[go: up one dir, main page]

CZ20021009A3 - Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv - Google Patents

Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ20021009A3
CZ20021009A3 CZ20021009A CZ20021009A CZ20021009A3 CZ 20021009 A3 CZ20021009 A3 CZ 20021009A3 CZ 20021009 A CZ20021009 A CZ 20021009A CZ 20021009 A CZ20021009 A CZ 20021009A CZ 20021009 A3 CZ20021009 A3 CZ 20021009A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
moiety
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ20021009A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Austen Mortlock
Nicholas John Keen
Frederic Henri Jung
Andrew George Brewster
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9922170.7A external-priority patent/GB9922170D0/en
Priority claimed from GBGB9922154.1A external-priority patent/GB9922154D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20021009A3 publication Critical patent/CZ20021009A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká určitých derivátů chinazolinu pro použití při léčení určitých onemocnění, zejména proliferativních onemocnění, jako je rakovina, a při přípravě léčiv pro použití při léčení proliferativních onemocnění, dále se vynález týká nových chinazolinových sloučenin a způsobů jejich přípravy a také farmaceutických kompozic, které je obsahují jako aktivní složku.
Dosavadní stav techniky
Rakovina (a další hyperproliferativní onemocnění) se vyznačuje nekontrolovanou buněčnou proliferací. Tento nedostatek normální regulace buněčné proliferace se často vyskytuje jako důsledek genetického poškození buněčných drah, které kontrolují průběh buněčného cyklu.
U eukaryotů je buněčný cyklus do značné míry kontrolován pomocí postupné kaskády fosforylace proteinu. Nyní byly objeveny některé skupiny proteinových kináz, které hrají rozhodující úlohu v této kaskádě. Aktivita mnoha těchto kináz je zvýšená u člověka u nádorů v porovnání s normální tkání. K tomu může docházet buď prostřednictvím zvýšené hladiny exprimace proteinu (jako například důsledku amplifikace genu) nebo pomocí změn exprimace koaktivátorů nebo inhibičních proteinů.
Jako první byly z těchto regulátorů buněčného cyklu identifikovány a nejpodrobněji studovány kinázy závislé na cyklinu (nebo CDK). Aktivita specifických CDK ve specifickém čase je nezbytná pro iniciaci a koordinovaný průběh buněčného cyklu, kdy se například ukázalo, že protein CDK4 kontroluje vstup do
buněčného cyklu (G0-G1-S přenos) prostřednictvím fosforylace retinoblastomového genového produktu pRb. Tak se stimuluje uvolnění transkripčního faktoru E2F z pRb, který potom působí za zvýšení transkripce genů potřebných pro vstup do S fáze. Katalytická aktivita CDK4 se stimuluje vazbou k partnerskému proteinu, Cyklinu D. K jedné z prvních demonstrací přímé vazby mezi rakovinou a buněčným cyklem došlo při zjištění, že se amplifikuje gen Cyklin Dl a zvyšuje se hladina proteinu cyklinu D (a zvyšuje se tedy aktivita CDK4) u mnoha humánních nádorů (shrnuto v Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines,
1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72). Další studie (Loda a kol., 1997, Nátuře Medicine 3(2): 231-234; Gemma a kol.,
1996, International Journal of Cancer 68(S): 605-11; Elledge a kol. 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) ukázaly, že negativní regulátory funkce CDK jsou často potlačovány nebo vypuštěny u humánních nádorů, což znovu vede k nežádoucí aktivaci těchto kináz.
V nedávné době byly identifikovány proteinové kinázy, které jsou strukturně odlišné od skupiny CDK, hrající klíčovou úlohu při regulaci buněčného cyklu a které se často objevují jako složky důležité při onkogenezi. Zahrnují nově identifikovaná humánní homologa proteinů Drosofila aurora a S. cerevisiáe lpi 1. Drosofila aurora a S.cerevisiáe lpi 1, které jsou vysoce homologní na úrovni aminokyselinové sekvence, kódují proteinovou kinázu serin/threonin. Jak o aurora, tak o lpi 1 je známo, že jsou zahrnuty do kontroly přenosu z G2 fáze buněčného cyklu prostřednictvím mitózy, centrosomové funkce, vzniku mitotického vřeténka a vhodné separace/segregace chromozomu do dceřinných buněk. Dva humánní homology těchto genů, nazývané jako auroral a aurora2, kódují proteinové kinázy regulované buněčným cyklem. Vykazují maximum exprese a aktivity kinázy na G2/M hranici (aurora2) a při mitóze samotné (auroral). Některé výzkumy naznačují účast humánních aurora proteinů, a zejména aurora2, při rakovině. Gen aurora2 podle mapy spadá na chromozom 20ql3, což je oblast, která je často amplifikována v humánních nádorech, včetně rakoviny prsu a rakoviny tlustého střeva. Aurora2 může být hlavním cílovým genem tohoto amplikonu, protože aurora2 DNA se amplifikuje a aurora2 mRNA se nadměrně exprimuje u více, než 50 % primárních humánních kolorektálních nádorů. Ukázalo se, že v těchto nádorech hladina proteinu aurora2 je značně zvýšená v porovnání s okolní normální tkání. Kromě toho, transfekce fibroblastů hlodavců humánním aurora2 vede k transformaci propůjčující schopnost růstu na měkkém agaru a tvořit nádory u nahých myší (Bischoff a kol., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065). Další práce (Zhou a kol., 1998, Nátuře Genetics. 20(2): 189-93) ukázala, že umělá nadměrná exprimace aurora2 vede ke zvýšení počtu centrosomů a zvýšení aneuploidie.
Důležité je, že bylo prokázáno, že zrušení exprese a funkce aurora2 pomocí antisense oligonukleotidové léčby humánních nádorových buněčných linií (WO 97/22702 a WO 99/37788) vede k zastavení buněčného cyklu v G2 fázi buněčného cyklu a má antiproliferativní účinek na tyto nádorové buněčné linie. To znamená, že inhibice funkce aurora2 bude mít antiproliferativní účinek, který může být vhodný při léčení humánních nádorů a dalších hyperproliferativních onemocnění.
Dosud bylo navrženo mnoho chinazolinových derivátů pro použití při inhibici různých kináz. Například mezinárodní patentové přihlášky WO 96/09294, WO 96/15118 a WO 99/06378 popisují použití určitých chinazolinových sloučenin jako receptorů inhibitorů tyrosinkinázy, které mohou být vhodné při léčení proliferativních onemocnění.
Nyní byla překvapivě objevena skupina sloučenin, které inhibují účinek kinázy aurora2 a které jsou tedy vhodné pro použití při léčení proliferativních onemocnění, jako je rakovina, zej4 • ···· ·· · • · · ······· · · • · ··· ··· ··· ···· ·· · ·· ···· ména takových onemocnění, jako je rakovina tlustého střeva nebo prsu, kde je aktivní kináza aurora2.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká použití sloučeniny obecného vzorce
kde X je atom kyslíku nebo atom síry, skupina S(0) nebo skupina S(O)2, skupina NH nebo skupina NR12, kde R12 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina NHC(O)OR9, skupina NHC(O)R9, skupina NHS(O)2R9, skupina C(O)R9, skupina C(0)OR9, skupina S(O)R9, skupina S(O)OR9, skupina S(O)2OR9, skupina C (0) NR10R11, skupina S(O)NR10R11, skupina S (0) ONR10R11, kde R9, R10 nebo R11 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina a popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina a R10 a R11 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mohou dále tvořit popřípadě substituovaný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatomy;
• ·· ·· · ·· ··
9 9 9 9 9 9 · · · · • · 9 9 9 9 · · ·
9 99 9 9 9 9 · · 9 9 9
999 999
999 9999 99 9 99 9999
R6 je atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina;
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená (vázaná přes kruhový atom uhlíku nebo atom dusíku) nebo nenasycená (vázaná přes kruhový atom uhlíku), a kde fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části • 44 99 · ·· ·4
4 4 4 4 « 4 » # · « • 9 9 9 9· 99 · • 4 9 9 9999999 · 4
444 444
444 4444 44 4 44 4444 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylamino skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a nasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina a každá tato nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylové skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a
R1, R2, R3, R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina N(OH)R13 (kde R13 je atom vodíku, nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), nebo skupina R^X1- (kde X1je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C(0)-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR16CO-, skupina -CONR16-, skupina -SO2NR16-, skupina -NR17SO2- nebo skupina -NR18- (kde R16, R17 a R18 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R15 je atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkoxyskupina, při přípravě léčiva pro použití při inhibici kinázy aurora 2.
·· · • 4 • 4 · · 4 4 4 ·
4 4 4
4444 44 4 • 4 44 • 4 4 4
4 4
4 4
Tato léčiva jsou zvláště vhodná pro léčení proliferativních onemocnění, jako je rakovina a zejména rakovina, při které je deregulována aurora 2, jako je rakovina tlustého střeva nebo rakovina prsu.
V tomto popise znamená termín alkylová skupina, pokud se použije samostatné nebo jako přípona, strukturu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Pokud není uvedeno jinak, tyto skupiny obsahují až 10, s výhodou až 6 a výhodněji až 4 atomy uhlíku. Podobně termíny alkenylová skupina a alkynylová skupina znamenají nenasycené přímé nebo rozvětvené struktury obsahující například 2 až 10, s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku. Cyklické skupiny, jako je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkynylová skupina mají podobnou povahu, ale obsahují nejméně 3 atomy uhlíku. Termíny, jako je alkoxyskupina, obsahují alkylové skupiny, které jsou odborníkům odborníkům v této oblasti známé.
Termín atom halogenu zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a j odu.
Odkazy na arylové skupiny se týkají aromatických karbocyklických skupin, jako je fenylová skupina a naftylová skupina. Termín heterocyklylová skupina zahrnuje aromatické a nearomatické kruhy, obsahující například 4 až 20, vhodně 5 až 8 atomů v kruhu, kdy nejméně jeden z nich je heteroatom, jako je atom kyslíku, síry nebo dusíku. Mezi příklady takových skupin patří furylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina, thiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, triazinylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, • 4» 44 * 44 94 • · · · · · 4 4 4 4 4
4 « 4 4 4 4 4 · 4
4 4 · 4444444 4 4
444 444
444 4444 44 4 44 4444 benzothienylová skupina nebo benzofurylová skupina. Mezi příklady nearomatických heterocyklylových skupin patří morfolinoskupina, piperidinoskupina, azetidinová skupina, tetrahydrofurylová skupina, tetrahydropyridylová skupina. V případě se jedná o bicyklické kruhy, mohou obsahovat aromatickou a nearomatickou část.
Heteroarylová skupina zahrnuje skupiny popsané výše, které mají aromatický charakter. Termín arylalkylová skupina znamená arylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou, jako je benzylová skupina.
Mezi další výrazy používané v popise patří uhlovodíková skupina, což je jakákoli struktura obsahující atomy uhlíku a vodíku. Skupina může být nasycená nebo nenasycená. Může to být například alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina nebo jejich kombinace.
Příklady takových kombinací jsou alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina substituovaná arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou nebo cykloalkynylovou skupinou, nebo arylová skupina, heterocyklylová skupina, alkoxyskupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, může se však jedna také o další skupiny.
Mezi uhlovodíkové skupiny patří zejména alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina.
»44 44 4 44 Μ • 44 4 4 44 4 4 4 4
4 4444 44 4 » 4 44 4444444 4 4
444 444 • 44 4444 44 4 44 4444
Termín funkční skupina znamená reaktivní substituenty, jako je nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, oxoskupina, skupina =CR78R79, skupina C(O)XR77, skupina OR77, skupina S(O)yR77, skupina NR78R79, skupina C(O)NR78R79, skupina OC (0) NR78R79, skupina =NOR77, skupina -NR77C (0) XR78, skupina -NR77CONR78R79, skupina -N=CR78R79, skupina S(O)yNR78R79 nebo skupina -NR77S (0) yR78, kde R77, R78 a R79 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkoxyskupina, nebo R78 a R79 společně tvoří popřípadě substituovaný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatomy, jako je atom kyslíku, dusíku, síry, skupinu S (0) nebo skupinu S(0)2, kde x je celé číslo 1 nebo 2, y je 0 nebo celé číslo 1 až 3.
Vhodnými případnými substituenty uhlovodíkové skupiny, heterocyklylové skupiny nebo alkoxyskupiny R77, R78 a R79 a také kruhů tvořených skupinami R78 a R79 jsou atom halogenu, perhalogenalkylová skupina, jako je trifluormethylová skupina, merkaptoskupina, thioalkylová skupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina, alkenyloxyskupina, alkynyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, aryloxyskupina (kde arylová skupina může být substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou), kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di-alkylaminoskupina, oximinoskupina nebo skupina S(O)yR90, kde y je stejné, jako bylo definováno výše a R90 je uhlovodíková skupina, jako je alkylová skupina.
Vhodnými případnými substituenty uhlovodíkové skupiny, heterocyklylove skupiny nebo alkoxyskupiny R , R a R jsou atom halogenu, perhalogenalkylová skupina, jako je trifluormethylová skupina, merkaptoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina, heteroarylová skupina, hetero10 ♦ · 4 4 • * « · » · 4 4 • 4 4 4 444« -> # 4 »
4 4 4 «44 444 4444 ·· 4 »4 4444 aryloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkynyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, aryloxyskupina (kde arylová skupina může být substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou), kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di-alkylaminoskupina, oximinoskupina nebo skupina S(O)yR90, kde y je stejné, jako bylo definováno výše, a R90 je uhlovodíková skupina, jako je alkylová skupina.
Určité sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat chirální centrum a předkládaný vynález zahrnuje všechny jejich enantiomerní formy a také jejich směsi, včetně racemických směsí.
R15 je zejména atom vodíku nebo alkylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z funkčních skupin definovaných výše nebo alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina, kdy kterákoli z těchto skupin může být substituovaná funkční skupinou definovanou výše a kde kterákoli arylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina může být také popřípadě substituovaná uhlovodíkovou skupinou, jako je alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkynylová skupina.
R15 je například vybrané z jedné z následujících dvaceti dvou skupin:
1) atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
2) skupina -RaX2C(O)R19 (kde X2 je skupina -O- nebo skupina NR20- (kde R20 je atom vodíku, nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R19 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR21R22 nebo skupina -OR23 (kde R21, R22 a R23, které mohou být stejné nebo různé, jsou • 99 99 9 ·· ·· ···· 9 · · ···· • · ···· · · ·
9 99 9999999 9 9
9 999 999
999 9999 99 9 9« 9999 atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou);
3) skupina -RbX3R24 (kde X3 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR25C(O)S-, skupina -C(O)NR26-, skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2- nebo skupina -NR29- (kde R25, R26, R27, R28 a R29 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a s je 1 nebo 2) a R24 je atom vodíku, uhlovodíková skupina (jak je definovaná výše) nebo nasycená heterocyklická skupina, kde uhlovodíková nebo heterocyklická skupina mohou být popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami a heterocyklické skupiny mohou být dále substituovány uhlovodíkovou skupinou;
4) skupina -RCX4RC X5R30 (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina NR31C(O)s-, skupina -C(O)XNR32-, skupina -SO2NR33-, skupina NR34SO2- nebo skupina -NR35- (kde R31, R32, R33, R34 a R35 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a s je 1 nebo 2) a R30 je atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou;
5) skupina R36, kde R36 je cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo nasycená heterocyklická kruhová skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku), kdy cykloalkylové skupina nebo heterocyklická skupina mohou být substituované jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, kde uhlovodíková skupina nebo heterocyklylová skupina může být popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
6) skupina -RdR36 (kde R36 je definovaná výše);
• 44 ·· · ·· ··
4·· ··· · · · · • · · · · · ·· · • · ·· ······· · · • · 4 4 4 · · · ··· 4444 ·· 4 ·· ····
7) skupina -ReR36 (kde R36 je definovaná výše);
8) skupina -RfR36 (kde R36 je definovaná výše);
9) skupina R37 (kde R37 je pyridonová skupina, arylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku) obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pyridonová skupina, arylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami, které jsou popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklylovými skupinami nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě subs-
tituovanou jednou nebo dikovými skupinami; více funkčními skupinami nebo uhlovo-
10) skupina -RgR37 výše); (kde R37 je stejná, jako bylo definováno
11) skupina -RhR37 výše); (kde R37 je stejná, jako bylo definováno
12) skupina -R1R37 výše); (kde R37 je stejná, jako bylo definováno
13) skupina -RjX6R37 pina -S0-, skupina skupina -C(O)NR43-, (kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, sku—S02—, skupina -0C(0)-, skupina -NR42C(O)-, skupina -SO2NR44-, skupina -NR45SO2- nebo
skupina -NR46- (kde R42, R43, R44, R45 a R46 jsou každá nezávisle atom vodíku, nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R37 je stejná, jako bylo definováno výše);
14) skupina -RkX7R37 (kde X7 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -0C(0)-, skupina -NR47C(O)-, skupina -C(O)NR48-, skupina -SO2NR49-, skupina —NR5°SO2— nebo skupina -NR51 (kde R47, R48, R49, R50 a R51 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina •4 444 4444 · · · · · · · • 4 · · 4 44 · · · ······· 4 ·
--, -444 «· 4 44 ···· popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R je stejná, jako bylo definováno výše);
15) skupina -RmX8R37 (kde X8 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR52C (0)-, skupina -C(O)NR53-, -SO2NR54-, skupina NR55SO2- nebo skupina -NR56- (kde R52, R53, R54, R55 a R56 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R37 je definovaná výše);
16) skupina -RnX9Rn R37 (kde X9 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR57C(O)-, skupina -C(O)NR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- nebo skupina -NR61- (kde R57, R58, R59, R60 a R61 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou) a R37 je definovaná výše);
17) skupina -RPX9-RP R36 (kde X9 a R36 jsou definovány výše);
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
19) alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
20) skupina -RtX9Rt R36 (kde X9 a R36 jsou definovány výše);
21) skupina -RuX9Ru R36 (kde X9 a R36 jsou definovány výše); a
22) skupina -RVR62 (Rv ) q (X9) rR63 (kde X9 je definovaná výše, q je 0 nebo 1, r je 0 nebo 1, a R62 je alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo cyklická skupina vybraná z dvouvazné cykloalkylové skupiny nebo heterocyklická skupiny, kdy alkyle14
• · · · · • · · · · » · · · · · • ······· · • · · · · • · · · · nová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami a kdy cyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklylovými skupinami, nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami; a R63 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cyklická skupina vybraná z cykloalkylové skupiny nebo heterocyklická skupiny, kdy alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami a kde cyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklickými skupinami nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami;
a kde Ra, Rb, Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rb', Ru', Rv a Rv jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylenové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami;
Re Rh, Rk a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkenylenové skupiny obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami a
Rf, R1, Rra a Ru jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkynylenové skupiny obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami.
R15 je například vybraná z jedné z následujících dvaceti dvou skupin:
«9 99 · ·· ·· • · · · · · · · • 9 9 9 9 99 ·
9« 999999« 9 9 «9« 9 9 9 99 9999
1) atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, oxiranylová skupina, atom fluoru, chloru, bromu a aminoskupina (včetně alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a trifluormethylové skupiny);
2) skupina -RaX2C(O)R19 (kde X2 je skupina -0- nebo skupina NR20- (kde R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R19 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR21R22 nebo skupina -OR23 (kde R21, R22 a R23, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
3) skupina -RbX3R24 (kde X3 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -0C(0)-, skupina -NR25C(O)S-, -NR25C(O)NR26, skupina -C(O)NR26-, skupina SO2NR27-, skupina -NR28SO2- nebo skupina -NR29- (kde R25, R26, R27,
R28 a R29 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a s je 1 nebo 2) a R24 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů
ΦΦ φ • φ φ · φ φ φ • φ φ • φφφ • · φ • ••ΦΦΦΦ «· φ φ« uhlíku může nést 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, cyklopropylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonyiová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina - (-0-) f (Rb') gD (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy, vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů až ·· · • · · · · ······· ·· e vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 4 atomy uhlíku);
4) skupina -RCX4RC X5 *R30 (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR31C(O)S-, skupina C(O)XNR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- nebo skupina NR35- (kde R31, R32, R33, R34 a R35 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a s je 1 nebo 2) a R30 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
5) skupina R36 (kde R36 je čtyřčlenná až šestičlenná cykloalkylová skupina nebo nasycený heterocyklický kruh (vázaný prostřednictvím atomu uhlíku nebo atomu dusíku) obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kdy cykloalkylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, skupina -C (0) NR38R39, skupina -NR40C(O)R41 (kde R38, R39, r4° a R4i, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhliku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a skupina - (-0-) f (alkyl) gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané nezávisle z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
6) skupina -RdR36 (kde R36 je definovaná výše);
7)
8) skupina -ReR36 skupina -RfR36 (kde R36 je definovaná výše) ;
(kde R36 je definovaná výše);
9) skupina R37 (kde R37 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku) obsahující 1 až heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu ·
9 9 · 9 9 9 9···
9 9999 9· ·
9 99 9999999 9 9
999 999
999 9999 99 9 99 9999 síry, kdy pyridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové čisti 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -C (0) NR38R39, skupina NR40C(O)R41 (kde R38, R39, R40 a R41, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a skupina -(-0-)f (alkyl) gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy • 4 4 9 4 · 4 4
44 4444444 4 4
4 4 4 4 4 z 444 4444 94 « 4» 4444 nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
10) skupina -RgR37 (kde R37 je definovaná výše);
11) skupina -RhR37 (kde R37 je definovaná výše) ;
12) skupina -R^-R37 (kde R37 je definovaná výše);
13) skupina -RjX6R37 (kde X6 je skupina -0-, skupina -C(O)-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -OC(O)-, skupina -NR42C(O)-, skupina -C(O)NR43-, skupina -SO2NR44-, skupina -NR45SO2- nebo skupina -NR46- (kde R42, R43, R44, R45 a R46 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R37 je definovaná výše) ;
14) skupina -RkX7R37 (kde X7 je skupina -0-, skupina -C(O)-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR47C(O)-, skupina -C(O)NR48-, skupina -SO2NR49-, skupina -NR50SO2- nebo skupina -NR51- (kde R47, R48, R49, R50 a R51 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R37 je definovaná výše);
15) skupina -RmX8R37 (kde X8 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR52C(O)-, skupina -C(O)NR53-, skupina -SO2NR54-, skupina -NR55SO2- nebo NR56- (kde R52, R53, R54, R55 a R56 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo »· · • 4 alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a definovaná výše);
• 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 * · až 3 R37 je
16) skupina -RnX9Rn R37 (kde X9 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR57C(O)-, skupina -C(O)NR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SC>2- nebo skupina -NR61- (kde R57, R58, R59, R60 a R61 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R37 je definovaná výše);
17) skupina -RPX9-RP R36 (kde X9 a R36 jsou definovány výše);
18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina (a zejména její alkylestery), N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
19) alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
·» · ·* ·· • · · · · « · · · • · · · · · · Φ • · Φ ···«·«· · · • · · · · · · • ···· ·· · ·*···· , t-,36
20) skupina -í^X9!^ R36 (kde Xa a RJb jsou definovány výše) ;
21) skupina -RUX Ru R (kde X a R jsou definovány výše); a
22) skupina -RVR62 (Rv') q (X9) rR63 (kde X9 je definovaná výše, q je 0 nebo 1, r je 0 nebo 1, a R62 je alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cyklopropylenová skupina, cyklobutylenová skupina, cyklopentylenová skupina, cyklohexylenová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina -(-O-)f(alkyl)gkruhD obsahu23 • ·
4 4 • 4·4 4 4
·· jící v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (kde f je Ó nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná z cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupiny nebo pětičlenné nebo šestičlenné nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku); a R63 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a pětičlenná až šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, amínoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina »· • · 4 • 4 ft 44 4 • 9 9 · · 4 4
4 « · · 4 • 9 Λ 9 9 4444 · · · · • 4 · 4 · ···
444 4444 ·« β ·< ··<· obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina -(-O-)f (alkyl) gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uh-
liku);
a kde Rc Rc í\ r r\ r f r Λ t Rd, R9, Rj, Rn, Rn , Rp, Rp', Re, Ru',
Rv a Rv jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou
tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku po-
případě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu a aminoskupina,
Re Rh, Rk a Rť jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkenylenová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, atomu halogenu a aminoskupiny a Rt může být dále vazba;
Rf, R1, Rm a Ru jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkynylenová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, atomu halogenu a aminoskupiny.
R1, R2, R3, R4 nezávisle na sobě například vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR13R14 (kde R13 a R14, které mohou být ·· · to to ·· • « · · · to · • · · · · toto • ·· to to to to to to to to • to to to to · ······· e · · ·· stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) nebo skupina -XxR15 (kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR16CO-, skupina -CONR16-, skupina -SO2NR16-, skupina NR17SO2- nebo skupina -NR18- (kde R16, R17 a R18 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku), a R15 je vybrána z jedné z následujících skupin:
• to
1') atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny, atomu fluoru nebo aminoskupiny,
2') skupina alkylX2COR19 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X2 je skupina -0- nebo skupina -NR20- (kde R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R19 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR21R22 nebo skupina -OR23 (kde R21, R22 a R23, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části až 3 atomy uhlíku);
3') skupina alkylX3R24 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C0-, skupina -NR25CO-, skupina -CONR26-, skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2- nebo skupina -NR29- (kde r25, r26, r27, r28 a R29 j sou jogdá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy •· ·· · ·· • · · « · • · · · · · • · · ······· • · · · · ··· ···· 24·· · ·· uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxylové skupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
4') skupina alkylX4alkylX5R30 obsahující v každé alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-; skupina -S02-, skupina -NR31CO-, skupina -CONR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- nebo skupina NR35 (kde R31, R32, R33, R34 a R35 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R30 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
5') skupina R36 (kde R36 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku) obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylal27 • · · ·» φ ΦΦΦΦ • β · φφφ ΦΦΦΦ • · ΦΦΦΦ φ φ · • · ·· ······· φ φ • · φφφ φφφ φφφ ΦΦΦΦ φφ φ φφ ΦΦΦΦ kýlová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku);
6') skupina alkylR36 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu (5') ) ;
7') skupina alkenylR36 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu (5'));
8') skupina alkynylR36 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu (5') ) ;
9') skupina R37 (kde R37 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku) obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pyridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů na vhodném atomu uhlíku vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR38R39 a skupina -NR40COR41 (kde R38, R39, R40, a R41, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkoxylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
• · · · · · · · • · · ······· · · • · · · · · · ···· · · · · · ····
10') skupina alkylR37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde R37 je definovaná výše v bodu (9'));
11' ) skupina alkenylR37 obsahuj ící v alkenylové části 2 až 5
atomů uhlíku (kde R37 je definovaná výše v bodu (9'));
12' ) skupina alkynylR37 obsahující v alkynylové části 2 až 5
atomů uhlíku (kde R37 je definovaná výše v bodu (9'));
13') skupina alkylX6R37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02-, skupina -NR42CO~, skupina -CONR43-, skupina -S02_ NR44-, skupina -NR45SO2- nebo skupina -NR46- (kde R42, R43, R44,
R45 a R46 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R37 je definovaná výše) ;
14') skupina alkenylX7R37 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02-, skupina -NR47CO-, skupina -CONR48-, skupina -S02NR49-, skupina -NR50SO2- nebo skupina -NR51- (kde R47, R48, R49,
R50 a R51 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R37 je definovaná výše);
15') skupina alkynylX8R37 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR52CO-, skupina -CONR53-, skupina SO2NR54-, skupina -NR55SO2- nebo skupina -NR56- (kde R52, R53, R54, R55 a R56 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a • · · · · 4 · 4 • · · · 4 · · 4 » · 4 4 • 4 4 4 4 4 4
4444 44 4 44 4444 v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R je definovaná výše);
16') skupina alkylX9alkylR37 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR57CO-, skupina -CONR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- nebo skupina -NR61- (kde R57, R58, R59, R60 a R61 je každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R37 je definovaná výše); a
17') skupina alkylX9alkylR36 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (kde X9 a R36 jsou definovány v bodu (5')).
S výhodou je R1 atom vodíku. Výhodně je R4 atom vodíku nebo malý substituent, jako je atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina.
S výhodou jsou obě skupiny R1 a R4 atom vodíku.
Ve výhodném provedení nejméně jedna ze skupin R2 nebo R3, s výhodou R3, obsahuje řetězec o nejméně 3 a s výhodou nejméně 4 popřípadě substituovaných atomech uhlíku nebo heteroatomech, jako je atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry. Nejvýhodněji je řetězec substituovaný polární skupinou, která napomáhá rozpustnosti .
Vhodně je R3 skupina X1R15.
S výhodou je v tomto případě X1 atom kyslíku a R15 zahrnuje methylenovou skupinu přímo sousedící s X1. S výhodou, pokud je přítomna můstkující alkylenová skupina, alkenylenová skupina alkynylenová skupina Ra, Rb, Rb', Rc, Rc , Rd, R9, R3, Rn, Rn , Rp,
Rt-, Ru', Rv, Rv', Re, Rh, Rk, Rb, Rř, R1, Rm a Ru, nejméně jedna • · ·· * »· ·· • · 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999999 9 9 • · · · · ··· ··· ···· · ·· ···· tato skupina obsahuje substituent a zejména hydroxylový substituent .
R15 je s výhodou vybrána ze skupin (1), (3), (6), (10) nebo (22) výše a s výhodou je vybrána ze skupin (1) nebo (10) výše.
R15 je zejména skupina vybraná ze skupiny (1) výše, zvláště alkylová skupina, jako je methylová skupina nebo atomem halogenu substituovaná alkylová skupina nebo skupina vybraná ze skupiny (10) výše. Ve vhodném provedení je nejméně jedna ze skupin R2 nebo R3 skupina OalkylR36 obsahující v akylové části 1 až 5 atomů uhlíku a R36 je heterocyklický kruh, jako je morfolinový kruh vázaný přes atom dusíku, jako je 3-morfolinopropoxyskupina.
Dalšími výhodnými skupinami R3 jsou skupiny vzorce (3) výše, zejména ty, kde X3 je skupina -NR29-.
R2 je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR13R14 (kde R13 a R14, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), nebo skupina -XxR15. Výhodné příklady skupiny -XxR15 jako R2 jsou uvedeny výše v souvislosti se skupinou R3.
Dalšími příklady R2 a R3 jsou methoxys kupina- nebo 3,3,3-trifluorethoxyskupina.
X je s výhodou skupina NH nebo atom kyslíku a nejvýhodněji skupina NH.
Mezi zvláštní příklady R6 patří H nebo heterocyklické skupiny, jako je n-morfolinoskupina. S výhodou je však R6 atom vodíku.
Ve zvláštním provedení je R5 skupina NHC(O)R9 nebo skupina NHS(O)2R9, kde R9 je definovaná výše.
• · ♦
V alternativním provedení je R5 skupina C(O)R9; skupina C(O)OR9, skupina S(O)R9, skupina S(O)OR9, skupina S(O)2OR9, skupina 0(0)^^, skupina S(O)NR10Ru nebo skupina S (O) ONR10Rn, kde R9, R10 a R11 jsou definovány výše.
Mezi zvláštní příklady skupin R9, R10 nebo R11 patří:
arylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
arylalkylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami a kde arylová část může dále obsahovaz jeden nebo více alkylových substituentů;
heterocyklylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami, alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou nebo alkynylovou skupinou;
alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou nebo cykloalkylová skupina nebo heterocyklylová skupina, kde cykloalkylová skupina nebo heterocyklylová skupina může být sama popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo alkylovými skupinami;
alkenylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou nebo arylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, kde arylová skupina nebo heterocyklylová skupina může být popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními nebo alkylovými skupinami; a alkynylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou nebo arylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, kde arylová skupina nebo heterocyklylová skupina může být popři32 • · · · · · · « pádě substituovaná jednou nebo více funkčními nebo alkylovými skupinami.
Zvláštními příklady popřípadě substituovaných arylových skupin R9, R10 nebo R11 jsou fenylová skupina popřípadě substituovaná až pěti skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří nitroskupina, atom halogenu, karboxylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acetoxyskupina, acetamidoskupina, hydroxylová skupina, aminosulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, arylalkylová skupina, nebo arylalkyloxyskupina, kde arylové kruhy v substituentech mohou být sami o sobě substituované například atomem halogenu, nitroskupinóu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Vhodné popřípadě substituované cykloalkylová skupiny R9, R10 a Ru zahrnují skupiny vybrané ze skupiny, kterou tvoří popřípadě substituovaná cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, kdy každá z těchto skupin může být popřípadě substituovaná například skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří nitroskupina, atom halogenu, karboxylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acetoxyskupina, acetamidoskupina, hydroxylová skupina, aminosulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkyloxyskupina, nebo arylová skupina, kde arylové skupiny mohou být samotné substituované například atomem halogenu, nitroskupinóu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
• 4 44 4 44 44 »4 * · 4 4*4« · 4 4 4 44 4
44 4444444 4 4
4444 44 4 ·· 4444
Vhodnými popřípadě substituovanými arylalkýlovými skupinami R9, R10 a R11 jsou popřípadě substituovaná benzylová skupina, fenylethylová skupina nebo fenylpropylová skupina, kde fenylový kruh je popřípadě substituovaný například až pěti skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří nitroskupina, atom halogenu, karboxylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acetoxyskupina, acetamidoskupina, hydroxylová skupina, aminosulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, arylalkylová skupina, nebo arylalkyloxyskupina, kde arylové kruhy v substituentech mohou být samotné substituované například atomem halogenu, karboxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a zejména nitroskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo karboxylovou skupinou.
Vhodnými popřípadě substituovanými heterocyklylovými skupinami R , R a R gsou pyndylova skupina, pyrazinová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrrolidinoskupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, oxazolylová skupina, morfolinoskupina, thiadiazolová skupina, indolylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, pyrazolylová skupina, methylendioxybenzylová skupina, thiofenová skupina, benzothiofenová skupina, kdy všechny tyto skupiny mohou být popřípadě substituované například jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří nitroskupina, atom halogenu, karboxylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acetoxyskupina, acetamidoskupina, hydroxylová skupina, aminosulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy
9 uhlíku, trifluormethylová skupina, arylalkylová skupina, nebo arylalkyloxyskupina, kde arylové kruhy v substituentech mohou být samotné substituované například atomem halogenu, karboxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a zejména alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo nitroskupinou.
Vhodnými případnými substituenty pro alkylové skupiny ve významu R9, R10 nebo R11 jsou aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklylová skupina (jako je thiofenová skupina, tetrahydrothiofen-1,1-dioxidová skupina, pyrrolidinoskupina, morfolinoskupina, furylová skupina nebo tetrahydrofurylová skupina) alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; acetamidoskupina, aryloxyskupina, jako je fenyloxyskupina, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aroylová skupina, jako je benzoylová skupina, kde arylový kruh může být samotný substituovaný například atomem halogenu, karboxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou (jako je cyklohexylová skupina) nebo cykloalkenylovou skupinou (jako je cyklohexenylová skupina).
Vhodnými případnými substituenty alkenylové skupiny nebo alkynylové skupiny ve významu R9, R10 nebo R11 jsou nitroskupina, atom halogenu, karboxylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, acetoxyskupina, acetamidoskupina, hydroxylová skupina, aminosulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, arylalkylová skupina; nebo arylalkyloxyskupina, kde arylové kruhy v substituentech mohou být samotné substituované napři35 • 44 ·· 4 44 44 • 4 · 4 · · 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 44 4 · 44 4444444 4 4
4· 444 444 • 44 ·44· ·· 4 44 «444 klad atomem halogenu, karboxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Tyto skupiny jsou zejména substituované arylovou skupinou, jako je fenylová skupina, kde arylové kruhy mohou být samotné substituované například atomem halogenu, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou.
Vhodně jsou R7 a R8 nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, nebo ethoxyskupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, nebo fenylová skupina.
S výhodou jsou R7 a R8 atom vodíku.
S výhodou X je skupina NH nebo atom kyslíku a nejvýhodněji skupina NH.
Ve zvláštním provedení se předkládaný vynález týká použití sloučeniny obecného vzorce II
NHZR64 (II) nebo její soli, esteru, amidu nebo předléčiva;
kde X, R1, R2, R3, R4, R6, R7 a R8 jsou definovány v souvislosti se vzorcem I; Z je skupina C(0) nebo skupina S(0)2, a • · · · · · · * · < 4 • 4 4 4 9 4 9 9 9 · 9 4 · 4444 9 4 4 · • 4 · · 4 444 ··· 4444 9* * ·· ····
R64 je popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina; při přípravě léčiva pro použití při inhibici kinázy aurora 2.
Vynález se zvláště týká použití sloučeniny obecného vzorce IIC
kde X je atom kyslíku, nebo atom síry, skupina S(O) nebo skupina S(0)2, nebo skupina NR8, kde R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
Z je skupina C(0) nebo skupina S(0)2,
R64 je popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina;
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylové skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylové skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylo37 • ·· 44 4 44 44 • · · 4 · · 4 · · · · • 4 4 4 4 · 4 4 4 • · · · 4 ·4 44 · « 4 4 • · 4 · 4 444 ··· ···· ·· 4 ·· 4··· vá skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená (vázaná přes kruhový atom uhlíku nebo atom dusíku) nebo nenasycená (vázaná přes kruhový atom uhlíku) a kde fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, aikanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku; alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a nasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, kdy nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy ·· 99 9 99 99
999 9999
9999 99 9
99 9999999 9 9
9 9 9 9 9 9
999 «9 9 99 9999 uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a kde R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR13R14 (kde R13 a R14, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), nebo skupina -XxR15 (kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR16C0-, skupina -CONR16-, skupina -SO2NR16-, skupina NR17SO2- nebo skupina -NR18- (kde R1S, R17 a R18 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku), a R15 je vybrána z následujících skupin:
1') atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny, atomu fluoru nebo aminoskupiny,
2') skupina alkylX2COR19 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X2 je skupina -0- nebo skupina -NR20- (kde R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R19 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR21R22 nebo skupina -OR23 (kde R21, R22 a R23, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahu39 • 4 * 44 4-4 4 • · 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 44 44444 • 4 4 4 4
4444444 44 4
44 jící v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
3') skupina alkylX3R24 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C0-, skupina -NR25CO-, skupina -CONR26-, skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2~ nebo skupina -NR29- (kde R25, R26, R27, R28 a R29 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R24 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxylové skupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
4') skupina alkylX4alkylX5R30 obsahující v každé alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-; skupina S02—, skupina -NR31CO-, skupina -CONR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- nebo skupina NR35 (kde R31, R32, R33, R34 a R35 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R30 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
9 ··
5') skupina R36 (kde R36 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku) obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku);
6') skupina alkylR36 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu (5' ) ) ;
7') skupina alkenylR36 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu (5') ) ;
8') skupina alkynylR36 obsahující v alkynylová části 2 až 5 atomů uhlíku (kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu (5' ) ) ;
9') skupina R37 (kde R37 je pyridonová skupina,· fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku) obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pyridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů na vhodném atomu uhlíku vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR38R39 a skupina -NR40COR41 (kde R38, R39, R40, a R41, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkoxylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
10') skupina alkylR37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde R37 je definovaná výše v bodu (9'));
11' ) skupina alkenylR37 obsahuj ící v alkenylové části 2 až 5
atomů uhlíku (kde R37 je definovaná výše v bodu (9' )) ;
12' ) skupina alkynylR37 obsahuj ící v alkynylové části 2 až 5
atomů uhlíku (kde R37 je definovaná výše v bodu (9'));
13' ) skupina alkylX6R37 obsahuj ící v alkylové části 1 až 5
atomů uhlíku (kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR42CO-, skupina -CONR43-, skupina -SO2NR44-, skupina -NR45SO2- nebo skupina -NR46- (kde R42, R43,
R44, R45 a R46 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R37 je definovaná výše) ;
14') skupina alkenylX7R37 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR47CO-, skupina -CONR48-, skupina SO2NR49-, skupina -NR50SO2- nebo skupina -NR51- (kde R47, R48, R49, R50 a R51 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a ♦ »· ·· · ·· ·· ·······»··«
9 · ·♦··♦·«·
έ. 9 9 · · · ···· * * · 9 • · · · · 9 9 9
999 9999 99 9 Η ··»· v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R37 je definovaná výše);
15') skupina alkynylX8R37 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR52CO-, skupina -CONR53-, skupina SO2NR54-, skupina -NR55SO2- nebo skupina -NR56- (kde R52, R53, R54,
R55 a R56 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R37 je definovaná výše);
16') skupina alkylX9alkylR37 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR57CO-, skupina -CONR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- nebo skupina -NR61- (kde r57, r58, r59, r6o a Rei nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R37 je definovaná výše); a
17') skupina alkylX9alkylR36 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (kde X9 a R36 jsou definovány v bodu (5')).
S výhodou je Z skupina C(0).
S výhodou je X skupina NH nebo atom kyslíku a nejvýhodněji skupina NH.
Mezi zvláště výhodné příklady skupiny R64 patří skupiny uvedené výše v souvslosti se skupinou R9 a zejména jsou to popřípadě substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina nebo benzylová skupina, popřípadě substituovaná ·· 44 · 4» 4·
4* · · 4 4444 • 4444 44 4
444 4 4444 444 4 • 4 4 4 4 4 4 »44 4444 »· 4 ·« 4444 heterocyklylová skupina, jako je pyridylová skupina, furanylová skupina.
Vhodnými substituenty uhlovodíkové skupiny nebo heterocyklylové skupiny ve významu R64 jsou atom halogenu, nitroskupina, popřípadě substituovaná alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylov skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená (vázaná přes kruhový atom uhlíku nebo atom dusíku) nebo nenasycená (vázaná přes kruhový atom uhlíku) a kde fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,ΚΙdi (alkyl) karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové čás44 • φ φ · φφφφ * φ φ φ ·· φφφ φφφ φφφ φφφφ »« φ φφ φφφφ ti 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,Ndi(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a nasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, kdy nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
Dalším výhodným substituentem skupiny R64 je skupina vzorce III R7° (CH2)q· (ΠΙ) kde q' je 0, 1, 2, 3 nebo 4;
R70 je atom vodíku, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupina obsahující v první alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, aminoalkoxyskupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 2 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2aminoalkoxyskupina obsahující • ·· •« · · v každé alkylové části 1 části 2 až 6 atomů uhlíku jící 3 až 7 atomů uhlíku, až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové nebo cykloalkylová skupina obsahunebo R70 je skupina vzorce IV:
—K—J (IV) kde J je arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina a K je vazba, oxyskupina, iminoskupina, N(alkyl)iminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, oxyalkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, iminoalkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)iminoalkylenová skupina obsahující v alkylové části i v alkylenové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -NHC(O)-, skupina -SO2NH-, skupina -NHSO2- nebo skupina -NHC(O)-alkylen- obsahující v alkylenové části 1 až 6 atomů uhlíku, a kterákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v R70 může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, sulfamoylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -0-(alkyl)-0- obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina alkylS(O)n- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (kde n je 0 až 2), N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N, N-(alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkanoyl·· · oxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylsulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a vhodně také oxoskupina, nebo kterákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina ve skupině R70 může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vzorce V:
-B^tC^ip-A1 (V) kde A1 je atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, aminoskupina, Nalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2_ aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylové skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo N, N-(alkyl) 2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, p je 1 až 6, a B1 je vazba, oxyskupina, iminoskupina, N-(alkyl)iminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina -NHC(0)-, pod podmínkou, že p je 2 nebo více, pokud B1 není vazba nebo skupina -NHC(O)-;
nebo kterákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina ve skupině R70 může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vzorce VA:
-E1-D1 (VA) kde D1 je arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina a E1 je vazba, alkylenová skupina obsahující «4 44 • 4 1 í .
4 • · 44 9«
Β ·······!
t · · λ ·· · až 6 atomů uhlíku, oxyalkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, oxyskupina, iminoskupina, N-(alkyl)iminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, iminoalkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)-iminoalkylenová skupina obsahující v alkylové i v alkylenové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkylenoxyalkylenová skupina obsahující v každé alkylenové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylen-iminoalkylenová skupina obsahující v každé alkylenové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylen-N-(alkyl)-iminoalkylenová skupina obsahující v každé alkylenové části i v alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -NHC(O)-, skupina -NHSO2~, skupina -SO2NH- nebo skupina -NHC(0)-alkylen- obsahující v alkylenové části 1 až 6 atomů uhlíku, a kterákoli arylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocyklylová skupina v substituentu na R4 může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a kterákoli cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo heterocyklylová skupina ve skupině R70 může být popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma oxo nebo thioxosubstituenty, a kterákoli ze skupin R70 definovaných výše, která obsahuje skupinu CH2, která je vázaná ke dvěma atomům uhlíku, nebo skupinu CH3, která je vázaná k atomu uhlíku může popřípadě nést ·♦ · na každé z jmenovaných skupin CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylová skupina.
V dalším alternativním provedení může být R70 cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina, jako je cyklohexenylová skupina, alkenylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou, jako je styrylová skupina nebo alkylová skupina substituovaná cykloalkenylovou skupinou, jako je cyklohexenylethylová skupina.
Příklady heterocyklylových skupin ve významu R70 jsou pyridylová skupina, methyledioxyfenylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, thiofenová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, thiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, tetrahydrothiofen-1,1-dioxidová skupina, dioxanová skupina, tetrahydrofurylová skupina, pyrazinylová skupina, imidazolylová skupina, tetrahydropyranová skupina, indolylová skupina, indanylová skupina, pyrrolidinová skupina nebo isoxazolylová skupina.
Zvláštním příkladem skupiny R70 ve vzorci III je fenylová skupina. S výhodou je R70 atomem halogenu substituovaná fenylová skupina a zvláště výhodným příkladem je 2-chlor-4-fluorfenylová skupina.
Zvláštními příklady skupin R70 jsou v tomto případě popřípadě substituovaná fenylová skupina a zejména mono nebo di-halogenfenylová skupina nebo popřípadě substituovaná pyridylová skupina, jako je nitropyridylová skupina.
S výhodou je q' 0.
Mezi konkrétní příklady skupin R64 patří fenylová skupina, 2furanová skupina, (E)-CH=CH-fenylová skupina, 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina, 2,4-difluorfenylová skupina, 2-nitro-4,5dimethoxyfenylová skupina, 2,4-dinitrofenylová skupina, 2fluorbenzylová skupina, cyklopentylová skupina, l-methylbut-3enylová skupina, skupina CH2CN, n-heptylová skupina, 2-(methylthio)ethylová skupina, 2-ethoxyethylová skupina, skupina C(CH3)=CH2, 5-methyl-2-pyrazinová skupina, 3-furylová skupina,
3- kyanofenylová skupina, 4-acetoxyfenylová skupina, 2-nitro-3methoxyfenylová skupina, 2-methylthiofenylová skupina, 3acetoxyfenylová skupina, 4-aminosulfonyl-l-hydroxy-2-naftylová skupina, 2-pyridylová skupina, 2-chinolinylová skupina, 1,5dimethyl-lH-pyrazolylová skupina, 2-fluor-5-nitrofenylová skupina, 3-pyridylová skupina, 2-chlor-3-pyridylová skupina, 2fluorfenylová skupina, 2,3-difluorfenylová skupina, 2,5difluorfenylová skupina, 2,3-dimethoxyfenylová skupina, 3,5dimethoxy-4-hydroxy-fenylová skupina, 3-chlor-4-karboxyfenylová skupina, 3-nitro-4-(methylsulfonyl)-fenylová skupina, 3nitro-4-methoxyfenylová skupina, skupina (E)-CH=CH-(2-nitrofenyl), skupina (E)-CH=CH-(3-nitrofenyl), skupina (E)-CH=CH(4-nitrofenyl), skupina (E)-CH=CH-(4-chlorfenyl), skupina (E)CH=CH-(2,3,4-trifluor-fenyl), skupina (E)-CH=CH-(3-(trifluormethyl)fenyl), skupina (E)-CH=CH-(4-fluorfenyl), 2-indolylová skupina, 5-fluor-2-indolylová skupina, 3-fluorfenylová skupina, 3,5-dinitrofenylová skupina, 3-(trifluormethyl)benzylová skupina, 3-fluorbenzylová skupina, 4-chlorbenzylová skupina,
4- methoxybenzylová skupina, 4-(iso-propyl)benzylová skupina, 3-nitrobenzylová skupina, 2-fenoxyethylová skupina, 2-(3,4dimethoxyfenyl)ethylová skupina, 2-(4-chlorbenzoyl)ethylová skupina, 3-chlor-l-propylová skupina, 3-fenoxy-l-propylová skupina, 3-fenyl-l-propylová skupina, 3-benzoylpropylová skupina, dec-9-enylová skupina, 1-methylbut-l-enylová skupina, (2-thiofen)methylová skupina, (3-thiofen)methylová skupina, 2(3-nitro-4-hydroxyfenyl)ethylová skupina, 3,5-difluorbenzylová • ·
9 4 ··♦ ··«· skupina, 4-fenylbenzylová skupina, 3,4-methylendioxybenzylová skupina, 2,6-difluorbenzylová skupina, 4-(n-butoxy)benzylová skupina, 3-methyl-l-butylová skupina, pent-4-ynylová skupina, 3-fenoxybenzylová skupina, 3-(5-brom-4-methoxy)thiofenová skupina, 3-(5-chlor-4-methoxy)-thiofenová skupina, 3-methoxy-4ethoxybenzylová skupina, 4-(benzyloxy)benzylová skupina, 3—(2— thiofen)propylová skupina, hex-5-ynylová skupina, 1-(4-chlorfenyl) cyklopropylová skupina, cyklopentylmethylová skupina, 2(cyklopentyl)ethylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, 2(cyklohexyl)ethylová skupina, 3-(cyklohexyl)propylová skupina, 1-fenoxyethylová skupina, (E)-C(CH3) =CH-fenylová skupina, 2chlor-5-nitrofenylová skupina, methylová skupina, n-heptylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, (2-thiofen) methylová skupina, 2-indolylová skupina, 2,4-difluorfenylová skupina, (3-nitro-4-(methylsulfonyl))-fenylová skupina, pent-4-ynylová skupina, 5-methyl-2-pyrazinylová skupina, cyklopentylová skupina, (cyklohexyl)methylová skupina, 3-nitro-4methoxyfenylová skupina, 2-tetrahydrofurylová skupina, 2pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, skupina (E)-CH=CH(4-nitrofenyl), 1,5-dimethyl-pyrazol-3-ylová skupina, cyklobutylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, cyklohexylová skupina, 4nitropyrrol-2-ylová skupina, 3-nitro-4-methylfenylová skupina, 3-nitro-4-fluorfenylová skupina, (3-thiofen)methylová skupina, 3-chlor-2-benzothiofenová skupina, 5-chlor-2-indolylová skupina, (1-piperidin)ethylová skupina, 3,4-methylendioxyfenylová skupina, but-3-ynylová skupina, 3-kyanofenylová skupina, 2(acetamido)ethylová skupina, 4-(trifluormethyl)fenylová skupina, 3-chlor-4-fluorfenylová skupina, 4-fluor-3-(trifluormethyl)-fenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 5-brom-2thiofenová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 6-methyl-3pyridylová skupina, 5-nitro-2-furylová skupina, 2-nitrofenylová skupina, skupina (E)-CH=CH-(3-chlorfenyl), 2-thiofenová skupina, cyklopropylová skupina, methylfenylová skupina, 251 · · 9 «9 9 9 · · · 9 · 9 -k
9 · 9 9 9 99 « *999 9999 9 9 » β ♦ · I 9 * I 9 9 ··« 9999 9· 9 9· 99·9 chlorfenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 2,5-dichlorfenylová skupina, 3-fluorfenylová skupina, 6-chlor-3-pyridylová skupina, 5-brom-2-furylová skupina, 3-nitro-2-methylfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina, 3-(tetrahydrothiofen-1,1'dioxid)methylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, 2-(methylthio)fenylová skupina.
S výhodou je R64 fenylová skupina nebo atomem halogenu substituovaná fenylová skupina a zvláště výhodným příkladem je 2chlor-4-fluorfenylová skupina.
V alternativním provedení se předkládaný vynález týká použití sloučeniny vzorce VI
(VI) nebo její soli, esteru, amidu nebo předléčiva;
kde X, R1, R2, R3, R4, R6, R7 a R8 jsou definovány v souvislosti se sloučeninami vzorce I;
Y je atom uhlíku, atom síry nebo skupina S(0),
R65 je skupina R9, skupina OR9 nebo skupina NR10R11, kde R9, R10 a R11 jsou definovány v souvislosti se sloučeninami vzorce I, při přípravě léčiva pro použití při inhibici kinázy aurora 2.
Sloučeninou vzorce VI může být například sloučenina vzorce VIC
nebo její sůl, ester nebo amid;
kde X, R7 a R8 jsou definovány v souvislosti se sloučeninami vzorce I;
Y je atom uhlíku, atom síry nebo skupina S(0),
R65 je skupina R9, skupina OR9 nebo skupina NR10R11, kde R9, R10 a Rn jsou definovány v souvislosti se sloučeninami vzorce I;
a R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR13R14 (kde R13 a R14, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), nebo skupina -XxR15 (kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR16CO~, skupina -CONR16-, skupina -SO2NR16-, skupina NR17SO2- nebo skupina -NR18- (kde R16, R17 a R18 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku), a R15 je vybrána z následujících skupin:
• * ·
»» ·· ♦ · * « « «« » · « » • 4 0 9 9 0 · 9 9 ! 9 9 9 9 9 9 9 9 9 i « ·
9 9 9 9 9 9
9909099 90 9 · · «·09
1') atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylová skupiny, atomu fluoru nebo aminoskupiny,
2') skupina alkylX2COR19 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X2 je skupina -0- nebo skupina -NR20- (kde R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R19 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR21R22 nebo skupina -OR23 (kde R21, R22 a R23, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
3') skupina alkylX3R24 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C0-, skupina -NR25CO-, skupina -CONR26-, skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2- nebo skupina -NR29- (kde R25, R26, R27, R28 a R29 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy. uhlíku) a R24 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxylové skupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující
• * * · ···· až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
4') skupina alkylX4alkylX5R30 obsahující v každé alkylové části až 5 atomů uhlíku (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-; skupina S02—, skupina -NR31CO-, skupina -CONR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- nebo skupina NR35 (kde R31, R32, R33, R34 a R35 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R30 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
5') skupina R36 (kde R36 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku) obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku);
6' ) skupina alkylR36 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu
7') skupina alkenylR36 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu (5' ));
4 4 » 4 4 4 4 4 <· · « ·
4 9 · 4 4 4» » • 4 4 4 ·4·44<4 4 4 • 4 444 »4»
44444 4 4 44 4 *4 4 · · ·
8' ) skupina alkynylR36 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu (5'));
9' ) skupina R37 (kde R37 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku) obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pyridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů na vhodném atomu uhlíku vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR38R39 a skupina -NR40COR41 (kde R38, R39, R40, a R41, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkoxylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
10') skupina alkylR37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde R37 je definovaná výše v bodu (9'));
11') skupina alkenylR37 obsahuj ící v alkenylové části 2 až 5
atomů uhlíku (kde R37 je definovaná výše v bodu (9' ) ) ;
12' ) skupina alkynylR37 obsahující v alkynylové části 2 až 5
atomů uhlíku (kde R37 je definovaná výše v bodu (9') ) ;
13') skupina alkylX6R37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR42CO-, skupina -CONR43-, skupina -S02• «· · · · * · 9 9 • 9 9 9 · · · ··«· cr · «····«·· □ Ό · »«···*·*·*·· • · · · 9 9 9 9
999 999 9 99 i, 99 999»
NR44-, skupina -NR45SO2~ nebo skupina -NR46- (kde R42, R43, R44,
R45 a R46 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R37 je definovaná výše) ;
14') skupina alkenylX7R37 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR47CO-, skupina -CONR48-, skupina SO2NR49-, skupina -NR50SO2- nebo skupina -NR51- (kde R47, R48, R49, r5o a R5i jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R37 je definovaná výše);
15') skupina alkynylX8R37 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR52CO-, skupina -CONR53-, skupina SO2NR54-, skupina -NR55SO2- nebo skupina -NR56- (kde R52, R53, R54, R55 a R56 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R37 je definovaná výše);
16') skupina alkylX9alkylR37 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR57CO-, skupina -CONR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- nebo skupina -NR61- (kde R57, R58, R59, R60 a R61 je každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a
99 999·9« 4 9 9
9 9 * 9 9 9
999 9999 99 9 «9 «·*» v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R37 je definovaná výše); a
17') skupina alkylX9alkylR36 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (kde X9 a R36 jsou definovány v bodu (5')).
S výhodou je Y atom uhlíku nebo skupina S(0) a nejvýhodněji atom uhlíku.
Mezi příklady skupin R65 patří skupina R9 nebo skupina OR9, kde R9 je atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo popřípadě substituovaná arylová skupina, jako je popřípadě substituovaná fenylová skupina. Vhodnými substituenty alkylové skupiny nebo arylové skupiny ve významu R9 patří funkční skupiny definované výše, ale zejména nitroskupina, atom halogenu, jako je atom fluoru nebo kyanoskupina.
Mezi další příklady skupin R65 patří skupina NR10Rn, kde nejméně jedna ze skupin R10 nebo R11 je atom vodíku a druhá je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná arylová skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina. Vhodnými případnými substituenty R10 nebo R11 jsou funkční skupiny definované výše, ale zejména nitroskupina, atom halogenu, jako je atom fluoru nebo kyanoskupina, halogenalkylová skupina, jako je trifluormethylová skupina, alkoxyskupina, jako je methoxyskupina. Alkylové skupiny R10 nebo R11 mohou být také substituované arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, cykloalkynylovou skupinou nebo heterocyklickou skupinou, kdy každá z těchto skupin může být samotná substituovaná funkční skupinou, jako je atom halogenu, nebo alkylovou skupinou, jako je methylová skupina. Arylová skupina a heterocyklická skupina R10 a R11 může být substituovaná alkylovou skupinou, jako je methylová skupina.
• »» · 4 · «4 · ·
4444 4 · ♦ »444
4 4444 44 *
4 «4 444*444 4 4
4 444 444 • 444444 44 4 44 4 4 4 4
Ve zvláštním provedení je skupina Y(O)R65 skupina vzorce VII
R66
I
R67 o
(VII) kde R66 a R67 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, nebo R66 a R67 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh.
Příkla‘dy skupin R66 a R67 jsou skupina -(CH2)q-R70, kde q' a R70 jsou stejné, jako bylo definováno v souvislosti se sloučeninami vzorce III.
Výhodně je jedna ze skupin R66 nebo R67 atom vodíku nebo methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou a s výhodou je jedna ze skupin R66 nebo R67 atom vodíku. V tomto případě je druhá skupina s výhodou velký substituent obsahují nejméně například 4 atomy uhlíku nebo heteroatomy, a je to popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina. Popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina ve významu R66 nebo R67 je zejména alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, nebo arylová skupina, kdy každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná funkční skupinou, která je definovaná výše, nebo v případě arylových skupin, alkylovou skupinou, a v případě alkylové skupiny, arylovou skupinou nebo heterocyklickou skupinou ky každá z těchto skupin může být samotná popřípadě substituovaná alkylovou skupinou nebo funkční skupinou. Mezi příklady popřípadě substituovaných arylových skupin R66 nebo R67 patří fenylová skupina • ·· ·· · · · · 9 • · 9 9 * · · 9 * · · • · 9 · 9 9 99 ·
9 9 9 9 99·· · 9 9 9 • 9 999 «99 • 99 9·9· 99 9 9* 9999 popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylová skupina nebo ethylová skupina (kdy každá tato skupina může být popřípadě substituovaná funkční skupinou, jako je hydroxylová skupina) nebo funkční skupina definovaná výše (jako je atom halogenu, jako atom fluoru, chloru nebo bromu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, jako je methoxyskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, trifluromethoxyskupina, skupina CONH2, skupina C(O)CH3, aminoskupina, nebo dimethylaminoskupina).
Pokud R66 nebo R67 je popřípadě substituovaná alkylová skupina, je to vhodně alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami (jako je kyanoskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, zejména methoxyskupina, COOalkylová skupina, jako je skupina COOCH3) , nebo arylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou, která je definovaná výše (zejména v souvislosti se skupinami R66 nebo R67 samotnými) nebo popřípadě substituovaná heterocyklická skupina, jako je N-methylpyrrolová skupina.
Pokud R66 nebo R67 je popřípadě substituovaná cykloalkylové skupina, je to vhodně cyklohexylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou, jako je hydroxylová skupina.
Pokud R66 nebo R67 je popřípadě substituovaná alkenylová skupina, je to vhodně prop-2-enylová skupina.
Pokud R66 nebo R67 je popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, nebo R66 a R67 společně tvoří heterocyklickou skupinu, potom to může být aromatická nebo nearomatická skupina a je to zejména piperidinová skupina, piperazinová skupina, morfolinoskupina, pyrrolidinová skupina nebo pyridinová skupina, kdy kterákoli tato skupina může být popřípadě substituovaná funkční skupinou, jako je hydroxylová skupina, alkoxyskupina, jako je methoxyskupina, nebo alkylová skupina, jako je methylová • 4
4 Μ 44 • · 4 4 4 4
4 4 4 4 * <4 4444 4 4 4 4
4 4 4 44# «44 4444 «4 4 44 444* skupina, která může být samotná substituovaná například hydroxylovou skupinou.
Vhodnými předléčivy sloučenin vzorce I jsou skupiny, které zlepšují rozpustnost a obsahují fosfáty a sulfáty, zejména fosfáty a jejich alkylové, arylové nebo arylalkylové deriváty, jako je dibenzylfosfát. Skupina předléčiva může být vázána v libovolné vhodné poloze molekuly, například jako derivát hydroxylové skupiny, ale zejména výhodně může být přítomna na jedné nebo několika skupinách R1, R2, R3 nebo R4, vhodně na skupině R2 nebo R3.
Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin vzorce I jsou kyselé adiční soli, jako je methansulfonát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, citrát, maleát a soli tvořené fosforečnou a sírovou kyselinou. Podle počtu skupin s nábojem a velikosti náboje kationtů nebo aniontů může být přítomen více než jeden kation nebo anion. Pokud sloučenina vzorce I obsahuje kyselou skupinu, soli mohou být bazické, jako jsou soli alkylických kovů například sodíku, soli kovů alkalických zemin například vápníku nebo hořčíku, soli organických aminů například triethylaminu, morfolinu, N-methylpiperidinu, N-ethylpiperidinu, prokainu, dibenzylaminu, N,N-dibenzylethylaminu nebo aminokyselin, například lysinu. Výhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou sodné soli.
In vivo hydrolyzovatelným esterem sloučenin vzorce I obsahujících karboxylové nebo hydroxylové skupiny je například farmaceuticky přijatelný ester, který se v těle člověka nebo živočicha hydrolyzuje za vzniku původní kyseliny nebo alkoholu.
Vhodnými farmaceuticky přijatelnými estery karboxylových kyselin jsou alkylestery obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako jsou methylestery nebo ethylestery, alkoxymethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku na44 • 444 · • 4 4 • 4 4 4 4
4 4 4 4 9 4
4 příklad methoxymethylestery, alkanoyloxymethylestery obsahující v alkanoylové části 1 až 6 atomů uhlíku například pivaloyloxymethylestery, ftalidylestery, cykloalkoxykarbonyloxyalkylestery obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku například 1-cyklohexylkarbonyloxyethylestery; 1,3-dioxolen-2-onylmethylestery například 5-methyl-l,3-dioxolen-2-onylmethylestery; a alkoxykarbonyloxyethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku například 1-methoxykarbonyloxyethylestery, a mohou být tvořeny libovolnou karboxylovou skupinou sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Mezi in vivo hydrolyzovatelné estery sloučenin vzorce I obsahujících hydroxylové skupiny patří i anorganické estery, jako jsou fosfátové estery a α-acyloxyalkylethery a jejich příbuzné sloučeniny, které in vivo hydrolýzou uvolňují původní hydroxyskupiny. Příklady α-acyloxyalkyletherů jsou acetoxymethoxyethery a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxyethery. Vhodné skupiny tvořící in vivo hydrolyzovatelné estery hydroxyskupin jsou alkanoylové, benzoylové, fenylacetylové a substituované benzoylové skupiny a fenylacetylové, alkoxykarbonylové (za získání alkylkarbonátových esterů) skupiny, dialkylkarbamoylové skupiny a N-(dialkylaminoethyl)-N-alkylkarbamoylové skupiny (za získání karbamátů), dialkylaminoacetylové skupiny a karboxyacetylové skupiny.
Vhodné amidy vznikají ze sloučenin vzorce I, které obsahují karboxylová skupiny, které se derivatizují na amidy, jako je N-alkylamid a N,N-di(alkyl)amid obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako je N-methylamid, N-ethylamid, N-propylamid, N,N-dimethylamid, N-ethyl-N-methylamid nebo N,Ndiethylamid.
Estery, které nejsou in vivo hydrolyzovatelné, mohou být vhodné jako meziprodukty přípravy sloučenin vzorce I.
* 4 · 44 4 • 44 4 4 4 ·
4 4 4 4 4
4 44 4 4 4 · 4 • 4 4 4 4
44444 44 4
4 4
4· 4
4 ·
4 4
4 4
4444
Konkrétní příklady sloučeniny vzorce I jsou uvedeny v tabulkách 1 až 16.
