminalnie epitopem hemaglutyniny grypy. Szczegóły sposobu składania rekombinacyjnych cząsteczek DNA można znaleźć w standardowych tekstach, np. Sambrook i in. 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, wyd. 2, wyd. Cold Spring Harbor Laboratory i Ausubel i in. 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.
Wytwarzane rekombinacyjnego wirusa można prowadzić według protokołu wytwórcy z GibcoBRL. Krótko, wektor pFastBac-1 niosący gen Aurora-A transformowano do komórek E. coli DH-10Bac zawierającego genom bakulowirusa (bacmid DNA) i przez transpozycję w komórkach, region wektora pFastBac zawierający gen oporności na gentamycynę i gen Aurora-A obejmujący promotor polihedrynowy bakulowirusa transponowano bezpośrednio do bacmid DNA. Przez selekcję na gentamycynie, kanamycynie, tetracyklinie i X-gal, powstałe białe kolonie powinny zawierać rekombinacyjny bacmid DNA kodujący Aurora-A. Bacmid DNA ekstrahowano z małoskalowej kultury kilku białych kolonii BHlOBac i transfekowano do komórek Spodoptera frugiperda Sf21 hodowanych w pożywce TC-100 (GibcoBRL) zawierającej 10% surowicy, z użyciem reagentu CellFECTIN (GibcoBRL) według wskazówek wytwórcy. Cząstki wirusa zbierano zbierając pożywkę kultury komórek 72 godziny po transfekcji. 0,5 ml pożywki użyto do zainfekowania 100 ml zawiesiny kultury Sf21 zawierającej 1 · 107 komórek/ml. Pożywkę kultury komórek zebrano 48 godzin po infekcji i miano wirusa określono stosując standardową procedurę testu łysinkowego. Zapasu wirusa użyto do infekcji Sf9 i komórek „High 5” przy krotności infekcji (MOI) 3 dla zapewnienia ekspresji białka rekombinacyjnego Aurora-A.
Dla wielkoskalowej ekspresji aktywności kinazy Aurora-A, komórki owadzie Sf21 hodowano w temperaturze 28°C w pożywce TC100 uzupełnionej 10% płodową surowicą cielęcą (Viralex) i 0,2% F68 Pluronic (Sigma) na urządzeniu rolkowym Wheaton przy 3 obrotach na minutę. Gdy gęstość komórek osiągnęła 1,2-106 komórek/ml, zainfekowano je bezłysinkowym rekombinacyjnym wirusem Aurora-A przy krotności infekcji 1 i zebrano 48 godzin później. Wszystkie dalsze etapy oczyszczania przeprowadzono w temperaturze 4°C. Zamrożone grudki komórek owadzich zawierające łącznie 2,0-108 komórek rozmrożono i rozcieńczono buforem lizy (25 mM HEPES (kwas N-[2-hydroksyetylo]piperazyn-N'-[2-etanosulfonowy]) pH 7,4, w temperaturze 4°C, 100 mM KCl, 25 mM NaF, 1 mM Na3VO4, mM PMSF (fluorek fenylometylosulfonylu), 2 mM 2-merkaptoetanolu, 2 mM imidazolu, 1 μg/ml aprotyniny, 1 μg/ml pepstatyny, 1 μg/ml leupeptyny), stosując 1,0 ml na 3 · 107 komórek. Lizę osiągnięto stosując homogenizator Dounce, po czym lizat odwirowano przy 41000 g przez 35 minut. Odessany supernatant przepompowano na kolumnę chromatograficzną o średnicy 5 mm zawierającą 500 μl agarozy Ni NTA (kwas nitrylotrioctowy) (Qiagen, produkt nr 30250), który zrównoważono w buforze lizy. Poziom podstawowy absorbancji UV dla eluentu osiągnięto po przemywaniu kolumny 12 ml buforu lizy, a następnie 7 ml buforu przemywającego (25 mM HEPES pH 7,4 w temperaturze 4°C, 100 mM KCl, 20 mM imidazolu, 2 mM 2-merkaptoetanolu). Związane białko Aurora-A eluowano z kolumny stosując bufor elucji (25 mM HEPES pH 7,4 w temperaturze 4°C, 100 mM KCl, 400 mM imidazolu, mM 2-merkaptoetanolu). Zebrano eluującą frakcję (2,5 ml) odpowiadającą pikowi w widmie absorpcji UV. Eluującą frakcję, zawierającą czynną kinazę Aurora-A, dializowano dokładnie wobec buforu dializy (25 mM HEPES pH 7,4 w temperaturze 4°C, 45% gliceryny (objętościowo), 100 mM KCl, 0,25% Nonidet P40 (objętościowo), 1 mM ditiotreitolu).
Każdy nowy wsad enzymu Aurora-A miareczkowano w teście przez rozcieńczenie rozcieńczalnikiem enzymu (25 mM Tris-HCl pH 7,5, 12,5 mM KCl, 0,6 mM DTT). Dla typowego wsadu, enzym podstawowy rozcieńcza się 1 do 666 rozcieńczalnikiem enzymu i 20 M rozcieńczonego enzymu stosuje się dla każdego dołka testowego. Testowane związki (przy 10 mM w dimetylosulfotlenku (DMSO) rozcieńczono wodą i 10 μl rozcieńczonego związku przeniesiono do dołków na płytkach testowych. „Łączne” i „ślepe” kontrolne dołki zawierały 2,5% DMSO zamiast związku. 20 μl świeżo rozcieńczonego enzymu dodano do wszystkich dołków, poza „ślepymi” dołkami. 20 μl rozcieńczalnika enzymu dodano do „ślepych” dołków. 20 μl mieszanki reakcyjnej (25 mM Tris-HCl, 78,4 mM KCl, 2,5 mM NaF, 0,6 mM ditiotreitolu, 6,25 mM MnCl2, 6,25 mM ATP, 7,5 μM peptydowego substratu [biotyna-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) zawierającego 0,2 μθΐ [y33P]ATP (Amersham Pharmacia, aktywność właściwa > 2500 Ci/mmol) dodano następnie do wszystkich testowych dołków dla rozpoczęcia reakcji. Płytki inkubowano w temperaturze pokojowej przez 60 minut. Dla zatrzymania reakcji dodano do wszystkich dołków 100 μl (20% objętościowych) kwasu ortofosforowego. Peptydowy substrat przechwycono na dodatnio naładowanej nitrocelulozowej macie filtracyjnej P30 (Whatman) sto33 sując zbieracz do płytek 96-dołkowych (TomTek) i następnie testowano na włączanie 33p licznikiem
PL 211 694 B1 płytek beta. „Ślepe” (bez enzymu) i „łączne” (bez związku) kontrolne wartości zastosowano do określenia zakresu rozcieńczenia testowanego związku, które dało 50% inhibicji aktywności enzymu.
W tym teście, związki według wynalazku dają 50% inhibicji aktywności enzymu przy stężeniach
0,0001 μΜ do 1,5 μΜ i w szczególności związek 8 z tablicy 3 dał 50% inhibicji aktywności enzymu przy stężeniu 0,01 μM i związek 13 z tablicy 3 dał 50% inhibicji aktywności enzymu przy stężeniu 0,001 M.
(b) Test inhibicji in vitro kinazy Aurora-B
Ten test określa zdolność testowanego związku do hamowania aktywności kinazy serynowo-treoninowej. DNA kodujący Aurora-B można otrzymać przez całkowitą syntezę genu lub klonowanie. Taki DNA można następnie poddać ekspresji w odpowiednich układach ekspresji z wytworzeniem polipeptydu z aktywnością kinazy serynowo-treoninowej. Kodującą sekwencję wydzielono z cDNA przez reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) i klonowano do systemu pFastBac w sposób podobny do opisanego powyżej dla Aurora-A (to jest bezpośredniej ekspresji znakowanego 6-histydyną białka Aurora-B).
Dla wielkoskalowej ekspresji aktywności kinazy Aurora-B, komórki owadzie Sf21 hodowano w temperaturze 28°C w pożywce TC100 uzupełnionej 10% płodową surowicą cielęcą (Viralex) i 0,2% F68 Pluronic (Sigma) na urządzeniu rolkowym Wheaton przy 3 obrotach na minutę. Gdy gęstość komórek osiągnęła 1,2-106 komórek/ml, zainfekowano je bezłysinkowym rekombinacyjnym wirusem Aurora-B przy krotności infekcji 1 i zebrano 48 godzin później. Zamrożone grudki komórek owadzich zawierające łącznie 2,0-108 komórek rozmrożono i rozcieńczono buforem lizy (50 mM HEPES (kwas N-[2-hydroksyetylo]piperazyn-N'-[2-etanosulfonowy]) pH 7,5 w temperaturze 4°C, 1 mM Na3VO4, 1 mM PMSF (fluorek fenylometylosulfonylu), 1 mM ditiotreitolu, 1 μg/ml aprotyniny, 1 μg/ml pepstatyny, 1 μg/ml leupeptyny), stosując 1,0 ml na 2-107 komórek. Lizę osiągnięto stosując homogenizator sonifikacji, po czym lizat odwirowano przy 41000 g przez 35 minut. Odessany supernatant przepompowano na kolumnę chromatograficzną o średnicy 5 mm zawierającą 1,0 ml CM Sepharose Fast Flow (Amersham Pharmacia Biotech), który zrównoważono w buforze lizy. Poziom podstawowy absorbancji UV dla eluentu osiągnięto po przemywaniu kolumny 12 ml buforu lizy, a następnie 7 ml buforu przemywającego (50 mM HEPES pH 7,4 w temperaturze 4°C, 1 mM ditiotreitolu). Związane białko Aurora-B eluowano z kolumny stosując gradient buforu Lucji (50 mM HEPES pH 7,4 w temperaturze 4°C, 0,6M NaCl, 1 mM iitiotreitolu, eluujący 0% buforu elucji do 100% buforu elucji w czasie 15 minut przy przepływie 0,5 ml/min). Zebrano eluujące frakcje (1,0 ml) odpowiadającą pikowi w widmie absorpcji UV. Eluujące frakcje dializowano dokładnie wobec buforu dializy (25 mM HEPES pH 7,4 w temperaturze 4°C, 45% gliceryny (objętościowo), 100 mM KCl, 0,05% (objętościowo) IGEPAL CA630 (Sigma Aldrich), 1 mM ditiotreitolu). Dializowane frakcje testowano na aktywność kinazy Aurora-B.
Każdy nowy wsad enzymu Aurora-B miareczkowano w teście przez rozcieńczenie rozcieńczalnikiem enzymu (25 mM Tris-HCl pH 7,5, 12,5 mM KCl, 0,6 mM DTT). Dla typowego wsadu, enzym podstawowy rozcieńcza się 1 do 40 rozcieńczalnikiem enzymu i 20 μl rozcieńczonego enzymu stosuje się dla każdego dołka testowego. Testowane związki (przy 10 mM w dimetylosulfotlenku (DMSO) rozcieńczono wodą i 10 μl rozcieńczonego związku przeniesiono do dołków na płytkach testowych. „Łączne” i „ślepe” kontrolne dołki zawierały 2,5% DMSO zamiast związku. 20 μl świeżo rozcieńczonego enzymu dodano do wszystkich dołków, poza „ślepymi” dołkami. 20 μl rozcieńczalnika enzymu dodano do „ślepych” dołków. 20 μl mieszanki reakcyjnej (25 mM Tris-HCl, 78,4 mM KCl, 2,5 mM NaF, 0,6 mM ditiotreitolu, 6,25 mM MnCl2, 6,25 mM ATP, 7,5 μM peptydowego substratu [biotyna-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) zawierającego 0,2 pCi [y33P]ATP (Amersham Pharmacia, aktywność właściwa > 2500 Ci/mmol) dodano następnie do wszystkich testowych dołków dla rozpoczęcia reakcji. Płytki inkubowano w temperaturze pokojowej przez 60 minut. Dla zatrzymania reakcji dodano do wszystkich dołków 100 pl (20% objętościowych) kwasu ortofosforowego. Peptydowy substrat przechwycono na dodatnio naładowanej nitrocelulozowej macie filtracyjnej P30 (Whatman) sto33 sując zbieracz do płytek 96-dołkowych (TomTek) i następnie testowano na włączanie 33p licznikiem płytek beta. „Ślepe” (bez enzymu) i „łączne” (bez związku) kontrolne wartości zastosowano do określenia zakresu rozcieńczenia testowanego związku, które dało 50% inhibicji aktywności enzymu.
(c) Test rozrostu komórek in vitro
Te i inne testy można stosować dla określania zdolności testowanego związku do hamowania wzrostu zrośniętych linii komórkowych ssaka, np. komórek ludzkiego nowotworu linii SW620 (ATCC
CCL-227). Ten test określa zdolność testowanego związku do hamowania włączania analogu tymidyny, 5'-bromo-2'-dezoksyurydyny (BrdU) do komórkowego DNA. SW620 lub inne zrośnięte komórki
PL 211 694 B1 5 typowo szczepiono przy 1-105 komórek na dołek w pożywce L-15 (GIBCO) z 5% płodową surowicą cielęcą, 1% L-glutaminy (100 μΐ/dołek) w 96-dołkowej tkankowej kulturze na 96-dołokowych płytkach (Costar) i pozostawiono do przywierania przez noc. Następnego dnia komórki otrzymały dawki związku (rozcieńczonego z roztworu podstawowego 10 mM w DMSO stosując L-15 (z 5% FCS, 1% L-glutaminy). Nie traktowane kontrolne dołki i dołki zawierające związek znany z powodowania 100% inhibicji włączania BrdU znalazły się na każdej płytce. Po 48 godzinach w obecności/nieobecności testowanego związku zdolność komórek do włączania BrdU w czasie 2 godzin czasu znakowania określono stosując zestaw Boehringer (Roche) Cell Proliferation BrdU ELISA (nr kat. 1647229) według wskazówek producenta. Krótko, 15 μl reagentu znakującego BrdU (rozcieńczonego 1:100 w pożywce - L-15, 5% FCS, 1% L-glutaminy) dodano do każdego dołka i płytkę wprowadzono do nawilżanego (+5% CO2) inkubatora w temperaturze 37°C na 2 godziny. Po 2 godzinach znakujący reagent usunięto przez zdekantowanie i uderzanie płytką w ręcznik papierowy. Dodano roztwór FixDenat (50 μΐ na dołek) i płytki inkubowano w temperaturze pokojowej przez 45 minut z wytrząsaniem. Roztwór FixDenat usunięto przez dekantowanie i uderzają odwróconą płytką w ręcznik papierowy. Płytkę przemyto następnie raz solanką buforowaną fosforanem (PBS) i dodano 100 μl/dołek roztworu przeciwciała anty-BrdU-POD (rozcieńczonego 1:100 w buforze rozcieńczenia przeciwciała). Płytkę inkubowano następnie w temperaturze pokojowej z wytrząsaniem przez 90 minut. Niezwiązane przeciwciało anty-BrdU-POD usunięto przez dekantowanie i przemywanie płytki 4 razy PBS przed osuszeniem bibułą. Dodano roztwór substratu TMB (100 μl/dołek) i inkubowano przez w przybliżeniu 10 minut w temperaturze pokojowej z wytrząsaniem, aż zmiana barwy była wyraźna. Gęstość optyczną dołków określono następnie przy długości fali 690 nm stosując czytnik płytek Titertek Multiscan. Wartości dla potraktowanych związkiem, nie traktowanych i ze 100% inhibicją kontrolnych dołków użyto do określenia zakresu rozcieńczenia dającego 50% inhibicji włączania BrdU. Związki według wynalazku są aktywne przy 0,001 μΜ do 10 μM w tym teście i w szczególności związek 8 w tablicy 3 był aktywny przy 0,086 μΜ i związek 13 w tablicy 3 był aktywny przy 0, 079 μΜ.
(d) Test analizy cyklu komórkowego in vitro
Ten test określa zdolność testowanego związku do zatrzymywania komórek w specyficznych fazach cyklu komórkowego. Wiele różnych linii komórkowych ssaka można użyć w tym teście i komór5 ki SW620 wykorzystano w wynalazku jako przykładowe. Komórki SW620 zaszczepiono przy 7-105 komórek na kolbę T25 (Costar) w 5 ml L-15 (5% FCS, 1% L-glutaminy). Kolby inkubowano następnie przez noc w nawilżonym inkubatorze w temperaturze 37°C z 5% CO2. Kolejnego dnia 5 μΐ L-15 (5% FCS, 1% L-glutaminy) niosącego odpowiednie stężenie testowanego związku solubilizowanego w DMSO dodano do kolby. Wykorzystano również kontrolne próbki bez związku (0,5% DMSO). Komórki inkubowano następnie przez określony czas (24 godziny) ze związkiem. Po tym czasie pożywkę odessano z komórek i przemyto 5 ml wstępnie ogrzanego (37°C) sterylnego PBSA, następnie odłączono od kolby w krótkiej inkubacji z trypsyną, a następnie zawieszono znów w 5 ml 1% albuminy surowicy bydlęcej (BSA, Sigma-Aldrich Co.) w sterylnym PBSA. Próbki odwirowano następnie przy 2200 obrotach na minutę przez 10 minut. Supernatant zassano pozostawiając 200 μl roztworu PBS/BSA. Grudkę zawieszono w tych 200 μl roztworu przez pipetowanie 10 razy dla wytworzenia zawiesiny pojedynczych komórek. Powoli dodano 1 ml lodowatego 80% etanolu do każdej zawiesiny komórek i próbki przechowywano w temperaturze -20°C przez noc lub do wykonywania barwienia. Komórki granulowano przez odwirowanie, etanol odessano i grudki zawieszono w 200 μl PBS zawierającym 100 μg/ml RNAzy (Sigma Aldrich) i 10 μg/ml jodku propidiowego (Sigma Aldrich). Zawiesiny komórek inkubowano w temperaturze 37°C przez 30 minut, a następnie dodano 200 μl PBS i próbki przechowywano w ciemności w temperaturze 4°C przez noc. Każdą próbkę następnie mieszano przez pobieranie strzykawką 10 razy stosując igłę nr 21. Próbki następnie przeniesiono do probówek LPS i zawartość DNA na komórkę zanalizowano metodą sortowania komórek aktywowanych fluorescencyjnie (FACS) stosując cytometr przepływowy FACScan (Becton Dickinson). Typowo 30000 zdarzeń zliczono i zapisano stosując oprogramowanie CellQuest v1.1 (Verity Software). Rozkład cyklu komórkowego w populacji zliczono stosując oprogramowanie Modfit (Verity Software) i wyrażono jako procent komórek z zawartością DNA 2N (GO/G1), 2N-4N (faza S) i 4N (G2/M).
Wynalazek zilustrowano poniżej w następujących nie ograniczających przykładach, w których można stosować standardowe techniki znane specjaliście chemikowi i techniki analogiczne do opisanych w tych przykładach, gdzie to właściwe i w których, o ile nie podano inaczej:
PL 211 694 B1 (i) odparowania prowadzono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i procedury przetwarzania prowadzono po usunięciu reszty substancji stałych, takich jak środki suszące, przez odsączenie;
(ii) operacje prowadzono w temperaturze otoczenia, typowo w zakresie 18-25°C i na powietrzu, jeśli nie powiedziano inaczej lub jeśli specjalista nie pracowałby w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon;
(iii) kolumnową chromatografię (metodą rzutową) i średniociśnieniową cieczową chromatografię (MPLC) prowadzono na krzemionce Merck Kieselgel (Art. 9385);
(iv) wydajności podano tylko dla zilustrowania i nie są koniecznie osiąganym maksimum;
(v) struktury końcowych produktów o wzorze (lA) ogólnie potwierdzono metodą jądrowego (ogólnie protonowego) magnetycznego rezonansu (NMR) i technikami spektrografii masowej; wartości chemicznego przesunięcia protonowego rezonansu magnetycznego mierzono w deuterowanym dimetylosulfotlenku (DMSO d6) (o ile nie podano inaczej) na skali delta (ppm w dół pola od tetrametylosilanu) stosując jeden z następujących czterech instrumentów:
- spektrometr Varian Gemini 2000 operujący przy częstotliwości pola 300 MHz,
- spektrometr Bruker DPX300 operujący przy częstotliwości pola 300 MHz,
- spektrometr JEOL EX 400 operujący przy częstotliwości pola 400 MHz,
- spektrometr Bruker Avance 500 operujący przy częstotliwości pola 500 MHz.
Krotności pików pokazano, jak następuje: s, singlet; d, dublet; dd, podwójny dublet; t, tryplet; q, kwartet; qu, kwintet; m, multiplet; br s, szeroki singlet;
(vi) automatyczną syntezę prowadzono stosując robota Zymate XP, z dodawaniem roztworów przez Zymate Master Laboratory Station i mieszanie Stern RS5000 Reacto-Station w temperaturze 25°C;
(vii) końcowe przetwarzanie i oczyszczanie mieszanin reakcyjnych z automatycznej syntezy prowadzono jak następuje: odparowania prowadzono pod zmniejszonym ciśnieniem stosując Genevac HT 4; kolumnową chromatografię prowadzono stosując system Anachem Sympur MPLC na krzemionce stosując kolumny średnicy 27 mm wypełnione krzemionką Merck (60 pm, 25 g); struktury końcowych produktów potwierdzano metodą LCMS na systemie mikromasowym Waters 2890/ZMD stosując poniższe parametry i są one podawane jako czas retencji (RT) w minutach:
Kolumna:
Rozpuszczalnik A: Rozpuszczalnik B: Rozpuszczalnik C:
Natężenie przepływu:
Czas cyklu:
Długość fali:
Detektor masowy:
Objętość wstrzykiwana:
Waters Symmetry CIS 3,5 μm 4,6 x 50 mm,
H2O,
CH3CN,
MeOH + 5% HCOOH,
2,5 ml/min, minut z gradientem 4,5 minuty 0-100% C,
254 nm, szerokość pasma 10 nm,
ZMD micromass,
0,005 ml;
(viii) analityczną LCMS dla związków, których nie wytwarzano w automatycznej syntezie, prowadzono w systemie Waters Alliance HT stosując poniższe parametry i są one podawane jako czas retencji (RT) w minutach:
2,0 mm x 5 cm Phenomenex Max-RP BOA, woda, acetonitryl, metanol/1% kwas mrówkowy lub woda/1%.
Kolumna: Rozpuszczalnik A: Rozpuszczalnik B: Rozpuszczalnik C:
Kwas mrówkowy Natężenie przepływu:
Czas cyklu:
Długość fali:
Objętość wstrzykiwana
Detektor masowy:
1,1 ml/min, minut z gradientem 4,5 minuty od 0-95% B + stałe 5%, rozpuszczalnika C.
254 nm, szerokość pasma 10 nm,
0,005 ml,
Micromass ZMD.
(ix) Preparatywną wysokowydajną cieczową chromatografię (HPLC) prowadzono na następującym sprzęcie:
- preparatywny instrument LCMS Waters, z czasem retencji (RT) mierzonym w minutach:
PL 211 694 B1
Kolumna: Rozpuszczalnik A: Rozpuszczalnik B: Natężenie przepływu: Czas cyklu:
Długość fali:
Objętość wstrzykiwana: Detektor masowy:
β-zasadowy Hypercil (21 x 100 mm) 5 μm, woda/0,1% węglan amonu, acetonitryl, ml/min, minut z gradientem 7,5 minuty 0-100% B,
254 nm, szerokość pasma 10 nm,
1-1,5 ml,
Micromass ZMD.
- preparatywny instrument HPLC Gilson, z czasem retencji (RT) mierzonym w minutach: Kolumna: 21 mm x 15 cm Phenomenex Luna2 C18,
Rozpuszczalnik A: woda + 0,1% kwas trifluorooctowy,
Rozpuszczalnik B: acetonitryl + 0,1% kwas trifluorooctowy,
Natężenie przepływu: 21 ml/min,
Czas cyklu: 20 minut z różnymi 10-minutowymi gradientami 5-100% B,
Długość fali: 254 nm, szerokość pasma 10 nm,
Objętość wstrzykiwana: 0,1-4,0 ml.
(x) związków pośrednich ogólnie nie badano w pełni i czystość oceniano metodą analizy cienkowarstwowej chromatografii (TLC), HPLC, widm w podczerwieni (IR), MS lub NMR.
W tablicach 1-6 wymieniono związki według wynalazku, których otrzymywanie zostało opisane w przykładach 1-145 poniżej.
T a b l i c a 1
Związek X
1 fenyl
2 3-fluorofenyl
T a b l i c a 2
PL 211 694 B1
Związek X
3 3-fluorofenyl
4 3,5-difluorofenyl
5 2,3-difluorofenyl
6 3-chlorofenyl
T a b l i c a 3
(xix)
Związek X Y
1 2 3
7 3-fluorofenyl 3-[etylo-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
8 3-fluorofenyl 3-[(2S)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy
9 3-fluorofenyl 3-piperydyn-1-ylopropoksy
10 3-fluorofenyl 3-pirolidyn-1-ylopropoksy
11 3-fluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
12 3-fluorofenyl 3-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]propoksy
13 3-fluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)-(metylo)amino]propoksy
14 3-fluorofenyl 3-{[1-(hydroksymetylo)-2-metylopropylo]amino}propoksy
15 3-fluorofenyl 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy
16 3-fluorofenyl 3-[(2-hydroksy-1-metyloetylo)amino]propoksy
17 3-fluorofenyl 3-[(4-hydroksybutylo)amino]propoksy
18 3-fluorofenyl 3-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)propoksy
19 3-fluorofenyl 3-[2-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy
20 3-fluorofenyl 3-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]propoksy
21 3-fluorofenyl 3-[4-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy
22 3-fluorofenyl 3-(3-hydroksypiperydyn-1-ylo)propoksy]
23 3-fluorofenyl 3-[(2-hydroksybutylo)amino]propoksy
24 3-fluorofenyl 3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy
25 3-fluorofenyl 3-[(3-hydroksy-2,2-dimetylopropylo)amino]propoksy
26 3-fluorofenyl 3-{[1-(hydroksymetylo)cyklopentylo]amino}propoksy
27 3-fluorofenyl 3-[(2R)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy
28 3-fluorofenyl 3-{[(2S)-2-hydroksypropylo]amino}propoksy
PL 211 694 B1 cd. tablicy 3
1 2 3
29 3-fluorofenyl 3-{[(2R)-2-hydroksypropylo]amino}propoksy
30 3-fluorofenyl 3-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]propoksy
31 3-fluorofenyl 3-[(3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]propoksy
32 3-fluorofenyl 3-[(2-fluoroetylo)-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
33 3-fluorofenyl 2-[1-(2-hydroksyetylo)piperydyn-4-ylo]etoksy
34 3-fluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)-(propylo)amino]propoksy
35 3-fluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)-(izopropylo)amino]propoksy
36 3-fluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)-(izobutylo)amino]propoksy
37 3-fluorofenyl 3-[(2,2-dimetylopropylo)-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
38 3-fluorofenyl 3-[allilo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
39 3-fluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)(prop-2-yn-1-ylo)amino]propoksy
40 3-fluorofenyl 3-[cyklopropylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
41 3-fluorofenyl 3-[(cyklopropylometylo)-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
42 3-fluorofenyl 3-[cyklobutylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
43 3-fluorofenyl 3-[cyklopentylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
44 3-fluorofenyl 3-[(2,2-dimetoksyetylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
45 3-fluorofenyl 3-[(2,2-difluoroetylo)-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
46 3-fluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)-(3,3,3-trifluoropropylo)amino]propoksy
47 3-fluorofenyl 3-[(cyklobutylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
48 3-fluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)-(2-metoksyetylo)amino]propoksy
49 3-fluorofenyl 3-[(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
50 3-fluorofenyl 4-chlorobutoksy
51 3-fluorofenyl 4-[(2H)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]butoksy
52 3-fluorofenyl 4-[(2-hydroksyetylo)-(izobutylo)amino]butoksy
53 3-fluorofenyl (2R)-1-(2-t-butoksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy
54 3-fluorofenyl (2R)-1-(2-hydroksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy
55 3,5-difluorofenyl 3-pirolidyn-1-ylopropoksy
56 3,5-difluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
57 3,5-difluorofenyl 3-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]propoksy
58 3,5-difluorofenyl 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy
59 3,5-difluorofenyl 3-[etylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
60 3,5-difluorofenyl 3-[2-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy
61 3,5-difluorofenyl 3-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]propoksy
62 3,5-difluorofenyl 3-[4-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy
63 3,5-difluorofenyl 3-(3-hydroksypiperydyn-1-ylo)propoksy
64 3,5-difluorofenyl 3-[(2-hydroksybutylo)amino]propoksy
65 3,5-difluorofenyl 3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy
66 3,5-difluorofenyl 3-[(3-hydroksy-2,2-dimetylopropylo)amino]propoksy
67 3,5-difluorofenyl 3-[(2R)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy
PL 211 694 B1 cd. tablicy 3
1 2 3
68 3,5-difluorofenyl 3-[(2S)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy
69 3,5-difluorofenyl 3-{[(2S)-2-hydroksypropylo]amino}propoksy
70 3,5-difluorofenyl 3-{[(2R)-2-hydroksypropylo]amino}propoksy
71 3,5-difluorofenyl 3-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]propoksy
72 3,5-difluorofenyl 3-[(3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]propoksy
73 3,5-difluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)-(izobutylo)amino]propoksy
74 3,5-difluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)-(propylo)amino]propoksy
75 3,5-difluorofenyl 3-[allilo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
76 3,5-difluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)-(prop-2-yn-1-ylo)amino]propoksy
77 3,5-difluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)-(izopropylo)amino]propoksy
78 3,5-difluorofenyl 3-[(2,2-dimetylopropylo)-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
79 3,5-difluorofenyl 3-[cyklobutylo-2-hydroksyetylo)amino]propoksy
80 3,5-difluorofenyl 3-[(cyklopropylometylo)-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
81 2,3-difluorofenyl 3-[(2S)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy
82 2,3-difluorofenyl 3-[(2,2-dimetylopropylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
83 2,3-difluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)-(propylo)amino]propoksy
84 2,3-difluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)-(izobutylo)amino]propoksy
85 2,3-difluorofenyl 3-[cyklobutylo-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
86 2,3-difluorofenyl 3-[cyklopentylo-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
87 2,3-difluorofenyl 3-[(2R)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy
88 2,3-difluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo-(prop-2-yn-1-ylo)amino]propoksy
89 2,3-difluorofenyl 3-[(cyklopropylometylo)-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
90 2,3-difluorofenyl 3-[(cyklobutylometylo)-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
91 2,3-difluorofenyl 3-[(2,2-dimetoksyetylo)-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
92 2,3-difluorofenyl 3-[4-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy
93 2,3-difluorofenyl 3-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)propoksy
94 2,3-difluorofenyl 3-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]propoksy
95 2,3-difluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)-(2-metoksyetylo)amino]propoksy
96 2,3-difluorofenyl 3-[allilo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
97 2,3-difluorofenyl 3-[(1,3-dioksolan-2-ylometylo)-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
98 2,3-difluorofenyl 3-[etylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
99 2,3-difluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)-(izopropylo)amino]propoksy
100 2,3-difluorofenyl 3-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]propoksy
101 2,3-difluorofenyl (2R)-1-(2-hydroksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy
102 3-chlorofenyl 3-[(2S)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy
103 3-chlorofenyl 3-[(2R)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy
104 3-chlorofenyl 3-(3-hydroksypiperydyn-1-ylo)propoksy
105 3-chlorofenyl 3-[etylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
PL 211 694 B1
T a b l i c a 4
Związek X Związek X
106 3-metoksyfenyl 118 3,5-dimetoksyfenyl
107 fenyl 119 6-(3-pikolinyl)
108 4-fluorofenyl 120 2,3-difluorofenyl
109 3,5-dichlorofenyl 121 2-fluoro-3-chlorofenyl
110 2-metoksy-5-chlorofenyl 122 2,5-difluorofenyl
111 3-(trifluorometylo)fenyl 123 2-fluoro-5-(trifluorometylo)fenyl
112 3-hydroksyfenyl 124 3,4-difluorofenyl
113 3-nitrofenyl 125 2,4-difluorofenyl
114 5-indazolil 126 3-chloro-4-fluorofenyl
115 2-fluoro-4-bromofenyl 127 2-(difluorometo ksy)fenyl
116 3-chlorofenyl 128 3-cyjanofenyl
117 2-fluorofenyl 129 3-bromofenyl
T a b l i c a 5
PL 211 694 B1
Związek R Y
130 2,3-difluorofenyl 3-[etylo-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
131 2,3-difluorofenyl 3-[izopropylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
132 2,3-difluorofenyl 3-[(2R)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy
133 2,3-difluorofenyl 3-[propylo-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
134 2,3-difluorofenyl 3-[propargilo-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
135 2,3-difluorofenyl 3-[izobutyl-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
136 2,3-difluorofenyl 3-[neopentyl-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy
T a b l i c a 6
Związek R Y Z
137 3-fluorofenyl 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksyl (1-(2-hydroksyetylo)piperydyn-4-ylo)oksyl
138 3-fluorofenyl metoksyl (1-metylo-piperydyn-4-ylo)oksyl
139 2,3-difluorofenyl metoksyl metoksyl
140 2,3-difluorofenyl 2-metoksyetoksyl 2-metoksyetoksyl
141 2,3-difluorofenyl 2-metoksyetoksyl izopropoksyl
142 3-fluorofenyl 2-metoksyetoksyl izopropoksyl
143 3-fluorofenyl metoksyl (1-metylo-piperydyn-4-ylo)oksy
144 3-fluorofenyl metoksyl metoksyl
145 3-fluorofenyl 2-metoksyetoksyl 2-metoksyetoksyl
W tablicy 7 wymieniono związki opisane w przykładach odniesienia 146 i 147, które leżą poza zastrzeganym zakresem wynalazku.
Wytwarzanie związków 146 i 147 opisano w opisie wynalazku, podobnie jak wytwarzanie związków pośrednich prowadzących do związków 1-145 według wynalazku, dla pełniejszego przedstawienia metodologii syntezy stosowanej przez twórców.
PL 211 694 B1
T a b l i c a 7
Związek X Y
146 3-fluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)-(izobutylo)amino]propoksyl
147 2,3-difluorofenyl 3-[(2-hydroksyetylo)-(izobutylo)amino]propoksyl
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie związku 1 w tablicy 1 - 2-(3-{[6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)-N-fenyloacetamidu
Kwas (5-((6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)chinazolin-4-ylo)amino)-1H-pirazol-3-ilo)octowy (300 mg, 0,68 mmol) w dimetyloformamidzie (5 ml) poddano reakcji z aniliną (62 pi, 0,68 mmol) w obecności heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (260 mg, 0,68 mmol) i diizopropyloetyloaminy (420 μ!, 2,38 mmol) w temperaturze 40°C przez 36 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano do pozostałości wodę i mieszaninę zakwaszono (6,0 N kwasem chlorowodorowym) do pH 3-4. Wodę odparowano i pozostałość rozpuszczono w metanolu, adsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucja metanolem:amoniakiem:dichlorometanem (9:1:90) daje związek 1 w tablicy 1 (216 mg, wydajność 62%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,92 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 3H), 7,03 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 3,97 (m, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 518,6 (M + H)+.
Kwas (5-((6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)chinazolin-4-ylo)amino)-1H-pirazol-3-ilo)octowy, użyty jako substrat, otrzymano jak następuje:
a) 4-chloro-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)chinazolinę (227 mg, 0,64 mmol) w pentan-2-olu (12 ml) i 6,0 N kwasie chlorowodorowym (0,25 ml, 1,5 mmol) ogrzewano w temperaturze 120°C przez 2 godziny w obecności (5-amino-1H-pirazol-3-ilo)octanu metylu (100 mg, 0,64 mmol). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, substancję stałą odsączono, osuszono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując metanolem:amoniakiem:dichlorometanem (9:1:90) z wytworzeniem (5-((6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)chinazolin-4-ylo)amino)-1H-pirazol-3-ilo)octanu metylu (251 mg, wydajność 85%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,01-4,10 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3, 70-3, 80 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,28-2,40 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 457,6 (M + H)+.
b) (5-((6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)chinazolin-4-ylo)amino)-1H-pirazol-3-ilo)octan metylu (2,44 g, 5,35 mmol) w metanolu (61 ml) i 2,0 N wodny roztwór wodorotlenku sodu (61 ml, 122 mmol) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano 6,0 N kwas chlorowodorowy dla zakwaszenia mieszaniny do pH 3-4). Resztkowy metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i substancję stałą
PL 211 694 B1 oczyszczono metodą chromatografii nad kopolimerem Oasis (Waters) otrzymując kwas 5-((6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)chinazolin-4-ylo)amino)-1H-pirazol-3-ilo)octowy (1,64 g, wydajność 36%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3, 50-3, 60 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,20-2,38 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 443,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie związku 2 w tablicy 1 - N-(3-fluorofenylo)-2-(3-{[6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylopropoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 1, lecz z rozpoczęciem od 3-fluoroaniliny (37 μ!, 0,41 mmol) dała związek 2 w tablicy 1 (34 mg, wydajność 19%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 536,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie związku 3 w tablicy 2 - 2-(3-{[7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)-N-(3-fluorofenylo)acetamidu
Kwas (5-((7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino)-1H-pirazol-3-ilo)octowy (7,83 g, 20 mmol) w dimetyloformamidzie (78 ml) poddano reakcji z 3-fluoroaniliną (2,44 g, 22 mmol) w obecności chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (4,2 g, 22 mmol), 2-hydroksypirydyno-1-tlenku (2,22 g, 20 mmol) i diizopropyloetyloaminy (2,8 g, 22 mmol) w temperaturze 50°C przez 1,7 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość utarto z wodą (dwukrotnie) i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometan:metanol (95:3 do 85:15) otrzymując związek 3 w tablicy 2 (4,5 g, wydajność 46%) jako beżową substancję stałą:
1H-NMR (DMSO d6): 8,47 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,60-7,68 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,20-7,30 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,26 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 485,6 (M + H)+.
Kwas (5-((7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ilo)amino)-1H-pirazol-3-ilo)octowy, użyty jako substrat, otrzymano jak następuje:
a) Mieszaninę 4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehydu (157 g, 549 mmol), octanu sodu (106 g, 1,29 mol), chlorowodorku hydroksyloaminy (90 g, 1,29 mol) i kwasu octowego (500 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 21 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i lód/wodę (1000 ml) dodano do pozostałości tworząc stałą kleistą substancję. Mieszaninę zobojętniono wodnym roztworem wodorotlenku sodu, następnie skstrahowano dichlorometanem (2 x 500 ml). Roztwór organiczny przemyto 1,0 N wodorotlenkiem sodu (100 ml), solanką (100 ml) i następnie osuszono nad siarczanem magnezu. Odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, ucieranie pozostałości z heksanem:octanem etylu (3:1) i zebranie stałej substancji przez sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 4-benzyloksy-3-metoksybenzonitryl (123 g, wydajność 80%) jako brunatną substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6): 7,38 (m, 7H), 7,19 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,80 (s, 3H);
MS (ujemne ESI): 238 (M - H)-.
b) Kwas octowy (17 ml) dodano powoli do kwasu azotowego (40 ml, 440 mmol) w temperaturze 5°C. Dodano sproszkowany 4-benzyloksy-3-metoksybenzonitryl (10 g, 42 mmol) i mieszaninę ogrzano do 23°C w czasie 10 minut. Wydzieliło się ciepło i temperaturę utrzymywano na < 30°C stosując łaźnię lodową. Mieszaninę mieszano w temperaturze 23°C przez 20 godzin, następnie wylano do lodu/wody (1000 ml). Po wymieszaniu przez dwie godziny żółtą substancję stałą zebrano przez sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto wodą i osuszono otrzymując 4-benzyloksy-3-metoksy-6-nitrobenzonitryl (10,1 g, wydajność 85%) jako żółtą substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6): 7,95 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 5,30 (s, 2H), 3,95 (s, 3H);
MS (ujemne ESI): 283 (M - H)-.
c) Mieszaninę 4-benzyloksy-3-metoksy-6-nitrobenzonitrylu (46 g, 162 mmol), wodorowęglanu sodu (95 g, 1,13 mol), wody (750 ml), dichlorometanu (550 ml) i chlorku tetrabutyloamoniowego (30 g,
108 mmol) energicznie mieszano w temperaturze 20°C i potraktowano porcjami ditioninu sodu (66 g,
379 mmol) w czasie 2 godzin. Mieszaninę mieszano przez dalszą godzinę, następnie fazy oddzielono.
Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (2 x 200 ml) i połączony roztwór organiczny przemyto
PL 211 694 B1 wodą (300 ml) i osuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór zatężono do 250 ml i dodano 4,0 N kwas chlorowodorowy w 1,4-dioksanie (150 ml, 0,6 mol). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie eterem dietylowym (1000 ml) i ochłodzono na lodzie. Powstałą substancję stałą zebrano przez sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto eterem dietylowym. Substancję stałą mieszano w metanolu (1000 ml) i dodano roztwór wodorowęglanu sodu (800 ml) (pH 8) i mieszaninę mieszano przez godzinę. Substancję stałą zebrano przez sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto wodą, metanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksybenzonitryl (34 g, wydajność 82%) jako jasnobrunatną substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6): 7,40 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,60 (br s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,65 (s, 3H);
MS (dodatnie ESI): 254 (M + H)+.
d) 2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksybenzonitryl (100 g, 394 mmol) w toluenie (1400 ml) potraktowano dimetyloacetalem dimetyloformamidu (100 ml, 940 mmol) w temperaturze wrzenia z powolną destylacją rozpuszczalnika dla zachowania wewnętrznej temperatury 105°C. Po 3 godzinach roztwór ochłodzono i przesączono dla usunięcia małej ilości substancji stałej. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość utarto z eterem dietylowym, substancję stałą zebrano przez sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując N-(5-(benzyloksy)-2-cyjano-4-metoksyfenylo)-N,N-dimetyloimidoformamid (110 g, wydajność 90%) jako brunatną substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6): 7,90 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,95 (s, 3H);
MS (dodatnie ESI): 310 (M + H)+;
MS (ujemne ESI): 308 (M - H)-.
e) N-(5-(benzyloksy)-2-cyjano-4-metoksyfenylo)-N,N-dimetyloimidoformamid (110 g, 356 mmol) i kwas trifluorooctowy (600 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie destylowano azeotropowo z toluenem.
Pozostałość utarto z eterem dietylowym i substancję stałą zebrano przez sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując N-(2-cyjano-5-hydroksy-4-metoksyfenylo)-N,N-dimetyloimidoformamid (112 g, wydajność 95%) jako jasnobrunatny trifluorooctan;
1H-NMR (DMSO d6): 8,39 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,17 (s, 3H);
MS (dodatnie ESI): 220 (M + H)+;
MS (ujemne ESI): 218 (M - H)-.
f) Mieszaninę N-(2-cyjano-5-hydroksy-4-metoksyfenylo)-N,N-dimetyloimidoformamidu (21,9 g, 66 mmol), węglanu cezu (998 g, 300 mmol) i 1-bromo-3-chloropropanu (11 ml, 110 mmol) w acetonitrylu (300 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (200 ml) i całość ekstrahowano dichlorometanem (2 x 150 ml). Roztwór organiczny przemyto solanką (50 ml) i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość utarto z eterem dietylowym. Substancję stałą zebrano przez sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując N-(5-(3-chloropropoksy)-2-cyjano-4-metoksyfenylo)-N,N-dimetyloimidoformamid (17,7 g, wydajność 91%) jako białą substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6): 8,89 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,18 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 296,4 (M + H)+.
g) N'-(5-(3-chloropropoksy)-2-cyjano-4-metoksyfenylo)-N,N-dimetyloimidoformamid (230 mg, 0,78 mmol) w kwasie octowym (0,7 ml) ogrzewano z (5-amino-1H-pirazol-3-ilo)-octanem metylu (110 mg, 0,74 mmol) w temperaturze wrzenia przez godzinę. Mieszaninę ochłodzono, kwas octowy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując metanolem:amoniakiem:dichlorometanem (9:1:90), otrzymując (5-((7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino)-1H-pirazol-3-ilo)octan metylu (219 mg, wydajność 69%) jako kremową substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,02 (m, 2H),
4,00 (s, 3H), 3,75-3,85 (m, s, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (s, 3H);
MS (dodatnie ESI): 406,5 (M + H)+.
PL 211 694 B1
h) (5-((7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino)-1H-pirazol-3-ilo)octan metylu (100 mg, 0,247 mmol) w tetrahydrofuranie (1,2 ml)/wodzie (0,6 ml), mieszano z wodorotlenkiem litu (21 mg, 0,493 mmol) w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę zakwaszono 6,0 N kwasem chlorowodorowym do pH 4 i substancję stałą odzyskano przez odsączenie, przemyto wodą i osuszono otrzymując kwas (5-((7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino)-1H-pirazol-3-ilo)-octowy (72 mg, wydajność 75%) jako beżową substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 392,5, 394,5 (M + H)+.