Tabulka 1
c. R9 C. R9
1 fenyl 45 2-indolyl
2 2-furan 46 5-fluor-2-indolyl
3 (E)-CH=CH-fenyl 47 3-fluorfenyl
4 3,4,5-trimethoxyfenyl 48 3,5-dinitrofenyl
5 2,4-difluorfenyl 49 3-(trifluormethyl)benzyl
6 2-nitro-4,5-dimethoxyfenyl 50 4-fluorbenzyl
7 2,4-dinitrofenyl 51 4-chlorbenzyl
8 2-fluorbenzyl 52 4-methoxybenzyl
9 cyklopentyl 53 4-(iso-propyl)benzyl
10 l-methylbut-3-enyl 54 3-nitrobenzyl
11 ch2cn 55 2-fenoxyethyl
12 n-heptyl 56 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl
13 2-(methylthio)ethyl 57 2-(4-methoxybenzoyl)ethyl
14 2-ethoxyethyl 58 3-chlor-l-propyl
15 C(CH3)=CH2 59 3-fenoxy-l-propyl
16 5-methyl-2-pyrazin 60 3-fenyl-1-propyl
17 3-furyl 61 3-benzoylpropyl
18 3-kyanofenyl 62 dec-9-enyl
19 4-acetoxyfenyl 63 1-methylbut-l-enyl
20 2-nitro-3-methoxyfenyl 64 (2-thiofen)methyl
21 2-methylthiofenyl 65 (3-thiofen)methyl
22 3-acetoxyfenyl 66 2-(3-nitro-4hydroxyfenyl)ethyl
23 4-aminosulfonyl-l-hydroxy- 2-naftyl 67 3,5-difluorbenzyl
24 2-pyridyl 68 4-fenylbenzyl
25 2-chinolinyl 69 3,4-methylendioxybenzyl
26 1,5-dimethyl-l H-pyrazolyl 70 2,6-difluorbenzyl
27 2-fluor-5-nitrofenyl 71 4-(n-butoxy)benzyl
28 3-pyridyl 72 3-methyl-l-butyl
29 2-chlor-3-pyridyl 73 pent-4-ynyl
30 2-fluorfenyl 74 3-fenoxybenzyl
· · • 4 4 4
4
4 ·
444 4444
c. R9 Č. R9
31 2,3-difluorfenyl 75 3-(5-brom-4-methoxy)thiofen
32 2,5-difluorfenyl 76 3-(5-chlor-4-methoxy)thiofen
33 2,3-dimethoxyfenyl 77 3-methoxy-4-ethoxybenzyl
34 3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl 78 4-(benzyloxy)benzyl
35 3-chlor-4-karboxyfenyl 79 3-(2-thiofen)propyl
36 3-nitro-4-(methylsulfonyl) fenyl 80 hex-5-ynyl
37 3-nitro-4-methoxyfenyl 81 1 — (4-chlorfenyl)cyklopropyl
38 (E)-CH=CH-(2-nitrofenyl) 82 cyklopentylmethyl
39 (E)-CH=CH-(3-nitrofenyl) 83 2- (cyklopentyl)ethyl
40 (E)-CH=CH-(4-nitrofenyl) 84 cyklohexylmethyl
41 (E)-CH=CH-(4-chlorfenyl) 85 2-(cyklohexyl)ethyl
42 (E)-CH=CH-(2,3,4-trifluorfenyl) 86 3-(cyklohexyl)propyl
43 (E)-CH=CH-(3-(trifluormethyl)fenyl) 87 1-fenoxyethyl
44 (E)-CH=CH-(4-fluorfenyl) 88 (E) -C (CH3) =CH-fenyl
Tabulka 2
Sl. R3 Ř7 ~ Ř7
89 och3 Cl H
90 och3 ch3 H
91 och3 H ch3
92 och3 och3 H
93 och3 CN H
94 och3 H ch3
95 benzyloxy ch3 H
··
Sl. Ř3 R7 R7
96 benzyloxy CN H
97 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) ch3 H
98 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) cf3 H
Tabulka 3
Sl. R7 Sl. Ř7
99 H 100 Cl
Tabulka 4
c. Rs Č. R*
101 fenyl 133 4-nitropyrrol-2-yl
102 fcerc-butoxy 134 3-nitro-4-methylfenyl
103 2-chlor-5-nitrofenyl 135 3-nitro-4-fluorfenyl
104 ch3 136 (3-thiofen)methyl
105 n-heptyl 137 3-chlor-2-benzothiofen
106 2-furyl 138 5-chlor-2-indolyl
107 3-furyl 139 (1-piperidin)ethyl
108 (2-thiofen)methyl 140 3,4-methylendioxyfenyl
109 2-indolyl 141 prop-3-ynyl
110 2,4-difluorfenyl 142 3-kyanofenyl
φφφφ · φ • ··♦·
--φ c. R9 Č. Ř5
111 (3-nitro-4-(methylsulfonyl))fenyl 143 2-(acetamido)ethyl
112 pent-4-ynyl 144 4-(trifluormethyl)fenyl
113 2-fluor-5-nitrofenyl 145 3-chlor-4-fluorfenyl
114 2-nitro-3-methoxyfenyl 146 4-fluor-3- (trifluormethyl)fenyl
115 2-methylthio-fenyl 147 4-fluorfenyl
116 5-methyl-2-pyrazinyl 148 5-brom-2-thiofen
117 hex-5-ynyl 149 4-methoxyfenyl
118 cyklopentyl 150 β-methyl-3-pyridyl
119 (cyklohexyl)methyl 151 5-nitro-2-furyl
120 3-nitro-4-methoxyfenyl 152 2-nitrofenyl
121 2-tetrahydrofuryl 153 (E)-CH=CH-(3-chlorfenyl)
122 2-pyridyl 154 2-thiofen
123 3-pyridyl 155 cyklopropyl
124 (E)-CH=CH-(4-nitrofenyl) 156 3-methylfenyl
125 2,4-dinitrofenyl 157 2-chlorfenyl
126 3-acetoxyfenyl 158 2-fluorfenyl
127 1,5-dimethyl-pyrazol-3-yl 159 2,5-dichlorfenyl
128 cyklobutyl 160 3-fluorfenyl
129 2-methoxyfenyl 161 6-chlor-3-pyridyl
130 3-nitrofenyl 162 5-brom-2-furyl
131 4-nitrofenyl 163 3-nitro-2-methylfenyl
132 cyklohexyl 164 3-chlorfenyl
Tabulka 5
Č. R9 V c. R9
165 fenyl 178 2,4-dinitrofenyl
166 2-chlor-5-nitrofenyl 179 2,4-difluorfenyl
167 cyklopentyl 180 pent-4-ynyl
168 (cyklohexyl)methyl 181 3- (tetrahydrothiofen1,1'-dioxid)methyl
169 3-nitro-4-methoxyfenyl 182 2-methoxyethyl
170 n-heptyl 183 2-fluor-5-nitrofenyl
171 2-furyl 184 2-nitro-3-methoxyfenyl
172 3-furyl 185 2-(methylthio)fenyl
V c. £3 Č. Rs
173 (2-thiofen)methyl 186 5-methyl-2-pyrazinyl
174 2-indolyl 187 hex-5-ynyl
175 2-tetrahydrofuryl 188 3-acetoxyfenyl
176 2-pyridyl 189 1,5-dimethyl-3-pyrazolyl
177 3-pyridyl
Tabulka 6
Sl. i2 RJ
190 H acetoxy och3
191 H 2-methoxyethoxy 2-methoxyethoxy
192 H och3 benzyloxy
193 H och3 (l-methyl-4-piperidin)methoxy
194 4-morfolin och3 OCH3
195 H OH och3
196 H OCH3 OH
Tabulka 7
Sl. č. R2
197 OCH2CH2 (4-morfolin)
198 OCH2CH2CH2 (4-morfolin)
199 OCH2CH2CH2 (4-thiomorfolin-l, 1' -dioxid)
ξ>Ί
Sl. č. R2
200 3-(methylsulfonyl)propoxy
201 (1-triazolyl)ethoxy
202 2-(dimethylamino)ethoxy
203 (3-pyridyl)methoxy
204 2-methoxyethoxy
205 3-(dimethylamino)propoxy
206 benzyloxy
207 2-hydroxyethoxy
Tabulka 8
Sl. č. RJ
208 OCH2CH2CH2 (4-thiomorfolin-l, l'-dioxid)
209 OCH2CH2CH2 (4-morfolin)
210 OCH2CH2 (4-morfolin)
211 2-(dimethylamino)ethoxy
212 (1-triazolyl)ethoxy
213 3-(methylsulfonyl)propoxy
214 N-(terc-butoxykarbonyl)-2-aminoethoxy
215 (3-pyridyl)methoxy
216 2-methoxyethoxy
217 acetoxy
218 3,4,5-trifluorbenzyl
219 OCH2CH2CH2 (1-(4,5-dihydro-lH-imidazolyl))
220 (Z)-4-(1-pyrrolidin)but-2-enoxy
221 (E)-4-(1-pyrrolidin)but-2-enoxy
222 (Z)-4-(4-morfolin)but-2-enoxy
223 (E)-4-(4-morfolin)but-2-enoxy
224 (E)-4-(1-methyl-4-piperazin)but-2-enoxy
225 2-hydroxyethoxy
226 3-chlorpropoxy
227 x (S)
228 N-(terc-butoxykarbonyl)-3-pyrrolidinoxy
229 N-(iso-propyl)-3-azetidinoxy
·· to 4» • to ·· • ·· to ·· · ··· ··· •to ···· • ·· • · · · • · ···· ··· ·· · • •toto
S1. č. R3
230 O
x (R)
kde * znamená místo připojení
Tabulka 9
Sl. č. £3
231 2-(2,2,2-trifluorethoxy)ethoxy
232 2-aminoethoxy
233 0-(3-pyrrolidin)
234 2-pyrrolidinomethoxy
235 0-(4-piperidin)
236 0-(l-methyl-4-piperidin)
237 (1-methy1-2-pyrrolidin)methoxy
238 0-(l-methyl-3-pyrrolidin)
239 OCH2CH2CH2-N(CH3) - (2-methoxyethyl)
240 OCH2CH2CH2-N (CH3) -coch3
241 OCH2CH2CH2-N (CH3) -CO-N (CH3) 2
242 0-(1-(2-hydroxyethyl)-3-pyrrolidin)
243 0-(1-(2-methoxyethyl)-3-pyrrolidin)
244 0-(1-(kyanomethyl)-3-pyrrolidin)
245 0-(1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidin)
246 0-(1-(kyanomethyl)-4-piperidin)
247 (1-(cyklopropyl)methyl-2-pyrrolidin)methoxy
248 (1-(cyklobutyl)methyl-2-pyrrolidin)methoxy
249 (1-(2-hydroxyethyl)-2-pyrrolidin)methoxy
250 (1-(2-(thioethyl)ethyl)-2-pyrrolidin)methoxy
251 (1-(cyklopropyl)methyl-4-piperidin)methoxy
252 (1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidin)methoxy
253 (1-(2-methoxyethyl)-4-piperidin)methoxy
254 (1-(kyanomethyl)-4-piperidin)methoxy
255 (4,5-dihydro-2-imidazolyl)methoxy
Φ ·
Tabulka 10
č. Rb -Q- c. RB
256 NH-(2-thiofen)methyl 307 NH-(2-(2-thiofen)ethyl)
257 NH-(2-N-acetamido)ethyl 308 NH-(l-hydroxy-2-hexyl)
258 NH-(2-(di-iso-propylamino)ethyl) 309 NH-(l-hydroxy-4-(methylthio)-4-butyl)
259 NH-(2-methylthio)ethyl 310 NH-(2-(l-methyl-2-pyrrolidino)ethyl)
260 NH-(1-karboxamido)ethyl) 311 NH-(5-methyl-2-furyl)methyl
261 NH-(cyklopropyl) 312 NH-(3-tetrahydrothiofen1,1'-dioxid)
262 NH-(cyklopropyl)methyl 313 NH-(2,2-dimethyl-3-hydroxy-1- propyl)
263 NH-(cyklobutyl) 314 NH-(3-thiofen)methyl
264 NH-(cyklopentyl) 315 4-thiomorfolin
265 NH-(1-imidazolyl)propyl 316 N-(hydroxyethyl)-(2-(4morfolin)ethyl)
266 NH-cyklohexyl 317 di(2-hydroxyethyl)amino
267 NH-(4-hydroxy)cyklohexyl 318 1-piperidin
268 NH-(cyklohexyl)methyl 319 NH-(4-pyridyl)methyl
269 NH-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl) 320 NH-(1,3-dihydroxy-2-pro- pyl)
270 tri(hydroxymethyl)-methylamino 321 nh-ch3
271 NH-(3-(hydroxymethyl)-4hydroxy-3-butyl) 322 N-(CH3) - (methylsulfonyl)
272 NH-(l-hydroxy-4-methyl-2pentyl) 323 diethylamino
273 NH-(l-ethyl-2-pyrrolidino)methyl 324 azepinyl
274 NH-(2-oxo-l-pyrroldino)propyl 325 N- (CH3)-(2-hydroxyethyl)
275 NH-(2-tetrahydrofuryl)methyl 326 1-(2,5-dihydropyrrol)
276 4-(karboxamido)piperidin 327 N- (CH3) -(2-(dimethylamino)ethyl)
• · · · · · ·· · · • · 9 · 9 · · · « · « • · ···· ·· ·
999 ···· 99 9 ·· ····
č. -£5- č. S5
277 NH-(2-(4-morfolin)ethyl) 328 l-methyl-4-piperazin
278 NH-(3-(4-morfolin)propyl) 329 l-cyklopropyl-4-piperazin
279 NH-(2-(1-piperidino)ethyl) 330 2-(hydroxymethyl)pyrrolidin
280 NH-(2-(1-pyrrolidino)ethyl) 331 4-hydroxypiperidin
281 NH-(3-hydroxy-2-methyl-2hexyl) 332 1- (2-(4-morfolin)ethyl)4-piperazin
282 NH-(2-methyl-l-hydroxy-2propyl) 333 1-(3-hydroxypropyl)-4-piperazin
283 NH-(2-methyl-4-hydroxy-2butyl) 334 N- (CH2CH3) - (2-hydroxyethyl)
284 NH-(iso-propyl) 335 3-hydroxypyrrolidin
285 NH-(l-hydroxy-2-propyl) 336 N- (CH3) - (2-kyanoethyl)
286 NH-(l-hydroxy-2-butyl) 337 (4-piperidino)piperidin
287 NH-(2,3-dihydroxypropyl) 338 2,6-dimethyl-4-morfolin
288 NH-(2-(dimethylamino)ethyl) 339 1-acetyl-4-piperazin
289 NH-(2-(diethylamino)ethyl) 340 N- (CH3) -allyl
290 NH-(2-methoxyethyl) 341 2-methylpyrrolidin
291 NH-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl) 342 N (CH2CH3) - (iso-butyl)
292 NH-(2-hydroxyethyl) 343 N (CH2CH3) - (2-kyanoethyl)
293 NH-(2-merkaptoethyl) 344 N (CH3) - (iso-butyl)
294 NH-(2-(thioethyl)ethyl) 345 4-ethyl-l-piperazin
295 NH-(3-ethoxypropyl) 346 4-(4-fluorfenyl)-1-piperazin
296 (NH- 3-n-butoxypropyl) 347 2-karboxy-3-thiazolidin
297 NH-(3-hydroxypropyl) 348 4- (2-hydroxyethyl)-1-piperidin
298 NH-(5-hydroxypentyl) 349 N (CH3)-(3-pyridyl)methyl
299 NH-(l-methoxy-2-propyl) 350 N (CH3)-(2-pyridyl)methyl
300 NH-(4-hydroxybutyl) 351 2,5-dimethylpyrrolidin
301 NH-(3-methyl-5-pyrazolyl) 352 1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)
302 NH-(l-methyl-4-piperazinyl)propyl 353 4-methylpiperidin
303 NH-(4-karboethoxy-4-piperidinyl) 354 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazin
304 NH-(2-(di-n-butyl)amino)ethyl 355 2-(2-hydroxyethyl)piperidin
305 NH-(2-(di-n-propyl)amino)ethyl 356 2-ethyl-4,5-dihydro-limidazolyl
306 NH-(tetrahydropyranyl)methyl 357 4,5-dihydro-l-imidazolyl
• · • · ·· · ·
Tabulka 11
č. Č. Rb
358 NH-(2-acetamido)ethyl 400 4-methyl-l-piperazin
359 NH-(1-karboxamido)ethyl 401 diethylamino
360 NH-cyklopropyl 402 di-(2-hydroxyethyl)amino
361 NH-(cyklopropyl)methyl 403 N- (CH3)-(l-methyl-3-pyrrolidinyl)
362 NH-cyklobutyl 404 N (CH3) -CH2CONH-CH3
363 NH-cyklopentyl 405 2-oxo-4-piperazin
364 NH-(3-(1-imidazolyl)propyl 406 NH-(4-hydroxy-3-tetrahydrofuryl)
365 NH-cyklohexyl 407 4-methylpiperidin
366 NH-(4-hydroxy)cyklohexyl 408 3,5-dimethylpiperidin
367 NH-(cyklohexyl)methyl 409 N (CH3)-(4-hydroxy-4-methyl-3-tetrahydropyranyl)
368 NH-(1,1-di(hydroxymethyl)ethyl 410 1- (2,3-dihydropyrrolyl)
369 NH-(tri(hydroxymethyl)methyl) 411 2-(hydroxymethyl)-4hydroxypyrrolidin
370 NH-(3-(hydroxymethyl)-4hydroxy-3-butyl) 412 N (CH3)-(3-hydroxy-4tetrahydropyranyl)
371 NH-(l-hydroxy-4-methyl-2pentyl) 413 N- (CH3) - (cyklobutyl) methyl)
372 NH-(2-tetrahydrofuryl)methyl 414 3-hydroxyazetidin
373 4-(karboxamido)piperidin 415 N- (CH3) - (2-kyanoethyl)
374 NH-(2-(4-morfolin)ethyl) 416 N (CH3) - (2- (4-morfolin) ethyl)
375 NH-(2-methyl-3-hydroxy-2propyl) 417 1-(2-methoxyethyl)-4piperazin
376 NH-(2-methyl-4-hydroxy-2butyl) 418 2,6-dimethylmorfolin
• ·
č. Rb Č.
377 NH-iso-propyl 419 thiomorfolin
378 NH-(l-hydroxy-2-propyl) 420 2-methylpiperidin
379 NH-(l-hydroxy-2-butyl) 421 2,6-dimethylpiperidin
380 NH-(2,3-dihydroxypropyl) 422 2-(hydroxymethyl)piperidin
381 NH-(2-methoxyethyl) 423 3-(hydroxy)piperidin
382 NH-(2-hydroxyethoxy)ethyl 424 1-(2,5-dihydropyrrolyl)
383 NH-(2-merkaptoethyl) 425 di(2-methoxyethyl)amino
384 NH-(2-thioethyl)ethyl 426 4-hydroxypiperidin
385 NH-(3-(diethylamino)propyi) 427 2-(karboxamido)pyrrolidin
386 NH-(3-ethoxypropyl) 428 4- (iso-propyl)-1-piperazin
387 NH-(3-hydroxypropyl) 429 N- (CH3) - ( (2-tetrahydrofuryl)methyl)
388 NH-(5-hydroxypentyl) 430 4-acetyl-1-piperidin
389 2-(karboxamido)pyrroldin 431 3-hydroxypyrrolidin
390 NH-(3-methyl-5-pyrazolyl) 432 N- (CH3) -(l-methyl-4-piperidinyl)
391 NH-(2-tetrahydropyran)methyl 433 4-pyrrolidino-1-piperidin
392 NH-(l-hydroxy-6-hexyl) 434 4-methyl-1-diazepinyl
393 NH-(5-methyl-2-furyl)methyl 435 2,2-dimethyl-4-tetrahydropyranyl
394 NH-(2-methyl-3-hydroxy-2propyl) 436 1-(2-hydroxyethyl)-4-piperazin
395 NH- (3-thiofen)methyl 437 N- (CH3) - (2-hydroxyethyl)
396 NH-2-hydroxyethyl 438 2-(hydroxymethyl)pyrrolidin
397 NH-(2-thiofen)methyl 439 3-(hydroxymethyl)piperidin
398 piperidin 440 2,5-dimethyl-l-piperazin
399 pyrrolidin 441 NH-CH3
• · · · · ·· «4 • · 444 44·· • ···· 4· · • «· ······« · 4
Tabulka 12
OH
, —— c. č. Rb
442 NH-(3-dimethylamino)ethyl 484 NH-(l-hydroxy-4-methyl-2pentyl)
443 NH-(3-diethylamino)ethyl 485 NH-(l-hydroxy-2-butyl)
444 NH-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl) 486 2-(karboxamido)pyrrolidin
445 NH-(2-hydroxyethyl) 487 NH-(l-hydroxy-4-methyl-2pentyl)
446 NH- (2-(thioethyl)ethyl) 488 NH-(l-hydroxy-2-butyl)
447 NH-(3-diethylamino)propyl 489 NH-(3-dimethylamino)ethyl
448 NH-(3-ethoxypropyl) 490 NH-(2-(2-hydroxyethoxy) ethyl)
449 NH-(3-hydroxypropyl) 491 NH-(2-hydroxyethyl)
450 NH-(5-hydroxypentyl) 492 NH-(2-(thioethyl)ethyl)
451 NH-(4-hydroxybutyl) 493 NH-(3-diethylamino)propyl
452 NH-(5-methyl-3-pyrazolyl) 494 NH-(3-ethoxypropyl)
453 NH-(1-hydroxycyklohexyl) methyl 495 NH-(3-hydroxypropyl)
454 NH-(2-(2-thiofen)ethyl) 496 NH-(5-hydroxypentyl)
455 NH-(l-hydroxy-2-hexyl) 497 NH-(4-hydroxybutyl)
456 NH-(2-(l-methyl-2-pyrrolidino)ethyl) 498 NH-(5-methyl-3-pyrazolyl)
457 NH-(5-methyl-2-furyl)methyl 499 NH-(1-hydroxycyklohexyl)methyl
458 NH-(2,2-dimethyl-3-hydroxy-l-propyl) 500 NH-(2-(2-thiofen)ethyl)
459 NH-(3-thiofen)methyl 501 NH-(l-hydroxy-2-hexyl)
460 NH-(2,3-dihydroxypropyl) 502 NH-(2-(l-methyl-2-pyrrolidino)ethyl)
w c. RB Č. Rb
461 NH-cyklobutyl 503 NH-(5-methyl-2-furyl)methyl
462 NH-cyklopentyl 504 NH-(2,2-dimethyl-3-hydroxy-l-propyl)
463 NH-(3-(1-imidazolyl)propyi) 505 NH-(3-thiofen)methyl
464 NH-cyklohexyl 506 NH-cyklobutyl
465 NH-(4-hydroxycyklohexyl) 507 NH-cyklopentyl
466 NH-(cyklohexyl)methyl 508 NH-cyklohexyl
467 NH-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl) 509 NH-(4-hydroxy)cyklohexyl
468 NH-tri(hydroxymethyl)methyl 510 NH-(cyklohexyl)methyl
469 NH-(3-(hydroxymethyl)-4hydroxy-3-butyl) 511 NH-(1,3-dihydroxy-2-methyl-2-propyl)
470 NH-(l-ethyl-2-pyrrolidino)methyl 512 NH-(3-(hydroxymethyl)-4hydroxy-3-butyl)
471 NH-(2-tetrahydrofuryl)methyl 513 NH-(l-ethyl-2-pyrroli- dino)methyl
472 4-(karboxamido)piperidin 514 NH-(2-tetrahydrofuryl)methyl
473 NH-(2-(4-morfolin)ethyl) 515 4-(karboxamido)piperidin
474 NH-(2-methyl-3-hydroxy-2propyl) 516 NH-(2-(4-morfolin)ethyl)
475 NH-(2-methyl-4-hydroxy-2butyl) 517 NH-(2-methyl-3-hydroxy-2propyl)
476 NH-(iso-propyl) 518 NH-(2-methyl-4-hydroxy-2butyl)
477 NH-(l-methyl-2-hydroxyethyl) 519 NH-(iso-propyl)
478 NH-cyklopropyl 520 NH-(l-methyl-2-hydroxyethyl)
479 NH-(2-thiofen)methyl 521 NH-cyklopropyl
480 NH-(N-acetyl-2-aminoethyl) 522 NH- (2-thiofen)methyl
481 NH-(2-(methylthio)ethyl) 523 NH-(N-acetyl-2aminoethyl)
482 NH-(2-(1-piperidino)ethyl) 524 NH-(2-(methylthio)ethyl)
483 2-(karboxamido)pyrrolidin 525 di (2-hydroxyethyl)amino
Tabulka 13
Sl. č. i?
526 terc-butyl terc-butyl
527 benzyl benzyl
528 H H
Tabulka 14
Č. R3 Rx
529 (E)-CH=CH-CO-OCH3 och3
530 (E)-CH=CH-CO2H och3
531 3-hydroxyprop-l-enyl och3
532 (E)-CH=CH-CO-(1-piperidin) och3
533 3-hydroxypropyl och3
534 (E)-CH=CH-CO-(4-(2-(dimethylamino)ethyl)-1-piperazin) och3
• 9 9 · · 9 9 9 9·
9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 · 9« 9
9 · 9 9999999 9 9 ··· 999« 99 9 99 9999
č. RJ
535 3-hydroxy-3-methylbut-l-ynyl H
536 3-hydroxy-prop-l-ynyl och3
537 nh2 H
538 NHCO-(4-pyridyl) H
539 NHCO-(2-(1-piperidino)ethyl) H
540 NHCO-(acetoxymethyl) H
Tabulka 15
Tabulka 16
R5
RF
u c. R3 X re R
543 och3 NH CO-(n-butoxy) H H
544 och3 NH CO-fenyl H H
545 och3 NH SO2NH2 H H
546 och3 NH SO2-(4-nitrofenyl) H H
č. X R5 Rfc Rf
547 och3 NH CONH-(2-kyanofenyl) H Cl
548 och3 NH CO-(4-fluorfenyl) Η F
549 och3 NH SO2NH-(4,5-dimethyl-2-oxazolyl) Η Η
550 och3 0 SO2NH2 Η Η
551 och3 0 CHO Η och3
552 och3 0 methylsulfonyl Η Η
553 och3 0 CO-fenyl Η Η
554 och3 0 CHO OEt Η
555 och3 NH CONH-(n-heptyl) Η Η
556 och3 NH CONH-(3-methoxypropyl) Η Η
557 och3 NH CONH-(4-fluorbenzyl) Η Η
558 och3 NH CONH-(2-(cyklohex-l-enyl)ethyl) Η Η
559 och3 NH CONH-(2-thiofen)ethyl Η Η
560 och3 NH conh-ch2cf3 Η Η
561 och3 NH CONH-(2-(methylthio)ethyl) Η Η
562 och3 NH CONH-(1-indanyl) Η Η
563 och3 NH CONH-cyklohexyl Η Η
564 och3 NH CONH-(cyklohexyl)methyl Η Η
565 och3 NH CONH-(6-chlor-3-pyridyl) Η Η
566 och3 H CONH-(4-nitrobenzyl) Η Η
567 och3 NH CONH-(2-(1,3, 4thiadiazol)) Η Η
568 och3 NH CONH-(2-pyridyl) Η Η
569 och3 NH CONH-(1-isochinolyl) Η Η
570 och3 NH CONH-(3-(trifluormethyl)4-nitrofenyl)) Η Η
571 och3 NH CONH-(1,3-dimethylbuty-ly!) Η Η
572 och2ch2ch2(4-morfolin) NH CO2H Η Η
573 OCH2CH2CH2_ (4-morfolin) NH so2nh2 Η Η
574 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) NH SO2NH-(5-methoxy-2-pyrimidinyl) Η Η
575 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) NH SO2NH-(4,5-dimethyl-2-oxazolyl) Η Η
• 4 4 4·
Μ · ·· ··
9 · » ♦ · • 9 · 4 9 « •••••44 9 4
4 9 4 4 · 4· 4994
Č. R3 X RE Rf
576 OCH2CH2CH2(4-morfolin) NH SO2NH-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) H H
577 benzyloxy NH CONH2 H H
578 benzyloxy NH CO-fenyl H H
579 OCH2CF3 NH CO-(4-fluorfenyl) H Cl
580 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) NH CONH-(cylopentyl) H H
581 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) NH CONH-(cyklohexyl) H H
582 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) NH CONH-(cyklohexyl)methyl H H
583 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) NH CONH-(6-chlor-3-pyridyl) H H
584 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) NH CONH-(2-furyl)methyl H H
585 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) NH CONH-(2-tetrahydrofuryl)methyl H H
586 OCH2CH2CH2(4-morfolin) NH CONH-(2-pyridyl) H H
587 OCH2CH2CH2(4-morfolin) NH CONH-(3-pyridyl) H H
588 OCH2CH2CH2(4-morfolin) NH CONH-(1,3-dimethylbuty-ly!) H H
589 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) NH CONH-CH2CF3 H H
590 OCH2CH2CH2(4-morfolin) NH CONH-(3-ethoxypropyl) H H
591 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) NH CONH-(3-(methylthio)propyi) H H
592 OCH2CH2CH2(4-morfolin) NH CONH-(l-methyl-2-methoxyethyl) H H
593 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) NH CONH-(3-methylcyklohexyl) H H
594 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) NH CONH-(2-indanyl) H H
595 OCH2CH2CH2- (4-morfolin) NH CONH-(2-(cyklohex-l-enyl)ethyl) H H
596 OCH2CH2CH2(4-morfolin) NH CONH-2-(2-thiofen)ethyl H H
4 · 4 4
4 «· ·· • · · 4 4 4 4 · 4 · 4 4 ·
44444·« 4 4 • 4 4 4 4 4
4 ·4 4444
č. RJ X Re Rf
597 OCH2CH2CH2(4-morfolin) NH CONH-(5-methyl-2-furyl)methyl H H
598 OCH2CH2CH2_ (4-morfolin) NH CONH-(3-(tetrahydrothiofen-1,1'-dioxid) H H
599 och3 NH CONH-(2-methylpentyl) H H
600 och3 NH CONH-(3-ethoxypropyl) H H
601 OCH3 NH CONH-(3-(methylthio)propyl) H H
602 OCH3 NH CONH-(n-hexyl) H H
603 OCH2CF3 NH CONH2 H H
604 och2cf3 NH SO2NH-(4,5-dimethyl-2oxazolyl) H H
605 och2cf3 NH CO-(4-chlorfenyl) H H
606 OCH2CF3 NH SO2NH-fenyl H H
607 och2cf3 NH CO-fenyl H H
608 och2cf3 NH SO2-(4-nitrofenyl) H H
609 och2cf3 NH CONH-(3-(trifluormethyl)fenyl) H H
610 och2cf3 NH CONH-2-(methylthio)ethyl H H
611 och2cf3 NH CONH-(cyklopentyl) H H
612 och2cf3 NH CONH-(cyklohexyl) H H
613 och2cf3 NH CONH(6-chlor-3-pyridyl) H H
614 OCH2CF3 NH CONH-(2-tetrahydrofurylmethyl) H H
615 OCH2CF3 NH CONH-(2-(4-morfolin)ethyl) H H
616 OCH2CF3 NH CONH-(2-pyridyl) H H
617 OCH2CF3 NH CONH-(3-pyridyl) H H
618 och2cf3 NH CONH-(1,3-dimethylbuty-lyi) H H
619 OCH2CF3 NH CONH-CH2CF3 H H
620 och2cf3 NH CONH-(2,3-dihydroxypropyl) H H
621 och2cf3 NH CONH-(2-methylpentyl) H H
622 och2cf3 NH CONH-(3-(dimethylamino)propyl H H
623 OCH2CF3 NH CONH-(3-ethoxypropyl) H H
624 OCH2CF3 NH CONH-(3-methylcyklohexyl) H H
625 och2cf3 NH CONH-(2-indanyl) H H
626 OCH2CF3 NH CONH-(2-(cyklohex-1- H H
• 4 *4 · ·· 4 4 444 4444 • 4 4444 44 4 • 4 44 4444444 4 4 • ♦ 444 444
444 4444 44 4 44 4444
č. Ř3 X R5 R5^ Rf
enyl)ethyl)
627 OCH2CF3 NH CONH-2-(2-thiofen)ethyl H H
628 OCH2CF3 NH CONH-(2-(l-methyl-2-pyrrolidino)ethyl) H H
Ve všech tabulkách uvedených výše znamená zkratka Ph fenylovou skupinu, Me methylovou skupinu a Et ethylovou skupinu.
Některé sloučeniny obecného vzorce I jsou nové a tvoří další aspekt podle předkládaného vynálezu. Vynález tedy poskytuje sloučeninu obecného vzorce IIA, která zahrnuje sloučeninu vzorce II definovanou výše nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo, pod podmínkou, že (i) pokud R1, R4, R6, R7 a R8 jsou všechny atom vodíku a R2 a R3 jsou obě atom vodíku nebo obě methoxyskupina, R64 je jiná, než fenylová skupina;
(ii) pokud R1, R4, R6, R7 a R8 jsou všechny atom vodíku a R2 a R jsou methoxyskupina a Z je skupina C(0), R oe jma, nez methylová skupina; a (iii) pokud R1, R2, R3, R4, R6, R7 a R8 jsou všechny atom vodíku, X je atom kyslíku, R6 je 4-methyl-l-piperazinylová skupina a Z je skupina C(0), R64 je jiná, než methylová skupina.
·
Φ
ΦΦ φ Φ· ·· • ··· 4 » « · ♦ · · Φ Φ 4 * ♦ • Φ Φ »··«·«·· Φ • Φ Φ · · φ φ
Φ ···* ·· 4 4« 4444
Příklady takových sloučenin jsou sloučeniny vzorce IIC
kde X je atom kyslíku, nebo atom síry, skupina S (O) nebo skupina S(0)2, nebo skupina NR8, kde R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
Z je skupina C(O) nebo skupina S(0)2,
R64 je popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina;
R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu * to· ··· · • « • · • « to»« ··»· to • to • toto • · · to • to • to dusíku, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená (vázaná přes kruhový atom uhlíku nebo atom dusíku) nebo nenasycená (vázaná přes kruhový atom uhlíku) a kde fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku; alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a nasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, kdy nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina,
·· · • 9 * • · ♦ · • · · 9·9· 9 9 • · M*fr nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a kde R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR13R14 (kde R13 a R14, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), nebo skupina -X1R15 (kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR16CO-, skupina -CONR16-, skupina -SO2NR16-, skupina - NR17SO2- nebo skupina -NR18- (kde R16, R17 a R18 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku), a R15 je vybrána z následujících skupin:
1') atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny, atomu fluoru nebo aminoskupiny,
2') skupina alkylX2COR19 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X2 je skupina -0- nebo skupina -NR20- (kde R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R19 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR21R22 nebo skupina -OR23 (kde R21, R22 a R23, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části až 3 atomy uhlíku);
• 4 4 4 4 44 4 •444 4444 444 4 _ * 444 444
4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4
3') skupina alkylX3R24 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina —S02—, skupina -0C0-, skupina -NR25CO-, skupina -CONR26-, skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2- nebo skupina -NR29- (kde R25, R26, R27, R28 a R29 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R24 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxylové skupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
4') skupina alkylX4alkylX5R30 obsahující v každé alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-; skupina S02—, skupina -NR31CO-, skupina -CONR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- nebo skupina NR35 (kde R31, R32, R33, R34 a R35 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R30 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
5') skupina R36 (kde R36 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku) obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku);
6') skupina alkylR36 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu (5'));
7') skupina alkenylR36 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu (5' ) ) ;
8' ) skupina alkynylR36 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu (5' ) ) ;
9') skupina R37 (kde R37 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku) obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pyridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů na vhodném atomu uhlíku vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR38R39 a skupina -NR40COR41 (kde R38, R39, R40, a R41, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkoxylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
10') skupina alkylR37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde R37 je definovaná výše v bodu (9'));
11' ) skupina alkenylR37 obsahuj ící v alkenylové části 2 až 5
atomů uhlíku (kde R37 je definovaná výše v bodu (9'));
12' ) skupina alkynylR37 obsahuj ící v alkynylové části 2 až 5
atomů uhlíku (kde R37 je definovaná výše v bodu (9'));
13' ) skupina alkylX6R37 obsahující v alkylové části 1 až 5
atomů uhlíku (kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina
-S0-, skupina -S02-, skupina -NR42CO -, skupina -CONR43-, skupina
-SO2NR44-, skupina -NR45SO2~ nebo skupina -NR46- (kde R42, R43,
R44, R45 a R45 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R37 je definovaná výše) ;
14') skupina alkenylX7R37 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR47CO-, skupina -CONR48-, skupina SO2NR49-, skupina -NR50SO2- nebo skupina -NR51- (kde R47, R48, R49, R50 a R51 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R37 je definovaná výše v bodu 9'));
15') skupina alkynylX8R37 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR52CO-, skupina -CONR53-, skupina SO2NR54-, skupina -NR55SO2- nebo skupina -NR56- (kde R52, R53, R54, R55 a R56 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R37 je definovaná výše);
16') skupina alkylX9alkylR37 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina —SO—, skupina -S02-, skupina -NR57CO-, skupina -CONR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- nebo skupina -NR61- (kde R57, R58, R59, R60 a R61 je každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a R37 je definovaná výše); a
17') skupina alkylX9alkylR36 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku (kde X9 a R36 jsou definovány v bodu (5'));
pod podmínkou, že i) pokud R1, R4, R7 a R8 jsou všechny atom vodíku a R2 a R3 jsou obě atom vodíku nebo obě methoxyskupina, R64 je jiná, než fenylová skupina; a ii) pokud R1, R4, R6, R7 a R8 jsou všechny atom vodíku a R2 a R3 jsou methoxyskupina a Z je skupina C(0), R64 je jiná, než methylová skupina.
• 4 ··
Zvláště výhodnou skupinou nových vzorce IIB sloučenin jsou sloučeniny
(IIB) nebo jejich sůl, ester, amid nebo předléčivo;
kde R1, R4, R6, R7, R8, R64, Z a X jsou definovány v nároku 15 a R2’ a R3' jsou skupiny R2 a R3 v tomto pořadí, pod podmínkou, že nejméně jedna ze jmenovaných skupin a s výhodou skupina R3 , je skupina vzorce Xx-R15', kde X1 je definovaná výše a R15’ je skupina R15 definovaná podle nároku 1, pod podmínkou, že je jiná, než methylová skupina.
Mezi tyto sloučeniny patří sloučeniny vzorce IID
R4 (IID) nebo jejich sůl, ester, amid nebo předléčivo;
89 • · • « • · «······ · * • 4 · · · ·
• · · · · · · • 4 · ·· ····
kde R1, R4, R7 R8, X/ Z a R64 jsou definovány v souvislosti se
sloučeninami vzorce IIC a R2 a R3 jsou skupiny R2 a R3
definované v souvislosti se sloučeninami IIC v tomto pořadí,
pod podmínkou, že nejméně jedna ze jmenovaných skupin a s výhodou R3 je skupina vzorce X1-R15 , kde X1 je definovaná v souvislosti se sloučeninami vzorce IIC a R15 je skupina R15 definovaná v souvislosti se sloučeninami vzorce IIC, pod podmínkou, že je jiná, než methylová skupina.
Výhodné proměnné jsou popsané výše IIB, IIC a IID, pokud je to vhodné.
u sloučenin vzorce IIA,
V ještě dalším provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce VIA
(VIA) nebo jejich sůl, ester, amid nebo předléčivo;
kde X, Y, R1, R4, R6, R7, R8 jsou definovány v souvislosti se sloučeninami vzorce I, R65 je definovaná stejně, jako u sloučenin vzorce VI a R68 a R69 odpovídají skupinám R2 a R3, které jsou definované v souvislosti se sloučeninami vzorce I, kromě toho, že nejméně jedna ze skupin R68 nebo R69 je skupina vzorce XxR15, kde R15 je definovaná v souvislosti se sloučeninami vzorce I, pod podmínkou, že pokud jedna ze skupin R68 nebo R69 je morfolinopropoxyskupina, druhá není skupina vzorce (18);
• ·· · ·
·· · · a dále pod podmínkou, že pokud jmenovaná jedna ze skupin R68 nebo R69 je methoxyethoxyskupina, druhá není methoxyskupina.
Zvláště výhodnými příklady jsou sloučeniny obecného vzorce VIB
R4 (VIB) nebo jejich sůl, ester nebo amid, kde X, Y, R1, R4, R7, R8 jsou definovány v souvislosti se sloučeninou vzorce VIC, R65 je definovaná v souvislosti se sloučeninou vzorce VIC a R68 a R69 odpovídají R2 a R3 v souvislosti se sloučeninami VIC, kromě toho, že nejméně jedna ze skupin R68 nebo R69 je skupina X^15, kde R15 je definovaná v souvislosti se sloučeninami vzorce VIC, pod podmínkou, že jedna ze jmenovaných skupin R68 nebo R69 je morfolinopropoxyskupina, druhá není skupina vzorce (18) definovaná podle nároku 18; a dále pod podmínkou, že pokud jedna z jmenovaných skupin R68 nebo R69 je methoxyethoxyskupina, druhá není methoxyskupina .
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce VID, která je podobná struktuře VIA výše, ale kde X, Y, R1, R4, R6, R7, R8 a R65 jsou definovány v souvislosti se sloučeninami vzorce VI, R68 je atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR13R14 (kde R13 a R14 <· · «4 4 · · · · · · · ·
4 4··· 4 · ·
4··· ···· · 4 · ·
ΜΊ 4 · 4 4 4··
4444444 44 4 · · 4444 jsou definovány v souvislosti se sloučeninami vzorce I nebo skupina -X1R15, kde X1 a R15 jsou definovány v souvislosti se sloučeninami vzorce I a R15 je zejména skupina vzorce (1) nebo (10) a R69 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo skupina X12R71, kde X12 je vybrána ze skupin definovaných pro X1 výše a R71 je heterocyklická skupina a zejména pětičlenná až šestičlenná aromatická heterocyklická skupina (vázaná přes atom dusíku) obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry; pod podmínkou, že nejméně jedna ze skupin R68 a R69 je jiná, než nesubstituovaná methoxyskupina.
S výhodou je alespoň jedna ze skupin R68 nebo R69 vybraná ze skupin (1), (3), (6), (10) nebo (22), které jsou definované v souvislosti se sloučeninami vzorce VIA.
Výhodným příkladem skupiny R69 je 3-morfolinopropoxyskupina.
S výhodou je nejméně jedna skupina R69 jiná, než nesubstituovaná alkoxyskupina.
Pokud R68 nebo R69 je nesubstituovaná alkoxyskupina, je to s výhodou methoxyskupina.
Výhodně je halogenovým substituentem ve významu R68 a R69 atom fluoru.
Mezi další příklady R68 a/nebo R69 patří 3,3,3-trifluorethoxyskupina.
Výhodné významy substituentů jsou opět stejné, jako bylo definováno v souvislosti se sloučeninami vzorce VIA, VIB, VIC nebo VID, pokud je to možné.
V nových sloučeninách je X s výhodou skupina NH.
S výhodou je také X1 atom kyslíku.
QQ · · · · ·····«· · · · · ··» ··· «·· ···· ·· · ·· ····
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit pomoci známých postupů nebo pomoci postupů, které jsou analogické známým postupům. Sloučenina obecného vzorce I se může například připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
(Vlil) kde R1 , R2' , R3 a R4 jsou ekvivalentní skupinám R1, R2, R3 a R4 definovaným v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce I nebo jejich prekurzorům a R85 je odstupující skupina, se sloučeninou vzorce IX
kde X, R5, R7 a R8 jsou definovány v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce I, a potom se, pokud je to vhodné nebo nutné, převedou skupiny R1 , R2 , R3 a R4 na skupiny R1, R2, R3 a R4 v tomto pořadí nebo na jiné takové skupiny.
Mezi vhodné odstupující skupiny ve významu R85 patří atomy halogenů, jako je atom chloru, mesylát a tosylát. Reakce se vhodně provádí v organickém rozpouštědle, jako je alkohol, jako isopropanol, při zvýšené teplotě, obvykle při teploě varu rozpouštědla.
• to toto · *· ·· • to · ♦ ♦ «·*« to · to to to ·· · • ·· · · · · to · » · * • · · · · » · ···· toto · ·· ···♦
Převedení skupin R1 , R2 , R3 a R4 na skupiny R1, R2, R3 a R4 v tomto pořadí nebo na jiné takové skupiny, může být zvláště vhodné při přípravě sloučenin obecného vzorce IIB a příklady takových příprav jsou uvedeny níže.
Sloučeniny obecného vzorce VIII a IX jsou buď známé sloučeniny nebo se mohou odvodit od známých sloučenin pomocí běžných postupů.
Použití takových způsobů pro přípravu nových sloučenin podle předkládaného vynálezu tvoří další aspekt podle předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález tedy poskytuje způsob přípravy sloučenin vzorce IIA, IIB, IIC, IID, VIA nebo VIB, kdy tento způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce VIII'
(VIII’) kde R1 je ekvivalentní odpovídající skupině vzorce R1 definované v souvislosti se jmenovanou sloučeninou vzorce IIA, IIB, IIC, IID, VIA nebo VIB nebo její prekurzor;
R2 je ekvivalentní odpovídající skupině vzorce R2 nebo R2 nebo R68 definované v souvislosti se jmenovanou sloučeninou vzorce IIA, IIB, IIC, IID, VIA nebo VIB nebo její prekurzor;
R3 je ekvivalentní odpovídající skupině vzorce R3 nebo R3 nebo R69 definované v souvislosti se jmenovanou sloučeninou vzorce IIA, IIB, IIC, IID, VIA nebo VIB nebo její prekurzor;
• » ·· • · · * • · ♦ • · · • » · ·· ····
R4’ je ekvivalentní odpovídající skupině vzorce R4 definované v souvislosti se jmenovanou sloučeninou vzorce IIA, IIB, IIC, IID, VIA nebo VIB nebo její prekurzor;
R6' je skupina R6, pokud je přítomná v kterékoli sloučenině vzorce IIA, IIB, IIC, IID, VIA nebo VIB, nebo je to atom vodíku, pokud není přítomná, a R85 je odstupující skupina, se sloučeninou vzorce IX'
R86 kde X, R7 a R8 jsou stejné, jako bylo definováno v souvislosti s odpovídající sloučeninou podle kteréhokoli z nároků 19 až 26 a R86 je skupina vzorce NHZR64 nebo Y(O)R65, kde Z, R64, Y a R65 jsou stejné, jako bylo definováno v souvislosti se jmenovanými sloučeninami podle kteréhokoli z nároků 19 až 26; a potom, pokud je to vhodné nebo nutné, se převedou skupiny R1 , R2 , R3 a R4’ na skupiny R1, R2, R3 a R4 v tomto pořadí nebo na jiné takové skupiny.
Sloučeniny vzorce I jsou inhibitory kinázy aurora 2. Výsledkem toho je, že tyto sloučeniny lze použít pro léčení chorob ovlivněných těmito činidly, zejména proliferativních chorob.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice kinázy aurora 2 u teplokrevných živočichů, jako je člověk, který takovou léčbu potřebuje, kdy tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru nebo amidu nebo předléčiva tomuto živočichovi.
• ·· ♦ ♦· ·· ··»♦ ··· · · * * • · · · · · ·· · • · 0 · ······· · · ·· · · · ··· »90 0990 99 9 9· 9999
Nové sloučeniny obecného vzorce I nebyly dosud navženy pro použiti při léčeni. Předkládaný vynález tedy podle dalšího aspektu poskytuje sloučeninu obecného vzorce IIA, IIB nebo VIA definovanou výše nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid nebo předléčivo, pro použití při léčení člověka nebo živočicha. Tyto sloučeniny jsou zejména vhodné pro použití při léčení proliferativních onemocnění, jako je rakovina a zejména kolorektální rakovina nebo rakovina prsu, při kterých je deregulována aurora 2.
Sloučeniny obecného vzorce I se vhodně aplikují ve formě farmaceutické kompozice. Výhodné sloučeniny obecného vzorce I pro použití v kompozicích podle předkládaného vynálezu jsou popsané výše.
Některé z těchto sloučenin jsou nové a tvoří další aspekt podle předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález tedy také poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce IIA, IIB nebo VIA definovanou výše nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Kompozice obsahující sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě vhodné pro perorální použití (například tablety, pastilky, tvrdé nebo měkké tobolky, vodné nebo olejové suspenze, emulze, dispergovatelné prášky nebo granule, sirupy nebo elixíry), pro topické použití (například krémy, masti, gely nebo vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze), pro inhalační podávání (například jemné práškové nebo kapalinové aerosoly), pro podávání insuflací (nafoukání, například jako jemný prášek) nebo pro parenterální podávání (například sterilní vodné nebo olejové roztoky pro intravenózní, podkožní nebo svalové injekce nebo čípky pro rektální podávání).
Kompozice podle předkládaného vynálezu lze získat běžnými postupy za použití běžných farmaceutických přísad, které jsou • ·· 44 · 44 44 • •44 4 44 4 4 4·
4 444· 44 ·
4 4 4 4444444 4 4
444 ··· • 44 4444 ·· 4 <4 4444 v této oblasti dobře známé. Proto kompozice určené pro perorální použití mohou obsahovat například jedno nebo několik barviv, sladidel, příchutí a/nebo konzervačních látek.
Vhodné farmaceuticky přijatelné přísady pro tabletové kompozice zahrnují například inertní ředidla, jako je laktosa, uhličitan sodný, fosforečnan vápenatý nebo uhličitan vápenatý, granulační činidla a rozvolňovadla, jako je kukuřičný škrob nebo algenová kyselina, pojivá, jako je škrob, lubrikanty, jako je stearan hořečnatý, stearová kyselina nebo mastek, konzervační látky, jako je ethyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát a antioxidanty, jako je askorbová kyselina. Tabletové kompozice mohou být bez potahu nebo potahované, a to za účelem buď modifikace jejich rozpadu a následné absorpce aktivní složky v trávicí soustavě, nebo zlepšení jejich stability a/nebo vzhledu, v obou případech za použití běžných potahovacích činidel a postupů, které jsou v této oblasti dobře známé.
Kompozice pro perorální použití mohou být ve formě tvrdých želatinových tobolek, ve kterých je aktivní složka smíchána s inertním pevným ředidlem, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo ve formě měkkých želatinových tobolek, ve kterých je aktivní složka smíchána s vodou nebo olejem, jako je podzemnicový olej, tekutý parafin nebo olivový olej.
Vodné suspenze mohou obecně obsahovat aktivní složku ve formě jemného prášku spolu s jedním nebo několika suspendujícími činidly, jako je karboxymethylcelulosa sodná, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginan sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a arabská guma, dispergujíčími nebo zvlhčujícími činidly, jako je lecithin nebo kondenzační produkty alkylenoxidů s mastnými kyselinami (například polyoxyethylenstearát), nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanolem, • ·· ·· · ·· »· • · » · · · · · · · · • · · · · · · · *
0*7 ♦ · · · · 9999 9 9 9 9 ! 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 9 99 9999 nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitolmonooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jednu nebo několik konzervačních látek (jako je ethyl nebo propyl-p-hydroxybenzoát), antioxidantů (jako je askorbová kyselina), barviv, příchutí a/nebo sladidel (jako je sacharosa, sacharin nebo aspartam).
Olejové suspenze lze vyrobit suspendováním aktivní složky v rostlinném oleji (jako je arašídový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej) nebo v minerálním oleji (jako je kapalný parafin). Olejové suspenze mohou také obsahovat zahušťovadla, jako je včelí vosk, tvrdý parafín nebo cetylalkohol. Sladidla jsou uvedena výše. Za účelem získání chutných perorálních kompozic lze přidat příchuti. Tyto kompozice lze konzervovat přidáním antioxidantů, jako je askorbová kyselina.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody obecně obsahují aktivní složku spolu s dispergujícím nebo zvlhčujícím činidlem, suspendujícím činidlem a jednou nebo několika konzervačními látkami. Příklady vhodných dispergujících nebo zvlhčujících činidel a suspendujících činidel jsou uvedeny výše. Dále mohou být přítomny i další přísady, jako je sladidlo, příchuť a barvivo.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu mohou být i ve formě emulzí „olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, jako je olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej, jako je například kapalný parafin nebo jejich směsi. Vhodným emulgujícím činidlem může například být přírodní klovatina, jako je arabská guma nebo tragakant, přírodní fosfatid, jako je sójový lecithin, estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a anhydridy hexitolu (například
4 ΦΦ ΦΦ
Φ Φ ΦΦΦΦ • · 4 4 · ·
4Φ4Φ444 ·
ΦΦΦ ΦΦΦ
4ΦΦ 44Φ4 Φ4 Φ 4Φ ΦΦΦΦ sorbitanmonooleát) a kondenzační produkty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, jako je polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla, příchuti a konzervační látky.
Sirupy a nápoje lze připravit za použití sladidel, jako je glycerol, propylenglykol, sorbitol, aspartam nebo sacharosa a mohou také obsahovat rozrážeč emulze, konzervační látky, příchuti a/nebo barviva.
Farmaceutické kompozice mohou být také ve formě sterilních injekčních vodných nebo olejových suspenzí, které lze připravit známými postupy za použití jednoho nebo několika vhodných dispergujících nebo zvlhčujících činidel a suspendujících činidel, která jsou uvedena výše. Sterilní injekční prostředky mohou být také sterilní injekční roztoky nebo suspenze v netoxických parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například roztok v 1,3-butandiolu.
Čípky lze připravit smícháním aktivní složky s vhodnou nedráždivou přísadou, která je při teplotě místnosti pevná, ale taje při teplotě rekta za uvolnění léčiva. Vhodné přísady jsou například kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Topické prostředky, jako jsou krémy, masti, gely a vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze lze obecně získat formulací aktivní složky s konvenčním topicky přijatelným nosičem nebo ředidlem za použití běžných postupů, které jsou v této oblasti techniky dobře známé.
Kompozice pro podávání insuflací (nafoukáním) mohou být ve formě jemného prášku, který obsahuje částice se středním průměrem například 30 μπι nebo o hodně menším. Samotný prášek obsahuje buď samotnou aktivní složku nebo také jeden nebo několik fyziologicky přijatelných nosičů, jako je laktosa. Prášek pro insuflací se pak vhodně dávkuje do tobolek pro pou99 « 44 ** 4 ·4 ·9 • 9 9 9 9 9 9 4*44
9 9 9 9 9 9 9 9 • 9999 9999 999 9
4 9 9 9 9 9 9
9 44·« ·· 4 «4 4444 žití v turbo inhalačním zařízení, které se používá pro insuflaci známých činidel, například kromoglykátu sodného, obsahujících například 1 až 50 mg aktivní složky, pro použití v turboinhalačním zařízení, které se používá pro insuflaci známého činidla kromoglykátu sodného.
Kompozice pro podávání inhalací mohou být ve formě běžných tlakových aerosolů pro aplikaci aktivní složky buď jako aerosolu obsahujícího jemnou pevnou látku nebo kapičky kapaliny. K tomu lze použít běžné hnací plyny, jako jsou těkavé fluorované uhlovodíky nebo uhlovodíky, a aerosolové zařízení je vhodně upraveno tak, že dávkuje určité množství aktivní složky.
Další informace o dávkovačích formách viz. Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch, Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, kapitola 25.2 v dílu 5.
Množství aktivní složky, které se spojí s jednou nebo několika přísadami usnadňujícími podávání za získání jednotkové dávkové formy, nezbytně závisí na stavu léčeného pacienta a konkrétním způsobu podávání. Například kompozice určená pro perorální podávání lidem obecně obsahuje 0,5 mg až 2 g aktivní sloučeniny a vhodné množství přísad, které může tvořit 5 až 98 % z celkové hmotnosti kompozice. Jednotková dávka obecně obsahuje 1 mg až 500 mg aktivní složky. Další informace o způsobech podávání a dávkovačích režimech viz. Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch, Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, kapitola 25.3 v dílu 5.
Velikost dávky sloučenin vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely se přirozeně liší podle povahy a závažnosti léčeného stavu, věku a pohlaví živočicha nebo pacienta a způsobu podávání, což je v souladu s dobře známými medicínskými principy. Jak je uvedeno výše, jsou sloučeniny vzorce I vhodné
100 • · · · t 9 · · • · · · · · · t • · · ······· · · • · · · · · · ·»· ···* ·· · ·· ···· pro léčení chorob nebo zdravotních stavů, které jsou zcela nebo částečně následkem účinků kinázy aurora 2.
Při používání sloučenin vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely se obecně podává denní dávka v rozmezí například 0,5 mg až 75 mg na kg tělesné hmotnosti. Tato dávka může být v případě potřeby rozdělena. Při parenterálním podávání se obecně podává nižší dávka. Tak například při nitrožilním podávání se obecně použije dávka v rozmezí 0,5 mg až 30 mg na kg tělesné hmotnosti. Podobně při inhalačním podávání se použije dávka například 0,5 mg až 25 mg na kg tělesné hmotnosti.
Léčení popsané výše lze aplikovat jako jedinou terapii, nebo může zahrnovat kromě podávání sloučenin podle předkládaného i aplikaci jedné nebo několika dalších látek a/nebo léčení. Tuto kombinovanou léčbu lze realizovat současným, následným nebo odděleným podáváním jednotlivých složek léčebné kůry. V onkologii je běžné použití kombinace různých forem léčení u různých pacientů trpících rakovinou. Další složkou takové kombinované léčby může být například chirurgická operace, radioterapie nebo chemoterapie. Uvedená chemoterapie může zahrnovat jednu nebo několik následujících kategorií terapeutických činidel:
(i) antiinvazní činidla (například inhibitory metaloproteinas jako je marimastat a inhibitory funkce urokinázových plasminogenových aktivátorů), (ii) antiproliferativní/antineoplastická léčiva a jejich kombinace používané v onkologii, jako jsou deriváty platiny (například cis-platina, karboplatina), alkylační činidla (například cyklofosfamid, dusíkatý yperit, melfalan, chlorambucil, busulfan a nitrosomočoviny), antimetabolity (například antifolaty, jako jsou fluorpyrimidiny jako 5-fluoruracil a tegafur, raltitrexed, methotrexat, arabinosid cytosinu a hydroxymočovina), protinádorová antibiotika (například anthracykliny jako • ·
adríamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, daktinomycin a mithramycin), antimitotická činidla (například vínkové alkaloidy jako vinkristin, vinblastin, vindesin a vinorelbin a taxoidy like taxol a taxoter), a inhibitory topoisomerasy (například epipodofylotoxiny jako etoposid a teniposid, amsakrin, topotekan a kamptothecin), (iii) cytostatická činidla, jako jsou antiestrogeny (například tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen a jodoxyfen), antiandrogeny (například bikalutamid, flutamid, nilutamid a acetát cyproteronu), LHRH antagonisté nebo LHRH agonisté (například goserelin, leuprorelin a buserelin), progestogeny (například acetát megestrolu) , inhibitory aromatas (například anastrozol, letrazol, vorazol a exemestan) a inhibitory 5reduktas, jako je finasterid, (iv) inhibitory funkce růstového faktoru, například protilátky růstového faktoru, protilátky receptoru růstového faktoru, inhibitory tyrosinové kinázy a inhibitory serin/threonin kináz, například inhibitory epidermálního růstového faktoru (například inhibitory EGFR tyrosinové kinázy) například inhibitory růstového fakturu odvozeného z krevních destiček a například inhibitory faktoru růstu hepatocytů, a (v) antiangiogenická činidla, která inhibují růstový faktor cévního endotelu, jako jsou sloučeniny uvedené v mezinárodních patentových přihláškách WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 a WO 98/13354 a sloučeniny působící jinými mechanismy (například linomid, inhibitory integrinové ανβ3 funkce a angiostatin) .
Tyto kombinované produkty obsahují sloučeniny podle předkládaného vynálezu v dávkách uvedených výše a ostatní farmaceuticky aktivní činidla v množství, jehož funkce je ověřena.
102
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále ilustrován následujícími neomezujícími příklady, ve kterých se používají standardní a analogické techniky, které jsou chemikům známé. Při nich jsou použity, pokud není uvedeno jinak, následující postupy:
(i) odpaření na rotační vakuové odparce a další zpracování se provádí po odstranění pevných podílů, jako je sušidlo, filtrací, (ii) operace se provádí při teplotě místnosti typicky v rozmezí 18 až 25 °C a v atmosféře vzduchu (pokud není uvedeno jinak nebo pokud běžná praxe není jiná, jako například atmosféra inertního plynu, jako je argon), (iii) kolonová chromatografie (flash varianta) a střednštlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu od firmy Merck (č. 9385) nebo na reverzní fázi Merck Lichroprep RP-18 (č. 9303) firmy E. Merck, Darmstadt, Německo, patronové chromatografie se provádí na patrone Varian Mega Bond (10 g, objednací číslo 1225-6034) od firmy Varian Sample Preparation Products, Kalifornie, USA, (iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou nutně maximálními dosažitelnými výtěžky, (v) struktura koncových produktů vzorce I se obecně potvrzuje jadernou (obecně protonovou) magnetickou rezonancí (NMR) a hmotnostními spektry, hodnoty chemického posunu protonové magnetické rezonance se měří, pokud není uvedeno jinak, v deuterovaném dimethylsulfoxidu (DMSOdg) na stupnici delta (ppm vzhledem k tetramethylsilanu) za použití spektrometru Varian Gemini 2000 při frekvenci 300 MHz nebo spektrometru Bruker DPX 300 při frekvenci 300 MHz, multiplicita píků je označena následujícím způsobem: s singlet, d dublet, dd dublet dubletu, t triplet, q kvadruplet, qu kvintet, m multiplet, šs široký • 4 • 4 singlet, hmotnostní spektra (MS) se měří v módu elektronsprej na VG platformě, (vi) robotizované syntézy se provádí pomocí robotu Zymate XP za přidávání roztoků pomocí laboratorní stanice Zymate Master a za míchání pomocí stanice Stem RS5000 Reacto při 25 °C, (vii) zpracování a čištění reakční směsi z robotizované syntézy se provádí následovně: odpaření se provádí ve vakuu za použití zařízení Savant AES 2000, kolonová chromatografie na silikagelu se provádí za použití buď zařízení Anachem Sympur MPLC nebo systému Jones Flashmaster MPLC za použití patron Varian Mega Bond Elut, struktury finálních produktů se potvrzují pomocí LCMS na systému Micromass OpenLynx za použití následujících nastavení a jsou uváděna jako retenční časy (RT) v minutách :
kolona:
rozpouštědlo A:
rozpouštědlo B:
průtok:
čas:
vlnová délka: hmotnostní detektor objem nástřiku:
4,6 mm x 3 cm Hichrom RPB % methanolu ve vodě + 0,1 % kyseliny mravenčí % methanolu v acetonitrilu + 0,1 % kyseliny mravenčí 1,4 ml/min minut s 4,5minutovým gradientem 0 až 100 % B
254 nm, šířka pásma 10 nm
Micromass Platform LC
0,002 ml (vii) Analytická LCMS sloučenin, které se nepřipraví robotizovanou syntézou se provádí na zařízení Waters Aliance HT za použití následujícího nastavení a zaznamená se jako retenční čas (RT) v minutách:
kolona:
rozpouštědlo A:
2,0 mm x 5 cm Phenomenex Max-RP 80A voda • · rozpouštědlo Β: rozpouštědlo C: průtok:
čas:
vlnová délka: objem nástřiku: mmotostní detektor acetonitril methanol + 1 % kyseliny mravenčí 1,1 ml/min minut s 4,5minutovým gradientem 0 až 95 % B + konst. 5 % rozpouštědla C 254 nm, šířka pásu 10 nm
0,005 ml
Micromass ZMD (viii) Preparativní vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) se provádí na zařízení Gilson za použití následujícího nastavení a zaznamená se jako retenční čas (RT) v minutách:
kolona:
rozpouštědlo A rozpouštědlo B průtok: čas:
vlnová délka: objem nástřiku mm x 10 cm Hichrom RPB voda + 0,1 % trifluoroctová kyselina acetonitril + 0,1 % trifluoroctové kyseliny ml/min minut s lOminutovým gradientem 5 až 100 % B
254 nm, šířka pásma 10 nm
2,0 až 4,0 ml (ix) Meziprodukty nebyly obecně zcela charakterizovány a čistota se stanoví tenkovrstvou chromatografií (TLC), HPLC, infračerveným spektrem (IČ), hmotnostním spektrem nebo NMR analýzou,
Vynález ilustrují následující příklady.
Příklad 1
Příprava sloučeniny 1 z tabulky 1
Roztok 3,176 g (14,13 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 3,00 g (14,13 mmol) N-benzoyl-4-aminoanilinu ve 200 ml isopropanolu se zahřívá 3 hodiny k varu a pak se reakční směs nechá ·· · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · ·
sraženina se oddělí ml diethyletheru. Po ochladnout na teplotu místnosti. Vzniklá vakuovou filtrací a promyje se dvakrát 50 vysušení této látky se získá 5,66 g (výtěžek 92 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR ( DMSO d6) : 11,29 (s, 1H), 10,39 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) ,
8,25 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,65 (d, 2H, J = 8 Hz), , 7,50-7,63 (m, 3H) , 7,32 (s, 1H) , 4,00
(s, 3H), 3,98 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 401 (M+H)+.
4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin a N-benzoyl-4-aminoanilin, použité jako výchozí látky, se získají následujícím postupem:
a) Směs 19,7 g (100 mmol) 4,5-dimethoxyanthranilové kyseliny a ml formamidu se zahřívá 5 hodin na 190 °C. Směs se nechá ochladnout na 80 °C a přidá se 50 ml vody. Směs se pak nechá stát 3 hodiny při teplotě místnosti. Oddělením pevné látky vakuovou filtrací, promytím dvakrát 50 ml vody a vysušením ve vakuu se získá 3,65 g (výtěžek 18 %) 6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 12,10 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) ,
7,11 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 205 (M-H)-.
b) Do roztoku 10,0 g (48,5 mmol) 6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve 200 ml thionylchloridu se po kapkách přidá 0,2 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 6 hodin k varu. Reakční směs se ochladí, přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu a zbytek se dvakrát azeotropicky odpaří s 50 ml toluenu za odstranění zbytku thionylchloridu. Zbytek se převede do 550 ml dichlormethanu, roztok se promyje dvakrát 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo • · ·♦ · · · · · • · · · · · ·· ·
-Λζ- · · · · ······· · ·
106 ·· ··· · · · ··· ···· ·· · ·· ···· se odpaří ve vakuu a získá se 10,7 g (výtěžek 98 %) 4-chlor6,7dimethoxychinazolinu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 8,86 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) ,
4,00 (s, 3H), 3,98 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 225 (M+H)+.
c) Do míchaného roztoku 10,0 g (92,5 mmol) 1,4-fenylendiaminu a 14,2 ml (102 mmol) triethylaminu ve 250 ml dichlormethanu se při 0 °C přidá 10,7 ml (92,5 mmol) benzoylchloridu a reakční směs se nechá během 3 hodiny vytemperovat na teplotu místnosti. Pevné látky se odstraní filtrací a do filtrátu se přidá 100 ml vody, což způsobí srážení druhé pevné látky. Oddělením této pevné látky vakuovou filtrací a vysušením ve vakuu se získá 5,55 g (výtěžek 28 %) N-benzoyl-4-aminoanilinu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,83 (s, 1H), 7,90 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,427,56 (m, 3H), 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,53 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,88 (s, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 211 (M-H)-.
Příklad 2
Příprava sloučeniny 2 z tabulky 1
Do roztoku 100 mg (0,34 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolinu a 0,052 ml (0,37 mmol) triethylaminu v dichlormethanu se při teplotě místnosti v inertní atmosféře přidá 44 mg (0,34 mmol) 2-furoylchloridu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá dalších 15 mg (0,11 mmol) furoylchloridu a reakční směs se míchá dalších 30 minut. Těkavé podíly se pak odstraní ve vakuu a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu • ·
107 v dichlormethanu a získá se 70 mg (výtěžek 53 %) sloučeniny
uvedené v názvu ve formě sklovité žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,1 S (s, 1H) , 9,43 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) ,
7,92 (d, 1H, J = 1Hz) , 7,82 (s, 1H) , 7,73 (s, 4H), 7,30 (d,
1H, J = 3 Hz) , 7,15 (s, 1H) , 6, 68 (dd, 1H, J = 1; 3 Hz) , 3,95
(s, 3H), 3,90 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 389 (M-H)-.
Příklad 3
Příprava sloučeniny 3 z tabulky 1
Do roztoku 50 mg (0,17 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolinu a 28 mg (0,19 mmol) skořicové kyseliny v 0,8 ml dimethylformamidu se přidá 48,5 mg (0,25 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI) a 3 mg (0,025 mmol) 4-(dimethylamino)pyridinu a reakční směs se 18 hodin míchá při 50 °C. Reakční směs se ochladí, nalije se do 10 ml vody, přidají se 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevná látka se oddělí vakuovou filtrací. Vysušením ve vakuu se získá 60 mg (výtěžek 83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,18 (s, 1H) , 9, 42 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H),
7,83 (s, 1H), 7,72 (s, 4H) , 7,61 (s, 2H) , 7,58 (d, 1H, J = 8
Hz), 7,35-7,50 (m, 3H) , 7,17 (s, 1H) , 6,83 (d, 1H, J = 8 Hz),
3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 427,5 (M+H)+.
Příklad 4
Příprava sloučeniny 4 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem jako je popsáno v příkladu 3, ale vychází se z 39,4 mg (0,186 mmol) 3,4,5-trimethoxyben108 • · • toto ·· • · · · · to • · ♦ toto « ······· to · • · · · · • ·· · · · · zoové kyseliny, se získá 69 mg (výtěžek 83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,11 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H), 7,68-7,79 (m, 4H) , 7,29 (s, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,72 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 489 (M-H)'.
Příklad 5
Příprava sloučeniny 5 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 3, ale vychází se z 59 mg (0,37 mmol) 2,4-difluorbenzoové kyseliny, reakce se provádí při teplotě 80 °Ca získá se 70 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,48 (šs, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) ,
7,66-7,78 (m; 5H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,15-7,26 (m, 1H), 7,14 (s; 1H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 435 (M-H)'.