Alternatywnie, N'-(5-(3-chloropropoksy)-2-cyjano-4-metoksyfenylo)-N,N-dimetyloimidoformamid (14,78 g, 50 mmol) w kwasie octowym (40 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia z kwasem (5-amino-1H-pirazol-3-ilo)octowym (8,1 g, 57,5 mmol) przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia, wodę (250 ml) dodano do mieszaniny i substancję stałą odzyskano przez sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą przemyto i) wodą, ii) octanem etylu i iii) eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C otrzymując kwas (5-((7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino)-1H-pirazol-3-ilo)octowy jako żółtą substancję stałą (13,6 g, wydajność 69%);
i) Kwas (5-amino-1H-pirazol-3-ilo)octowy (3,02 g, 0,022 mmol) w metanolu (32 ml) dodano do mieszaniny metanolu (32 ml) i chlorku tionylu (3,15 ml) w temperaturze 0°C. Powstałą mieszaninę mieszano przez 18 godzin, odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując metanolem:amoniakiem:dichlorometanem (9:1:90), otrzymując (5-amino-1H-pirazol-3-ilo)octan metylu (1,58 g, wydajność 48%);
1H-NMR (CDCI3): 5,52 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (s, 2H).
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie związku 4 w tablicy 2 - 2-(3-{[7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)-N-(3,5-difluorofenylo)acetamidu
Zawiesinę kwasu 3-{[7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)-octowego (3,91 g, 10 mmol) w dimetyloformamidzie (20 ml) poddano reakcji z 3,5-difluoroaniliną (1,42 g, 11 mmol) w obecności chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodimidu (2,01 g, 10,5 mmol) i 2-hydroksypirydyno-1-tlenku (1,11 g, 10 mmol) w temperaturze 60°C przez 1,75 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość utarto dwukrotnie z wodą. Powstałą mokrą pastę rozpuszczono w mieszaninie dichlorometan:metanol (80:20), adsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem:metanolem (95:5 do 85:15) otrzymując związek 4 w tablicy 2 (2,45 g, wydajność 49%) jako beżową substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6): 8,47 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,27 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 503,5, 505,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie związku 5 w tablicy 2 - 2-(3-{[7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)-N-(2,3-difluorofenylo)acetamidu
Kwas 3-{[7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)octowy (3,91 g, 10 mmol) umieszczono w zawiesinie w pirydynie (20 ml) w obecności 2,3-difluoroaniliny (1,55 g, 12 mmol) pod argonem w temperaturze 0°C. Tlenochlorek fosforu (1,53 g, 10 mmol) w octanie etylu (2 ml) powoli dodano w temperaturze 0°C i powstałą mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia w czasie 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (150 ml) i eterem dietylowym (50 ml) uzyskując strącenie czerwonej substancji stałej. Substancję stałą odzyskano przez sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem, osuszono i znów umieszczono w zawiesinie w wodzie (100 ml). Mieszaninę ochłodzono do 0°C i pH ustawiono na 7 dodając 1,5 N wodny roztwór wodorotlenku amonu. Po 15 minutach mieszania, substancję stałą odzyskano, osuszono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucja dichlorometanem:metanolem (95/5) i zwiększenie polarności do dichlorometanu:metanolowy roztwór amoniaku (95:2) dało związek 5 w tablicy 2 jako różową substancję stałą (2,55 g, wydajność 50%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 2,30 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 503,9 (M + H)+.
PL 211 694 B1
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie związku 6 w tablicy 2 - N-(3-chlorofenylo)-2-(3-{[7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino-1H-pirazol-5-ilo)acetamidu
Kwas 3-{[7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)octowy (1,3 g, 3 mmol) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (13 ml) i poddano reakcji z 3-chloroaniliną (536 mg, 4,2 mmol) w obecności chlorowodorku 1 -(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodimidu (919 mg, 3,9 mmol) i 2-hydroksypirydyn-1-tlenku (433 mg, 3,9 mmol) w temperaturze 50°C przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucja dichlorometanem:metanolem (95:5) i zwiększenie polarności do dichlorometanu:metanolu (9:1) dało związek 6 w tablicy 2 (710 mg, wydajność 47%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,30 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 501,44 (M + H)+.
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie związku 7 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-{3-[etylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ilo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamidu
2-(5-((7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino)-1H-pirazol-3-ilo)-N-(3-fluorofenylo)acetamid (97 mg, 0,2 mmol) w dimetyloacetamidzie (1 ml) poddano reakcji z 2-(etyloamino)etanolem (53 mg, 0,6 mmol) w temperaturze 90°C przez 8 godzin. Mieszaninę ochłodzono i oczyszczono metodą preparatywnej LCMS otrzymując związek 7 w tablicy 3 (36 mg, wydajność 33%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 6,836,90 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 6H), 2,25 (m, 2H), 1,26 (t, 3H);
MS (dodatnie ESI): 538,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie związku 8 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ilo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od L-prolinolu (121 mg, 0,25 mmol) dała związek 8 w tablicy 3 (86 mg, wydajność 62%) jako białawą substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 3H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,10-3,30 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H);
MS (dodatnie ESI): 550,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie związku 9 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-(3-{[6-metoksy-7-(3-piperydyn-1-ylopropoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od piperydyny (85 mg, 1 mmol) dała związek 9 w tablicy 3 (31 mg, wydajność 23%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,32 (s, 1H),
6,90 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,54 (d, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 3H), 1,42 (m, 1H);
MS (dodatnie ESI): 534,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie związku 10 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-(3-{[6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od pirolidyny (71 mg, 1 mmol) dała związek 10 w tablicy 3 (58 mg, wydajność 45%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H),
6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,91 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 520,6 (M + H)+.
PL 211 694 B1
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie związku 11 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ilo)amino]-1H-pirazol-5-ylo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od etanoloaminy (61 mg, 1 mmol) dała związek 11 w tablicy 3 (80 mg, wydajność 77%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,31 (s, 1H),
6.95 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,21 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 509,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie związku 12 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od 2-amino-2-metylo-1-propanolu (89 mg, 1 mmol) dała związek 12 w tablicy 3 (47 mg, wydajność 35%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,32 (s, 1H),
6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,24 (s, 6H);
MS (dodatnie ESI): 538,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 13
Wytwarzanie związku 13 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)-(metylo)-amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od 2-(metylamino)metanolu (75 mg, 1 mmol) dała związek 13 w tablicy 3 (88 mg, wydajność 67%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,15-3,45 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 524,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 14
Wytwarzanie związku 14 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-(3-{[7-(3-{[1-(hydroksymetylo)-2-metylopropylo]amino}propoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od 2-amino-3-metylobutan-1-ol (103 mg, 1 mmol) dała związek 14 w tablicy 3 (40 mg, wydajność 29%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,62 (s, 1H),
6,90 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,75 (dd, 1H), 3,66 dd, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,02 (d, 3H), 0,97 (d, 3H);
MS (dodatnie ESI): 552,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 15
Wytwarzanie związku 15 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-[3-({6-metoksy-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]chinazolin-4-yloamino)-1H-pirazol-5-ylo]acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od 1-metylopiperazyny (100 mg, 1 mmol) dała związek 15 w tablicy 3 (51 mg, wydajność 37%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,35 (s, 1H),
6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,20-4,10 (m, 8H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, H), 3,40 (m, 2H),
2.95 (s, 3H), 2,30 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 549,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 16
Wytwarzanie związku 16 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksy-1-metyloetylo)-amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ilo)amino]-1H-pirazol-5-ilo]acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od 2-amino-1-propanolu (75,1 mg, 1 mmol) dała związek 16 w tablicy 3 (80 mg, wydajność 61%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,34 (s, 1H),
6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,69 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,23 (d, 3H);
MS (dodatnie ESI): 524,6 (M + H)+.
PL 211 694 B1
P r z y k ł a d 17
Wytwarzanie związku 17 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(4-hydroksybutylo)amino]-propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ilo)amino]-1H-pirazol-5-ilo]acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od 4-aminobutan-1-olu (89 mg, 1 mmol) dała związek 17 w tablicy 3 (56 mg, wydajność 42%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,32 (s, 1H),
6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,50 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 538,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 18
Wytwarzanie związku 18 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-[3-[{7-[3-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)-propoksy]-6-metoksychinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-5-ilo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od piperydyn-4-olu (101 mg, 1 mmol) dała związek 18 w tablicy 3 (75 mg, wydajność 57%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,34 (s, 1H),
6,90 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,12-3,35 (m, 3H), 3,00 (t, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,60 (m, 1H);
MS (dodatnie ESI): 550,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 19
Wytwarzanie związku 19 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo) amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od 2-(2-hydroksyetylo)piperydyny (129 mg, 1 mmol) dała związek 19 w tablicy 3 (63 mg, wydajność 44%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,32 (s, 1H),
6,90 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,10-3,70 (m, 7H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 1H), 1,60-1,90 (m, 6H), 1,50 (m, 1H);
MS (dodatnie ESI): 578,7 (M + H)+.
P r z y k ł a d 20
Wytwarzanie związku 20 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ilo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od 2-piperazyn-1-yloetanolu (130 mg, 1 mmol) dała związek 20 w tablicy 3 (69 mg, wydajność 48%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,34 (m, 2H),
6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 2,70-4,10 (m, 8H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,29 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 579,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 21
Wytwarzanie związku 21 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-[3-[(7-{3-[4-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo]acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od 4-(2-hydroksyetylo)piperydyny (129 mg, 1 mmol) dała związek 21 w tablicy 3 (91 mg, wydajność 63%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H),
6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,40 (m, 4H);
MS (dodatnie ESI): 578,7 (M + H)+.
P r z y k ł a d 22
Wytwarzanie związku 22 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-(7-[3-(3-hydroksypiperydyn-1-ylo)-propoksylo-6-metoksychinazolin-4-yloamino)-1H-pirazol-5-ilo]acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od piperydyn-3-olu (101 mg, 1 mmol) dała związek 22 w tablicy 3 (65 mg, wydajność 47%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,34 (m, 2H),
7,34 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 2,80-3,50 (m, 6H), 1, 30-2, 40 (m, 6H);
MS (dodatnie ESI): 550,6 (M + H)+.
PL 211 694 B1
P r z y k ł a d 23
Wytwarzanie związku 23 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksybutylo)amino]-propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ilo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od 1-aminobutan-2-olu (89 mg, 1 mmol) dała związek 23 w tablicy 3 (79 mg, wydajność 59%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,16 (t, 2H), 3,09 (d, 1H), 2,83 (t, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,92 (t, 3H);
MS (dodatnie ESI): 538,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 24
Wytwarzanie związku 24 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1 -ylo]-propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1 H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od 4-(hydroksymetylo)piperydyny (115 mg, 1 mmol) dała związek 24 w tablicy 3 (80 mg, wydajność 57%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,42 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 564,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 25
Wytwarzanie związku 25 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroksy-2,2-dimetylopropylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od 3-amino-2,2-dimetylopropan-1-olu (103 mg, 1 mmol) dała związek 25 w tablicy 3 (63 mg, wydajność 46%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,28 (m, 2H), 0,95 (s, 6H);
MS (dodatnie ESI): 552,7 (M + H)+.
P r z y k ł a d 26
Wytwarzanie związku 26 w tablicy 3 - N-(3-tluorofenylo)-2-(3-{[7-(3-{[1-(hydroksymetylo)cyklopentylo]amino}propoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od (1-aminocyklopentylo)metanolu (115 mg, 1 mmol) dała związek 26 w tablicy 3 (69 mg, wydajność 49%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 3H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,68-1,83 (m, 6H), 1,59 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 564,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 27
Wytwarzanie związku 27 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2H)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1 -ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1 H-pirazol-5-ylo]acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od D-prolinolu (101 mg, 1 mmol) dała związek 27 w tablicy 3 (61 mg, wydajność 44%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,53-3,68 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,78 (m, 1H);
MS (dodatnie ESI): 550,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 28
Wytwarzanie związku 28 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-(3-{[7-(3-{[(2S)-2-hydroksypropylo]-aminopropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od (S)-(+)-1-aminopropan-2-olu (75 mg, 1 mmol) dała związek 28 w tablicy 3 (70 mg, wydajność 53%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,15 (t, 2H),
3,05 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,15 (d, 3H);
MS (dodatnie ESI): 524,6 (M + H)+.
PL 211 694 B1
P r z y k ł a d 29
Wytwarzanie związku 29 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-(3-{[7-(3-{[(2H)-2-hydroksypropylo]-aminopropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z ozpoczęciem od (R)-(-)-1-aminopropan-2-olu (75 mg, 1 mmol) dała związek 29 w tablicy 3 (80 mg, wydajność 61%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (d, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,24 (m, 2H), 1,14 (d, 3H);
MS (dodatnie ESI): 524,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 30
Wytwarzanie związku 30 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]-propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od (S)-(-)-3-hydroksypirolidyny (87 mg, 1 mmol) dała związek 30 w tablicy 3 (84 mg, wydajność 63%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,88 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,43-4,51 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,02-3,53 (m, 4H), 2,27 (m, 3H), 1,85-2,04 (m, 1H);
MS (dodatnie ESI): 536,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 31
Wytwarzanie związku 31 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(3H)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od (R)-(+)-3-hydroksypirolidyny (87 mg, 1 mmol) dała związek 31 w tablicy 3 (70 mg, wydajność 52%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 10,45 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,83 (br s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,154,24 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,72 (dd, 1H), 2,41-2,64 (m, 4H), 2,34 (dd, 1H), 1,91-2,04 (m, 3H), 1,55 (m, 1H);
MS (dodatnie ESI): 536,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 32
Wytwarzanie związku 32 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-{3-[(2-fluoroetylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od 2-((2-fluoroetylo)amino)etanolu (180 mg, 1,68 mmol) i z prowadzeniem reakcji w N-metylopirolidynonie w temperaturze 100°C przez 8 godzin, dała związek 32 w tablicy 3 (12 mg, wydajność 5%);
1H-NMR (DMSO d6): 10,45 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,54 (t, 1H), 4,43 (t, 1H), 4,37 (t, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,46 (dd, 2H), 2,78 (t, 1H), 2,70 (t, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,92 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 556,4 (M + H)+.
2-((2-fluoroetylo)amino)etanol użyty jako substrat otrzymano, jak następuje. Węglan potasu (22 g, 159 mmol) dodano do roztworu etanoloaminy (4,75 ml, 78,7 mmol) i 1-bromo-2-fluoroetanu (10,0 g, 78,7 mmol) w dioksanie (100 ml) i mieszaninę reakcyjna ogrzewano w temperaturze 80°C przez 10 godzin. Mieszaninę zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucja dichlorometanem:metanolem (95:5) i zwiększenie polarności do dichlorometanu:metanolu:amoniaku (90:5:5) dało 2-((2-fluoroetylo)amino)etanol (7,94 g, wydajność 74%). Ten związek następnie oczyszczono przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2-((2-fluoroetylo)amino)etanol (3,44 g, wydajność 32%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9,94 (br s, 1H), 4,79 (t, 1H), 4,68 (t, 1H), 3,67 (t, 2H), 3,37 (d, 1H), 3,30 (d, 1H), 3,07 (d, 2H).
P r z y k ł a d 33
Wytwarzanie związku 33 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{2-[1-(2-hydroksyetylo)piperydyn-4-ylo]etoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo]acetamidu
2-{3-[(7-{2-[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]etoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid (160 mg, 0,25 mmol) poddano reakcji z kwasem trifluorooctowym (3 ml) w dichlorometanie (3 ml) w temperaturze 40°C przez godzinę. Rozpuszczalnik
PL 211 694 B1 odparowano, pozostałość rozpuszczono w mieszaninie dichlorometan:metanol. Chlorowodór (2,0 N w eterze, 0,4 ml) dodano uzyskując strącenie beżowej substancji stałej, którą wydzielono i oczyszczono metodą preparatywnej LCMS otrzymując związek 33 w tablicy 3 jako beżową substancję stałą (95 mg, wydajność 58%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 1,94 (d, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,57 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 564,2 (M + H)+.
2-{3-[(7-{2-[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]etoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid użyty jako substrat otrzymano jak następuje:
a) 4-(2-hydroksyetylo)piperydynę (1,94 g, 15 mmol) w dimetyloformamidzie (20 ml) poddano reakcji z 2-(2-bromoetoksy)-2-metylopropanem (3,13 g, 17,3 mmol) w temperaturze 50°C przez 15 godzin. Mieszaninę ochłodzono i substancję stałą odsączono. Substancję stałą przemyto octanem etylu i części organiczne przemyto wodą, osuszono (siarczan magnezu) i zatężono otrzymując 2-(1 -(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo)etanol jako żółty olej (2,35 g, wydajność 100%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 3,63 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,50-1,70 (m, 1H), 1,30-1,45 (4H), 1,18 (s, 9H).
b) N'-(2-cyjano-5-hydroksy-4-metoksyfenylo)-N,N-dimetyloimidoformamid (876 mg, 4 mmol) w dichlorometanie (2 ml) poddano reakcji z 2-(1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo)etanolem (916 mg, 4,4 mmol) w obecności trifenylofosfiny (1,2 g, 4,6 mmol) powoli dodając roztwór azodikarboksylanu di-t-butylu (1,058 g, 4,6 mmol) w dichlorometanie (5 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia i oczyszczono metodą chromatografii. Elucja dichlorometanem:octanem etylu-metanolem (5:4:1) dała N-(5-{2-[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]etoksy}-2-cyjano-4-metoksyfenylo)-N,N-dimetyloimidoformamid (720 mg, wydajność 42%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,54 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,53 (d, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 2H), 1,30-1,60 (m, 2H), 1,18 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 431,28 (M + H)+.
c) N-(5-{2-[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]etoksy}-2-cyjano-4-metoksyfenylo)-N,N-dimetyloimidoformamid (654 mg, 1,5 mmol) w kwasie octowym (1,35 ml) ogrzewano z kwasem (3-amino-1H-pirazol-5-ilo)octowym (214 mg, 1,52 mmol) w temperaturze wrzenia przez 45 minut. Kwas octowy odparowano i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie dichlorometan:metanol, Dodano nadmiar diizopropyloetyloaminy i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dichlorometan dodano do substancji stałej, którą przesączono i osuszono otrzymując kwas {3-[(7-{2-[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]etoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}octowy jako biały proszek (530 mg, wydajność 66%);
1H-NMR (DMSO d6): 8,94 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,99 (t, 2H), 1,98 (d, 2H), 1,9-1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,82 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 527,2 (M+H)+.
d) Kwas {3-[(7-{2-[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]-etoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}octowy (210 mg, 0,4 mmol) w dimetyloformamidzie (2,1 ml) poddano reakcji z 3-fluoroaniliną (58 mg, 0,52 mmol) w obecności chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (107 mg, 0,56 mmol) i 2-hydroksypirydyno-1-tlenku (53 mg, 0,48 mmol) w temperaturze 55°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono dichlorometanem (7 ml) i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, Elucja dichlorometanem:metanolem (9:1) i zwiększenie polarności do dichlorometanu:metanolu:amoniaku (9:1:0,1) dało 2-{3-[(7-{2-[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]etoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluoro-fenylo)acetamid (162 mg, wydajność 65%) jako jasnoróżową substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,32-7,40 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,10-3,30 (m, 3H), 2,99 (t, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,60-1,95 (m, 2H), 1,78 (s, 9H); 1,51 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 620,3 (M + H)+.
P r z y k ł a d 34
Wytwarzanie związku 34 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(propylo)-amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
PL 211 694 B1
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od 2-(propylamino)etanolu (160 mg, 1,55 mmol) i prowadzeniem reakcji w N-metylopirolidynonie (2,5 ml) w obecności jodku potasu (103 mg, 0,62 mmol) w temperaturze 60°C przez 8 godzin dała związek 34 w tablicy 3 (21 mg, wydajność 12%):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,73 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 552,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 35
Wytwarzanie związku 35 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(izopropylo)amino]propoksy-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 34, lecz z rozpoczęciem od 2-(izopropylamino)etanolu (160 mg, 1,55 mmol) dała związek 35 w tablicy 3 (98 mg, wydajność 57%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,33 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 1,31 (t, 6H);
MS (dodatnie ESI): 552,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 36
Wytwarzanie związku 36 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(izobutylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 34, lecz z rozpoczęciem od 2-(izobutyloamino)etanolu (181 mg, 1,55 mmol) dała związek 36 w tablicy 3 (101 mg, wydajność 57%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,00-3,15 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,00 (d, 6H);
MS (dodatnie ESI): 566,3 (M + H)+.
2-(izobutyloamino)etanol użyty jako substrat otrzymano jak następuje. Tlenek etylenu (5,28 g, 120 mmol) w metanolu (14 ml), ochłodzony do -60°C, powoli dodano do roztworu izobutyloaminy (30,7 g, 420 mmol) w metanolu (100 ml) w temperaturze -65°C pod argonem. Mieszaninę pozostawiono z mieszaniem w temperaturze otoczenia na 14 godzin, zatężono i resztkowy olej oczyszczono przez destylację (130°C; 0,5 mm Hg) otrzymując 2-(izobutyloamino)etanol (11 g, wydajność 78%);
1H-NMR (DMSO d6): 4,40 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,30 (d, 2H), 1,63 (m, 1H), 0,85 (d, 6H).
P r z y k ł a d 37
Wytwarzanie związku 37 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-3-[(2,2-dimetylopropylo)-(2-hydroksyetylo)amino]-propoksy}-6-toksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo-N-(3-fluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 34, lecz z rozpoczęciem od 2-(2,2-dimetylopropylo)amino)etanolu (203 mg, 55 mmol) dała związek 37 w tablicy 3 (111 mg, wydajność 61%);
1H-NMR (DMSO d6): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H),
6,90 (t, 1H), 6,83 s, 1H), 4,31 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,83 (t, H), 3,42 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,20 (dd, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,07 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 580,3 (M + H)+.
2-((2,2-dimetylopropylo)amino)etanol użyty jako substrat otrzymano jak następuje. Tlenek etylenu (2,5 ml, 5,0 mmol) ochłodzony do -20°C powoli dodano do roztworu (2,2-dimetylopropylo)aminy (13 g, 150 mmol) w metanolu (15 ml) w temperaturze -30°C pod argonem. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono przez destylację (temperatura wrzenia 132°C; 9 mm Hg) otrzymując 2-((2,2-dimetylopropylo)amino)-etanol (6,4 g, wydajność 97%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 3,70 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 0,98 (s, 9H).
P r z y k ł a d 38
Wytwarzanie związku 38 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-[3-[allilo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 34, lecz z rozpoczęciem od 2-(alliloamino)-etanolu (156 mg, 1,55 mmol) dała związek 38 w tablicy 3 (33 mg, wydajność 19%);
PL 211 694 B1 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,34-7,43 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,20-3,40 (m, 4R), 2,31 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 550,2 (M + H)+.
2-(alliloamino) etanol użyty jako substrat otrzymano jak następuje.