Příklad 6
Příprava sloučeniny 6 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 3, ale vychází se z 84 mg (0,37 mmol) 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzoové kyseliny, reakce se provádí při teplotě 80 °Ca získá se 57 mg (výtěžek 33 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
^-NMR (DMSO d6) : 10,47 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,42 (s,
7,84 (s, 1H), 7,63-7,78 (m, 5H) , 7,27 (s, 1H) , 7,15 (s,
3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 6H);
1H) , 1H) ,
109
Φ Φ φφφ φ ΦΦΦΦ • ΦΦΦΦ hmotnostní spektrum (-ve ESI): 504 (M-H)
Příklad 7
Příprava sloučeniny 7 z tabulky 1
Do suspenze 71,5 mg (0,337 mmol) 2,4-dinitrobenzoové kyseliny v 1,5 ml dimethylformamidu se přidá 192 mg (0,50 mmol) O-(7azabenzotriazol-l-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HATU). Po 5 minutách se přidá 100 mg (0,17 mmol) 4(4-aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolinu a reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 50 °C. Reakční směs se ochladí, nalije se do 15 ml vody a přidá se 5 ml diethyletheru. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se 10 ml vody a 10 ml diethyletheru. Vysušením této pevné látky ve vakuu se získá 57 mg (výtěžek 34 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,86 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,83 (d, 1H, J =
1Hz) , 8,65 ( dd, 1H, J = 8, 1Hz) , 8,42 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J =
8 Hz) , 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,66 (d, 2H, J =
8 Hz) , 7,17 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 491 (M+H)+.
Příklad 8
Příprava sloučeniny 8 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 7, ale vychází se z 57 mg (0,37 mmol) (2-fluorfenyl) octové kyseliny. Získá se 116 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,96 (šs, 1H) , 10,34 (šs, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,04 (s; 1H), 7,70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,25-7,45 (m, 2H), 7,10-7,22 (m, 3H) , 4,00 (s, 3H) , 3,98 (s,
3H), 3,74 (s, 2H);
99 99 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
--Α » ···· 9999 999 9
11U * · 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 9 99 9999 hmotnostní spektrum (+ve ESI): 433 (M+H)+.
Příklad 9
Příprava sloučeniny 9 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 7, ale vychází se z 42 mg (0,37 mmol) cyklopentankarboxylové kyseliny. Získá se 125 mg (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,96 (šs, 1H) , 9, 99 (s, 1H), 8,79 (s, 1H) ;
8,04 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,20 (s, 1H), 4,00 (s, 3H) , 3, 99 (s, 3H) , 2,69-2,88 (m, 1H) ,
1,43-1,93 (m, 8H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 393 (M+H)+.
Příklad 10
Příprava sloučeniny 10 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 7, ale vychází se z 42 mg (0,37 mmol) 2-methyl-4-pentenové kyseliny. Získá se 85 mg (výtěžek 47 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,96 (s, 1H) , 9,99 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,20 (s, 1H), 5,64-5, 87 (m, 1H) , 5,07 (dd, 1H, J = 17,1Hz), 5,00 (dd, 1H, J = 10,1Hz), 3,99 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 2,032,64 (m, 3H), 1,05 (d, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 393 (M+H)+.
Příklad 11
Příprava sloučeniny 11 z tabulky 1
111 • ·· ·· · ·· ti • · · · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 · 9 9 · • · · 9 9999*99 · · • 9 9 · · 9 9 9 • 99 9*99 φ· 9 99 *999
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 7, ale vychází se z 31,6 mg (0,37 mmol) kyanooctové kyseliny.
Získá se 126 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve
formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,85 (s, IH), 10, 41 (s, IH), 8, 76 (s, IH),
8,02 (s, IH), 7, 557,68 (m, 4H) , 7,20 (s, IH), 4, 00 (s, 3H),
3,99 (s, 3H), 3,91 (s, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 364 (M+H)+.
Příklad 12
Příprava sloučeniny 12 z tabulky 1
Do roztoku 53 mg (0,371 mmol) oktanové kyseliny v 1,0 ml v dimethylacetamidu se přidá 192 mg (0,50 mmol) O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HATU). Po 20 minutách se přidá roztok 100 mg (0,17 mmol) 4(4-aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolinu v 1,0 ml dimethylacetamidu a reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 50 °C. Reakční směs se ochladí a nalije se do 10 ml vody. Vzniklá sraženina (10 ml) . Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se 10 ml vody a 10 ml diethyletheru. V některých analogických reakcích (popsaných v příkladech 23 až 99) sraženina nevznikne a v tom případě je nutné reakční směs neutralizovat přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, což způsobí srážení volné báze místo hexafluorfosfátové soli, která se získá v tomto příkladu. Vysušením pevné látky ve vakuu se získá 133 mg (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,96 (s, IH) , 9,98 (s, IH) , 8,78 (s, IH) , 8,04 (s, IH), 7,69 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,20 (s; 1Hz), 4,00 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 2,30 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,52-1,65 (m, 2H), 1,27-1,36 (m, 8H) , 0,86 (t, 3H, J = 6 Hz) ;
112 ·· ·* • · · · • · · • · · ·« ··· ··· «·« ···· ·· · ·» ···· hmotnostní spektrum (lve ESI): 423 (M+H)+.
Příklad 13
Příprava sloučeniny 13 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 45 mg (0,37 mmol) 3-(methylthio)propanové kyseliny. Získá se 151 mg (výtěžek 82 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10 i, 95 (s, 1H) r 10,09 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H),
8,03 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,53 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,20 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3, 97 (s, 3H), 2,76 (t, 2H, J = 7
Hz) , 2,63 (t, 2H, J = 7 Hz), 2, 08 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 399 (M+H)+.
Příklad 14
Příprava sloučeniny 14 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se ze 44 mg (0,37 mmol) 3-ethoxypropanové kyseliny. Získá se 139 mg (výtěžek 76 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,96 (s, 1H), 10, 06 (s, 1H), 8,79 (s, 1H),
8,03 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,53 (d, 2H; J = 8 Hz) ,
7,20 (s, 1H), 4,00 (s; 3H), 3,98 (s, 3H) , 3,66 (t, 2H, J = 6
Hz), 3,43 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6 Hz), 1,08 (t,
3H, J = 7 Hz);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 397 (M+H)+.
Příklad 15
Příprava sloučeniny 15 z tabulky 1
113
Φ φ· »« Φ Φ» 99
9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 « · * • ΦΦΦΦ9999 999 φ
Φ Φ ΦΦΦ φφφ «Φ· 9999 99 9 ΦΦ ΦΦΦΦ
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 32 mg (0,37 mmol) methakrylové kyseliny. Získá se 118 mg (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,96 (s, 1H) , 9,90 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) ,
8,04 (s, 1H) , 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,55 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,20 (s, 1H) , 5,81 (s, 1H) , 5,52 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,99
(s, 3H), 1, 95 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 36S (M+H)+.
Příklad 16
Příprava sloučeniny 16 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 31 mg (0,22 mmol) 5-methyl-2-pyrazinkarboxylové kyseliny a 60 mg (0,20 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6, 7dimethoxychinazolinu. Získá se 94 mg (výtěžek 83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,91 (s, 1H) , 10,78 (s, 1H) , 9,16 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H), 8,70 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,01 (d, 2H, J = 8
Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,21 (s, 1H), 3,99 (s, 6H), 2,63 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 417 (M+H)+.
Příklad 17
Příprava sloučeniny 17 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 25 mg (0,22 mmol) 3-furankarboxylové kyseliny a 60 mg (0,20 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolinu. Získá se 79 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
114 « ·* · *4 ··>
·· · · · · · · · 4 · • ·»··« 4 4 4 » 4 4 4 4 444« » 4 4 · ·· ··» 4 4 4
4·4 4444 44 » «4 44>· 1H-NMR (DMSO d6): 10,99 (s, 1H), 10,04 (s, 1H) , 8,81 (s, 8:3 8 (d, 1H, J = 1Hz), 8,06 (s, 1H), 7,78-7,86 (m, 3H), (d, 2H, J = 8 Hz), 7,21 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H, J = 1Hz) , (s, 3H), 3,99 (s, 3H);
1H),
7, 60 4,00 hmotnostní spektrum (+ve ESI): 391 (M+H)+.
Příklad 18
Příprava sloučeniny 18 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 55 mg (0,37 mmol) 3-kyanobenzoové kyseliny a reakčni směs se zahřívá 4 hodiny. Získá se 159 mg (výtěžek 83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH -NMR (DMSO d6) : 11,00 (s, 1H), 10, 54 (s, 1H) , 8, 81 (s, 1H)
8, 40 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H, J = 8 Hz) , 8,07 (d, 1H, J = 8 Hz)
8, 05 (s, 1H) , 7,88 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,75 (t, 1H, J = 8 Hz)
7, 64 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,21 (s, 1H), 4 , 00 (s, 6H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 426 (M+H)+.
Příklad 19
Příprava sloučeniny 19 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se ze 67 mg (0,37 mmol) 4-acetoxybenzoové kyseliny a reakčni směs se zahřívá 3 hodiny. Získá se 150 mg (výtěžek 70 %) ve formě bílé pevné látky.
^-NMR (DMSO
8,03 (d, 2H,
7,62 (d, 2H,
3,99 (s, 6H)
d6) : 10,93 (s, 1H),
J = 8 Hz) , 7,99 (s
J = 8 Hz) , 7,30 (d
2, 30 (s, 3H) ;
10,3 8 (s, 1H); 7,88 2H, J = 8
1H), 8,79 (s, 1H)
(d, 2H, J = 8 Hz)
Hz), 7,21 (s, 1H)
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 459 (M+H)+.
115 ··
Příklad 20
Příprava sloučeniny 20 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se ze 73 mg (0,37 mmol) 3-methoxy-2-nitrobenzoové kyseliny a reakční směs se zahřívá 3 hodiny. Získá se 185 mg (výtěžek 89 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR ( DMSO d6) : 10,96 (s, 1H), 10,79 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) ,
8,04 (s, 1H), 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 8 Hz) ,
7,62 (d, 2I-I, J = 8 Hz) , 7,53 (d, 1 H, J = 8 Hz) , 7,44 (d,
1H, J = 8 Hz) ; 7,21 (s, 1H) < 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 3, 93
(s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 476 (M+H)+.
Příklad 21
Příprava sloučeniny 21 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 62 mg (0,37 mmol) 2-(methylthio)benzoové kyseliny a reakční směs se zahřívá 3 hodiny. Získá se 134 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,29 (šs, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H), 7,71 (s, 4H) , 7,37-7,53 (irt, 3H) , 7,21-7,29 (m, 1H); 7,15 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 445 (M-H).
Příklad 22
Příprava sloučeniny 22 z tabulky 1 • *
116
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v přikladu 12, ale vychází se ze 67 mg (0,37 mmol) 3-acetoxybenzoové kyseliny a reakční směs se zahřívá 3 hodiny. Získá se 150 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,00 (šs, 1H) ; 10,41 (s, 1H), 8,81 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H), 7,837,91 (m, 1H), 7,87 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,697,72 (m, 1H), 7,54-7, 63 (m, 1H) , 7,61 (d; 2H, J = 8 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 8; 1,5 Hz), 7,20 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 2,30 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 459 (M+H)+.
Příklad 23
Příprava sloučeniny 23 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 94 mg (0,37 mmol) 4-aminosulfonyl-l-hydroxy-2-naftoové kyseliny a reakční směs se zahřívá 3 hodiny. Získá se 66 mg (výtěžek 36 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (Π MSO d6) : 1 4,05 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,62 (s, 1H) ,
8,44 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,01 (s, 1H) ,
7,84 (s, 1H), 7,75 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,40-7,50 (m, 1H), 7,25- •7,32 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,79 (s,
2H), 3,95 (s , 3H), 3, 91 (s, 3H) ;
hmotnostn i spektrum (-ve ESI) : 544 (M-H)'.
Příklad 24
Příprava sloučeniny 24 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 27 mg (0,22 mmol) 2-pikolinové kyseliny a
117 • · · · ···· • ···· · · · • ·· ······· · * • · · · · · • · ·· ti · · · · ·· mg (0,20 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolinu. Získá se 94 mg (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,92 (šs, 1H) , 10,76 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,73 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,98-8,20 (m ,5H), 7,64-7,71 (m, 1H), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,21 (s, 1H), 3,99 (s, 6H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 402 (M+H)+.
Příklad 25
Příprava sloučeniny 25 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 38 mg (0,22 mmol) chinaldové kyseliny a 60 mg (0,20 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolinu. Získá se 108 mg (výtěžek 8 9 %) sloučeniny uvedené v názvu ve
formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,96 (šs, 1H), 10, 86 (s, 1H), 8,82 (s, 1H),
8,64 (d, 1H, J = 8 Hz) , 8,26 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,03 -8,14 (m,
4H), 7,88-7,96 (m, 1H), 7,75 (t, 1H, J = 7 Hz) , 7,67 (d, 2H, J
= 8 Hz), 7,22 (s, 1H), 4 ,00 (s, 6H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 452 (M+H)+.
Příklad 26
Příprava sloučeniny 26 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 31 mg (0,22 mg) 1,5-dimethyl-lH-pyrazol3-karboxylové kyseliny a 60 mg (0,20 mmol) 4-(4-aminoanilino)6,7-dimethoxychinazolinu. Získá se 83 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,97 (šs, 1H) , 10,05 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H), 7,92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8 Hz),
118 ·· ·· * ♦ · · • ···· · · * • · · ······· · · • · · · · · · ··· ·· · « · ····
7,20 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,00 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,30 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 419 (M+H).
Příklad 27
Příprava sloučeniny 27 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 69 mg (0,37 mmol) 2-fluor-5-nitrobenzoové kyseliny a reakční směs se zahřívá 3 hodiny. Získá se 140 mg (výtěžek 68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,97 (šs, 1H) , 10,78 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,51-8,5 8 (m, 1H), 8,42-8,50 (m, 1H) , 8,06 (s, 1H), 7,82 (d,
2H, J= 8 Hz), 7,61-7,72 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 4,00 (s, 6H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 464 (M+H)+.
Příklad 28
Příprava sloučeniny 28 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 27 mg (0,22 mmol) nikotinové kyseliny a 60 mg (0,20 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolinu. Získá se 77 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,99 (šs, 1H) , 10,56 (s, 1H) , 9,12 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,81 (s, 1H), 8,76 (dd, 1H, J = 5,1,5 Hz), 8,278,33 (m, 1H), 8,45 (s, 1H) , 7,8 8 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,56-7, 60 (m 1H), 7,21 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 402 (M+H)+.
119
• · »· ··
Příklad 29
Příprava sloučeniny 29 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 35 mg (0,22 mmol) 2-chlornikotinové kyseliny a 60 mg (0,20 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6,7dimethoxychinazolinu. Získá se 44 mg (výtěžek 50 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,98 (šs, 1H) , 10,86 (s, 1H) , 8,49-8,54 (m, 1H), 8,41 (s, 1H); 8,07 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7,83 (s; 1H) , 7,66-7,78 (m, 4H), 7,51-7,5 8 (m; 1H), 7,15 (s, 1H), 3,95 (s, 3H); 3,91 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 436 (M+H)+.
Příklad 30
Příprava sloučeniny 30 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 52 mg (0,37 mmol) 2-fluorbenzoové kyseliny a reakční směs se zahřívá 3 hodiny. Získá se 52 mg (výtěžek 37 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,36 (s, 1H), 9,45 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) ,
7,84 (s, 1H), 7,74 (s, 4H), 7,63-7,72 (m, 1H) , 7,52- -7,62 (m,
1H), 7,28-7,39 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 3, 95 (s, 3H) , 3, 91 (s,
3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 419 (M+H)+.
Příklad 31
Příprava sloučeniny 31 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 59 mg (0,37 mmol) 2,3-difluorbenzoové
120 kyseliny. Získá se 82 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,42 (s, IH) , 7,83 (s, IH) , 7, 68-7,79 (m,
4H), 7,52-7,66 (m, IH), 7,44-7,51 (m, IH), 7,29-7,39 (m, IH), 7,15 (s, IH), 3,95 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 437 (M+H)+.
Příklad 32
Příprava sloučeniny 32 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 59 mg (0,37 mmol) 2,5-difluorbenzoové kyseliny. Získá se 75 mg (výtěžek 51 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,44 (šs, IH) , 9,47 (s, IH) , 8,42 (s, IH) , 7,84 (s, IH) , 7,677,78 (m, 4H) , 7,49-7,57 (m, IH) , 7,36-7,45 (m, 2H), 7,15 (s, IH), 3,95 (s, 3H); 3,91 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 437 (M+H)+.
Příklad 33
Příprava sloučeniny 33 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 68 mg (0,37 mmol) 2,3-methoxybenzoové kyseliny. Získá se 154 mg (výtěžek 75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,00 (šs, IH) , 10,36 (s, IH) , 8,79 (s, IH) ; 8,06 (s, IH), 7,84 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,08-7,24 (m, 4H), 4,00 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 461 (M+H)+.
121 • 9 9 · · · ««99 · · · • 9999999 9 · • 9 « 9 9 9
9 9 99 9999
Příklad 34
Příprava sloučeniny 34 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se ze 73 mg (0,37 mmol) 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoové kyseliny. Získá se 42 mg (výtěžek 26 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,79 (s; 1H) ; 9,53 (šs, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H), 7,71 (s, 4H) , 7,25 (s, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (šs, 6H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 477 (M+H)+.
Příklad 35
Příprava sloučeniny 35 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 75 mg (0,37 mmol) 3-chlor-4-karboxybenzoové kyseliny. Získá se 164 mg (výtěžek 78 %) sloučeniny uve-
děné v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,85 (s, 1H) , 10, 82 (šs, 1H) , 8,75 (s, 1H) ,
8,43 (d, 1H, J = 1,5 Hz) , 8,30 (dd, 1H, J = 8; 1/5 Hz) , 8,03
(s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,65
(d, 2H, J = 8 Hz), 7,21 (s, 1H), 3,98 (s, 6H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 480 (M+H)+.
Příklad 36
Příprava sloučeniny 36 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 91 mg (0,37 mmol) 4-(methylsulfonyl)-3nitrobenzoové kyseliny. Získá se 150 mg (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
122 ·
94 · · 4 4 • 4 · · · • 4 4 * 9 4 4
4 4 4 9 4
XH-NMR (DMSO d6) : 10,97 (šs, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,81 (s; 1H),
8,58 (d, 1H, J = = 1Hz), 8,45 (dd, 1H, J = 8; 1Hz), 8,30 (d, 1H,
J = 8 Hz); 8,05 (s; 1H), 7,88 (d , 2H, J = 8 Hz), 7,67 (d, 2H,
J = 8 Hz), 7,21 (s, 1H), 4,00 (s, 6H), 3,54 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 524 (M+H)+.
Příklad 37
Příprava sloučeniny 37 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 73 mg (0,37 mmol) 4-methoxy-3-nitrobenzoové kyseliny. Získá se 160 mg (výtěžek 76 %) sloučeniny
uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,98 (šs, 1H), 10,46 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) ,
8,53 (d; 1H, J = 1,5 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 8; 1,5 Hz) , 8,05
(s, 1H), 7,87 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,53
(d, 1H, J = 8 Hz) , 7,21 (s, 1H), 4,02 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H) ,
3,99 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 476 (M+H)+.
Příklad 38
Příprava sloučeniny 38 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se ze 73 mg (0,37 mmol) 2-nitroskořicové kyseliny a reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny. Získá se 75 mg (výtěžek 79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6): 9,47 (šs, 1H), 8,43 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H, J
= 8 Hz) , 7,90-7,62 (m, 9H), 7,17 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 16
Hz); 3, 95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 472 (M+H)+.
123 ** · • · · · 9
9 9 9 · ♦
9 · 9····«·
9 9 · · • 9 · · · ·
Příklad 39
Příprava sloučeniny 39 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se ze 43 mg (0,22 mmol) 3-nitroskořicové kyseliny. Získá se 86 mg (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,31 (šs, 1H) , 8,47 (m, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,23 (dd, 1H, J = 8; 1,5 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,67-7,78 (m, 6H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 472 (M+H)+.
Příklad 40
Příprava sloučeniny 40 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se ze 43 mg (0,22 mmol) 4-nitroskořicové kyseliny. Získá se 66 mg (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,42 (šs, 1H), 9,48 (šs, 1H) , 8,42 (s, 1H) ,
8,29 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,85 (s, 1H) ,
7,74 (s, 4H), 7,69 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,18 (s, 1H) , 7,05 (d,
1H, J = 16 Hz); 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 472 (M+H)+.
Příklad 41
Příprava sloučeniny 41 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se ze 40 mg (0,22 mmol) 4-chlorskořicové kyše··
-1ΟΛ · ····· ·* ’
124 · · · · · ···· · · · · · · ··· ··· ··· ···· ·· · ·· ···· líny. Získá se 55 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DME !O d6) : 10,24 (šs, 1H) , 9,46 (šs, 1H) , 8,42 (s, 1H) ,
7,83 (s, 1 H), 7,72 (s, 4H), 7,66 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,58 (d,
1H, J = 16 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,17 (s, 1H) , 6, 86 (d,
1H, 3 = 16 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 461 (M+H)+.
Příklad 42
Příprava sloučeniny 42 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 45 mg (0,22 mmol) 2,3,4-trifluorskořicové kyseliny. Získá se 64 mg (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,33 (šs, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,43 (s; 1H) , 7,83 (s, 1H), 7,73 (s, 4H), 7,52-7,63 (m, 1H) , 7,58 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,35-7,47 (m, 1H), 7,17 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 481 (M+H)+.
Příklad 43
Příprava sloučeniny 43 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 48 mg (0,22 mmol) 3-(trifluormethyl)-skořicové kyseliny. Získá se 104 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,97 (šs, 1H) , 10,3 8 (s, 1H) , 8,79 (s,
1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (s, 1H) , 7,93 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,63-7,80 (m, 3H) , 7,60 (d; 2H, J = 8 Hz), 7,20 (s, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,00 (s, 6H);
125 • ·· to · · * · · · · · • · · · · · · ••to ·· · ·· ···· hmotnostní spektrum (+ve ESI): 495 (M+H)+.
Příklad 44
Příprava sloučeniny 44 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 37 mg (0,22 mmol) 4-fluorskořicové kyseliny. Získá se 83 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,94 (šs, 1H) , 10,32 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,71 (d, 1H; J = 8 Hz),
7,69 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,60 (d, 1H; J = 16 Hz), 7,59 (d, 2H,
J = 8 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (d, 1H; J = 8 Hz),
7,20 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,00 (s, 3H), 3,99 (s,
3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 445 (M+H)+.
Příklad 45
Příprava sloučeniny 45 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 36 mg (0,22 mmol) indol-2-karboxylové kyseliny. Získá se 53 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO d6) : 11,72 (šs , 1H) , 10,23 (šs, 1H) , 9,48 (šs,
1H) , 8,44 (s, , 1H), 7,87 (S, 1H) , 7,73-7,86 (m, 4H), 7,67 (d,
1H, J = 7 Hz) , 7,48 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,22 (t,
1H, J = 7 Hz) , 7,19 (s, 1H) , 7,06 (t, 1H, J = 7 Hz), 3 ,96 (s,
3H), 3,93 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 440 (M+H)+.
126
4 44 44 • 4 · «444 · 4 4 4 4 4
44*4444 4 4
4 4 4 4 4 •4 4 44*444
Příklad 46
Příprava sloučeniny 46 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se ze 40 mg (0,22 mmol) 5-fluorindol-2-karboxylové kyseliny. Získá se 58 mg (výtěžek 63 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,82 (šs, 1H) , 10,25 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) ,
8,44 (s, 1H), 7,86 (s, 1H) , 7,72-7,84 (m, 4H) , 7,39- •7,50 (m,
3H), 7,18 (s, 1H), 7,03-7,13 (m, 1H), 3, 96 (s, 3H) , 3, 93 (s,
3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 458 (M+H)+.
Příklad 47
Příprava sloučeniny 47 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 31 mg (0,22 mmol) 3-fluorbenzoové kyseliny. Získá se 81 mg (výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v názvu
ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,00 (šs, 1H) , 10,43 (s, 1H), 8,81 (s, 1H),
8,06 (s, 1H), 7,89 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,74-7,84 (m, 2H), 7,55-
7,63 (m, 1H), 7,62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,407,49 (m, 1H), 7,21
(s, 1H), 4,00 (s, 6H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 419 (M+H)+.
Příklad 48
Příprava sloučeniny 48 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se ze 47 mg (0,22 mmol) 3,5-dinitrobenzoové
127 ·· »4 · «♦ ·· • ··» 4 4 4 4 • » · · 4 · 4 · • *4 »444444 · · • · · · 4 4 4 ··· 4 4 4 4* 4444 kyseliny. Získá se 97 mg (výtěžek 75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,98 (šs; 1H) , 10,97 (s, 1H) , 9,18 (d, 2H, J = 1Hz), 9,02 (t, 1H, J = 1Hz), 8,83 (s, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 7,92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,22 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 491 (M+H)+.
Příklad 49
Příprava sloučeniny 49 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 75,5 mg (0,37 mmol) 3-(trifluormethyl)fenyloctové kyseliny a reakční směs se zahřívá 18 hodin. Získá se 103 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,20 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) ; 7,82 (s, 1H), 7,69 (m, 3H) , 7,54-7,63 (m, 5H) , 7,15 (s, 1H) , 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (s, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 483 (M+H)+.
Příklad 50
Příprava sloučeniny 50 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 57,0 mg (0,37 mmol) 4-fluorfenyloctové kyseliny. Získá se 141 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,52 (s, 1H) , 10,24 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H), 7,66 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H) , 7,34-7, 39 (m, 2H) ,
7,19 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 3,96 (s, 6H), 3,65 (s, 2H);
128
Φ* · • · 9 · • ΦΦΦΦ » · Φ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ »Φ ΦΦ Φ • Φ ΦΦ • φ · » φ
ΦΦΦΦ hmotnostní spektrum (+ve ESI): 433 (M+H)+.
Příklad 51
Příprava sloučeniny 51 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 62,9 mg (0,37 mmol) 4-chlorfenyloctové kyseliny. Získá se 167 mg (výtěžek 84 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,43 (s, 1H) , 10,24 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H), 7,66 (d, 2H) , 7,59 (d, 2H) , 7,35 (m, 4H) , 7,19 (s, 1H), 3,96 (s, 6H), 3,66 (s, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 449 (M+H)+.
Příklad 52
Příprava sloučeniny 52 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 61,4 mg (0,37 mmol) 4-methoxyfenyloctové kyseliny. Získá se 155 mg (výtěžek 78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6): 10,41 (s, 1H) , 10,17 (s, 1H), 8,64 (s, 1H),
7,96 (s, 1H), 7,66 (d, 2H) , 7,59 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,19
(s, 1H), 6,89 (d, 2H), 3,96 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s,
2H): v hmotnostní spektrum (+ve ESI): 445 (M+H)+.
Příklad 53
Příprava sloučeniny 53 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 465,9 mg (0,37 mmol) isopropylfenyloctové kyseliny. Získá se 143 mg (výtěžek 93 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
• · • · · · · · · · · · · • · ···· · · ·
1H-NMR (DMSO d6) : 10,09 (S, 129 1H), * w • · · 9,39 (s, • · • • · · · 1H), • · · · • « • · 8,40 • · · · · · • · · · • · · · · · · (s, 1H),
7,81 (s, 1H), 7,67 (d, 2H) , 7,59 ' (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,19
(s, 1H), 7,16 (d, 2H), 3, 93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H) , 3,58 (s,
2H), 2,80-2,85 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,68 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 457 (M+H)+.
Příklad 54
Příprava sloučeniny 54 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 67,0 mg (0,37 mmol) 3-nitrofenyloctové kyseliny. Získá se 104 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) ,
8,23 (s, 1H), 8,10-8,14 (m, 1H) , 7,83 (d, 2H) , 7,66· -7,70 (m,
2H), 7,57-7,63 (m, 3H), 7,15 (s, 1H) , 3, 94 (s, 3H) , 3,91 (s,
3H), 3,84 (s, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 460 (M+H)+.
Příklad 55
Příprava sloučeniny 55 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 61,4 mg (0,37 mmol) 3-fenoxypropanové kyseliny. Získá se 103 mg (výtěžek 52 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,93 (s, 1H), 10,19 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) ,
8:04 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,56 (d, 2H) , 7,29 (m, 2H) , 7,21
(s; 1H) , 6,93 (m, 3H), 4,30 (t, 2H), 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s,
3H), 2,80 (t, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 445 (M+H)+.
• · • · • · • · · · · · * · « · a * · · · · · ·· ·
3Ω · · · · · ···· · · · ·
-i- '•J v » · · · · ··· ··· ···· ·· · ·· ····
Příklad 56
Příprava sloučeniny S6 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se ze 77,7 mg (0,37 mmol) 3-(3,4-dimethoxyfenyl)propanové kyseliny. Získá se 164 mg (výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,89 (s, 1H), 10,01 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,69 (d, 2H) ; 7,54 (d, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 6,85 (m, 2H), 6,76 (m, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s; 3H) , 3,71 (s,
3H), 3,70 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 2,61 (t, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 489 (M+H)+.
Příklad 57
Příprava sloučeniny 57 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se ze 77,0 mg (0,37 mmol) 3-(4-methoxybenzoyl)-propanové kyseliny. Získá se 61 mg (výtěžek 37 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
^-NMR (DMSO d6) : 9,98 (s, 1H), 9,3 8 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) ,
7,97 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H) , 7,15
(s, 1H), 7,04 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 3, 91 (s, 3H) , 3,83 (s,
3H), 3,28 (t, 2H), 2,70 (t, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 487 (M+H)+.
Příklad 58
Příprava sloučeniny 58 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 45,1 mg (0,37 mmol) 4-chlorbutanové kyše• · • 4
131 liny. Získá se 132 mg (výtěžek 72 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,97 (s, 1H), 10,09 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) ,
8,06 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,55 (d, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 3,99
(s, 3H), 3,98 (s, 3H) , 3,70 (t, 2H) , 3,28 (t, 2H) , 207 -2,04
(m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 401 (M+H)+.
Příklad 59
Příprava sloučeniny 59 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 66,6 mg (0,37 mmol) 4-fenoxybutanové kyseliny. Získá se 157 mg (výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,92 (s, 1H), 10, 07 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) ,
8,04 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,53 (d, 2H) , 7,28 (m, 2H) , 7,20
(s, 1H) , 6,93 (m, 3H) , 4,02 (m, 2H) , 3, 99 (s, 3H) , 3, 98 (s,
3H), 2,49 (m, 2H), 2,05 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 459 (M+H)+.
Příklad 60
Příprava sloučeniny 60 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 60,7 mg (0,37 mmol) 4-fenylbutanové kyseliny. Získá se 143 mg (výtěžek 72 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,92 (s, 1H) , 10,0 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) ; 8,04 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,107,20 (m, 4H), 3,99 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 2,6 (t, 2H) , 2,35 (t, 2H), 1,91 (m, 2H);
• φ
132 φφφφφφφ φφ φ hmotnostní spektrum (+ve ESI): 443 (M+H)+.
Příklad 61
Příprava sloučeniny 61 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 71,0 mg (0,37 mmol) 4-benzoylbutanové kyseliny. Získá se 174 mg (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,94 (s, 1H), 10,03 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) ,
8,04 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,70 (d, 2H) , 7, 62 (d, 1H) , 7,53
(m, 4H) , 7,20 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3, 97 (s, 3H) , 3,09 (t,
2H), 2,24 (t, 2H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 471 (M+H)+.
Příklad 62
Příprava sloučeniny 62 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 68,1 mg (0,37 mmol) undec-10-enové kyseliny. Získá se 149 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,92 (s, 1H) , 9,97 (s, 1H) ; 8,77 (s, 1H),
8,04 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,70-
6,85 (m, 1H) , 4,90-5,00 (m, 2H) , 3,99 (s; 3H) , 3,97 (s, 3H),
2,31(t, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,60 (t, 2H), 1,20-1,40 (m, 10H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 463 (M+H)+.
Příklad 63
Příprava sloučeniny 63 z tabulky 1 • ·
O Q 9 ··········· 9 j j · · e · · · · · ··· ···· «· * 4· ····
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 42,2 mg (0,37 mmol) trans-2-methylpent-2enové kyseliny. Získá se 47 mg (výtěžek 36 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,59 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) ,
7,82 (s, 1H), 7,45-7,50 (m, 4H) , 7,15 (s, 1H) , 6,34 (t, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 2,10-2,19 (m, 3H) , l,83(s, 3H) , 1,04 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 393 (M+H)+.
Příklad 64
Příprava sloučeniny 64 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 52,5 mg (0,37 mmol) 2-thiofenoctové kyseliny. Získá se 84 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,18 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H), 8,39 (s, 1H),
7,82 (s, 1H) Z 7,67 (d, 2H) , 7,57 (d, 2H), 7,38 -7,36 (m, 1H) ,
7,15 (s, 1H) , 6,97 (m, 2H) , 3, 93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,86
(s, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 421 (M+H)+.
Příklad 65
Příprava sloučeniny 65 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 52,5 mg (0,37 mmol) 3-thiofenoctové kyseliny. Získá se 116 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,89 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H), 7,70 (d, 2H) , 7,51(d, 2H) , 7,47-7,54 (m, 1H) ,
Ί 0/1 · · · · · ···· · « · <
-t 4 ·· · · * 9 · · «·· 9999 99 9 ti · ····
7,33 (d, IH), 7,20 (s, IH), 7,09 (m, IH) , 3,98 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H), 3,70 (s, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 421 (M+H)+.
Příklad 66
Příprava sloučeniny 66 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se ze 78,1 mg (0,37 mmol) 3-(4-hydroxy-3-nitrofenyl)propanové kyseliny. Získá se 156 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,80 (s, IH), 10,70 (s, IH) , 10,02 (s, IH) ,
8,75 (s, IH) , 8,02 (s, IH), 7,77 (d, IH) , 7, 63 -7,68 (m, 2H) ,
7,55 (m, 2H) , 7,45-7,50 (m, IH), 7,21 (s, IH) , 7,05 (d, IH) ,
3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 2,54-2,68 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 490 (M+H)+.
Příklad 67
Příprava sloučeniny 67 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 63,6 mg (0,37 mmol) 3,5-difluorfenyloctové kyseliny. Získá se 133 mg (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6): 10,88 (s, IH) , 10,32 (s, IH) , 8,77 (s, IH) ,
8,04 (s, IH), 7,70 (d, 2H) , 7,56 (d, 2H) , 7,21 (s, IH) , 7,14
(m, IH) , 7,05 (d, 2H), 3, 99 (s, 3H) , 3, 98 (s, 3H) , 3,74 (s,
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 451 (M+H)+.
135 «444444 44 4 • 4 4 4 • 4 4 4
4 4
4 4*
4 4 « 4 4 4 4
Příklad 68
Příprava sloučeniny 68 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se ze 78,4 mg (0,37 mmol) 4-bifenyloctové kyseliny. Získá se 108 mg (výtěžek 65 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,18 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) , 7,82 (šs, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,62 (m, 5H), 7,34-7,43 (m, 4H) , 7,35 (m, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 3,69 (s, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 491 (M+H)+.
Příklad 69
Příprava sloučeniny 69 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 66,6 mg (0,37 mmol) (3,4-methylendioxyfenyl)octové kyseliny. Získá se 155 mg (výtěžek 76 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,80 (s, 1H) , 10,21 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) ,
8,20 (s, 1H), 7,71 (d, 2H) , 7,57 (d, 2H) , 7,21 (s, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,88 (d, 1H), 6,8 (d, 1H) , 5,98 (s, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H), 3,56 (s, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 459 (M+H)+.
Příklad 70
Příprava sloučeniny 70 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 63,6 mg (0,37 mmol) 2,6-difluorfenylocto136 • ·♦ ·· * · · · · • « · · · ···«·· · » • » » · • · · · · · · vé kyseliny. Získá se 158 mg (výtěžek 79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
^-NMR (DMSO dg) : 10,92 (s, 1H), 10,42 (s, 11-1), 8,78 (s, 1H) ,
8,05 (s; 1H), 7,71 (d, 2H), 7,58 (d, 2H) , 7,40 (m, 1H) , 7,20
(s, 1H), 7,12 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3, 96 (s, 3H) , 3, 82 (s,
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 451 (M+H)+.
Příklad 71
Příprava sloučeniny 71 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se ze 77,2 mg (0,37 mmol) 4-(n-butoxy)fenyloctové kyseliny. Získá se 110 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,05 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,41 (s, 1H),
7,82 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,15
(s, 1H) , 6,85 (d, 2H), 3,92 (m, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,88 (s,
3H), 3,55 (s, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0, 90 (t, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 487 (M+H)+.
Příklad 72
Příprava sloučeniny 72 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 42,9 mg (0,37 mmol) 4-methylpentanové kyseliny. Získá se 108 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
2H-NMR (DMSO d6) : 10,95 (s, 1H) , 9, 98 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H),
8,05 (s, 1H), 7,71 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 3,98
(s, 3H) , 3,96 (s, 3H), 2,33 (t, 2H) , 1,58 (m, 1H) , 1,52 (m,
2H), 0,88 (d, 6H);
·»
4 · 4 4 4 · ♦ 4 *«44
4 4 4 · 4 * ·
4 4 4444444 4 4
4 4 4 4 4 4 hmotnostní spektrum
Příklad 73
137 (+ve ESI): 395 (M+H)+.
Příprava sloučeniny 73 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 41,4 mg (0,37 mmol) 5-hexynové kyseliny. Získá se 144 mg (výtěžek 80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,93 (s, 1H) , 10,04 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) ,
8,05 (s, 1H), 7,72 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 7,22 (s; 1H), 4,0
(s, 3H) , 3,98 (s, 3H) ; 2,82 (t, 1H) , 2,43 (t, 2H) , 2,21 (m,
2H), 1,75 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 391 (M+H)+.
Příklad 74
Příprava sloučeniny 74 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 84,4 mg (0,37 mmol) 3-fenoxyfenyloctové kyseliny. Získá se 121 mg (výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,10 (s, 1H) , 9, 40 (s, 1H), 8,41 (s, 1H),
7,82 (s, 1H), 7,70 (d, 2H) , 7,62 (d, 2H) , 7,35 (m, 3H), 7,17
(s, 1H) , 7,13 (m, 2H) , 7,03 (m, 3H) , 6, 95 (dd, 1H) ; 3,92 (s,
3H), 3,90 (s, 3H), 3,62 (s, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 507 (M+H)+.
Příklad 75
Příprava sloučeniny 75 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 87,3 mg (0,37 mmol) 2-brom-3-methoxythiofen-4-karboxylové kyseliny. Získá se 190 mg (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,92 (s, IH) , 10,18 (s, IH) , 8,81 (s, IH) , 8,15 (s, IH) , 8,08 (s, IH), 7,82 (d, 2H) , 7,62 (d, 2H) , 7,22 (s, IH), 4,00 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 515 (M+H)+.
Příklad 76
Příprava sloučeniny 76 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 71,0 mg (0,37 mmol) 2-chlor-3-methoxythiofen-4-karboxylové kyseliny. Získá se 166 mg (výtěžek 80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,98 (s, IH) , 10,15 (s, IH) , 8,80 (s, IH) , 8,06 (s, IH), 8,00 (s, IH) , 7,82 (d, 2H) , 7,62 (d, 2H) , 7,22 (s, IH), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 471 (M+H)+.
Příklad 77
Příprava sloučeniny 77 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se ze 77,7 mg (0,37 mmol) (4-ethoxy-3-methoxyfenyl)octové kyseliny. Získá se 54 mg (výtěžek 33 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,05 (s, IH), 9,41 (s, IH), 8,41 (s, IH) ,
7,83 (s, IH), 7,69 (d, 2H) , 7,62 (d; 2H), 7,17 (s, IH), 6,95
(s, IH), 6,88 (d, IH), 6,83 (d, IH), 3,97 (q, 2H), 3,93 (s,
3H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 1, 30 (t, 3H) r
139 • ·Μ·
9 99 99
9 9 * 9 9 9
9 9 9 9 9 *
9999999 9 9
9 9 9 9 9 «9 9 99 9999 hmotnostní spektrum (+ve ESI): 489 (M+H)+.
Příklad 78
Příprava sloučeniny 78 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 89,5 mg (0,37 mmol) 4-benzyloxyfenyloctové kyseliny. Získá se 102 mg (58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
''H-NMR (DMSO d6) : 10,08 (s, 1H), 9,41 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) ,
7,82 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,59 (d, 2H) ; 7,40 (m, 5H) , 7,26
(d, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,95 (d, 2H) , 5,08 (s, 2H) , 3, 92 (s,
3H), 3,90 (s, 3H) , 3,53 (s, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 521 (M+H)+.
Příklad 79
Příprava sloučeniny 79 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 62,9 mg (0,37 mmol) 4-(2-thienyl)butanové kyseliny. Získá se 133 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,95 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 9, 80 (s, 1H) ,
8,05 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,31 (d, 1H) , 7,22
(s, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3, 98 (s,
3H), 2,88 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 1,93 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 449 (M+H)
Příklad 80
Příprava sloučeniny 80 z tabulky 1 • ·
140 • · · · · · ♦ » • ♦ · ······« 9 · • 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 9 99 9999
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se ze 46,6 mg (0,37 mmol) 6-heptynové kyseliny. Získá se 132 mg (výtěžek 71 %) ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,95 (s, 1H), 10,05 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H),
8,05 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,55 (d, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 4,01
(s, 3H), 3,99 (s, 3H), 2,78 (t, 1H) , 2,35 (t, 2H) , 2,20 (m,
2H), 1,71 (m, 2H), 1,50 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 405 (M+H)+.
Příklad 81
Příprava sloučeniny 81 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 72,5 mg (0,37 mmol) 1-(4chlorfenyl)-cyklopropankarboxylové kyseliny. Získá se 114 mg (výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,41 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H), 7,65 (d, 2H) , 7,50 (d, 2H) , 7,43 (s, 4H) , 7,18 (s, 1H), 3,92 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 1,48 (m, 2H) , 1,10 (m,2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 475 (M+H)+.
Příklad 82
Příprava sloučeniny 82 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 47,4 mg (0,37 mmol) cyklopentyloctové kyseliny. Získá se 139 mg (výtěžek 75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,95 (s, 1H) , 10,00 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H), 7,70 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 4,01 • 9
141 • 9 · · · 9 · · · 9 9 9 • 9 9 9 9 · · ··· 9··· ·· · ·· ···· (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,15 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 407 (M+H)+.
Příklad 83
Příprava sloučeniny 83 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 52,5 mg (0,37 mmol) 3-(cyklopentyl)-propanové kyseliny. Získá se 137 mg (výtěžek 72 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,95 (s, 1H), 10,02 (S, 1H) , 8,80 (s, 1H),
8,05 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,52 (d, 2H) , 7,21 (s, 1H), 3,99
(s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,35 (t, 2H) , 1, 75 (m, 3H) , 1,55 (m,
6H), 1,10 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 421 (M+H)+.
Příklad 84
Příprava sloučeniny 84 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 52,5 mg (0,37 mmol) cyklohexanoctové kyseliny. Získá se 106 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,90 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,78 (s, 1H) ,
8,05 (s, 1H), 7,71 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 4,01
(s, 3H), 3,99 (s, 1H), 2,2 (d, 2H) , 1,71 (m, 6H) ; 1,20 (m,
3H), 0,98 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 421 (M+H)+.
to ·
142
Příklad 85
Příprava sloučeniny 85 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 57,7 mg (0,37 mmol) 3-(cyklohexyl)-propanové kyseliny. Získá se 141 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,95 (s, 1H), 10,00 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) ,
8,05 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,55 (d, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 4,01
(s, 3H), 3,99 (s, 3H) , 2,35 (t, 2H) , 1,71 (m, 6H) , 1,51 (m,
2H), 1,15 (m, 5H), 0,90 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 435 (M+H)+.
Příklad 86
Příprava sloučeniny 86 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 62,9 mg (0,37 mmol) 4-(cyklohexyl)butanové kyseliny. Získá se 146 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,95 (s, 1H), 10,00 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H),
8,05 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,52 (d, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 3,99
(s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 2,31 (t, 2H) , 1, 60 (m, 7H) , 1,18 (m,
6H), 0,85 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 449 (M+H)+.
Příklad 87
Příprava sloučeniny 87 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 12, ale vychází se z 61,4 mg (0,37 mmol) 2-fenoxypropanové ky♦ · • 9 · » » w » — • 4 4 4 4 9 9 4 • 49 94494*9 4 4
4 4 9 4 4 4
9444 94 4 4* 4444
%) ve formě bílé pevné
143 seliny. Získá se 140 mg (výtěžek 93 látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,15 (s, 1H) , 9,45
7,83 (s, 1H), 7,71 (d, 2H) , 7,60 (d, (s, 1H), 6,95 (m, 3H) , 4,88 (q, 1H) ,
3H), 1,55 (d, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 445 (M+H)+.
Příklad 88
Příprava sloučeniny 88 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 21, ale vychází se z 59,9 mg (0,37 mmol) a-methylskořicové kyseliny. Získá se 44 mg (výtěžek 30 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 12,55 (s, 1H) , 9,96 (s, 1H) , 9,47 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,71 (s, 4H) , 7,32-7,49 (m, 6H) , 7,18 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,13 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 441 (M+H)+.
Příklad 89
Příprava sloučeniny 89 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se z 5,60 g (22,7 mmol) N-benzoyl-2-chlor-4aminoanilinu a 5,10 g (22,7 mmol) 4-chlor-6,7dimethoxychinazolinu. Získá se 10,53 g (výtěžek 98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,51 (s, 1H) , 10,11 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H), 7,99 (m, 3H) , 7,51-7,78 (m, 5H) , 7,36 (s, 1H) , 4,03 (s, 3H), 4,00 (s, 3H);
(s, 1H) , 8,41 (s, 1H) ,
2H) , 7,30 (m, 2H) , 7,18
3, 96 (s, 3H) , 3, 93 (s,
·* • Φ ·
144 • · * · • · φ • · · · • · · ·· ···· hmotnostní spektrum (+ve ESI): 435 (M+H)+.
N-Benzoyl-2-chlor-4-aminoanilin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Směs 15,0 g (86,9 mmol) 2-chlor-4-nitroanilinu, 13,3 ml (95,6 mmol) triethylaminu a 11,1 ml (95,6 mmol) benzoylchloridu se zahřívá ve 200 ml toluenu v inertní atmosféře 2 hodiny k varu. Reakční směs se přes noc nechá ochladnout na teplotu místnosti, což způsobí srážení bílé pevné látky. Pevná látka se oddělí vakuovou filtrací, promyje se třikrát 50 ml toluenu a vysuší se ve vakuu. Surový produkt se převede do 300 ml dichlormethanu a promyje se třikrát 100 ml 2, ON vodné chlorovodíkové kyseliny, 100 ml vody, třikrát 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml vody. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 6,83 g (výtěžek 28 %) N-benzoyl-2chlor-4-nitroanilinu ve formě žluté krystalické pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,25 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 8,05 (d, 1H, J =8 Hz), 7,51-7,65 (m, 3H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 275 (M-H) , (+ve ESI): 277 (M+H)+.
b) Směs 5,77 g (20,8 mmol) N-benzoyl-2-chlor-4-nitroanilinu a 23,5 g (104 mmol) chloridu cínatého se zahřívá ve 250 ml ethylacetátu v inertní atmosféře 2 hodiny k varu. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a přidá se 40 ml koncentrovaného vodného amoniaku. Reakční směs se filtruje, pevná látka se třikrát promyje 30 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se odpaří ve vakuu. Vysušením výsledné pevné látky ve vakuu se získá 4,63 g (výtěžek 90 %) N-benzoyl-2chlor-4-aminoanilinu ve formě krémové zbarvené krystalické pevné látky.
145 • · ·« ♦* • · · · • · · · • · · •4 ····
1H-NMR (DMSO d6) : 9,67 (s, 1H), 7,94 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,45-
7,58 (m, 3H), 7,08 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6, 67 (d, 1H, J = 2 Hz) ,
6.S 1 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 5,34 (s, 2H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 24S (M-H)-;
(+ve ESI): 247 (M+H)+.
Příklad 90
Příprava sloučeniny 90 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se ze 111 mg (0,50 mg) N-benzoyl-2-methyl-4aminoanilinu a 100 mg (0,45 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu. Získá se 188 mg (výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,29 (s, 1H) , 9,94 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) ,
8,27 (s, 1H), 7,99 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,44-7,63 (m, 6H), 7,34 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 413 (M-H)-, (+ve ESI): 415 (M+H)+.
N-Benzoyl-2-methyl-4-aminoanilin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Směs 2,03 g (13,3 mmol) 2-methyl-4-nitroanilinu, 2,00 ml (14,6 mmol) triethylaminu a 1,70 ml (14,6 mmol) benzoylchloridu se zahřívá v 50 ml toluenu v inertní atmosféře 2 hodiny k varu. Reakční směs se přes noc nechá ochladnout na teplotu místnosti, což způsobí srážení bílé pevné látky. Pevná látka se oddělí vakuovou filtrací, promyje se třikrát 50 ml toluenu, rozpustí se ve 100 ml dichlormethanu a třikrát se promyje 50 ml vody. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 3,06 g (výtěžek
146
%) látky.
N-benzoyl-2-methyl-4-nitroanilinu • 4» • * 4 · · • 4 4 ·
4*44
4 4 4 ·· 44 44 4* ve formě
4« 44
4 r 4
4 4
4 4
4 4 4
44 *··· bílé pevné • ·
4444 1H-NMR (DMSO d6): 8,50 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,14-8,19 (m, 2H) ,
7,87-7,91 (m, 3H), 7,51-7,65 (m, 3H), 2,45 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 255 (M-H)-;
(+ve ESI): 257 (M+H)+.
b) Směs 2,93 g (11,4 mmol) N-benzoyl-2-methyl-4-nitroanilinu a 12,9 g (57,2 mmol) chloridu cínatého se zahřívá ve 100 ml ethylacetátu v inertní atmosféře 2 hodiny k varu. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a přidá se 20 ml koncentrovaného vodného amoniaku. Reakční směs se filtruje, pevná látka se promyje třikrát 30 ml ethylacetátu a pak se spojené organické vrstvy odpaří ve vakuu. Vysušením výsledné pevné látky ve vakuu se získá 1,03 g (výtěžek 40 %) N-benzoyl-2methyl-4-aminoanilinu ve formě bílé krystalické látky.
1H-NMR (DMSO dg): 9,51 (s, 1H), 7,94 (d, 2H , J = 8 Hz), 7,44-
7,56 (m, 3H), 6,88 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6,44 (d, 1H, J = 2 Hz),
6,39 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 4,91 (s, 2H), 2, 05 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 225 (M-H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 227 (M+H)+.
Příklad 91
Příprava sloučeniny 91 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se z 90,8 mg (0,40 mmol) N- (4amino-3-methylfenyl)benzamidu a 90 mg (0,40 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu. Získá se 145 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO dg): 11,27 (s, 1H) , 10,33 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) ,
8,25 (s, 1H), 7,98 (d, 2H,
J = 8 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 2 Hz),
·· *9 9 *9 • 9
99 '» v • 9 9 • • 9 9
• • • · • 9 9 • •
* • • · 9 9999 9 9 • 9
• • • · • 9 • •
99 9 • 9 9*99
7,74 (dd, 1Η, J = 2, 8 Hz), 7,51-7,63 (m, 3H) , 7,34 (s, 1H) , 7,28 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,99 (s, 6H), 2,20 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 413 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 415 (M+H)+.
Příklad 92
Příprava sloučeniny 92 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se ze 127 mg (0,45 mmol) hydrochloridu N-benzoyl-2-methoxy-4-aminoanilinu a 102 mg (0,45 mmol) 4-chlor— 6,7-dimethoxychinazolinu. Získá se 176 mg (výtěžek 84 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6> : 11,43 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) ,
8,35 (s, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8 Hz) ,
7,48-7,61 (m, 4H) , 7,36 (s, 1H) , 7,34 (dd , 1H, J = 2,8 Hz) ,
4,03 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 429 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 431 (M+H)+.
N-Benzoyl-2-methoxy-4-aminoanilin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Směs 2,23 g (13,3 mmol) 2-methoxy-4-nitroanilinu, 2,00 ml (14,6 mmol) triethylaminu a 1,70 ml (14,6 mmol) benzoylchloridu se míchá v 50 ml toluenu 24 hodin v inertní atmosféře při teplotě místnosti. Pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a promyje se třikrát 50 ml toluenu a 50 ml diethyletheru a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce dichlormethanem. Získá se 2,79 g (výtěžek 77 %) N-benzoyl-2-methoxy-4nitroanilinu ve formě bílé pevné látky.
148 • ·· · · · «3 ·· ·*·· ··· ···· • · · · » · · · φ • · ·· ······· · · v · ··· ·«· ······· ·· · ·· ···· XH-NMR (DMSO d6) : 8,75 (s, 1H) , 8,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 2; 8 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,51-7,63 (m, 3H), 4,07 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 271 (M-H)”, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 273 (M+H)+.
b) Směs 2,63 g (9,66 mmol) N-benzoyl-2-methoxy-4-nitroanilinu a 10,9 g (48,3 mmol) chloridu cínatého se zahřívá ve 200 ml ethylacetátu 4 hodiny k varu v inertní atmosféře. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a přidá se 20 ml koncentrovaného vodného amoniaku. Reakční směs se filtruje, pevná látka se promyje třikrát 30 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se odpaří ve vakuu. Oranžová pevná látka se rozpustí v 45 ml ethylacetátu a přidá se 25 ml l,0N roztoku chlorovodíku v diethyletheru, což způsobí srážení bílé pevné látky. Rekrystalizace této pevné látky ze směsi methanol/ ethylacetát poskytne 1,06 g (výtěžek 39 %) hydrochloridu Nbenzoyl-2-methoxy-4-aminoanilinu ve formě bílé krystalické látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,51 (s, 1H) , 7,94 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,46-7,60 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 2; 8 Hz), 3,81 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 225 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 227 (M+H)+.
Příklad 93
Příprava sloučeniny 93 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se ze 107 mg (0,45 mmol) N-benzoyl2-kyano-4aminoanilinu a 101 mg (0,45 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu. Získá se 21 mg (výtěžek 10 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
149 • · : .· • · · 4 · · · XH-NMR (DMSO dg): 12, 46 (s, 1H) ; 10,00 (s, 1H) , 8,40 (dd, 1H, J = 2; 8 Hz), 8,18 (d, 2H, J = 8 1H), 7,7,9 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,48-7,58 (m, 3H); 4,03 (šs, 3H), 3,99 (s, 3H);
hmotnostní spektrum hmotnostní spektrum (-ve ESI): 424 (M-H), (+ve ESI): 426 (M+H)+.
• 4 4 • ·
4« «4 • · * · • · 4 * •44« 4 4
8,60 (s, 2H), Hz) , 7,95 (s, 7,22 (s, 1H),
N-Benzoyl-2-kyano-4-aminoanilin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Směs 5,00 g (30,6 mmol) 2-kyano-4-nitroanilinu, 4,70 ml (33,7 mmol) triethylaminu a 3,90 ml (33,7 mmol) benzoylchloridu se zahřívá k varu v 50 ml toluenu 3 hodiny v inertní atmosféře. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a promyje se třikrát 50 ml toluenu. Produkt se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a promyje se dvakrát 50 ml 2,ON vodné chlorovodíkové kyseliny, 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát voda 50 ml vody. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 3,90 g (výtěžek 62 %) N,N-di(benzoyl)-2-methyl-4-nitroanilinu ve formě žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6): 8,61 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,40 (dd, 1H, J = 2; 8 Hz), 7,76 (d, 4H, J = 8 Hz), 7,34-7,51 (m, 7Ή);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 372 (M+H)+.
b) Do míchaného roztoku 4,34 g (11,7 mmol) N,N-di(benzoyl)-2methyl-4-nitroanilinu ve směsi 70 ml vody a 210 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 8,60 ml (76,2 mmol) peroxidu vodíku a 0,98 g (23,4 mmol) hydroxidu lithného. Reakční směs se během 18 hodin vytemperuje na teplotu místnosti a pak se opět ochladí na 0 °C a přidá se 60 ml 1,5N vodného roztoku (90 mmol) síranu sodného. Tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu a zbytek se okyselí na pH 6 přidáním 2,ON vodné chlorovodíkové
150 • 4 · 44 4· « · · · · · • · 4 · · * ······· 4 ·
4 4 4 4 4 4
444 4444 44 4 44 4444 kyseliny. Oddělením sraženiny vakuovou filtrací se získá 3,04 g (výtěžek 97 %) N-benzoyl-2-kyano-4-nitroanilinu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 12,94 (s, 1H) , 8,80 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,54 (dd, 1H, J = 2; 8 Hz), 8,19 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,54-7,65 (m, 4H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 266 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 268 (M+H)+.
c) Směs 3,38 g (12,6 mmol) N-benzoyl-2-kyano-4-nitroanilinu a 14,3 g (63,2 mmol) chloridu cínatého se zahřívá ve 200 ml ethylacetátu 2,5 hodiny k varu v inertní atmosféře. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, přidá se 20 ml koncentrovaného vodného amoniaku a reakční směs se pak filtruje. Organická vrstva se odpaří ve vakuu a získá se 2,64 g (výtěžek 88 %) N-benzoyl-2-kyano-4-aminoanilinu ve formě žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 12,07 (s, 1H) , 8,09 (m, 2H) , 7,43-7,50 (m, 4H), 7,20 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 5,63 (s, 3 H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 236 (M-H)“;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 238 (M+H)+.
Příklad 94
Příprava sloučeniny 94 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se ze 154 mg (0,55 mmol) N-benzoyl-3-(trifluormethyl) -4-aminoanilinu a 112 mg (0,50 mmol) 4-chlor-6,7dimethoxychinazolinu. Získá se 157 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
151 ·· 4 4 4 4 4 ·· • · · · · * · • < · ♦ · · · • · 4 ·····«· · 4 · · · 4 4 4
444 44 4 ·· 4441 1H-NMR (DMSO dg): 11,46 (s, 1H) , 10,74 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,41 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,22 (m, 2H), 8,02 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,81-7,65 (m, 4H) , 7,36 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 467 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 469 (M+H)+.
N-Benzoyl-3-(trifluormethyl)-4-aminoanilin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím postupem:
a) Směs 1,00 g (4,85 mmol) 3-(trifluormethyl)-4-nitroanilinu a
0,62 ml (5,34 mmol) benzoylchloridu se zahřívá ve 20 ml pyridinu k varu 3 hodiny v inertní atmosféře. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, nalije se do 200 ml vody a pH se zvýší na bázické přidáním 2, ON vodného roztoku hydroxidu sodného, vypadne olejovitá látka, která krystalizuje stáním přes noc při 4 °C. Pevná látka se oddělí vakuovou filtrací, promyje se třikrát 20 ml vody a pak se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce dichlormethanem. Takto se získá 1,01 g (výtěžek 67 %) N-benzoyl-3-(trifluormethyl)-4-nitroanilinu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO dg): 10,94 (s, 1H) , 8,47 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,52-7,65 (m, 3H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 309 (M-H)“, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 311 (M+H)+.
b) Do roztoku 913 mg (2,94 mmol) N-benzoyl-3(trifluormethyl)4-nitroanilinu v 50 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 100 mg (0,44 mmol) oxidu platičitého a reakční směs se míchá 1,5 hodiny v atmosféře vodíku. Směs se pak filtruje přes křemelinu, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 750 mg (výtěžek 91 %) N-benzoyl-3-(trifluormethyl)-4-aminoanilinu ve formě šedobílé pevné látky.
152
9« 999 ·9 · 9 • 9*9 9 · 9 · * 9 ·
9 9 999 99 9
9 9 · 9999999 · *
999 «99
999 9999 99 9 99 «999 1H-NMR (DMSO d6) : 7,85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,74 (s, 1H) , 7,437,62 (m, 5H), 6,74 (d, 1H, J= 8 Hz), 4,14 (s, 1H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 279 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 281 (M+H)+.
Příklad 95
Příprava sloučeniny 95 z tabulky 2
Roztok 150 mg (0,50 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu a 113 mg (0,50 mmol) N-(4-amino-2-methylfenyl)benzamidu se v 5,0 ml isopropanolu zahřívá 30 minut na 40 °C a pak 12 hodin na 83 °C. Reakční směs se pak nechá ochladnout na teplotu místnosti, vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se dvakrát 10 ml diethyletheru. Vysušením této látky se získá 242 mg (výtěžek 92 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,32 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,37-7,66 (m, 12H), 5,35 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,32 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 491 (M+H)+.
Příklad 96
Příprava sloučeniny 96 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 95, ale vychází se ze 118 mg (0,50 mmol) N-(4-amino-2-kyanofenyl)benzamidu a získá se 230 mg (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 12,56 (s, 1H) , 10,91 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H), 8,3 5 (d, 1H), 8,15-8,26 (m, 3H), 7,83 (d, 1H) , 7,34-7,65 (m, 9H), 5,32 (s, 2H), 4,05 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 502 (M+H)+.
153 ·» 4 ·· · · • * · » « · · • · ♦ · · t · • · ······· · · «· · ·· «···
Příklad 97
Příprava sloučeniny 97 z tabulky 2
Do roztoku 113 mg (0,50 mmol) N-(4-amino-2-methylfenyl)benzamidu a 168 mg (0,50 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy) chinazolinu v 5,0 ml isopropanolu se přidá 0,50 ml (0,50 mmol) l,0N roztoku chlorovodíkové kyseliny v etheru. Reakční směs se 30 minut zahřívá na 40 °C a pak 12 hodin na 83 °C. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se dvakrát 10 ml diethyletheru. Vysušením této látky se získá 275 mg (výtěžek 98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,40 (s, IH) , 11,05 (s, IH) , 9, 98 (s, IH) ,
8,82 (s, IH), 8,35 (s, IH) , 8,02 (d, 2H) , 7,58 (m, 5H) , 7,48
(d, IH), 7,40 (s, IH), 4,30 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3, 99 (m,
2H) , 3,85 (m, 2H), 3,51 (m, 2H) , 3,29 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H) ,
2,35 (m, 2H), 2,30 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 528 (M+H)+.
Příklad 98
Příprava sloučeniny 98 z tabulky 2
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 97, ale vychází se ze 140 mg (0,50 mmol) N-(4-amino-2-(trifluormethyl) fenyl) benzamidu a získá se 289 mg (výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,70 (s, IH), 11,05 (s, IH) , 10,20 (s, IH) ,
8,90 (s, IH), 8,48 (s, IH), 8,25 (s, IH), 8,18 (d, IH) , 7,9
(d, 2H), 7,65, (m, 2H) , 7,55 (m, 2H), 7,45 (s, IH) , 4,35 (t
2H) , 4,10 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 3,85 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H)
3,30 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,35 (m, 2H);
154 • · *· « • * · ·» · • · ♦ · · · • · * · · * ·····»« · 4 « « * · · « · · · · < · ·· hmotnostní spektrum (+ve ESI): 582 (M+H)+.
Příklad 99
Příprava sloučeniny 99 z tabulky 3
Roztok 224 mg (1,00 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu, 152 mg (1,10 mmol) uhličitanu draselného a 235 mg (1,10 mmol) N-benzol-4-hydroxyanilinu ve 4 ml dimethylformamidu se 2 hodiny zahřívá na 110 °C a pak se reakční směs nechá ochladnout na teplotu místnosti. Reakční směs se nalije do vody a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se směsí 10 ml diethyletheru, 10 ml ethylacetátu a 10 ml isohexanu. Vysušením této látky se získá 325 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,33 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,85 (d; 2H, J = 8 Hz), 7,50-7, 60 (m, 4H) , 7,40 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,00 (s, 6H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 400 (M-H)';
(+ve ESI): 402 (M+H)+.
N-Benzoyl-4-hydroxyanilin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
Do roztoku 2,18 g (20,0 mmol) 4-aminofenolu a 10 ml triethylaminu v 75 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 2,30 ml (20,0 mmol) benzoylchloridu v 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá dalších 18 hodin, pak se nalije do vody a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Rekrystalizace ze směsi ethylacetát/isohexan (1:1) a odpaření rozpouštědla ve vakuu poskytne 3,05 g (výtěžek 72 %) N-benzoyl-4-hydroxyanilinu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,95 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 7,90 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,60-7,80 (m, 5H), 6,75 (d, 2H, J = 8 Hz);
155
I 4 · ♦ * • · · • 4 4 4« • 4 4 4
4 ·
4444 hmotnostní spektrum (-ve ESI): 212 (M-H)', hmotnostní spektrum (+ve ESI): 214 (M+H)+.
Příklad 100
Příprava sloučeniny 100 z tabulky 3
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 99, ale vychází se ze 199 mg (0,80 mmol) N-benzoyl-2-chlor-4hydroxyanilinu a získá se 172 mg (výtěžek 54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,90 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,50-7,70 (m, 6H), 7,35-7,4,0 (m, 2H); 7,15 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,00 (s, 6H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 434, 436 (M-H); (+ve ESI): 436, 438 (M+H)+.
N-Benzoyl-2-chlor-4-hydroxyanilin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím postupem:
Do suspenze 1,80 g (10,0 mmol) hydrochloridu 3-chlor-4-aminofenolu ve 200 ml tetrahydrofuranu se přidá triethylamin a 3,00 ml (20,0 mmol) benzoylchloridu a reakčni směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakčni směs se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 200 ml methanolu, přidá se 25 ml 0,6N vodného uhličitanu draselného (15 mmol) a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, což způsobí srážení šedobílé pevné látky, která se oddělí vakuovou filtrací. Jejím vysušením ve vakuu se získá 20,8 g (výtěžek 83 %) N-benzoyl-2-chlor-4-hydroxyanilinu ve formě světle červené pevné látky.
• ·
156
1H-NMR (DMSO dg): 9,80 (s; 1H) , 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,457,60 (m, 3H), 7,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 246, 248 (M-H)';
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 248, 250 (M+H)+.
Příklad 101
Příprava sloučeniny 101 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se z 3,37 g (10,0 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3morfolinopropoxy)chinazolinu, zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 % methanolu v dichlormethanu a získá se 3,00 g (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO dg) : 10,22 (s, 1H), 9, 45 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H),
7,95 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (dd, 4H) , 7,55 (m, 3H), 7,15
(s, 1H), 4,20 (t, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 3,60 (t, 4H) , 2,45 (m,
2H), 2,41 (m, 4H) , 1, 95 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 512 (M-H)', hmotnostní spektrum (+ve ESI): 514 (M+H)+.
4-Chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím postupem:
a) Směs 261 ml (3,00 mol) morfolinu a 148 ml (1,50 mol) 1brom-3-chlorpropanu se v 900 ml toluenu 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá dalších 25 ml (0,25 mol) 1brom-3-chlorpropanu a reakční směs se míchá další 1 hodinu. Pak se filtruje za odstranění vzniklé pevné látky a filtrát se pak zahustí ve vakuu. Surový olej se destilujea získá se 119,3 g (výtěžek 49 %) N-(3-chlorpropyl)-morfolinu ve formě frakce s teplotou varu 70 až 80 °C při 350 Pa (2,6 mm sloupce rtuti).