Tlenek etylenu (2,5 ml, 50 mmol) ochłodzony do -20°C dodano do roztworu alliloaminy (14 g, 250 mmol) w metanolu (20 ml) w temperaturze -20°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 14 godzin, rozpuszczalnik odparowano i resztkowy olej oczyszczono przez destylację (temperatura wrzenia 140°C; 14 mm Hg) otrzymując 2-(alliloamino)etanol (4,2 g, wydajność 84%);
1H-NMR (DMSO d6): 5,80-5,86 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,50 (m, 2H).
P r z y k ł a d 39
Wytwarzanie związku 39 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)-(prop-2-yn-1-ylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 34, lecz z rozpoczęciem od 2-(prop-2-yn-1-yloamino)etanolu (153 mg, 1,55 mmol) dała związek 39 w tablicy 3 (48 mg, wydajność 28%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,30 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 548,2 (M + H)+.
2-(prop-2-yn-1-yloamino)etanol użyty jako substrat otrzymano jak następuje.
Tlenek etylenu (3,3 g, 75 mmol) w metanolu (10 ml) ochłodzony do -40°C powoli dodano do roztworu propargiloaminy (16,5 g, 300 mmol) w metanolu (60 ml) ochłodzono do -65°C pod argonem. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono przez destylację otrzymując 2-(prop-2-yn-1-yloamino)etanol (5 g, wydajność 67%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 3,91 (m, 2H), 3,65 (m, 3H), 3,06 (m, 2H).
P r z y k ł a d 40
Wytwarzanie związku 40 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-{3-[(7-{3-cyklopropylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 34, lecz z rozpoczęciem od 2-(cyklopropyloamino)etanolu (156 mg, 1,55 mmol, otrzymany jak opisuje Morrow, D., F. i in. w J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9) dała związek 40 w tablicy 3 (22 mg, wydajność 13%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 0,94 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 550,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 41
Wytwarzanie związku 41 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-{3-[(cyklopropylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]-propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 34, lecz z rozpoczęciem od 2-((cyklopropylometylo)amino)etanolu (178 mg, 1,55 mmol) dała związek 41 w tablicy 3 (19 mg, wydajność 11%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,16 (m, 1H), 0,61 (m, 2H), 0,46 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 564,2 (M + H)+.
2-((cyklopropylometylo)amino)etanol użyty jako substrat otrzymano jak następuje.
a) Roztwór chlorku etylooksalilu (4,2 ml, 37,6 mmol) w dichlorometanie (35 ml) dodano w czasie minut do roztworu cyklopropylometyloaminy (3 ml, 34,6 mmol) i trietyloaminy (7 ml) w dichlorometanie (35 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Dodano wodę (20 ml) i pH ustawiono na 3 stosując 2,0 N kwas chlorowodorowy. Fazę organiczną oddzielono, osuszono (siarczan magnezu) i zatężono otrzymując [(cyklopropylometylo)amino](okso)-octan etylu (5,9 g, wydajność 100%);
1H-NMR (CDCI3): 7,24 (br s, 1H), 3,24 (m, 2H), 1,43 (t, 3H), 1,04 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,29 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 172 (M + H)+.
PL 211 694 B1
b) Roztwór [(cyklopropylometylo)amino](okso)octanu etylu (5,9 g, 34,6 mmol) w tetrahydrofuranie (30 ml) dodano w temperaturze otoczenia do mieszaniny kompleksu boran-tetrahydrofuran (130 ml 1,0 N roztworu w THF, 130 mmol) i chlorotrimetylosilanu (34 ml, 268 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Dodano metanol (20 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 30 minut i rozcieńczono dichlorometanem, a następnie dodano stężony roztwór kwasu chlorowodorowego (4 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, zalkalizowano metanolowym roztworem amoniaku (7 N) i powstałą substancję stałą przesączono i przemyto dichlorometanem. Fazy organiczne odzyskano, zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucja dichlorometan, a następnie zwiększenie polarności do dichlorometanu:metanolu (95:5), dichlorometanu:metanolowego roztworu amoniaku (9:1) dała 2-((cyklopropylometylo)amino)etanol jako bladożółtą ciecz (2,99 g, wydajność 75%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 3,66 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,84 (d, 2H), 1,06 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).
P r z y k ł a d 42
Wytwarzanie związku 42 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-{3-[cyklobutylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 34, lecz z rozpoczęciem od 2-(cyklobutyloamino)etanolu (178 mg, 1,55 mmol - otrzymanego jak opisuje D. F. Morrow i in., J. Med. Chem. 1973,16, 736-9) dała związek 42 w tablicy 3 (42 mg, wydajność 24%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,34 (s, 1H),
6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,08-2,39 (m, 6H), 1,76 (m, 1H), 1,69 (m, 1H);
MS (dodatnie ESI): 564,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 43
Wytwarzanie związku 43 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-{3-(cyklopentylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 34, lecz z rozpoczęciem od 2-(cyklopentyloamino)etanolu (200 mg, 1,55 mmol - otrzymanego jak opisuje D. F. Morrow i in., J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9) dała związek 43 w tablicy 3 (30 mg, wydajność 17%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,72 (m, 3H), 1,58 (m, 3H);
MS (dodatnie ESI): 578,3 (M + H)+.
P r z y k ł a d 44
Wytwarzanie związku 44 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetoksyetylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo]-N-(3-fluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 34, lecz z rozpoczęciem od 2-((2,2-dimetoksyetylo)amino)etanolu (231 mg, 1,55 mmol) dała związek 44 w tablicy 3 (89 mg, wydajność 48%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,85 (t, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,41 (s, 6H), 3,37 (m, 6H), 2,29 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 598,2 (M + H)+.
2-((2,2-dimetoksyetylo)amino)etanol użyty jako substrat otrzymano jak następuje:
Etanoloaminę (4 ml, 66,3 mmol) w dioksanie (50 ml) w obecności węglanu potasu (6,9 g, 50 mmol) poddano reakcji z 2-bromo-1,1-dimetoksyetanem (5 ml, 42,3 mmol) w temperaturze 75°C przez 6 godzin. Substancję stałą przesączono i przemyto dioksanem. Odzyskaną fazę organiczną zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucja dichlorometanem, a następnie zwiększenie polarności do dichlorometanu:metanolu (97:3), dichlorometanu:metanolowego roztworu amoniaku (94:6) dało 2-((2,2-dimetoksyetylo)amino)etanol (2,4 g, wydajność 38%) jako bladożółtą ciecz;
1H-NMR (DMSO d6, AcOD): 4,64 (t, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,34 (s, 6H), 2,99 (m, 2H), 2,93 (m, 2H).
P r z y k ł a d 45
Wytwarzanie związku 45 w tablicy 3-2-{3-[(7-{3-[(2,2-difluoroetylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo]-N-(3-fluorofenylo)acetamidu
PL 211 694 B1
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 34, lecz z rozpoczęciem od 2-((2,2-difluoroetylo)amino)etanolu (194 mg, 1,55 mmol) dała związek 45 w tablicy 3 (27 mg, wydajność 15%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,61 (t, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,90 (t, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,34 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 574,3 (M + H)+.
2-((2,2-difluoroetylo)amino)etanol użyty jako substrat otrzymano jak następuje.
a) difluorooctan metylu (5 g, 45 mmol) w acetonitrylu (50 ml) poddano reakcji z etanoloaminą (2,66 ml, 45,4 mmol) w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i resztkowy olej oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem:metanolem (96:4) następnie dichlorometanem:metanolowym roztworem amoniaku (94:6) otrzymując 2,2-difluoro-N-(2-hydroksyetylo)acetamid (6,18 g, wydajność 98%);
1H-NMR (DMSO d6): 8,76 (br, s, 1H), 6,21 (t, 1H), 4,78 (t, 1H), 3,46 (t, 2H), 3,22 (t, 2H);
MS (dodatnie ESI): 140 (M + H)+.
b) kompleks boran-tetrahydrofuran (40 ml 1,0 N roztworu w THF, 40 mmol) dodano kroplami w temperaturze 0°C do roztworu 2,2-difluoro-N-(2-hydroksyetylo)acetamidu (2,78 g, 20 mmol) w tetrahydrofuranie (30 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia i następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano kroplami stężony kwas chlorowodorowy (6 ml). Rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucja dichlorometanem:metanolowym roztworem amoniaku (96:4), następnie dichlorometanem:metanolowym roztworem amoniaku (94:6) dała 2-((2,2-difluoroetylo)amino)etanol (0,97 g, wydajność 39%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 6,40 (m, 1H), 3,69 (t, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,11 (t, 2H).
P r z y k ł a d 46
Wytwarzanie związku 46 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(3,3,3-trifluoropropylo) amino]propoksy-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 34, lecz z rozpoczęciem od 2-((3,3,3-trifluoropropylo)amino)etanolu (221 mg, 1,55 mmol) dała związek 46 w tablicy 3 (77 mg, wydajność 41%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,29 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 606,2 (M + H)+.
2-((3,3,3-trifluoropropylo)amino)etanol użyty jako substrat otrzymano jak następuje. 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan (5,5 ml, 51,65 mmol) w dioksanie (50 ml) w obecności węglanu potasu (14,15 g, 102,5 mmol) poddano reakcji z etanoloaminą (3,0 ml, 51 mmol) w temperaturze 60°C przez 36 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucja dichlorometanem:metanolem (95:5) następnie zwiększenie polarności do dichlorometanu:metanolowego roztworu amoniaku (95:5) dała 2-((3,3,3-trifluoropropylo)amino)etanol (4,47 g, wydajność 55%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 3,56 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,57 (m, 2H).
P r z y k ł a d 47
Wytwarzanie związku 47 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-{3-[(cyklobutylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 34, lecz z rozpoczęciem od 2-((cyklobutylometylo)amino)etanolu (200 mg, 1,55 mmol) dała związek 47 w tablicy 3 (87 mg, wydajność 49%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,32-7,43 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,19-3,34 (m, 6H), 2,75-3,03 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,85 (m, 6H);
MS (dodatnie ESI): 578,3 (M + H)+.
2-((cyklobutylometylo)amino)etanol otrzymano jak następuje.
a) Chlorek cyklobutanokarbonylu (5 ml, 43,8 mmol) powoli iodano do roztworu glicynianu etylu (5,86 g, 42 mmol) w dichlorometanie (100 ml) i trietyloaminie (14,6 ml, 105 mmol) w temperaturze
0°C. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze otoczenia przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto 1,0 N kwasem chlorowodorowym i fazę organiczną oddzielono, osuszono (siarczan magnezu) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółtą substancję stałą. Rekrystalizacja
PL 211 694 B1 z dichlorometanu:eteru naftowego, dała N-(cyklobutylokarbonylo)glicynian etylu jako białą substancję stałą (7,78 g, wydajnością 100%);
1H-NMR (DMSO d6): 8,08 (t, 1H), 4,09 (q, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,00-2,18 (m, 4H),
1,89 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,20 (t, 3H).
b) N-(cyklobutylokarbonylo)glicynian etylu (7,6 g, 41 mmol) w tetrahydrofuranie (40 ml) dodano do kompleksu boran-tetrahydrofuran (100 ml 1,0 N roztworu w tetrahydrofuranie, 100 mol) i ogrzewano w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Dodatkową ilość kompleksu boran-tetrahydrofuran (20 ml) dodano do mieszaniny i ogrzewanie kontynuowano przez dalsze 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie powoli metanolem (20 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 0,5 godziny. Powoli dodano stężony roztwór kwasu chlorowodorowego (6 ml) i rozcieńczono dichlorometanem. Strąconą substancję stałą odsączono i przemyto dichlorometanem. Fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucja dichlorometanem:metanolem (96:4), następnie dichlorometanem:metanolowym roztworem amoniaku (94:6) dała 2-((cyklobutylometylo)amino)etanol (4,16 g, wydajność 78%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,38 (br s, 1H), 3,65 (t, 2H), 2,98 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,72-1,94 (m, 4H).
P r z y k ł a d 48
Wytwarzanie związku 48 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(2-metoksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 34, lecz z rozpoczęciem od 2-((2-metoksyetylo)amino)etanolu (184 mg, 1,55 mmol - otrzymanego jak opisuje A. A. Santilli i in., J. Heterocycl. Chem. 1972,9, 309-13) dała związek 48 w tablicy 3 (37 mg, wydajność 21%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31-7,42 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,78 (t, 1H), 3,71 (t, 1H), 3,65 (t, 1H), 3,59 (t, 1H), 3,35-3,53 (m, 4H), 3,14 (t, 1H), 3,02 (t, 1H), 2,29 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 568,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 49
Wytwarzanie związku 49 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-{3-[(1,3-dioksolan-2-ylometylo)(2-hydroksyetylo)-amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo]-N-(3-fluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 34, lecz z rozpoczęciem od 2-((1,3-dioksolan-2-ylometylo)amino)etanolu (227 mg, 1,55 mmol) dała związek 49 w tablicy 3 (105 mg, wydajność 57%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H), 6,88 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,34-3,55 (m, 6H), 2,31 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 596,3 (M + H)+.
2-((1,3-dioksolan-2-ylometylo)amino)etanol użyty jako substrat otrzymano jak następuje:
2-(bro-mometylo)-1,3-dioksolan (4,4 ml, 42,5 mmol) w dioksanie (60 ml) poddano reakcji z etanoloaminą (4 ml, 66,3 mmol) w obecności węglanu potasu (6,9 g, 50 mmol) w temperaturze 75°C przez 7 godzin. Mieszaninę zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem:metanolem (97:3), następnie dichlorometanem:metanolowym roztworem amoniaku (94:6), z wytworzeniem 2-((1,3-dioksolan-2-ylometylo)amino)etanolu (1,90 g, wydajność 24%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 5,17 (t, 1H), 3,86-4,04 (m, 4H), 3,67 (t, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,06 (m, 2H).
P r z y k ł a d 50
Wytwarzanie związku 50 w tablicy 3 - 2-(3-{[7-(4-chlorobutoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)-N-(3-fluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 3, lecz z rozpoczęciem od kwasu (3-{[7-(4-chlorobutoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)octowego (2,05 g, 5 mmol) dała związek 50 w tablicy 3 jako białawą substancję stałą (1,45 g, wydajność 58%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,72-6,88 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,76 m, 2H), 1,92-1,99 (m, 4H);
MS (dodatnie ESI): 499,1 (M + H)+.
Kwas (3-{[7-(4-chlorobutoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)octowy użyty jako substrat otrzymano jak następuje:
PL 211 694 B1
a) Roztwór N'-(2-cyjano-5-hydroksy-4-metoksyfenylo)-N,N-dimetyloimidoformamid (3,29 g, 1,5 mmol) w dimetyloformamidzie (33 ml) i węglan potasu (4,14 g, 30 mmol) poddano reakcji z 1-bromo-4-chorobutanem (3,86 g, 2,5 mmol) w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Wodę dodano do mieszaniny reakcyjnej, którą następnie ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucja dichlorometanem:octanem etylu (8:2), a następnie zwiększenie polarności do (6:4) dało N'-[5-(4-chlorobutoksy)-2-cyjano-4-metoksyfenylo]-N,N-dimetyloimidoformamid jako białą substancję stałą (3,7 g, wydajność 80%);
1H-NMR (DMSO d6): 7,97 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,73 (m, 5H), 3,06 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,87 (m, 4H).
b) N'-[5-(4-chlorobutoksy)-2-cyjano-4-metoksyfenylo]-N,N-dimetyloimidoformamid (464 g, 15 mmol) w kwasie octowym (13,5 ml, 225 mmol) poddano reakcji z kwasem (3-amino-1H-pirazol-5-ilo)octowym (2,22 g, 15,8 mmol) w temperaturze wrzenia przez godzinę. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono etanolem (25 ml) i powstały osad odzyskano przez sączenie pod nniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą mieszano w wodzie czez godzinę, zebrano przez sączenie pod zmniejszonym lśnieniem i osuszono otrzymując kwas (3-{[7-(4-chlorobutoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)-octowy (4,5 g, wydajność 74%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,47 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (m, H), 3,65 (s, 2H), 1,93 (m, 4H);
MS (dodatnie ESI): 406,14 (M + H)+.
P r z y k ł a d 51
Wytwarzanie związku 51 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]butoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od 2-(3-{[7-(4-chlorobutoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino)-1H-pirazol-5-ilo)-N-(3-fluorofenylo)acetamidu (125 mg, 0,25 mmol) i D-prolinolu (76 mg, 0,75 mmol) w obecności jodku potasu (83 mg, 0,5 mmol) i ogrzewaniem przez 3 godziny, dała związek 51 w tablicy 3 jako bladożółtą substancję stałą (68 mg, wydajność 48%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 3H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 5H), 1,75 (m, 1H);
MS (dodatnie ESI): 564,3 (M + H)+.
P r z y k ł a d 52
Wytwarzanie związku 52 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroksyetylo)(izobutylo)amino]butoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 51, lecz z rozpoczęciem od 2-(izobutylo-amino)etanolu (117 mg, 0,75 mmol) dała związek 52 w tablicy 3 jako żółtą substancję stałą (88 mg, wydajność 60%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,23-3,29 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,91 (m, 4H), 0,99 (d, 6H);
MS (dodatnie ESI): 580,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 53
Wytwarzanie związku 53 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-{(2H)-1-(2-t-butoksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 3, lecz z rozpoczęciem od kwasu 3-[(7-{[(2H)-1-(2-t-butoksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}octowego (450 mg, 0,9 mmol) dała związek 53 w tablicy 3 (130 mg, wydajność 24%);
1H-NMR (DMSO d6): 10,45 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,93 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,11 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 592,2 (M + H)+.
Kwas 3-[(7-{[(2R)-1-(2-t-butoksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}octowy użyty jako substrat otrzymano jak następuje:
PL 211 694 B1
a) Roztwór N'-(2-cyjano-5-hydroksy-4-metoksyfenylo)-N,N-dimetyloimidoformamidu (3,00 g, 13,7 mmol) w dichlorometanie (30 ml) poddano reakcji z (2R)-2-(hydroksymetylo)pirolidyno-1 -karboksylanem t-butylu (3,03 g, 15 mmol) w obecności trifenylofosfiny (5,38 g, 20,5 mmol) i azodikarboksylanu dietylu (3,23 ml, 20,5 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucja octanem etylu:eterem naftowym (2:8) następnie (1:1), dała (2R)-2-[(4-cyjano-5-{[(1 E)-(dimetyloamino)metyleno]amino}-2-metoksyfenoksy)metylo]pirolidyno-1-karboksylan t-butylu (5,4 g, wydajność 99%);
1H-NMR (DMSO d6): 7,88-8,00 (m, 1H), 6,92-7,10 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,41 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 403,3 (M + H)+.
b) (2R)-2-[(4-cyjano-5-{[(1E)-(dimetyloamino)metyleno]amino}-2-metoksyfenoksy)metylo]pirolidyno-1-karboksylan t-butylu (5,4 g, 13 mmol) poddano reakcji z mieszaniną dichlorometanu/kwasu trifluorooctowego (5:1) w temperaturze otoczenia przez 14 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem:metanolem (9:1), następnie dichlorometanem:metanolowym roztworem amoniaku (9:1), otrzymując N'-{2-cyjano-4-metoksy-5-[(2R)-pirolidyn-2-ylometoksy]fenylo}-N,N-dimetyloimidoformamid (1,5 g, wydajność 35%):
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,56 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 1H);
MS (dodatnie ESI): 330,2 (M + H)+.
c) N'-{2-cyjano-4-metoksy-5-[(2R)pirolidyn-2-ylometoksy]fenylo}-N,N-dimetyloimidoformamid (1,23 g, 4,06 mmol) w dimetyloformamidzie (13 ml) poddano reakcji z 2-(2-bromoetoksy)-2-metylopropanem (809 mg, 4,47 mmol) w obecności węglanu potasu (842 mg, 6,1 mmol) w temperaturze 50°C przez 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano następnie i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem:metanolem (98:2) następnie (95:5), otrzymując N'-(5-{[(2R)-1-(2-t-butoksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}-2-cyjano-4-metoksyfenylo)-N,N-dimetyloimidoformamidu (908 mg, wydajność 56%);
1H-NMR (DMSO d6): 7,91 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,11 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 403,25 (M + H)+.
d) N'-(5-{[(2R)-1-(2-t-butoksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}-2-cyjano-4-metoksyfenylo)-N,N-dimetyloimidoformamid (300 mg, 0,74 mmol) w kwasie octowym (0,64 ml) poddano reakcji z kwasem (3-amino-1H-pirazol-5-ilo)octowym (110 mg, 0,78 mmol) w temperaturze 120°C przez 20 minut. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość utarto z dichlorometanem otrzymując kwas {3-[[(2R)-1 -(2-t-butoksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}octowy (183 mg, wydajność 47%);
1H-NMR (DMSO d6): 10,25 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,93 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,11 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 499,17 (M + H)+.
P r z y k ł a d 54
Wytwarzanie związku 54 w tablicy 3 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-hydroksyetylo)pirolidyn-2-ylometoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
2-{3-[(7-{[(2R)-1 -(2-t-butoksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid (120 mg, 0,2 mmol) poddano reakcji z mieszaniną dichlorometan/kwas trifluorooctowy (5:2) w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem:metanolem (9:1), następnie dichlorometanem:metanolowym roztworem amoniaku (95:5), z wytworzeniem związku 54 w tablicy 3 (40 mg, wydajność 37%);
1H-NMR (DMSO d6): 11,00 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,93 (m, 4H), 3,76 (s, 2H),
3,50 (s, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,65 (m, 1H);
MS (dodatnie ESI): 536,2 (M + H)+.
PL 211 694 B1
P r z y k ł a d 55
Wytwarzanie związku 55 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-(3-[(6-metoksy-7-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od 2-(5-((7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino)-1H-pirazol-3-ilo)-N-(3,5-difluorofenylo)acetamidu (130 mg, 0,26 mmol) i pirolidyny (71 mg, 1 mmol) dała związek 55 w tablicy 3 (24 mg, wydajność 17%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,25-7,45 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 2H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 538,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 56
Wytwarzanie związku 56 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 55, lecz z rozpoczęciem od etanoloaminy (61 mg, 1 mmol) dała związek 56 w tablicy 3 (50 mg, wydajność 36%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,23 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 528,5 (M + H)+,
P r z y k ł a d 57
Wytwarzanie związku 57 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetyo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 55, lecz z rozpoczęciem od 2-amino-2-metylo-1-propanolu (89 mg, 1 mmol) dała związek 57 w tablicy 3 (50 mg, wydajność 35%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,25 (s, 6H);
MS (dodatnie ESI): 556,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 58
Wytwarzanie związku 58 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-[3-({5-metoksy-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]chinazolin-4-yloamino)-1H-pirazol-5-ylo]acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 55, lecz z rozpoczęciem od 1-metylopiperazyny (100 mg, 1 mmol) dała związek 58 w tablicy 3 (60 mg, wydajność 41%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (t, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,20-3,95 (m, 8H), 3,44 (t, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,30 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 567,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 59
Wytwarzanie związku 59 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[etylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 55, lecz z rozpoczęciem od 2-(etylamino)etanolu (89 mg, 1 mmol) dała związek 59 w tablicy 3 (124 mg, wydajność 86%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,30 (m, 6H), 2,29 (m, 2H), 1,27 (t, 3H);
MS (dodatnie ESI): 556,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 60
Wytwarzanie związku 60 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo]acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 55, lecz z rozpoczęciem od 2-(2-hydroksyetylo)piperydyny (129 mg, 1 mmol) dała związek 60 w tablicy 3 (58 mg, wydajność 37%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,95 (t, 1H), 6,90 (s, 1H),
4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,10-3,70 (m, 7H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 6H), 1,50 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 596,6 (M + H)+.
PL 211 694 B1
P r z y k ł a d 61
Wytwarzanie związku 61 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 55, lecz z rozpoczęciem od 2-piperazyn-1-yloetanolu (130 mg, 1 mmol) dała związek 61 w tablicy 3 (80 mg, wydajność 52%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,95 (t, 1H), 6,83 (s, 1H),
4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,30-3,90 (m, 14H), 2,30 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 597,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 62
Wytwarzanie związku 62 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 55, lecz z rozpoczęciem od 4-(2-hydroksyetylo)piperydyny (129 mg, mmol) dała związek 62 w tablicy 3 (67 mg, wydajność 43%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,45 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,37 m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,95 (m, 1H),
6,84 (s, 1H), 4,34 (t, H), 4,17 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,62 (d, 2H), 1,36 (m, 3H), 1,15 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 596,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 63
Wytwarzanie związku 63 w tablicy 3 - N-(3,5-iifluorofenylo)-2-[3-({7-[3-(3-hydroksypiperydyn-1-ylo)propoksy]-6-metoksychinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-5-ilo]acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 55, lecz z rozpoczęciem od piperydyn-3-olu (101 mg, 1 mmol) dała związek 63 w tablicy 3 (105 mg, wydajność 71%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,97 (m, 3H), 6,92 (t, 1H), 6,86 (s, 1H),
4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 2,80-3,60 (m, 6H), 1,70-2,30 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 568,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 64
Wytwarzanie związku 64 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksybutylo)amino]propoksy }-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 55, lecz z rozpoczęciem od 1-aminobutan-2-olu (89 mg, 1 mmol) dała związek 64 w tablicy 3 (80 mg, wydajność 55%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H),
4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,70 (m, 1H), 2,80-3,20 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,90 (t, 3H);
MS (dodatnie ESI): 556,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 65
Wytwarzanie związku 65 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ylo]acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 55, lecz z rozpoczęciem od 4-(hydroksymetylo)piperydyny (115 mg, 1 mmol) dała związek 65 w tablicy 3 (54 mg, wydajność 35%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,92 (t, 1H), 6,83 (s, 1H),
4,30 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,40 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 582,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 66
Wytwarzanie związku 66 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroksy-2,2-dimetylopropylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 55, lecz z rozpoczęciem od 3-amino-2,2-dimetylopropan-1-olu (103 mg, 1 mmol) dała związek 66 w tablicy 3 (53 mg, wydajność 36%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,92 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 0,94 (s, 6H);
MS (dodatnie ESI): 570,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 67
Wytwarzanie związku 67 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2H)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
PL 211 694 B1
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 55, lecz z rozpoczęciem od D-prolinolu (101 mg, mmol) dała związek 67 w tablicy 3 (83 mg, wydajność 56%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,85-6,95 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,72-3,82 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H), 1,95-2,20 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H);
MS (dodatnie ESI): 568,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 68
Wytwarzanie związku 68 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo]acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 55, lecz z rozpoczęciem od L-prolinolu (101 mg, mmol) dała związek 68 w tablicy 3 (85 mg, wydajność 57%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,85-6,95 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,72-3,82 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H), 1,95-2,20 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H);
MS (dodatnie ESI): 568,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 69
Wytwarzanie związku 69 w tablicy 3-N-(3,5-difluorofenylo)-2-(3-{[7-(3-{(2S)-2-hydroksypropylo]amino}propoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 55, lecz z rozpoczęciem od (S)-(+)-1-aminopropan-2-olu (75 mg, 1 mmol) dała związek 69 w tablicy 3 (67 mg, wydajność 48%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,90 (t, 1H), 6,84 (s, 1H),
4,31 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,15 (d, 3H);
MS (dodatnie ESI): 542,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 70
Wytwarzanie związku 70 w tablicy 3-N-(3,5-fluorofenylo)-2-(3-{[7-(3-{[(2H)-2-hydroksypropylo]amino}propoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 55, lecz z rozpoczęciem od (R)-(-)-1-aminopropan-2-olu (75 mg, 1 mmol) dała związek 70 w tablicy 3 (52 mg, wydajność 37%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,91 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,15 (d, 3H);
MS (dodatnie ESI): 542,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 71
Wytwarzanie związku 71 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 55, lecz z rozpoczęciem od (S)-(-)-3-hydroksypirolidyny (87 mg, 1 mmol) dała związek 71 w tablicy 3 (76 mg, wydajność 53%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 6,91 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,00-3,80 (m, 6R), 2,25 (m, 2H), 1,95 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 554,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 72
Wytwarzanie związku 72 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(3H)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilojacetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 55, lecz z rozpoczęciem od (R)-(+)-3-hydroksypirolidyny (87 mg, 1 mmol) dała związek 72 w tablicy 3 (76 mg, wydajność 53%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,90 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,00-3,80 (m, 6R), 2,25 (m, 2H), 1,95 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 554,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 73
Wytwarzanie związku 73 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(izobutylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
2-(3-{[7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)-N-(3,5-difluorofenylo)acetamid (2 g, 4 mmol) w 1-metylo-2-pirolidynonie (20 ml) poddano reakcji z jodkiem potasu (1,33 g, 8 mmol) i 2-(izobutyloamino)etanolem (1,88 g, 16 mmol) pod argonem, w temperaturze 60°C
PL 211 694 B1 przez 8 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem:metanolem (95:5) następnie dichlorometan: metanolowego roztworu amoniaku (95:5), z wytworzeniem związku 73 w tablicy 3 (1,05 g, wydajność 45%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,17-2,98 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,01 (d, 6H);
MS (dodatnie ESI): 584,3 (M + H)+.
P r z y k ł a d 74
Wytwarzanie związku 74 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(propylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 73, lecz z rozpoczęciem od 2-(propylamino)etanolu (1,83 ml, 16 mmol) dała związek 74 w tablicy 3 (900 mg, wydajność 39%):
1H-NMR (DMSO d6): 10,63 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,35 (br s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,83 (t, 3H);
MS (dodatnie ESI): 570,3 (M + H)+.
P r z y k ł a d 75
Wytwarzanie związku 75 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-{3-allilo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3,5-difluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 73, lecz z rozpoczęciem od 2-(alliloamino)-etanolu (101 mg, 1 mmol) w dimetyloacetamidzie (1,4 ml) w temperaturze 110°C przez 2,5 godziny dała związek 75 w tablicy 3 (52 mg, wydajność 33%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,91 (m, 1H),
6,84 (s, 1H), 5,90-6,10 (m, 1H), 5,50-5,75 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86-4,00 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 2,20-2,40 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 568,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 76
Wytwarzanie związku 76 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(prop-2-yn-1-ilo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 73, lecz z rozpoczęciem od 2-(prop-2-yn-1-yloamino)etanolu (99 mg, 1 mmol) i ogrzewaniem w temperaturze 105°C przez 12 godzin dała związek 76 w tablicy 3 (50 mg, wydajność 31%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,91 (m, 1H),
6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,30 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 566,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 77
Wytwarzanie związku 77 w tablicy 3 - N-(3,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)-(izopropylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo]acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 73, lecz z rozpoczęciem od 2-(izopropyloamino)etanolu (130 mg, 1 mmol) i ogrzewania w temperaturze 105°C przez 12 godzin i 125°C przez 8 godzin, dała związek 77 w tablicy 3 (40 mg, wydajność 25%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,18 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,30 (m, 6H);
MS (dodatnie ESI): 570,3 (M + H)+.
P r z y k ł a d 78
Wytwarzanie związku 78 w tablicy 3 - N-(3,5-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetylopropylo)-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-iloacetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 73, lecz z rozpoczęciem od 2-((2,2-dimetylopropylo)amino)etanolu (131 g, 1 mmol) i ogrzewaniem w temperaturze 130°C przez 2 godziny, dała związek 78 w tablicy 3 (42 mg, wydajność 25%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,30 (m, 2H);
PL 211 694 B1
MS (dodatnie ESI): 598,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 79
Wytwarzanie związku 79 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-(3-[cyklobutylo-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo]-N-(3,5-difluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 73, lecz z rozpoczęciem od 2-(cyklobutyloamino)etanolu (115 mg, 1 mmol) i ogrzewaniem w temperaturze 80°C przez 6 godzin w obecności jodku potasu (93 mg, 0,56 mmol), dała związek 79 w tablicy 3 (33 mg, wydajność 20%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,88 (m, 1H),
6.83 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,87-3,99 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 1,85 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 582,3 (M + H)+.
P r z y k ł a d 80
Wytwarzanie związku 80 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-{3-[(cyklopropylometylo)-(2-hydroksyetylo)amino]-propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3,5-difluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 79, lecz z rozpoczęciem od 2-((cyklopropylometylo)amino)etanolu (115 mg, 1 mmol) dała związek 80 w tablicy 3 (33 mg, wydajność 20%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,88 (m, 1H),
6.84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,20-3,45 (m, 4H), 3,15 (m, 2H),
2,30 (m, 2H), 1,12 (m, 1H), 0,68 (m, 2H), 0,42 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 582,3 (M + H)+.
P r z y k ł a d 81
Wytwarzanie związku 81 w tablicy 3 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroksmetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 73, lecz z rozpoczęciem od L-prolinolu (1,3 ml, 13,17 mmol) i 2-(3-{[7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)-N-(2,3-difluorofenylo)acetamidu (1,63 g, 3,24 mmol) dała związek 81 w tablicy 3 (1,64 g, wydajność 89%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (t, 2H),
6,84 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,77 (q, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,78 (m, 1H);
MS (dodatnie ESI): 568,3 (M + H)+.
P r z y k ł a d 82
Wytwarzanie związku 82 w tablicy 3 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetylopropylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-iloacetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od 2-((2,2-dimetylopropylo)amino)etanolu (131 mg, 1 mmol) w dimetyloacetamidzie w temperaturze 70°C przez 10 godzin dała związek 82 w tablicy 3 (64 mg, wydajność 33%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,19 (m, 2H),
6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,22 (d, 1H), 3,15 (d, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,09 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 598,3 (M + H)+.
P r z y k ł a d 83
Wytwarzanie związku 83 w tablicy 3-N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(propylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od 2-(propylo-amino)etanolu (700 mg, 68 mmol) i ogrzewaniem w temperaturze 85°C przez 5 godzin, dała związek 83 w tablicy 3 jako białawą substancję stałą (650 mg, wydajność 67%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,30-3,45 m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,1-3,20 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,95 (t, 3H);
MS (dodatnie ESI): 570,3 (M + H)+.
P r z y k ł a d 84
Wytwarzanie związku 84 w tablicy 3 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(izobutylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
PL 211 694 B1
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od 2-(izobutyloamino)etanolu (936 mg, 80 mmol) i ogrzewaniem w temperaturze 90°C przez 3,5 godziny, dała związek 84 w tablicy 3 jako białawą substancję stałą (810 mg, wydajność 69%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (m, 2H),
6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,01 (d, 6H);
MS (dodatnie ESI): 584,3 (M + H)+.
P r z y k ł a d 85
Wytwarzanie związku 85 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-{3-[cyklobutylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(2,3-difluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od 2-(cyklobutyloamino)etanolu (117 mg, 1 mmol) i jodku potasu (103 mg, 0,62 mmol) w dimetyloacetamidzie (2 ml) w temperaturze 95°C przez 4 godziny pod argonem dała związek 85 w tablicy 3 (97 mg, wydajność 56%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,92 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,98 (m, 3H), 3,68-3,80 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H),
3,15 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 1,65-1,82 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 582,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 86
Wytwarzanie związku 86 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-[cyklopentylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(2,3-difluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 85, lecz z rozpoczęciem od 2-(cyklopentyloamino)etanolu (129 mg, 1 mmol) dała związek 86 w tablicy 3 (86 mg, wydajność 48%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,14 (m, 2H),
6.83 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,78 (m, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,72 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 596,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 87
Wytwarzanie związku 87 w tablicy 3 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2H)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od (2H)-pirolidyn-2-ylometanolu (101 mg, 1 mmol) dała związek 87 w tablicy 3 (134 mg, wydajność 79%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,16 (m, 2H),
6.84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,70-3,85 (m, 1H), 3,52-3,70 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,75-2,20 (m, 4H);
MS (dodatnie ESI): 568,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 88
Wytwarzanie związku 88 w tablicy 3 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(prop-2-yn-1-ylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od 2-(prop-2-yno-1-amino)etanolu (99 mg, 1 mmol) dała związek 88 w tablicy 3 (128 mg, wydajność 75%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (m, 2H),
6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,30 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 566,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 89
Wytwarzanie związku 89 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-{3-[(cyklopropylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(2,3-difluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od 2-(cyklopropylometylo)amino)etanolu (115 mg, 1 mmol) dała związek 89 w tablicy 3 (6 mg, wydajność 3%);
1H-NMR (DMSO d6): 10,23 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,45 (m, 2H),
2,69 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,35 (d, 2H), 1,90 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,08 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 582,2 (M + H)+.
PL 211 694 B1
P r z y k ł a d 90
Wytwarzanie związku 90 w tablicy 3 - 2-{3-[(7-{3-[(cyklobutylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(2,3-difluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od 2-((cyklobutylometylo)amino)etanolu (129 mg, 1 mmol) dała związek 90 w tablicy 3 (134 mg, wydajność 75%);
1H-NMR (DMSO d6): 8,49 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70-7,78 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 6,75 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,60-3,80 (m, 2H), 3,00-3,40 (m, 4H), 2,50-2,80 (m, 4H), 1,61-2,40 (m, 7H);
MS (dodatnie ESI): 596,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 91
Wytwarzanie związku 91 w tablicy 3 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetoksyetylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od 2-((2,2-dimetoksyetylo)amino)etanolu (149 mg, 1 mmol) dała związek 91 w tablicy 3 (94 mg, wydajność 51%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,85 (t, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,30-3,55 (m, 10H), 2,30 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 616,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 92
Wytwarzanie związku 92 w tablicy 3 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od 4-(2-hydroksyetylo)piperydyny (129 mg, 1 mmol) dała związek 92 w tablicy 3 (113 mg, wydajność 63%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,56 (d, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,26 (m, 2H),
2,96 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,30-1,45 (m, 4H);
MS (dodatnie ESI): 596,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 93
Wytwarzanie związku 93 w tablicy 3 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-[3-({7-[3-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)propoksy]-6-metoksychinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-5-ylo]acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od piperydyn-4-olu (101 mg, 1 mmol) dała związek 93 w tablicy 3 (146 mg, wydajność 86%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,19 (m, 2H),
6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 1H), 1, 75-1,95 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 1H);
MS (dodatnie ESI): 568,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 94
Wytwarzanie związku 94 w tablicy 3 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo]acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od 2-piperazyn-1-yloetanolu (130 mg, 1 mmol) dała związek 94 w tablicy 3 (52 mg, wydajność 29%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (m, 2H),
6,84 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,45-3,78 (m, 8H), 3,44 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,30 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 597,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 95
Wytwarzanie związku 95 w tablicy 3 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(2-metoksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ilo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od 2-((2-metoksyetylo)amino)etanolu (119 mg, 1 mmol) dała związek 95 w tablicy 3 (124 mg, wydajność 71%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (m, 2H),
6,85 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,36 (m, 5H), 2,31 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 586,2 (M + H)+.
PL 211 694 B1
P r z y k ł a d 96
Wytwarzanie związku 96 w tablicy 3 - 2-{2-[(7-{3-[allilo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(2,3-difluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od 2-(alliloamino)-etanolu (101 mg, 1 mmol) dała związek 96 w tablicy 3 (99 mg, wydajność 58%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (m, 2H),
6.87 (s, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,60 (m, 2H), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (m, 4H), 3,82 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 2,34 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 568,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 97
Wytwarzanie związku 97 w tablicy 3 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(1 ,3-dioksolan-2-ylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od 2-((1,3-dioksolan-2-ylometylo)amino)etanolu (147 mg, 1 mmol) dała związek 97 w tablicy 3 (126 mg, wydajność 68%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,16 (m, 2H),
6,83 (s, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (m, 5H), 3,99 (s, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,45 (m, 6H), 2,30 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 614,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 98
Wytwarzanie związku 98 w tablicy 3 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[etylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od 2-(etyloamino)-etanolu (89 mg, 1 mmol) dała związek 98 w tablicy 3 (94 mg, wydajność 56%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,30 (m, 6H), 2,26 (m, 2H), 1,25 (t, 3H);
MS (dodatnie ESI): 556,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 99
Wytwarzanie związku 99 w tablicy 3 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(izopropylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od 2-(izopropyloamino)-etanolu (103 mg, 1 mmol) dała związek 99 w tablicy 3 (84 mg, wydajność 49%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (m, 2H),
6.88 (s, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,81 (m, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,33 (m, 6H);
MS (dodatnie ESI): 570,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 100
Wytwarzanie związku 100 w tablicy 3 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-1-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od 2-amino-2-metylopropan-1-olu (101 mg, 1 mmol) dała związek 100 w tablicy 3 (165 mg, wydajność 99%);
1H-NMR (DMSO d6): 8,48 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 4H), 4,25 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,16 (s, 6H);
MS (dodatnie ESI): 556,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 101
Wytwarzanie związku 101 w tablicy 3 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{[(2H)-1-(2-hydroksyetylo)-pirolidyn-2-ylo]metoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 54, lecz z rozpoczęciem od 2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-t-butoksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(2,3-difluorofenylo)acetamid (67 mg, 0,11 mmol) dała związek 101 w tablicy 3 (36 mg, wydajność 59%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,91 (m, 1H);
MS (dodatnie ESI): 554,1 (M + H)+.
2-{3-[(7-{[(2R)-1-(2-t-butoksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-(2,3-difluorofenylo)acetamid stosowany jako substrat otrzymano jak następuje. Ana52
PL 211 694 B1 logiczna reakcja do opisanej w przykład zie 5, lecz z rozpoczęciem od kwasu {3-[(7-{[(2R)-1-(2-t-butoksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-)pirazol-5-ilo}octowego (240 mg, 0,48 mmol) dała 2-{3-[(7-([(2R)-1-(2-t-butoksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(2,3-difluorofenylo)acetamid (72 mg, wydajność 25%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,19 (m, 2H),
6,85 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,20 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 610,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 102
Wytwarzanie związku 102 w tablicy 3 - N-(3-chlorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1 -ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1 H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od 2-(5-((7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino)-1H-pirazol-3-ilo)-N-(3-chlorofenylo)acetamidu (100 mg, 0,2 mmol) i L-prolinolu (71 mg, 0,7 mmol) dała związek 102 w tablicy 3 (73 mg, wydajność 64%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,47-3,70 (m, 4H), 3,12-3,35 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 2H), 1,97-2,20 (m, 2H), 1,85-1,97 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H);
MS (dodatnie ESI): 566,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 103
Wytwarzanie związku 103 w tablicy 3 - N-(3-chlorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo]acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 102, lecz z rozpoczęciem od D-prolinolu (71 mg, 0,7 mmol) dała związek 103 w tablicy 3 (75 mg, wydajność 66%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,95 (m, 4H);
MS (dodatnie ESI): 566,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 104
Wytwarzanie związku 104 w tablicy 3 - N-(3-chlorofenylo)-2-[3-({7-[3-(3-hydroksypiperydyn-1 -ylo)propoksy]-6-metoksychinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-5-ilo]acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 102, lecz z rozpoczęciem od piperydyn-3-olu (71 mg, 0,7 mmol) dała związek 104 w tablicy 3 (82 mg, wydajność 72%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s,; 1H), 7,86 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,09 (m, 0,5H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,70 (m, 0,5H), 2,60-3,55 (m, 6H), 1,15-3,40 (m, 6H);
MS (dodatnie ESI): 566,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 105
Wytwarzanie związku 105 w tablicy 3 - N-(3-chlorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[etylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-iloacetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 102, lecz z rozpoczęciem od 2-(etyloamino)etanolu (78 mg, 0,87 mmol) dała związek 105 w tablicy 3 (72 mg, wydajność 52%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,08-7,15 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,70-3,82 (m, 2H), 3,20-3,45 (m, 6H), 2,20-2,35 (m, 2H), 1,26 (t, 3H);
MS (dodatnie ESI): 554,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 106
Wytwarzanie związku 106 w tablicy 4 - 2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino-1H-pirazol-5-ylo}-N-(3-metoksyfenylo)acetamidu
Kwas {3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}octowy (118 mg, 0,25 mmol) w dimetyloformamidzie (1,2 ml) poddano reakcji z 3-metoksyaniliną (46 mg, 0,37 mmol) w obecności chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (81 mg, 0,42 mmol), 2-hydroksypirydyno-1 -tlenku (42 mg, 0,37 mmol) w temperaturze 55°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej LCMS otrzymując związek 106 w tablicy 4 (50 mg, wydajność 35%);
PL 211 694 B1 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,16 (d, 1H),
6,83 (s, 1H), 6,66 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,87 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 576,6 (M + H)+.
Kwas {3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}octowy użyty jako substrat otrzymano jak następuje. Kwas (3-{[7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)octowy (7,83 g, 20 mmol) w dimetyloacetamidzie (30 ml) poddano reakcji z 4-(hydroksymetylo)piperydyną (8,05 g, 70 mmol) w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość utarto z mieszaniną dichlorometan:octan etylu (1:1). Pastę odzyskano i rozpuszczono w mieszaninie dichlorometan:metanol. Etanolowy HCl (7,0 N) (10 ml, 70 mmol) dodano do mieszaniny i rozpuszczalniki odparowano. Metanol (200 ml) dodano do substancji stałej i mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do mniejszej objętości i dodano dichlorometan. Powstałą substancję stałą odzyskano przez odsączenie i osuszono otrzymując kwas {3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}octowy (6,5 g, wydajność 60%) jako żółtą substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,24-3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,47 (m, 2H).