157 1H-NMR (DMSO d6) : 3,65 (t, 2H) , 3,55 (m; 4H) , 2,41 (t, 2H) , 2,39 (m, 4H), 1,85 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 164 (M+H)+.
b) Do roztoku 98 g (0,50 mol) ethylvanilátu a 104 g (0,75 mol) práškového uhličitanu sodného ve 300 ml dimethylformamidu se při 80 °C po kapkách přidá během 30 minut 90 g (0,55 mol) N(3-chlorpropyl)morfolinu. Reakční směs se zahřívá 90 minut na 80 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Surový produkt se převede do 1000 ml diethyletheru, roztok se filtruje a promyje se dvakrát 200 ml vody a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 161,5 g (výtěžek 100 %) ethyl-3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy)benzoátu ve formě světle žlutého oleje, který stáním krystalizuje za získání světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 7,55 (dd, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 4,30 (q, 2H), 4,05 (t, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,55 (m, 4H) , 2,41 (t, 2H), 2,35 (m, 4H); 1,92 (m, 2H), 1,32 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 324 (M-H).
c) Do dvoufázového systému tvořeného míchaným roztokem 76,5 g (0,237 mol) ethyl-3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy)benzoátu v 600 ml dichlormethanu, 300 ml octové kyseliny a 70 ml vody se při 5 °C opatrně během 50 minut přidá 110 ml koncentrované kyseliny sírové a 19,0 ml (0,289 mol) koncentrované kyseliny dusičné. Reakční směs se vytemperuje během 18 hodin na teplotu místnosti, vodná fáze se oddělí a její pH se upraví na 9 přidáním 775 ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze se třikrát extrahuje 600 ml dichlormethanu a rozpouštědlo se následně odpaří ve vakuu. Získá se 141,3 g (výtěžek 86 %) ethyl-3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy)-6-nitrobenzoátu ve formě žluté medovité látky.
158 • 9 9 · · 9 · • 9 · · ·»·· 99 · • 9 »· • · · • · • 9
9
9999 XH-NMR (CDC13) : 7,50 (s, IH), 7,11 (s, (t, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 3,70 (m, 4H),
4H), 2,05 (m, 2H), 1,41 (t, 3H);
IH), 4,41 (q, 2H), 4,22 2,50 (t, 2H), 2,45 (m, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 369 (M+H)+.
d) Suspenze 132,2 g (359 mmol) ethyl-3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy) -6-nitrobenzoátu a 3,0 g 10% palladia na uhlí se ve směsi 200 ml ethanolu a 2000 ml ethylacetátu míchá 18 hodin v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 122 g (výtěžek 100 %) ethyl-3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy)-6-aminobenzoátu ve formě hnědého oleje.
1H-NMR (DMSO d6) : 7,15 (s, IH), 6,40 (s, 2H), 6,35 (s, IH),
4,20 (q, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 3,65 (s, 3H), 3,55 (m, 4H), 2,41
(t, 2H), 2,35 (m, 4H) , 1,85 (m, 2H), 1 ,25 (t, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 337 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 339 (M+H)+.
e) Roztok 130 g (384 mmol) ethyl-3-methoxy-4-(3-morfolinopropoxy ) -6-aminobenzoátu ve 280 ml formamidu se 3 hodiny zahřívá na 180 °C. Během této doby vydestiluje z reakce 25 ml kapaliny. Reakční směs se ochladí na 125 °C a přebytek formamidu se odpaří ve vakuu. Pevný zbytek se převrství 100 ml isopropanolu, pak se vysuší ve vakuu a získá se 83,0 g (výtěžek 68 %) 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin4-onu ve formě světle hnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 12,0 (s, IH) , 7,95 (s, IH) , 7,45 (s, IH) , 7,10 (s, IH), 4,15 (t, 2H), 3,85 (s, 3H) , 3,61 (m, 4H) , 2,45 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,92 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 318 (M-H)', hmotnostní spektrum (+ve ESI): 320 (M+H)+.
159
« · · ·
Do roztoku 83,0 g (261 mmol) 6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)3,4-dihydro-chinazolin-4-onu v 700 ml thionylchloridu se po kapkách přidají 2,0 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 3,5 hodiny k varu. Reakční směs se ochladí, přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu, zbytek se převede do 500 ml vody a pH tohoto vodného roztoku se upraví na 9 přidáním 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 400 ml dichlormethanu, organický roztok se promyje 400 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se převrství 150 ml ethylacetátu, pak se vysuší ve vakuu a získá se 53 g (výtěžek 60 %) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu ve formě světle hnědé pevné látky.
1H-NMR (CDC13) : 8,85 (s, 1H) , (t, 2H) , 4,05 (s, 3H), 3,70
7,39 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,31 (m, 4H), 2,60 (t, 2H) , 2,51 (m,
4H), 2,12 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 338 (M+H)+.
Příklad 102
Příprava sloučeniny 102 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se z 8,44 g (25,0 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3morfolinopropoxy)chinazolinu a 5,73 g (27,5 mmol) N-(t-butoxykarbonyl)-4-aminoanilinu a získá se 13,79 g (výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
^-NMR (DMSO d6) : 11,30 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7,55 (s, 4H) , 7,41 (s, 1H) , 4,32 (t, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 3,95 (m, 2H) , 3,85 (m, 2H) , 3,51 (m, 2H) , 3,3 (m,
2H), 3,10 (m,2H), 2,31 (m, 2H), 1,50 (s, 9H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 508 (M-H)“; (+ve ESI): 510 (M+H)+.
160 ♦ ♦ • · ·
9 999 ·· ·· • · · *
9 · • V · • 9 9 9 * ♦· «·99
Příklad 103
Příprava sloučeniny 103 z tabulky 4
Do roztoku 33 mg (0,275 mmol) 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny v 1,0 ml dimethylacetamidu se přidá 143 mg (0,375 mmol) O-(7azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HATU). Po 20 minutách se přidá roztok 102 mg (0,25 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6-methoxy7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu v 1,0 ml dimethylacetamidu a reakční směs se zahřívá 18 hodin na 50 °C. Reakční směs se ochladí, přidá se 10 ml vody a reakční směs se neutralizuje přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, rozpouštědlo se odpaří, pevná látka se vysuší ve vakuu a získá se 65 mg (výtěžek 44 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
^-NMR (DMSO d6) : 9,45 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,40 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,88 (m, 2H) , 7,75 (m, 4H) , 7,19 (s, 1H), 4,20 (t, 3H), 3,99 (s, 3H) , 3,61 (m, 4H) , 2,45 (m, 6H) , 1,95 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 591, 593 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 593, 595 (M+H)+.
4-(4-Aminoanilino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolin použitý jako výchozí látka se připraví následujícím postupem:
Do suspenze 100 mg (0,172 mmol) dihydrochloridu 4-(4-(N-Bocamino)anilino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu ve 2,0 ml dichlormethanu se přidá 1,00 ml (13,1 mmol) trifluoroctové kyseliny a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu, zbytek se suspenduje ve 2,00 ml vody a přidají se 4,0 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát extrahuje 10 ml dichlormethanu a spojené organické vrstvy se promyjí 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se odpaří ve vakuu.
161 »· *· φ ΦΦ ΦΦ • · » · · Φ Φ · Φ φ ·
Φ φ··φφ · · Φ
Φ φ ΦΦ ΦΦΦΦΦΦΦ Φ Φ
ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦΦ ·· Φ ·· ····
Vysušením zbytku ve vakuu se získá 53 mg (výtěžek 75 %) 4-(4aminoanilino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,19 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,79 (S, 1H),
7,25 (d, 2H), 7,10 (s, 1H) , 6, 61 (d, 2H), 5,0 (s, 2H) , 4,15
(t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3, 60 (m, 4H), 2,45 (t, 2H) , 2,40 (m,
4H), 1,95 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI) i : 408 (M-H)',
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 410 (M+H)+.
Příklad 104
Příprava sloučeniny 104 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se ze 74 mg (0,22 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3morfolinopropoxy)chinazolinu a 33 mg (0,24 mmol) 4-aminoacetanilidu a získá se 108 mg (výtěžek 97 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,09 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H), 8,21 (s, 1H) ,
7,65 (d, 2H), 7,58 ' (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 4,30 (m, 2H) , 4,00
(s, 3H) , 3,95 (m, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,30 (m,
2H), 3,11 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,03 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 450 (M-H)'.
Příklad 105
Příprava sloučeniny 105 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 72 mg (0,50 mmol) oktanové kyseliny a 151 mg (0,45 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy) chinazolinu. Získá se 136 mg (výtěžek 51 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
162 • 9 9 9 · · 9 · ·
9 · 9 9999999 * · • 9 9·· 9 9 9
999 9999 9· 9 99 9999
1H-NMR (DMSO d6) : 9,82 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,38 (s, 1H),
7,81 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,5,7 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,16
(t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,57 (m, 4H) , 2,42 (t, 2H), 2,36 (m,
4H) , 2,28 (t, 2H), 1,90 -2,00 (m, 2H) , 1,50-1,65 (m, 2 !H), 1,20-
1,27 (m, 8H), 0,85-0,80 (m, 3H) .
Příklad 106
Příprava sloučeniny 106 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 56 mg (0,50 mmol) furan-2-karboxylové kyseliny. Získá se 146,6 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR ( DMSO d6) : 9,45 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7, 91 (d, 1H) ,
7,83 (s, 1H), 7,70-7,80 (m, 4H) , 7,31 (d, 1H) , 7,15 (s, 1H) ,
6,68 (m, 1H), 4,17 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H), 3,57 (m, 4H) , 2,42
(t, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,90-1,99 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 504 (M+H)+.
Příklad 107
Příprava sloučeniny 107 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 56 mg (0,50 mmol) 3-furoové kyseliny. Získá se 135 mg (výtěžek 54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,95 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) ,
8,38 (d, 1H), 7,83 (s, 1H) , 7,79 (m, 1H) , 7,65-7,75 (m, 4H) ,
7,15 (s, 1H), 7,00 (d, 1H) , 4,17 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 2,36 (m, 4H), 1, 90-2,00 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 504 (M+H)+.
»· ·
163
Příklad 108
Příprava sloučeniny 108 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 71 mg (0,50 mmol) 2-thiofenoctové kyseliny. Získá se 149 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,17 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H), 8,39 (s, 1H),
7,81 (d, 1H), 7,68 (d, 2H) , 7,59 (d, 2H,) , 7,37 (m, 1H), 7,14
(s, 1H) , 6,96 (m, 2H) , 4,17 (t, 2H), 3,94 (s, 3H) , 3,85 (s,
2H), 3,58 (m, 4H), 2,43 (t, 2H) , 2,35-2,41 (m, 4H) , 1,85-2,00
(m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Příklad 109
Příprava sloučeniny 109 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 80 mg (0,50 mmol) indol-2-karboxylové kyseliny. Získá se 170 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,78 (s, 1H) , 10,28 (s; 1H) , 9,45 (s, 1H) ,
8,42 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,80 (d, 2H) , 7,76 (d, 2H) , 7,65
(d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,40 (s, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H) , 7,15
(s, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 4,17 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,57 (m,
4H) ; 2,45 (t, 2H) , 2,37 (m, 4H), 1,90-2,00 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 553 (M+H)+.
Příklad 110
Příprava sloučeniny 110 z tabulky 4 ··
164 • * ····
9 9 9 9
9 999 9 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 79 mg (0,50 mmol) 2,4-difluorbenzoové kyseliny. Získá se 140 mg; (výtěžek 51 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 8,41 (s, 1H), 7,83 (s, 1H) , 7,70-7,80 (m,
5H), 7, 35-7,45 (m, 1H) , 7,16-7,25 (m, 1H) , 7,15 (s, 1H), 4,19
(t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,57 (m, 4H) , 2,45 (t, 2H) , 2,37 (m,
4H), 1, 92-1,97 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 550 (M+H)+.
Příklad 111
Příprava sloučeniny 111 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 122 mg (0,50 mmol) 4-methylsulfonyl-3nitrobenzoové kyseliny. Získá se 199 mg (výtěžek 63 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,58 (s, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 8,42 (s, 1H) ,
8,25 (d, 1H), 7,83 (s, 1H) , 7,75-7,80 (m, 4H) , 7,16 (s, 1H) ,
4,17 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,57 (m, 4H) , 3,53 (s, 3H) , 2,44 (t, 2H), 2,37 (m, 4H), 1,92-2,00 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 637 (M+H)+.
Příklad 112
Příprava sloučeniny 112 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 56 mg (0,50 mmol) 5-hexynové kyseliny. Získá se 146 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,90 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) ,
7,81 (s, 1H), 7,66 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H) ,
7,14 (s, 1H), 4,17
165 «» 99 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 • 9 · · ···« · · 9 »
9 9 9 9 9 9 «9·· 99 9 99 ·*-»· (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,57 (m, 4H) , 3,53 (s, 3H) , 2,80 (m, 1H), 2,45-2,50 (m, 2H), 2,44 (t, 2H) , 2,37 (m, 4H), 2,20-2,25 (m, 2H), 1,952,00 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 504 (M+H)+.
Příklad 113
Příprava sloučeniny 113 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 92 mg (0,50 mmol) 2-fluor-5-nitrobenzoové kyseliny. Získá se 180 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,50 (s, 1H), 8,50-8,57 (m, 1H) , 8,42 (m,
1H), 8,40 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H),
7,67 (d, 1H); 7,16 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3, 95 (s, 3H), 3,57
(m, 4H), 2,44 (t, 2H), 2,37 (m, 4H), 1,95 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 577 (M+H)+.
Příklad 114
Příprava sloučeniny 114 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 99 mg (0,50 mmol) 3-methoxy-2-nitrobenzoové kyseliny. Získá se 168 mg (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,41 (s, 1H), 7,83 (s, 1H) , 7,75 (m, 2H) ,
7,67 (m, 3H), 7,50 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 4,17
(t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H), 3,57 (m, 4H) , 2,44 (t,
2H), 2,37 (m, 4H), 1,95 -2,00 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 589 (M+H)+.
166 ·· · 44 ·· • · · 4 · 4 · • 4 · 4 · ·· ·
4 4 · ··*· 4 · · ·
4 · 4 4 4 ·
4·· 4444 44 4 44 4444
Příklad 115
Příprava sloučeniny 115 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 84 mg (0,50 mmol) 3-(methylthio)-benzoové kyseliny. Získá se 72 mg (výtěžek 26 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH -NM R (DMSO d6) : 9,45 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,83 (s, 1H) ,
7, 71 (m, 4H), 7,40-7,51 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,15 (s, 1H) ,
4, 17 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,57 (m, 4H) , 2,45-2,50 (m, 5H) ,
2, 37 (m, 4H), 1,95-2,00 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 560 (M+H)+.
Příklad 116
Příprava sloučeniny 116 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 69 mg (0,50 mmol) 2-methylpyrazin-5-karboxylové kyseliny. Získá se 117 mg (výtěžek 44 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,16 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H),
7,90 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (d, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 4,19
(t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 2,63 (s, 3H) , 2,45 (t,
2H), 2,37 (m, 4H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 530 (M+H)+.
Příklad 117
Příprava sloučeniny 117 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 63 mg (0,50 mmol) 6-heptynové kyseliny.
• ·
Získá se 146 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,86 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H),
7,81 (s, 1H), 7,66 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H) , 7,14 (s, 1H), 4,16
(t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,57 (m, 4H) , 2,77 (m, 1H) , 2,45 (t,
2H) , 2,37 (m, 4H),2,31 (t, 2H) , 2,15 -2,22 (m, 2H) , 1,90-2,00
(m, 2H), 0,60-0,70 (m, 2H), 0,40-0,55 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 518 (M+H)+.
Příklad 118
Příprava sloučeniny 118 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 57 mg (0,50 mmol) cyklopentankarboxylové kyseliny. Získá se 150 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,85 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) ,
7,81 (s, 1H), 7,60 (dd, 4H), 7,15 (s, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,61 (m, 4H) , 2,79 (m, 1H) , 2,50 (t, 2H) , 2,38 (m,
4H) , 1,95 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,55 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 506 (M+H)+.
Příklad 119
Příprava sloučeniny 119 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 71 mg (0,50 mmol) cyklohexyloctové kyseliny. Získá se 139 mg (výtěžek 52 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,86 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,39, (s, 1H) ,
7,84 (s, 1H), 7,62 (dd, 4H), 7,15 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,58 (m, 4H) , 2,42 (t, 2H) , 2,38 (m, 4H) , 2,18 (d, • 4 • 4
168
4· 4
2H), 1:95 (m, 2H) , 1,50-1,81 (m, 5H), 1,21 (m, 4H), 0,98 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Příklad 120
Příprava sloučeniny 120 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 99 mg (0,50 mmol) 4-methoxy-3-nitrobenzoové kyseliny. Získá se 172 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,38 (s, 1H) , 9,50 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) ,
8,45 (s, 1H), 8,31 (dd, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,78 (m, 4H) , 7,53
(d, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,21 (t, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3, 97 (s,
3H), 3,58 (m, 4H), 2,46 (t, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,95 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 589 (M+H)+.
Příklad 121
Příprava sloučeniny 121 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 58 mg (0,50 mmol) tetrahydro-2-furoové kyseliny. Získá se 151 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,68 (s, 1H) , 9,5 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,82
(s, 1H) , 7,69 (m, 4H), 7,15 (s, 1H) , 4,39 (dd, 1H) , 4,17 (t,
2H), 3, 99 (dd, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,84 (dd, 1H), 3,58 (m, 4H) ,
2,45 (t, 2H), 2,38 (m, 4H), 1,97 (m, 4H) , 1,87 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 508 (M+H)+.
• · ·
169
Příklad 122
Příprava sloučeniny 122 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 62 mg (0,50 mmol) pikolinové kyseliny. Získá se 133 mg (výtěžek 52 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,65 (s, 1H), 9,49 (s, 1H) , 8,75 (d, 1H) ,
8,44 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,08 (m, 1H) , 7,91 (d, 2H) , 7,85
(s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,68 (m, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 4,18 (t,
2H) , 3,98 (s, 3H), 3,58 (m, 4H) , 2,45 (t, 2H) , 2,38 (m, 4H) ,
1,95 (t, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 515 (M+H)+.
Příklad 123
Příprava sloučeniny 123 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 62 mg (0,50 mmol) nikotinové kyseliny. Získá se 139 mg (výtěžek 54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (Dl MSO d6) : 10,45 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,10 (d, 1H),
8,78 (d, 1H) , 8,41 3 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78
(m, 4H) , 7,57 (m, 1H) , 7,18 (s, 1H), 4,18 (t, 2H) , 3,95 (s,
3H) , 3,58 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 1, 95 (t, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 515 (M+H)+.
Příklad 124
Příprava sloučeniny 124 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 96 mg (0,50 mmol) 4-nitroskořicové kyše170 • · • 9 · · · · 9 9 « 4 9 9 4 · · · · · 9 9 · 9
9 99 9 · · 4 · · 9 * 9 9 4 9
9999999 99 · 99 líny. Získá se 176 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,48 (s, 1H), 9,51 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) ,
8,29 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,71 (m, 4H) , 7,70
(d, 1H, J = 16 Hz), 7,18 (s, 1H) , 7,05 (d, 1H , J = 16 Hz) ,
4,18 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 2,45 (t, 2H) , 2,38
(m, 4H), 1,95 (t, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 585 (M+H)+.
Příklad 125
Příprava sloučeniny 125 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 106 mg (0,50 mmol) 2,4-dinitrobenzoové kyseliny. Získá se 181 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,50 (s, 1H) , 8,79 (d, 1H) , 8,61 (dd, 1H) ,
8,41 (s, 1H), 8,10 (d, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,75 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H), 7,16 (s, 1H) , 4,19 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m,
4H), 2,47 (t, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,95 (t, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 604 (M+H)+.
Příklad 126
Příprava sloučeniny 126 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 90 mg (0,50 mmol) 3-acetoxybenzoové kyseliny. Získá se 161 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,56 min; hmotnostní s. (+ve ESI): 572 (M+H)+.
171 • · *· · · · • ♦ · · ♦ ♦ • · · · * · · • · · ······· · • · » · 9 9 ·»· ·· · ··
Příklad 127
Příprava sloučeniny 127 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 7,0 mg (0,50 mmol) 1,5-dimethyl-lHpyrazol-3-karboxylové kyseliny. Získá se 146 mg (výtěžek 55 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
···«
XH-NMR (DMSO d6) : 9,90 (s, 1H), 9,47 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H),
7,82 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,57
(s, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,58 (m,
4H), 2,46 (t, 2H), 2,38 (m; 4H), 2 ,31 (s, 3H), 1, 95 (t, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Příklad 128
Příprava sloučeniny 128 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 40 mg (0,40 mmol) cyklobutankarboxylové kyseliny a 143 mg (0,35 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6-methoxy-7(3-morfolinopropoxy)-chinazolinu. Získá se 12 mg (výtěžek 7 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,71 (s, 1H), 9,42 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) ,
7,82 (s, 1H); 7,68 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7, 62 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,15 (s, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m,
4H), 3,22 (m, 1H) , 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz) , 2,38 (m, 4H) , 2,23
(m, 2H), 2,11 (n, 2H) , 1,95 (t, 2H, J = 7 Hz) , 1, 95 (m, 1H) ,
1,82 (1H, m);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 492 (M+H)+.
Příklad 129
Příprava sloučeniny 129 z tabulky 4 • 9 • *
172
9 A 9 · ··
9 9 9 9 » · 9 9 9 9 9 · 99 9999999 «9 999 9 9 ·
9999999 99 9 9 9 9C9 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 61 mg (0,40 mmol) 2-methoxybenzoové kyseliny. Získá se 134 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH· -NMR (DMSO d6) : 9,71 (s, 1H), 9,48 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H),
7, 84 (s, 1H), 7,74 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7, 68 (d, 1H, J = 7 Hz) , 7,52 (t, 1H, J = 7 Hz) , 7,18 (d, 1H, J
= 7 Hz), 7,15 (s, 1H) , 7,08 (t, 1H, J = 7 Hz) , 4,20 (t, 2H, J
= 7 Hz) , 3,97 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H) , 3,60 (m, 4H) , 2,46 (t,
2H , J = 7 Hz) , 2,3f 3 (m, 4H) , 1,95 (m, 2 :H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Příklad 130
Příprava sloučeniny 130 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 67 mg (0,40 mmol) 3-nitrobenzoové kyseliny. Získá se 153 mg (výtěžek 78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,31 min; hmotnostní s. (+ve ESI): 559 (M+H)+.
Příklad 131
Příprava sloučeniny 131 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 67 mg (0,40 mmol) 4-nitrobenzoové kyseliny. Získá se 95 mg (výtěžek 49 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,71 (s, 1H) , 9,50 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) ,
8,41 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,22 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,83 (s, 1H) , 7,80 (šs, 4H), 7,17 (s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,96 (s,
173 • 4 4 4 φ · 4 4 · 4
4 4 4 4 4 4 · · · • V 4 4 · * · · • 4 φ 4 4444444 4 4 ··· 444
444 4444 44 4 4« 444
3H), 3,59 (m, 4H), 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 559 (M+H)+.
Příklad 132
Příprava sloučeniny 132 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 51 mg (0,40 mmol) cyklohexankarboxylové kyseliny. Získá se 102 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,79 (s, 1H), 9,42 (s; 1H) , 8,40 (s, 1H) ,
7,82 (s, 1H) , 7,68 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,62 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,15 (s, 1H) , 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m,
4H) , 2,69 (m , 1H), 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz) , 2,38 (m, 4H) , 1,95
(t, 2H, J = 7 Hz), 1,80 (m, 4H) , 1,65 (m, 1H) , 1,42 (m, 2H) ,
1,15-1,33 (m, , 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 520 (M+H)+.
Příklad 133
Příprava sloučeniny 133 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 62 mg (0,40 mmol) 4-nitropyrrol-2-karboxylové kyseliny. Získá se 97 mg (výtěžek 51 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,51 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) ,
7,83 (s, 1H), 7,75 (m, 5H) , 7,71 (s, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H), 1,95 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 548 (M+H)+.
• ·
174 • · · · • ·
I .· «<· · · · · · ····»♦· · * • · · · · ·· ····
Příklad 134
Příprava sloučeniny 134 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 72 mg (0,40 mmol) 4-methyl-3-nitrobenzoové kyseliny. Získá se 162 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,59 (s, 1H) , , 8,41 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H),
7,82 (s , 1H), 7,79 (šs, 4H), 7, 63 (d, 1H) , 7,15 (s, 1H), 4,19
(t, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 3,60 (m, , 4H), 2,59 (s, 3H) , 2,43-2,33
(m, 6H), 1,85 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 573 (M+H)+.
Příklad 135
Příprava sloučeniny 135 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 74 mg (0,40 mmol) 4-fluor-3-nitrobenzoové kyseliny. Získá se 96 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,52 (s, 1H), 8,79 (d, 1H, J - 7 Hz) , 8,43
(s, 1H) , 8,40 (m, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,78 (m, 5H) , 7,18 (s,
1H), 4, 18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,58 (m, 4H) , 2,46
(t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H), 1,9S (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 577 (M+H)+.
Příklad 136
Příprava sloučeniny 136 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 57 mg (0,40 mmol) thiofen-3-octové
175 kyseliny. Získá se 148 mg (výtěžek 79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,42 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H)
7,68 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,60 (d. 2H, J = 8 Hz) , 7,50 (m, 1H)
7,33 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,15 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 5 Hz)
4,18 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3,95 (s, 3H), 3,58 1 (m, 4H) , 2,46 (t
2H, J = 7 Hz) , 2,38 (m, 4H) , 1,95 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Příklad 137
Příprava sloučeniny 137 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 85 mg (0,40 mmol) 3-chlorbenzothiofen-2karboxylové kyseliny. Získá se 189 mg (výtěžek 89 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,52 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,19 (m, 1H),
7,95 (m, 1H), 7,84 (s, 1H) , 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,75 (d,
2H, J = 8 Hz), 7,63 (m, 2H) , 7,19 (s, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 7
Hz), 3,95 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38
(m, 4H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 603 (M+H)+.
Příklad 138
Příprava sloučeniny 138 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 78 mg (0,40 mmol) 5-chlorindol-2-karboxylové kyseliny. Získá se 167 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,52 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 7,95 (m, 1H) ,
7,84 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8 Hz),
176
7,49 (d, IH, J = 7 Hz), 7,42 (s, IH), 7,24 (d, IH, J = 7 Hz), 7,19 (s, IH), 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H), 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38w (m, 4H), 1,95 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 587 (M+H)+.
Příklad 139
Příprava sloučeniny 139 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 63 mg (0,40 mmol) 1-piperidinpropanové kyseliny. Získá se 68 mg (výtěžek 35 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,71 (s, IH) , 9,42 (s, IH), 8,40 (s , IH) ,
7,82 (s, IH), 7, 68 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,62 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,15 (s, IH), 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H), 3, 58 (m,
4H) , 2,60 (m, 4H) , 2,46 (m, 4H) , 2,38 (m, 4H) , 1,95 (t, 2H, J
= 7 Hz), 1,51 (m, 4H), 1,40 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 549 (M+H)+.
Příklad 140
Příprava sloučeniny 140 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 66 mg (0,40 mmol) 3,4-methylendioxybenzoové kyseliny. Získá se 119 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,21 min; hmotnostní s. (+ve ESI): 558 (M+H)+.
Příklad 141
Příprava sloučeniny 141 z tabulky 4 ♦ 9 · 4 ♦ ♦ · · • · 9 4 4 · 49 9
--- 4 4 4 · 9 4·44 ♦ · 9 ♦
1// 94 ·»···· «49 ···· 49 4 ·· 444»
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 39 mg (0,40 mmol) 3-butynové kyseliny. Získá se 119 mg (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,82 min; hmotnostní s. (+ve ESI): 490 (M+H)+.
Příklad 142
Příprava sloučeniny 142 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 59 mg (0,40 mmol) 3-kyanobenzoové kyseliny. Získá se 156 mg (výtěžek 83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,18 min; hmotnostní s. (+ve ESI): 539 (M+H)+.
Příklad 143
Příprava sloučeniny 143 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 52 mg (0,40 mmol) N-acetyl-3-aminopropanové kyseliny. Získá se 55 mg (výtěžek 30 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9 ,95 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) ,
7,95 (m, 1H), 7,82 (s, 1H) , 7,68 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,61 (d,
2H, J = 8 Hz) , 7,15 (s, 1H) , 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3,95 (s,
3H), 3,58 (m, 4H) , 2,46 (m, 6H), 2,38 (m, 4H) , 1, 95 (m, 2H) ,
1,80 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 523 (M+H)+.
Příklad 144
Příprava sloučeniny 144 z tabulky 4
178
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 76 mg (0,40 mmol) 4-(trifluormethyl)benzoové kyseliny. Získá se 153 mg (výtěžek 75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,50 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,18 (2H, d, J = 7 Hz), 7,93 (2H, d, J = 7 Hz), 7,84 (s, 1H) , 7,80 (m, 4H) ,
7,18 (s, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H), 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H), 1,95 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 582 (M+H)+.
Příklad 145
Příprava sloučeniny 145 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 70 mg (0,40 mmol) 3-chlor-4-fluorbenzoové kyseliny. Získá se 98 mg (výtěžek 49 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,50 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22 (m, 1H) ,
8,02 (m, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,78 (m, 4H), 7,61 (t, 1H, J = 7
Hz), 7,17 (s, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,58
(m, 4H), 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H), 1, 95 (m, 2H) t
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 566 (M+H)+.
Příklad 146
Příprava sloučeniny 146 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 83 mg (0,40 mmol) 4-fluor-3-(trifluormethyl) benzoové kyseliny. Získá se 188 mg (výtěžek 89 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,85 min, hmotnostní s. (-ve ESI): 598 (M-H).
179 • •4« Φ · Φ ΦφφΦ • · φ Φ φ · « Φ Φ • φ «Φ φ Φ Φ Φ Φ * Φ Φ Φ
Φ Φ ΦΦΦ φφφ • ΦΦΦΦΦΦ Φ· · Φ* ΦΦΦ»
Příklad 147
Příprava sloučeniny 147 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 56 mg (0,40 mmol) 4-f luorbenzoové kyseliny. Získá se 146 mg (výtěžek 78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,52 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,03 (d, 2H, J =
Hz), 7,85 (s, 1H) , 7,77 (m, 4H) , 7,38 (t, 2H, J = 8 Hz),
7,18 (s, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m,
4H), 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Příklad 148
Příprava sloučeniny 148 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 83 mg (0,40 mmol) 5-bromthiofen-2-karbo-
xylové kyseliny. Získá se 203 mg (výtěžek 97 %) sloučeniny
uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,52 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J =
5 Hz) , 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,71 (d, 2H, J =
8 Hz) , 7,38 (d, 2H, J = 1Hz), 7,18 (s, 1H), 4,18 (t, 2H, J =
7 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,58 (m, 4H) , 2,46 (t , 2H, J = 7 Hz),
2,38 (m , 4H), 1,95 (m, 2H) ,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 600 (M+H)+.
Příklad 149
Příprava sloučeniny 149 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
128, ale vychází se z 61 mg (0,40 mmol) 4-methoxybenzoové ky180 • ♦ · ·· ♦ ♦ · • toto· · · to » · ♦ ♦ • to···· ·· » • * · · *«····· · · • to ··· ··· ··· to··· ·· · ·· ···· seliny. Získá se 143 mg (výtěžek 75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NM [R (DMSO d6) : 9 ',71 (s, 1H), 9,46 (s, 3 -H) , 8,43 (s r 1H)
7,98 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,85 (s, 1H) , 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz)
7,71 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,18 (s, 1H) , 7,08 (d, 2H, J = 8 Hz)
4,18 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3,95 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H), 3, 58 (m
4H) , 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H), 1 <95 (m, 2H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Příklad 150
Příprava sloučeniny 150 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 55 mg (0,40 mmol) 6-methylnikotinové kyseliny. Získá se 104 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6): 9, 71 (s, 1H), 9, 50 (s, 1H), 9, 02 (d, 1H,
2 Hz), 8,45 (s, 1H) , 8,23 (dd, 1H, J = 2, 7 Hz), 7,85 (s,
7,77 (s, 4H), 7,42 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,18 (s, 1H), 4,18
2H, J = 7 Hz) , 3,95 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 2,57 (s, 3H),
(t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H), 1,95 (t, 2H, J = 7 Hz), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 529 (M+H)+.
Příklad 151
Příprava sloučeniny 151 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 63 mg (0,40 mmol) 5-nitro-2-furoové kyseliny. Získá se 158 mg (výtěžek 83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,10 min, hmotnostní s. (-ve ESI): 548 (M-H).
181
♦ · 44
4 4 4
4 ·
Příklad 152
Příprava sloučeniny 152 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 67 mg (0,40 mmol) 2-nitrobenzoové kyseliny. Získá se 166 mg (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,08 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 559 (M+H)+.
Příklad 153
Příprava sloučeniny 153 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 73 mg (0,40 mmol) 3-chlorskořicové kyseliny. Získá se 81 mg (výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,87 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 574 (M+H)+.
Příklad 154
Příprava sloučeniny 154 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 51 mg (0,40 mmol) thiofen-2-karboxylové kyseliny. Získá se 121 mg (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,14 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 520 (M+H)+.
Příklad 155
Příprava sloučeniny 155 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
103, ale vychází se z 34 mg (0,40 mmol) cyklopropankarboxylové • · 9 ·
182
9 »9 9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9
9 9 9 · ► 9 999999 kyseliny. Získá se 147 mg (výtěžek 88 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,82 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 478 (M+H)+.
Příklad 156
Příprava sloučeniny 156 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 54 mg (0,40 mmol) 3-toluylové kyseliny. Získá se 71 mg (výtěžek 39 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,71 (s, IH), 9, 42 (s, IH), 8,40 (s, IH),
7,85 (s , IH), 7,73-7,83 (m, 6H), 7,43 (m, 2H), 7,17 (s, IH),
4,20 (t , 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H) , 2,46 (t,
2H, J = 7 Hz) , 2,40 (s, 3H), 2,36 (m, 4H) , 1,95 (t, 2H, J = 7
Hz) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 528 (M+H)+.
Příklad 157
Příprava sloučeniny 157 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 63 mg (0,40 mmol) 2-chlorbenzoové kyseliny. Získá se 134 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,71 (s, IH) , 9,49 (s, IH) , 8,42 (s, IH) ,
7,86 (s, IH), 7,73 (m, 4H) , 7,44-7,62 (m, 4H) , 7,17 (s, IH) ,
4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,58 (m, 4H) , 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H), 1,95 (t, 2H, J = 7 Hz), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 548 (M+H)+.
183 ·· «« · ·· ·· • · · · · ···· • · * · · · · · ♦ · · ······· · · • · · · 9 9 9
9999 99 9 99 999·
Příklad 158
Příprava sloučeniny 158 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 56 mg (0,40 mmol) 2-fluorbenzoové kyseliny. Získá se 138 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,21 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Příklad 159
Příprava sloučeniny 159 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 76 mg (0,40 mmol) 2,5-dichlorbenzoové kyseliny. Získá se 191 mg (výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,57 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 582 (M+H)+.
Příklad 160
Příprava sloučeniny 160 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 56 mg (0,40 mmol) 3-fluorbenzoové kyseliny. Získá se 154 mg (výtěžek 83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,31 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Příklad 161
Příprava sloučeniny 161 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
103, ale vychází se ze 63 mg (0,40 mmol) 6-chlornikotinové
184
4444 kyseliny. Získá se 70 mg (výtěžek 36 %) názvu ve formě bílé pevné látky.
sloučeniny uvedené v 'H-NMR (DMSO d6) : 9,71 (s, 1H) , 9,50 (s, 1H) , 8,94 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,43 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H, J = 2; 7 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,80 (s, 4H), 7,72 (m, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H), 1,95 (t, 2H, J = 7 Hz), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 549 (M+H)+.
Příklad 162
Příprava sloučeniny 162 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 76 mg (0,40 mmol) 5-brom-2-furoové kyseliny. Získá se 192 mg (výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,50 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,84 (s r 1H) ,
7,74 (m, 4H), 7,38 (d, 1H, J = 5 Hz) , 7,15 (s, 1H) , 6, 83 (d,
1H, J = 5 Hz) , 4,18 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3,95 (s, 3H) , 3, 58 (m,
4H), 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,38 (m, 4H), 1,95 (m, 2H] i ,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 584 (M+H)+.
Příklad 163
Příprava sloučeniny 163 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 72 mg (0,40 mmol) 2-methyl-3-nitrobenzoové kyseliny. Získá se 141 mg (výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,32 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 573 (M+H)+.
• 4 4 »4 44
4444 444 4444 • · 4 < 4 4 4* ·
- η r » 4444 4444 444 4
185 ·· 444 444
444 4444 44 4 44 4444
Příklad 164
Příprava sloučeniny 164 z tabulky 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 63 mg (0,40 mmol) 3-chlorbenzoové kyseliny. Získá se 46 mg (výtěžek 24 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9 ,50 (s, 1H), 8 ,44 (s, 1H), 8,04 (s r 1H) ,
7,94 (d, 1H, J = 7 Hz) , 7,86 (s, 1H) , 7,78 (m, 4H) , 7, 62 (d,
1H, J = 7 Hz) , 7,58 (t, 1H, J = 7 Hz) , 7,15 (s, 1H) , 4, 18 (t,
2H, J = 7 Hz) , 3,95 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 2,46 (t, 2H, J = 7
Hz), 2,38 (m, 4H), 1,95 (t, 2H, J = 7 Hz), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Příklad 165
Příprava sloučeniny 165 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se ze 400 mg (1,37 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolinu a 290 mg (1,37 mmol) N— benzoyl-4-aminoanilinu ve 100 ml isopropanolu a získá se 553 mg (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,62 (s, 1H) , 10,29 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H), 7,90 (d, 2H) , 7,81 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H) , 7,51 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 5,0 (dd, 2H), 3,95 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 467 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 469 (M+H)+.
4-Chlor-6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
φ*
186
ΦΦ
Φ φφφ ««·« φφ * φφ φ« • · · · φ β φ • · φ * · · · • · Φ φφφφ φ Φ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦ Φ ΦΦ ΦΦΦΦ
a) Do roztoku 58,9 g (300 mmol) ethylvanilátu ve 400 ml dimethylformamidu se přidá 62,2 g (450 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se zahřívá na 120 °C. Pak se během 15 minut přidá 63,4 g (360 mmol) 2,2,2-trifluorethylmethansulfonátu a reakční směs se zahřívá 15 hodin na 120 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 400 ml diethyletheru a reakční směs se filtruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do směsi 375 ml diethyletheru a 375 ml isohexanu. Organická vrstva se zahustí ve vakuu na celkový objem 250 ml a pevná látka, která vykrystalizovala, se oddělí vakuovou filtrací. Vysušením této pevné látky ve vakuu se získá 43,0 g (výtěžek 52 %) ethyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-methoxybenzoátu ve formě bílé krystalické látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 7,57 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz) , 7,49 (d, 1H, J =
2 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,81 (q, 2H, J = 7 Hz) , 5,29
(q, 2H, J = 7 Hz) , 3,82 (s, 3H), 1,30 (t, 3H, J = 7 Hz) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 279 (M+H)+.
b) Do dvoufázového systému, který tvoří míchaný roztok 35,3 g (0,127 mol) ethyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-methoxybenzoátu v
340 ml dichlormethanu, 173 ml octové kyseliny a 40 ml vody, se při 5 °C opatrně během 1 hodiny přidá 64 ml koncentrované sírové kyseliny a 10,0 ml (0,152 mol) kyseliny dusičné. Reakční směs se nechá během 60 hodin vytemperovat na teplotu místnosti (při intenzivním mechanickém míchání), vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje šestkrát 250 ml vody. Organická fáze se zahustí na celkový objem 200 ml, přidá se 150 ml isohexanu a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Vysušením pevné látky ve vakuu se získá 21,7 g (výtěžek 52 %) ethyl-3methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-6-nitrobenzoátu ve formě žluté pevné látky. Matečné louhy obsahují směs 28 % produktu a 72 % výchozí látky, která se recykluje v další reakci.
187
99 ·· * 99 99
9 9 9 9« 9 9 9 9 • ····· 9 9 l>
• 9 · · 9 9999 · · · 9 ·· · · 9 ···
9·· 9999 99 9 99 9999 1H-NMR (DMSO d6): 7,80 (s, 1H), 7,42 7 Hz), 4,20-4,35 (m, 2H) , 4,00 (s, (s, 1H), 4,90 (q, 2H, J = 3H), 1,32 (t, 3H, J = 7
Hz) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 324 (M+H)+.
c) Suspenze 24,0 g (74,3 mmol) (ethyl-3-methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-6-nitrobenzoátu a 3,0 g 10% palladia na uhlí ve směsi 100 ml ethanolu a 750 ml ethylacetátu se 18 hodin míchá v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 20,2 g (výtěžek 93 %) ethyl-3-methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-6-aminobenzoátu ve formě světle hnědé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6): 7,20 (s, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 6,40 (s, 2H) , 5,70 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,65 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 7 Hz), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 292 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 294 (M+H)+.
d) Směs 20,2 g (69,1 mmol) ethyl-2-amino-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-5-methoxybenzoátu a 50 ml formamidu se zahřívá 6 hodin na 175 °C. Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, pak se přidá 150 ml ethanolu a reakční směs se nechá stát 18 hodin. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací, promyje se dvakrát 50 ml ethanolu a vysuší se ve vakuu a získá se 15,8 g (výtěžek 84 %) 6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve formě světle hnědé krystalické látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 12,10 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H), 4,90 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,90 (s, 3H) , hmotnostní spektrum (-ve ESI): 273 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 275 (M+H)+.
188
• ·
e) Do roztoku 15,8 g (57,7 mmol) 6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve 200 ml thionylchloridu se po kapkách přidá 0,1 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 6 hodin k varu. Reakční směs se ochladí, přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu a zbytek se dvakrát azeotropicky odpaří s 50 ml toluenu za odstranění zbytku thionylchloridu. Zbytek se převede do 550 ml dichlormethanu, roztok se dvakrát promyje 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 16,3 g (výtěžek 97 %) 4-chlor-6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolinu ve formě krémově zbarvené pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 8,95 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) ,
5,05 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,00 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 293, 295 (M+H)+.
Příklad 166
Příprava sloučeniny 166 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 91 mg (0,25 mmol) 4-(4-aminoanilino)-6methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolinu a 54 mg (0,27 mmol) 2-chlor-3-nitrobenzoové kyseliny. Získá, se 82 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6): 10,69 (s, 1H) , 9,61 (s, 1H) , 8,42 (m, 2H) , 8,35 (dd, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,75 (dd, 4H), 7,40 (s, 1H), 4,95 (q, 2H), 4,00 (s, 3H) , hmotnostní spektrum (-ve ESI): 546, 548 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 548, 550 (M+H)+.
189 • · · · ·
4-(4-Aminoanilino)-6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Roztok 4,50 g (15,4 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolinu a 3,21 g (15,4 mmol) N-(t-butoxykarbonyl)-1,4-fenylendiaminu ve 150 ml isopropanolu se 3,5 hodiny zahřívá k varu a pak se reakční směs nechá ochladnout na teplotu místnosti a nalije se do 200 ml diethyletheru. Oddělením vzniklé sraženiny vakuovou filtrací a vysušením ve vakuu se získá 7,50 g (výtěžek 76 %) dihydrochloridu 4-(4-(N-Boc-amino)anilino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,11 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H), 7,55 (s, 4H) , 7,35 (s, 1H) , 5,11 (q, 2H) , 4,00 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 463 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 465 (M+H)+.
b) Do suspenze 7,50 g (11,7 mmol) 4-(4-(N-Boc-amino)anilino)6- methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolinu v 80 ml dichlormethanu se přidá 20,0 ml (260 mmol) trifluoroctové kyseliny a reakční směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu, zbytek se suspenduje v 50 ml vody a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát extrahuje 100 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a odpaří se ve vakuu. Vysušením pevné látky ve vakuu se získá 5,62 g (výtěžek 100 %) 4-(4-aminoanilino)-6-methoxy7- (3-morfolinopropoxy)chinazolinu ve formě žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,30 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) ,
7,20-7,35 (m, 3H) , 6,62 (d, 2H) , 5,20 (s, 2H) , 4,85-5, 00 (m,
2H), 3,91 (s, 3H), hmotnostní spektrum hmotnostní spektrum
190 (-ve ESI): 363 (+ve ESI): 365 (M-H)’, (M+H)+.
Příklad 167
Příprava sloučeniny 167 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 163 mg (0,45 mmol) 4-(4-aminoanilino)6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolinu a 57 mg (0,50 mmol) cyklopentankarboxylové kyseliny. Získá se 56 mg (výtěžek 25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,25 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 461 (M+H)+.
Příklad 168
Příprava sloučeniny 168 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 71 mg (0,50 mmol) cyklohexyloctové kyseliny. Získá se 65 mg (výtěžek 27 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,81 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) ,
7,89 (s, 1H), 7,55-7,68 (m, 4H) , 7,34 (s, 1H) , 4,94 (q, 2H) , 3,97 (s, 3H), 2,57 (d, 2H), 0,80-1,85 (m, 11H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 489 (M+H)+.
Příklad 169
Příprava sloučeniny 169 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 99 mg (0,50 mmol) 4-methoxy-3-nitrobenzoové kyseliny. Získá se 65 mg (výtěžek 24 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
191 • • · • • 4 4 4 4 4 · • 4 4 • · 4 4 4 4 4 4 4 4 ·· *4
4 4 4 4 4 4 »444444 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4
XH-NMR (DMSO d6) : 10,34 (s, 1H) , 9, 54 (s, 1H) , 8,53 (d, 1H) ,
8,45 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 7,91 (s, 4H), 7,52
(d, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,95 (q. 2H), 4,01 (s, 3H), 3,98 (s,
3H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Příklad 170
Příprava sloučeniny 170 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 72 mg (0,50 mmol) oktanové kyseliny. Získá se 104 mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,82 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) ,
7,89 (s, 1H), 7,52-7,68 (m, 4H) , 7,34 (s, 1H) , 4,94 (q, 2H) , 3,97 (s, 3H), 2,29 (t, 2H) , 1, 50-1, 65 (m, 2H) , 1,081,56 (m, 8H), 0,86 (t, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 491 (M+Hj+.
Příklad 171
Příprava sloučeniny 171 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 56 mg (0,50 mmol) furan-2-karboxylové kyseliny. Získá se 132 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
h-NMR (DMSO d6) : 10,16 (s, 1H) , 9,53 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 7,92 (m, 2H), 7,69 (m, 4H), 7,36 (s, 1H) , 7,32 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,95 (q, 2H), 3,98 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 459 (M+H)+.
192 • · ··· · · · ··· ···· ·· ♦ ·· ····
Příklad 172
Příprava sloučeniny 172 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 56 mg (0,50 mmol) 3-furoové kyseliny. Získá se 80 mg (výtěžek 35 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9 ,91 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,44 (s, 1H),
8,36 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,76-7,76 (m, 4H),
7,3 5 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H), 4,95 (q, 2H), 3,98 (s, 3H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 459 (M+H)+.
Příklad 173
Příprava sloučeniny 173 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 71 mg (0,50 mmol) 2-thiofenoctové kyseliny. Získá se 64 mg (výtěžek 26 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,17 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 489 (M+H)+.
Příklad 174
Příprava sloučeniny 174 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 80 mg (0,50 mmol) indol-2-karboxylové kyseliny. Získá se 8 mg (výtěžek 3 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,41 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 508 (M+H)+.
Příklad 175
Příprava sloučeniny 175 z tabulky 5
193 • · · · · · · • · · ♦ · · · • ······* · · • · · · · · • · · · * · ···
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 58 mg (0,50 mmol) tetrahydro-2-furoové kyseliny. Získá se 71 mg (výtěžek 31 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,62 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) ,
7,90 (s, 1H), 7,68 (s, 4H) , 7,35 (s, 1H) , 4,95 (q, 2H) , 4,38 (dd, 1H), 3, 94-4,03 (m, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 3,82 (dd, 1H) ,
1,78-2,27 (m, 4H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 463 (M+H)+.
Přiklad 176
Příprava sloučeniny 176 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 62 mg (0,50 mmol) pikolinové kyseliny. Získá se 28 mg (výtěžek 12 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,61 (s, 1H), 9,55 (s Z 1H) , 8,74 (m, 1H),
8,45 (s, 1H), 8,12-8,19 (m, 1H) , 8,02-8, 09 (m, 1H) , 7,92 (d,
2H) , 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,63-7, 69 (m, 1H) , 7,36 (s,
1H) , 4,95 (q, 2H), 3,99 (s, 3H) ,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 470 (M+H)+.
Příklad 177
Příprava sloučeniny 177 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 62 mg (0,50 mmol) nikotinové kyseliny. Získá se 14 mg (výtěžek 6 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,43 (s, 1H) , 9,55 (s, 1H) , 9,11 (d, 1H) , 8,75 (dd, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,25-8,33 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), • ·
7,77 (s, 4H), 7,56 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,95 (q, 2H), 3,99 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 470 (M+H)+.
Příklad 178
Příprava sloučeniny 178 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 106 mg (0,50 mmol) 2,4-dinitrobenzoové kyseliny. Získá se 17 mg (výtěžek 6 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,36 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 559 (M+H)+.
Příklad 179
Příprava sloučeniny 179 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 79 mg (0,50 mmol) 2,4-difluorbenzoové kyseliny. Získá se 38 mg (výtěžek 15 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
^-NMR (DMSO d6) : 10,38 (s, 1H) , 9,54 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) ,
7,91 (s, 1H), 7,70-7,76 (m, 4H) , 7,40-7,45 (m, 1H) , 7,36 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,91-5,00 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 505 (M+H)+.
Příklad 180
Příprava sloučeniny 180 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 56 mg (0,50 mmol) 5-hexynové kyseliny. Získá se 39 mg (výtěžek 17 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
195
XH -NMR (DMSO d6) : 9, 90 (s, 1H), 9,47 (s,
7, 89 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,58 (d, 2H) ,
5, 00 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,78 (m, 1H) ,
2, 25 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) ,
* · · * · ··· • · · * · · * • · · ·····*· · • · · · · ♦ *
• · · · ·· · ······
1H), 8,42 (s, 1H),
7,34 (s, 1H), 4,90-
2,40 (t, 2H), 2,20-
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 459 (M+H)+.
Příklad 181
Příprava sloučeniny 181 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 89 mg (0,50 mmol) 3-sulfolanyloctové kyseliny. Získá se 58 mg (výtěžek 22 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,86 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 525 (M+H)+.
Příklad 182
Příprava sloučeniny 182 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 52 mg (0,50 mmol) 3-methoxypropionové kyseliny. Získá se 14 mg (výtěžek 6 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,84 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 451 (M+H)+.
Příklad 183
Příprava sloučeniny 183 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 92 mg (0,50 mmol) 2-fluor-5-nitrobenzoové kyseliny. Získá se 115 mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
196
ΦΦ φφ φ ·· ·· «φ φφφ φφφφ φ φ φ φ φ φφ « • φφ φφφφφφφ φ φ φ φφφ φφφ •ΦΦΦ φφ φ φφ φφφφ XH-NMR (DMSO d6) : 10,64 (s, 1H) , 9,56 (s, 1H) , 8,50-8,55 (m, 1H), 8,40-8,47 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,64-7,79 (m, 5H), 7,36 (s, 1H), 4,90-5,00 (m, 2H), 3,99 (s, 3H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Příklad 184
Příprava sloučeniny 184 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 99 mg (0,50 mmol) 3-methoxy-2-nitrobenzoové kyseliny. Získá se 42 mg (výtěžek 16 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,65 (s, 1H), 9,55 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) ,
7,91 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,66 (d, 2H) , 7,50 (d, 1H) , 7,45
(d, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,90-5,00 (m, 2H) 3, 98 (s, 3H) , 3,93
(s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Příklad 185
Příprava sloučeniny 185 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 84 mg (0,50 mmol) 2 (methylthio)benzoové kyseliny. Získá se 67 mg (výtěžek 26 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,35 (s, 1H) , 9,58 (s, 1H), 8,45 (s, 1H),
7,93 (s, 1H), 7,73 (m, 4H) , 7,50 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,35
(s, 1H) , 7,25 (t, 1H), 4,98 (dd, 2H), 4,00 (s, 3H) , 2,45 (s,
3H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 515 (M+H)+.
197 • ·· ♦· · ·· ·· • 4 9# · · · ···* • · · · · · · » · « · · · ······· 4 · • · « · · · · · ··· ···· ·· · »· ····
Příklad 186
Příprava sloučeniny 186 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 69 mg (0,50 mmol) 2-methylpyrazin-5-karboxylové kyseliny. Získá se 198 mg (výtěžek 82 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,64 (s, 1H), 9,55 (s, 1H) , 9,16 (s, 1H) ,
8,69 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,89-7,92 (m, 3H) , 7,76 (d, 2H) ,
7,36 (s, 1H), 4,90-5,00 (m, 2H) 3,98 (s , 3H) , 2, 63 (s, 3H) t
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 485 (M+H)+.
Příklad 187
Příprava sloučeniny 187 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 63 mg /0,50 mmol) 6-heptynové kyseliny. Získá se 29 mg (výtěžek 12 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,19 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 473 (M+H)+.
Příklad 188
Příprava sloučeniny 188 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se z 90 mg (0,50 mmol) 3-acetoxybenzoové kyseliny. Získá se 39 mg (výtěžek 15 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H) , 9,54 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) ,
7,86-7,91 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 5H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,357,40 (m, 2H), 4,90-5,00 (m, 2H) 3,98 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H),
198
44 ·· · ·· ··
9 9 4 4» · · · ·
4 4 · 4 · 4 4 · • « 4« 4444444 · ·
444 4 4 4 • 44 44·· 44 4 ·· ··♦· hmotnostní spektrum (+ve ESI): 527 (M+H)+.
Příklad 189
Příprava sloučeniny 189 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 103, ale vychází se ze 70 mg (0,50 mmol) 1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny. Získá se 43 mg (výtěžek 18 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,87 (s, IH) r 9,51 (s, IH), 8,43 (s, IH),
7,90 (s, IH), 7,81 (d, 2H) , 7, 67 (d, 2H) , 7,35 (s, IH) , 6,54
(s, IH), 4,90-5,00 (m, 2H), 3, 98 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H), 2,30
(s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 487 (M+H)+.
Příklad 190
Příprava sloučeniny 190 z tabulky 6
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se z 2,52 g (8375 mmol) hydrochloridu 4-chlor6-acetoxy-7-methoxychinazolinu. Získá se 4,09 g (výtěžek 100 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,30 (s,lH), 10,40 (s,lH), 8,85 (s, IH) ,
8,70 (s, IH), 7,95 (d, 2H) , 7,85 (d, 2H), 7,65 (d, 2H) , 7,50 (m, 3H), 7,48 (s, IH), 4,00 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 427 (M-H)', (+ve ESI): 429 (M+H)+.
4-Chlor-6-acetoxy-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Směs 20,0 g (97 mmol) 6,7-dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin4-onu a 21,7 g (146 mmol) racemického methioninu ve 150 ml me199
• »«·< · · • · · ·* * ·· ♦· • · · • · thansulfonové kyseliny se zahřívá 5,5 hodiny na 100 °C. Směs se pak během 18 hodin nechá ochladnout na teplotu místnosti, pak se nalije do 750 ml chladné vody, pH vodného roztoku se upraví na 6 přidáním 2,ON vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Pevná látka se vysuší ve vakuu a pak se rozpustí ve směsi 20 ml pyridinu a 150 ml acetanhydridu. Roztok se 1 hodinu zahřívá na 100 °C, pak se ochladí a nalije se do 1050 ml chladné vody. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací, pak se vysuší ve vakuu a získá se 13,9 g (výtěžek 57 %) 6-acetoxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve formě světle hnědé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 12,16 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 3,90 (s,3H), 2,25 (s, 3 Η) , hmotnostní spektrum (-ve ESI): 233 (M-H)-.
b) Do roztoku 13,8 g (59,0 mmol) 6-acetoxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve 150 ml thionylchloridu se po kapkách přidá 0,25 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 1,5 hodiny k varu. Reakční směs se ochladí, přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu a zbytek se dvakrát azeotropicky odpaří s 50 ml toluenu za odstranění zbytku thionylchloridu. Vysušením ve vakuu se získá 14,7 g (výtěžek 87 %) hydrochloridu 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (14,7 g (výtěžek 87 %) ve formě béžové pevné látky, která se použije bez dalšího čištění 1H-NMR (DMSO d6) : 9,00 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) ,
4,00 (s, 3 Η), 2,35 (s, 3H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 253 (M+H)+.
Příklad 191
Příprava sloučeniny 191 z tabulky 6
200 ·« 99 * 99 99 ·· « * 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · 9999 9 9 · 9
9 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 9 99 9999
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se z 200 mg (0,64 mmol) 4-chlor-6,7-di(2-methoxyethoxy)chinazolinu. Získá se 285 mg (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,29 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H), 8,79 (s, 1H) ,
8,30 (s, 1H) , Ί,9Ί (d, 2H, J = 7 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 7 Hz) ,
7,65 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,50-7,60 (m, 3H) , 7,37 (s, 1H) , 4,35
(m, 4H), 3,77 (m, 4H), 3,36 (s, 6H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 489,5 (M+H)+.
4-Chlor-6,7-di(2-methoxyethoxy)chinazolin použitý jako výchozí látka se získá analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu lb) , ale vychází se z 6,7-di(2-methoxyethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (připraví se podle US patentu 5,747,498).
XH-NMR (DMSO d6) : 8,83 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) ,
4,35 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 3,36 (s, 6H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 313 (M+H)+.
Příklad 192
Příprava sloučeniny 192 z tabulky 6
Roztok 2,40 g (8,00 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu a 1,70 g (8,00 mmol) N-benzoyl-4-aminoanilinu ve 100 ml isopropanolu se 3 hodiny zahřívá k varu. Reakční směs se pak nechá ochladnout na teplotu místnosti, vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se dvakrát 50 ml diethyletheru. Vysušením této látky se získá 3,81 g (výtěžek 100 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,34 (s, 1H) , 10,39 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,30 (s,lH), 8,00 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 4,00 (s, 3H),
201 hmotnostní spektrum (-ve ESI): 475 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 477 (M+H)+.
4-Chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím postupem:
a) Směs 10 g (0,04 mol) 2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamidu (připraví se podle publikace J. Med. Chem. 1977, 20, 146-149) a 7,4 g (0,05 mol) Goldova činidla ve 100 ml dioxanu se 24 hodin míchá a zahřívá k varu. Pak se přidá 3,02 g (0,037 mol) octanu sodného a 1,65 ml (0,029 mol) octové kyseliny a reakčni směs se zahřívá další 3 hodiny. Těkavé podíly se odstraní odpařením, ke zbytku se přidá voda, pevná látka se oddělí filtrací a promyje se vodou a vysuší. Rekrystalizací z octové kyseliny se získá 8,7 g (výtěžek 84 %) 7-benzyloxy-6-methoxy3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve formě bílé pevné látky.
b) Do roztoku 5,00 g (17,9 mmol) 6-methoxy-7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve 100 ml thionylchloridu se po kapkách přidá 0,2 ml dimethylformamidu a reakčni směs se zahřívá 1 hodinu k varu. Reakčni směs se ochladí, přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu a zbytek se třikrát azeotropicky odpaří s 50 ml toluenu za odstranění zbytků thionylchloridu. Zbytek se pak převede do 550 ml dichlormethanu, roztok se promyje 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml vody a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 4,80 g (výtěžek 90 %) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu ve formě světle hnědé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 8,85 (s,lH), 7,58 (s, 1H) , 7,50 (d, 2H) , 7,40 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 4,00 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 301 (M+H)+.
202 • · · · to • · · ·· *· • · · · · · · • · · to to· to ·· ······· · · • · to · · · ·· · ·· ····
Příklad 193
Příprava sloučeniny 193 z tabulky 6
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se ze 100 mg (0,31 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7((l-methyl-4-piperazinyl)methoxy)chinazolinu, zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2 až 6 % 2, ON amoniaku v methanolickém dichlormethanu (5:95)a získá se 21 mg (výtěžek 14 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H), 9,43 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) ,
7,95 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,69- -7,80 (m, 4H), 7 ,46-
7,64 (m, 3H) , 7,15 (s, 1H) , 3,98 (d, 2H), 3, 95 (s, 3H) , 2 <72-
2,82 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 1,70-1,92 (m, 5H) , 1,25-1,45 (m,
2H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 498,5 (M+H)+.
4-Chlor-6-methoxy-7-((l-methyl-4-piperazinyl)methoxy)chinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím postupem:
a) Do roztoku 30 g (0,19 mol) ethyl-4-piperidinkarboxylátu ve 150 ml ethylacetátu se při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C po kapkách přidá roztok 41,7 g (0,19 mol) di-t-butyldikarbonátu v 75 ml ethylacetátu. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, pak se nalije do 300 ml vody a organická vrstva se oddělí a promyje i) 200 ml vody, ii) 200 ml 0,lN vodné chlorovodíkové kyseliny, iii) 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a iv) 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Odpařením a vysušením ve vakuu se získá 48 g (výtěžek 98 %) ethyl-4-(1-t-butyloxykarbonylpiperidin)karboxylátu ve formě bílé pevné látky.
• ·
203 XH NMR (CDC13) : 4,15 (q, 2H) , 3,91-4,10 (s, 2H), 2,70-2, 95 (t, 2H), 2, 35-2, 50 (m, IH) , 1, 80-2,00 (d, 2H), 1,55-1, 70 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (t, 3H).
b) Do roztoku 48 g (0,19 mol) ethyl-4-(1-t-butyloxykarbonylpiperidin)karboxylátu ve 180 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0 °C A roztok po kapkách přidá 133 ml l,0N roztoku (0,133 mol) lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při 0 °C, pak se přidá 30 ml vody a 10 ml 2, ON hydroxidu sodného a sraženina se oddělí filtrací přes křemelinu a promyje se ethylacetátem. Filtrát se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se odpaří za získání 36,3 g (výtěžek 89 %) 4-hydroxymethyl-l-t-butyloxykarbonylpiperidinu ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (CDCI3) : 4,10 (s, 2H) , 3,40-3, 60 (t, 2H) , 2, 60-2,80 (t, 2H), 1,60-1,80 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 10H), 1,05-1,20 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve El): 215 (M+H)+.
c) Do roztoku 52,5 g (0,244 mol) 4-hydroxymethyl-l-t-butyloxykarbonylpiperidinu v 525 ml t-butylmethyletheru se přidá 42,4 g (0,378 mol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu a směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na 5 °C a během dvou hodin se po kapkách přidá roztok 62,8 g (0,33 mmol) 4-toluensulfonylchloridu v 525 ml v t-butylmethyletheru (525 ml), přičemž se teplota udržuje na 0 °C. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se přidá isohexan a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se pevná látka, která se rozpustí ve 250 ml diethyletheru a postupně se promyje dvakrát 500 ml 0,5N vodné chlorovodíkové kyseliny, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří a vysušením ve vakuu se získá 76,7 g (výtěžek 85 %) 4-(4-methylfenylsulfonyloxy-me204 thyl)-1-t-butyloxykarbonylpiperidinu ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (CDC13) : 7,80 (d, 2H) , 7,35(d, 2H) , 4,00-4,20 (s, 2H) ,
3,85 (d, 1H), 2,552,75 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 1,75-1,90 (m, 2H), 1,65 (d, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,00-1,20 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 392 (M+Na)+.
d) Do suspenze 19,6 g (0,1 mol) ethyl-3-methoxy-4-hydroxybenzoátu a 28 g (0,2 mol) uhličitanu draselného ve 200 ml dimethylformamidu se přidá 40 g (0,11 mol) 4-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)-1-t-butyloxykarbonylpiperidinu a reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá na 95 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, extrahuje se mezi vodu a směs ethylacetát-diethylether a organická vrstva se pak promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se čirý olej, který stáním krystalizuje. Oddělením pevné látky vakuovou filtrací, promytím isohexanem a vysušením ve vakuu se získá 35 g (výtěžek 89 %) ethyl-3-methoxy-4-(1-t-butyloxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-
benzoátu ve formě bílé pevné látky, teplota tání 81 až 83 °C.
XH NMR: (CDCI3) 7,65 (d , 1H) , 7,55 (s, 1H) , 6,85 (d, 1H), 4,35
(q, 2H), 4,45-4,25 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H), 3,90 (d, 2H), 2, 75
(t, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H), 1,80-1,90 (d, 2H) , 1,48 (s, 9H) ,
1,40 (t, 3H), 1,20-1,35 (m, 2H) ,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 416 (M+Na)+.
e) Do roztoku 35 g (89 mmol) ethyl-3-methoxy-4-(1-t-butyloxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu v 35 ml kyseliny mravenčí se přidá 35 ml 37% roztoku formaldehydu ve vodě (420 mmol) a reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 95 °C. Reakční směs se pak ochladí, těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Pak se přidá 40 ml 3, ON chlorovodíku v diethyletheru (120 mmol) a malé množství di• ·
205 ................
ethyletheru a vznikne sraženina. Pevná látka se oddělí vakuovou filtrací, vysuší se ve vakuu a získá se 30,6 g (výtěžek 100 %) ethyl-3-methoxy-4-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu ve formě bílé pevné látky.
3H NMR (DMSO d6) : 7,60 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,10 (d, 1H) ,
4,30 (q, 2H), 3,90-4,05 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,35-3,50 (s,
2H), 2,90-3,10 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,00-2,15 (s, 1H), 1,95
(d, 2H), 1,50-1,70 (m, 2H), 1,29 (t, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 308 (M+H)+.
f) Do roztoku 30,6 g (89 mmol) ethyl-3-methoxy-4-(lmethylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu v 75 ml dichlormethanu se při teplotě 0 až 5 °C přidá 37,5 ml trif luoroctové kyseliny a pak se během 15 minut po kapkách přidá roztok 7,42 ml (178 mmol) dýmavé kyseliny dusičné v 15 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu. Roztok se ochladí na 0 až 5 °C, pak se přidá 50 ml diethyletheru a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a vysuší se ve vakuu. Pevná látka se převede do 500 ml dichlormethanu a pak se přidá 30 ml 3, ON roztoku chlorovodíku v diethyletheru a pak 500 ml diethyletheru, což způsobí srážení pevné látky. Oddělením pevné látky vakuovou filtrací a vysušením ve vakuu se získá 28,4 g (výtěžek 82 %) ethyl-3-methoxy-4-(1methylpiperidin-4ylmethoxy)-6-nitrobenzoátu ve formě bílé pevné látky.
ΤΗ NMR (DMSO d6) : 7,66 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 4,30 (q, 2H) ,
4,05 (d, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3, 40-3, 50 (d, 2H) , 2,90-3,05 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,75-2,10 (m, 3H), 1,45-1,65 (m, 2H), 1,30 (t, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 353 (M+H)+.
♦ ·
206 ··· ···· ·♦ · ......
g) Suspenze 3,89 g (10 mmol) ethyl-3-methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)-6-nitrobenzoátu v 80 ml methanolu obsahujícím 389 mg 10% platiny na aktivním uhlí s 50 % vlhkosti se hydrogenuje při tlaku 180 kPa (1,8 atm) , dokud neskončí úbytek vodíku. Reakční směs se filtruje přes křemelinu, filtrát se odpaří a zbytek se převede do 30 ml vody a pH směsi se upraví na 10 pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zředí směsí ethylacetát/diethylether (1:1) a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se dále extrahuje směsí ethylacetát /ether a spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se převrství směsí diethylether/isohexan, po vysušení ve vakuu se získá 2,58 g (výtěžek 80 %) ethyl-6-amino3-methoxy-4-(l-methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu ve formě bílé pevné látky, teplota tání 111-112 °C.
NMR (CDC13) : 7,33 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,55 (s, 2H) , 4,30
(q, 2H) , 3,85 (d, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,90 (d, 2H) , 2,29 (s,
3H), 1, 95 (t, 2H), 1,85 (m, 3H) , 1, 40· -1,50 (m, 2H) , 1,35 (t,
3H) , hmotnostní spektrum (+vé ESI): 323 (M+H)+.
h) Roztok 16,1 g (50 mmol) ethyl-6-amino-3-methoxy-4-(1methylpiperidin-4-ylmethoxy)benzoátu ve 160 ml 2-methoxyethanolu obsahujícím 5,2 g (50 mmol) acetátu formamidinu se 2 hodiny zahřívá na 115 °C. Pak se každých 30 minut po dobu 4 hodin přidává část z 10,4 g (100 mmol) acetátu formamidinu a reakční směs se zahřívá ještě 30 minut po posledním přidání. Reakční směs se ochladí, těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 100 ml ethanolu a 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se filtruje a filtrát se zahustí na konečný objem 100 ml. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací při 5 °C a pak se vysuší ve vakuu a získá se 12,7 g (výtěžek 70 %) 6207
• 4
4 4 4
4· ·· * ·· 4
4 4 methoxy-7((l-methylpiperidin-4-yl)methoxy)-3,4-
dihydrochinazolin-4-onu ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (DMSO-d6) : 7,97 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,11 (s, 1H),
4,00 (d, 2H), 3,90 (s, 3H) , 2,80 (d, 2H) , 2,16 (s, 2H), 1,90
(s, 3H), 1,90 (t, 1H),1,75 (d, 2H),1,25-1,40 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 304 (M+H)+.
i) Roztok 2,8 g (9,24 mmol) 6-methoxy-7-((l-methylpiperidin-4yl)methoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu ve 28 ml thionylchloridu obsahujícím 0,28 ml dimethylformamidu se 1 hodinu zahřívá k varu. Reakční směs se ochladí, těkavé podíly se odstraní ve vakuu a výsledná pevná látka se převrství diethyletherem, filtruje se, promyje se diethyletherem a vysuší se ve vakuu. Pak se rozpustí v dichlormethanu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Odpařením rozpouštědla a vysušením ve vakuu se získá 2,9 g (výtěžek 98 %) 4-chlor-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)chinazolinu.
XH NMR (DMSO d6) : 8,90 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 4,12 (d, 2H), 4,02 (s, 3H) , 2,85 (d, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,00 (t, 1H), 1,75-1, 90 (m, 3H) , 1,30-1,50 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 322 (M+H)+.
Příklad 194
Příprava sloučeniny 194 z tabulky 6
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se z 90 mg (0,29 mmol) 2-(1-morfolino)-4-chlor6,7-dimethoxychinazolinu. Získá se 123 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6): 10,76 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,86 (d, 2H, J 8 Hz), 8,09 (s, 1H), 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J • 4
208 • 4 9 4 4
4 4 4 4 4 4 = 8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,45-7,61 (m, 2H) , 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 484,5 (M-H)+.
2-(1-Morfolino)-4-chlor-6,7-dimethoxychinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím postupem:
Roztok 1,55 g (6,00 mmol) 2,4-dichlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 1,32 ml (12,0 mmol) N-methylmorfolinu ve 30 ml dioxanu se 24 hodin zahřívá k varu v inertní atmosféře. Reakční směs se ochladí a míchá se 15 minut se 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu a pak se extrahuje dvakrát 50 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 1,67 g (výtěžek 90 %) 2-(1-morfolino)-4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu ve formě bílé pevné látky.
h-NMR (DMSO d6) : 7,15 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 3,95 (s, 3H) ,
3,85 (s, 3H) , 3, 60-3 , 79 (m, 8H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 310 (M+H)+.
Příklad 195
Příprava sloučeniny 195 z tabulky 6
Roztok 4,40 g (9,48 mmol) hydrochloridu 4-((4-(N-benzoyl)amino) anilino) -6-acetoxy-7-methoxychinazolinu ve směsi 100 ml methanolu a 50 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku se 2 hodiny zahřívá na 50 °C. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu, vzniklá bílá pasta se oddělí filtrací a pak se převrství 75 ml methanolu. Pevná látka se míchá se 150 ml 5, ON kyseliny chlorovodíkové a vzniklý hydrochlorid se oddělí vakuovou filtrací. Vysušením ve vakuu se získá 3,74 g (výtěžek 93 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
φφ · φ ··· · φ · * φ φ φφφφ φφ · φ φ φφ ·····«· φ φ
ΟΠΟ · · ΦΦΦ φφφ
ZU“ φφφφφφφ ·· · ·· ···· XH-NMR (DMSO d6) : 10,94 (s, 1H) , 10,39 (s, 1H) , 10,34 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H), 8,00 (s, 1H) , 7,90 (d, 2H) , 7,80 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 385 (M-H), (+ve ESI): 387 (M+H)+.
Příklad 196
Příprava sloučeniny 196 z tabulky 6
Roztok 3,70 g (7,20 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6methoxy-7-benzyloxychinazolinu v 50 ml trifluoroctové kyseliny se 2 hodiny zahřívá k varu. Reakční směs se ochladí, odpaří se ve vakuu a zbytek se třikrát převrství 25 ml diethyletheru. Vysušením této látky se získá 3,84 g (výtěžek 100 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,97 (s, 1H) , 10,37 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 7,60 (m, 5H) , 7,20 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 385 (M-H), (+ve ESI): 387 (M+H)+.
Příklad 197
Příprava sloučeniny 197 z tabulky 7
Do míchané suspenze 106 mg (0,25 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu, 0,036 ml (0,27 mmol) triethylaminu, 65 mg (0,50 mmol) N-(3hydroxyethyl)morfolinu a 65 mg (0,33 mmol) a trifenylfosfinu v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,06 ml (0,33 mmol) diethylazodikarboxylátu. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, pak se přidá další trifenylfosfin a diethylazodikarboxylát (stejná množství jako prve) a směs se míchá další 2 hodiny a pak se přidá další trifenylfosfin a
210 • * · • 9 9
9 ·
999 9 diethylazodikarboxylát (stejná množství jako prve). Reakční směs se nalije na SCX kolonu, která byla důkladně promyta směsí 0 až 10 % methanolu v dichlormethanu a produkt se pak vymývá směsí 3 % amoniaku ve 20% methanolickém dichlormethanu. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 0 až 20 % methanolu v dichlormethanu a získá se 32 mg (výtěžek 26 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) ,
7,95 (d, 2H), 7,85 (s, 1H) , 7,75 (dd, 4H) , 7,50 (m, 3H) , 7,15
(s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3, 90 (s, 3H) , 3, 60 (t, 4H) , 2,80 (t,
2H), 2,55 (t, 4H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 498 (M-H)-, (+ve ESI): 500 (M+H)+.
Příklad 198
Příprava sloučeniny 198 z tabulky 7
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 197, ale vychází se ze 164 mg (0,389 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu a 113 mg (0,78 mmol) N-(3-hydroxypropyl)-morfolinu a získá se 43 mg (výtěžek 21 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H),
7,95 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (dd, 4H) , 7,55 (m, 3H), 7,15
(s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3, 90 (s, 3H) , 3, 60 (t, 4H) , 2,45 (m,
2H), 2,39 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 512 (M-H)', (+ve ESI): 514 (M+H)+.
Příklad 199
Příprava sloučeniny 199 z tabulky 7
211 • · · • · • · • · ··· ·· · ··· ···· ·· · ·· ····
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 197, ale vychází se z 4-((4-(N-benzoyl)-amino)anilino)-6hydroxy-7-methoxychinazolinu a 96 mg (0,50 mmol) 4—(3— hydroxypropyl)-thiomorfolin-1,1-dioxidu a získá se 30 mg (výtěžek 14 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) ,
8,00 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (dd, 4H), 7,60 (m, 3H) , 7,20
(šs, 1H) , 4,20 (t, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,10 (m, 4H) , 2,95 (m,
4H), 2,70 (t, 2H), 2,00 (m, 2H),
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 560 (M-H) , (+ve ESI): 562 (M+H)+.
Příklad 200
Příprava sloučeniny 200 z tabulky 7
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 197, ale vychází se ze 100 mg (0,236 mmol) hydrochloridu 4((4-(N-benzoyl)-amino)anilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu a 55 mg (0,40 mmol) 3-hydroxypropylmethylsulfonu a získá se 41 mg (výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,24 (šs, 1H) , 9,47 (s, 1H), 8,43 (s, 1H) ,
7,97 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,88 (s, 1H), 7,69-7,82 (m, 4H), 7,49-
7,62 (m, 3H) , 7,19 (s, 1H) , 4,28 (t, 2H, J = 6 Hz) , 3,95 (s,
3H) , 3,25-3, 38 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,20-2,33 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 507 (M+H)+.
Příklad 201
Příprava sloučeniny 201 z tabulky 7
2 ·4 • 4 4 4 • 4 4
4 4 4
4 4
4444
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 197, ale vychází se ze 165 mg (0,39 mmol) hydrochloridu 4-((4(N-benzoyl)-amino)anilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu a 88 mg (0,78 mmol) 1-(2-hydroxyethyl)-1,2,4-triazolu a získá se 30 mg (výtěžek 16 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,23 (šs, 1H) , 9,42 (s, 1H), 8,59 (s, 1H),
8,42 (s, 1H), 8,01 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,89 (s,
1H), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,74 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,50-7,61
(m, 3H), 7,18 (s, 1H) , 4,70 (t, 2H, J = 7 Hz) , 4,51 (t, 2H, J
= 7 Hz) , 3,92 (s, 3H) ,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 482 (M+H)+.
Příklad 202
Příprava sloučeniny 202 z tabulky 7
Do roztoku 100 mg (0,26 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)6-hydroxy-7-methoxychinazolinu v tetrahydrofuranu se v inertní atmosféře při teplotě místnosti přidá 0,193 ml (0,78 mmol) tributylfosfinu a 0,052 ml (0,52 mmol) N,Ndimethylethanolaminu. Po 5 minutách se pomalu během 10 minut přidá 196 mg (0,78 mmol) 1,1-(azodikarbonyl)dipiperidinu a reakční směs se nechá míchat další 2 hodiny. Pak se přidá další tributylfosfin a 1,1-(azodikarbonyl)dipiperidin (v množství jako prve) a reakční směs se nechá míchat 40 minut. Reakční směs se nalije na SCX kolonu, která byla promyta směsí 0 až 10 % methanolu v dichlormethanu a produkt se pak vymyje směsí 3 % amoniaku ve 20% methanolickém dichlormethanu. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 až 10 % methanolu v dichlormethanu a získá se 42 mg (výtěžek 36 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,50-7,61
213 • *· »9 · ·» »9 ···· * · « · |» « • > · · · 9 · · >
• · · · · ··*· · · · · • · · · · ··· *·« MM ·« 9 ·« ··»· (m, 3H), 7,16 (s, 1H) , 4,20 (t, 2H, J= 7 Hz), 3,93 (s, 3H),
2,75 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,27 (s, 6H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 458 (M+H)+.
Příklad 203
Příprava sloučeniny 203 z tabulky 7
Do suspenze 164 mg (0,389 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino) -6-hydroxy-7-methoxychinazolinu se při teplotě místnosti přidá 26 mg 60% disperze (0,65 mmol) hydridu sodného v minerálním oleji a 104 mg (0,45 mmol) benzyltriethylamoniumbromidu. Pak se přidá 85 mg (0,52 mmol) hydrochloridu 3-pikolylchloridu a reakční směs se míchá 3 hodiny. Pak se přidá 10,0 mg (0,25 mmol) hydridu sodného a 3,0 ml dimethylformamidu a reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 50 °C. Reakční směs se ochladí, přidá se 10 ml diethyletheru a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a čistí se vysokotlakou HPLC na reverzní fázi za eluce směsí 5 až 95 % acetonitrilu ve voděa získá se 25 mg (výtěžek 20 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutohnědé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,24 (šs, 1H), 9,49 (s, 1H) , 8,77 (d, 1H, J
= 1Hz), 8,60 (d, 1H, J =5 Hz), 8,45 (s, 1H) , 8,06 (s, 1H),
7,94-8,00 (m, 3H) , 7,72-7,83 (m, 4H), 7, 437,63 (m, 4H), 7,21
(s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,93 (s, 3H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 478 (M+H)+.
Příklad 204
Příprava sloučeniny 204 z tabulky 7
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 203, ale vychází se ze 100 mg (0,25 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu a 0,024 ml (0,26 mmol) methyl-2-chlorethyletheru. Reakční směs se zahřívá 18
* ** ř· * · • · • · · 214 *· > ·* ·· • · · · e « « • · 9 · · · · • · ···· · · · · » * · · · · ·* 9 »· ··»·
hodin na 80 °Ca získá se 32 mg (výtěžek 28 %) sloučeniny
uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,43 (s, 1H) ,
7,97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,70-7,82 (m, 4H), 7,49-
7,62 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 4,24-4,31 (m, 2H), 3,94 (s, 3H),
3,73-3,81 (m, 2H), 3,36 (s, 3H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 445 (M+H)+.
Příklad 205
Příprava sloučeniny 205 z tabulky 7
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 203, ale vychází se ze 100 mg (0,25 mmol) 4—((4—(N— benzoyl)amino)anilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu a 41 mg (0,26 mmol) hydrochloridu 3-(dimethylamino)-1-chlorpropanu, reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny na 150 °Ca získá se 53 mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky.
1H-NN [R (DMSO d6) : 10,23 (šs, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 8,42 (s , 1H),
7,97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,86 (s, 1H) , 7,69· -7,81 (m, 4H), 7,47-
7,63 (m, 3 H) , 7,16 (s, 1H) , 4,18 i (t, 2H, J = 7 Hz) , 3, 92 (s,
3H) , 2,46 (t, 2H, J = 7 Hz) , 2,19 (s, 6H), 1,90-2,01 (m, 2H) ,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 472 (M+H)+.
Příklad 206
Příprava sloučeniny 206 z tabulky 5
Do suspenze 50 mg (0,13 mmol) 4-{(4-(N-benzoyl)amino)anilino)6-hydroxy-7-methoxy-chinazolinu v 5 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 178 mg (1,29 mmol) uhličitanu draselného a 46 mg (0,13 mmol) benzyltributylamoniumbromidu. Pak se přidá 22 mg (0,13 mmol) benzylbromidu a reakční směs se ·
215 ·· 444 ···· • 4444 · · · • 44 4444494 4 4 • 4 9 9 4 9 4
9 · 4 44 9 49 4444 hodiny zahřívá na 50 °C. Reakční směs se ochladí, nalije se do 10 ml vody a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce ethylacetátema získá se 8 mg (výtěžek 13 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s , 1H), 9,47 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) ,
8,05 (S,1H), 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,72 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7, 48-7,59 (m, 5H) , 7,37 (t, 2H, J = 7
Hz) , 7,34 (m, 1H) , , 5,22 (s, 2H), 3,92 (s, 3H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 477 (M+H)+.
Příklad 207
Příprava sloučeniny 207 z tabulky 5
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 206, ale vychází se ze 154 mg (0,40 mmol) 4—((4—(N— benzoyl)amino)anilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu a 0,031 ml (0,44 mmol) 2-bromethanolu, reakční směs se 4,5 hodiny zahřívá na 80 °Ca získá se 73 mg (výtěžek 42 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,43 (s, 1H) ,
7,95 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,83 (s, 1H) , 7,71-7,78 (m, 4H), 7 ,48-
7,59 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 4,95 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,19 (t,
2H, J = 7 Hz) , 3,92 (s, 3H), 3,82 (m, 2H) ,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 431 (M+H)+.
Příklad 208
Příprava sloučeniny 208 z tabulky 8
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 197, ale vychází se z 96 mg (0,50 mmol) 4-(3hydroxypropyl) • · • · thiomorfolin-1,1-dioxidu a získá se 106 mg (výtěžek 76 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
'H-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) ,
7,95 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (m, 4H) , 7,55 (m, 3H) , 7,20
(s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,10 (m, 4H) , 2, 90 (m,
4H), 2,60 (t, 2H), 1,95 (t, 2H) , hmotnostní spektrum (-ve ESI): 560 (M-H)~, (+ve ESI): 562 (M+H)+.
Příklad 209
Příprava sloučeniny 209 z tabulky 8
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 197, ale vychází se ze 47 mg (0,40 mmol) 3-(dimethylamino)propanolu a získá se 39 mg (výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
'H-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H), 8,42 (s, 1H),
7,97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,84 (s, 1H) , 7,70-7,82 (m, 4H), 7,48-
7,63 (m, 3H), 7,14 (s, 1H) , 4,16 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3, 97 (s,
3H), 2,41 (t, 2H, J = 7 Hz) , 2,18 (6H, s), 1,86-1, 99 (2H, m) ,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 472 (M+H)+.
Příklad 210
Příprava sloučeniny 210 z tabulky 8
Do suspenze 125 mg (0,25 mmol) trifluoracetátu 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu, 0,036 ml (0,275 mmol) triethylarninu, 196 mg (0,75 mmol) trifenylfosfinu a 0,061 ml (0,50 mmol) N-(2-hydroxyethyl)morfolinu v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,118 ml (0,75 mmol) diethylazodikarboxylátu (DEAD). Reakčni směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se přidá dalších 0,118 ml (0,75
• • · · 4 · • · · · · 4« 4« 4 4 4 4
217 • • ·· ······· · · • · · · · · · • ···· t· < · · ····
mmol) diethylazodikarboxylátu, 196 mg (0,75 mmol)
trifenylfosfinu a 0,061 ml 0,50 mmol) N- (2-
hydroxyethyl)morfolinu a reakční směs se míchá 30 minut.
Reakční směs se nanese na SCX kolonu a chromatograficky se čistí za eluce i) dichlormethanem, ii) 10 % methanolu v dichlormethanu a iii) 2 % amoniaku ve směsi 10 % methanolu v dichlormethanu. Odpařením frakcí obsahujících produkt ve vakuu se získá 75 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,24 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,45 ( s, 1H),
7,95 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (dd, 4H), 7,5 (m, 3H), 7,20
(s, 1H), 4,35 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,65 (m, 4H), 3,05 (m,
2H), 2,75 (m, 4H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 498 (M-H)”, (+ve ESI):500 (M+H)+.
Příklad 211
Příprava sloučeniny 211 z tabulky 8
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 210, ale vychází se z 0,40 ml (0,40 mmol) 2-(dimethylamino)ethanolu a získá se 17 mg (výtěžek 19 %) ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,42 (s , 1H),
7,97 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,85 (s, 1H), 7,70- 7,81 (m, 4H), 7,47-
7,62 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 5,5 Hz) , 3, 96 (s,
3H), 2,75 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,27 (s, 6H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 458 (M+H)+.
Příklad 212
Příprava sloučeniny 212 z tabulky 8
218 ·· ·· • · · • · • φ • · φφφ φφφ ··· ΦΦΦΦ φφ « Φ· ΦΦΦΦ
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 210, ale vychází se z 57 mg (0,50 mmol) 1-(2-hydroxyethyl)1,2,4-triazolu a získá se 21 mg (výtěžek 18 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR ( DMSO d6) : 10,23 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,59 (s, 1H) ,
8,45 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,85 (s, 1H) , 7,75
(dd, 4H) , 7, 55 (m, 3H), 7,20 (s, 1H) , 4,65 (t, 2H) , 4,55 (t,
2H), 3,90 ( s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 482 (M+H)+.
Příklad 213
Příprava sloučeniny 213 z tabulky 8
Do suspenze 100 mg (0,200 mmol) trifluoracetátu 4-( (4-(N-benzoyl) amino) anilino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu v 10 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 0,031 ml (0,22 mmol) triethylaminu, 0,149 ml (0,60 mmol) tributylfosfinu a 55 mg (0,40 mmol) 3-hydroxypropylmethylsulfonu. Reakční směs se míchá 5 minutes a pak se přidá 151 mg (0,60 mmol) 1,1'(azodikarbonyl)dipiperidinu. Směs se míchá 15 minut a pak se přidá 0,149 ml (0,60 mmol) tributylfosfinu a 151 mg (0,60 mmol) 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidinu a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nanese na SCX kolonu, která se promyje směsí 0 až 5 % methanolu v dichlormethanu a produkt se pak vymyje 3 % hydroxidu amonného ve směsi 20 % methanolu v dichlormethanu. Odpařením požadovaných frakcí ve vakuu a po převrstvení pevného produktu ethylacetátem a po vysušení ve vakuu se získá 45 mg (výtěžek 44 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NM !R (DMSO d6) : 1 0,24 (šs, 1H), 9,47 (s, 1H), 8, 43 (s, 1H),
7,97 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,88 (s, 1H), 7,69-7,82 (m, 4H), 7,49-
7,63 (m, 3H) (s, 1H) , 4,29 (t, 2H, J = 6 Hz ), 3,99 (s,
3.H), 3,23-3, 38 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,15-2,31 (m, 2H),
··
-i r\ * · · · ·
219 ··· ♦··· ·· * ·· hmotnostní spektrum (+ve ESI): 507 (M+H)+.
Příklad 214
Příprava sloučeniny 214 z tabulky 8
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 213, ale vychází se ze 100 mg (0,26 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu a 0,08 ml (0,78 mmol) N-(t-butoxykarbonyl)-ethanolaminu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2 až 3,5 % methanolu v dichlormethanu a získá se 130 mg (výtěžek 54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR(DMSO d6) : 10,23 (s, IH), 9,45 ( s, IH), 8,42 (s, IH) ,
7,96 (d, 2H), 7,84 (s, IH), 7,70-7,81 (m, 4H) , 7,48 -7,63 (m,
3H), 7,17 (s, IH), 6,98 (s, IH), 4,53 (t, 2H), 3,95 (s, 3H),
3,31-3,41 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 530 (M+H) +
Příklad 215
Příprava sloučeniny 215 z tabulky 8
Roztok 250 mg (0,50 mmol) trifluoracetátu 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu, 90 mg (0,55 mmol) hydrochloridu 3-pikolylchloridu a 230 mg (1,65 mmol) uhličitanu draselného ve 2,0 ml dimethylacetamidu se 2 hodiny zahřívá v inertní atmosféře na 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 7,0 ml vody a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Pevná látka se převede do malého objemu dimethylacetamidu a chromatograficky se čistí na SCX koloně za eluce i) dichlormethanem, ii) 10% methanolem v dichlormethanu a iii) 2 % amoniaku ve směsi 10 % methanolu v dichlormethanu. Odpařením frakcí obsahujících produkt ve vakuu
220 to· · · ·· · • to • · · • · ···· ·· • to se získá 130 mg (výtěžek 54 % formě bílé pevné látky.
sloučeniny uvedené v názvu ve XH-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,75 (d, 1H) , 8,59 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,9 (m, 4H) , 7,75 (dd, 4H) , 7,50 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,95 (s, 3H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 476 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 478 (M+H)+.
Příklad 216
Příprava sloučeniny 216 z tabulky 8
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 215, ale vychází se z 0,050 ml (0,55 mmol) (2-chlorethyl)methyletheru a získá se 156 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,39 (s, 1H), 10,40 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) ,
8,30 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,55
(m, 3H), 7,40 (s, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,75 (m,
2H), 3,30 (s,3H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 443 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 445 (M+H)+.
Příklad 217
Příprava sloučeniny 217 z tabulky 8
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 215, ale vychází se z 0,10 ml (1,06 mmol) acetanhydridu a získá se 65 mg (výtěžek 49 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,25 (s, 1H) , 9,65 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,99 (d, 2H) , 7,75 (dd, 4H) , 7,55 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
221 • · 9 * * 99 99 · · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
99 9999999 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9· 9 99 99*9 hmotnostní spektrum (-ve ESI): 427 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 429 (M+H)+.
Příklad 218
Příprava sloučeniny 218 z tabulky 8
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 215, ale vychází se z 27 mg (0,12 mmol) 3,4,5-trifluorbenzylbromidu a reakční směs se 2,5 hodiny míchá v dimethylformamidu při teplotě místnosti a získá se 25 mg (výtěžek 39 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,28 (s, IH), 10,02 (šs, IH) , 8,56 (s, IH) ,
7,93-8,00 (m, 3H), 7,83 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,70 (d, 2H, J = 8
Hz), 7,42-7,63 (m, 5H), 7,27 (s, IH), 5,28 (s, 2H) , 3, 99 (s,
3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 531 (M+H)+.
Příklad 219
Příprava sloučeniny 219 z tabulky 8
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 215, ale vychází se z 327 mg (0,97 mmol) 1-(3-brompropyl)-4,5dihydroimidazolu a reakční směs se zahřívá 24 hodiny na 60 °C. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 až 15 % methanolu v dichlormethanu a získá se 84 mg (výtěžek 26 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6, TFA) : 8,87 (s, IH) , 8,51 (s, IH) , 8,13 (s,
IH), 7,98 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,63 (m, 3H) , 7,56 (t, 2H),
7,35 (s, IH), 4,30 (t, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3, 91 (s, 4H) , 3,69
(t, 2H), 2,22 (t, 2H),
hmotnostní spektrum ES+: 497 [M+H] +
222 • · · ♦ · · • · · · · a •aaaa«a · · a · a · a • · · · · · ·
1-(3-Brompropyl)-4,5-dihydroimidazol, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím postupem:
Roztok 1,0 g (3,65 mmol) 1-(3-hydroxypropyl)-4,5-dihydroimidazolu v 15 ml tetrahydrofuranu se nechá 18 hodin reagovat s 1,43 g (5,47 mmol) bromidu uhličitého a 1,43 g (5347 mmol) trifenylfosfinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 % methanolu v dichlormethanu a získá se 429 mg (výtěžek 35 %) 1-(3-brompropyl)-4,5-dihydroimidazolu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,45 (s, 1H) , 3,83 (m, 4H) , 3,57 (m, 4H) ,
2,14 (q, 2H).
Příklad 220
Příprava sloučeniny 220 z tabulky 8
Do míchané suspenze 178 mg (1,29 mmol) uhličitanu draselného a 100 mg (0,26 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy7-hydroxychinazolinu v 5 ml dimethylacetamidu se přidá 0,138 ml (1,29 mmol) cis-1,4-dichlor-2-butenu a reakční směs se 8 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá 0,42 ml (5,05 mmol) pyrrolidinu, reakční směs se 16 hodin míchá teplotě místnosti, pak se nalije do vody a vzniklá žlutá pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu a získá se 18 mg (výtěžek 17 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H) , 9, 44 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H),
7,97 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,83 (s, 1H) , 7,77 (m, 4H), 7,51-7,59
(m, 3H), 7,20 (s, 1H) , 5,78 (m, 2H) , 4,81 (m, 2H) , 3,97 (s,
3H), 3,34 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 1,62 (m, 4H) , hmotnostní spektrum (-ve ESI): 508 (M-H)'.
223
Přiklad 221
Příprava sloučeniny 221 z tabulky 8
Do míchaného suspenze 178 mg (1,29 mmol) uhličitanu draselného a 125 mg (0,32 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu v 6 ml dimethylacetamidu se přidá 0,138 ml (1,29 mmol) trans-1,4-dichlor-2-butenu a reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá dalších 134 mg (0,97 mmol) uhličitanu draselného a 0,102 ml (0,97 mmol) trans-1,4-dichlor-2-butenu, reakční směs se míchá dalších 5 hodin a pak se přidá 0,673 ml (8,10 mmol) pyrrolidinu. Po 16 hodin míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do vody a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 46 mg (výtěžek 28 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, 1H) , 9,47 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,94 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,48-7,59 (m, 3H), 7,17 (s, 1H) , 4,71 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,96 (s, 3H) , 3,09 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,40 (m, 4H), 1,64 (m, 4H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 510 (M+H)+.
Příklad 222
Příprava sloučeniny 222 z tabulky 8
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 221, ale vychází se z 0,80 ml (8,10 mmol) piperidinu, po čištění pomocí HPLC na reverzní fázi se získá 45 mg (výtěžek 27 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,51-7,59 (m, 3H), 7,17 (s, 1H) , 5,86 (m, 2H) , 4,72 (d, 2H, J = 6 Hz),
4 • 4
4 4
4 4 4 4 4
4444444 4 4
4 4 4 4
4 »4 4444
224
3,96 (s, 3H) , 2,93 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 522 (M+H)+.
Příklad 223
1,46 (m, 2H), 1,37
Příprava sloučeniny 223 z tabulky 8
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 221, ale vychází se z 0,70 ml (8,10 mmol) morfolinu, po čištění pomocí HPLC na reverzní fázi se získá 39 mg (výtěžek 23
%) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H),
7_95 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,82 (s, 1H) , 7,77 (m, 4H), 7,51,7,60
(m, 3H) , 7,18 (s, 1H) , 5,86 (m, 2H) , 4,71 (s, 2H) , 3,96 (s,
3H) , 3,56 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,32 (m, 4H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 526 (M+H)+.
Příklad 224
Příprava sloučeniny 224 z tabulky 8
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 221, ale vychází se z 0,844 ml (8,10 mmol) N-methylpiperidinu, po čištění pomocí HPLC na reverzní fázi se získá 23 mg (výtěžek 13 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H), 8,40 (s, 1H),
7,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,51-7,59
(m, 3H), 7,17 (s, 1H) , 5,85 (m, 2H), 4,71 (m, 2H) , 3,96 (s,
3H), 2,95 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 8H), 2,11 (s, 3H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 539 (M+H)+.
• ·· ·· · ·9 ·· ···· · · · ···· • · · · · · «· · • · · · ······· 9 9
9 9 9 9 9 9 9
225 ................
Příklad 225
Příprava sloučeniny 225 z tabulky 8
Do míchané suspenze 276 mg (2,00 mmol) uhličitanu draselného a 200 mg (0,40 mmol) trifluoracetátu 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino) -6-methoxy-7-hydroxychinazolinu v 1 ml dimethylformamidu se přidá 0,031 ml (0,44 mmol) 2-bromethanolu a reakční směs se 3,5 hodiny míchá při 85 °C. Pak se přidá (0,031 ml (0,44 mmol)
2-bromethanolu a reakční směs se míchá další 1 hodinu, pak se nalije do 10 ml vody a pevný produkt se oddělí vakuovou filtrací a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 4 až 6 % methanolu v dichlormethanu. Získá se 37 mg (výtěžek 21 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,20 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,: 39 (s, 1H) ,
7,88 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,80 (s , 1H), 7,73 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,69 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,42-7, 54 (m, 3H) , 7,12 (s , 1H), 4,88
(t, 1H, J = 7 Hz), 4,10 (m, 2H), 3, 92 (s, 3H), 3 ,72 (m, 2H) t
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 432 (M+H)+:
Příklad 226
Příprava sloučeniny 226 z tabulky 8
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 225, ale vychází se z 0,256 ml (2,59 mmol) 3-chlor-l-brompropanu a získá se 897 mg (výtěžek 75 %) ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,06 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H), 8,29 (s, 1H),
7,80 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,62 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,58 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,30-7,41 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 4,08 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,59 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,04 (t, 2H, J = 7 Hz); hmotnostní spektrum (+ve ESI): 464 (M+H)+.
♦ ·· ·· · ·· ·· • · 4 · · 4 · 4 4 4 4 • 4 · · · · · · · • * · 4 444*444 4 4 · · · · 4 4 4
226 ................
Příklad 227
Příprava sloučeniny 227 z tabulky 8
Do míchané suspenze 7,26 g (52,6 mmol) uhličitanu draselného a 6,77 g (17,5 mmol) 4-( (4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy7-hydroxychinazolinu ve 350 ml dimethylformamidu se přidá 5,00 g (21,9 mmol) (2S)-(+)-glycidyltosylátu a reakční směs se míchá 3,5 hodiny při 60 °C. Pak se přidá dalších 0,30 g (1,1 mmol) (2S)-(+)-glycidyltosylátu a reakční směs se míchá další 3 hodiny při 60 °C. Dimethylformamid se odpaří ve vakuu a zbytek se převrství methanolem a pak nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Převrstvení zbytku dichlormethanem způsobí vypadnutí pevné látky, která se pak oddělí vakuovou filtrací. Vysušením ve vakuu se získá 4,87 g (výtěžek 63 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,24 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) ,
7.96 (d, 2H), 7,85 (s, 1H) , 7,68-7,82 (m, 4H) , 7,44-7,63 (m,
3H), 7,19 (s, 1H), 4,52 (dd, 1H) , 3, 92-4,03 (m, 15 1H) , 3,97 (s, 3 Η) , 3,35-3,45 (m, 1H), 2,87 (t, 1H), 2,75 (m, 1H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 443 (M+H)+.
Příklad 228
Příprava sloučeniny 228 z tabulky 8
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 225, ale vychází se z 21 mg (0,079 mmol) methansulfonátu N-(tbutoxykarbonyl)-3-hydroxypyrrolidinu a místo uhličitanu draselného se použije 108 mg (0,33 mmol) uhličitanu cesnéhoa získá se 30 mg (výtěžek 82 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,41 (m, 1H) ,
7.97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,50-7,58
227 ·· ·· · • 4 ·· • * · · (m, 3H), 7,18 (s, 1H) , 5,21 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 3,64 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 1,38 (s, 9H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 556 (M+H)+.
Methansulfonát N-(t-butoxykarbonyl)-3-hydroxypyrrolidinu, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím postupem:
Do míchaného roztoku 2,00 g (10,7 mmol) N-(t-butoxykarbonyl)3-hydroxypyrrolidinu ve 100 ml diethyletheru se přidá 4,5 ml (32,0 mmol) triethylaminu a reakční směs se ochladí na 0 °C a pak se přidá 1,65 ml (21,4 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá 2 hodiny, přičemž se vytemperuje z 0 °C na teplotu místnosti. Reakční směs se filtruje, filtrát se promyje 100 ml l,0N chlorovodíkové kyseliny a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 2,9 g (výtěžek 100 %) methansulfonátu N-(t-butoxykarbonyl)-3-hydroxypyrrolidinu ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (DMSO d6) : 5,12 (šs, 1H) , 4,80 (m, 2H) , 3,36-3, 45 (m,
2H), 3,22 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Příklad 229
Příprava sloučeniny 229 z tabulky 8
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 210, ale vychází se ze 100 mg (0,87 mmol) N-isopropyl-3-hydroxyazetidinu, po čištění pomocí HPLC na reverzní fázi se získá 21 mg (výtěžek 10 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR ( DMSO d6) : 10,22 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,41 (m, 1H) ,
7,97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,82 (S, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,50-7,62
(m, 3H), 7,04 (s, 1H), 5,02 (m, 1H) , 3,96 (s, 3H), 3,42 (t,
• · · · ··· · fc · · • · · » · · · · · • · · · ··♦···· · · ·· · · · · · · ··· ·· + · ·· · ·· ·»··
228
2H, J = 7 Hz), 3,21 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), (m, 2H), 2,30-2,45 (m, 2H), 1,81 (m, 1H) , hmotnostní spektrum (-ve ESI): 482 (M-H).
Příklad 230
Příprava sloučeniny 230 z tabulky 8
Postupuje se analogickým postupem, jako je
227, ale vychází se ze 4,87 g (21,3 mmol) (2R)(-)-glycidyltosylátu a získá se 5,15 g mg (výtěžek 60 %) ve formě bílé pevné látky.
2,78 (m, 2H), 2,60 popsáno v příkladu
XH-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H), 9,46 (s, 1H) , 8,42 (šs, 1H),
7,95 (d, 2H), 7,85 (s, 1H) , 7,64-7,82 (m, 4H), 7,46-7,63 (m,
3H) , 7,19 (s, 1H), 4,53 (dd, 1H), 3,93-4,02 (m, 1H), 3,97 (s,
3H) , 3,34-3,45 (m, 1H) , 2,87 (t, 1H), 2,70-2,80 (m, 1H) ,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 443 (M+H)+.
Příklad 231
Příprava sloučeniny 231 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 210, ale vychází se z 60 mg (0,14 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy-7-(2-hydroxyethoxy)chinazolinu a
0,104 ml (0,417 mmol) 2,2,2-trifluorethanolu, po chromatografii na SCX koloně za eluce směsí 0 až 20 % methanolu v dichlormethanu se získá 14 mg (výtěžek 20 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,42 (s, 1H)
7,95 (d, 2H), 7,85 (s, 1H) , 7,64-7,82 (m, 4H), 7,46-7,63 (m
3H), 7,19 (s, 1H), 4,25 -4,35 (m, 2H), 4,19 (t, 2H), 3,98-4,0.
(m, 2H), 3,96 (s, 3H) ,
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 443 (M-H)“.
229 ·· »» * 44 44 • 4 4 4 4 · * V
44·· 4 « 4
44 4444444 · 4
4 4 4 4 4 4
44 44 4 44 4 4 4 4
Příklad 232
Příprava sloučeniny 232 z tabulky 9
Do míchaného roztoku 35 mg (0,066 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy-7-((N-t-butoxykarbonyl)-2-aminoethoxy)chinazolinu se přidá 1,5 ml trifluroroctové kyseliny a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu, pak se přidá 1 ml vody a reakční směs se neutralizuje přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se diethyletherem a vodou. Vysušením ve vakuu se získá 25 mg (výtěžek 88 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
H-NMR (DMSO d6) : 10,20 (s, 1H), 9,40 (s, 1H) , 8,39 (s t 1H) ,
7,92 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,79 (s, 1H) , 7,73 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,67 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,46-7,56 (m, 3H) , 7,11 (s, 1H) t 4,04
(t, 2H, J = 7 Hz), 3,91 (s, 3H), 2,90 (m, 2H) , 1,55-1, 72 (m,
2H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 431 (M+H)+.
Příklad 233
Příprava sloučeniny 233 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 232, ale vychází se z 20 mg (0, 036 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy-7-((N-t-butoxykarbonyl)-3-pyrrolidinoxy)chinazolinu. Získá se 20 mg (výtěžek 98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,34 (s, 1H) Z 9,18 (m, 1H), 8,72 (s, 1H) ,
8,05 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,85 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,50-7, 59 (m, 3H) , 7,38 (s, 1H), 5,35
(m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,24-3,64 (m, 5H), 2,21 (m, 2H),
230 » ·· 9 ·· »· ·· · · · · « »·»· • · · · · · ·· ♦ • · ·· ····«·· · · ·· «»· ··· ··· ···· ·* * ·· ··*» hmotnostní spektrum (+ve ESI): 456 (M+H)+.
Příklad 234
Příprava sloučeniny 234 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 232, ale vychází se ze 453 mg (0,79 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy-7-(((N-t-butoxykarbonyl)-2-pyrrolidin)methoxy)chinazolinu. Získá se 515 mg (výtěžek 93 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,36 (s, 1H) , 9,30 (m, 1H) , 8,90 (s, 1H) ,
8,76 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,86 (d,
2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,51-7,60 (m, 3 H) ,
7,34 (s, 1H), 4,44 (m, 1H) , 4,36 (m, 1H) , 4,09 (m, 1H) , 4,00 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 1,80-2,21 (m, 4H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 470 (M+H)+,
Příklad 235
Příprava sloučeniny 235 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 232, ale vychází se z 1,53 g (3,19 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy-7-(((N-t-butoxykarbonyl)-4-piperidin)methoxy)chinazolinu. Získá se 1,00 g (výtěžek 54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,36 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H), 8,62 (m, 1H) ,
8,3 5 (m, 1H), 8 ,07 (s, 1H) , 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,88 (d,
2H, J = 8 Hz) , 7,50-7,65 (m, 5H) , 7,32 (s, 1H), 4,10 (d, 2H, J
= 8 Hz), 3,98 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 2,95 (m, 2H) , 2,18 (m,
1H), 1,92 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 482 (M+H)+.
• · 9 •· 494 99 94
4 · 4 4 · 4 ·
4 4944 44 ·
9 49 4449449 · 4 * 9 44 4 494
444 4444 44 4 ·· 4449
231
Příklad 236
Příprava sloučeniny 236 z tabulky 9
Do míchaného roztoku 100 mg (0,143 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy-7-(4-piperidinoxy)chinazolinu ve 2 ml mravenčí kyseliny se přidá 1 ml 40% (hmotnost/objem) vodného roztoku paraformaldehydu a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahřívá 45 minut na 95 °C, pak se ochladí a absorbuje se na silikagel a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 0 až 6 % methanolu v dichlormethanu a získá se 32 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,40 (m, 1H) ,
7,97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,83 (s, 1H) , 7,77 (m, 4H) , 7,50-7,58
(m, 3H) , 7,19 (s, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 3,96 (m, 1H) , 2,68 (s,
3H), 2,23 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1, 69 (m, 2H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 484 (M+H)+.
Příklad 237
Příprava sloučeniny 237 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 236, ale vychází se z 310 mg (0,54 mmol) 4-( (4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy-7-(2-pyrrolidinomethoxy)chinazolinu. Získá se 47 mg (výtěžek 18 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, 1H), 9, 44 (s, 1H), 8,41 (m, 1H),
7,97 (d , 2H, J = 8 Hz), 7,82 (s, 1H) , 7,75 (m, 4H) , 7,50-7,58
(m, 3H) , 7,18 (s, 1H), 4,06 (q, 1H, J = 7 Hz), 4,01 (q, 1H, J
= 7 Hz) , 3,95 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,95 (m, 1H) , 2,65 (m,
2H) , 2, 21 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,62-1 .,75 (m, 2 H) ,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 484 (M+H)+.
• · • 9 • 9 9 · · 9 99 *
9 9 9 9999999 9 9 *9 999 999
232 ................
Přiklad 238
Příprava sloučeniny 238 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 236, ale vychází se ze 100 mg (0,146 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidinoxy)chinazolinu. Získá se 32 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H), 8,41 (m, 1H),
7,97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,82 (s, 1H) , 7,75 (m, 4H), 7,50-7,59
(m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,02 (m, 1H) , 3, 95 (s, 3H), 2,70-2,83
(m, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) , 1, 83 (m, 1H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 470 (M+H)+.
Příklad 239
Příprava sloučeniny 239 z tabulky 9
Do míchaného roztoku 18 mg (0,24 mmol) 2-methoxyethanolu a 33 mg (0,33 mmol) triethylaminu v 1 ml tetrahydrofuranu se přidá 27 mg (0,24 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Pak se přidá roztok 100 mg (0,22 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)-amino)anilino)-6-methoxy-7-(N-methyl3-aminopropoxy)chinazolinu v 1 ml dimethylacetamidu a reakční směs se míchá 16 hodin při 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organický materiál se třikrát extrahuje do 10 ml ethylacetátu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 až 10 % methanolu v dichlormethanu a získá se 26 mg (výtěžek 23 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,20 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H) , 7,81 (s, 1H) , 7,60-7,70 (m, 4H) , 7,40-7,50 (m, φ φ φφφφ φφφ φ φ φ φφφφ φφ φ φ φ φφ φφφφφφφ φ φ φφ φφ* φφφ φφφφφφφ φφ 4 φφφφφφ
233
3Η), 7,10 (s, 1Η), 4,20 (t, 2Η) , 3,98 (s, 3Η) , 3, 30-3,40 (m,
2Η), 3,10 (s, 3Η), 2,52 (m, 4Η), 2,20 (s, 3Η), 1,90 (t, 2Η), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 516 (M+H)+, hmotnostní spektrum (-ve ESI): 514 (M-H)“.
Příklad 240
Příprava sloučeniny 240 z tabulky 9
Do míchaného roztoku 100 mg (0,22 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)-amino) anilino)-6-methoxy-7-(N-methyl-3-aminopropoxy)chinazolinu a 4 9 mg (0,48 mmol) triethylaminu v 15 ml dimethylacetamidu se přidá 38 mg (0,48 mmol) acetylchloridu a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a převede se do 0,5 ml methanolu. Pak se přidá 5 ml diethyletheru, což vyvolá srážení pevné látky, která se vysuší ve vakuu a získá se 80 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,65 (s, 1H) , 10,00 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H), 7,80 (dd, 4H) , 7,45-7,60 (m, 3H) , 7,30 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,50 (t, 2H) , 2,002,20 (m, 2H) ,
1,90 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 500 (M+H)+, hmotnostní spektrum (-ve ESI): 498 (M-H)”.
Příklad 241
Příprava sloučeniny 241 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 240, ale vychází se z 0,044 ml (0,048 mmol) N,N-dimethylkarbamoylchloridu, zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 až 10 % methanolu v dichlormethanu a získá se
234 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,0 (d, 2H), 7,81 (s, 1H) , 7,75 (dd, 4H), 7,50-7, 60 (m, 3H) , 7,10 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,98 (s, 3H) , 3,203, 30 (m, 2H) ,
2,80 (s, 3H), 2,70 (s, 6H), 1,90-2,10 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 529 (M+H)+;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 527 (M-H)'.
Příklad 242
Příprava sloučeniny 242 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 225, ale vychází se z 0,031 ml (0,44 mmol) 2-bromethanolu a jako katalyzátor se použije 66 mg (0,44 mmol) jodidu sodného a získá se 17 mg (výtěžek 23 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H, J = 8 Hz), 30 7,84 (s, 1H) , 7,76 (m, 4H) , 7,507,58 (m, 3H) , 7,07 (s, 1H) , 5,06 (m, 1H) , 4,55 (m, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 3,51 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,03 (m, 1H) , 2,83-2,97 (m, 2H), 2,38-2,67 (m, 4H), 1,82-1,90 (m, 1H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 498 (M-H)”.
Příklad 243
Příprava sloučeniny 243 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 225, ale vychází se z 0,012 ml (0,13 mmol) 2-bromethylethyletheru, zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu a získá se 23 mg * 4
4
235
4
4444 (výtěžek 13 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
'H-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, 1H) ,
7,97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,83 (s,
(m, 3H) , 6,91 (s, 1H), 4,90 (m,
2H) , 3,04 (m, 2H), 2,34 (m, 1H),
9,45 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) ,
1H) , 7,76 (m, 4H), 7,50-7,60
1H) , 3,96 (s, 3H), 3,73 (m,
0,87 (d, 6H, J = 7 Hz),
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 512 (M-H).
Příklad 244
Příprava sloučeniny 244 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 225, ale vychází se z 0,024 ml (0,35 mmol) bromacetonitrilu, po čištění pomocí HPLC na reverzní fázi se získá 9 mg (výtěžek 16 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
'h-nmr (DMSO d6) : 10,22 (s, 1H), 9,45 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H),
7,96 (d , 2H, J = 8 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,49-7,59
(m, 3H) , 7,09 (s, 1H), 5,12 (m, 1H), 3, 95 (s, 3H), 3,87 (s,
2H), 2, 98 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,40- 2,58 (m, 2H), 1,87-1,94
(m, 1H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 495 (M+H)+
Příklad 245
Příprava sloučeniny 245 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 225, ale vychází se z 0,009 ml (0,09 mmol) 2-bromethylmethyletheru a získá se 10 mg (výtěžek 22 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,41 (s, 1H),
7,96 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,82 (s, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,50-7,58
(m, 3H), 7,21 (s, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H), 3,47 (m,
• ·
236 • · · 9 9 · 9 9 9
9 99 9999999 9 β * 9 999 999
999 9999 «9 9 99 9 9 9 9
2Η), 3,24 (s, 3Η), 2,82 (m, 2H) , 2,35-2, 69 (m, 4H) , 2,03 (m,
2H), 1,70 (m, 2H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 526 (M-H)'.
Příklad 246
Příprava sloučeniny 246 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
225, ale vychází se z 0,009 ml (0,09 mmol) bromacetonitrilu a
získá se 25 mg (výtěžek 55 %) sloučeniny uvedené v názvu ve
formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, IH) 9,43 (s, IH), 8,41 (s, IH),
7,96 (d, 2H), 7,82 (s, IH) , 7, 76 (m, 4H), 7,49-7,58 (m, 3H),
7,24 (s, IH) , 4,66 (m, IH) , 3, 96 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,77
(m,,2H), 2,45 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 509 (M+H)+.
Příklad 247
Příprava sloučeniny 247 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 225, ale vychází se z 0,042 ml (0,43 mmol) cyklopropylmethylbromidu, po po čištění pomocí HPLC na reverzní fázi se získá 25 mg (výtěžek 33 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
H-NMR (DMSO d6) : 10,13 (s, IH) , 9,34 (s, IH) , 8,32 (s, IH) ,
7,96 (d, 2H), 7,75 (s, IH) , 7,64 (m, 4H), 7,40-7,49 (m, 3H) ,
7,05 (s, IH), 3,98 (m, IH) , 3, 94 (s, 3H), 3,09 (m, IH), 2,81
(m, IH), 2,72 (m, IH) , 2,10- 2,24 (m, 2H), 1,84 (m, IH), 1,56-
1,69 (m, 3H), 0,79 (m, IH), 0,32 (m, 2H), 0,01 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 524 (M+H)+.
237
Příklad 248
Příprava sloučeniny 248 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 225, ale vychází se z 0,048 ml (0,43 mmol) cyklobutylmethylbromidu, po po čištění pomocí HPLC na reverzní fázi se získá 39 mg (výtěžek 51 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, 1H), 9,43 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H),
7,96 (d, 2H), 7,84 (s, 1H) , 7,70-7,80 (m, 4H), 7,48-7,63 (m,
3H), 7,15 (s, 1H), 3,90-4,07 (m, 2H), 3, 95 (s, 3H), 2,92-3,05
(m, 2H) , 2,80-2,92 (m, 1H) , 2,31-2,50 (m, 2H), 2,12-2,27 (m,
1H), 1,53-2,08 (m, 10H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 538 (M+H)+,
Příklad 249
Příprava sloučeniny 249 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 225, ale vychází se z 0,030 ml (0,43 mmol) bromethanolu, po čištění pomocí HPLC na reverzní fázi se získá 16 mg (výtěžek 22 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR ( DMSO d6) : 10 ,22 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) ,
7,97 (d, 2H), 7,82 (s, 1H) , 7,76 (m, 4H) , 7,48-7,61 (m, 3H) ,
7,17 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,96 (s, 3H) , 3,50
(m, 2H), 2,91-3,11 (m, 1H) , 2,27- -2,40 (m, 2H) , 1,92 (m, 1H) ,
1,60-1,78 (m, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 514 (M+H)+.
Příklad 250
Příprava sloučeniny 250 z tabulky 9
238 * ·· ·» 4 44 ··
4444 444 *444
4 4444 44 · • 4 44 44444*9 4 4 «444444 4« · 4 · «··»
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 225, ale vychází se z 0,050 ml (0,43 mmol) (2-chlorethyl)ethylsulfidu (0,050 ml, 0,43 mmol), po čištění pomocí HPLC na reverzní fázi se získá 32 mg (výtěžek 40 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
ΧΗ -NM R (DMSO d6) : 10 ,22 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) ,
7, 97 (d, 2H) , 7,82 (s, 1H), 7,77 (m, 4H) , 7,50-7,59 (m, 3H) ,
7, 16 (s, 1H) , 4,00 (m, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3,05-3,15 (m, 2H) ,
2, 98 (m, 1H) , 2,50 (m, 2H), 2,46 (s, 3H) , 2,30 (m, 1H) , 1, 94
(m, 1H), 1,59-1,75 (m, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7 Hz), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 558 (M+H)+.
Příklad 251
Příprava sloučeniny 251 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 225, ale vychází se z 0,063 ml (0,64 mmol) cyklopropylmethylbromidu, po čištění pomocí HPLC na reverzní fázi se získá 6 mg (výtěžek 6 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky,
XH-NMR (Dl VISO d e): 10,18 (s, 1H), 9, 39 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H),
7,91 (d, 2H) , 7,78 (s, 20 1H), 7,64- 7,75 (m, 4H), 7,41-7,57
(m, 3H), 7,08 (s, 1H), 3,95 (d, 2H), 3, 91 (s, 3H) , 2,87-2,99
(m, 2H), 2,11 (d, 2H), 1,82-1,95 (m, 2H) , 1,64 -1,82 (m, 3H),
1,21-1,39 (m, 2H), 0,70 -0,85 (m, 1H) , 0,34- -0, 45 (m, 2H), 0,00
(m, 2H);
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 536 (M-H)~.
Příklad 252
Příprava sloučeniny 252 z tabulky 9 ······» · · · · · ···’·
239
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 225, ale vychází se z 0,046 ml (0,64 mmol) 2-bromethanolu a získá se 38 mg (výtěžek 33 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H) ,
7,95 (d, ZH) , 7,83 (s, 1H), 7,70-7,81 (m, 4H) ,
3H) , 7,13 (s, 1H) , 4,30 (t, 1H), 3,98 (d, 2H)
3H) , 3, 47 (q, 2H) , 2,84-2,94 (m, 2H), 2,37 (t,
(m, 2H), 1,69-1,86 (m, 3H), 1,20-1,45 (m, 2H);
8,41 (s, 1H)
7,48 -7,62 (m
30 3, 95 (s
2H), 1,90-2,03 hmotnostní spektrum (+ve ESI): 528 (M+H)+.
Příklad 253
Příprava sloučeniny 253 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 225, ale vychází se z 0,061 ml (0,64 mmol) (2-bromethyl)ethyletheru a získá se 73 mg, 62 5 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,42 (s, 1H),
7,95 (d, 2H) , 7,84 (s, 1H) , 7,70-7,82 (m, 4H), 7,47-7,62 (m,
3H), 7,13 (s , 1H), 3,98 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,42 (t, 2H) ,
3,22 (s, 3H) , 2,85-2,95 (m, 2H), 2,39- 2,55 (m, 2H), 1,92- •2,05
(m, 2H), 1,68-1,87 (m, 3H), 1,23-1,43 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 542 (M+H)+.
Příklad 254
Příprava sloučeniny 254 z tabulky 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 225, ale vychází se z 0, 045 ml (0,64 mmol) a získá se 38 mg (výtěžek 35 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
240 • 4 9 * * · 4» · 4 »44· 4 4 · 4 « 4 4 • · 4 4·· · · ·
4 · · ······· 9 9
1H-NMR ( DMSO d6) : 10,31 (s, IH), 8,63 (s, IH) , 7, 97 (s, IH),
7,95 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,48 -7, 63 (m, 3H),
7,20 (s, IH) , 4,05 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 3, 70 (s, 2H), 2,79-
2,90 (m, 2H) , 2,13-2,28 (m, 2H), 1,74-1,92 (m, 3H) , 1,30-1,50
(m, 2H) ,
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 521 (M-H).
Příklad 255
Příprava sloučeniny 255 z tabulky 9
Směs 56 mg (0,181 mmol) 4-(methylthio)-6-methoxy-7-((4,5-dihydro-2-imidazolyl)methoxy)chinazolinu a 192 mg (0,905 mmol) 4-aminobenzanilidu se zahřívá v přítomnosti 192 mg (0,905 mmol) paratoluensulfonové kyseliny 2 hodiny na 140 °C. Rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu, zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 % methanolu v dichlormethanu a získá se 12 mg (výtěžek 14 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,53 (s, IH) , 8,45 (s, IH), 8,09 (t, IH),
7,99 (d, 2H), 7,91 (s, IH) , 7,82 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,61
(dd, IH), 7,56 (t, 2H), 7, 12 (s, IH), 4,71 (s, 2H) , 4,01 (s,
3H) , 3,18 (g, 2H), 2,65 (t, 2H) ,
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 468 (M-H)'.
4-(Methylthio)-6-methoxy-7-((4,5-dihydro-2-imidazolyl)methoxy)chinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím postupem:
a) Roztok 250 mg (1,126 mmol) 4-(methylthio)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu v 5 ml acetonu se zahřívá s 0,12 ml (1,69 mmol) bromacetonitrilu v přítomnosti 233 mg (1,69 mmol) uhličitanu draselného 15 hodiny k varu. Pak se do reakční směsi přidá voda, směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se
241 • ·· · » » 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 * • 9 99 9999999 9 · promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, filtruje a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu a získá se 261 mg (výtěžek 89 %) 4-(methylthio) -6-methoxy-7-hydroxychinazolinu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 8,90 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 5,43 (s, 2H), 3,98 (s, 10 3H), 2,69 (s, 3H).
b) Do roztoku 300 mg (1,15 mmol) 4-(methylthio)-6-methoxy-7(kyanomethoxy)chinazolinu ve 20 ml dichlormethanu se přidá přebytek bezvodého chlorovodíku v 1 ml ethanolu a reakční směs se 20 hodin míchá při 4 °C. Rozpouštědlo se odpaří, ke zbytku se přidá 280 mg (8,15 mmol) ethylendiaminu v 10 ml ethanolu a směs se 2 hodiny zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu a získá se 56 mg (výtěžek 22 %) 4-(methylthio)-6-methoxy-7-((4,5-dihydro-2imidazo-
lyl)methoxy)chinazolinu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,86 (s, 1H) , 8,09 (t, 1H), 7,24 (s, 2H),
4,76 (s, 2H), 3,99 (s, 20 3H) , 3,14 (q. 2H), 2,69 (s, 3H),
2,61 (t, 2H) .
Příklad 256
Příprava sloučeniny 256 z tabulky 10
Do míchaného roztoku 113 mg (1,00 mmol) thiofen-2-methylaminu v 5 ml dimethylacetamidu se přidá 99 mg (0,2 mmol) 4—((4—(N— benzoyl)-amino)anilino)-6-methoxy-7-(2-bromethoxy)chinazolinu a reakční se 16 hodin zahřívá na 60 °. Pak se ochladí na teplotu místnosti, surová reakční směs se adsorbuje na silikagel a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 0 až 10 % methanolu v dichlormethanu a získá se 45,2 mg
242
*·· ··*· ·· · ·· ·>·· (výtěžek 37 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,02 (s, 1H), 9,22 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H),
7,73 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,64 (s, 1H) , 7,57 (d, 2H, J = 7 Hz),
7,51 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,29-7,38 (m, 3H) , 7,19 (d, 1H, J = 5
Hz), 6,80 (m, 1H) , 6,75 (m, 1H), 3, 99 (m, 2H) , 3,79 (s, 2H),
3,74 (s, 3H), 2,79 (s, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 526 (M+H)+.
4-((4-(N-benzoyl)-amino)anilino)-6-methoxy-7-(2-bromethoxy)chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
Směs 1,67 g (12,1 mmol) uhličitanu draselného, 2,33 ml (25,9 mmol) 1,2-dibromethanu a 1,0 g (2,59 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu v 85 ml dimethylformamidu se 18 hodin zahřívá na 85 °C. Reakční směs se ochladí, filtruje a zbytek se odpaří ve vakuu. Zbytek se převrství směsí methanol/diethylether a získá se 1,15 g (výtěžek 91 %) 4-((4-(N-benzoyl)-amino)anilino)-6-methoxy-7-(2-bromethoxy) chinazolinu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,24 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,43 (s, 1H) ,
8,00 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,72 (d,
2H, J = 7 Hz), 7,55-7, 64 (m, 3H) , 7,18 (s, 1H) , 15 4,20 (t,
2H, J = 7 Hz) , 3,99 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,00 (m, 2Hj, 2,67
(m, 2H), 1,81 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 493 (M+H)+.
Příklad 257
Příprava sloučeniny 257 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 102 mg (1,00 mmol) N-acetylethylendia243 • 9 9 9 9 · · · ··
9 9 · · 9 9 · · ·
9 9··· 9 9 9 • 9 99 ··♦···» « 9
9 <·· 9 9 9
999 9999 ·· · 99 9999 minu a získá se 69,4 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
H-NMR (DMSO d6) : 10,25 (s, 1H), 9, 47 (s, 1H), 8,42 (s, 1H)
7,96 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (m, 4H), 7,48 -7,57 (m, 3H)
7,20 (s, 1H), 4,48 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3,98 (s, 3H) , 3, 87 (t
2H, J = 7Hz);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 515 (M+H)+.
Příklad 258
Příprava sloučeniny 258 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 144 mg (1,00 mmol) N,N-diisopropylethylendiaminu a získá se 124,3 mg (výtěžek 97 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,18 (s, 1H), 9, 37 (s, 1H), 8,35 (s, 1H) ,
7,90 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,80 (s, 1H) , 7,73 (d, 2H, J = 7 Hz) ,
7,68 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,45-7,55 (m, 3H) , 7,10 (s, 1H) , 4,12
(m, 2H), 3,88 (s, 3H) , 2,82-2,95 (m, 6H) , 2,44-2,61 (m, 2H) ,
0,88 (m, 12H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 557 (M+H)+.
Příklad 259
Příprava sloučeniny 259 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 91 mg (1,00 mmol) 2-(methylthio)-ethylaminu a získá se 81 mg (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NM R (DMSO d6) : 10,26 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,45 (s, 1H),
8,00 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,89 (s, 1H) , 7,82 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,78 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,45-7,55 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 4,24
244 • to · · · • · · to· «· • · to to to · to • · · to · · · ♦· ·*····· · · to· · · to · to* * ·· ··· · (m, 2H), 3,99 (s, 3H) , 3,09 (m, 2H) , 2,92 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,10 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 504 (M+H)+.
Příklad 260
Příprava sloučeniny 260 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 88 mg (1,00 mmol) hydrochloridu L-alaninamidu a získá se 15,9 mg (výtěžek 14 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,29 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 501 (M+H)+.
Příklad 261
Příprava sloučeniny 261 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 57 mg (1,00 mmol) cyklopropylaminu a získá se 32,3 mg (výtěžek 29 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,05 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) ,
7,75 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,62 (s, 1H) , 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,53 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,30 -7,39 (m, 3H) , 6, 97 (s, 1H) , 3,98
(m, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 2,86 (m, 2H) , 2,02 (m, 1H) , 0,20 (m,
2H), 0,07 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 470 (M+H)+.
Příklad 262
Příprava sloučeniny 262 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 71 mg (1,00 mmol) cyklopropanmethylaminu
245 • 44 44 4 ·» 4«
4··· 4 4 · 4444 • 4 4444 44 ·
4 44 4 4 4 4 ♦ · 4 · · • 4 «44 444
444 444* 44 * 44 4 · 4 4 a získá se 71,4 mg (výtěžek 63 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,09 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,25 (s, 1H) ,
7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,55 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,32-7,41 (m, 3H) , 7,04 (s, 1H), 4,08
(m, 2H), 3,8C i (s, 3H) , 2,92 (m, 2H) , 2,40 (d, 2H, J = 7 Hz) ,
0,78 (m, 1H), 0,29 (m, 2H), 0,02 (m, 2H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 484 (M+H)+.
Příklad 263
Příprava sloučeniny 263 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 71 mg (1,00 mmol) cyklobutylaminu a získá se 59,1 mg (výtěžek 52 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,27 (s, 1H), 9, 50 (s, 1H) , 8,49 (s r 1H) ,
8,01 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,89 (s, 1H) , 7,82 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,77 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,54-7,63 (m, 3H) , 7,21 (s, 1H) 9 4,24
(m, 2H), 4,00 (s, 3 H), 3,42 (m, 1H) , 3 ,0- 4 (m, 2H) , 2, 18 (m,
2H), 1,81 (m, 2H), 1,59-1,76 (m, 4H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 484 (M+H)+.
Příklad 264
Příprava sloučeniny 264 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 85 mg (1,00 mmol) cyklopentylaminu a získá se 48,4 mg (výtěžek 42 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,28 (s, 1H) , 9,50 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 7,96 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 8 Hz),
246 • ·· Φ· · φφ φφ φφφφ φφφ φφφφ • ΦΦΦΦ· φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφ φ φ φ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ · φφ φφφφ
7,77 (d, 2Η, J = 8 Hz), 7,52-7,63 (m, 3Η) , 7,23 (s, 1Η) , 4,25 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,98 (s, 3H) , 3,25 (m, 1H) , 3,09 (m, 2H) , 1,83 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 498 (M+H)+,
Příklad 265
Příprava sloučeniny 265 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 125 mg (1,00 mmol) 1-(3-aminopropyl)imidazolu a získá se 96,4 mg (výtěžek 78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,25 (s, 1H), 9,50 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) ,
7,99 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52-7,63 (m, 3H) , 7,20 (s, 1H), 7,17
(d, 1H, J = 7 Hz) , 6,89 (s, 1H), 4,19 (t, ; 2H, J = 7 Hz), 4,03
(m, 2H), 3,98 (s, 3H) , 2,96 (m, 2H) , 2,52 (m, 2H), 1,88 (m,
2H), 1,79 (m, 2H) , 1,54 (m, 2H), 1,40 (m, s 2H) ,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 538 (M+H)+.
Příklad 266
Příprava sloučeniny 266 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 99 mg (1,00 mmol) cyklohexylaminu a získá se 78,9 mg (výtěžek 67 %) ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,07 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,26 (s, 1H) ,
7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,72 (s, 1H) , 7,61 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,56 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,34 -7,44 (m, 3H) , 7,05 (s, 1H), 4,14
(m, 2H), 3,80 (s, 3H) , 3,05 (m, 2H) , 2,69 (m, 1H), 1,80 (m,
2H), 1,69 (m, 1H), 1,55 (m, 3H) , 1,41 (m, 2H), 0,90-1,16 (m,
4H) ;
247 • 44 4· 4 9« 99
4 9 9 · >9 99··
9 · 9 4 9 «9 4
9 99 9999*94 9 9
9 9 4 ···
949 4444 44 · 4« 4444 hmotnostní spektrum (+ve ESI): 512 (M+H)+.
Příklad 267
Příprava sloučeniny 267 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 115 mg (1,00 mmol) 4-aminocyklohexanolu a získá se 67,5 mg (výtěžek 55 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 1 .0,26 (s, 1H), 9, 47 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) ,
7,98 (d, ZH, J = 8 Hz) , 7,86 (s, 1H) , 7,83 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,79 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,54-7,63 (m, 3H) , 7,20 (s, 1H), 4,19
(t, 2H, J = 7 Hz), 3, 99 (s, 3H), 3,37 (m, 1H) , 3,01 (m, 2H) ,
2,57 (m, 1H) , 1,80 -1,94 (m, 2H), 1,41· -1, 66 (m, 4H) , 1,19 (m,
1H), 1,06 (m, 1H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 528 (M+H)+.
Příklad 268
Příprava sloučeniny 268 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 113 mg (1,00 mmol) cyklohexanmethylaminu a získá se 80,4 mg (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NM :r (DMSO dg): 10,07 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,26 (s, 1H) ,
7,81 (d, 2H, J = 8 Hz) , 30 7,69 (šs, 1H), 7,64 (d, : 2Ή, J = 8
Hz) , 7,59 (d, . 2H, J = 8 Hz) , 7,33-7,43 (m, 3H), 7,00 (s, 1H) ,
4,02 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3,' 79 (s, 3H), 2,80 (m, 2H) , 2,29 (m,
2H) , 1,40-1 , . 60 (m, 5H), 1, 24 (m, 1H), 1,01 (m, 3H) , 0,72 (m,
2H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 526 (M+H)+.
·· ·· • · · · • · · • · · · • · • · ·· ·· ·· • · · · • · 4 • · · * ···« ··
248
Příklad 269
Příprava sloučeniny 269 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 105 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-methyl1,3-propandiolu a získá se 54,9 mg (výtěžek 46 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,26 (s, 1H) , 9,50 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) ,
8,00 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,89 (s, 1H) , 7,84 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,54 -7,63 (m, 3H) , 7,20 (s, 1H) , 4,55
(m, 2H), 4,22 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,32 (m, 4H) , 3,07 (m,
2H), 0,99 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 518 (M+H)+.
Příklad 270
Příprava sloučeniny 270 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 121 mg (1,00 mmol) tris-(hydroxy-methyl)methylaminu a získá se 15,1 mg (výtěžek 12 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,05 (s, 1H), 9,29 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) ,
7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,69 (s, 1H) , 7,57 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,52 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,34-7,40 (m, 3H) , 7,00 (s, 1H), 4,10
(m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,30 (m, 6H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Příklad 271
Příprava sloučeniny 271 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 119 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-ethyl-l,3249 • <t| ·« · ·· ftfr ·· · · · · · »«·· • · · · · · « fc « · · 9 9 9999 999 9
9 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 9 99 9999 propandiolu a získá se 59,1 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,27 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) ,
8,00 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,55-7,64 (m, 3H) , 7,20 (s, 1H) , 5,10 (m, 1H) , 4,33 (m, 2H) , 4,19 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 3,30-3,45 (m, 4H) , 2,95 (m, 2H) , 1,52 (m, 1H) , 1,36 (m, 1H) , 0,83 (t,
3H, J = 7 Hz), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Příklad 272
Příprava sloučeniny 272 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 117 mg (1,00 mmol) (S)leucinolu a získá se 109,9 mg (výtěžek 90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,03 (s, 1H) , 9,23 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) ,
7,75 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,55 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,52 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,29 =7,39 (m, 3H) , 6, 97 (s, 1H) , 4,38
(m, 1H), 3,95 • (t, 2H, J = 7 Hz) , 3,73 (s, 3H) , 2,93 (m, 2H) ,
2,79 (m, 1H), 2,53 (m, 2H) , 1,50 (m, 2Hj , 0,85 -1,03 (m, 2H) ,
0,65 (d, 6H, J = 7 Hz) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 530 (M+H)+.