P r z y k ł a d 107
Wytwarzanie związku 107 w tablicy 4 - 2-{3-[7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksy-chinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-fenyloacetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od aniliny (35 mg, 0,37 mmol) dała związek 107 w tablicy 4 (106 mg, wydajność 75%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,31 (t, 3H), 7,05 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H),
1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 546,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 108
Wytwarzanie związku 108 w tablicy 4 - N-(4-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 4-fluoroaniliny (42 mg, 0,37 mmol) dała związek 108 w tablicy 4 (127 mg, wydajność 88%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,14 (t, 2H),
6,82 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 564,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 109
Wytwarzanie związku 109 w tablicy 4 - N-(3,5-dichlorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 3,5-dichloroaniliny (62 mg, 0,37 mmol) dała związek 109 w tablicy 4 (46 mg, wydajność 28%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (s, 1H),
6,84 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 614,4 (M + H)+.
P r z y k ł a d 110
Wytwarzanie związku 110 w tablicy 4 - N-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 5-chloro-2-metoksyaniliny (60 mg, 0,37 mmol) dała związek 110 w tablicy 4 (65 mg, wydajność 41%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,08 (m, 2H),
6,81 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,69 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 610,5 (M + H)+.
PL 211 694 B1
P r z y k ł a d 111
Wytwarzanie związku 111 w tablicy 4 - 2-{3-[7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-[3-(trifluorometylo)fenylo]acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz rozpoczęciem od 3-trifluorometyloaniliny (61 mg, 0,37 mmol) dała związek 111 w tablicy 4 (75 mg, wydajność 47%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,31 (s, 4), 6,85 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 614,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 112
Wytwarzanie związku 112 w tablicy 4 - 2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ylo}-N-(3-hydroksyfenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 3-hydroksyaniliny (41 mg, 0,37 mmol) dała związek 112 w tablicy 4 (118 mg, wydajność 82%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,30 (m, 4H),
2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 562,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 113
Wytwarzanie związku 113 w tablicy 4 - 2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-nitrofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 3-nitroaniliny (52 mg, 0,37 mmol) dała związek 113 w tablicy 4 (62 mg, wydajność 40%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,30 (d, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 591,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 114
Wytwarzanie związku 114 w tablicy 4 - 2-{3-[7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-1H-indazol-5-iloacetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 1H-indazolo-5-aminy (51 mg, 0,37 mmol) dała związek 114 w tablicy 4 (95 mg, wydajność 63%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 586,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 115
Wytwarzanie związku 115 w tablicy 4 - N-(4-bromo-2-fluorofenylo)-2-(3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 4-bromo-2-fluoroaniliny (72 mg, 0,37 mmol) dała związek 115 w tablicy 4 (28 mg, wydajność 16%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,35 (d, 1H),
7,31 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 644,4 (M + H)+.
P r z y k ł a d 116
Wytwarzanie związku 116 w tablicy 4 - N-(3-chlorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 3-chloroaniliny (48 mg, 0,37 mmol) dała związek 116 w tablicy 4 (96 mg, wydajność 64%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (m, 2H),
7,13 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 580,5 (M + H)+.
PL 211 694 B1
P r z y k ł a d 117
Wytwarzanie związku 117 w tablicy 4 - N-(2-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]ropoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-iloacetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 2-fluoroaniliny (42 mg, 0,37 mmol) dała związek 117 w tablicy 4 (74 mg, wydajność 50%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 564,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 118
Wytwarzanie związku 118 w tablicy 4 - N-(3,5-dimetoksyfenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)-piperydyn-1-ylo]propoksy]-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 3,5-dimetoksyaniliny (58 mg, 0,37 mmol) dała związek 118 w tablicy 4 (89 mg, wydajność 57%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,82 (s, 1H),
6,24 (m, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,60 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,40 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 606,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 119
Wytwarzanie związku 119 w tablicy 4 - 2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(5-metylopirydyn-2-ylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 2-amino-5-pikoliny (41 mg, 0,37 mmol) dała związek 119 w tablicy 4 (89 mg, wydajność 62%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (m, 5H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,40 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 561,6 (M + H)+.
P r z y k ł a d 120
Wytwarzanie związku 120 w tablicy 4 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 81, lecz z rozpoczęciem od 4-(hydroksymetylo)piperydyny (115 mg, 1 mmol) dała związek 120 w tablicy 4 (138 mg, wydajność 79%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (m, 2H),
6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,40 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 582,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 121
Wytwarzanie związku 121 w tablicy 4 - N-(3-chloro-2-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylopropoksy}-6-metoksychinazolin-4-ilo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 3-chloro-2-fluoroaniliny (55 mg, 0,37 mmol) dała związek 121 w tablicy 4 (16 mg, wydajność 9%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,21 (m, 1H),
6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,40 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 598,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 122
Wytwarzanie związku 122 w tablicy 4 - N-(2,5-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)-piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 2,5-difluoroaniliny (49 mg, 0,37 mmol) dała związek 122 w tablicy 4 (15 mg, wydajność 8%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,43 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 582,5 (M + H)+.
PL 211 694 B1
P r z y k ł a d 123
Wytwarzanie związku 123 w tablicy 4 - N-[2-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo]-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 2-fluoro-5-trifluorometyloaniliny (68 mg, 0,37 mmol) dała związek 123 w tablicy 4 (6 mg, wydajność 1%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,50 (m, 1H),
7.31 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,20- 3,35 (m, 4H),
2,98 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,42 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 632,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 124
Wytwarzanie związku 124 w tablicy 4 - N-(3,4-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)-piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 3,4-difluoroaniliny (49 mg, 0,37 mmol) dała związek 124 w tablicy 4 (85 mg, wydajność 56%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H),
6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,44 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 582,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 125
Wytwarzanie związku 125 w tablicy 4 - N-(2,4-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)-piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 2,4-difluoroaniliny (49 mg, 0,37 mmol) dała związek 125 w tablicy 4 (62 mg, wydajność 41%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,42 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 582,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 126
Wytwarzanie związku 126 w tablicy 4 - N-(3-chloro-4-fluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 3-chloro-4-fluoroaniliny (55 mg, 0,37 mmol) dała związek 126 w tablicy 4 (84 mg, wydajność 54%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (t, 1H),
7.32 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,45 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 598,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 127
Wytwarzanie związku 127 w tablicy 4 - N-[2-(difluorometoksy)fenylo]-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 2-difluorometoksyaniliny (60 mg, 0,37 mmol) dała związek 127 w tablicy 4 (49 mg, wydajność 30%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,93 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,10-7,30 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,20-3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,42 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 612,5 (M + H)+.
P r z y k ł a d 128
Wytwarzanie związku 128 w tablicy 4 - N-(3-cyjanofenylo)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetylo)-piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz z rozpoczęciem od 3-cyjanoaniliny (45 mg, 0,37 mmol) dała związek 128 w tablicy 4 (65 mg, wydajność 43%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,51 (m, 2H),
7,30 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,20- 3,35 (m, 4H),
2,96 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,44 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 571,6 (M + H)+.
PL 211 694 B1
P r z y k ł a d 129
Wytwarzanie związku 129 w tablicy 4 - N-(3-bromofenylo)-2-{3-[{7-{3-[4-(hydroksymetylo)-piperydyn-1-ylo]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 106, lecz rozpoczęciem od 3-bromoaniliny (65 mg, 0,37 mmol) dała związek 129 w tablicy 4 (62 mg, wydajność 32%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 6,84 s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,60 (m, H), 3,20-3,35 (m, 4H),
2,98 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 626,4 (M + H)+.
P r z y k ł a d 130
Wytwarzanie związku 130 w tablicy 5 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[etylo(2-hydroksyetylo)-amino]propoksy}chinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo]acetamidu
2-(3-{[7-(3-chloropropoksy)chinazolin-4-ylo]amino)-1H-pirazol-5-ilo)-N-(2,3-difluorofenylo)acetamid (300 mg, 0,634 mmol), jodek potasu (210 mg, 1,27 mmol), dimetyloaminę (2 ml) i 2-(etyloamino)etanol (226 mg, 2,54 mmol) połączono i ogrzewano do 50°C przez 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (20 ml) i wprowadzono na kolumnę z krzemionką 40S Biotage. Elucja dichlorometanem, a następnie zwiększenie polarności do dichlorometanu:metanolu (9:1), następnie dichlorometanu:metanolu:amoniaku (9:1:0,8) dała związek 130 w tablicy 5 jako bladoróżową substancję stałą (181 mg, wydajność 54%);
1H-NMR (DMSO d6): 12,35 (s, 1H), 10,25 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,33 (t, 1H),4,17 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,49 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 0,96 (t, 3H);
MS (ujemne ESI): 524 (M - H)-,
MS (dodatnie ESI): 526 (M + H)+.
2-(3-{[7-(3-chloropropoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)-N-(2,3-difluorofenylo)acetamid, użyty jako ibstrat otrzymano jak następuje:
a) Kwas 2-amino-4-fluorobenzoesowy (15 g, 96 mmol) rozpuszczono w 2-metoksyetanolu (97 ml). Dodano octan formamidyny (20,13 g, 193,4 mmol) i mieszaninę ogrzewano do rżenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężono i pozostałość mieszano w wodnym roztworze wodorotlenku amonu (0,01 N, 250 ml) przez godzinę. Zawiesinę przesączono, przemyto wodą i osuszono nad pentachlorkiem fosforu otrzymując 7-fluorochinazolin-4-(3H)-on jako białawą substancję stałą (10,35 g, wydajność 65%);
1H-NMR (DMSO d6): 12,32 (br s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,39 (m, 1H);
MS (ujemne ESI): 163 (M - H)-,
MS (dodatnie ESI): 165 (M + H)+.
b) Wodorek sodu (14,6 g, 365 mmol) dodano w temperaturze 0°C do roztworu 1,3-propanodiolu (27,8 g, 365 mmol) w dimetyloformamidzie (70 ml). 7-fluorochinazolin-4-(3H)on (10 g, 60,9 mmol) dodano porcjami i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60°C, następnie w temperaturze 110°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C, zalano wodą (280 ml) i pH ustawiono na 5,9. Powstałą awiesinę przesączono, przemyto wodą, następnie eterem i osuszono nad pentachlorkiem fosforu otrzymując 7-(3-hydroksypropoksy)chinazolin-4-(3H)on jako biały proszek (12,41 g, wydajność 92%);
1H-NMR (DMSO d6): 11,90 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 1,92 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 221 (M + H)+.
c) 7-(3-hydroksypropoksy)chinazolin-4-(3H)-on (10,5 g, 47,7 mmol) i chlorek tionylu (100 ml, 137 mmol) połączono. Dodano dimetyloformamid (1 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 85°C przez godzinę. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono toluenem i odparowano do suchej masy. Powtórzono operację do usunięcia całego chlorku tionylu. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Części organiczne połączono, osuszono (siarczan magnezu) i zatężono pozostawiając żółtą substancję stałą. Ucieranie z eterem usunęło mniej rozpuszczalne zanieczyszczenia i eterowy przesącz zatężono otrzymując 4-chloro-7-(3-chloropropoksy)chinazolinę jako białawą substancję stałą (8,5 g, wydajność 70%);
1H-NMR (DMSO d6): 13,25 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,23 (m, 2H);
PL 211 694 B1
MS (dodatnie ESI): 257,259 (M + H)+.
d) 4-chloro-7-(3-chloropropoksy)chinazolinę (2,5 g, 9,72 mmol) i kwas (3-amino-1H-pirazol-5-ilo)octowy (1,37 g, 9,72 mmol) połączono w dimetyloformamidzie (25 ml). Roztwór 4 M HCl w dioksanie (1,25 ml, 4,8 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 90°C przez 40 minut. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (250 ml) i przesączono przez celit. Kwasowy roztwór zalkalizowano do pH 4,9 i żółty proszek przesączono. (Przy pH 3, wytrąciła się czerwona substancja stała, którą wydzielono, zawieszono w wodzie i zalkalizowano do pH 12. Ostrożne ustawienie pH 4,8 jeszcze raz spowodowało strącenie żółtego proszku, który połączono z pierwszym rzutem). Substancję stałą przemyto eterem dietylowym i osuszono nad pentachlorkiem fosforu otrzymując kwas (3-{[7-(3-chloropropoksy)chinazolin-4-ylo]amino-(1H-pirazol-5-ilo)octowy jako bladopomarańczową substancję stałą (2,88 g, wydajność 82%);
1H-NMR (DMSO d6): 12,60 (br s, 2H), 10,78 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,24 (m, 2H);
MS (ujemne ESI): 360,362 (M - H)-,
MS (dodatnie ESI): 362,364 (M + H)+.
e) 2,3-difluoroanilinę (1,15 g, 8,95 mmol) dodano do zawiesiny kwasu (3-{[7-(3-chloropropoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)octowego (2,70 g, 7,46 mmol) w pirydynie (30 ml) i mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C. Tlenochlorek fosforu (1,14 g, 7,46 mmol) dodano kroplami i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę. Mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia i dodano więcej tlenochlorku fosforu (0,5 ml). Mieszano przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu:eterem (100 ml : 37 ml) i mieszano przez 18 godzin. Osad przesączono, zawieszono w wodzie i zobojętniono wodorotlenkiem amonu (7%, 15 ml). Powstałą żółtą zawiesinę przesączono, przemyto wodą i osuszono (pentatlenek fosforu) otrzymując 2-3-{[7-(3-chloropropoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-1-ilo)-N-(2,3-difluorofenylo)acetamid jako pomarańczowy proszek (3,15 g, wydajność 89%);
1H-NMR (DMSO d6): 10,64 (br s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 6H), 6,68 (s, LH), 4,27 (t, 2H), 3,83 (m, 4H), 2,25 (m, 2H);
MS (ujemne ESI): 471,473 (M - H)-,
MS (dodatnie ESI): 473,475 (M + H)+.
P r z y k ł a d 131
Wytwarzanie związku 131 w tablicy 5 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(izopropylo)amino]propoksy}chinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 130, lecz z rozpoczęciem od 2-(izopropyloamino)etanolu (262 mg, 2.54 mmol) dała związek 131 w tablicy 5 jako różową substancję stałą (182 mg, wydajność 53%);
1H-NMR (DMSO d6): 12,35 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,29 (br s, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,38 (dt, 2H), 2,88 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 0,93 (d, 6H);
MS (ujemne ESI): 538 (M - H)-,
MS (dodatnie ESI): 540 (M + H)+.
P r z y k ł a d 132
Wytwarzanie związku 132 w tablicy 5 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksy}chinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 130, lecz rozpoczęciem od D-prolinolu (257 mg, 2,54 mmol) dała wiązek 132 w tablicy 5 jako różową substancję stałą (206 mg, wydajność 60%);
1H-NMR (DMSO d6, AcOD): 11,60 (br s, 7H), 10,25 (s, 1H), 8,52 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,60-1,90 (m, 4H);
MS (ujemne ESI): 536 (M - H)-,
MS (dodatnie ESI): 538 (M + H)+.
P r z y k ł a d 133
Wytwarzanie związku 133 w tablicy 5 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(propylo)amino]propoksy}chinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 130, lecz z rozpoczęciem od 2-(n-propyloamino)etanolu (262 mg, 2,54 mmol) dała związek 133 w tablicy 5 jako różową substancję stałą (168 mg, wydajność 49%);
PL 211 694 B1 1H-NMR (DMSO d6): 12,35 (s, 1H), 10,22 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,30 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,39 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,82 (t, 3H);
MS (ujemne ESI): 538 (M - H)-,
MS (dodatnie ESI): 540 (M + H)+.
P r z y k ł a d 134
Wytwarzanie związku 134 w tablicy 5 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(prop-2-yn-1-ylo)amino]propoksy}chinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 130, lecz z rozpoczęciem od 2-(prop-2-yn-1-yloamino)etanolu (220 mg, 2,22 mmol) dała związek 134 w tablicy 5 jako beżową substancję stałą (162 mg, wydajność 48%);
1H-NMR (DMSO d6): 12,40 (s, 1H), 10,22 (br s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,17 (m, 4H), 6,78 (br s, 1H), 4,52 (br s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,49 (s, 4H), 3,17 (s, 1H), 2,70 (s, 2H), 2,60 (s, 2H), 1,93 (m, 2H);
MS (ujemne ESI): 534 (M - H)-,
MS (dodatnie ESI): 536 (M + H)+.
P r z y k ł a d 135
Wytwarzanie związku 135 w tablicy 5 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(izobutylo)amino]propoksy}chinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 130, lecz z rozpoczęciem od 2-(izobutyloamino)etanolu (260 mg, 2,22 mmol) dała związek 135 w tablicy 5 jako beżową substancję stałą (168 mg, wydajność 48%);
1H-NMR (DMSO d6): 12,35 (s, 1H), 10,28 (br s, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,57 (br s, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,16 (d, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 0,83 (d, 6H);
MS (ujemne ESI): 552 (M - H)-,
MS (dodatnie ESI): 554 (M + H)+.
P r z y k ł a d 136
Wytwarzanie związku 136 w tablicy 5 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetylopropylo)-(2-hydroksyetylo)amino]propoksy}chinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 130, lecz z rozpoczęciem od 2-[(2,2-dimetylopropylo)amino]etanolu (291 mg, 2,22 mmol) dała związek 136 w tablicy 5 jako beżową substancję stałą (93 mg, wydajność 26%);
1H-NMR (DMSO d6): 12,36 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,19 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,54 (ra, 2H), 2,21 (s, 2H), 1,89 (m, 2H), 0,83 (s, 9H);
MS (ujemne ESI): 566 (M - H)-,
MS (dodatnie ESI): 568 (M + H)+.
P r z y k ł a d 137
Wytwarzanie związku 137 w tablicy 6 - N-(3-fluorofenylo)-2-[3-({5-{[1-(2-hydroksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]chinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-5-ilo]acetamidu
2-[3-({5-{[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]chinazolin-4-ylo)amino)-1H-pirazol-5-ilo]-N-(3-fluorofenylo)acetamid (102 mg, 0,117 mmol) potraktowano mieszaniną dichlorometan:kwas trifluorooctowy (5:1) w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej LCMS otrzymując związek 137 w tablicy 6 (55 mg, wydajność 71%);
1H-NMR (DMSO d6): 10,44 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,44 (s, H), 7,61 (d, 1H), 7,31-7,39 (m, 1H),
7,33 (s, 1H), 6,91 (t,.H), 6,87 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,87 (br s,.H), 4,40 (t, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,19-2,47 (m, 14H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,91 (m, 2H),
1,84 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 662,3 (M + H)+.
2-[3-({5-{[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]chinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-5-ilo]-N-(3-fluorofenylo)acetamid użyty jako substrat otrzymano jak następuje:
PL 211 694 B1
a) Roztwór 5,7-difluorochinazolin-4-(3H)-onu (1,82 g, 10 mmol) i 1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-olu (1,91 g, 9,5 mmol) w tetrahydrofuranie (40 ml) potraktowano t-butanolanem potasu (3,36 g, 30 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucja dichlorometanem:metanolowym roztworem amoniaku (95:5) dała 5-{[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-fluorochinazolin-4-(3H)on (2,88 g, wydajność 83%);
1H-NMR (DMSO d6): 7,98 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,58 (br s, 1H), 3,43 (t, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,13 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 364,3 (M + H)+.
b) 5-{[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-fluorochinazolin-4-(3H)on (5,45 mg, 1,5 mmol) w bezwodnym diglymie (15 ml) poddano reakcji z 3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propan-1-olem (474 mg, 3 mmol) w obecności t-butanolanu potasu (11,77 g, 10 mmol) w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (10 ml) i wodą (10 ml) i pH ustawiono na 7,7. Mieszaninę ekstrahowano kilka razy dichlorometanem i fazę organiczną osuszono (siarczan magnezu), odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucja dichlorometanem:metanolowym roztworem amoniaku (9:1) dała 5-{[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4ylo]ok-sy}-7-[3-(4-etylopiperazyn-1-ylo)propoksy]chinazolin-4-(3H)on (411 mg, wydajność 55%);
1H-NMR (DMSO d6): 7,89 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,49 (br s, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,75 (m, H), 2,52 (m, 2H), 2,22-2,43 (m, 12H), 2,14 (s, 3H), 1,88 (m, H), 1,69 (m, 2H), 1,12 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 502,4 (M + H)+.
c) 5-{[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]chinazolin-4-(3H)on (400 mg, 0,8 mmol) w dichloroetanie (8 ml) poddano reakcji z trifenylofosfiną (420 mg, 1,6 mmol) i tetrachlorkiem węgla (0,78 ml, 8 mmol) w temperaturze 70°C przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w izopropanolu (8 ml) i poddano reakcji z kwasem (3-amino-1H-pirazol-5-ilo)octowym (124 mg, 0,88 mmol) w temperaturze 80°C pod argonem przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej LCMS otrzymując kwas [3-({5-{[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]chinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-5-ilo]octowy (270 mg, wydajność 54%);
1H-NMR (DMSO d6): 8,99 (s, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 5, 08-5, 38 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,2995 (m, 21H), 3,22 (t, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,08-2,39 (m, 6H), 1,20 (m, 9H);
MS (dodatnie ESI): 625,3 (M + H)+.
d) Kwas [3-({5-{[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]chinazolin-4-ylo]amino)-1H-pirazol-5-ilo]octowy (140 mg, 0,22 mmol) w dimetyloformamidzie (1 ml) poddano reakcji z 3-fluoroaniliną (24 μ|, 0,25 mmol) w obecności chlorowodorku 1-(3-dimetylominopropylo)-3-etylokarbodiimidu (48 mg, 0,25 mmol) i 2-hydroksypirydyno-1-tlenku (27 mg, 0,24 mmol) w temperaturze 10°C przez 45 minut. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucja dichlorometanem:metanolem (97:3), następnie dichlorometanem:metanolowym roztworem amoniaku (95:5) dała 2-[3-({5-{[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propoksy]chinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-5-ilo]-N-(3-fluorofenylo)acetamid (109 mg, wydajność 58%);
1H-NMR (DMSO d6): 10,44 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,30-7,38 (m, 1H),
7,33 (s, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,86 (br s, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,20-2,48 (m, 12H), 2,17 (t, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,11 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 718,1 (M + H)+.
P r z y k ł a d 138
Wytwarzanie związku 138 w tablicy 6 - N-(3-fluorofenylo)-2-[5-({7-metoksy-5-[(1-metylopiperydyn-4-ylo)oksy]chinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-3-ilo]acetamidu
Kwas [5-({7-metoksy-5-[(1-metylopiperydyn-4-ylo)oksy]chinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-3-ilo]-octowy (95 mg, 2 mmol) w dimetyloformamidzie (1 ml) poddano reakcji z 3-fluoroaniliną (21 μ|, 0,22 mmol) w obecności chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (46 mg, 0,24 mmol) i 2-hydroksypirydyno-1-tlenku (24 mg, 0,22 mmol) w temperaturze 60°C przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucja dichlorometanem, następnie zwiększenie polarności do dichlorometanu:metanolowego roztworu amoniaku (9:1) dała związek 138 w tablicy 6 (30 mg, wydajność 30%);
PL 211 694 B1 1H-NMR (DMSO d6): 8,47 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,90 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 506,2 (M + H)+.
Kwas [5-({7-metoksy-5-[(1-metylopiperydyn-4-ylo)oksy]chinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-3-ilo]-octowy użyty jako substrat otrzymano jak następuje:
a) Chlorowodorek 3,5-dimetoksyaniliny (80,21 g, 0,424 mol) dodano ostrożnie do chlorku oksalilu (136 ml, 1,56 mol) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Roztwór ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Metanol (300 ml) dodano do pozostałości i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia i powstały osad odsączono i przemyto metanolem, otrzymując 4,6-dimetoksyizatynę (40,4 g, 46%) jako żółtą substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6): 10,86 (br s, 1H), 6,17 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
b) 4,6-dimetoksyizatynę (5,00 g, 24,0 mmol) rozpuszczono w 33% (wagowo/objętościowo) wodnym roztworze wodorotlenku sodu (42 ml) w temperaturze 75°C. Do tego roztworu dodano nadtlenek wodoru (30%, 8 ml) kroplami w czasie 30 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze 75°C i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano lód i mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 1 stężonym kwasem chlorowodorowym. Powstały osad przesączono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując chlorowodorek kwasu 2-amino-4,6-dimetoksybenzoesowego (3,3 g, wydajność 59%) jako bladożółtą substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6): 5,92 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 3H);
MS (dodatnie ESI): 198 (M + H)+.
c) Siarczan dimetylu (1,04 ml, 11,0 mmol) dodano kroplami do mieszaniny węglanu potasu (3,34 g, 24,2 mmol) i kwasu 2-amino-4,6-dimetoksybenzoesowego (2,56 g, 11,0 mmol) w dimetyloformamidzie (70 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę, następnie wylano do wody. Powstały osad przesączono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Przesącz ekstrahowano octanem etylu i połączone organiczne ekstrakty osuszono (siarczan magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Połączone substancje stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2-amino-4,6-dimetoksybenzoesan metylu (1,8 g, wydajność 77%) jako żółtą krystaliczną substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6): 6,13 (s, 2H), 5,90 (d, 1H), 5,75 (d,), 3,68 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
d) Roztwór 2-amino-4,6-dimetoksybenzoesanu metylu (600 mg, 2,8 mmol) i octanu formamidyny (650 mg, 6,3 mmol) w metoksyetanolu (7 ml) ogrzewano w temperaturze 120°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężono pod zmiejszonym ciśnieniem i pozostałość utarto z metanolem otrzymując 5,7-dimetoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-(3H)on ako beżową substancję stałą (290 mg, wydajność 58%);
1H-NMR (DMSO d6): 11,62 (br s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H);
MS (dodatnie ESI): 207 (M + H)+.
e) Bromek magnezu (3,83 g, 20,8 mmol) dodano ostrożnie do 5,7-dimetoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-(3H)onu (4,29 g, 0,8 mmol) w pirydynie (60 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość utarto z wodą i przesączono otrzymując 7-metoksychinazolino-4,5-diol (3,72 g, wydajność 93%) jako białawą substancję stałą;
MS (dodatnie ESI): 193 (M + H)+.
f) Wodorek sodu (60 mg, 1,49 mmol) dodano porcjami w czasie 5 minut do 7-metoksychinazolino-4,5-diolu (260 mg, 1,35 mmol) w dimetyloformamidzie (2 ml) w temperaturze 0°C. Dodano kroplami piwalan chlorometylu (200 yl, 1,36 mmol) w czasie 15 minut z wytworzeniem przejrzystego pomarańczowego roztworu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez dalsze 18 godzin. Reakcja była niekompletna według TLC, więc mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano wodorek sodu (10 mg, 0,25 mmol), a następnie piwalan chlorometylu (26 pl, 0,18 mmol). Reakcja zakończyła się po wymieszaniu przez godzinę w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 2-10% metanolu w dichlorometanie, otrzymując piwalan (5-hydroksy-7-metoksy-4-oksochinazolin-3-(4H)ylo)metylu (170 mg, wydajność 41%) jako kremową substancję stałą;
PL 211 694 B1 1H-NMR (DMSO d6): 11,42 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 5,86 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,11 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 305 (M + H)+.
g) Piwalan (5-hydroksy-7-metoksy-4-oksochinazolin-3-(4H)-ylo)metylu (500 mg, 1,63 mmol), 4-hydroksy-N-metylopiperydynę (280 mg, 2,45 mmol) i trifenylofosfinę (640 mg, 2,45 mmol) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (8 ml), w atmosferze azotu w temperaturze 0°C. Dodano kroplami roztwór azodikarboksylanu di-t-butylu (560 mg, 2,45 mmol) w dichlorometanie (1 ml) w czasie 5 minut i powstały żółty roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 18 godzin. Kolejny 1 równoważnik wszystkich reagentów dodano w tej samej kolejności jak powyżej w tych samych warunkach reakcji i pozostawiono z mieszaniem na kolejne 12 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 2-8% metanolu w dichlorometanie, otrzymując piwalan (7-metoksy-5-((1-metylopiperydyn-4-ylo)oksy-4-oksochinazolin-3-(4H)ylo)metylu (370 mg, wydajność 56%) jako kremową substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6): 8,16 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,11 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 405 (M + H)+.
h) 7,0 N amoniak w metanolu (25 ml) dodano do piwalanu (7-metoksy-5-((1 -metylopiperydyn-4-ylo)oksy)-4-oksochinazolin-3-(4H)-ylo)metylu (370 mg, 0,92 mmol) i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który utarto z eterem dietylowym otrzymując pomarańczową substancję stałą, którą zebrano przez sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 7-metoksy-5-((1-metylopiperydyn-4-ylo)oksy)chinazolin-4-(3H)on (200 mg, wydajność 75%);
1H-NMR (DMSO d6): 11,60 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,64 (d, 2H), 6,53 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,68 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 290 (M + H)+.
i) Roztwór 7-metoksy-5-((1-metylopiperydyn-4-ylo)oksy)chinazolin-4(3H)onu (3,00 g, 10,4 mmol) i diizopropyloetyloaminy (5 ml) w dichlorometanie (300 ml) mieszano w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu. Dodano chlorek fosforylu (10 ml) i powstały pomarańczowy roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do temperatury otoczenia i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę chlorku fosforylu usunięto następnie azeotropowo z toluenem otrzymując surowy produkt jako pomarańczowy olej. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 5% trietyloaminą w dichlorometanie, dało pomarańczową substancję stałą, którą następnie oczyszczono przez ucieranie z acetonitrylem i następnie osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4-chloro-5-(N-metylopiperydyn-4-yloksy)-7-metoksychinazolinę (2,4 g, wydajność 75%) jako bladożółtą bezpostaciową substancję stałą;
1H-NMR (CDCI3) 8,80 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (m, 4H);
MS (dodatnie ESI): 308, 310 (M + H)+.
j) 4-chloro-7-metoksy-5-[(1-metylopiperydyn-4-ylo)oksy]chinazolinę (307 mg, 0,85 mmol) skondensowano z kwasem (3-amino-1H-pirazol-5-ilo)octowym (132 mg, 0,93 mmol) w dimetyloacetamidzie (3 ml) i kwasie chlorowodorowym w dioksanie (4,0 N roztwór, 467 μl) w temperaturze 90°C przez godzinę. Rozpuszczalnik odparowano i resztkowy olej utarto z etanolem:eterem dietylowym otrzymując kwas [5-({7-metoksy-5-[(1-metylopiperydyn-4-ylo)oksy]chinazolin-4-ylo}amino)-1H-pirazol-3-ilo]octowy jako beżową substancję stałą (320 mg, wydajność 78%);
1H-NMR (DMSO d6): 8,88 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,05-5,45 (m, 1H), 3,96 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,10-3,60 (m, 4H), 2,80 (m, 3H), 2,00-2,50 (m, 4H);
MS (dodatnie ESI): 413,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 139
Wytwarzanie związku 139 w tablicy 6 - N-(2,3-difluorofenylo)-2-{3-[(5,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 137d, lecz z rozpoczęciem od kwasu {3-[(5,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)amino]-1 H-pirazol-5-ilo}octowego (165 mg, 0,5 mmol) i 2,3-difluoroaniliny (70 pl, 0,6 mmol) w temperaturze 50°C przez 10 godzin dała związek 139 w tablicy 6 (30 mg, wydajność 14%);
PL 211 694 B1 1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,82 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,09-7,16 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 2H);
MS (dodatnie ESI): 441,0 (M + H)+.
{3-[(5,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}kwas octowy użyty jako substrat otrzymano jak następuje:
a) Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 137c, lecz z rozpoczęciem od 5,7-dimetoksychinazolin-4-(3H)onu (618 mg, 3 mmol - patrz opis patentowy WO 0194341) dała kwas {3-[(5,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}octowy (913 mg, wydajność 92%);
1H-NMR (DMSO d6): 10,72 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,72 (s, 2H);
MS (dodatnie ESI): 330,1 (M + H)+.
P r z y k ł a d 140
Wytwarzanie związku 140 w tablicy 6 - 2-(3-{[5,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]amino-1H-pirazol-5-ilo)-N-(2,3-difluorofenylo)acetamidu
Roztwór chlorku fosforylu (51 μ|, 0,55 mmol) w dichlorometanie (0,5 ml) dodano powoli w temperaturze 0°C do roztworu kwasu (3-{[5,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)octowego (209 mg, 0,5 mmol) i 2,3-difluoroaniliny (61 μ!, 0,6 mmol) w pirydynie (2 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Następnie, lód dodano do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 0°C i rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej LCMS otrzymując związek 140 w tablicy 6 (26 mg, wydajność 10%);
1H-NMR (DMSO d6): 10,22 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,14-7,23 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,84 (s, 4H), 3,71 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,33 (s, 3H);
MS (dodatnie ESI): 529,1 (M + H)+.
Kwas (3-{[5,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo) octowy użyty jako substrat otrzymano jak następuje:
a) 5,7-difluorochinazolin-4-(3H)on (728 mg, 4 mmol) w diglymie (15 ml) i t-butanolan potasu (4,48 g, 32 mmol) poddano reakcji z 2-metoksyetanolem (2,52 ml, 32 mmol) w temperaturze 110°C przez godzinę. Mieszaninę ochłodzono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Elucja dichlorometanem:metanolem (96:4), a następnie zwiększenie polarności do dichlorometanu:metanolowego roztworu amoniaku (95:5) dało 5,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-(3H)on (982 mg, wydajność 99%);
1H-NMR (DMSO d6): 11,71 (br s, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,66, (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,69 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,32 (s, 3H);
MS (dodatnie ESI): 295,1 (M + H)+.
b) Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 137c, lecz z rozpoczęciem od 5,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-(3H)onu (648 mg, 2,2 mmol) dała kwas (3-{[5,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)octowy 532 mg, wydajność 68%) jako beżową substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6): 10,90 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,02 (s, H), 6,96 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,52 (t, 2H), 4,31 (t, 2H),,85 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,33 s, 3H);
MS (dodatnie ESI): 418,1 (M + H)+.
P r z y k ł a d 141
Wytwarzanie związku 141 w tablicy 6 - N-(2,3-trifluorofenylo)-2-(3-{[5-izopropoksy-7-(2-metoksy-etoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 140, lecz z rozpoczęciem od kwasu (3-{[5-izopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)octowego (230 mg, 0,5 mmol) dała związek 141 w tablicy 6 (68 mg, wydajność 31%) jako beżową substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,92 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,54 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,51 (s, 3H);
MS (dodatnie ESI): 513,16 (M + H)+.
Kwas (3-{[5-izopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1 H-pirazol-5-ilo)octowy użyty jako substrat orzymano jak następuje:
a) 5,7-difluorochinazolin-4-(3H)on (2,73 g, 15 mmol) w dimetyloformamidzie (20 ml) poddano reakcji z izopropanolem (1,26 ml, 16,4 mmol) i wodorkiem sodu (1,8 g, 45 mmol) w temperaturze 0°C pod argonem. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 14 godzin, zakwaszono kwasem
PL 211 694 B1 octowym i zatężono. Pozostałość przemyto wodą i osuszono otrzymując 7-fluoro-5-izopropoksychinazolin-4-(3H)on (3,17 g, wydajność 5%) jako beżową substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6): 11,92 (br s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,95 dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,73 (m, 1H),
1.32 (s, 3H), 1,31 (s,;H);
MS (dodatnie ESI): 223,1 (M + H)+.
b) Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 137b, lecz z rozpoczęciem od 7-fluoro-5-izopropoksychinazolin-4-(3H)onu (444 mg, 2 mmol) i 2-metoksyetanolu (0,32 ml, 4,06 mmol) i ogrzewaniem w temperaturze 120°C przez 1,5 godziny dała 5-izopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-(3H)on (155 mg, wydajność 28%) jako beżową substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6): 11,62 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,66 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,29 (s, 3H);
MS (dodatnie ESI): 279,2 (M + H)+.
c) Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 137c, lecz z rozpoczęciem od 5-izopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-(3H)onu (935 mg, 3,36 mmol) dała kwas (3-{[5-zopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)octowy jako beżową substancję stałą (1,0 g, wydajność 74%);
1H-NMR (DMSO d6): 11,06 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,31 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,49 (s, 3H);
MS (dodatnie ESI): 402,1 (M + H)+.
P r z y k ł a d 142
Wytwarzanie związku 142 w tablicy 6 - N-(3-fluorofenylo)-2-(3-{[5-izopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 140, lecz z rozpoczęciem od kwasu (3-{[5-izopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]amino}-1H-pirazol-5-ilo)octowego (308 mg, 0,7 mmol) i 3-fluoroaniliny (81 μ( 0,84 mmol) dała związek 142 w tablicy 6 jako białą substancję stałą (62 mg, wydajność 18%);
1H-NMR (DMSO d6): 10,44 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,30-7,39 (m, 1H),
7.32 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 3H);
MS (dodatnie ESI): 495,1 (M + H)+.
P r z y k ł a d 143
Wytwarzanie związku 143 w tablicy 6 - N-(3-fluorofenylo)-2-{3-[(5-{[1-(2-hydroksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 137, lecz z rozpoczęciem od 2-{3-[(5-{[1 -(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)-acetamidu (39 mg, 0, 066 mmol) dała związek 143 w tablicy 6 jako beżową substancję stałą (26 mg, wydajność 74%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 1H), 6,91-6,85 (m, 3H), 5,10-5,35 (s, 0,5R), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,79 (t, 1H), 3,76 (t, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,41 (t, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,19 (t, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,14 (m, 1H);
MS (dodatnie ESI): 536,1 (M + H)+.
2-{3-[(5-{[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid użyty jako substrat otrzymano jak następuje:
a) Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 137b, lecz z rozpoczęciem od 5-{[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-fluorochinazolin-4-(3H)onu (363 mg, 1 mmol) i metanolu (162 μ( 4 mmol) w temperaturze 110°C przez 2 godziny dało 5-{[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]-oksy}-7-metoksychinazolin-4-(3H)on (237 mg, wydajność 63%);
1H-NMR (DMSO d6): 11,64 (br s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,40 (t, 1), 2,74 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,12 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 376,2 (M + H)+.
b) Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 137c, lecz z rozpoczęciem od 5-{[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-metoksychinazolin-4-(3H)-onu (458 mg, 1,22 mmol) i ogrzewanie przez 4 godziny dało kwas {3-[(5-{[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}octowy jako beżową substancję stałą (386 mg, wydajność 63%);
PL 211 694 B1 1H-NMR (DMSO d6): 8,97 (s, 1H), 7,14-7,20 (m, 1H), 6,98 s, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,10-5,35 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,67-1,80 (m, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,27-3,46 (m, 3H), 3,22 (t, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,34 (br s, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);
MS (dodatnie ESI): 499,1 (M + H)+.
c) Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 137d, lecz z rozpoczęciem od kwasu {3-[(5-{[1-(2-t-butoksyetylo)-3-piperydyn-4-ylo]oksy}-7-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}octowego (250 mg, 0,5 mmol) i ogrzewaniem przez 4 godziny dało 2-{3-[(5-{[1-(2-t-butoksyetylo)piperydyn-4-ylo]-oksy}-7-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamid jako żółtą substancję stałą (44 mg, wydajność 15%);
1H-NMR (DMSO d6): 12,36 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,317,37 (m, 2H), 6,89 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,85 (br s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,11 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 592,2 (M + H)+.
P r z y k ł a d 144
Wytwarzanie związku 144 w tablicy 6 - 2-{3-(5,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}-N-(3-fluorofenylo)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 140, lecz rozpoczęciem od kwasu {3-[(5,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazol-5-ilo}octowego (230 mg, 0,70 mmol) i 3-fiuoroaniiiny (81 pi,
0,84 mmol) dała związek 144 w tablicy 6 jako bladopomarańczową substancję stałą (43 mg, wydajność 15%);
1H-NMR (DMSO d6): 12,39 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 9,88 (s, LH), 8,45 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,30-7,39 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (s, 2H);
MS (dodatnie ESI): 423 (M + H)+.
P r z y k ł a d 145
Wytwarzanie związku 145 w tablicy 6 - 2-(3-{[5,7-bis-(2-metoksyetoksy)chinazoiin-4-yio]amino}-1H-pirazoi-5-iio)-N-(3-fiuorofenyio)acetamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 140, lecz z rozpoczęciem od kwasu (3-{[5,7-bis-(2-metoksyetoksy)-chinazoiin-4-yio]amino}-1H-pirazoi-5-iio)octowego (222 mg, 0,70 mmoi) i 3-fiuoroaniliny (81 pi, 0,84 mmol) dała związek 145 w tablicy 6 jako beżową substancję stałą (108 mg, wydajność 30%);
1H-NMR (DMSO d6): 8,90 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,53 (t, 2H), 4,32 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,73 (t, 2H),
3.42 (s, 3H), 3,33 (s, 3H);
MS (dodatnie ESI): 511,1 (M + H)+.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 146
Wytwarzanie związku 146 w tablicy 7 - N-(3-fiuorofenyio)-3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyio)(izobutyio)-amino]propoksy-6-metoksychinazoiin-4-yio)amino]-1H-pirazoio-5-karboksamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 7, lecz z rozpoczęciem od 2-(izobutyioamino)etanoiu (110 mg, 0,94 mmoi) 3-{[7-(3-chioropropoksy)-6-metoksychinazoiin-4-yio]amino}-N-(3-fiuorofenyio)-1H-pirazoio-5-karboksamidu (120 mg, 0,23 mol) w obecności jodku potasu (78 mg, 0,47 mmoi) i ogrzewaniem przez 3 godziny dała związek 146 w tablicy 7 (96 mg, wydajność 73%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9,04 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,62 (m, 1H),
7.43 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,04 (d, 6H);
MS (dodatnie ESI): 552,2 (M + H)+.
3-{[7-(3-chioropropoksy)-6-metoksychinazoiin-4-yio]amino}-N-(3-fiuorofenyio)-1H-pirazoio-5-karboksamid użyty jako substrat otrzymano jak następuje:
a) Kwas 3-nitro-1H-pirazoio-5-karboksyiowy (1 g, 6,36 mmoi) w dimetyioformamidzie (10 mi) poddano reakcji z 3-fluoroaniliną (673 pi, 7 mmoi) w obecności chlorowodorku 1-(3-dimetyioaminopropyio)-3-etyiokarbodiimidu (1,34 g, 7 mmoi) i 2-hydroksypirydyno-1-tienku (778 mg, 7 mmoi) w temperaturze 40°C przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Eiucja dichiorometanem:metanoiem (99:1), następnie (97:3) dała N-(3-fiuorofenyio)-3-nitro-1H-pirazoio-5-karboksamid (668 mg, wydajność 42%);
1H-NMR (DMSO d6): 7,86 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,01 (m, 1H).
PL 211 694 B1
b) N-(3-fluorofenylo)-3-nitro-1H-pirazolo-5-karboksamid (100 mg, 0,4 mmol) w octanie etylu:etanolu (10:4) mieszano z ditlenkiem platyny (10 mg) w atmosferze wodoru (70 psi) przez 3 godziny. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3-amino-N-(3-fluorofenylo)-1H-pirazolo-5-karboksamid (65 mg, wydajność 73%);
1H-NMR (DMSO d6): 7,76 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,22 (s, 2H);
MS (dodatnie ESI): 221,2 (M + H)+.
c) 3-amino-N-(3-fluorofenylo)-1H-pirazolo-5-karboksamid (153 mg, 0,69 mmol) w dimetyloacetamidzie (1,8 ml) i HCl w dioksanie (4 M roztwór w dioksanie, 174 μ!, 0,69 mmol) poddano reakcji z 4-chloro-7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazoliną (200 mg, 0,69 mmol) w temperaturze 90°C przez 1,5 godziny. Dichlorometan (35 ml) dodano do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej i substancję stałą odsączono, przemyto dichlorometanem i osuszono, otrzymując 3-{[7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-N-(3-fluorofenylo)-1H-pirazolo-5-karboksamid (286 mg, wydajność 81%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9,03 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (m, 1H),
7,44 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 4,36 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 2,33 (t, 2H);
MS (dodatnie ESI): 471,0 (M + H)+.