Příklad 273
Příprava sloučeniny 273 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 128 mg (1,00 mmol) 2-(aminomethyl)-1ethylpyrrolidinu a získá se 113,1 mg (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
250 • ·· 4« 4 *4 44 • ••9 4 · t> 4··· • 44444 · · · • 4 4 4 4 44·· 4 4 4 4
444 444
444 »444 44 · 4· 4444 ^-NMR (DMSO d6) : 10,27 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) ,
7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), ts 7,88 (s, 1H) , 7,81 (d, 2H, J = 8
Hz), 7,76 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,21 (šs, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,402,65 (m, 2H), 2,05-2,22 (m, 2H) , 1,82 (m, 3H) , 1,55-1, 68 (m,
2H), 1,01 (t, 3H, J = 7 Hz), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 541 (M+H)+:
Příklad 274
Příprava sloučeniny 274 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 142 mg (1,00 mmol) 1-(3-aminopropyl)-2pyrrolidinonu a získá se 127,2 mg, (výtěžek 100 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,27 (s, 1H), 9,48 (s, 1H) , 8,45 (s , 1H),
7,99 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,54-7,63 (m, 3H) , 7,20 (s, 1H) , 6,61
(m, 1H), 4,22 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,99 (s, 3 H) , 3,22 (t, 2H, J
= 7 Hz), 2,97 (m, 2H) , 2,93 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H) , 1,92 (m,
2H), 1,60 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 555 (M+H)+.
Příklad 275
Příprava sloučeniny 275 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 101 mg (1,00 mmol) tetrahydrofurfurylaminu a získá se 87,4 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,29 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,89 (s, 1H) , 7,83 (d, 2H, J = 8 Hz), • 4
251
4 4 · • · 4 · »4 4 4 *
44 «444444 · · » 4 4 4 · 4 4 »·· 44 4 44 4444
7,78 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,55-7,64 (m, 3H) , 7,21 (s, 1H) , 4,22
(t, 2H, J = 7 Hz), 4,00 (s, 3H), 3, 95 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) ,
3,65 (m, 1H) , 3,04 (m, 2H), 2,71 (m, 2H) , 1,80- 2,01 (m, 2H) ,
1,57 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 514 (M+H)+.
Příklad 276
Příprava sloučeniny 276 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 128 mg (1,00 mmol) isonipekotamidu a získá se 76,4 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
(s, 1H), 9,45 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) ,
7,86 (s, 1H) , 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,52-7,63 (m, 3H) , 7,21 (s, 1H), 7,19
4,26 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3,98 (s, 3H) ,
2H), 2,06 (m, 3H) , 1,70 (m, 2H), 1,59
(m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 541 (M+H)+.
Příklad 277
Příprava sloučeniny 277 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 130 mg (1,00 mmol) 4-(2-aminoethyl) morfolinu a získá se 120,7 mg (výtěžek 97 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,25 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) ,
7,97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,85 (s, 1H) , 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,76 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,52-7,63 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 6,50
252 ·· · 9· ·· • 9 9 9 9 9 9
9·· 9 9 · • 9999909 9 ·
9 9 9 9 9 ·· · 99 ···· (m, IH) , 4,21 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,96 (s, 3H) , 3,55 (m, 4H) ,
2,95 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,36 (m, 4H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 543 (M+H)+.
Příklad 278
Příprava sloučeniny 278 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 144 mg (1,00 mmol) 4-(3-aminopropyl) morfolinu a získá se 88,6 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
^-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, IH), 9,43 (s, IH) , 8,42 (s, IH) ,
7,97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,85 (s, IH) , 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52-7,62 (m, 3H) , 7,16 (s, IH) , 4,21
(t, 2H, J = 7 Hz) , 3, 95 (s, 3H), 3, 54 (m, 4H) , 3,02 (m, 2H) ,
2,73 (m, 2H), 2,28 (m, 6H), 1,60 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 557 (M+H)+.
Příklad 279
Příprava sloučeniny 279 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 128 mg (1,00 mmol) 2-piperidinoethylaminu a získá se 112,4 mg (výtěžek 90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,21 (s, IH), 9,43 (s, IH) , 8,41 (s, IH) ,
7,98 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,86 (s, IH), 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,73 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,52-7,62 (m, 3H) , 7,16 (s, IH) , 4,20
(t, 2H, J = 7 Hz) , 3,96 (s, 3H), 2,96 (m, 2H) , 2,67 (m, 4H) ,
2,28-2,39 (m, 4H), 1,50 (m, 4H) , 1,40 (m, 2H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 541 (M+H)+.
253 • · · ·» · • · · « · · · « · 4 * · · • · ·· ····· • · · · · ······· ·· *
··
Příklad 280
Příprava sloučeniny 280 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 114 mg (1,00 mmol) 1-(2-aminoethyl)pyrrolidinu a získá se 56,6 mg (výtěžek 47 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,21 (s, 1H), 9, 45 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) ,
7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,86 (s, 1H) , 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,52-7,62 (m, 3H) , 7,18 (s, 1H) , 4,19
(t, 2H, J = 7 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,00 (m, 2H) , 2,73 (m, 2H) ,
2,42-2,59 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 527 (M+H)+.
Příklad 281
Příprava sloučeniny 281 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 131 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-methyl-3hexanolu a získá se 123,8 mg (výtěžek 99 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,01 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,19 (s, 1H) ,
7,73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,62 (s, 1H) , 7,57 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,51 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,28-7,38 (m, 3H) , 6,96 (s, 1H) , 4,40
(m, 1H), 3,93 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,74 (s, 3 H) , 3,04 (m, 2H) ,
2,70 (m, 2H) , 0,90-1,35 (m, 4H), 0,80 (s, 6H), 0,65 (t, 3H, J
= 7 Hz), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Příklad 282
Příprava sloučeniny 282 z tabulky 10
254 • *· ·· · ·♦ ·· * · q · · · W ···· • ····· · · ·
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 89 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-methyl-lpropanolu a získá se 62,6 mg (výtěžek 54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10, 05 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) ,
7,78 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,67 (s, 1H) , 7,59 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,53 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,32 -7,43 (m, 3H) , 6, 98 (s, 1H) , 4,40
(m, 1H) , 3,98 í (t, 2H, J = 7 Hz) , 3,78 (s, 3H) , 3,04 (m, 2H) ,
2,75 (m, 2H), 0,82 (s, 6H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 502 (M+H)+.
Příklad 283
Příprava sloučeniny 283 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 103 mg (1,00 mmol) 3-amino-3-methyl-lbutanolu a získá se 51,8 mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
'H-NMR (DMSO d6) : 10,12 (s, 1H) , 9,34 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,88 (d, 2H, J = 8 Hz), 15 7,76 (s, 1H) , 7,68 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,42-7,52 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,10 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,85 (s, 3H) , 3,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,92 (m, 2H), 1,50 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,00 (s, 6H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 516 (M+H)+.
Příklad 284
Příprava sloučeniny 284 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 59 mg (1,00 mmol) isopropylaminu a získá se 54,8 mg (výtěžek 50 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
«·
XH-NMR (DMSO d6) : 10,24 (s, 255 1H), 8,43 (S, 1H) ,
1H) , 9,46 (s,
7,98 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,86 (s, 1H) , 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,73 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,52 -7,62 (m, 3H) , 7,19 (s, 1H) , 4,20
(t, 2H, J = 7 Hz) , 3,96 (s, 3H) , 2, 99 (m, 1H), 1,03 (d, 6H, J
= 7 Hz), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 472 (M+H)+.
Příklad 285
Příprava sloučeniny 285 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 75 mg (1,00 mmol) 2-amino-l-propanolu a získá se 43,9 mg, (výtěžek 39 %) ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (D MSO d6) : 10,27 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) ,
7,98 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,86 (s, 1H) , 7,82 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,77 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,62 -7,72 (m, 3H) , 7,20 (s, 1H) , 4,58
(m, 1H), 4,37 (t, 2H, J = 7 Hz) , 4,21 (m, 2H) , 3, 96 (s, 3H) ,
3,25-3,37 (m, 2H) , 2,95- 3,06 (m, 2H) , 2,73 (m, 1H) , 0,95 (d,
3H, J = 7 Hz);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 488 (M+H)+
Příklad 286
Příprava sloučeniny 286 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 89 mg (1,00 mmol) D-2-amino-l-butanolu a získá se 77,2 mg (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT):1,41 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 502 (M+H)+.
• · · • · · · 9 ·
256
Příklad 287
Příprava sloučeniny 287 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 91 mg (1,00 mmol) 3-amino-l,2-propandiolu a získá se 48,3 mg, (výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT):5,16 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 504 (M+H)+.
Příklad 288
Příprava sloučeniny 288 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 88 mg (1,00 mmol) N,N-dimethylethylendiaminu a získá se 55,8 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,08 (s, 1H) , 9, 30 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) ,
7,82 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,71 (s, 1H) , 7, 65 (d, 2H, J = 7 Hz) ,
7,60 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,35 -7,45 (m, 3H) , 7,03 (s, 1H) , 4,06
(m, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 2,84 (m, 2H) , 2,58 (m, 2H) , 2,25 (m,
2H), 2,01 (s, 6H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 502 (M+H)+.
Příklad 289
Příprava sloučeniny 289 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 116 mg (1,00 mmol) N, N-diethylethylendiaminu a získá se 86,5 mg (výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,20 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,93 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,74 (d, 2H, J = 7 Hz), • · ····
257
7,69 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,45-7,54 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,90 (s, 3H) , 2,92 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,42 (m, 2H), 0,88 (t, 6H, J = 7 Hz);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 529. (M+H)+.
Příklad 290
Příprava sloučeniny 290 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 75 mg (1,00 mmol) 2-methoxyethylaminu a získá se 70,7 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,21 (s, 1H), 9, 44 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) ,
7,94 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,84 (s, 1H) , 7,77 (d, 2H, J = 7 Hz) ,
7,72 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,47-7,56 (m, 3H) , 7,18 (s, 1H) , 4,21
(m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,45 (m, 2H) , 3,23 (s, 3H) , 3,08 (m,
2H), 2,85 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 488 (M+H)+.
Příklad 291
Příprava sloučeniny 291 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 105 mg (1,00 mmol) 2-(2-amino-ethoxy)ethanolu a získá se 70,3 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,28 (s, 1H) , 9,50 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H),
8,00 (d, 2H, J = 7 Hz), 20 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 7
Hz) , 7,76 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,54 -7,63 (m, 3H) , 7,23 (s, 1H),
4,60 (s, 1H) , 4,24 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,54 (m, 4H), 3,46
(m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 518 (M+H)+.
• β· ·· · ·· ·· « · < ♦ ♦ · · 9 · » · • · · · · * · · · :· ·· »····*· · · • · · · · · ·
258 ......... · ·’ ···’
Příklad 292
Příprava sloučeniny 292 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 61 mg (1,00 mmol) ethanolaminu a získá se 51,3 mg (výtěžek 46 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,48 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 474 (M+H)+.
Příklad 293
Příprava sloučeniny 293 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 77 mg (1,00 mmol) hydrochloridu 2-merkaptoethylaminu a získá se 72,7 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6 ): 10,03 (s, 1H), 9,26 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) ,
7,76 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 7 Hz) ,
7,53 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,30 -7,39 (m, 3H) , 7,00 (s, 1H) , 4,10
(m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,55 (m, 2H) , 2,50 (m,
2H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 490 (M+H)+.
Příklad 294
Příprava sloučeniny 294 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 105 mg (1,00 mmol) 2-(ethylthio)ethylaminu a získá se 85,9 mg (výtěžek 72 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,03 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) ,
7,76 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 7 Hz), « to • · ·
259
7,53 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,30-7,39 (m, 3H) , 7,00 (s, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,75 (s, 3H) , 2,80 (m, 2H) , 2,61 (m, 2H) , 2,44 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 518 (M+H)+.
Příklad 295
Příprava sloučeniny 295 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 103 mg (1,00 mmol) 3-ethoxypropylaminu a získá se 67,1 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6 ): 10,43 (s, 1H), 9,68 (s, 1H) , 8,62 (šs, 1H) ,
8,16 (d, 2H, J = 7 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,99 (d, 2H, J = 7 Hz) ,
7,94 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,69-7,78 (m, 3H) , 7,39 (s, 1H), 4,40
(m, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,60 (m, 4H) , 3,22 (m, 2H) , 2,94 (s,
3H), 1,90 (m, 2H) 1,27 (t, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 516 (M+H)+.
Příklad 296
Příprava sloučeniny 296 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 131 mg (1,00 mmol) 3-butoxypropylaminu a získá se 51,9 mg, (výtěžek 42 %) ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,06 (s, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) ,
7.79 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,69 (s, 1H) , 7,61 (d, 2H, J = 7 Hz),
7,56 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,35-7,43 (m, 3H) , 7,00 (s, 1H) , 4,01 (m, 2H), 3,79 (s, 3H) , 3,24 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,14 (m, 2H) ,
2.79 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7 Hz);
260 ·♦ hmotnostní spektrum (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Příklad 297
Příprava sloučeniny 297 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 75 mg (1,00 mmol) 3-amino-l-propanolu a získá se 58,1 mg (výtěžek 51 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,20 (s, 1H), 9,41 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) ,
7,92 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,81 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 7 Hz) ,
7,70 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,48-7,57 (m, 3H) , 7,16 (s, 1H), 4,17
(m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,41 (t, 2H, J = 7 Hz) , 2,95 (m, 2H) ,
2,69 (m, 2H), 1,56 (m, 2H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 488 (M+H)+.
Příklad 298
Příprava sloučeniny 298 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 103 mg (1,00 mmol) 5-amino-l-pentanolu a získá se 66 mg (výtěžek 55 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,28 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) ,
7,99 (d, 2H, J = 7 Hz), 20 7,86 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 7
Hz), 7,75 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,52-7,60 (m, 3H), 7,19 (s, 1H) ,
4,20 (m, 2H), 3,99 (s, 3H) , 3,40 (t, 2H, J = 7 Hz) , 3,00 (m,
2H), 2,65 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,33 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 516 (M+H)+.
Příklad 299
Příprava sloučeniny 299 z tabulky 10 • *
261 « 4 « · « 4 » · 9 · • · · 4 9 * 9 · « • 4 9 4 4 4 4 4 4 9 4 4 · • 4 444 4 4 4
444 4444 44 4 4» 4444
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 89 mg (1,00 mmol) 2-amino-l-methoxypropanu a získá se 30,8 mg (výtěžek 26 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,20 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,92 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 7 Hz),
7,70 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,46-7,56 (m, 3H) , 7,19 (s, 30 1H) , 4,21 (m, 2H), 3,93 (s, 3H) , 3,20-3, 35 (m, 5H) , 3,07 (m, 2H) , 1,00 (d, 3H, J = 7 Hz);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 502 (M+H)+.
Příklad 300
Příprava sloučeniny 300 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 89 mg (1,00 mmol) 4-amino-l-butanolu a získá se 58,4 mg (výtěžek 50 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,47 (s, 1H) , 9, 69 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) ,
8,20 (d, 2H, J = 7 Hz), 8,08 (s, 1H) , 8,01 (d, 2H, J = 7 Hz) ,
7,97 (d, 2H, J = 7 Hz) , 7,73 -7,82 (m, 3H) , 7,40 (s, 1H) , 4,39
(m, 2H) , 4,20 (s, 3H) , 3, 62 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 2,85 (m,
2H), 1,69 (m, 4H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 502 (M+H)+.
Příklad 301
Příprava sloučeniny 301 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 97 mg (1,00 mmol) 3-amino-5-methylpyrazolu a získá se 40,6 mg (výtěžek 34 %) ve formě šedobílé pevné látky.
262 •4 «4 · ·* · 4 4 · 4 4 • 4 4 4 · 44 · 4 4444444 4
4 4 4 4 4
4444 44 * 44
HPLC/LCMS (RT): 5,63 min, hmotn. s. (+ve ESI): 510 (M+H)+.
Příklad 302
Příprava sloučeniny 302 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 157 mg (1,00 mmol) 1- (3-aminopropyl) 4-methylpiperazinu a získá se 58,6 mg (výtěžek 45 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,43 (s, IH) , 9,70 (s, IH) , 8,64 (s, IH) ,
8,20 (d, 2H, J = 7 Hz), 8,10 (s, IH), 8,03 (d, 2H, J = 7 Hz),
7,98 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,77-7,86 (m, 3H) , 7,42 (s, IH), 4,43 (m, 2H) , 4,21 (s, 3H) , 3,20 (m, 2H) , 2,88 (m, 2H) , 2,45-2,63 (m, 10H), 2,34 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 570 (M+H)+.
Příklad 303
Příprava sloučeniny 303 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 172 mg (1,00 mmol) ethyl-4-amino-lpiperidinkarboxylátu a získá se 191,8 mg (144 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,65 (s, IH) , 8,59 (s, IH) , 8,14 (d, 2H, J =
Hz), 8,02 (s, IH), 7,96 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,91 (d, 2H, J =
Hz), 7,67-7,76 (m, 3H), 7,35 (s, IH) , 4,34 (m, 2H) , 4,19 (s, 3H), 4,14 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,05 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,953,10 (m, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,85 (m, 2ří), 1,32 (t, 3H, J = 7 Hz) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 585 (M+H)+.
• 4 *44 4* · • 4 « · · · 4 4 • 4 4444 »4
Ο 4 4 · 4 » 444* · * ·
ΖΟΟ 44 4444·«
44* 444* 4* 4 *· ·«
Příklad 304
Příprava sloučeniny 304 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 172 mg (1,00 mmol) 2-dibutylaminoethylaminu a získá se 123,6 mg (výtěžek 93 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,40 min: hmotnostní s. (+ve ESI): 586 (M+H)+.
Příklad 305
Příprava sloučeniny 305 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 144 mg (1,00 mmol) 2-di-n-propylaminoethylaminu a získá se 123,4 mg (výtěžek 97 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10 ,20 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H),
7,94 (d, 2H, J = = 7 Hz) , 15 7,80 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 7
Hz) , 7,70 (d, 2H , J = 7 Hz) -7,55 (m, 3H) , 7,13 (s, 1H),
4,15 (m, 2H), 3, 90 (s, 3H) , 2,91 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,40
(m, 2H), 2,30 (m, 4H), 1,31 (m, 4H), 0,76 (t, 3H, J = 7 Hz), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 557 (M+H)+.
Příklad 306
Příprava sloučeniny 306 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 129 mg (1,00 mmol) hydrochloridu 1-aminomethyl-l-cyklohexanolu a získá se 80 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,61 min, hmotn. s. (+ve ESI): 542 (M+H)+.
264 • 9999 »9 9 ·· 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999999 9 9
9 9 9 9 9
9 99 9999
Příklad 307
Příprava sloučeniny 307 tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 127 mg (1,00 mmol) 2-thiofenethylaminu a získá se 107,9 mg (výtěžek 87 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NM R (DMSO d6) : 10,28 (S, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,47 (s , 1H),
8,01 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,89 (s, 1H) , 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,77 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,53 -7,63 (m, 3H) , 7,34 (d, 1H, J = 5
Hz) , 7,21 (s, 1H) , 6,92- -7,00 (m, 2H) , 4,20 (t, 2H, J = 7 Hz),
2,89- •3,00 (m, 6H) /
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 540 (M+H)+.
Příklad 308
Příprava sloučeniny 308 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 117 mg (1,00 mmol) 2-amino-l-hexanolu a získá se 115,2 mg (výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d4) : 10,30 (s, 1H), 9,49 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) ,
7,99 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,50-7, 60 (m, 3H) , 7,20 (s, 1H), 4,52
(m, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,97 (s, 3H) , 3,13 (m, 2H) ,
2,64 (m, 3H), 1,10-1,46 (m, 6H), 0,90 (t, 3 H, J = 7 Hz),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 530 (M+H)+.
Příklad 309
Příprava sloučeniny 309 z tabulky 10
265 • · · · ··
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
256, ale vychází se ze 135 mg (1,00 mmol) 1-methioninolu a získá se 111,7 mg (výtěžek 89 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
• ··♦·
HPLC/LCMS (RT): 1,53 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Příklad 310
Příprava sloučeniny 310 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 128 mg (1,00 mmol) 2-(2-aminoethyl)-1methylpyrrolidinu a získá se 65,2 mg (výtěžek 52 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,04 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 541 (M+H)+.
Příklad 311
Příprava sloučeniny 311 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 111 mg (1,00 mmol) 5-methyl-2-furanmethanaminu a získá se 61,1 mg (výtěžek 51 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,16 (s, 1H), 9,39 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H)
7,87 (d, 2H, J = 7 Hz) , 30 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J =
Hz) , 7,66 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,42-7,52 (m, 3H) , 7,10 (s, 1H)
6,29 (d, 1H, J = 2 Hz), 5,99 (d, 1H, J = 2 Hz) , 4,10 (t, 2H,
= 7 Hz), 3 ,90 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,96 (t, 2H, J = 7 Hz)
2,19 (s, 3H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 524 (M+H)+.
Příklad 312
Příprava sloučeniny 312 z tabulky 10
266 • 4
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
256, ale vychází se ze 135 mg (1,00 mmol) tetrahydro-3-thiofenamin-1,1-dioxidu a získá se 53,7 mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,45 min, hmotn. s. (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Příklad 313
Příprava sloučeniny 313 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 103 mg (1,00 mmol) 3-amino-2,2-dimethyl-l-propanolu a získá se 69,2 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,10 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,29 (s, 1H) ,
7,82 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,66 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,62 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,39-7,48 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 4,05
(t, 2H, J = 7 Hz) , 3,82 (s, 3H), 3,07 (d, 2H, J = 7 Hz) , 2,80
(t, 2H, J = 7 Hz), , 0,70 (s, 3H), 0,69 (s, 3H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 516 (M+H)+.
Příklad 314
Příprava sloučeniny 314 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 113 mg (1,00 mmol) dihydrochloridu 3-(aminomethyl)-thiofenu a získá se 122,5 mg (výtěžek 100 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky. HPLC/LCMS (RT): 1,56 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 526 (M+H)+.
Příklad 315
Příprava sloučeniny 315 z tabulky 10 φφ
267 φφ φ φ ·
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 0,10 ml (1,0 mmol) thiomorfolinu a získá se 21 mg (výtěžek 20 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH -NM R ( DMSO d6) : 10,27 (s, 1H) , 9,80 (šs, 1H) , 8,52 (s, 1H) ,
7, 96 (d, 2H), 7,94 (s, 1H) , 7,81 (d, 2H) , 7,71 (d, 2H), 7,49-
7, 63 (m, 3H), 7,28 (s, 1H) , 4,48 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H), 3,10-
3, 55 (m, 6H), 2,78-2,95 (m, 4H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 515,7 (M+H)+.
Příklad 316
Příprava sloučeniny 316 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 50 mg (0,26 mmol) N-(2-hydroxyethyl)-1(2-aminoethyl)morfolinu a získá se 59 mg (výtěžek 49 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,09 (s Z 1H) , 9,30 (s, 1H) , 8,29 (s Z 1H) ,
7,81 (d , 2H, J = 7 Hz), 7, 70 (s, 1H) , 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7, 62 (d , 2H, J = 8 Hz) , 7, 38 -7,47 (m, 3H) , 7,04 (s, 1H) Z 4,29
(m, 1H) , 4,03 í (t, 2H, J = 7 Hz) , 3,81 (s, 3H) , 3,35-3, 42 (m,
4H) , 3, 31 (m, 2H) , 2,82 (t Z 2H, J = 7 Hz) , 2,59 (t, 4H, J = 7
Hz), 2,53 (m, 2H), 2,13-2,30 (m, 6H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 585 (M-H)'.
Příklad 317
Příprava sloučeniny 317 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 0,097 ml (1,00 mmol) diethanolaminu a získá se 4 9 mg (výtěžek 47 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
• ·
268
4» «4 ·
4 4 4« • · 4 4 4 • » 4 49444
4 4 4
1H-NMR (DMSO d6) : 10,31 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,51 (s, 1H) ,
8,06 (d, 2H, J = 7 Hz), 7, 93 (s, 1H), 7,86 (d, . 2H, J = 8 Hz) ,
7,81 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,60 -7,70 (m, 3H) , 7,26 (s, 1H), 4,37
(t, 2H, J = 7 Hz) , 4,25 (t, 2H, J = 7 Hz) , 4,03 (s, 3H), 3,52
(m, 4H), 3,08 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,79 (t, 4H, J = 7 Hz), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 517,9 (M+H)+.
Příklad 318
Příprava sloučeniny 318 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 0,10 ml (1,00 mmol) piperidinu, po chromatografii na silikagelu za eluce směsí 0 až 5 % methanolu v dichlormethanu obsahujícím 2 % amoniaku se získá 34 mg (výtěžek 68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,50 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,99 (d, 2H, J =
7 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,76 (d, 2H, J =
8 Hz) , 7,54-7,64 (m, 3H) , 7,22 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,99 (s,
3H) , 3 ,32-3,45 (m, 4H), 2 ,76 (m, 2H), 1,54 (m, 4H) , 1,42 (m,
2H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 498 (M+H)+, (-ve ESI): 496 (M-H)'.
Příklad 319
Příprava sloučeniny 319 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 108 mg (1,0 mmol) 4-(aminomethyl)pyridinu a získá se 62,5 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,27 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 521 (M+H)+.
269 ·· 4 »* 44 * * · * « 4 « «
4444 44 4
44 4444444 4 4
4 4 4 4 4 4 • 44 44 4 44 4444
Příklad 320
Příprava sloučeniny 320 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 91 mg (1,00 mmol) 2-amino-l,3-propandiolu a získá se 45 mg (výtěžek 45 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,13 (s, 1H) , 9,34 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) ,
7,86 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,40-7,49 (m, 3H) , 7,08 (s, 1H) , 4,28 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,193,33 (m, 4H), 2,91 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,51 (m, 1H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 504 (M+H)+.
Příklad 321
Příprava sloučeniny 321 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 40,5 ml 2, ON roztoku (81 mmol) methylaminu v tetrahydrofuranu, po chromatografií na silikagelu za eluce směsí 1 až 5 % methanolu v dichlormethanu se získá 2,20 g (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,22 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) ,
7,98 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70-7,79 (m, 4H), 7,45- 7,60 (m,
3H), 7,15 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,90 (t, 2H) ,
2,37 (s, 3H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 444 (M+H) + f
hmotnostní spektrum (-ve ESI) : 442 (M-H) -
Příklad 322
Příprava sloučeniny 322 z tabulky 10 *
• · · • · · · • · ···· • · · »9 A «· • · · · o · · • · · • · ·
Λ A ΛΑΑ*
270 • ·
Do míchaného roztoku 150 mg (0,34 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)-amino) anilino)-6-methoxy-7-(N-methyl-3-aminoethoxy)chinazolinu a 34 mg (0,34 mmol) triethylaminu v 0,5 ml dimethylacetamidu se přidá 58 mg (0,51 mmol) methansulfonylchloridu a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 10 ml 2,ON chlorovodíkové kyseliny, vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se i) 10 ml vody, ii) 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a iii) 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se adsorbuje na silikagel a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 5 až 10 % methanolu v dichlormethanu a získá se 7 6 mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) ,
7,90 (d, 2H), 7,81 (s, 1H) , 7,70-7,80 (m, 4H), 7,45 -7,60 (m,
3H), 7,20 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3, 60 (t, 2H) ,
3,0 (s, 3H), 2,90 (t, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 522 (M+H)+, hmotnostní spektrum (-ve ESI): 520 (M-H)“.
Příklad 323
Příprava sloučeniny 323 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 73 mg (1,00 mmol) diethylaminu a získá se 28 mg (výtěžek 29 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,27 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 486 (M+H)+.
Příklad 324
Příprava sloučeniny 324 z tabulky 10 • · · • · · · · · · · • · · · · · ·· ·
OH 1 J ··········· · z /1 ·· ·····♦ ··· ···· ·· · ·· ····
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 99 mg (1,00 mmol) hexamethyleniminu a získá se 50 mg (výtěžek 49 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,41 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 512 (M+H)+.
Příklad 325
Příprava sloučeniny 325 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 75 mg (1,00 mmol) N-methylethanolaminu a získá se 45 mg (výtěžek 46 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,13 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 488 (M+H)+.
Příklad 326
Příprava sloučeniny 326 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 69 mg (1,00 mmol) 3-pyrrolinu a získá se 16 mg (výtěžek 16 % výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,26 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,44 (s, 1H) ,
7,97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,86 (s, 1H) , 7,77 (d, 2H, J = 8 Hz) ,
7,59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,53-7,60 (m, 3H) , 7,20 (s, 1H) , 5,82
(s, 2H), 4,22 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 3,55 (s, 4H), 3,07 (t,
2H, J = 6 Hz), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 482 (M+H)+.
Příklad 327
Příprava sloučeniny 327 z tabulky 10
272 φ φφ φφφ φφ φφφφ φφφ · φ φ φφφφ φφ φ
Ϊφ φφ φφφφφφφ · φ φ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φ φφ φφφφ
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 102 mg (1,00 mmol) N,N,N'-trimethylethylendiaminu a získá se 41 mg (výtěžek 40 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,04 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 515 (M+H)+.
Příklad 328
Příprava sloučeniny 328 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 100 mg (1,00 mmol) N-methylpiperazinu a získá se 43 mg (výtěžek 42 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,11 min; hmotnostní s. (+ve ESI): 513 (M+H)+.
Příklad 329
Příprava sloučeniny 329 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 126 mg (1,00 mmol) N-cyklopropylpiperazinu a získá se 16 mg (výtěžek 14 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,24 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 539 (M+H)+.
Příklad 330
Příprava sloučeniny 330 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 101 mg (1,00 mmol) 5-prolinolu a získá se 56 mg (výtěžek 55 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,21 min; hmotnostní s. (+ve ESI): 514 (M+H)+.
I • · · ·
273 •· · ·· ·· • · · · · · • · · · · · ······· 9 · • · · · · ·« 9 ······
Příklad 331
Příprava sloučeniny 331 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 101 mg (1,00 mmol) 4-hydroxypiperidinu
a získá se 61 mg (výtěžek 59 %) ve formě bílé pevné látky.
XH -NMR (DMSO d6) : 9,50 (s, IH) , 8,45 (s, IH) , 8,01 (d, 2H, J =
7 Hz) , 7,86 (s, IH), 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,76 (d, 2H, J =
8 Hz) , 7,54-7,64 (m, 3H), 7,22 (s, IH), 4,59 (m, IH), 4,26 (m,
2H), 4,00 (s, 3H), 3,49 (m, IH) , 2,87 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) ,
2,20 (m, 2H), 1,75 (m 2H), 1,42 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 514 (M+H)+.
Příklad 332
Příprava sloučeniny 332 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 199 mg (1,00 mmol) N-(2-(1-morfolino)ethyl)piperazinu a získá se 19 mg (výtěžek 16 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,09 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 612 (M+H)+.
Příklad 333
Příprava sloučeniny 333 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 144 mg (1,00 mmol) N-(3-hydroxy-propyl)piperazinu a získá se (53 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,11 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 557 (M+H)+.
·· ··
Příklad 334
274 ft · *· · ·
Příprava sloučeniny 334 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 89 mg (1,00 mmol) N-ethylethanolaminu a získá se 36 mg (výtěžek 36 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,20 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 502 (M+H)+.
Příklad 335
Příprava sloučeniny 335 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 87 mg (1,00 mmol) 3-hydroxypyrrolidinu a získá se 35 mg (výtěžek 35 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,26 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) ,
7,97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz),
7,75 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,53-7,60 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 4,74 (s, 1H) , 4,23 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 2, 68-2,92 (m, 5H), 2,00 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 500 (M+H)+.
Příklad 336
Příprava sloučeniny 336 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 84 mg (1,00 mmol) N-methyl-2-kyanoethylaminu a získá se 75 mg (výtěžek 75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,50 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,86 (s, 1,H), 15 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,76 (d, 2H,
275 • 44 44 · 4» 94
4449 4 · 4 · ·4 «
9 4 4 4 4 «9 ·
4 4 4499444 4 f>
• 4 4 4 t 9 4
9499499 44 0 44 4999
J= 8 Hz), 7,54-7,64 (m, 3H), 7,22 (S, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,93 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,81 (m, 2H) , 2,72 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 497 (M+H)+.
Příklad 337
Příprava sloučeniny 337 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 168 mg 4-piperidinopiperidinu a získá se 57 mg (výtěžek 49 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,13 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 581 (M+H)+.
Příklad 338
Příprava sloučeniny 338 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 115 mg (1,00 mmol) 2,6-dimethylmorfolinu a získá se 37 mg (výtěžek 35 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,36 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 528 (M+H)+.
Příklad 339
Příprava sloučeniny 339 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 128 mg (1,00 mmol) N-acetylpiperazinu a získá se 60 mg (výtěžek 55 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,16 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 541 (M+H)+.
276
9
Příklad 340
Příprava sloučeniny 340 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 71 mg (1,00 mmol) N-methylallylaminu a získá se 38 mg (výtěžek 39 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT) : 3,29 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 484 (M+H)+.
Příklad 341
Příprava sloučeniny 341 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 85 mg (1,00 mmol) 2-methylpyrrolidinu a získá se 80 mg (výtěžek 80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,31 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 498 (M+H)+.
Příklad 342
Příprava sloučeniny 342 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 87 mg (1,00 mmol) N-ethylisopropylaminu a získá se 29 mg (výtěžek 29 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,36 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 500 (M+H)+.
Příklad 343
Příprava sloučeniny 343 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 98 mg (1,00 mmol) N-ethyl-2-kyanoethyl• · • «4 4· 4 4·
4 « 4 4 4 4 · r-. 4 4 4 4 4 4 4 £ ! ! 4 4 · · 4 4444 4 4 • 4 4 4 4 4
4444444 44 4 44 aminu a získá se 51 mg (výtěžek 50 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,27 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 511 (M+H)+.
Příklad 344
Příprava sloučeniny 344 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 87 mg (1,00 mmol) N-methyl-2-methylpropylaminu a získá se 25 mg (výtěžek 25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,44 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 500 (M+H)+.
Příklad 345
Příprava sloučeniny 345 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 114 mg (1,00 mmol) N-ethylpiperazinu a získá se 91 mg (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,50 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H, J =
7 Hz) r 7,86 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,77 (d, 2H, J =
8 Hz) 1 7,53-7,63 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,99 (s,
3H), 2, 79 (m, 2H), 2,30-2,65 (m, 8H), 2,31 (q, 2H, J = 7 Hz) ,
1,00 (t , 3H, J = 7 Hz);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 527 (M+H)+.
Příklad 346
Příprava sloučeniny 346 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
256, ale vychází se ze 180 mg (1,00 mmol) N-(4-fluorfenyl)4 »· 4· 4 44 4· • · 4 4 4*4 · · 4 · _ _ _ * 44444 ··«
278 5 * * · · ··♦♦ * 4 4 · “· rv · · 444444 ··· 4444 44 4 «4 «444 piperazinu a získá se 87 mg (výtěžek 72 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,48 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,96 (d, 2H, J =
Hz), 7,83 (s, 1H), 7,78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,72 (d, 2H, J =
Hz), 7,50-7,61 (m, 3H), 7,20 (s, 1H) , 7,03 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 4,28 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 3,08 (m, 4H) , 2,85 (m, 2H) , 2,67 (m, 4H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 593 (M+H)+.
Příklad 347
Příprava sloučeniny 347 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 133 mg (1,00 mmol) thiazolin-2-karboxylové kyseliny. Získá se 48 mg (výtěžek 44 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,39 min; hmotnostní s. (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Příklad 348
Příprava sloučeniny 348 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 129 mg (1,00 mmol) 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu a získá se 75 mg (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,50 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H), 8,00 (d, 2H, J =
Hz), 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,76 (d, 2H, J =
Hz), 7,54-7,64 (m, 3H), 7,22 (s, 1H) , 4,35 (m, 1H), 4,26 (m,
2H), 3,99 (s, 3H), 3,40-3,48 (m, 2H) , 2,99 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,39 (m, 3H), 1,19 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 542 (M+H)+.
279
44 ·· * 4· 44 • 4 4 4 · · · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 · < 4 • · 9 9 9999999 * 4 • 4 444 444
444 4444 44 4 44 4444
Příklad 349
Příprava sloučeniny 349 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 122 mg (1,00 mmol) N-methyl-3-(aminomethyl)pyridinu a získá se 21 mg (výtěžek 20 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,13 min; hmotnostní s. (+ve ESI): 535 (M+Hj+.
Příklad 350
Příprava sloučeniny 350 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 122 mg (1,00 mmol) N-methyl-2-(aminomethyl)pyridinu a získá se 62 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,50 (s, IH) , 8,50 (d, IH, J = 5 Hz), 8,45 (s, IH), 8,00 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,89 (s, IH), 7,75-7,84 (m,
5H), 7,53-7, 64 (m, 4H) , 7,27 (m, IH) , 7,23 (s, IH) , 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,79 (s, 2H) , 2,90 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,36 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 535 (M+H)+.
Příklad 351
Příprava sloučeniny 351 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 99 mg (1,00 mmol) 2,5-dimethylpyrrolidinu a získá se 36 mg (výtěžek 35 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,39 min; hmotnostní s. (+ve ESI): 512 (M+H)+.
280 • toto · · to ·· · to to to * to · · · «to·· • · · · · · toto « • · · · to to to to to to to · « • to «·· toto· «·· «··· ·· · >« ·«··
Příklad 352
Příprava sloučeniny 352 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 183 mg (1,00 mmol) 1,2,3,6-tetrahydropiperidinu a získá se 29 mg (výtěžek 29 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,27 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 496 (M+H)+.
Příklad 353
Příprava sloučeniny 353 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se z 99 mg (1,00 mmol) 4-methylpiperidinu a získá se 15 mg (výtěžek 14 %) ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,46 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 512 (M+H)+.
Příklad 354
Příprava sloučeniny 354 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 130 mg (1,00 mmol) N-(2-hydroxyethyl)piperazinu a získá se 75 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené
v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,50 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,99 (d, 2H, J =
7 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,74 (d, 2H, J =
8 Hz) , 7,54-7,64 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,26 (m,
2H), 3, 98 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 7 Hz), 2, 40-
2,70 (m, 10H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 484 (M+H)+.
281 • 99 99 9 ·· «· • 9 9 9 9 · 9 ····
9 · · 9 · 9 · ♦
9 9 9 99999·· 9 » » 9 9 9 9 999
9999999 99 9 9 9 «999
Příklad 355
Příprava sloučeniny 355 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 256, ale vychází se ze 129 mg (1,00 mmol) 2-(2-hydroxyethyl)piperidinu a získá se 48 mg (výtěžek 44 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 3,30 min, hmotnostní s. (+ve ESI): 542 (M+H)+.
Příklad 356
Příprava sloučeniny 356 z tabulky 10
Směs 100 mg (0,202 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy-7-(2-bromethoxy)chinazolinu a 5 ml dimethylformamidu se 2 hodiny zahřívá s přebytkem 2-ethylimidazolinu v přítomnosti 56 mg (0,405 mmol) uhličitanu draselného na 100 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, do reakční směsi se přidá voda a pH se upraví na 4 pomocí 2, ON chlorovodíkové kyseliny. Pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu a získá se 48 mg (výtěžek 46 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,89 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,99 (d,
2H), 7,94 (d, 2H), 7,65 (d, 2H) , 7,63 (d, 1H) , 7,56 (t, 2H),
7,33 (s, 1H), 4,44 (t, 2H) , 4,01 (m, 7H) , 3,81 (t, 2H), 2,80
(q, 2H), 1,26 (t, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 511 (M+H)+.
Příklad 357
Příprava sloučeniny 357 z tabulky 10
Postupuje se analogickým postupem k popsanému u syntézy sloučeniny 356, ale vychází se ze 460 mg (2,13 mmol) imidazolinu,
282 • 44 4*4 44 44
4* 4·* 4 4 4 ·
4 4444 4« «
4 44 4444444 4 · » 4 4 4 4 4 4 4
4·4 44·· ·· · 4* 4444 směs se zahřívá 2 hodiny na 80 °C a získá se 150 mg (výtěžek 44 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,47 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,95 (d, 2H) ,
7,85 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,57 (d, 1H) 7,52
(t, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,24 (t, 2H) , 3,95 (s,
3H), 3,60 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,27 (t, 2H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 483 (M+H)+.
Příklad 358
Příprava sloučeniny 358 z tabulky 11
Roztok 92,5 mg (0,20 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)6-methoxy-7-(3-chlorpropoxy)chinazolinu ve 2,0 ml dimethylacetamidu se zahřívá s 15,0 mg (0,10 mmol) jodidu sodného a 102 mg (1,00 mmol) N-acetylethylendiaminu 24 hodin na 100 °C. Reakční směs se nechá ochladnout, přidá se 0,50 ml methanolu a reakční směs se absorbuje na normální silikagel a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 0 až 20 % methanolu v dichlormethanu obsahujícím 1 % vodného amoniaku a získá se 45,6 mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,21 min, hmotn. s. (+ve ESI): 529,4 (M+H)+.
Příklad 359
Příprava sloučeniny 359 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 88 mg (1,0 mmol) hydrochloridu L-alaninamidu a získá se 18,7 mg (výtěžek 18 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,27 min, hmotn. s. (+ve ESI): 515,4 (M+H)+.
283
44
4 4 4
4 4 • 4 ·
4 4
4* «44 4
Příklad 360
Příprava sloučeniny 360 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 57 mg (1,00 mmol) cyklopropylaminu a získá se 15,5 mg (výtěžek 16 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,42 min, hmotn. s. (+ve ESI): 484,3 (M+H)+.
Příklad 361
Příprava sloučeniny 361 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 71 mg (1,00 mmol) cyklopropanmethylaminu a získá se 64,3 mg (výtěžek 65 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,56 min, hmotn. s. (+ve ESI): 498,4 (M+H)+.
Příklad 362
Příprava sloučeniny 362 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 71 mg (1,00 mmol) cyklobutylaminu a získá se 17,5 mg (výtěžek 18 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,40 min, hmotn. s. (+ve ESI): 498,4 (M+H)+.
Příklad 363
Příprava sloučeniny 363 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
358, ale vychází se z 85 mg (1,00 mmol) a získá se 15,7 mg
284
9· 9 9» 99 · · 9 9>99
999· 99 9 * · 9 9999999 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 · 99 <999 (výtěžek 15 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,58 min, hmotn. s. (+ve ESI): 512,4 (M+H)+.
Příklad 364
Příprava sloučeniny 364 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 125 mg (1,0 mmol) 1-(3-aminopropyl)imidazolu a získá se 113,8 mg (výtěžek 103 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 4,90 min, hmotn. s. (+ve ESI): 552,7 (M+H)+.
Příklad 365
Příprava sloučeniny 365 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 99 mg (1,00 mmol) cyklohexylaminu a získá se 158,2 mg (výtěžek 150 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,55 min, hmotn. s. (+ve ESI): 526,4 (M+H)+.
Příklad 366
Příprava sloučeniny 366 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 115 mg (1,00 mmol) 4-aminocyklohexanolu a získá se 52,6 mg (výtěžek 49 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,24 min, hmotn. s. (+ve ESI): 542,4 (M+H)+.
··
285 • · · · · · · • · · · · · · • · *···· · · · · w · · · · · ·· · ·♦····
Příklad 367
Příprava sloučeniny 367 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 113 mg (1,00 mmol) cyklohexanmethylaminu a získá se 126,5 mg (výtěžek 117 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,76 min, hmotn. s. (+ve ESI): 540,4 (M+H)+.
Příklad 368
Příprava sloučeniny 368 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 105 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-methyl1,3-propandiolu a získá se 52 mg (výtěžek 49 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,21 min; hmotn. s. (+ve ESI): 532,3 (M+H)+.
Příklad 369
Příprava sloučeniny 369 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 121 mg (1,00 mmol) tris(hydroxymethyl)methylaminu a získá se 27 mg (výtěžek 25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,14 min, hmotn. s. (+ve ESI): 548,3 (M+H)+.
Příklad 370
Příprava sloučeniny 370 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
358, ale vychází se ze 119 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-ethyl-l,3• φφ φφ φ φφ φφ φφφφ φφφ φφφφ
ΟΟΖ· · φφφφ· ΦΦΦ /οη · > φ * · φφφφ φφφ φ « V φ φ φφφ ΦΦΦ φφφ φφφφ φφ φ φφ φφφφ propandiolu a získá se 55,5 mg (výtěžek 51 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,20 min, hmotn. s. (+ve ESI): 546,4 (M+H)+.
Příklad 371
Příprava sloučeniny 371 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 117 mg (1,00 mmol) (S)-leucinolu a získá se 75 mg (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,46 min, hmotn. s. (+ve ESI): 544,4 (M+H)+.
Příklad 372
Příprava sloučeniny 372 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 101 mg (1,00 mmol) tetrahydrofurfurylaminu a získá se 73,8 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,43 min, hmotn. s. (+ve ESI): 528,4 (M+H)+.
Příklad 373
Příprava sloučeniny 373 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 128 mg (1,00 mmol) isonipekotamídu a získá se 109,8 mg (výtěžek 99 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,18 min, hmotn. s. (+ve ESI): 555,4 (M+H)+.
287
• 4 • 4 4
4 4 4 •4444 · 4 • 4 4
Příklad 374
Příprava sloučeniny 374 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 130 mg (1,00 mmol) 4-(2-aminoethyl)morfolinu a získá se 79,4 mg (výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,08 min, hmotn. s. (+ve ESI): 557,4 (M+H)+.
Příklad 375
Příprava sloučeniny 375 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 89 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-methyl-lpropanolu a získá se 59,2 mg (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,33 min, hmotn. s. (+ve ESI): 516,4 (M+H)+.
Příklad 376
Příprava sloučeniny 376 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 103 mg (1,00 mmol) 3-amino-3-methyl-lbutanolu a získá se 47,7 mg (výtěžek 45 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,27 min, hmotn. s. (+ve ESI): 530,4 (M+H)+.
Příklad 377
Příprava sloučeniny 377 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
358, ale vychází se z 59 mg (1,00 mmol) isopropylaminu a získá ·· *
288 • · · « · « · · · • · · · · ♦ · 4 • 9 9 9 9999 9 9 9 · • < · 9 9 9 9
999 9999 99 9 99 9999 se 65,4 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,32 min, hmotn. s. (+ve ESI): 486,3 (M+H)+.
Příklad 378
Příprava sloučeniny 378 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 75 mg (1,00 mmol) 2-amino-l-propanolu a získá se 63,8 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,18 min, hmotn. s. (+ve ESI): 502,4 (M+H)+.
Příklad 379
Příprava sloučeniny 379 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 89 mg (1,00 mmol) D-2-amino-l-butanolu a získá se 70,7 mg (výtěžek 69 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,22 min, hmotn. s. (+ve ESI).: 516,4 (M+H)+.
Příklad 380
Příprava sloučeniny 380 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 91 mg (1,00 mmol) 3-amino-l,2-propandiolu a získá se 22,1 mg (výtěžek 21 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,66 min, hmotn. s. (+ve ESI): 518,4 (M+H)+.
289 »0* ·· « ·0 00 • 0 · · · 0 4 «000 · 0000 00 0 • 0 00 ···»··« 0 9
000 000 »00 0000 ·· 0 «9 0000
Příklad 381
Příprava sloučeniny 381 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 75 mg (1,00 mmol) 2-methoxyethylaminu a získá se 67,1 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,47 min, hmotn. s. (+ve ESI): 5,02,4 (M+H)+.
Příklad 382
Příprava sloučeniny 382 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 105 mg (1,00 mmol) 2-(2-aminoethoxy)ethanolu a získá se 75,8 mg (výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,24 min, hmotn. s. (+ve ESI): 532,4 (M+H)+.
Příklad 383
Příprava sloučeniny 383 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 77 mg (1,00 mmol) hydrochloridu 2-merkaptoethylaminu a získá se 31,8 mg (výtěžek 33 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,81 min: hmotn. s. (+ve ESI): 488,3 (M+H)+.
Příklad 384
Příprava sloučeniny 384 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
358, ale vychází se ze 105 mg (1,00 mmol) 2-(ethylthio)ethyl290 • 44 44 ·
3 4 4 4 4
4 4444 44 4
4 «4 4444444 4 4 • 4 444 444
444 4444 44 4 44 4444 aminu a získá se 194,4 mg (výtěžek 193 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,92 min, hmotn. s. (+ve ESI): 504,3 (M+H)+.
Příklad 385
Příprava sloučeniny 385 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 130 mg (1,0 mmol) 3-diethylaminopropylaminu a získá se 25,3 mg (výtěžek 24 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,02 min, hmotn. s. (+ve ESI): 532,2 (M+H)+.
Příklad 386
Příprava sloučeniny 386 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 103 mg (1,00 mmol) 3-ethoxypropylaminu a získá se 15,9 mg (výtěžek 14 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,44 min, hmotn. s. (+ve ESI): 557,4 (M+H)+.
Příklad 387
Příprava sloučeniny 387 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 75 mg (1,00 mmol) 3-amino-l-propanolu a získá se 112,7 mg (výtěžek 106 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5:23 min, hmotn. s. (+ve ESI): 530,4 (M+H)+.
t *· · 99 99 • 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 r\ i · 9 9999 99 9
2yl · · » · · 9999 9 9 9 « • · 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 9 99 9999
Příklad 388
Příprava sloučeniny 388 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 103 mg (1,00 mmol) 5-amino-l-pentanolu a získá se 11,9 mg (výtěžek 12 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,37 min, hmotn. s. (+ve ESI): 502,4 (M+H)+.
Příklad 389
Příprava sloučeniny 389 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 114 mg (1,00 mmol) D-prolinamidu a získá se 15,4 mg (výtěžek 15 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT) 5,34 min, hmotn. s. (+ve ESI): 530:4 (M+H)+.
Příklad 390
Příprava sloučeniny 390 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 97 mg (1,00 mmol) 3-amino-5-methylpyrazolu a získá se 150,6 mg (výtěžek 139 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,52 min, hmotn. s. (+ve ESI): 541,3 (M+H)+.
Příklad 391
Příprava sloučeniny 391 z tabulky II
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 129 mg (1,00 mmol) hydrochloridu 1292 • · · · · · · • · · · · · ·
9 9 9 9 9 ·
9999999 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 aminomethyl-l-cyklohexanolu a získá se 153,9 mg (výtěžek 147 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,54 min, hmotn. s. (+ve ESI): 5,24,4 (M+H)+.
Příklad 392
Příprava sloučeniny 392 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 117 mg (1,00 mmol) 2-amino-l-hexanolu a získá se 52,6 mg (výtěžek 47 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,53 min, hmotn. s. (+ve ESI):, 556,7 (M+H)+.
Příklad 393
Příprava sloučeniny 393 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 111 mg (1,00 mmol) 5-methyl-2-furanmethanaminu a získá se 63,1 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,58 min, hmotn. s. (+ve ESI): 544,4 (M+H)+.
Příklad 394
Příprava sloučeniny 394 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 103 mg (1,00 mmol) 3-amino-2,2-dimethyl-l-propanolu a získá se 151 mg (výtěžek 140 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,38 min, hmotn. s. (+ve ESI): 538,3 (M+H)+.
293 • ·· · · · ·· ·· ···· · · · ···· • ····· · · · • · · · ······· · · • · ··· · · · ··· ···· ·· · ·· ····
Příklad 395
Příprava sloučeniny 395 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 113 mg (1,00 mmol) dihydrochloridu 3aminomethylthiofenu a získá se 113,4 mg (výtěžek 107 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,64 min, hmotn. s. (+ve ESI): 530:4 (M+H)+.
Příklad 396
Příprava sloučeniny 396 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 61 mg (1,00 mmol) ethanolaminu a získá se 46,1 mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,19 min, hmotn. s. (+ve ESI): 540,3 (M+H)+.
Příklad 397
Příprava sloučeniny 397 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 113 mg (1,00 mmol) thiofen-2-methylaminu a získá se 10,8 mg (výtěžek 10 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,64 min, hmotn. s. (+ve ESI): 540,3 (M+H)+.
Příklad 398
Příprava sloučeniny 398 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 0,11 ml (1,1 mmol) piperidinu a vynechá • · • · • ·
294 se jodid sodný jako katalyzátora získá se 18,7 mg (výtěžek 18 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) ,
7,95 (d, 2H), 7,83 (s, 30 1H) , 7,67-7,82 (m, 4H) , 7,45-7,63 (m, 3H) , 7,15 (s, 1H) , 4,15 (t, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 2,26-2,47 (m, 6H) , 1, 85-2,00 (m, 2H), 1,44-1, 56 (m, 4H) , 1,30-1,44 (m,
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 512,6 (M+H)+.
Příklad 399
Příprava sloučeniny 399 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 0,09 ml (1,1 mmol) pyrrolidinu a získá se 38 mg (výtěžek 36 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NW [R (DMSO d 6) : 10,23 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) ,
7,97 (d, 2H), 7,84 (s, 1H) , 7,68 -7,82 (m, 4H), 7,46-7,63 (m,
3H) , 7,14 (s, 1H), 4,17 (t, 2H) , 3, 95 (s, 3H), 2,40-2,63 (m,
6H) , 1,89-2,02 (m, 2H), 1, 60· -1,77 (m, 2J H) ,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 498,6 (M+H)+.
Příklad 400
Příprava sloučeniny 400 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 0,12 ml (1,1 mmol) N-methylpiperazinu a získá se 47 mg (výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,23 (1H, s) , 9,44 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,96 (d, 2H), 7,84 (s, 1H) , 7,68-7,82 (m, 4H) , 7,47-7,62 (m,
« ·
295
3H), 7,14 (s, 1H), 4,15 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 2,22-2,50 (m,
10H), 2,14 (s, 3H), 1,85-1, 99 (m, 2H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 527,6 (M+H)+.
Příklad 401
Příprava sloučeniny 401 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 0,11 ml (1,1 mmol) diethylaminu a získá se 4 9 mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) ,
7,95 (d, 2H), 7,84 (s, 1H) , 7,70 -7,81 (m, 4H), 7,46- 7,62 (m,
3H), 7,14 (s, 1H), 4,16 (t, 2H) , 3, 95 (s, 3H), 2,56 (t, 2H) ,
2,50 (q, 4H), 1,82-1,94 (m, 2H), 0,95 (t, 6H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 500,6 (M-f-H)+.
Příklad 402
Příprava sloučeniny 402 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 0,110 ml (1,1 mmol) diethanolaminu a získá se 24 mg (výtěžek 27 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H), 8,41 (s, 1H),
7,96 (d, 2H), 7,84 (s, 1H) , 7,68· -7,82 (m, 4H), 7,46-7,63 (m,
3H), 7,16 (s, 1H), 4,30 (t, 2H) , 4,18 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) ,
3,34-3,49 (m, 4H), 2,64 (t, 2H) , 2,44- 2,60 (m, 4H), 1,82-1,95
(m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 532,6 (M+H)+.
• ·
296
Příklad 403
Příprava sloučeniny 403 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358 ale vychází se ze 114 mg (1,0 mmol) N,N'-dimethyl-3-aminopyrolidinu a získá se 85 mg (výtěžek 78 %) ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,08 min, hmotn. s. (+ve ESI): 541 (M+H)+.
Příklad 404
Příprava sloučeniny 404 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 102 mg (1,0 mmol) 2-(N-methylamino) -Nmethylacetamidu a získá se 30 mg (výtěžek 28 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,44 min, hmotn. s. (+ve ESI): 529 (M+H)+.
Příklad 405
Příprava sloučeniny 405 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 100 mg (1,0 mmol) 2-oxopiperazinu a získá se 80 mg (výtěžek 76 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,35 min, hmotn. s. (+ve ESI): 527 (M+H)+.
Příklad 406
Příprava sloučeniny 406 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 103 mg (1,0 mmol) 3-amino-4-hydroxytet297 • ·♦ ·· · ·· ·· ···· ♦ · · · · · · • ··*·· · · · • · ·· ······· · · • · ··· ··· ··· ···· ·· · ·· ···· rahydrofuranu a získá se 18 mg (výtěžek 17 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,30 min, hmotn. s. (+ve ESI): 530 (M+H)+.
Příklad 407
Příprava sloučeniny 407 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 99 mg (1,0 mmol) 4-methylpiperidinu a získá se 96 mg (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,59 min, hmotn. s. (+ve ESI): 526 (M+H)+.
Příklad 408
Příprava sloučeniny 408 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 113 mg (1,0 mmol) 3,5-dimethylpiperidinu a získá se 85 mg (výtěžek 79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,68 min, hmotn. s. (+ve ESI): 540 (M+H)+.
Příklad 409
Příprava sloučeniny 409 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 145 mg (1,0 mmol) N-methyl-3-amino-4hydroxy-4-methyltetrahydropyranu získá se 11 mg (výtěžek 10 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,52 min, hmotn. s. (+ve ESI): 572 (M+H)+.
298 • · ·* · ·· ·· • · · · · ···· • · · · · · · · • ·· ······· · · • 9 9 9 9 9 9 • 9990 99 9 99 9999
Příklad 410
Příprava sloučeniny 410 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 83 mg (1,0 mmol) 3-aminocyklopent-l-enu a získá se 76 mg (výtěžek 75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,64 min, hmotn. s. (+ve ESI): S 10 (M+H)+.
Příklad 411
Příprava sloučeniny 411 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 117 mg (1,0 mmol) (2S, 4R)-2-(hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidinu a získá se 80 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,26 min; hmotn. s. (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Příklad 412
Příprava sloučeniny 412 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 131 mg (1,0 mmol) trans-N-methyl-3-hydroxy-4-aminotetrahydropyranu a získá se 58 mg (výtěžek 52 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,38 min, hmotn. s. (+ve ESI): 558 (M+H)+.
Příklad 413
Příprava sloučeniny 413 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 99 mg (1,0 mmol) N-methylcyklobutylme299 ·* ·* · 4» »· · 4 »44 4 · 4 4
4 · » · 4 «· *
4 44 44444·· · ·
444 444
444 4444 44 4 44 4444 thylaminu a získá se 83 mg (výtěžek 79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,60 min, hmotn. s. (+ve ESI): 526 (M+H)+.
Příklad 414
Příprava sloučeniny 414 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 73 mg (1,0 mmol) 3-hydroxyazetidinu a získá se 19 mg (výtěžek 19 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,40 min, hmotn. s. (+ve ESI): 500 (M+H)+.
Příklad 415
Příprava sloučeniny 415 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 84 mg (1,0 mmol) N-methyl-3-kyanomethylaminu a získá se 63 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,33 min, hmotn. s. (+ve ESI): 511 (M+H)+.
Příklad 416
Příprava sloučeniny 416 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 144 mg (1,0 mmol) N-methyl-1-(2-aminoethyl)morfolinu a získá se 91 mg (výtěžek 80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,38 min, hmotn. s. (+ve ESI): 571 (M+H)+.
300 • 9 99 9 99 »9
9» 9 9 9 9999
9 · · 9 9 9 9
9 · 9 999* 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9999 99 9 «9 99<9
Příklad 417
Příprava sloučeniny 417 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 144 mg (1,0 mmol) 1- (2-methoxy-ethyl) piperazinu a získá se 52 mg (výtěžek 46 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,44 min, hmotn. s. (+ve ESI): 571 (M+H)+.
Příklad 418
Příprava sloučeniny 418 z tabulka 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 115 mg (1,0 mmol) 2,6-dimethylmorfolinu a získá se 38 mg (výtěžek 35 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,47 min, hmotn. s. (+ve ESI): 542 (M+H)+.
Příklad 419
Příprava sloučeniny 419 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 103 mg (1,0 mmol) thiomorfolinu a získá se 69 mg (výtěžek 65 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,52 min, hmotn. s. (+ve ESI): 530 (M+H)+.
Příklad 420
Příprava sloučeniny 420 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 99 mg (1,0 mmol) 2-methylpiperidinu a
301 získá se 103 mg (výtěžek formě bílé pevné látky.
%) sloučeniny uvedené v názvu ve
HPLC/LCMS (RT): 5,46 min, hmotn. s. (+ve ESI): 526 (M+H)+.
Příklad 421
Příprava sloučeniny 421 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 113 mg (1,0 mmol) 2,6-dimethylpiperidinu a získá se 69 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,60 min, hmotn. s. (+ve ESI): 540 (M+H)+.
Příklad 422
Příprava sloučeniny 422 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 115 mg (1,0 mmol) 2-piperidinmethanolu a získá se 66 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,46 min, hmotn. s. (+ve ESI): 542 (M+H)+.
Příklad 423
Příprava sloučeniny 423 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 101 mg (1,0 mmol) 3-hydroxypiperidinu a získá se 89 mg (výtěžek 84 %) ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,31 min, hmotn. s. (+ve ESI): 528 (M+H)+.
Příklad 424
Příprava sloučeniny 424 z tabulky 11 • · • ·
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 69 mg (1,0 mmol) 3-pyrrolinu a získá se 33 mg (výtěžek 33 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 6,46 min, hmotn. s. (+ve ESI): 494 (M+H)+.
Příklad 425
Příprava sloučeniny 425 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 133 mg (1,0 mmol) bis (2-methoxyethyl) aminu a získá se 43 mg (výtěžek 38 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,50 min, hmotn. s. (+ve ESI): 560 (M+H)+.
Příklad 426
Příprava sloučeniny 426 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 101 mg (1,0 mmol) 4-hydroxypiperidinu a získá se 90 mg (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,25 min; hmotn. s. (+ve ESI): 528 (M+H)+.
Příklad 427
Příprava sloučeniny 427 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 114 mg (1,0 mmol) L-prolinamidu a získá se 87 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,40 min, hmotn. s. (+ve ESI): 541 (M+H)+.
303
Příklad 428
Příprava sloučeniny 428 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 128 mg (1,0 mmol) 1-isopropylpiperazinu a získá se 22 mg (výtěžek 20 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,44 min, hmotn. s. (+ve ESI): 555 (M+H)+.
Příklad 429
Příprava sloučeniny 429 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 115 mg (1,0 mmol) Nmethyltetrahydrofurfurylaminu a získá se 106 mg (výtěžek 98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,52 min, hmotn. s. (+ve ESI): 542 (M+H)+.
Příklad 430
Příprava sloučeniny 430 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 163 mg (1,0 mmol) hydrochloridu 4-acetylpiperidinu a získá se 55 mg (výtěžek 50 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,59 min, hmotn. s. (+ve ESI): 554 (M+H)+.
Příklad 431
Příprava sloučeniny 431 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 87 mg (1,0 mmol) (R)-3-pyridinolu a zís• · • ·
304 • · · · · · • ·· ·····«· • · · · · • · · «· · ká se 100 mg (výtěžek 97 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,34 min, hmotn. s. (+ve ESI): 514 (M+H)+.
Příklad 432
Příprava sloučeniny 432 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 128 mg (1,0 mmol) l-methyl-4-(methylamino)piperidinu a získá se 83 mg (výtěžek 75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,10 min, hmotn. s. (+ve ESI): 555 (M+H)+.
Příklad 433
Příprava sloučeniny 433 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je 358, ale vychází se ze 154 mg (1,0 mmol) piperidinu a získá se 103 mg (výtěžek 89 %) v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,07 min, hmotn. s. (+ve ESI): 581 (M+H)+.
Příklad 434
Příprava sloučeniny 434 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 114 mg (1,0 mmol) 1-methylhomopiperazinu a získá se 63 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
popsáno v příkladu 4-(1-pyrrolidinyl)sloučeniny uvedené
HPLC/LCMS (RT): 5,03 min, hmotn. s. (+ve ESI): 541 (M+H)+.
• · • · · · · · • · · · · · · • ····♦ · · , _ Λ - · ··«·····<·· ·
305 J.·..· ; ·..·
Příklad 435
Příprava sloučeniny 435 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází ze 126 mg (1,0 mmol) 4-amino-2,2-dimethyltetrahydropyranu a získá se 63 mg (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,44 min, hmotn. s. (+ve ESI): 556 (M+H)+.
Příklad 436
Příprava sloučeniny 436 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 128 mg (1,0 mmol) N-(2-hydroxyethyl)piperazinu a získá se 91 mg (výtěžek 82 %) ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,25 min; hmotn. s. (+ve ESI): 557 (M+H)+.
Příklad 437
Příprava sloučeniny 437 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 75 mg (1,0 mmol) 2-(methylamino)-ethanolu a získá se 81 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,24 min, hmotn. s. (+ve ESI): 502 (M+H)+.
Příklad 438
Příprava sloučeniny 438 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 101 mg (1,0 mmol) (S)-pyrrolidinmetha• ·
306 nolu a získá se 87 mg (výtěžek 83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,39 min, hmotn. s. (+ve ESI): 528 (M+H)+.
Příklad 439
Příprava sloučeniny 439 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 115 mg (1,0 mmol) 3-piperidinmethanolu a získá se 105 mg (výtěžek 97 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,34 min, hmotn. s. (+ve ESI): 542 (M+H)+.
Příklad 440
Příprava sloučeniny 440 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se ze 114 mg (1,0 mmol) cis-2,5-dimethylpiperazinu a získá se 91 mg (výtěžek 84 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,16 min, hmotn. s. (+ve ESI): 541 (M+H)+.
Příklad 441
Příprava sloučeniny 441 z tabulky 11
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 358, ale vychází se z 60 ml 2, ON roztoku (120 mmol) methylaminu v tetrahydrofuranu, po chromatografii na silikagelu za eluce směsí 5 až 10 % methanolu v dichlormethanu se získá 2,6 g (výtěžek 38 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
307 • • · 4 4 4 4 4 4 • 4 • · 9 • 4 • «4 4 4 4 4 4 4 • · 4 • 4 * · 4 ♦ 4 · · · 4 · 4· 4 • 4 44 • · · 4 9 4 4 4 9 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4
XH-NMR (DMSO d6) : 10,30 (s, 1H), 9,42 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H),
7,98 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,70-7,80 (m, 4H), 7,45- 7,60 (m,
3H), 7,15 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,98 (s, 3H) , 2,62 (t, 2H),
2,30 (s, 3H), 1,82-1,98 (m, 2H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 456 (M-H).
Příklad 442
Příprava sloučeniny 442 z tabulky 12
Do míchaného roztoku 88 mg (1,00 mmol) N,N-dimethylethylendiaminu ve 2 ml dimethylacetamidu se přidá 88 mg (0,2 mmol) (R)-4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy-7-(glycidyl)chinazolinu a reakční směs se 24 hodin míchá při 50 °C. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, zředí se 5 ml methanolu a adsorbuje se na silikagel a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 0 až 10 % methanolu dichlormethanu a získá se 36 mg (výtěžek 34 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 4,93 min, hmotn. s. (+ve ESI): 531 (M+H)+.
Příklad 443
Příprava sloučeniny 443 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 116 mg (1,00 mmol) N,N-diethylethylendiaminu a S enantiomeru výchozího epoxidu a získá se 102 mg (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 4,98 min, hmotn. s. (+ve ESI): 559 (M±H)+.
Příklad 444
Příprava sloučeniny 444 z tabulky 12 • ·
308 ····♦· · 9 • · · · • · · ····
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 105 mg (1,00 mmol) 2-(2-aminoethoxy)ethanolu a získá se 71 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,17 min, hmotn. s. (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Příklad 445
Příprava sloučeniny 445 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se z 62 mg (1,00 mmol) ethanolaminu a získá se 33 mg (výtěžek 33 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,18 min; hmotn. s. (+ve ESI): 504 (M+H)+.
Příklad 446
Příprava sloučeniny 446 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 106 mg (1,00 mmol) 2-(ethylthio)ethylaminu a získá se 28 mg (výtěžek 26 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,51 min, hmotn. s. (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Příklad 447
Příprava sloučeniny 447 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 130 mg (1,00 mmol) 3-(diethylamino)propylaminu a získá se 29 mg (výtěžek 26 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 4,97 min, hmotn. s. (+ve ESI): 573 (M+H)+.