Samą 4-chloro-7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolinę tworzono jak następuje:
d) Mieszaninę 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksybenzamidu (10 g, 0,04 mol) (wytworzonego według J. Med. Chem. 1977, 20), 146-149) i reagentu Golda (7,4 g, 0,05 mol) w dioksanie (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 odziny. Dodano octan sodu (3,02 g, 0,037 mol) i kwas octowy (1,65 ml, 0,029 mol) do mieszaniny reakcyjnej i ogrzewano przez dalsze 3 godziny. Części lotne usunięto przez odparowanie, dodano do pozostałości wodę, substancję stałą odsączono, przemyto wodą i osuszono. Rekrystalizacja z kwasu ctowego dała 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, wydajność 84%) jako białą substancję stałą.
e) Piwalan chlorometylu (225 ml, 1,56 mol) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 6-metoksy-7-benzyloksychinazol-4-onu (400 g, 1,42 mol) i węglanu potasu (783 g, 3,67 mol) w dimetyloacetamidzie (5500 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 90°C przez 4 godziny. Ochłodzono i przesączono dla usunięcia soli nieorganicznych. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy 2-[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-okso-3-(4H)-chinazolinylo]octan t-butylu (562 g, wydajność 100%);
1H-NMR (DMSO d6): 8,33 (s, 1H), 7,30-7,50 (m, 6H), 7,25 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,10 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 397 (M + H)+.
f) 10% pallad na węglu (56 g, 53 mmol) dodano do roztworu 2-[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-okso-3-(4H)-chinazolinylo]octanu t-butylu (562 g, 1,42 mmol) w dimetyloacetamidzie (3500 ml) w temperaturze otoczenia i mieszano przez 3 godziny w atmosferze wodoru (1 bar). Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztkową substancję stałą rozpuszczono w 20% metanolu w dichlorometanie i przepuszczono przez warstwę żelu krzemionkowego. Odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie ucieranie z metanolem dało 2-[7-hydroksy-6-metoksy-4-okso-3-(4H)-chinazolinylo]octan t-butylu (188 g, wydajność 43%);
1H-NMR (DMSO d6): 8,25 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,10 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 307 (M + H)+.
g) Mieszaninę 2-[7-hydroksy-6-metoksy-4-okso-3-(4H)chinazolinylo]octanu t-butylu (100 g, 0,327 mol), 3-bromopropanolu (49,3 g, 0,355 mol) i węglanu potasu (133 g, 0,967 mol) w dimetyloformamidzie (500 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono do czwartej części objętości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wylano do lodu/wody (1500 ml) i powstałą substancję stałą zebrano przez sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą krystalizacji z etanolu dało surowy 2-[7-(3-hydroksypropoksy)-6-metoksy-4-okso-3-(4H)chinazolinylo]octan t-butylu (33,8 g, wydajność 41%) jako beżową substancję stałą;
1H-NMR (DMSO d6): 7,95 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,86 (m, 5R), 2,08 (t, 2H), 1,12 (s, 9H);
MS (dodatnie ESI): 365 (M + H)+.
h) Wodny roztwór wodorotlenku sodu (100 ml, 0,2 mol) dodano do roztworu 2-[7-(3-hydroksypropoksy)-6-metoksy-4-okso-S-(4H)chinazolinylo]octanu t-butylu (33,8 g, 93 mmol) w metanolu (300 ml)
PL 211 694 B1 i roztwór ogrzewano do refluksu przez godzinę. Metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zakwaszono wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego, dodano wodorowęglan sodu i substancję stałą zebrano przez sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Przemywanie wodą i osuszanie dało 7-(3-hydroksypropoksy)-6-metoksy-4-chinazolon (26 g, wydajność 95%);
1H-NMR (DMSO d6): 7,96 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 1,90 (t, 2H);
MS (dodatnie ESI): 251 (M + H)+.
i) 7-(3-hydroksypropoksy)-6-metoksy-4-chinazolon (25 g, 100 mmol) dodano powoli do roztworu dimetyloformamidu (1 ml) w chlorku tionylu (250 ml). Mieszaninę ogrzewano do refluksu przez 4 godziny, następnie ochłodzono i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Ucieranie i zebranie stałej substancji przez sączenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 4-chloro-6-metoksy-7-(3-chloroksypropoksy)chinazolinę (19,5 g, wydajność 68%) jako żółtą substancję stałą;
1H-NMR (CDCI3): 8,85 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,38 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 2,40 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 287 (M + H)+.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 147
Wytwarzanie związku 147 w tablicy 7 - N-(2,3-difluorofenylo)-3-[(7-{3-[(2-hydroksyetylo)(izobutylo)amino]propoksy}-6-metoksychinazolin-4-ylo)amino]-1H-pirazolo-5-karboksamidu
Analogiczna reakcja do opisanej w przykładzie 146, lecz z rozpoczęciem od 3-{[7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-N-(2,3-difluorofenylo)-1H-pirazolo-5-karboksamidu (120 mg, 0,23 mmol) dała związek 147 w tablicy 7 (59 mg, wydajność 45%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9,03 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 4,33 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,03 (d, 6H);
MS (dodatnie ESI): 570,2 (M + H)+.
3-{[7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino)-N-(2,3-difluorofenylo)-1H-pirazolo-5-karboksaraid użyty jako substrat otrzymano jak następuje:
a) Analogiczna reakcja do opisanej w 146a, lecz z rozpoczęciem od 2,3-difluoroaniliny (212 μ^ 2,1 mmol) dała N-(2,3-difluorofenylo)-3-nitro-1H-pirazolo-5-karboksamid (200 mg, 0,74 mmol) (230 mg, wydajność 45%);
1H-NMR (DMSO d6): 7,86 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,29 (m, 1H).
b) Analogiczna reakcja do opisanej w 146b, lecz z rozpoczęciem od N-(2,3-difluorofenylo)-3-nitro-1H-pirazolo-5-karboksamidu (200 mg, 0,74 mmol) dała 3-amino-N-(2,3-difluorofenylo)-1H-pirazolo-5-karboksamid (161 mg, wydajność 91%);
1H-NMR (DMSO d6): 9,50 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,28 (s, 2H).
c) Analogiczna reakcja do opisanej w 146c, lecz z rozpoczęciem od 3-amino-N-(2,3-difluorofenylo)-1H-pirazolo-5-karboksamidu (124 mg, 0,52 mmol) dała 3-{[7-(3-chloropropoksy)-6-metoksychinazolin-4-ylo]amino}-N-(2,3-difluorofenylo)pirazolo-5-karboksamid (246 mg, wydajność 89%);
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9,02 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,69 1H), 7,52 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 4,36 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 2,33 (m, 2H);
MS (dodatnie ESI): 489,0 (M + H)+.

Claims (6)

1. Związek o wzorze (IA):
PL 211 694 B1 lub jego sól; w którym:
X oznacza -NH-;
1'
R1' oznacza atom wodoru, [1-(2-hydroksyetylo)piperydynylo]oksyl, (1-metylopiperydyn-4-ylo)oksyl, metoksyl, 2-metoksyetoksyl albo izopropoksyl;
2'
R2' oznacza atom wodoru albo metoksyl;
3'
R3' oznacza 3-(morfolino)propoksyl, 3-chloropropoksyl, 3-[etylo-(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[2-(hydroksymetylo)pirolidynylo]propoksyl, 3-piperydyn-1-ylopropoksyl, 3-pirolidyn-1-ylopropoksyl, 3-[(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[(2-hydroksy-1,1-dimetylo)etylo]aminopropoksyl, 3-[(2-hydroksyetylo)(metylo)amino]propoksyl, 3-{[(1-hydroksymetylo)-2-metylopropylo]amino}propoksyl, 3-(4-metylopiperazynylo)propoksyl, 3-[(2-hydroksy-1-metyloetylo)amino]propoksyl, 3-[(4-hydroksybutylo)-amino]propoksyl, 3-(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)propoksyl, 3-[2-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksyl, 3-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]propoksyl, 3-[4-(2-hydroksyetylo)piperydyn-1-ylo]propoksyl, 3-(3-hydroksypiperydyn-1-ylo)propoksyl, 3-[(2-hydroksybutylo)amino]propoksyl, 3-[4-(hydroksymetylo)piperydyn-1-ylo]propoksyl, 3-[(3-hydroksy-2,2-dimetylopropylo)amino]propoksyl, 3-{[1-(hydroksymetylo)cyklopentylo]amino}propoksyl, 3-[2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]propoksyl, 3-[(2-hydroksypropylo)amino]propoksyl, 3-(3-hydroksypirolidyn-1-ylo)propoksyl, 3-[(2-fluoroetylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 2-[1-(2-hydroksyetylo)piperydyn-4-ylo]etoksyl, 3-[(2-hydroksyetylo)(propylo)amino]propoksyl, 3-[(2-hydroksyetylo)(izopropylo)amino]propoksyl, 3-[(2-hydroksyetylo)(izobutylo)-amino]propoksyl, 3-[(2,2-dimetylopropylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[allilo-(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[(2-hydroksyetylo)(prop-2-ynylo)amino]propoksyl, 3-[cyklopropylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[(cyklopropylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[cyklobutylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[cyklopentylo(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[(2,2-dimetoksyetylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[(2,2-difluoroetylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[(2-hydroksyetylo)(3,3,3-trifluoropropylo)amino]propoksyl, 3-[(cyklobutylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[(2-hydroksyetylo)(2-metoksyetylo)amino]propoksyl, 3-[(1,3-dioksolanylometylo)(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 4-chlorobutoksyl, 4-[2-(hydroksymetylo)pirolidyn-1-ylo]butoksyl, 4-[(2-hydroksyetylo)(izobutylo)amino]butoksyl, [1-(2-tertbutoksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksyl, [1-(2-hydroksyetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksyl, 4-hydroksymetylopiperazynylobutoksyl, 3-[propargilo(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-[neopentyl-(2-hydroksyetylo)amino]propoksyl, 3-(4-metylopiperazynylo)propoksyl, metoksyl albo 2-metoksyetoksyl;
R4' oznacza atom wodoru; i 5a
R5a oznacza pirazolilo-CH2-CONHX, gdzie X oznacza fenyl, 3-fluorofenyl, 3,5-difluorofenyl, 2,3-difluorofenyl, 3-chlorofenyl, 3-metoksyfenyl, 4-fluorofenyl, 3,5-dichlorofenyl, 2-metoksy-5-chlorofenyl, 3-(trifluorometylo)fenyl, 3-hydroksyfenyl, 3-nitrofenyl, 5-indazolil, 2-fluoro-4-bromofenyl, 2-fluorofenyl, 3,5-dimetoksyfenyl, 3-pikolinyl, 2-fluoro-3-chlorofenyl, 2,5-difluorofenyl, 2-fluoro-5-(trifluorometylo)fenyl, 3,4-difluorofenyl, 2,4-difluorofenyl, 3-chloro-4-fluorofenyl, 2-difluorometoksyfenyl, 3-cyjanofenyl albo 3-bromofenyl.
5a
2. Związek według zastrz. 1, w którym R5a oznacza pirazolilo-CH2-CONHX, gdzie X oznacza fenyl, 3-fluorofenyl, 3,5-difluorofenyl, 2,3-difluorofenyl, 3-chlorofenyl, 3-metoksyfenyl, 4-fluorofenyl, 3,5-dichlorofenyl, 2-metoksy-5-chlorofenyl, 3-(trifluorometylo)fenyl, 3-hydroksyfenyl, 3-nitrofenyl, 2-fluoro-4-bromofenyl, 2-fluorofenyl, 2-fluoro-3-chlorofenyl, 2,5-difluorofenyl, 2-fluoro-5-(trifluorometylo)fenyl, 3,4-difluorofenyl, 2,4-difluorofenyl, 3-chloro-4-fluorofenyl, 2-difluorometoksyfenyl, 3-cyjanofenyl albo 3-bromofenyl.
3. Zastosowanie związku, jak określono w zastrz. 1 albo 2, jako leku.
4. Zastosowanie związku, jak określono w zastrz. 1 albo 2, do wytwarzania leku do stosowania w inhibicji kinazy Aurora.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że kinazą Aurora jest kinaza Aurora-A.
6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek, jak określono w zastrz. 1 albo 2 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
PL371253A 2001-12-24 2002-12-20 Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna PL211694B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01403357 2001-12-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL371253A1 PL371253A1 (pl) 2005-06-13
PL211694B1 true PL211694B1 (pl) 2012-06-29

Family

ID=8183051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL371253A PL211694B1 (pl) 2001-12-24 2002-12-20 Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7402585B2 (pl)
EP (1) EP1463506B1 (pl)
JP (1) JP4498741B2 (pl)
KR (1) KR101029281B1 (pl)
CN (1) CN100491372C (pl)
AR (1) AR038052A1 (pl)
AT (1) ATE446093T1 (pl)
AU (1) AU2002353196B2 (pl)
BR (1) BRPI0215312B8 (pl)
CA (1) CA2471577C (pl)
CY (1) CY1109681T1 (pl)
DE (1) DE60234125D1 (pl)
DK (1) DK1463506T3 (pl)
ES (1) ES2333702T3 (pl)
HK (1) HK1076598A1 (pl)
HU (1) HU229477B1 (pl)
IL (1) IL162541A0 (pl)
IS (1) IS2758B (pl)
MX (1) MXPA04006260A (pl)
MY (1) MY141739A (pl)
NO (1) NO328159B1 (pl)
NZ (1) NZ533440A (pl)
PL (1) PL211694B1 (pl)
PT (1) PT1463506E (pl)
RU (1) RU2323215C2 (pl)
SA (1) SA03230531B1 (pl)
SI (1) SI1463506T1 (pl)
TW (1) TWI335818B (pl)
UA (1) UA82058C2 (pl)
UY (1) UY27604A1 (pl)
WO (1) WO2003055491A1 (pl)
ZA (1) ZA200404923B (pl)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
PT1463506E (pt) * 2001-12-24 2009-12-10 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina substituídos como inibidores de aurora cinases
JP4703183B2 (ja) 2002-07-15 2011-06-15 シンフォニー エボルーション， インク． 受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法
DK1847539T3 (da) 2002-12-24 2009-11-09 Astrazeneca Ab Quinazolin-derivater
BRPI0409427A (pt) * 2003-04-16 2006-04-18 Astrazeneca Ab composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, método de tratamento de um humano sofrendo de uma doença hiperproliferativa, e, processo para a preparação de um composto ou de um sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitáveis do mesmo
DE602004015108D1 (de) * 2003-06-02 2008-08-28 Astrazeneca Ab (3-((chinazolin-4-yl)amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamid derivate und verwandte verbindungen als aurora kinase inhibitoren zur behandlung von proliferativen erkrankungen wie krebs
TW200505452A (en) * 2003-06-17 2005-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2531142A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Cambridge University Technical Services Ltd Use of aurora kinase inhibitors for reducing the resistance of cancer cells
JP4828421B2 (ja) * 2003-08-14 2011-11-30 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
WO2005030140A2 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
SI1678166T1 (sl) 2003-10-14 2009-10-31 Univ Arizona State Inhibitorji proteinske kinaze
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
EP1694686A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
WO2005105788A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
BRPI0510604B8 (pt) 2004-05-06 2021-05-25 Warner Lambert Co composto 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amida, seu uso e composição farmacêutica que o compreende composto 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amida, seu uso e composição farmacêutica que o compreende
AU2005290226A1 (en) * 2004-07-16 2006-04-06 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Thienopyrimidines useful as Aurora kinase inhibitors
WO2006023931A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN101072758B (zh) 2004-10-12 2013-07-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
BRPI0517737A (pt) 2004-11-17 2008-10-21 Miikana Therapeutics Inc inibidores de quinase
GB0427917D0 (en) * 2004-12-21 2005-01-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP5075624B2 (ja) 2005-04-28 2012-11-21 田辺三菱製薬株式会社 シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途
GB0510963D0 (en) * 2005-05-28 2005-07-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2006272876A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
NZ567241A (en) * 2005-09-30 2010-08-27 Miikana Therapeutics Inc Substituted pyrazole compounds
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
GB0601215D0 (en) * 2006-01-21 2006-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1984353B1 (en) 2006-01-23 2015-12-30 Amgen, Inc Aurora kinase modulators and method of use
US7560551B2 (en) 2006-01-23 2009-07-14 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
JP2009528336A (ja) * 2006-03-02 2009-08-06 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体
AU2007229063A1 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Phthalazinone pyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN101405001A (zh) 2006-03-20 2009-04-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抑制btk和syk蛋白质激酶的方法
GB0609621D0 (en) * 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Novel co-crystal
GB0609617D0 (en) 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Process & intermediate
CA2652634A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Amphora Discovery Corporation Certain substituted quinolones, compositions, and uses thereof
GB0619342D0 (en) * 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
JPWO2008041767A1 (ja) 2006-10-05 2010-02-04 萬有製薬株式会社 ＡｕｒｏｒａＡ阻害剤の薬効を予測又は診断する遺伝子・タンパク質マーカー
MX2009003793A (es) 2006-10-09 2009-12-14 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cinasa.
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
ES2470341T3 (es) 2007-04-05 2014-06-23 Amgen, Inc Moduladores de la aurora cinasa y método de uso
EP2166849A4 (en) * 2007-06-11 2010-09-15 Miikana Therapeutics Inc SUBSTITUTED PYRAZOL COMPOUNDS
US7968536B2 (en) 2007-06-29 2011-06-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as RAF kinase inhibitors
EP2262796A1 (en) 2008-03-04 2010-12-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Aurora kinase inhibitors
US8404694B2 (en) 2008-03-20 2013-03-26 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
US9126935B2 (en) 2008-08-14 2015-09-08 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
CN102388024A (zh) 2009-01-16 2012-03-21 埃克塞里艾克西斯公司 N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的苹果酸盐及其用于癌症治疗的结晶型
CN102317269B (zh) * 2009-02-11 2015-06-17 默克专利有限公司 新氨基氮杂杂环甲酰胺类
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2465842A1 (de) * 2010-12-17 2012-06-20 Sika Technology AG Amine mit sekundären aliphatischen Aminogruppen
KR101940340B1 (ko) 2011-03-04 2019-01-18 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 키나제 억제제로서의 아미노-퀴놀린
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2867467A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
WO2013143466A1 (zh) * 2012-03-27 2013-10-03 广东东阳光药业有限公司 作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AR092530A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
US9650364B2 (en) 2013-02-21 2017-05-16 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limted Quinazolines as kinase inhibitors
CN104098551B (zh) * 2013-04-03 2019-03-22 广东东阳光药业有限公司 作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
DK3046584T3 (en) 2013-09-16 2017-10-02 Astrazeneca Ab THERAPEUTIC POLYMER NANOPARTICLES AND PROCEDURES FOR PREPARING AND USING THEREOF
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
CA2929188C (en) 2013-11-20 2022-08-09 Signalchem Lifesciences Corp. Quinazoline derivatives as tam family kinase inhibitors
JP6752715B2 (ja) 2014-03-26 2020-09-09 アステックス、セラピューティックス、リミテッドＡｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 組合せ
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
DK3122359T3 (da) 2014-03-26 2021-03-08 Astex Therapeutics Ltd Kombinationer af en fgfr-inhibitor og en igf1r-hæmmer
JP6450010B2 (ja) 2014-12-23 2019-01-09 アクシキン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド ３，５−ジアミノピラゾールキナーゼ阻害剤
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
MX2018003564A (es) 2015-09-23 2018-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,4-benzodiazepinas biheteroarilo sustituidas y usos de las mismas para el tratamiento del cancer.
MX2018003563A (es) 2015-09-23 2018-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos compuestos.
CN112939948B (zh) * 2019-12-11 2022-05-17 苏州美诺医药科技有限公司 新型含喹唑啉类化合物及其中间体与应用

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5409930A (en) 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (pl) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ATE294796T1 (de) * 1998-10-08 2005-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
CZ20021009A3 (cs) 1999-09-21 2002-06-12 Astrazeneca Ab Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv
GB9922171D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0006864D0 (en) * 2000-03-21 2000-05-10 Smithkline Beecham Plc New use
EE200200715A (et) * 2000-06-28 2004-08-16 Astrazeneca Ab Asendatud kinasoliini derivaadid ja nende kasutamine inhibiitoritena
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
GB0124299D0 (en) * 2001-10-10 2001-11-28 Astrazeneca Ab Crystal structure of enzyme and uses thereof
PT1463506E (pt) * 2001-12-24 2009-12-10 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina substituídos como inibidores de aurora cinases
US7105425B1 (en) * 2002-05-16 2006-09-12 Advanced Micro Devices, Inc. Single electron devices formed by laser thermal annealing
DK1847539T3 (da) * 2002-12-24 2009-11-09 Astrazeneca Ab Quinazolin-derivater
BRPI0409427A (pt) * 2003-04-16 2006-04-18 Astrazeneca Ab composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, método de tratamento de um humano sofrendo de uma doença hiperproliferativa, e, processo para a preparação de um composto ou de um sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitáveis do mesmo
DE602004015108D1 (de) * 2003-06-02 2008-08-28 Astrazeneca Ab (3-((chinazolin-4-yl)amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamid derivate und verwandte verbindungen als aurora kinase inhibitoren zur behandlung von proliferativen erkrankungen wie krebs
EP1802608A1 (en) * 2004-10-12 2007-07-04 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives for use against cancer
GB0427917D0 (en) * 2004-12-21 2005-01-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080194556A1 (en) * 2005-05-28 2008-08-14 Astrazeneca Ab Quinazolines and Their Use as Aurora Kinase Inhibitors
GB0601215D0 (en) * 2006-01-21 2006-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0609617D0 (en) * 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Process & intermediate
GB0609621D0 (en) * 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Novel co-crystal
GB0609619D0 (en) * 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Combination
CN101896227A (zh) * 2007-12-12 2010-11-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 包含mek抑制剂和极光激酶抑制剂的组合

Also Published As

Publication number Publication date
ES2333702T3 (es) 2010-02-26
UY27604A1 (es) 2003-07-31
CA2471577A1 (en) 2003-07-10
WO2003055491A1 (en) 2003-07-10
IS7328A (is) 2004-06-21
CN1620296A (zh) 2005-05-25
AU2002353196B2 (en) 2008-01-17
SA03230531A (ar) 2005-12-03
SA03230531B1 (ar) 2008-09-08
NO328159B1 (no) 2009-12-21
PL371253A1 (pl) 2005-06-13
DK1463506T3 (da) 2010-01-11
HK1076598A1 (en) 2006-01-20
TWI335818B (en) 2011-01-11
US20090215770A1 (en) 2009-08-27
NO20043158L (no) 2004-09-16
JP2005525307A (ja) 2005-08-25
CN100491372C (zh) 2009-05-27
RU2323215C2 (ru) 2008-04-27
KR101029281B1 (ko) 2011-04-18
DE60234125D1 (de) 2009-12-03
HUP0402454A2 (hu) 2005-03-29
HUP0402454A3 (en) 2009-08-28
MY141739A (en) 2010-06-15
AR038052A1 (es) 2004-12-22
IL162541A0 (en) 2005-11-20
ATE446093T1 (de) 2009-11-15
BR0215312A (pt) 2004-12-07
UA82058C2 (uk) 2008-03-11
US20050070561A1 (en) 2005-03-31
SI1463506T1 (sl) 2010-01-29
ZA200404923B (en) 2005-11-30
RU2004122926A (ru) 2005-07-10
IS2758B (is) 2011-10-15
TW200410697A (en) 2004-07-01
AU2002353196A1 (en) 2003-07-15
CY1109681T1 (el) 2014-08-13
HU229477B1 (en) 2014-01-28
CA2471577C (en) 2011-08-02
PT1463506E (pt) 2009-12-10
EP1463506B1 (en) 2009-10-21
MXPA04006260A (es) 2005-03-31
NZ533440A (en) 2006-08-31
EP1463506A1 (en) 2004-10-06
BRPI0215312B1 (pt) 2018-03-27
BRPI0215312B8 (pt) 2021-05-25
US7402585B2 (en) 2008-07-22
JP4498741B2 (ja) 2010-07-07
KR20040066929A (ko) 2004-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL211694B1 (pl) Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna
US9567358B2 (en) Methods of treatment using N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide
EP1613619B1 (en) Quinazoline derivatives for treatment of cancer
EP1575966B1 (en) Therapeutic quinazoline derivatives
JP2006516138A (ja) キナゾリン化合物
EP1644361A1 (en) Chinazoline derivatives as aurora kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
RECP Rectifications of patent specification