309 • · · · ·
Příklad 448
Příprava sloučeniny 448 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 104 mg (1,00 mmol) 3-ethoxypropylaminu a získá se 68 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,41 min, hmotn. s. (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Příklad 449
Příprava sloučeniny 449 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 75 mg (1,00 mmol) 3-amino-l-propylaminu a získá se 35 mg (výtěžek 34 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,20 min, hmotn. s. (+ve ESI): 518 (M+H)+.
Příklad 450
Příprava sloučeniny 450 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 103 mg (1,00 mmol) 5-amino-l-pentylaminu a získá se 67 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,26 min: hmotn. s. (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Příklad 451
Příprava sloučeniny 451 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
442, ale vychází se z 89 mg (1,00 mmol) 4-amino-1-butanolu a
310 získá se 47 mg (výtěžek 44 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,16 min, hmotn. s. (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Příklad 452
Příprava sloučeniny 452 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se z 98 mg (1,00 mmol) 3-amino-5-methylpyrazolu a získá se 35 mg (výtěžek 32 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,44 min, hmotn. s. (+ve ESI): 540 (M+H)+.
Příklad 453
Příprava sloučeniny 453 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 167 mg (1,00 mmol) hydrochloridu l-(aminomethyl)-1-cyklohexanolu a získá se 36 mg (výtěžek 32 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,50 min, hmotn. s. (+ve ESI): 572 (M+H)+.
Příklad 454
Příprava sloučeniny 454 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 128 mg (1,00 mmol) thiofen-2-ethylaminu a získá se 24 mg (výtěžek 21 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,68 min; hmotn. s. (+ve ESI): 570 (M+H)+.
• · • · · * · ♦ · « · • · · · ·»···«· * · 311 ·.,· :
Příklad 455
Příprava sloučeniny 455 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 118 mg (1,00 mmol) 2-amino-l-hexanolu a získá se 66 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,55 min; hmotn. s. (+ve ESI): 560 (M+H)+.
Příklad 456
Příprava sloučeniny 456 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 128 mg (1,00 mmol) 2-(2-aminoethyl)-1methylpyrrolidinu a získá se 46 mg (výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,05 min, hmotn. s. (+ve ESI): 571 (M+H)+.
Příklad 457
Příprava sloučeniny 457 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 112 mg (1,00 mmol) 5-methyl-2-furanmethylaminu a získá se 27 mg (výtěžek 24 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,56 min, hmotn. s. (+ve ESI): 554 (M+H)+.
Příklad 458
Příprava sloučeniny 458 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
442, ale vychází se ze 104 mg (1,00 mmol) 3-amino-2,2-dime312 • ·· · · ·· ··*« thyl-l-propanolu a získá se 106 mg (výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,34 min, hmotn. s. (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Příklad 459
Příprava sloučeniny 459 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 150 mg (1,0 mmol) hydrochloridu 3-aminomethylthiofenu a získá se 55 mg, (výtěžek 50 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,54 min, hmotn. s. (+ve ESI): 556 (M+H)+.
Příklad 460
Příprava sloučeniny 460 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se z 91 mg (1,00 mmol) 3-aminopropan-l,2-diolu a získá se 11 mg (výtěžek 10 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,16 min, hmotn. s. (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Příklad 461
Příprava sloučeniny 461 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 72 mg (1,00 mmol) cyklobutylaminu a získá se 58 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,34 min., hmotn. s. (+ve ESI): 514 (M+H)+.
♦ 4 «« ·· · • · · · · • « · · • · · · · • · · • ····
313
Příklad 462
Příprava sloučeniny 462 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se z 86 mg (1,00 mmol) cyklopentylaminu a získá se 74 mg (výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,34 min, hmotn. s. (+ve ESI): 528 (M+H)+.
Příklad 463
Příprava sloučeniny 463 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 125 mg (1,00 mmol) 1-(3aminopropyl)imidazolu a získá se 92 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky:
HPLC/LCMS (RT): 4,92 min, hmotn. s. (+ve ESI): 568 (M+H)+.
Příklad 464
Příprava sloučeniny 464 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 100 mg (1,00 mmol) cyklohexylaminu a získá se 58 mg (výtěžek 53 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,51 min, hmotn. s. (+ve EŠI): 542 (M+H)+.
Příklad 465
Příprava sloučeniny 465 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 116 mg (1,00 mmol) 4-aminocyklohexanolu ·
a získá se 56 mg (výtěžek 51 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
314 • 99
9 9 ·
• ·
9
999 9999
9
9 9
9 9 9
99999
9 9
9
99
9 « • · 9 9
9 9
9999
HPLC/LCMS (RT): 5,17 min, hmotn. s. (+ve ESI): 558 (M+H)+.
Příklad 466
Příprava sloučeniny 466 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 114 mg (1,00 mmol) cyklohexanmethylaminu a získá se 68 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,77 min, hmotn. s. (+ve ESI): 556 (M+H)+.
Příklad 467
Příprava sloučeniny 467 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
442, ale vychází se ze 106 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-methyl1,3-propandiolu a získá se 66 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,25 min, hmotn. s. (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Příklad 468
Příprava sloučeniny 468 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
443, ale vychází se ze 122 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiolu a získá se 18 mg (výtěžek 16 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,21 min, hmotn. s. (+ve ESI): 564 (M+H)+.
>♦ 99 • · > · • · « • · · « ·*··
315 « ·· ·» · ·· · · » · * • · · · · · * · · · »···· • · · · · ··· *··· «* a
Příklad 469
Příprava sloučeniny 469 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 120 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-ethyl-l,3propandiolu a získá se 56 mg (výtěžek 49 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,26 min, hmotn. s. (+ve ESI): 562 (M+H)+.
Příklad 470
Příprava sloučeniny 470 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 128 mg (1,00 mmol) 2-(aminoethyl)-1ethylpyrrolidinu a získá se 74 mg (výtěžek 65 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,01 min, hmotn. s. (+ve ESI): 571 (M+H)+.
Příklad 471
Příprava sloučeniny 471 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 102 mg (1,00 mmol) tetrahydrofurfurylaminu a získá se 73 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,41 min, hmotn. s. (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Příklad 472
Příprava sloučeniny 472 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 128 mg (1,00 mmol) isonipekotamidu a
316 • · • · · · získá se 86 mg (výtěžek 75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,18 min, hmotn. s. (+ve ESI): 571 (M+H)+.
Příklad 473
Příprava sloučeniny 473 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 130 mg (1,00 mmol) 4-(2-aminoethyl) morfolinu a získá se 112 mg (výtěžek 98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,04 min, hmotn. s. (+ve ESI): 573 (M±H)+.
Příklad 474
Příprava sloučeniny 474 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se z 89 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-methyl-lpropanolu a získá se 75 mg, (výtěžek 71 %) ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,22 min, hmotn. s. (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Příklad 475
Příprava sloučeniny 475 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 103 mg (1,00 mmol) 3-amino-3-methyl-lbutanolu a získá se 48 mg (výtěžek 44 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,28 min, hmotn. s. (+ve ESI): 546 (M+H)+.
• ·
317 • · · · · ·· • · · · · · · • · · · · · · • ······· · · • · · · · · ·· · ·· ····
Příklad 476
Příprava sloučeniny 476 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se z 59 mg (1,00 mmol) isopropylaminu a získá se 73 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,17 min, hmotn. s. (+ve ESI): 502 (M+H)+.
Příklad 477
Příprava sloučeniny 477 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se z 75 mg (1,00 mmol) 2-amino-l-propanolu a získá se 59 mg (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,18 min, hmotn. s. (+ve ESI): 518 (M+H)+.
Příklad 478
Příprava sloučeniny 478 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se z 57 mg (1,00 mmol) cyklopropylaminu a získá se 59 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,24 min, hmotn. s. (+ve ESI): 500 (M+H)+.
Příklad 479
Příprava sloučeniny 479 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 113 mg (1,00 mmol) thiofen-2-methyl• · • ·
318 aminu a získá se 14 mg (výtěžek 13 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,50 min, hmotn. s. (+ve ESI): 556 (M+H)+.
Příklad 480
Příprava sloučeniny 480 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 102 mg (1,00 mmol) N-acetylethylendiaminu a získá se 73 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,21 min, hmotn. s. (+ve ESI): 545 (M+H)+.
Příklad 481
Příprava sloučeniny 481 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se z 92 mg (1,00 mmol) 2-(methylthio)ethylaminu a získá se 51 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,34 min, hmotn. s. (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Příklad 482
Příprava sloučeniny 482 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 128 mg (1,00 mmol) N-(2-aminoethyl)piperidinu a získá se 99 mg (výtěžek 87 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 4,92 min, hmotn. s. (+ve ESI): 571 (M+H)+:
• 0 • ·
Příklad 483
Příprava sloučeniny 483 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 114 mg (1,00 mmol) L-prolinamidu a získá se 112 mg (výtěžek 99 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,38 min, hmotn. s. (+ve ESI): 557 (M+H)+.
Příklad 484
Příprava sloučeniny 484 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 117 mg (1,00 mmol) S-leucinolu a získá se 76 mg (výtěžek 68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,44 min, hmotn. s. (+ve ESI): 560 (M+H)+.
Příklad 485
Příprava sloučeniny 485 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se z 75 mg (1,00 mmol) D-2-amino-l-butanolu a získá se 78 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,27 min, hmotn. s. (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Příklad 486
Příprava sloučeniny 486 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 114 mg (1,00 mmol) L-prolinamidu a
320 ·· · · · · · 9 ·
9999 99 9
99 9999999 9 9
9 9 9 9 9 9
9999 99 9 99 9999 získá se 109 mg (výtěžek 96 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,28 min, hmotn. s. (+ve ESI): 557 (M+H)+.
Příklad 487
Příprava sloučeniny 487 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 117 mg (1,00 mmol) S-leucinolu a získá se 71 mg (výtěžek 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,26 min, hmotn. s. (+ve ESI): 560 (M+H)+.
Příklad 488
Příprava sloučeniny 488 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
442, ale vychází se z 75 mg (1,00 mmol) D-2-amino-l-butanolu a získá se 59 mg (výtěžek 57 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,24 min, hmotn. s. (+ve ESI): 518 (M+H)+.
Příklad 489
Příprava sloučeniny 489 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
443, ale vychází se z 88 mg (1,00 mmol) N,N-dimethylethylendiaminu a získá se 38 mg (výtěžek 36 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 4,92 min, hmotn. s. (+ve ESI): 531 (M+H)+.
• to • ·
O O 1 ····· ···· · ·
O Z ± ·· ···· ······· «· · · ·
Příklad 490
Příprava sloučeniny 490 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 105 mg (1,00 mmol) 2-(2-aminoethoxy)ethanolu a získá se 73 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,19 min, hmotn. s. (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Příklad 491
Příprava sloučeniny 491 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se z 61 mg (1,00 mmol) ethanolaminu a získá se 63 mg (výtěžek 63 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,17 min, hmotn. s. (+ve ESI): 504 (M+H)+.
Příklad 492
Příprava sloučeniny 492 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 105 mg (1,00 mmol) 2-(ethylthio) ethylaminu a získá se 28 mg (výtěžek 25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,53 min, hmotn. s. (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Příklad 493
Příprava sloučeniny 493 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 130 mg (1,00 mmol) 3-(diethylamino) • ·
322 propylaminu a získá se 40 mg (výtěžek 35 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,02 min, hmotn. s. (+ve ESI): 573 (M+H)+.
Příprava sloučeniny 494 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 103 mg (1,00 mmol) 3-ethoxypropylaminu a získá se 84 mg (výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,43 min, hmotn. s. (+ve ESI): 546 (M+H)+:
Příklad 495
Příprava sloučeniny 495 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 75 mg (1,00 mmol) 3-amino-l-propanolu a získá se 61 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,16 min, hmotn. s. (+ve ESI): 518 (M+H)+.
Příklad 496
Příprava sloučeniny 496 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 103 mg (1,00 mmol) 5-amino-l-pentanolu a získá se 65 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,21 min, hmotn. s. (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Příklad 497
Příprava sloučeniny 497 z tabulky 12
323
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se z 89 mg (1,00 mmol) 4-amino-l-butanolu a získá se 45 mg (výtěžek 42 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,24 min, hmotn. s. (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Příklad 498
Příprava sloučeniny 498 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se z 98 mg (1,00 mmol) 3-amino-5-methylpyrazolu a získá se 38 mg (výtěžek 35 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,48 min, hmotn. s. (+ve ESI): 540 (M+H)+.
Příklad 499
Příprava sloučeniny 499 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 129 mg (1,00 mmol) 1- (aminomethyl) -1cyklohexanolu a získá se 108 mg (výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,52 min, hmotn. s. (+ve ESI): 572 (M+H)+.
Příklad 500
Příprava sloučeniny 500 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 127 mg (1,00 mmol) thiofen-2-ethylaminu a získá se 62 mg (výtěžek 54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,70 min, hmotn. s. (+ve ESI): 570 (M+H)+.
• · • ·
324
Příklad 501
Příprava sloučeniny 501 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 117 mg (1,00 mmol) 2-amino-l-hexanolu a získá se 88 mg (výtěžek 7 9 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,56 min, hmotn. s. (+ve ESI): 560 (M+H)+.
Příklad 502
Příprava sloučeniny 502 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 128 mg (1,00 mmol) 2-(2-aminoethyl)-1methylpyrrolidinu a získá se 108 mg (výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 4,98 min, hmotn. s. (+ve ESI): 571 (M+H)+.
Příklad 503
Příprava sloučeniny 503 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 111 mg (1,00 mmol) 5-methyl-2-furanmethylaminu a získá se 55 mg (výtěžek 50 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,51 min, hmotn. s. (+ve ESI): 554 (M+H)+.
Příklad 504
Příprava sloučeniny 504 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
443, ale vychází se ze 103 mg (1,00 mmol) 3-amino-2,2-dime• 9
99999 9·
9999
556 (M+H)+.
325 thyl-l-propanolu a získá se 56 mg (výtěžek uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky
HPLC/LCMS (RT): 5,48 min, hmotn. s. (+ve ESI)
Příklad 505
Příprava sloučeniny 505 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se ze 150 mg (1,00 mmol) hydrochloridu 3-aminomethylthiofenu a získá se 105 mg (výtěžek 97 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,34 min, hmotn. s. (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Příklad 506
Příprava sloučeniny 506 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se z 71 mg (1,00 mmol) cyklobutylaminu a získá se 80 mg (výtěžek 78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,36 min, hmotn. s. (+ve ESI): 514 (M+H)+.
Příklad 507
Příprava sloučeniny 507 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se z 85 mg (1,00 mmol) cyklopentylaminu a získá se 83 mg (výtěžek 78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,37 min, hmotn. s. (+ve ESI): 528 (M+H)+.
%) sloučeniny
Příklad 508
326 φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφφφ φ ·
Příprava sloučeniny 508 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se z 99 mg (1,00 mmol) cyklohexylaminu a získá se 77 mg (výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT) : 5,50 min, hmotn. s. (+ve ESI): 542 (M+H)+.
Příklad 509
Příprava sloučeniny 509 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 115 mg (1,00 mmol) 4-aminocyklohexanolu a získá se 35 mg (výtěžek 31 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,35 min, hmotn. s. (+ve ESI): 558 (M+H)+.
Příklad 510
Příprava sloučeniny 510 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 113 mg (1,00 mmol) cyklohexanmethylaminu a získá se 97 mg (výtěžek 87 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,66 min, hmotn. s. (+ve ESI): 556 (M+H)+.
Příklad 511
Příprava sloučeniny 511 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
443, ale vychází se ze 105 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-methyl• · • 49 9999494 4 ·
4 4 4 4 4 4
4444 44 4 44 9944
327
1,3-propandiolu a získá se 105 mg (výtěžek 96 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,17 min, hmotn. s. (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Příklad 512
Příprava sloučeniny 512 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 119 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-ethyl-l,3propandiolu a získá se 112 mg (výtěžek 99 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,24 min, hmotn. s. (+ve ESI): 562 (M+H)+.
Příklad 513
Příprava sloučeniny 513 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 128 mg (1,00 mmol) 2-(aminomethyl)-1ethylpyrrolidinu a získá se 108 mg (výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 4,95 min, hmotn. s. (+ve ESI): 571 (M+H)+.
Příklad 514
Příprava sloučeniny 514 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 102 mg (1,00 mmol) tetrahydrofurfurylaminu a získá se 92 mg (výtěžek 84 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,44 min, hmotn. s. (+ve ESI): 544 (M+H)+.
Φ · • φ φ
Φ 9 Φ * 9
328
ΦΦ φφ φ · φ φ φ · φ φφφ φφφ φ φ φφφφ
Příklad 515
Příprava sloučeniny 515 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 128 mg (1,00 mmol) isonepekotamidu a získá se 94 mg (výtěžek 82 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,24 min, hmotn. s. (+ve ESI): 571 (M+H)+.
Příklad 516
Příprava sloučeniny 516 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 128 mg (1,00 mmol) 4-(2-aminoethyl)morfolinu a získá se 77 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,02 min, hmotn. s. (+ve ESI): 573 (M+H)+.
Příklad 517
Příprava sloučeniny 517 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se z 89 mg (1,00 mmol) 2-amino-2-methyl-lpropanolu a získá se 71 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,21 min, hmotn. s. (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Příklad 518
Příprava sloučeniny 518 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 103 mg (1,00 mmol) 3-amino-3-methyl-l329 *44 4* » ·9 44 • 4 4» «44 4494 • 4 4 4 4 4 4 4 *>
4444 444« 444 4
444 444
444 4444 44 4 4« 4444 butanolu a získá se 68 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,26 min, hmotn. s. (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Příklad 519
Příprava sloučeniny 519 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se z 59 mg (1,00 mmol) isopropylaminu a získá se 76 mg (výtěžek 76 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,26 min, hmotn. s. (+ve ESI): 502 (M+H)+.
Příklad 520
Příprava sloučeniny 520 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se z 75 mg (1,00 mmol) 2-amino-l-propanolu a získá se 56 mg (výtěžek 54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,17 min, hmotn. s. (+ve ESI): 518 (M+H)+.
Příklad 521
Příprava sloučeniny 521 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se z 57 mg (1,00 mmol) cyklopropylaminu a získá se 58 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,26 min, hmotn. s. (+ve ESI): 500 (M+H)+.
• · • ·
330
• · : .· • · · · · ·
Příklad 522
Příprava sloučeniny 522 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 114 mg (1,00 mmol) thiofen-2-methylaminu a získá se 55 mg (výtěžek 50 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,48 min, hmotn. s. (+ve ESI): 556 (M+H)+.
Příklad 523
Příprava sloučeniny 523 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se ze 102 mg (1,00 mmol) N-acetylethylendiaminu a získá se 98 mg (výtěžek 90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,21 min, hmotn. s. (+ve ESI): 545 (M+H)+.
Příklad 524
Příprava sloučeniny 524 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 443, ale vychází se z 92 mg (1,00 mmol) 2-(methylthio)ethylaminu a získá se 76 mg (výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 5,32 min, hmotn. s. (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Příklad 525
Příprava sloučeniny 525 z tabulky 12
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 442, ale vychází se z 0,5 ml diethanolaminu a získá se 16 mg
331 · · 4 · · 44
4 e 4 4 « · 4
4 4 4 4 4 44 4 • 44 4444444 4 4 • 4 444 · 4 4 •44 4444 44 4 ·· 4444 (výtěžek 16 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) ,
7,95 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,66- 7,82 (m, 4H), 7,46-7,63 (m, 3
H), 7,18 (s, 1H), 4,85 (s, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 4,17 (m, 1H) ,
3,99-4,07 (m, 2H), 3,96 (s, 3H) , 3,39- •3,50 (m, 4H), 2,51 -2,71
(m, 6H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 548 (M+H)+.
Přiklad 526
Příprava sloučeniny 526 z tabulky 13
Do suspenze 500 mg (1,16 mmol) 4-( (4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy-7-(2-hydroxyethoxy) chinazolinu a 244 mg (0,348 mmol) tetrazolu v 16 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti po kapkách během 2 minut přidá 0,42 ml (1,51 mmol) di-tbutyl-N,N-diethylfosforamidu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se přidá dalších 0,42 ml (1,51 mmol) di-t-butyl-N,N-diethylfosforamidu a míchá ní pokračuje dalších 5 hodin. Pak se přidá 0,572 g 70 % metachlorbenzoové kyseliny (2,32 mmol), reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se nalije do vody. Vodná fáze se třikrát extrahuje 25 ml dichlormethanu, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a žlutý pevný zbytek se převrství diethyletherema získá se 163 mg (výtěžek 23 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,96 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,70-7,81 (m, 4H) , 7,48-7,62 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 4,30-4,38 (m, 2H), 4,18-4,28 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,42 (s, 18H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 623 (M+H)+.
··
332
Příklad 527
Příprava sloučeniny 527 z tabulky 13
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 526, ale vychází se z 0,27 ml (0,91 mmol) dibenzyl-N, N-diethylfosforamidu a získá se 69 mg (výtěžek 14 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,23 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) ,
7,96 (d, 2H), 7,84 (s, 1H) , 7,70-7,82 (m, 4H) , 7,47-7,63 (m,
3H) , 7,25-7,42 (m, 10H) , 7,20 (s, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 5,05 (s,
2H), 4,30-4,43 (m, 4H), 3,88 (s, 3H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 691 (M+H)+.
Příklad 528
Příprava sloučeniny 528 z tabulky 13
Do roztoku 170 mg (0,246 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino) -6-methoxy-7-(2-((dibenzyloxy)fosfono)ethoxy)chinazolinu ve 30 ml dichlormethanu se přidá 0,325 ml (2,46 mmol) trimethylsilylbromidu a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu, ke zbytku se přidá 10 ml methanolu a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se převrství diethyletherem, po důkladném vysušení ve vakuu se získá 125 mg (výtěžek 100 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,04 (s, 1H) , 10,37 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) ,
8,10 (s, 1H), 7,97 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 7,48-7,67 (m, 5H) , 7,24 (s, 1H), 4,34-4,43 (m, 2H) , 4,19-4,29 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , hmotnostní spektrum (-ve ESI): 509 (M-H)'.
• ·· ·* · ·· ··
I* · · · · · · · · · « β · ···· ·· ♦
ΟΟΟ · ··········*· ο ο ο · · ······ ··· ···· ·· <t ·· ····
Příklad 529
Příprava sloučeniny 529 z tabulky 14
Směs 1 g (3,45 mmol) 4-(methylthio)-6-methoxy-7-(3-karbomethoxyprop-l-enyl))chinazolinu a 3,66 g (17,2 mmol) 4-aminobenzanilidu se zahřívá 2 hodiny bez rozpouštědla na 140 °C. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 až 10 % methanolu v dichlormethanu a získá se 850 mg (výtěžek 54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,33 (s, IH) , 9,81 (s, IH) , 8,59 (s, IH) ,
8,22 (s, IH), 8,07 (m, 4H) , 7,91 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,86 (d,
2H, J = 8 Hz), 7,60-7,70 (m, 3H) , 6,99 (d, 2H, J = 17 Hz),
4,15 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 456 (M+H)+.
4-((4-(N-Benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy-7-(3-karboxyprop1-enyl))chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Směs 3,04 g (8,21 mmol) 4-( (4-(N-benzoyl)amino)anilino)6-methoxy-7-(trifluormethansulfonyloxy)chinazolinu, 1,48 ml (16,4 mmol) methylakrylátu, 95 mg (0,23 mmol) 1,3-bis(difenylfosfin)propanu, 1,26 ml (9,03 mmol) triethylaminu a 46 mg (0,2 mmol) octanu palladnatého se zahřívá v 36 ml dimethylformamidu v atmosféře argonu 1,5 hodiny na 100 °C. Směs se ochladí, rozpouštědla se odpaří ve vakuu a přidá se 2,ON chlorovodíková kyselina. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem horečnatým a pak se rozpouštědla odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 4 % methanolu v dichlormethanu a získá se 1,82 g (výtěžek 76 %) 4-(methylthio)-6-methoxy-7-(3-karbomethoxyproplenyl))chinazolinu ve formě bílé pevné látky.
334 ·· 4 · 4 · · · *
4*4 4 · 4 4 • · · · · »4 4
44 4444444 4 4
4 4 4 4 4 4
4·4 44 · 44 4444 XH-NMR (DMSO d6) : 8,95 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (d, 1H),
7,33 (s, 1H), 6,99 (d, 1H) , 4:06 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 2,72 (s, 3H).
Příklad 530
Příprava sloučeniny 530 z tabulky 14
Do roztoku 150 mg (0,33 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)6-methoxy-7-(3-karbomethoxyprop-l-enyl))chinazolinu v ethanolu se při 80 °C během 45 minut přidá rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, voda se přidá roztok 26 mg (0,66 mmol) hydroxidu sodného v 0,5 ml vody a směs se pak okyselí 2,ON chlorovodíkovou kyselinou na pH 2. Oddělením pevné látky vakuovou filtrací se
získá 135 mg (výtěžek 93 %) sloučeniny uvedené v názvu ve
formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,50 (s, 1H) 1, 8,86 (s , 1H), 8,39 (s, 1H),
8,20 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8 Hz), 7, 98 (m, 4H) , 7,80 (d,
2H, J = 8 Hz), 7,60-7, 70 (m, 3H) , 6,82 (d, 2H, J = ; 17 Hz),
4,19 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 442 (M+H)+.
Příklad 531
Příprava sloučeniny 531 z tabulky 14
Směs 100 mg (0,38 mmol) 4-(methylthio)-6-methoxy-7-(3-hydroxyprop-l-enyl)chinazolinu a 405 mg (1,91 mmol) 4-aminobenzanilidu se zahřívá 1,5 hodiny bez rozpouštědla na 140 °C. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 až 10 % methanolu v dichlormethanu a získá se 66 mg (výtěžek 40 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,64 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H), 7,99 (d, 2H),
7,90 (s, 1H), 7,82 (m, 5H) , 7, 58 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 6,68
(m, 1H), 5,01 (t, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,03 (s, 3H),
335 « ·· ·· · ·· 44 « · · 4 · · · 4 4 4 4 • 4 · · · · ·· 4 • · · 4 «······ 4 « • 4 4 « 4 4 4 4 ··· »··· ·· 4 4» 4444 hmotnostní spektrum (+ve ESI): 427 (M+H)+.
4-(Methylthio)-6-methoxy-7-(3-hydroxyprop-l-enyl)chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Směs 50 g (0,0177 mol) 6-methoxy-7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu, 2 1 pyridinu 95 g (0,213 mol) sulfidu fosforečného se 8 hodin zahřívá k varu. Směs se ochladí, nalije se do 6 1 vody a pevná látka se oddělí filtrací a promyje se vodou. Pak se převede do 6N vodného roztoku hydroxidu sodného, nerozpustná látka se odstraní filtrací a roztok se okyselí na pH 2 pomocí 6N chlorovodíkové kyseliny. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a methanolem a vysuší se ve vakuu nad oxidem fosforečným. Získá se 42,8 g (výtěžek 81 %) 6-methoxy-7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-thionu.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,25 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,50 (d,
2H), 7,43 (t, 2H), 7,38 (d, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 5,32 (s, 2H) ,
3,93 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve El): 298 (M+H)+.
b) Do roztoku 30 g (0,1 mol) 6-methoxy-7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-thionu ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 200 ml l,0N roztoku hydroxidu sodného a pak se pomalu během 30 minut při teplotě místnosti přidá 7,5 ml (0,12 mol) methyljodidu. Roztok se pak neutralizuje na pH 7 pomocí 2, ON chlorovodíkové kyseliny, reakčni směs se zředí vodou a pevná látka se oddělí vakuovou filtrací. Jejím vysušením ve vakuu se získá 29,5 g (výtěžek 94 %) 4-(methylthio)-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9,17 (s, 1H) , 7,53 (d, 2H) , 7,51 (s,
1H), 7,45 (t, 2H), 7:41 (d, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 5,39 (s, 2H) ,
4,02 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 283 (M+H)+.
336 •· ·· · «4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
49 4 4 4 4 4 Φ 4 4
4 4 4 4 4 «· 4 · 4 * 4 ·
c) Roztok 29,5 g (0,095 mol) 4-(methylthio)-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu ve 250 ml trifluoroctové kyselina se 3 hodiny zahřívá k varu. Směs se ochladí, přidá se voda a pH se upraví na 5 pomocí 2, ON hydroxidu sodného. Pevná látka se oddělí filtrací, promyje se vodou a diethyletherem a vysuší se ve vakuu. Pevná látka se pak rozpustí ve 2000 ml methanolu, přidá se 500 ml vody a pH se upraví na 7 pomocí 2,ON hydroxidu sodného. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací, vysušení ve vakuu poskytne 19,18 g (výtěžek 91 %) 4-(methylthio)6-methoxy-7-hydroxychinazolinu.
XH-NMR (DMSO d6, TFA): 9,26 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,36 (s,
1H), 4,04 (s, 3H), 2,87 (s 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 223 (M+H)+.
d) Do roztoku 1,9 ml (11,3 mmol) triflylanhydridu ve 20 ml dichlormethanu se při 0 °C pomalu přidá roztok 2,28 g (10,3 mmol) 4-(methylthio)-6-methoxy-7-hydroxychinazolinu a 0,91 ml pyridinu ve 20 ml dichlormethanu. Směs se 40 minut míchá při 0 °C, pak se přidá 50 ml 0,5N chlorovodíkové kyseliny a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1:1 isohexan:ethylacetáta získá se 3,04 g (výtěžek 80 %) 4-(methylthio)-6-methoxy-7-(trifluormethansulfonyloxy)chinazolinu.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,02 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) ,
4,11 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).
e) Suspenze 1,1 g (3,1 mmol) 4-(methylthio)-6-methoxy-7(trifluormethansulfonyloxy)chinazolinu 1,12 g (3,23 mmol) E-3(tributylstannyl)-2-propen-l-olu, 44 mg (0,06 mmol) bisdichlor(trifenylfosfin)palladia a 395 mg (9,32 mmol) chloridu lithného ve 14 ml dimethylformamidu se zahřívá 3 hodiny na
9 9 9
337 « · · · · · · ·
9 · 9 · · · 9 ♦ » 9 · 9 9 9 ·
9 99 9999999 9
9 9 9 9 9 9
9999999 99 9 9 · °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a promyje se etherem. Vysušením ve vakuu se získá 4-355 mg (výtěžek 44 %) (methylthio)-6-methoxy7-(3-hydroxyprop-l-enyl)chinazolinu.
XH-NMR (DMSO d6) : 8,89 (s, IH) , 8,01 (s, IH) , 7,25 (s, IH) , 6,98 (d, IH), 6,75 (m, IH) , 5,04 (t, IH) , 4,21 (m, 2H) , 4,01 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
Příklad 532
Příprava sloučeniny 532 z tabulky 14
Do suspenze 120 mg (0,27 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-6-methoxy-7-(3-karboxyprop-l-enyl))chinazolinu, 0,039 ml (0,27 mmol) 1-(2-aminoethyl)piperidinu a 73 mg (0,38 mmol) hydrochloridu l-(3 dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu ve 4 ml dimethylformamidu se přidá 0,07 ml (0,38 mmol) diisopropylethylaminu a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, po čištění pomocí HPLC na reverzní fázi se získá 60 mg (výtěžek 40 %) sloučeniny uvedené v názvu.
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,91 (s, IH), 8,25 (s, IH) , 8,00 (m,
5H) , 7,80 (d, IH) , 7,68 (m, 2H), 7,58 (ra, 3H) , 6, 34 (d, IH),
4,10 (s, 3H), 3,57 (m, 4H) , 3,21 (m, 2H) , 2,97 (ra, 2H), 1,82
(m, IH), 1,70 (m, 4H), 1,40 (m, IH),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 551 (M+H)+.
Příklad 533
Příprava sloučeniny 533 z tabulky 14
Do roztoku 120 mg (0,28 mmol) 4-( (4-(N-benzoyl)amino)anilino)6-methoxy-7-(3-hydroxyprop-l-enyl)chinazolinu ve směsi 10 ml ethanolu, 1 ml dimethylformamidu a 5 ml terahydrofuranu se přidá 30 mg 10% palladia na uhlí a reakční směs se míchá 20
338 • I « < <»·· «9 • 9 · 9 9 9 · 9 β · 9 ··»···» * · 9 9 9 · 9 ·*····· 9 9 9 99 hodin v atmosféře vodíku při 345 kPa (50 psi) a pak se katalyzátor odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 15 % methanolu v dichlormethanu a získá se 90 mg (výtěžek 75
%) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,58 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,98 (d, 2H) ,
7,84 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,78 (d, 2H) , 7,57 (m, 4H) , 4,53
(t, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,46 (q, 2H), 2,77 (t, 2H), 1,77 (q.
2H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 229 (M+H)+.
Příklad 534
Příprava sloučeniny 534 z tabulky 14
Postupuje se analogickým postupem k popsanému u syntézy sloučeniny 532, ale vychází se ze 76 mg 0,28 mmol) 1-(2-dimethylaminoethyl)piperazinu, po preparativní HPLC na reverzní fázi se získá 41 mg (výtěžek 25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8,93 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,23 (s,
1H), 8,00 (m, 4H), 7,90 (d, 1H) , 7,70 (m, 2H) , 7,60 (m, 4H) ,
4,12 (s, 3H) , 4,05 (m, 4H) , 3,55 (m, 4H) , 3,36 (m, 4H) , 2,88
(s, 6H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 580 (M+H)+.
Příklad 535
Příprava sloučeniny 535 z tabulky 14
Směs 240 mg (0,93 mmol) 4-(methylthio)-7-(3-hydroxy-3-methylbut-l-ynyl)chinazolinu a 1,38 g (6,51 mmol) 4-aminobenzanilidu se zahřívá 1,5 hodiny bez rozpouštědla na 140 °C. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 až 15 %
339 • · ·· · ·· · ·* ·· • · · · · · · • · · · · · · * · ·····»· · · • · · · · · • · · 9 · 9 9 9 9 methanolu v dichlormethanu a získá se 344 mg (výtěžek 88 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,88 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,54 (d, 1H) ,
7,97 (d, 2H), 7,80 (s, 4H) , 7,72 (s, 1H) , 7,57 (m, 4H) , 5,59 (s, 1H), 1,52 (s, 6H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 423 (M+H)+.
4-(Methylthio)-7-(3~hydroxy-3-methylbut-l-ynyl)chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do roztoku 1,0 g (5,21 mmol) 7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-thionu ve 20 ml ddichlormethanuse při 0 °C přidá 0,96 ml (5,73 mmol) trifluormethansulfonanhydridu a 0,46 ml (5,73 mmol) pyridinu. Po 1,5 hodině se přidá 0,5N chlorovodíková kyselina a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odstraní ve vakuu.
Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí isohexan-ethylacetát (l:4)a získá se 800 mg (výtěžek 50 %) 4(methylthio)-7-(trifluormethansulfonyloxy)chinazolinu.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,11 (s, 1H) , 8,36 (d, 1H) , 8,1 S (s, 1H) ,
7,85 (d, 1H), 1,73 (s, 3H).
b) Směs 592 mg (1,82 mmol) 4-(methylthio)-7-(trifluormethansulfonyloxy) chinazolinu, 20 ml dimethylformamidu, 0,53 ml (0,54 mmol) 2-methyl-3-butyn-2-olu, 64 mg (0,091 mmol) bisdichlor(trifenylfosfin)palladia, 20 mg jodidu měďného a 1,1 ml (0,8 mmol) triethylaminu se zahřívá 2,5 hodiny na 90 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, pak se přidá 2,ON vodná chlorovodíková kyselina a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí isohexan/ethylacetát 55:45a získá se 243 mg (vý• to
340 • « « · to • to · to těžek 51 %) 4-(methylthio)-7-(3-hydroxy-3-methylbut-l-ynyl)chinazolinu.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,01 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H), 5,60 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,51 (s, 6H).
Příklad 536
Příprava sloučeniny 536 z tabulky 14
Směs 120 mg (0,461 mmol) 4-(methylthio)-6-methoxy-7-(3-hydroxyprop-l-ynyl)chinazolinu a 490 mg (2,31 mmol) 4-aminobenzanilidu se zahřívá 1,5 hodiny bez rozpouštědla na 140 °C. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 7,5 % methanolu v dichlormethanu a získá se 42 mg (výtěžek 21 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě a bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,72 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H) , 7,94 (s, 1H), 7,82 (d, 2H) , 7,75 (m, 3H) , 7,58 (d, 1H) , 7,54 (t, 2H), 5,43 (t, 1H), 4,38 (d, 2H), 4,01 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 425 (M+H)+.
4-(Methylthio)-6-methoxy-7-(3-hydroxyprop-l-ynyl)chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
Směs 1,0 g (2,82 mmol) 4-(methylthio)-6-methoxy-7-(trifluormethansulfonyloxy)chinazolinu, 30 ml dimethylformamidu, 0,51 ml (8,75 mmol) propargylalkoholu, 100 mg (0,14 mmol) bisdichlor(trifenylfosfin)palladia, 40 mg jodidu měďného a 1,7 ml (0,0124 mmol) triethylaminu se 2,5 hodiny zahřívá v atmosféře argonu na 90 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, pak se přidá voda a 2,ON chlorovodíková kyselina a směs se extrahuje ethylacetátem a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 7,5 % methanolu v dichlormethanu a získá se 122 g (výtěžek 17 %) 4-(methylthio)-6-methoxy-7-(3-hydroxyprop-l-ynyl)chinazolinu.
• · ·· · ·· ·· a · * · · · · ···· • ««·«· · · · • · · · ······· · · οτιτ ·· ·»····
341 ... .... .· · «· ···· XH-NMR (DMSO d6) : 8,91 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,27 (s, 1H) ,
5,46 (t, 1H), 4,3 8 (d, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).
Příklad 537
Příprava sloučeniny 537 z tabulky 14
Do míchaného roztoku 500 mg (1,3 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino) anilino) -7-nitrochinazolinu ve směsi 66 ml ethanolu, 33 ml vody a 1 ml octové kyseliny se po částech během 1 hodiny při zahřívání k varu přidá 730 mg (13 mmol, 325 mesh) práškového železa. Směs se ochladí na 50 °C a přidá se 5 ml 28% roztoku amoniaku. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací, promyje se teplým ethanolem a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu a získá se 461 mg (výtěžek 100 %) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-7-aminochinazolinu.
XH-NMR (DMSO d6) : 8,60 (s, 1H), 8,41 (d, 1H) , 8,00 (d, 2H),
7,86 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,61 (d, ,1H) , 7,56 (t, 2H) , 7,03
(dd, 1H), 6,90 (s, 2H) , 6,76 (d, 1H) ,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 356 (M+H)+.
4-((4-(N-Benzoyl)amino)anilino)-7-nitrochinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
Roztok 500 mg (2,38 mmol) 4-chlor-7-nitrochinazolinu v 15 ml isopropanolu se za varu nechá 2 hodiny reagovat se 607 mg (2,86 mmol) 4-aminobenzanilidu. Po ochlazení se oddělí vzniklá sraženinaa získá se 920 mg (výtěžek 100 %) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino)-7-nitrochinazolinu.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,08 (d, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 8,68 (d, 1H) , 8,53 (dd, 1H), 8,03 (d, 2H) , 7,92 (d, 2H) , 7,80 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,57 (t, 2H).
• · ·
9 9 9
342 • · ·· ·
Příklad 538
Příprava sloučeniny 538 z tabulky 14
Do roztoku 150 mg (0,422 mmol) 4-((4-(N-benzoyl)amino)anilino) -7-aminochinazolinu a 0,5 ml triethylaminu ve 3 ml pyridinu se přidá 95 mg (0,507 mmol) hydrochloridu isonikotinoylchloridu a reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, ke zbytku se přidá voda, sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší se ve vakuu. Převrstvením výsledné pevné látky methanolem se získá 66 mg (výtěžek 33 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6, TFA): 9,02 (d, 2H) , 8,94 (d, 1H), 8,78 (d,
1H), 8,61 (s, 1H) , 8,22 (d, 2H) , 8,11 (d, 1H), 7,99 (d, 2H) ,
7,93 (dd, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (t, 2H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 461 (M+H)+.
Příklad 539
Příprava sloučeniny 539 z tabulky 14
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 538, ale vychází se z 0,84 mmol 3-(1-piperidin)propionylchloridu, po čištění pomocí preparativní HPLC na'reverzní fázi se získá 18 mg (výtěžek 9 %) sloučeniny uvedené v názvu.
1H-NMR (DMSO d 1H), 7,99 (d, 7,61 (d, 1H), (t, 2H), 1,80
6, TFA): 8,89 (s, 1H) , 8,78 (d, 1H) , 8,43 (d,
2H), 7,92 (dd, , 2H), 7,71 (d, 1H) , 7,69 (m, 2H) ,
7,55 (t, 2H), 3,42 (n^4H), 3,05 (t, 2H) , 2,96
(m, 5H), 1,43 (m, 1H) ,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 495 (M+H)+.
Příklad 540
Příprava sloučeniny 540 z tabulky 14 • 9
343
Směs 78 mg (0,268 mmol) 4-(methylthio)-7-(N-2-acetoxyacetyl)chinazolinu a 4-aminobenzanilidu se zahřívá 1,5 hodiny bez rozpouštědla na 150 °C. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu a získá se 40 mg (výtěžek 32 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,71 (šs, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 8,07 (d, 1H), 7,97 (d, 2H) , 7,79 (d, 4H) , 7,72 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,54 (t, 2H), 4,73 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 456 (M+H)+.
4-(Methylthio)-7-(N-2-acetoxyacetyl)chinazolin použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Do míchaného roztoku 1,44 g (6,52 mmol) 4-(methylthio)-7nitrochinazolinu ve směsi 130 ml ethanolu, 65 ml vody a 1,15 ml octové kyseliny se za varu během 1,5 hodiny po částech přidá 1,35 g (52 mmol, 325 mesh) práškového železa. Směs se ochladí na 50 °C a přidá se 5 ml 28% roztoku amoniaku. Sraženina se oddělí vakuovou filtrací, promyje se teplým ethanolem a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu a získá se 1,17 g (výtěžek 94 %) 4-(methylthio)-7-aminochinazolinu.
XH-NMR (DMSO d6) : 8,65 (s, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 7,00 (dd, 1H) , 6,74 (d, 1H), 6,3 S (s, 2H), 2,60 (s, 3H).
b) Do roztoku 150 mg (0,785 mmol) 4-(methylthio)-7-aminochinazolinu a 150 mg (1,49 mmol) triethylaminu ve 4 ml pyridinu se při 0 °C přidá 0,093 ml (0,864 mmol) acetoxyacetylchloridu a reakční směs se míchá 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, ke zbytku se přidá voda a směs se extrahuje dichlormethanem. Zbytek po odpaření se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu a získá
344 ·· 9 99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 · Φ ····*»· · · • 9 9 9 9 · 9·9999 se 78 mg (výtěžek 34 %) 4-(methylthio)-7(N-2-acetoxyacetyl)chinazolinu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 8,92 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H) , 8,08 (d, 1H) ,
7,76 (dd, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2:14 (s, 3H).
Příklad 541
Příprava sloučeniny 541 z tabulky 15
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 99, ale vychází se z 299 mg (1,20 mmol) N-(4hydroxyfenyl)benzensulfonamidu a získá se 198 mg (výtěžek 45 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,32 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,80 (d, 2H, J =
Hz), 7,55-7,70 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (s,
4H), 4,00 (s, 6H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 436 (M-H)', (+ve ESI): 438 (M+H)+.
N-(4-Hydroxyfenyl)benzensulfonamid použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
Do roztoku 1,09 g (10,0 mmol) 4-aminofenolu ve 20 ml pyridinu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 2,54 ml (20,0 mmol) benzensulfonylchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 18 hodin. Reakční směs se nalije do 125 ml 2,ON chlorovodíkové kyseliny a vodná fáze se třikrát extrahuje 50 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Vysušením ve vakuu se získá 694 mg (výtěžek 28 %) N-(4-hydroxyfenyl)benzensulfonamidu ve formě béžové pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,70 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 7,62-7,69 (m,
2H), 7,45-7,55 (m, 3H), 6,80-6,85 (m, 2H), 6,50-6,60 (m, 2H),
345 ·· · · · 9 9 · · 9 · · 9 9 9 9 9 · ♦ • · 9 9 9 9999 9 9 9 9
999 999 • 99 9999 99 9 99 9999 hmotnostní spektrum (-ve ESI): 248 (M-H)-, (+ve ESI): 250 (M+H)+.
Příklad 542
Příprava sloučeniny 542 z tabulky 15
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 1, ale vychází se ze 128 mg (0,59 mmol) N-(3-methoxy-4-aminofenyl)methansulfonamidu a 154 mg (0,59 mmol) hydrochloridu 4chlor-6,7-dimethoxychinazolinu. Získá se 122 mg (výtěžek 51 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,02 (s, 1H) , 9, 93 (s, 1H), 8,69 (s, 1H),
8,15 (s, 1H) , 7,32 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,31 (s, 1H) , 7,00 (d,
1H, J = 2 Hz), 6,89 (dd, 2H, J = 2,8 Hz), 3,96 (s, 3H) , 3, 94
(s, 3H), 3,74 (s, 3H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 403 (M-H)-, (+ve ESI): 405 (M+H)+.
Příklad 543
Příprava sloučeniny 543 z tabulky 16
Roztok 103 mg (0,535 mmol) n-butyl-4-aminobenzoátu v 7 ml isopropanolu se přidá ke 140 mg (0,535 mmol) hydrochloridu 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu a reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 73 °C a pak se ochladí na 5 °C. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se dvakrát 5 ml diethyletheru. Vysušením této látky se získá 149 mg (výtěžek 73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,40 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) ,
8,04 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,36 (s, 1H) ,
4,28 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,99 (s, 3H) , 1,70 (qu, 2H, J = 7
Hz), 1,43 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7 Hz),
346 * 0« 0« · 00 »0 ·« · · · 0 0 ·0«0
0 0 0 0 0 00 0
0 00 0009000 0 0 «0 0»0 000
000 0000 00 0 0» 0000 hmotnostní spektrum (-ve ESI): 380 (M-H)”, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 382 (M+H)+.
Příklad 544
Příprava sloučeniny 544 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 543, ale vychází se z 90 mg (0,46 mmol) 4-aminobenzofenonu a získá se 116 mg (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,40 (s, 1H), 8,89 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H),
7,97 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,85 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,75 (d, 2H, J
= 8 Hz), 7, 67 (m, 1H) , 7,58 (m, 2H), 7,35 (s, 1H) , 4,03 (s,
3H), 4,00 (s, 3 H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 384 (M-H)”, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 386 (M+H)+.
Příklad 545
Příprava sloučeniny 545 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 543, ale vychází se ze 104 mg (0,60 mmol) sulfanilamidu a získá se 122 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,48 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,91 (s, 4H), 7,38 (s, 2H) , 7,35 (s, 1H) , 4,02 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 361 (M+H)+.
Příklad 546
Příprava sloučeniny 546 z tabulky 16
347
Postupuje se analogickým postupem, jako je 543, ale vychází se ze 164 mg (0,59 mmol) nylanilinu a získá se 146 mg (výtěžek 53 %) v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,36 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,40 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,23-8,28 (m, 3H) , 8,05-8,10 (m, 4H) , 7,33 (s, 1H) ,
4,00-(s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 467 (M+H)+.
Příklad 547
Příprava sloučeniny 547 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 543, ale vychází se ze 143 mg (0,52 mmol) N- (2-kyanofenyl)-4amino-2-chlorbenzamidu a získá se 168 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
popsáno v příkladu 4-nitrofenylsulfosloučeniny uvedené
XH-NMR (DMSO d6) : 11,32 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) ,
8,07 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8 HZ) ,
7,65 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,43 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,35 (s, 1H) ,
4,03 (s, 3H), 4,00 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 460 (M+H)+.
N-(2-Kyanofenyl)-4-amino-2-chlorbenzamid použitý jako výchozí látka se získá následujícím postupem:
a) Roztok 6,00 g (29,8 mmol) 2-chlor-4-nitrobenzoové kyseliny ve 20 ml thionylchloridu se 2,5 hodiny zahřívá k varu. Reakční směs se ochladí, přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu a zbytek se dvakrát azeotropicky odpaří s 25 ml toluenu. Zbytek se převede do 35 ml toluenu, přidá se 1,75 g (14,8 mmol) 2-aminobenzonitrilu a reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu. Reakční směs se ochladí, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se absorbed na silikagel a chromatograficky se čistí na
348 ·· * · ♦ 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4
4 ·<·· · 4 4 ·
4 4 4 · 4 •4 4 ·4 4444 silikagelu za eluce dichlormethanema získá se 1,30 g (výtěžek 27 %) N-(2-kyanofenyl)-2-chlor-4-nitrobenzamidu ve formě světle žluté pevné látky.
hmotnostní spektrum (+ve Cl): 322 (M+H)+.
b) Do míchané suspenze 4,42 g (23 mmol) dihydrátu chloridu cínatého v 52 ml chlorovodíkové kyseliny se při 0 °C přidá 1,30 g (4,04 mmol) N-(2-kyanofenyl)-2-chlor-4-nitrobenzamidu. Reakční směs se vytemperuje během 2 hodin na teplotu místnosti a přidá se vodný hydroxid sodný do pH 10. Vodná vrstva se třikrát extrahuje 50 ml dichlormethanu, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se 0,19 g (výtěžek 16 %) N- (2-kyanofenyl)-4amino-2-chlorbenzamidu ve formě bílé pevné látky, hmotnostní spektrum (+ve Cl): 292 (M+H)+.
Příklad 548
Příprava sloučeniny 548 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 543, ale vychází se ze 438 mg (2,00 mmol) 4-amino-2,4'-difluorbenzofenonu a 458 mg (2,00 mmol) hydrochloridu 4-chlor6,7-dimethoxychinazolinu. Získá se 389 mg (výtěžek 46 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,40 (S, 1H), 8,93 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H),
8,02 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,82-7,87 (m, 4H) , 7,71 (t, 2H, J = 8
Hz) , 7,40 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,35 (s, 1H) , 4,03 (s, 3H), 4,00
(s, 3H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 420 (M-H)~, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 422 (M+H)+.
Příklad 549
Příprava sloučeniny 549 z tabulky 16
349 • ·· Φ· * Φ· ··
Φ· » φ · · · φφφφ • ····« · · * • φφφφ «φφφ φφφ φ φ φ Φ·· φφφ
Φ·· ···· »· * ·*· ·*··
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 543, ale vychází se ze 150 mg (0,56 mmol) 4-amino-N-(4,5-dimethyl-2-oxazolyl)benzensulfonamidu a získá se 90 mg (výtěžek 38
%) sloučeniny uvedené v názvu i ve formě bílé pevné látky.
XH· -NMR (DMSO d6) : 11,35 (s, 1H), 8,84 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H),
7, 87-7,94 (m, 4H), 7,33 (s, 1H), 4,01 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H),
2,05 (s, 3H), 1,94 (s, 3H) , hmotnostní spektrum (-ve ESI): 454 (M-H)”, (+ve ESI): 456 (M+H)+.
Příklad 550
Příprava sloučeniny 550 z tabulky 16
Roztok 224 mg (1,00 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu, 152 mg (1,10 mmol) uhličitanu draselného a 87 mg (0,50 mmol) 4-hydroxybenzensulfonamidu ve 4 ml dimethylformamidu se 2 hodiny zahřívá na 110 °C a pak se reakční směs nechá ochladnout na teplotu místnosti. Reakční směs se nalije do vody a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se směsí 10 ml diethyletheru, 10 ml ethylacetát a 10 ml isohexanu. Vysušením této látky se získá 48 mg (výtěžek 26 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 8,55 (s, 1H), 7,90 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,507,60 (m, 3H), 7,357,45 (m, 3H), 4,00 (s, 6H) , hmotnostní spektrum (-ve ESI): 360 (M-H)”, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 362 (M+H)+.
Příklad 551
Příprava sloučeniny 551 z tabulky 16
Do míchané suspenze 76 mg (0,50 mmol) 4-hydroxy-2-methoxybenzaldehydu ve 3 ml dimethylformamidu se postupně přidá 112 • ·· · · ♦ ···· • · * · · · · ···· • · · · · · · · · • · ·· ······♦ · · ύ · · · * φ · ·
350 .......... ·· ···· mg (0,50 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 69 mg (0,50 mmol) uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřívá 4 hodiny na 100 °C a pak se míchá dalších 36 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a reakční směs se nechá stát 16 hodin. Pevná látka se oddělí vakuovou filtrací, pokud sraženina nevznikne, extrahuje se směs dvakrát 5 ml dichlormethanu a dichlormethanová vrstva se odpaří ve vakuu za získání pevného produktu. Vysušením ve vakuu získá se získá 140 mg (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,35 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 7,83 (d, 1H) ,
7,57 (s, 1H), 7,42 (s, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7,07 (dd, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 341 (M+H)+.
Příklad 552
Příprava sloučeniny 552 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 551, ale vychází se z 86 mg (0,50 mmol) 4-(methylsulfonyl)-
fenolu a získá se 143 mg (výtěžek 82 %) názvu ve formě bílé pevné látky. sloučeniny uvedené v
XH-NMR (DMSO d6) : 8,60 (s, 1H) , 8,07 (d, 2H), 7,65 (d, 2H),
7,60 (s, 1H), 7,42 (šs, 1H), 4,01 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H), 3,30
(s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 361 (M+H)+.
Příklad 553
Příprava sloučeniny 553 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
551, ale vychází se z 99 mg (0,50 mmol) 4-hydroxybenzofenonu a • · • · • · · • · · · • · · · • · · · ·
351 získá se 156 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 8,62 (s, 1H) , 7,90 (d, 2H) , 7,80 (d, 2H) , 7,71 (t, 1H), 7,58-7,66 (m, 3H) , 7,55 (d, 2H) , 7,44 (s, 1H) , 4,01 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 387 (M+H)+.
Příklad 554
Příprava sloučeniny 554 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 551, ale vychází se z 83 mg (0,50 mmol) 3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehydu a získá se 159 mg (výtěžek 90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,02 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 7,64-7,70 (m, 2H), 7:58 (d, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 4,06 (q, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 1,00 (t, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 355 (M+H)+.
Příklad 555
Příprava sloučeniny 555 z tabulky 16
Směs 100 mg (0,28 mmol) 4-(4-karboxy)anilino)-6,7-dimethoxychinazolinu, 67 mg (0,55 mmol) 4-(dimethylamino)-pyridinu, 0,045 ml (0,031 mmol) n-heptylaminu a 58 mg (0,31 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI) ve 3,0 ml dimethylacetamidu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí přidáním 7,0 ml (14,0 mmol) 2, ON chlorovodíkové kyseliny a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Vysušením ve vakuu se získá 114 mg (výtěžek 90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
• · • ·
352 • · • · · · · · · • · ·· • · •
XH-NMR (DMSO d6) : 11,54 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,45- -8,50 (m,
1H), 8,40 (s, 1H) , Ί,90 (d, 2H) , 7,80 (d, 2H) , 7,40 (s, 1H) ,
4,05 (s, 3H), 3, 95(s, 3H), 3,25 (m, 2H) , 1, 451,60 (m, 2H),
1,20-1,40 (m, 8H) 0,80-0,90 (m, 3 H) ,
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 421 (M-H)“, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 423 (M+H)+.
4-(4-karboxy)anilino)-6,7-dimethoxychinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím postupem:
a) Roztok 151 mg (1,00 mmol) methyl-4-aminobenzoátu a 224 mg (1,00 mmol) 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu ve 200 ml isopropanolu se 3 hodiny zahřívá k varu. Reakční směs se pak nechá ochladnout na teplotu místnosti a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se dvakrát 50 ml diethyletheru. Vysušením této látky se získá 363 mg (výtěžek 97 %) 4—(4 — karbomethoxy)anilino)-6,7-dimethoxychinazolinu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,50 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,05 (d, 2H), 7,95 (d, 2H) , 7,4 (s, 1H) , 4,05 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 338 (M-H)“, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 340 (M+H)+.
b) Do roztoku 325 mg (0,87 mmol) 4-(4-karboethoxy)anilino)6,7-dimethoxychinazolinu v 10 ml methanolu se přidají 2,0 ml 2,ON (4,0 mmol) vodného roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se 4 hodiny zahřívá k varu. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, okyselí se 2, ON chlorovodíkovou kyselinou a pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a převede se do 20 ml acetonu. Přidání 20 ml diethyletheru vyvolá srážení pevné látky, která se oddělí vakuovou filtrací a vysuší se ve vakuu a získá se 296 mg (výtěžek 94 %) 4-(4-(2-karboxy), _ . · · »9 9 · · 9 9 9 9 »999 9« * • 99 9 9 9 9 9 4) 4 f «
9 9 9 9 *9 »9 99 99 « 99 99 99
353 ethenyl)anilino-6,7-dimethoxychinazolinu ve látky.
XH-NMR (DMSO d6 + NaOD): 7,70 (s, 1H) , 7,60 2H), 6,72 (s, 1H), 3,85 (s,6H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 324 (M-H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 326 (M+H)+.
Příklad 556
Příprava sloučeniny 556 z tabulky 16
Roztok 63 mg (0,33 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI) a 73 mg (0,60 mmol) 4-(dimethylamino) pyridinu ve 3,0 ml dimethylacetamidu se přidá k 29 mg (0,33 mmol) 3-methoxypropylaminu a 108 mg (0,30 mmol) 4-(4karboxy)anilino)-6,7-dimethoxychinazolinu. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti a pak se 4 hodiny zahřívá na 100 °C. Pak se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a reakční směs se nechá stát 16 hodin. Pak se vzniklá sraženina oddělí vakuovou filtrací, pokud analogická reakce neposkytne sraženinu, extrahuje se směs dvakrát 5 ml dichlormethanu a dichlormethanová vrstva se odpaří ve vakuu za získání pevného produktu. Vysušením ve vakuu se získá 66,3 mg (výtěžek 56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
formě bílé pevné (d, 3H), 7,00 (d,
XH-NMR (DMSO d6) : 9,61 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,45 (t, 1H) ,
7,98 (d, 2H), 7,88-7,95 (m, 3H) , 7,25 (s, 1H), 4,02 (s, 3H) ,
3,95 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,30 -3,35 (m, 2H), 3,25 (s, 3H) ,
1,75-1,85 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 397 (M+H)+.
Příklad 557
Příprava sloučeniny 557 z tabulky 16 • · • · · · · · · · « • · · · ······· · «
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
556, ale vychází se z 41 mg (0,33 mmol) 4-fluorbenzylaminu a získá se 117,6 mg (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,61 (s, 1H) , 8,95 (t, 1H) , 8,55 (s, 1H),
7,90-8,00 (m, 4H), 7,88 (s, 1H) , 7,35-7,40 (m, 2H) , 7,23 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H) , 4,50 (d, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 433 (M+H)+.
Příklad 558
Příprava sloučeniny 558 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 556, ale vychází se z 41 mg (0,33 mmol) cyklohexenylethylaminu a získá se 127,7 mg (výtěžek 98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,68 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,30 (t, 1H) , 8,0 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (d, 2H) , 7,25 (s, 1H) , 5,50 (t, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,35-3,40 (m, 2H), 2,20-2,25 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 4H), 1,50-1,70 (m, 4H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 433 (M+H)+.
Příklad 559
Příprava sloučeniny 559 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 556, ale vychází se ze 42 mg (0,33 mmol) 2-(aminoethyl)-thiofenu a získá se 114,2 mg (výtěžek 88 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,62 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,55 (t, 1H) , 8,0 (d, 2H), 7,88-7,95 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,98355 « · * · · ·· · · • · ··· f> · · · • ····· · · « ί· ·· ······· · * • · * · · · · ··· ···· ·* · ·· ····
7,01 (m, 1H) , 6,95-6, 97 (m, 1H) , 4,0 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) ,
3, 50-3, 57 (m, 2H) , 3,08-3,15 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 435 (M+H)+.
Příklad 564
Příprava sloučeniny 560 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 556, ale vychází se z 33 mg (0,33 mmol) hydrochloridu 2,2,2trifluorethylaminu a získá se 115,7 mg (výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,65 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,98 (d, 2H), 7,93 (d, 2H) , 7,88 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 4,10 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 407 (M+H)+.
Příklad 561
Příprava sloučeniny 561 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 556, ale vychází se z 30 mg (0,33 mmol) 2-(methylthio)-ethylaminu a získá se 101,2 mg (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,60 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,50 (m, 1H) , 7,95 (d, 2H) , 7,88 (m, 3H) , 7,23 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 399 (M+H)+.
Příklad 562
Příprava sloučeniny 562 z tabulky 16 • 9
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu
556, ale vychází se ze 44 mg (0,33 mmol) 1-aminoindanu a získá se 107 mg (výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
356
XH-NMR (DMSO d6) : 9,60 (s, 1H) , 8,65 (d, 1H) , 8,50 {s, 1H) ,
7,97 (s, 4H) , 7,90 (s, 1H) , 7,25 (m, 5H) , 5, 60 (m, 1H) , 4,00
(s, 3H), 3,97 (s, 3H) , 3,00 (m, 1H) , 2,90 (m, 1H) , 2,55 (m,
1H), 2,00 (m, 1H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 441 (M+H)+.
Příklad 563
Příprava sloučeniny 563 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 556, ale vychází se z 33 mg (0,33 mmol) cyklohexylaminu a získá se 81,8 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve
formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,6 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,05 (d, 1H), 7,90
(m, 5H), 7,25 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H), 3, 95 (s, 3H) , 3,75 (m,
1H), 1,85 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 1,60 (m, 1H) , 1,30 (m, 4H),
1,12 (m, 1H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 407 (M+H)+.
Příklad 564
Příprava sloučeniny 564 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 556, ale vychází se z 37 mg (0,33 mmol) (aminomethyl)cyklohexanu a získá se 96,7 mg (výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,60 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,30 (m, 1H) ,
7,90 (m, 5H), 7,25 (s, 1H), 4,00 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 3,13 • · * · · · • · · · · · ·
357 • · · • * 9 9 ·
• · · 9 (m, 1H), 1,72 (m, 4H) , 1,60 (m, 2H) , 1,20 (m, 3H) , 0,95 (m,
2H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 421 (M+H)+.
Příklad 565
Příprava sloučeniny 565 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 556, ale vychází se ze 42 mg (0,33 mmol) 5-amino-2-chlorpyridinu a získá se 120,8 mg (výtěžek 92 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,50 (s, 1H) , 9,72 (s, 1H) , 8,85 (d, 1H) ,
8,58 (s, 1H), 8,28 (d, 1H) , 8,05 (m, 4H) , 7,90 (s, 1H) , 7,52 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 436 (M+H)+.
Příklad 566
Příprava sloučeniny 566 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 556, ale vychází se z 50 mg (0,33 mmol) hydrochloridu 4-nitrobenzylaminu a získá se 134,4 mg (výtěžek 98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,75 (s, 1H) , 9,15 (m, 1H) , 8,55 (s, 1H) ,
8,20 (d, 2H), 8,00 (m, 5H) , 7,62 (d, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 4,60 (d, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 460 (M+H)+.
Příklad 567
Příprava sloučeniny 567 z tabulky 16
358 • · · · »
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v přikladu
556, ale vychází se z 33 mg (0,33 mmol) 2-amino-l,3,4-thiadiazolu a získá se 112,9 mg (výtěžek 92 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
*· · * «
4 4 4 • 4 · 4 · 4 ·
1H-NMR (DMSO d6) : 12,95 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,08 (s, 1H),
5,58 (s, 1H), 8,20 (d, 2H) , 8,05 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,25
(s, 1H), 4,00 ( s, 3H), 3, 95 (s, 3H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 409 (M+H)+.
Příklad 568
Příprava sloučeniny 568 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 556, ale vychází se z 31 mg (0,33 mmol) 2-aminopyridinu a získá se 73,8 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
'h-NMR (DMSO d6) : 10,62 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H),
8,40 (m, 1H), 8,22 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) , 8,05 (d, 2H), 7,90
(s, 1H) , 7,85 (m, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 4,00 (s,
3H), 3,96 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 402 (M+H)+.
Příklad 569
Příprava sloučeniny 569 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 556, ale vychází se ze 48 mg (0,33 mmol) 1-aminoisochinolinu a získá se 84,1 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,86 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) ,
8,42 (m, 1H), 8,16 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,07 (d, 2H, J = 8 Hz), ♦ ·
9 9 ♦ • · «· ·····«» ♦ «
9 9 9 9 9 9 9
359 ........* .......
8,04 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,68-7,88 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (s, 3H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 452 (M+H)+.
Příklad 570
Příprava sloučeniny 570 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 556, ale vychází se z 68 mg (0,33 mmol) 5-amino-2-nitrobenzotrifluoridu a získá se 19,9 mg (výtěžek 13 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 10,90 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) ,
8,50 (d, 1H), 8,39 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 8,10 (s, 4H) , 7,90 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 514 (M+H)+.
Příklad 571
Příprava sloučeniny 571 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 556, ale vychází se z 33 mg (0,33 mmol) 1,3-dimethylbutylaminu a získá se 66,9 mg (výtěžek 55 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
H-NMR (DMSO d6) : 9,65 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H), 8,02 (d, 1H) ,
7,90 (m, 5H), 7,21 (s, 1H) , 4,15 (m, 1H), 4,00 (s, 3H) , 3, 95
(s, 3H), 1,65 (m, 1H) , 1,55 (m, 1H) , 1,25 (m, 1H) , 1,12 (d,
3H), 0,90 (d, 6H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 409 (M+H)+.
Příklad 572
Příprava sloučeniny 572 z tabulky 16
• · · • ·
360
Roztok 6,90 g (20,0 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy) chinazolinu a 2,90 g (21,2 mmol) 4-aminobenzoové kyseliny ve 100 ml isopropanolu se zahřívá 3 hodiny k varu a pak se reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se dvakrát 50 ml diethyletheru. Vysušením této látky se získá 9,08 g (výtěžek 89 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,70 (s, 1H) , 11,20 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H),
8,50 (s, 1H), 7,95 (dd, 4H), 7,55 (s, 1H) , 4,30 (t, 2H), 4,05
(s, 3H), 4,00 (d, 2H) , 3,85 (t, 2H) , 3, 50 (m, 2H) , 3,30 (m,
2H), 3,10 (m, 2H), 2,35 (m, 2H),
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 437 (M-H)', (+ve ESI): 439 (M+H)+.
Příklad 573
Příprava sloučeniny S73 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 543, ale vychází se z 86 mg (0,50 mmol) sulfanilamidu a 168 g (0,50 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-{3-morfolinopropoxy)chinazolinu. Získá se 231 mg (výtěžek 98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,80 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 7,90 (dd, 4H) ,
7,40 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 3,05 (s, 3H) , 4,00 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,50 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H) , 2,30 (m,
2H) ;
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 437 (M+H)+.
Příklad 574
Příprava sloučeniny 574 z tabulky 16 • « *9*9 99
9 99 9999999 9 9
999 999
361 ...............
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 543, ale vychází se z 60 mg (0,24 mmol) N-(5-methoxypyrimidin2-yl)-4-aminobenzensulfonamidu a získá se 123 mg (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
^-NMR (DMSO d6) : 8,81 (s, IH) , 8,27-8,32 (m, 3H) , 7,94-8,05 (m, 4H), 7,37 (s, IH) , 4,30 (t, 2H) , 4,02 (s, 3H) , 3,91-4,02 (m, 2H), 3,70-3,85 (m, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3, 00-3,58 (m, 6H) ,
2,22-2,37 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 582 (M+H)+.
Příklad 575
Příprava sloučeniny 575 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 543, ale vychází se z 57 mg (0,24 mmol) N(4,5-dimethyloxazin2-yl)-4-aminobenzensulfonamidu a získá se 138 mg (výtěžek 99 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : i: 1,81 (s, IH) , 8,81 (s, IH), 8,31 (s, IH),
7,92 (s, 4H),7,37 (s, IH) , 4,30 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,73-
4,02 (m, 4H), 3,02- •3,57 (m, 6H) , 2,23-2,38 (m, 2H) , 2,05 (s,
3H), 1,95 (s, 3H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI) : 569 (M+H)+.
Příklad 576
Příprava sloučeniny 576 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 543, ale vychází se z 57 mg (0,24 mmol) N (3,4-dimethylisoxazin-5-yl)-4-aminobenzensulfonamidu a získá se 45 mg (výtěžek 36 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 8,84 (s, IH) , 8,29 (s, IH) , 8,05 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H), 7,38 (s, IH), 4,31 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,69to · « toto toto to • · · to · >· • » · · · « · · · to «··· · · to · to· ··· to to ·
362 ................
4,03 (m, 4H) , 3,00-3,58 (m, 6H) , 2,22-2,38 (m, 2H) , 2,09 (s.
3H), 1,69 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 569 (M+H)+.
Příklad 577
Příprava sloučeniny 577 z tabulky 16
Roztok 150 mg (0,50 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu a 68 mg (0,50 mmol) 4-aminobenzamidu ve 200 ml isopropanolu se zahřívá 3 hodiny k varu a pak se reakční směs nechá ochladnout na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se dvakrát 50 ml diethyletheru. Vysušením této látky se získá 196 mg (výtěžek 90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,2 (s, 1H) , 8,8 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (d, 3H), 7,80 (d, 2H) , 7,52 (d, 2H) , 7,35-7,45 (m, 5H) , 5,34 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 401 (M+H)+.
Příklad 578
Příprava sloučeniny 578 z tabulky 16
Roztok 150 mg (0,50 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu (viz. příklad 577) a 99 mg (0,50 mmol) 4-aminobenzofenonu ve 200 ml isopropanolu se zahřívá 3 hodiny k varu a pak se reakční směs nechá ochladnout na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se dvakrát 50 ml diethyletheru. Vysušením této látky se získá 233 mg (výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,22 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) ,
7,98 (d, 2H), 7,87 (d, 2H) , 7,74-7,77 (m, 2H) , 7,65-7,69 (m, • 4
363 • ···· *» ·· • · 9 9
9 · • ♦ ·
1H), 7,50-7,60 (m, 4H), 7,40-7,45 (m, 4H) , 5,35 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 462 (M+H)+.
Příklad 579
Příprava sloučeniny 579 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 543, ale vychází se ze 777 mg (3,11 mmol) 4-amino-2-chlor-4fluorbenzofenonu a 932 g (2,83 mmol) 4-chlor-6-methoxy7(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolinu. Získá se 1,10 g (výtěžek 77 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,40 (s, 1H), 8,90 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) ,
8,16 (s, 1H), 7,96 (dd, 2H, J = 2,8 Hz) , 7,81· -7,86 (m, 4H) ,
7,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,38-7,43 (m, 3H) , 5,07 (q. 2H, J = 7
Hz), 4,07 (s, 3H) ,
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 504 (M-H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 506 (M+H)+.
Příklad 580
Příprava sloučeniny 580 z tabulky 16
Do suspenze 232 mg (0,50 mmol) 4-(4-karboxyfenyl)-6-methoxy7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu ve 4,5 ml dimethylformamidu se přidá 192 mg (0,50 mmol) 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HATU). Po 5 minutách se přidá 42,8 mg (0,50 mmol) cyklopentylaminu a reakční směs se 16 hodin zahřívá na 50 °C. Reakční směs se ochladí, nalije se do 10 ml vody a přidá se 5 ml diethyletheru. Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se 10 ml vody a 10 ml diethyletheru. Vysušením ve vakuu se získá 63,4 mg (výtěžek 28 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
»44 ·* · *4 • I · * 444 ·
4 4 · 4 · » · ·
4 · 4 4 4444 · 4 4 4
4· 444 444
444 4444 44 · ·· 4444
364
1H-NMR (DMSO d6): 9,57 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H), 8,13 (d, 1H),
7,82-7, 95 (m, 5H), 7,20 (s, 1H) , , 4,13-4,28 (m, 1H) , 4,19 (t,
2H) , ,3, 97 (s, 3H), 3,53-3,61 (m, 4H), 2,46 ,(t, 2H) , 2,31-2,40
(m, 4H) , 1,46- -2,03 (m, 10H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 506 (M+H)+.
Příklad 581
Příprava sloučeniny 581 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 580, ale vychází se ze 49,8 mg (0,50 mmol) cyklohexylaminu a získá se 65,8 mg (výtěžek 28 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,56 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H), 8,04 (d, 1H),
7,80-7, 95 (m, 5H) , 7,19 (s, 1H), 4,19 (t, 2H), 3, 97 (s, 3 H),
3,69-3, 83 (m, 1H) , 3 ,52-3, 62 (m, 4H), 2,45 (t, 2H) , 2,32-2,40
(m, 4H) , 1,56 -2,03 (m, 7H), 1,01-1,41 (m, 5H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 520 (M+H)+.
Příklad 582
Příprava sloučeniny 582 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 580, ale vychází se z 56,9 mg (0,50 mmol) cyklohexylmethylaminu a získá se 158,8 mg (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,57 i (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,29 (t, 1H) ,
7,80-7,95 (m, 5H), 7,20 (s, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,97 (s, 3H) ,
3,52-3,61 (m, 4H) , 3,11 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,322,41 (m,
4H), 1,89-2,01 (m, 2H), 1,45-1,77 (m, 6H) , 1,06-1,28 (m, 3H) ,
0,82-1,02 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 534 (M+H)+.
• · Φ Φ Φ Φ Φ Φ · * ΦΦΦΦ φφφφ ΦΦΦ Φ
ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ
365 ................
Příklad 583
Příprava sloučeniny 583 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 580, ale vychází se ze 64,6 mg (0,50 mmol) 5-amino-2-chlorpyridinu a získá se 215 mg (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10,47 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,81 (d, 1H),
8,54 (s, 1H) , 8,27 (dd, 1H) , 7,97-8,08 (m, 4H), 7,87 (s, 1H) ,
7,51 (d, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 4,20 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,54-
3,63 (m, 4H) , 2,47 (t, 2H) , 2,32-2,43 (m, 4H) , 1,89-2,03 (m,
2H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 549 (M+H)+.
Příklad 584
Příprava sloučeniny 584 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 580, ale vychází se ze 48,8 mg (0,50 mmol) furfurylaminu a získá se 147 mg (výtěžek 63 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9 :59 (s, 1H), 8 ,86, (t, 1H) , 8,51 (s, 1H) ,
7,86-7,98 (m, 4H), 7,85 (s, 1H), 7,56 (d, 1H) , 7,20 (s, 1H) ,
6,40 (t, 1H), 6,27 (d, 1H), 4,47 (d, 2H) , 4,19 (t, 2H) , 3, 97
(s, 3H), 3,54-3,62 (m, 4H), 2,45 (t, 2H) , 2,33- -2,40 (m, 4H) ,
1,89-2,03 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 518 (M+H)+.
Příklad 585
Příprava sloučeniny 5$5 z tabulky 16 • 4 • 4 4
4···
366 »·«·
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 580, ale vychází se z 50,8 mg (0,50 mmol) tetrahydrofurfurylaminu a získá se 45,9 mg (výtěžek 19 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (Dl MSO d6) : 9,58 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 8,39 (t, 1H)
7,84-7, 97 (m, 4H), 7,85 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 4,19 (t, 2H)
3,92-4, 05 (m, 1H), 3,97 (s, 3H) , 3,73- 3,85 (m, 1H) , 3,55 -3, 6
(m, 1H) r 3,53 -3,61 (m, 4H) , 3,22 1-3,38 (m, 2H) , 2,45 (t, 2H)
2,33-2, 42 (m, 4H), 1,52- 2,03 (m, 6H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 522 (M+H)+.
Příklad 586
Příprava sloučeniny 586 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 580, ale vychází se ze 47,3 mg (0,50 mmol) 2-aminopyridinu a získá se 72,5 mg (výtěžek 31 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 10, 61 (s, 1H) , 9,65 (s, 1H), 8,55 (s, 1H),
8,39 (dd, 1H) , 8, 20 (d, 1H) , 7,97 -8,13 (m, 4H), 7,87 (s, 1H),
7,78-7,87 (m, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,10-7,18 (m, 1H), 4,20 (t,
2H), 3,98 (s, 3H) , 3,53- •3,63 (m, 4H), 2,46 (t, 2H), 2,33-2,42
(m, 4H), 1,89-2,02 (m, 2H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 515 (M+H)+.
Příklad 587
Příprava sloučeniny 587 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 580, ale vychází se ze 47,3 mg (0,50 mmol) 3-aminopyridinu a získá se 204 mg (výtěžek 88 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
4
367 XH-NMR (DMSO d6) 10,33 (s, 1H) ,
8,54 (s, 1H) , 8,27-8,32 (m, 1H) ,
4H) , 7,87 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H) ,
3,98 (s, 3H), 3,54-3,62 (m, 4H),
4H) , 1,89· -2,03 (m, 2H),
4·· 44 4 4 44 1 1 44
,67 (s, 1H) , 8,94 (d, 1H) ,
8,15- -8,23 (m, 1H) , 8,03 (s,
7,22 (s, 1H) , 4,20 (t, 2H) ,
2,46 (t, 2H) , 2,33 -2,42 (m,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 515 (M+H)+.
Příklad 588
Příprava sloučeniny 588 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 580, ale vychází se z 50,9 mg (0,50 mmol) 1,3-dimethylbutylaminu a získá se 32,2 mg (výtěžek 14 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9 ',58 (s, 1H), i 8,50 (s, 1H) , 8,00 (d, 1H) ,
7,83-7,94 (m, 4H), 7,85 (s, 1H), 7,20 (s, 1H) , 4,19 (t, 2H) ,
4,05-4,20 (m, 1H), 3, 97 (s, 3H), 3,53-3,61 (m, 4H) , 2,45 (t,
2H), 2,32-2,41 (m, 4H) , 1,89-2,02 (m, 2H), 1,17 -1, 71 (m, 3H) ,
1,13 (d, 3H), 0,89 (d, 6 Η) ,
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 522 (M+H)+.
Příklad 589
Příprava sloučeniny 589 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 580, ale vychází se ze 67,8 mg (0,50 mmol) hydrochloridu 2,2,2-trifluorethylaminu a získá se 173,6 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,63 (s, 1H) , 8,95 (t, 1H) , 8,53 (s, 1H) ,
7,89-8,02 (m, 4H) , 7,86 (s, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 4,19 (t, 2H) , 4,01-4,17 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3 ,53-3,63 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,33-2,42 (m, 4H), 1,89-2,02 (m, 2H),
368
44 44 4 4« 44 »4*4 44» 4444 « 4444 44 4 » 4 44 4444444 4 4
444 444
4444444 *· 4 >4 4444 hmotnostní spektrum (+ve ESI): 520 (M+H)+.
Příklad 590
Příprava sloučeniny 590 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 580, ale vychází se z 51,8 mg (0,50 mmol) 3-ethoxypropylaminu a získá se 31,8 mg (výtěžek 13 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,57 (s, IH) , 8,50 (s, IH) , 8,32 (t, IH) ,
7,82-7,96 (m, 4H), 7,85 (s, IH), 7,20 (s, IH) , 4,19 (t, 2H) ,
3,97 (s, 3H), 3,53-3,62 (m, 4H) , 3,25 -3,47 (m, 6H) , 2,45 (t,
2H), 2,33-2,42 (m, 4H), 1,89-2,02 (m, 2H) , 1,70 -1,82 (m, 2H) ,
1,11 (t, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 524 (M+H)+.
Příklad 591
Příprava sloučeniny 591 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 580, ale vychází se z 52,9 mg (0,50 mmol) 3-(methylthio)propylaminu a získá se 143 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,59 (s, IH) , 8,50 (s, IH) , 7,89 (m, 4H),
7,85 (s, IH), 7,20 (s, IH) , 4,19 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,53-
3,62 (m, 4H) , 3,27-3,37 (m, 4H) , 2,43 (t, 2H) , 2,33-2,42 (m,
4H) , 1,89-2,02 (m, 2H), 1,75 -1, 82 (m, 2H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 526 (M+H)+.
Příklad 592
Příprava sloučeniny 592 z tabulky 16 « ·· 4« · ·* ** • 4 * · · · · · · · · • · · · · · » · · • 4 · 4 4 4··· 4 · 4 4
444 4 4 4
444 4444 44 4 44 4444
369
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 580, ale vychází se ze 44,8 mg (0,50 mmol) 2-amino-l-methoxypropanu a získá se 11,8 mg (výtěžek 5 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,59 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,89 (m, 4H) ,
7,85 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,19 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 3,53-
3, 62 (m, 4H), 3,40 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,33-
2,42 (m, 4H) , 1,96 (m, 2H) , 1,14 (d, 3H, J = 7 Hz),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 510 (M+H)+.
Příklad 593
Příprava sloučeniny 593 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 580, ale vychází se z 56,9 mg (0,50 mmol) 3-methylcyklohexylaminu a získá se 160 mg (výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,57 (s, 1H) , 8,,50 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H) ,
7,83-7,95 (m, 4H), 7,85 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 4,19 (t, 2H) ,
3,97 (s, 3H), 3,70-3, 87 (m, 1H) , 3,53-3,63 (m, 4H), 2,45 (t,
2H), 2,33-2,42 (m, 4H), 0,72-2,02 (m, 11H), 0, 92 (d, 3H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 534 (M+H)+.
Příklad 594
Příprava sloučeniny 594 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 580, ale vychází se ze 66,9 mg (0,50 mmol) 2-aminoindanu a získá se 222 mg (výtěžek 88 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 9,58 (s, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 8,50 (s, 1H) ,
7,86-7,97 (m, 4H), 7,85 (s, 1H), 7,09-7,27 (m, 5H), 4,63-4,79 φφφ · φφφ
Φ Φ ···<
«· · · φ φ φ φφφ
370 • · φ φφφφ (m, 1Η) , 4,19 (t, 2Η), 3,97 (s, 3Η), 3,53-3,62 (m, 4Η), 3,193,32 (m, 2Η) , 2,91-3,03 (m, 2Η) , 2,45 (t, 2Η) , 2,32-2,42 (m, 4Η), 1,88-2,02 (m 2Η);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 580 (M+H)+.
Příklad 595
Příprava sloučeniny 595 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 580, ale vychází se z 62,9 mg (0,50 mmol) cyklohexenylethylaminu a získá se 120 mg (výtěžek 48 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,57 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H), 8,28 <t, 1H),
7,95-7,79 (m, 5H), 7,20 (s, 1H) , 5,43 (s, 1H), 4,19 (t, 2H),
3,97 (s, 3H), 3,53-3,63 (m, 4H) , 3,23-3,39 1 (m, 2H), 2,45 (t,
2H), 2,33-2,42 (m, 4H), 2,16 (t, 2H), 1,88- 2,03 (m, 6H), 1,63-
1,43 (m, 4H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 546 (M+H)+.
Příklad 596
Příprava sloučeniny 596 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 580, ale vychází se z 63,9 mg (0,50 mmol) 2-thiofenethylaminu a získá se 207 mg (výtěžek 83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d δ) : 9,58 (s, 1H), 8,52 (t, 1H) , 8,51 (s, 1H),
7,82-7, 97 (m, 4H), 7,85 (s, 1H), 7,30 -7,35 (m, 1H) , 7,20 (s,
1H), 6, 89-6,98 (m, 2H) , 4,19 (t, 2H) , 3, 97 (s, 3H) , 3,54-3,62
(m, 4H) , 3,50 (qz 2H) , 3,08 (t, 2H), 2,45 (t, 2H) , 2,33-2,42
(m, 4H), 1,892,02 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 548 (M+H)+.
• 9 • 9
371 • « · • · · · • · * 9
9
C9 9 9 9 9 9
Příklad 597
Příprava sloučeniny 597 z tabulky 1
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 580, ale vychází se z 55,9 mg (0,50 mmol) 5-methyl-2-(aminomethyl)furanu a získá se 203 mg (výtěžek 84 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,59 (s, 1H) , 8,79 (t, 1H), 8,51 (s, 1H),
7,87-7,98 (m, 4H), 7,85 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H), 6,13 (d, 1H),
5,99 (d, 1H), 4,41 (d, 2H) , 4,19 (t, 2H), 3,97 (s, 3 H), 3,53-
3,62 (m, 4H), 2,45 (t, 2H) , 2,33 -2,42 (m, 4H), 2,23 (s, 3H),
1,89-2,02 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 532 (M+H)+.
Příklad 598
Příprava sloučeniny 598 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 580, ale vychází se ze 104,5 mg (0,50 mmol) dihydrochloridu 3aminotetrahydrothiofen-S,S-dioxidu a získá se 217 mg (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
ΧΗ-ΝΜ R (DMSO d6) : < 3, 61 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,52 (s, 1H) ,
7, 97 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,93 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7,86 (s, 1H) ,
7,20 (s, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,19 (t, 2H, J r = 7 Hz) , 3, 97 (s,
3H) , 3,53-3,62 (m, 4H) , 3,44-3,50 (m, 1H) , 3,21 -3,36 (m, 2H) ,
3,08- 3,14 (m, 1H), 2,45 (t, 2H), 2,33-2,42 (m, 4H), ; 2,16- 2,26
(m, 2H), 1,89-2,02 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 556 (M+H)+.
Příklad 599
Příprava sloučeniny 599 z tabulky 16 • · • · • · • · · · · · ·· · 9 9 9 9 9999999 9 9 t · · · · ···
372 ...............
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 556, ale vychází se ze 33 mg (0,33 mmol) 2-methylpentylaminu a získá se 59 mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH· -NMR (DMSO d6) : 9,66 (s, 1H), 8,54 (s, 1H) , 8,33 (t, 1H),
7, 87-7, 99 (m, 5H) , 7,23 (s, 1H), 4,00 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) ,
3, 17-3, 26 (m, 1H) , 3,03- 3,14 (m, 1H), 1,68- -1,83 (m, 1H), 1,03-
lz 48 (m , 4H), 0, 84· -0,95 (m, 6H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 409 (M+H)+.
Příklad 600
Příprava sloučeniny 600 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 556, ale vychází se ze 34 mg (0,33 mmol) 3-ethoxypropylaminu a
získá se 95 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny uvedené v názvu ve
formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,62 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 8,35 (t, 1H),
7,83-7,99 (m, 5H) ), 7,22 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H),
3,25-3,50 (m, 6H) , 1,74-1,85 (m, 2H), 1,15 (t, 3H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 411 (M+H)+.
Příklad 601
Příprava sloučeniny 601 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 556, ale vychází se z 35 mg (0,33 mmol) 3-(methylthio)propylaminu a získá se 83 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,62 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,40 (t, 1H) ,
7,87-7,99 (m, 5H) , 7,23 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , • »
• · W · · ·
373
3,27-3,43 (m, 2H) , 2,55 (t, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 1,78-1,88 (m,
2H), hmotnostní spektrum (,+ve ESI): 413 (M+H)+.
Příklad 602
Příprava sloučeniny 602 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 556, ale vychází se ze 33 mg (0,33 mmol) hexylaminu a získá se 74 mg (výtěžek 54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,63 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,34 (t, 1H) ,
7,84-8,00 (m, 5H) , 7,23 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 3,20-3,36 (m, 2H), 1,48-1,59 (m, 2H), 1,23-1,41 (m, 6H), 0,90 (t, 3H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 409 (M+H)+.
Příklad 603
Příprava sloučeniny 603 z tabulky 16
Do roztoku 78 mg (0,50 mmol) 4-aminobenzamidu a 168 mg (0,50 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-chinazolinu v 5,0 ml isopropanolu se přidá 0,50 ml l,0N (0,50 mmol) roztoku chlorovodíkové kyseliny v etheru a reakční směs se 30 minut zahřívá na 40 °C a pak 12 hodin na 83 °C. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se dvakrát 10 ml diethyletheru. Vysušením této látky se získá 222 mg (výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
1H-NMR (DMSO d6) : 11,49 (s, 1H) , 11,03 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) ,
8,41 (s, 1H), 8,00 (m, 3H) , 7,87 (d, 2H) , 7,42 (s, 1H) , 7,37 • « • «
374 • * · · (s, 1H), 4,36 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,71-4,05 (m, 4H), 2,853,68 (m, 6H), 2,24-2,41 (m, 2H) , hmotnostní spektrum (+ve ESI): 438 (M+H)+.
Příklad 604
Příprava sloučeniny 604 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 603, ale vychází se ze 135 mg (0,50 mmol) N-(4,5-dimethyloxazol-2-yl) sulfanilamidu a získá se 279 mg (výtěžek 92 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,88 (s, 1H), 11,57 (s, 1H), 11,05 (s, 1H) ,
8,87 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,96 (s, 4H) , 7,45 (s, 1H) , 4,34
(t, 2H) , 4,07 (s, 3H), 3,74-4,07 (m, 4H) , 2,96-3,65 (m, 6H) ,
2,29-2,43 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,97 (s, 3H) ,
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 569 (M-H)”.
Příklad 605
Příprava sloučeniny 605 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 603, ale vychází se ze 133 mg (0,50 mmol) 4-amino-2,4'-dichlorbenzofenonu a získá se 296 mg (výtěžek 98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,52 (s, 1H) , 10,94 (s, 1H), 8,93 (s, 1H),
8,48 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 8,05 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,69
(d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,3 5 (t, 2H) , 4,09 (s,
3H), 3,76-4,09 (m, 4H), 2,90 -3,72 (m, 6H), 2,28-2 ,42 (m, 2H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 569 (M+H)+.
• ·
Příklad 606
Příprava sloučeniny 606 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 603, ale vychází se ze 129 mg (0,50 mmol) sulfanilanilidu a získá se 283 mg (výtěžek 97 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,4 9 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 10,32 (s, 1H),
8,85 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,43
(s, 1H) , 7,27 (t, 2H), 7,15 (d, 2H) , 7,05 (t, 1H), 4,34 (t,
2H) , 4,04 (s, 3H), 3,75 -4,04 (m, 4H) , 2,87-3,70 (m, 6H), 2,25-
2,39 (m, 2H), hmotnostní spektrum (+ve ESI): 550 (M+H)+.
Příklad 607
Příprava sloučeniny 607 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 603, ale vychází se z 99 mg (0,50 mmol) 4-aminobenzofenonu a získá se 244 mg (výtěžek 91 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
'H-NMR (DMSO d6) : 11,57 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,90 (s, 1H),
8,48 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,71
(t, 1H), 7,61 (t, 2H), 7,47 (s, 1H) , 4,35 (t, 2H) , 4,09 (s,
3H) , 3,76-4,06 (m, 4H) , 2,94-3,67 (m, 6H), 2,30-2 ,42 (m, 2H);
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 499 (M+H)+.
Příklad 608
Příprava sloučeniny 608 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 603, ale vychází se ze 139 mg (0,50 mmol) 4-(4nitrofenylsul376 fonyl)anilinu a získá se 289 mg (výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 11,60 (s,lH), 11,00 (s, 1H), 8,85 (s, 1H) ,
8,45 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,23 (m, 4H), 7,45
(s, 1H), 4,30 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H), 4,00 (m, 2H) , 3,83 (m,
2H), 3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2, 35 (m, 2H),
hmotnostní spektrum (+ve ESI): 580 (M+H)+.
Příklad 609
Příprava sloučeniny 609 z tabulky 16
Do směsi 256 mg (0,17 mmol) dihydrochloridu 4-(4-karboxyanilino)-6-methoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (viz. příklad 29) a 0,063 ml (0,50 mmol) 3-(trifluormethyl)anilinu se přidá roztok 106 mg (0,55 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI) a 190 mg (1,55 mmol) 4-(dimethylamino)pyridinu v 5 ml dimethylacetamidu a reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do 15 ml vody a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Vysušením ve vakuu se získá 247 mg (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky.
XH-NMR (DMSO d6) : 9,65 (s, 1H) , 8,55 (s,lH), 8,25 (s,lH), 8,05
(d, 1H), 8,00 (s, 4H), 7,85 (s, 1H) , 7,60 (t, 1H), 7,45 (d,
1H) , 7,20 (s, 1H) , 4,20 (t, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3, 60 (m, 4H) ,
2, 45 (t, 2H), 2,40 (m, 4H),1,95 (m, 2H) ;
hmotnostní spektrum (-ve ESI): 580 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 582 (M+H)+.
Příklad 610
Příprava sloučeniny 610 z tabulky 16
9 • ·· 9· · *·
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 • « · · »······ · ·
9 9 9 9 9 9 9
999 9999 ·· · ·♦ *···
377
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 581, ale vychází se ze 40 mg (0,44 mmol) 2-(methylthio)-ethylaminu a 157 mg (0,4 mmol) 4-((4-karboxy)anilino)-6-methoxy-7(2,2,2-trifluorethoxy)-chinazolinu. Získá se 147 mg (výtěžek 79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,11 min, hmotn. s. (+ve ESI): 467 (M+H)+.
4-((4-Karboxy)anilino)-6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím postupem:
Směs 3,8 g (13 mmol) 4-chlor-6-methoxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy) chinazolinu a 1,78 g (13 mmol) 4-aminobenzoové kyseliny se zahřívá v 75 ml dimethyletheru ethylenglykolu (DME) 3 hodiny na 60 °C. Reakční směs se ochladí a vzniklá světle žlutá sraženina se oddělí vakuovou filtrací. Vysušením ve vakuu se získá 5,37 g (výtěžek 96 %) 4-((4-karboxy)anilino)-6-methoxy-7(2,2,2-trifluorethoxy)chinazolinu ve formě světle žluté pevné látky.
XH-NMR (DMSO dg) : 8,85 (s, 1H) , 8,45 (s,lH), 8,00 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), hmotnostní spektrum (-ve ESI): 392 (M-H)-, hmotnostní spektrum (+ve ESI): 394 (M+H)+.
Příklad 611
Příprava sloučeniny 611 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 610, ale vychází se z 37 mg (0,44 mmol) cyklopentylaminu a získá se 45 mg (výtěžek 25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,23 min, hmotn. s. (+ve ESI): 461 (M+H)+.
· • · • 0
0 0 0
0 0 0 0 ······· » 0 · 0
378
Příklad 612
Příprava sloučeniny 612 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 610, ale vychází se ze 44 mg (0,44 mmol) cyklohexylaminu a získá se 78 mg (výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,38 min, hmotn. s. (+ve ESI): 47S (M+H)+.
Příklad 613
Příprava sloučeniny 613 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 610, ale vychází se z 56 mg (0,44 mmol) 5-amino-2-chlorpyridinu a získá se 188 mg (výtěžek 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,39 min, hmotn. s. (+ve ESI): 504 (M+H)+.
Příklad 614
Příprava sloučeniny 614 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 610, ale vychází se ze 44 mg (0,44 mmol) tetrahydrofurfurylaminu a získá se 140 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,98 min, hmotn. s. (+ve ESI): 477 (M+H)+.
Příklad 615
Příprava sloučeniny 615 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 610, ale vychází se z 57 mg (0,44 mmol) 4-(2-aminoethyl) -mor• · • · · ··
379 folinu a získá se 169 mg (výtěžek 84 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,51 min, hmotn. s. (+ve ESI): 506 (M+H)+.
Příklad 616
Příprava sloučeniny 616 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 610, ale vychází se z 41 mg (0,44 mmol) 2-aminopyridinu a získá se 80 mg (výtěžek 43 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,05 min, hmotn. s. (+ve ESI): 470 (M+H)+.
Příklad 617
Příprava sloučeniny 617 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 610, ale vychází se z 41 mg (0,44 mmol) 3-aminopyridinu a získá se 173 mg (výtěžek 92 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,83 min, hmotn. s. (+ve ESI): 470 (M+H)+.
Příklad 618
Příprava sloučeniny 618 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 610, ale vychází se ze 44 mg (0,44 mmol) 1,3—dimethylbutylaminu a získá se 47 mg (výtěžek 25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,47 min, hmotn. s. (+ve ESI): 477 (M+H)+.
4 ♦ · 4 ♦ • · · · · « ···«··» · *
4 4 4 4 4 • 4 4 4 · 4444
380
Příklad 619
Příprava sloučeniny 619 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 610, ale vychází se ze 60 mg (0,44 mmol) hydrochloridu 2,2,2trifluorethylaminu a získá se 111 mg (výtěžek 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,16 min, hmotn. s. (+ve ESI): 475 (M+H)+.
Příklad 620
Příprava sloučeniny 620 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 610, ale vychází se ze 40 mg (0,44 mmol) 3-amino-l, 2-propandiolu a získá se 16 mg (výtěžek 9 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,71 min, hmotn. s. (+ve ESI): 467 (M+H)+.
Příklad 621
Příprava sloučeniny 621 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 610, ale vychází se ze 40 mg (0,44 mmol) 2-methyl-l-amylaminu a získá se 78 mg (výtěžek 41 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,53 min, hmotn. s. (+ve ESI): 477 (M+H)+.
Příklad 622
Příprava sloučeniny 622 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 610, ale vychází se z 45 mg (0,44 mmol) 3-dimethylaminopropyl99 · • 9 · · 9 9 9 * * · · 9 9 9 · 99 9 9999 9999 99 ·
9 9 9 9 9 9 9
999 999· 99 · ·* ··
381 aminu a získá se 14 mg (výtěžek 8 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,49 min, hmotn. s. (+ve ESI): 478 (M+H)+.
Příklad 623
Příprava sloučeniny 623 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 610, ale vychází se z 45 mg (0,44 mmol) 3-ethoxypropylaminu a získá se 116 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,16 min, hmotn. s. (+ve ESI): 479 (M+H)+.
Příklad 624
Příprava sloučeniny 624 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 610, ale vychází se z 50 mg (0,44 mmol) 3-methylcyklohexylaminu a získá se 132 mg (výtěžek 68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,59 min; hmotn. s. (+ve ESI): 489 (M+H)+.
Příklad 625
Příprava sloučeniny 625 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 610, ale vychází se z 59 mg (0,44 mmol) 2-aminoindanu a získá se 193 mg (výtěžek 95 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,53 min, hmotn. s. (+ve ESI): 509 (M+H)+.
• 4 44
4 · ·
444· · 4
4444
382
Příklad 626
Příprava sloučeniny 626 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 610, ale vychází se z 55 mg (0,44 mmol) cyklohexenylethylaminu a získá se 180 mg (výtěžek 90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,67 min, hmotn. s. (+ve ESI): 521 (M+H)+.
Příklad 627
Příprava sloučeniny 627 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 610, ale vychází se z 56 mg (0,44 mmol) 2-thiofenethylaminu a získá se 131 mg (výtěžek 65 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 2,39 min, hmotn. s. (+ve ESI): 503 (M+H)+.
Příklad 628
Příprava sloučeniny 628 z tabulky 16
Postupuje se analogickým postupem, jako je popsáno v příkladu 610, ale vychází se z 56 mg (0,44 mmol) 2-(2-aminoethyl)-1methylpyrrolidinu a získá se 50 mg (výtěžek 25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
HPLC/LCMS (RT): 1,48 min, hmotn. s. (+ve ESI): 504 (M+H)+.
·«
383
Biologické testování
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují serinovou/threoninovou kinázovou aktivitu kinázy aurora 2 a tak inhibují buněčný cyklus a proliferaci buněk. Tyto vlastnosti lze měřit například za použití jedné nebo několika metod uvedených níže.
(a) In vitro test inhibice kinázy aurora 2
Tímto testem se stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat aktivitu serinové/threoninové kinázy. DNA kódující aurora 2 se získá totální syntézou genu nebo klonováním. Tato DNA se pak exprimuje ve vhodném expresním systému za získání polypeptidu s aktivitou serinové/threoninové kinázy. V případě aurora 2 se kódující sekvence izoluje z cDNA polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) a klonuje se do BamHl a Notl restrikčních endonukleasových míst bakulovirového expresního vektoru pFastBac HTc (GibcoBRL/Life technologies). Primer 5'PCR obsahuje rozpoznávací sekvenci pro restrikční endonukleasu BamHl 5' na kódující sekvenci aurora 2. To umožňuje vložit gen aurora 2 ve shodném čtecím rámci se 6 histidinovými zbytky, spacerovým (oddělovacím) regionem a štěpícím místem rTEV proteasy kódované pFastBac HTc vektorem. Primer 3'PCR nahradí stop-kodón aurora 2 další kódující sekvencí, po které následuje stop-kodón a rozpoznávací sekvencí pro restrikční endonukleasu Notl. Tato další kódující sekvence (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') kóduje polypeptidovou sekvenci YPYDVPDYAS. Tato sekvence odvozená od hemagglutinového chřipkového proteinu se často používá jako značkovací epitopová sekvence, která může být identifikována za použití specifických monoklonálních protilátek. Rekombinantní pFastBac vektor proto kóduje protein aurora 2 na N-konci označený připojením 6 his a C-koncově označený epitopem chřipkového hemagglutinu. Podrobnosti postupu pro skládání rekombinovaných DNA molekul lze nalézt ve standardních textech, například v publikaci Sambrook a kol. 1989, * «« «· · ·· ♦·
0 0 9 9 9 9 9 0 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 999 9
9 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 9 99 9999
384
Molecular Cloning - A Laboratory Manu al, 2. vydání, Cold Spring Harbor Laboratory press a Ausubel a kol. 1999, Current Protocols v Molecular Biology, John Wiley and Sons lne.
Produkci rekombinovaného viru lze provést podle protokolu výrobce od firmy GibcoBRL. Stručně shrnuto: pFastBac-1 vektor nesoucí gen aurora 2 se transformuje do E. coli DHlOBac buněk obsahujících bakulovirový genom (bacmid DNA) a přes transpozici v buňkách se region pFastBac vektoru obsahujícího gentamycinový resistenční gen a gen aurora 2 včetně promotoru polyhedrinu bakuloviru transponuje přímo do bacmidové DNA. Podle výběru na gentamycinu, kanamycinu, tetracyklinu a X-gal obsahují výsledné bílé kolonie rekombinovanou bacmidovou DNA kódující aurora 2. Bacmidová DNA se extrahuje z malé kultury několika BHlOBac bílých kolonií a transfekuje se do buněk Spodoptera frugiperda Sf21 kultivovaných v médiu TC100 (GibcoBRL) obsahujícím 10 % séra za použití činidla CellFECTIN (GibcoBRL) podle instrukcí výrobce. Částice viru se zpracují oddělením kultivačního média 72 hodin po transfekci. 0,5 ml média se použije pro infekci 100 ml suspenze kultury Sf21s obsahující 1 x 107 buněk/ml. Buněčné kultivační médium se zpracuje 48 hodin po infekci a titr viru se stanoví standardním postupem plaketového testu. Zásobní roztoky viru se použijí pro infekci Sf9 a High 5 buněk při multiplicitě infekce (MOI) 3 za stanovení exprese rekombinovaného proteinu aurora 2.
Pro expresi aktivity kinázy aurora 2 ve velkém měřítku se kultivují hmyzí buňky Sf21 při 28 °C v TC100 médiu doplněném 10% fetálním telecím sérem (Viralex) a 0,2% F68 Pluronic (Sigma) na zařízení pro rotaci lahví Wheaton při 3 ot/min. Když dosáhne hustota buněk koncentraci l,2xl06 buněk.ml'1, infikují se plakově čistým rekombinovaným virem aurora 2 s multiplicitou infekce 1 a po 48 hodinách se zpracují. Všechny další kroky čištění se provádí při teplotě 4 °C. Zmrazené pelety hmyzích buněk obsahující celkem 2,0 x 108 buněk se rozehřejí a zředí • 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 < 9 9 9 9 9 · · 9 • · 9 9 9999999 9 9 • 9 999 999
999 9999 99 9 99 9999
385 lysátovým pufrem (25 mM HEPES (N-[2-hydroxyethyl]piperazinN' - [2-ethansulf onová kyselina], pH 7,4 při 4 °C, 100 mM KC1, mM NaF, 1 mM Na3VO4, 1 mM PMSF (fenylmethylsulfonylfluorid) , mM 2-merkaptoethanol, 2 mM imidazol, 1 gg/ml aprotinin, 1 gg/ml pepstatin, 1 pg/ml leupeptin) za použití 1,0 ml na 3 x 107 buněk. Lýza se provede za použití homogenizátoru „Dounce, lysát se pak odstředí při 41 000 g po dobu 35 minut. Aspirovaný supernatant se pak přečerpá na chromatografickou kolonu s průměrem 5 mm obsahující 500 μΐ Ni NTA (nitrilotrioctová kyselina) agarosy (Qiagen, číslo produktu 30250), která byla uvedena do rovnáhy v lysátovém pufru. Základní linie UV absorbance eluentu se dosáhne po promytí kolony 12 ml lysátového pufru a pak 7 ml vymývacího pufru (25 mM HEPES pH 7,4 při 4 °C, 100 mM KC1, 20 mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoethanol) .
Navázaný protein aurora 2 se vymyje z kolony vymývacím pufrem (25 mM HEPES pH 7,4 při 4 °C, 100 mM KCl, 400 mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoethanol). Oddělí se frakce (2,5 ml) s pikem odpovídající UV absorbance. Frakce obsahující aktivní kinázu genu aurora 2 se důkladně dialyzují proti dialyzačnímu pufru (25 mM HEPES pH 7,4 při 4 °C, 45 % glycerolu (objemový poměr), 100 mM KCl, 0,25% Nonidt P40 (objemový poměr), 1 mM dithiothreitol).
Každá nová dávka enzymu aurora 2 se při testu titruje roztokem s ředidlem enzymu (25mM Tris-HCl pH 7,5, 12,5 mM KCl, 0,6 mM DTT). U typické dávky se zásobní roztok enzymu zředí 1/666 ředidlem enzymu a do každé testovací jamky se nanese 20 μΐ zředěného enzymu. Testovaná sloučenina (při 10 mM v dimethylsulfoxidu; DMSO) se zředí vodou a do každé jamky testovací mikrotitrační desky se přidá 10 μΐ zředěné sloučeniny. „Totální a „slepá kontrolní jamka obsahuje místo testované sloučeniny 2,5% dimethylsulfoxid. Pak se do všech jamek kromě „slepé přidá 20 μΐ čerstvě zředěného enzymu. Do „slepé jamky se přidá pouze 20 μΐ enzymového ředidla. Do všech testovacích
386 • 44 4« » ♦· ·· »4 4 4 «44 · 4 4 · • 4 4 4 4 4 · · « • 44·· 4444 444 4 • 4 444 444
444 4444 »· 4 44 4444 jamek se pak přidá 20 μΐ reakční směsi (25mM Tris-HCl, 78,4mM KC1, 2,5mM NaF, 0,6mM dithiothreitol, 6,25mM MnCl2, 6,25mM ATP, 7,5mM peptidový substrát [biotinLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG] ) obsahující 0,2μ1ϋί [γ33Ρ]ΑΤΡ (Amersham Pharmacia, specifická aktivita >2500 Ci/mmol), čímž se zahájí reakce. Desky se 60 minut inkubují při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním 100 μΐ 20% (objemově) orthofosforečné kyseliny do každé jamky. Peptidový substrát se zachytí na pozitivně nabitý nitrocelulosový P30 filtr (Whatman) za použití zařízení pro zpracování 96jamkové desky (TomTek) a pak se měří množství zachyceného 33P pomocí deskového β-počítadla. „Slepý (bez enzymu) a „totální (bez sloučeniny) kontrolní pokus se použijí pro stanovení zřeďovacího rozmezí testované sloučeniny, které poskytne 50% inhibici aktivity enzymu.
V tomto testu sloučenina 1 z tabulky 1 vykazuje 50% inhibici aktivity enzymu při koncentraci 0,374 μΜ a sloučenina 101 z tabulky 4 poskytuje 50% inhibici aktivity enzymu při koncentraci 0,0193 μΜ. Při tomto testu poskytuje sloučenina 557 z tabulky 16 50% inhibici aktivity enzymu při koncentraci 0,519 μΜ.
(b) In vitro test inhibice proliferace buněk
Pro stanovení schopnosti testovaných sloučenin inhibovat růst adherentních kmenů savčích buněk, například kmene humánních nádorových buněk MCF7, lze použít následující test i další testy.
Test 1
Do čistých jamek 96jamkové mikrotitrační desky ošetřených pro tkáňovou kulturu (Costar) se nanesou buňky MCF-7 (ATCC HTB-22) nebo jiné adherentní buňky v množství 1 x 103 buněk/jamka (kromě periferních jamek) v DMEM (Sigma Aldrich) bez fenolové ···· * · • · · • ·*··
• · · ·· 9
• · <
• · ·
387 červeně, plus 10% fetální telecí sérum, 1% L-glutamin a 1% penicilin/streptomycin. Další den (den 1) se z kontrolní neošetřené desky odstraní médium a deska se skladuje při -80 °C. Zbývající desky se doplní testovanou sloučeninou zředěnou ze zásobního lOmM roztoku v dimethylsulfoxidu za použití DMEM (bez fenolové červeně, 10% fetální telecí sérum, 1% L-glutamin, 1% penicilin/streptomycin). Na každé desce jsou i neošetřené jamky. Po 3 dnech v přítomnosti/nepřítomnosti testované sloučeniny (den 4) se médium odstraní a desky se skladují při -80 °C. Po 24 hodinách se desky rozehřejí na teplotu místnosti a hustota buněk se měří pomocí sady CyQU ANT pro testování proliferace buněk (c-7026/c-7027 Molecular Probes lne.) podle návodu výrobce. Stručně shrnuto: do každé jamky se přidá 200 μΐ směsi buněčného lysátu a barviva (10 μΐ 20X lysátového pufru B, 190 μΐ sterilní vody, 0,25 μΐ barviva CYQU ANT GR) a desky se v temnu inkubují 5 minut při teplotě místnosti. Fluorescence jamek se pak měří za použití fluorescenční čtečky mikrotitračních desek (součet 70,2 měření na jamku, 1 cyklus s excitací při 485 nm a emisí při 530 nm za použití čtečky mikrotitračních CytoFluor; PerSeptive Biosystems lne.). Hodnoty získané v čase den 1 a den 4 (jamky ošetřené sloučeninou) se spolu s hodnotami neošetřených buněk použijí pro stanovení zřeďovacího rozmezí testované sloučeniny, které způsobí 50% inhibici proliferace buněk. Sloučenina 1 z tabulky 1 je v tomto testu účinná při 8,03 μΜ a sloučenina 101 z tabulky 4 je účinná při tomto testu při 1,06 μΜ. Sloučenina 557 z tabulky 16 je při tomto testu účinná při 1,57 μΜ. Tyto hodnoty lže rovněž použít pro výpočet zřeďovacího rozmezí testované sloučeniny, při kterém hustota buněk klesne pod kontrolní hodnotu v čase den 1. Tato hodnota určuje cytotoxicitu uvedené sloučeniny.
• · • · • · • · · · · · · · • · · · · · ·· * • · ·· ♦······ · · • · ··· ··· ··· ···· ·· · ·· ····
388
Test 2
Tímto testem se stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat vstup analogu thymidinu tj. 5'-brom-2'-deoxyuridinu (BrdU) do buněčné DNA. Do jamek 96jamkové mikrotitrační desky (Costar) ošetřené tkáňovou kulturou se nanesou buňky MCF-7 nebo jiné adherentní buňky v množství 0,8xl04 buněk/jamka v DMEM (Sigma Aldrich) bez fenolové červeně, plus 10% plodové telecí sérum, 1% L-glutamin a 1% penicilin/streptomycin (50 μΐ/jamka). Buňky se nechají přes noc přilnout a následující den se přidá testovaná sloučenina (zředěná z lOmM zásobního roztoku v dimethylsulfoxidu pomocí DMEM bez fenolové červeně, 10% FCS, 1% L-glutamin, 1% penicilin/streptomycin). Každá deska obsahuje i neošetřené kontrolní jamky a jamky obsahující testovanou sloučeninu, o níž se ví, že 100% inhibuje vstup BrdU. Po 48 hodinách v přítomnosti/nepřítomnosti testované sloučeniny se stanoví během 2h značkovací periody schopnost buněk přijmout BrdU, přitom se použije sada Boehringer (Roche) pro stanovení proliferace buněk BrdU ELISA (katalogové číslo 1 647 229), postupuje se podle návodu výrobce. Stručně shrnuto: do každé jamky se přidá 15 μΐ BrdU značkovacího činidla (zředěného 1:100 v médiu - DMEM bez fenolové červeně, 10% plodové telecí sérum, 1% L-glutamin, 1% penicilin/streptomycin) a desky se na 2 hodiny vrátí do klimatizovaného (+5 % CO2) inkubátoru s teplotou 37 °C. Po 2 hodinách se značkovací činidlo odstraní dekantací a vyklepáním desky na papír. Pak se do každé jamky přidá 50 μΐ roztoku FixDenat a desky se za třepání 45 minut inkubují při teplotě místnosti. Roztok FixDenat se odstraní dekantací a vyklepáním obrácené desky na papír. Deska se pak jednou promyje salinem pufrovaným fosfátem (PBS) a pak se přidá 100 μΐ/jamka roztoku anti-BrdU-POD protilátky (zředěné 1:100 ve zřeďovacím pufru protilátky). Desky se pak 90 minut inkubují za třepání při teplotě místnosti. Nenavázaná protilátka anti-BrdU-POD se odstraní dekantací a promytím • · • · • · · · ··· ♦ · · · • · · · · · · · · • · · · ······· · · • · · · · · · · ······· ·· · ·· ····
389 desek pětkrát PBS a pak osušením pijákem. Pak se přidá 100 μΐ/jamka roztoku TMB substrátu a desky se za třepání inkubují asi 10 minut při teplotě místnosti, dokud nedojde ke změně zbarvení. Optická hustota jamek se pak stanoví při vlnové délce 690 nm za použití čtečky desek Titertek Multiscan. Pro stanovení zřeďovacího rozmezí testované sloučeniny, které poskytne 50% inhibici vstupu BrdU se použijí hodnoty jamek ošetřených testovanou sloučeninou, neošetřených testovanou sloučeninou a kontrolní vzorky, kde byla vyvolána 100% inhibice. Sloučenina 1 z tabulky 1 je v tomto testu aktivní při koncentraci 1,245 μΜ a sloučenina 101 z tabulky 4 je účinná při 0,159 až 0,209 μΜ.
(c) In vitro test analýzy buněčného cyklu
Tímto testem se stanoví schopnost testovaných sloučenin zadržet buňky v určité fázi buněčného cyklu. Pro tento test lze použít řadu různých kmenů savčích buněk, my jsme použili například buňky MCF7. Buňky MCF-7 se nanesou do láhví T25 Costar v množství 3 x 105 buněk/láhev v 5 ml DMEM (bez fenolové červeně, 10% plodové telecí sérum, 1% L-glutamin 1% penicilín/ streptomycin). Láhve se pak inkubují přes noc v klimatizovaném inkubátoru při 37 °C s 5 % CO2. Další den se do každé baňky přidá 1 ml DMEM (bez fenolové červeně, 10% plodové telecí sérum, 1% L-glutamin 1% penicilin/streptomycin) s příslušnou koncentrací testované sloučeniny solubilizované v dimethylsulfoxidu. Přitom se rovněž aplikuje kontrolní vzorek bez testované sloučeniny (0,5% dimethylsulfoxid). Buňky se pak se sloučeninou inkubují po definovanou dobu (obvykle 24 hodin). Po této době se z buněk vyfouká médium a promyjí se 5 ml předehřátého (37 °C) sterilního PBSA, pak se uvolní z povrchu láhve krátkou inkubací s trypsinem a pak se suspendují v 10 ml 1% albuminu hovězího séra (BSA, Sigma-Aldrich Co.) ve sterilním PBSA. Vzorky se pak odstředí 10 minut při 2200 ot/min. Super390 • 4 · 4 4 9 ·· ·· • 4 · 4 4 4 4 · · · · • 4 4 4 4 4 · · · • 9 4 4 ······· 4 4 • 9 *99 9*9
9*9 **** 99 · 4· *44* natant se vyfouká a buněčné pelety se suspendují v 200 μΐ 0,1% (hmotnost/ objem) Tris citrát sodný, 0,0564% (hmotnost/objem)
NaCl, 0,03% (objem/objem) Nonidet NP40, [pH 7,6]. Pak se do 40 μ9/ιη1 přidá Propridiumjodid (Sigma Aldrich Co.) a pak do 100 μg/ml RNAas A (Sigma Aldrich Co.). Buňky se pak inkubují 30 minut při 37 °C, vzorky se 10 minut odstředí při 2200 ot/min, supernatant se odstraní a zbývající pecky (jádra) se suspendují ve 200 μΐ sterilního PBSA. Každý vzorek se pak lOx natáhne do stříkačky pomocí jehly 21. Vzorky se pak převedou do LPS zkumavek a obsah DNA v buňkách se stanoví rozlišováním fluorescenčně aktivovaných buněk (FACS) za použití průtokového cytometru FACScan (firmy Becton Dickinson). Pomocí softwaru CellQuest v 1.1 (firmy Verity Software) se typicky naměří a zaznamená 25 000 bodů. Distribuce populace podle fází buněčného cyklu se vypočte pomocí softwaru Modfit (firmy Verity Software) a vyjádří se jako procento buněk v G0/G1, S a G2/M fázi buněčného cyklu.
Reakce buněk MCF7 s 25 μΜ sloučeniny 1 z tabulky 1 nebo s 2,12 μΜ sloučeniny 101 z tabulky 4 po dobu 24 hodin vyvolá následující změny v distribuci populace podle fáze buněčného cyklu:
Zpracování % buněk v Gl % buněk v S % buněk v G2/M
DMSO (kontrola sl. 1) 49, 9 39,2 10, 9
25 μΜ slouč. 1 25, 82 17,71 56,47
DMSO (kontrola - sl. 101) 57,5 31, 95 10,55
2,12 μΜ slouč. 101 19, 69 12,4 68,21
• ·

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ • · » · · · · • · · · · · « ·· ······· · · • · · · · · •· · ·· ····
    1. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, esteru, amidu nebo předléčiva;
    kde X je atom kyslíku nebo atom síry, skupina S(0) nebo skupina S(0)2, skupina NH nebo skupina NR12, kde R12 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina NHC(O)OR9, skupina NHC(O)R9, skupina NHS(O)2R9, skupina C(O)R9, skupina C(O)OR9, skupina S(O)R9, skupina S(O)OR9, skupina S (0) 2OR9, skupina C (0) NR10R11, skupina S(O)NR10Rxl, skupina S (0) ONR10R1X, kde R9, R10 nebo R11 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina a popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina a R10 a R11 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mohou dále tvořit popřípadě substituovaný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatomy;
    R6 je atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina;
    R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4
    392 • *· ·· · ·· ·· ···« · · · · ♦ · · • · · · · · · · · • · · · ······· · · • · · · · · · · ··· ···· ·· · ·· ···· atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená - vázaná přes kruhový atom uhlíku nebo atom dusíku - nebo nenasycená vázaná přes kruhový atom uhlíku -, a kde fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di (alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a nasycená hetero« ·
    393 cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina a každá tato nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a
    R1, R2, R3, R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -N(OH)R13-, kde R13 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupina R^X1-, kde X1- je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C(0)-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR16CO-, skupina -CONR16-, skupina -SO2NR16-, skupina -NR17SO2nebo skupina -NR18-, kde R16, R17 a R18 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R15 je atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkoxyskupina;
    při přípravě léčiva pro použití při inhibici kinázy aurora 2.
    2. Použití podle nároku 1, kde ve sloučenině obecného vzorce I je nejméně jedna skupina R1, R2, R3, R4 skupina R^X1- a R15 je atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, alkenylová • ·
    394 skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina nebo jejich kombinace; nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina obsahující 4 až 20 kruhových atomů, kdy nejméně jeden z nich je heteroatom, jako je atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku a kde mezi případné substituenty patří nejméně jedna funkční skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, oxoskupina, skupina =CR78R79, skupina C(O)XR77, skupina OR77, skupina S(O)yR77, skupina NR78R79, skupina C(O)NR78R79, skupina OC (O) NR78R79, skupina =NOR77, skupina -NR77C (O) XR78, skupina -NR77CONR78R79, skupina -N=CR78R79, skupina S(O)yNR78R79 nebo skupina -NR77S (O) yR78, kde R77, R78 a R79 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná alkoxyskupina, nebo R78 a R79 společně tvoří popřípadě substituovaný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatomy, jako je atom kyslíku, dusíku, síry, skupinu S(O) nebo skupinu S(O)2< kde x je celé číslo 1 nebo 2, y je 0 nebo celé číslo 1 až 3.
    3. Použití podle nároku 2, kde uhlovodíková skupina, heterocyklylová skupina nebo alkoxyskupina R77, R78 a R79 a také kruhy tvořené skupinami R78 a R79 jsou popřípadě substituovány skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, perhalogenalkylová skupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina, alkenyloxyskupina, alkynyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, aryloxyskupina, kde arylová skupina může být substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou nebo hydroxylovou skupinou, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di-alkylaminosku• 9 • ·· ·· · ·· • 9 9 · 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 · • 9 · · 9 · · 9 · 9 · · ·
    9 9 ··· 9 9 9
    999 999« 99 « 99 9999
    395 pina, oximinoskupina nebo skupina S(O)yR90, kde y je stejné, jako bylo definováno výše a R90 je alkylová skupina.
    4. Použití podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde ve sloučenině obecného vzorce I je nejméně jedna skupina R1, R2, R3 nebo R4 skupina X^15 a R15 je vybrána z jedné z následujících dvaceti dvou skupin:
    1) atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
  2. 2) skupina -RaX2C (0) R19, kde X2 je skupina -0- nebo skupina NR20-, kde R20 je atom vodíku, nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou, a R19 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR21R22 nebo skupina -OR23, kde R21, R22 a R23, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou;
  3. 3) skupina -RbX3R24, kde X3 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR25C(O)s-, skupina -C(O)NR26-, skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2- nebo skupina -NR29-, kde R25, R26, R27, R28 a R29 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a s je 1 nebo 2 a R24 je atom vodíku, uhlovodíková skupina, která je definovaná výše, nebo nasycená heterocyklická skupina, kde uhlovodíková nebo heterocyklická skupina mohou být popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami a heterocyklické skupiny mohou být dále substituovány uhlovodíkovou skupinou;
  4. 4) skupina -RcX4Rc'x5R30, kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina
    -NR31C(O)s-, skupina -C(O)XNR32-, skupina -SO2NR33-, skupina
    396
    4 44 44 · ·· *4
    4 4 4 4 444 444»
    4 4 4444 44 4
    4 4 44 «444444 4 4
    44 444 444
    444 ···· 4· 4 44 4444
    -NR34SO2- nebo skupina -NR35-, kde R31, R32, R33, R34 a R35 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a s je 1 nebo 2, a R30 je atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou;
  5. 5) skupina R36, kde R36 je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo nasycená heterocyklická kruhová skupina vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku, kdy cykloalkylová skupina nebo heterocyklická skupina mohou být substituované jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, kde uhlovodíková skupina nebo heterocyklylová skupina může být popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
    6) skupina -RdR36, kde R36 je definovaná výše; 7) skupina -ReR36, kde R36 je definovaná výše; 8) skupina -RfR36, kde R36 je definovaná výše;
  6. 9) skupina R37, kde R37 je pyridonová skupina, arylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pyridonová skupina, arylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami, které jsou popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklylovými skupinami nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami;
  7. 10) skupina -R9 10R37, kde R37 je stejná, jako bylo definováno výše;
    397
    949 49 «
    1 9 9 4 9 * » 9 9 4 9 9 » 4999944 · »99 «9«
    99 9 9*9«
  8. 11) skupina -RhR37, výše;
    kde R37 je stejná, jako bylo definováno
  9. 12) skupina -RXR37, výše;
    kde R37 je stejná, jako bylo definováno
  10. 13) skupina -RjX6R37, kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina —SO—, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR42C(O)-, skupina -C(O)NR43-, skupina -SO2NR44-, skupina -NR45SO2- nebo skupina -NR46-, kde R42, R43, R44, R45 a R46 jsou každá nezávisle atom vodíku, nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a R37 je stejná, jako bylo definováno výše;
  11. 14) skupina -RkX7R37, kde X7 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR47C(O)-, skupina -C(O)NR48-, skupina -SO2NR49-, skupina -NR50SO2- nebo skupina -NR51, kde R47, R48, R49, R50 a R51 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a R37 je stejná, jako bylo definováno výše;
  12. 15) skupina -RmX8R37, kde X8 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR52C(O)-, skupina -C(O)NR53-, -SO2NR54-, skupina -NR55” S02— nebo skupina -NR56-, kde R52, R53, R54, R55 a R56 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a R37 je definovaná výše;
  13. 16) skupina -RnX9Rn R37, kde X9 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR57C(O)-, skupina -C(O)NR58-, skupina -SO2NR59-, skupina —NR6°SO2— nebo skupina -NR61-, kde R57, R58, R59, R60 a R61 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou a R37 je definovaná výše;
  14. 17) skupina -RPX9-RP'R36, kde X9 a R36 jsou definovány výše;
    99 99
    9 9 ·
    9 9 9 · · 9 9 · 9 9 9 9 9
    99 999 999
    999 9999 99 9 9· 9999
    398
  15. 18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
  16. 19) alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
  17. 20) skupina -RtX9Rt R36, kde X9 a R36 jsou definovány výše;
  18. 21) skupina -RUX9RU R36, kde X9 a R36 jsou definovány výše; a
  19. 22) skupina -RVR62(RV )q(X9)rR63, kde X9 je definovaná výše, q je 0 nebo 1, r je 0 nebo 1, a R62 je alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo cyklická skupina vybraná z dvouvazné cykloalkylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, kdy alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami a kdy cyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklylovými skupinami, nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami; a R63 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cyklická skupina vybraná z cykloalkylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, kdy alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami a kde cyklická skupina může být substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo heterocyklickými skupinami nebo heterocyklylovou skupinou popřípadě substituovanou jednou nebo více funkčními skupinami nebo uhlovodíkovými skupinami;
    a kde Ra, Rb, Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rt-, Ru', Rv a Rv jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří al• ·« 4* * »4 *4 • · · 4 » · · · · * · • · · · *» 4 ·· · • « · « · ···* · « · * • · · 4 · ··· ··· * · · β ·* 4 ·· 4···
    399 kylenové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami;
    Re Rh, Rk a Rfc jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkenylenové skupiny obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami a
    Rf, R1, Rm a Ru jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkynylenové skupiny obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituované jednou nebo více funkčními skupinami.
    5. Použití podle nároku 4, kde ve sloučenině obecného vzorce I je nejméně jedna ze skupin R1, R2, R3 nebo R4 skupina vzorce
    X1R15 a R15 je vybraná z jedné z následujících dvaceti dvou skupin:
    1) atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, oxiranylová skupina, atom fluoru, chloru, bromu a aminoskupina, včetně alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a trifluormethylové skupiny;
    2) skupina -RaX2C (0) R19, kde X2 je skupina -0- nebo skupina NR20-, kde R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R19 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR21R22 nebo skupina -OR23, kde R21, R22 a R23, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku;
    9 9 • · *· • ···· · ·
    9 9 9
    400
    3) skupina -RbX3R24, kde X3 je skupina -0-, skupina -C(O)-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -OC(O)-, skupina -NR25C(O)s-, -NR25C(O)NR26, skupina -C(O)NR26-, skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2- nebo skupina -NR29-, kde R25, R26, R27, R28 a R29 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a s je 1 nebo 2 a R24 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku může nést 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, cyklopropylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    401 * · · · · • · · ♦ · · • · · · · · ······· · · • · · · · • · · · · · · alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina - (-O-) f (Rb') gD, kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy, vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    4) skupina -RCX4RC X5R30, kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR31C(O)S~, skupina C(O)XNR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- nebo skupina NR35-, kde R31, R32, R33, R34 a R35 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a s je 1 nebo 2 a R30 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové Části 2 až 3 atomy uhlíku;
    5) skupina R36, kde R36 je čtyřčlenná až šestičlenná cykloalkylová skupina nebo nasycený heterocyklický kruh vázaný pros• ·· ·· ···· ··· · · · · • ····· ·· * • · ·· ······· · · • · ··· ··· ··· ···· ·· · ·· ····
    402 třednictvím atomu uhlíku nebo atomu dusíku obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kdy cykloalkylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxamidoskupina, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, skupina -C (O) NR38R39, skupina -NR40C (O) R41, kde R38, R39, R40 a R41, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a skupina - (-O-) f (alkyl) gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina
    403 ............· obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané nezávisle z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    6) skupina -RdR36, kde R36 je definovaná výše; 7) skupina -ReR36, kde R36 je definovaná výše; 8) skupina -RfR36, kde R36 je definovaná výše;
    9) skupina R37, kde R37 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pyridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové čisti 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkýlová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 • · • 44 · · · ·
    4 4 4 4 4 4 * • ······· 4 ·
    4 · · · · ·
    44 4 4 · 4444 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -C (0) NR38R39, skupina NR40C(O)R41, kde R38, R39, R40 a R41, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, a skupina - (-0-) f (alkyl) gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
    10) skupina -RgR37, kde R37 je definovaná výše; 11) skupina -RhR37, kde R37 je definovaná výše; 12) skupina -RXR37, kde R37 je definovaná výše; 13) skupina -RjX6R37, kde X6 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0 “ 9 skupina -S02-, skupina -0C(0)-,
    skupina -NR42C(O)-, skupina -C(O)NR43-, skupina -SO2NR44-, skupina -NR45SO2- nebo skupina -NR46-, kde R42, R43, R44, R45 a R46 jsou každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R37 je definovaná výše;
    405 • 44 44 4 ·· ·· • · 4 · 4 4 4 · · · · • 4 4 · · · · · * • 4 ·· ··»···· 4 · • · 4 4 · «·· •44 4444 44 · ·· ····
    14) skupina -RkX7R37, kde X7 je skupina -0-, skupina -C(O)-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR47C(O)-, skupina -C(O)NR48-, skupina -SO2NR49-, skupina -NR50SO2- nebo skupina -NR51-, kde R47, R48, R49, R50 a R51 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R37 je definovaná výše;
    15) skupina -RmX8R37, kde X8 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR52C(O)-, skupina -C(O)NR53-, skupina -SO2NR54-, skupina -NR55SO2- nebo NR56-, kde R52, R53, R54, R55 a R56 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R37 je definovaná výše; 16 17 18
    16) skupina -RnX9Rn R37, kde X9 je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR57C(O)-, skupina -C(O)NR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- nebo skupina -NR61-, kde R57, R58, R59, R60 a R61 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R37 je definovaná výše;
    17) skupina -RpX9-Rp’r36, kde X9 a R36 jsou definovány výše;
    18) alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo která může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, aminoskupina, alkylaminosku• · • 99 9 • ·
    9 9 9
    406 pina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina a zejména její alkylestery, N,N-di (alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
    19) alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom fluoru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
    20) skupina R36, kde X9 a R36 jsou definovány výše;
    21) skupina -RUX9RU R36, kde X9 a R36 jsou definovány výše; a
    22) skupina -RVR62 (Rv') q (X9) rR63, kde X9 je definovaná výše, q je 0 nebo 1, r je 0 nebo 1, a R62 je alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cyklopropylenová skupina, cyklobutylenová skupina, cyklopentylenová skupina, cyklohexylenová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4
    407 • φφφφ φφφ «· ·· φφφ φ ♦ · « φφφφ φ · φ φφ φφφφφφφ φ φ φ φ φ φφφ φφ φ φ · φφφφ atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina -(-O-)f(alkyl)gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná z cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylové skupiny nebo pětičlenné nebo šestičlenné nasycené nebo nenasycené heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a pětičlenná až šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kde alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kde cyklická skupina může
    4 4
    44 4 4 4 4 4 · · ♦ « • 4 4 4 4 · · · *
    4 4 4 4 4444444 · · • 4 4 4 · 444
    408 ................
    nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahující v každé alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a skupina -(-O-)f(alkyl)gkruhD obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde f je 0 nebo 1, g je 0 nebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kde cyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů vybraných z atomu halogenu nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    a kde Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Re, Ru', Rv a Rv jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze «· • · · · · · · · ··· ···* ·· * ·· ···· skupina, atom halogenu a sobě vybrány ze skupiny, obsahující 2 až 8 atomů
    409 skupiny, kterou tvoří hydroxylová aminoskupina,
    Re Rh, Rk a Rfc jsou nezávisle na kterou tvoří alkenylenová skupina uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, atomu halogenu a aminoskupiny a Rť může být dále vazba;
    Rf, R1, Rm a Ru jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkynylenová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, atomu halogenu a aminoskupiny.
    6. Použití podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde ve sloučenině obecného vzorce I jsou R1, R2, R3, R4 nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR13R14, kde R13 a R14, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; nebo skupina -X1R15, kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR16CO-, skupina -CONR16-, skupina SO2NR16-, skupina -NR17SO2- nebo skupina -NR18-,'kde R16, R17 a R18 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, a R15 je vybrána z jedné z následujících skupin:
    1') atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny, atomu fluoru nebo aminoskupiny,
    4 4
    4 4 4 4
    4· *
    4 4 ·
    4 4 4 «4 4444
    2') skupina alkylX2COR19 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X2 je skupina -0- nebo skupina -NR20-, kde R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části
    1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R19 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR21R22 nebo skupina -OR23, kde R21, R22 a R23, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části
    2 až 3 atomy uhlíku;
    3') skupina alkylX3R24 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C0-, skupina -NR25CO-, skupina -CONR26-, skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2- nebo skupina -NR29-, kde R25, R26, R27, R28 a R29 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R24 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxylové skupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    4') skupina alkylX4alkylX5R30 obsahující v každé alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo • · • 4
    4 4
    4 4 4
    4 4 4 4«
    411 různé, jsou skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-; skupina SO2-, skupina -NR31C0-, skupina -CONR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- nebo skupina NR35, kde R31, R32, R33, R34 a R35 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R30 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    5') skupina R36, kde R36 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
    6') skupina alkylR36 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu
    7') skupina alkenylR36 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R36 je stejná, v bodu 5') ;
    8') skupina alkynylR36 obsahující jako bylo definováno výše v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu 5' ) ;
    9') skupina R37, kde R37 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná aromatická heterocyklická • ·
    412 • 9 «99 9999 • 9999 99 9
    9 99 9999999 9 9
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9999 99 9 99 9999 skupina vázaná přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pyridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů na vhodném atomu uhlíku vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR38R39 a skupina -NR40COR41, kde R38, R39, R40, a R41, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkoxylové části 2 až 3 atomy uhlíku;
    10') skupina alkylR37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde R37 je definovaná výše v bodu 9');
    11' ) skupina alkenylR37 obsahuj ící v álkěnýlové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R37 je definovaná výše v bodu 9') ; 12' ) skupina alkynylR37 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R37 je definovaná výše v bodu 9') ;
    13') skupina alkylX6R37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR42CO-, skupina -CONR43-, skupina SO2NR44-, skupina -NR45SO2- nebo skupina -NR46-, kde R42, R43, R44, R45 a R46 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R37 je definovaná výše;
    • · · · · · ·
    413
    14') skupina alkenylX7R37 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02-, skupina -NR47CO-, skupina -CONR48-, skupina SO2NR49-, skupina -NR50SO2- nebo skupina -NR51-, kde R47, R48, R49, R50 a R51 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R37 je definovaná výše v bodu 9');
    15') skupina alkynylX8R37 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR52CO-, skupina -CONR53-, skupina SO2NR54-, skupina -NR55SO2- nebo skupina -NR56-, kde R52, R53, R54, R55 a R56 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R37 je definovaná výše;
    16' ) skupina alkylX9alkylR37 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina —SO—, skupina -S02-, skupina -NR57CO-, skupina -CONR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- nebo skupina -NR61-, kde R57, R58, R59, R60 a R61 je každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R37 je definovaná výše; a
    17') skupina alkylX9alkylR36 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, kde X9 a R36 jsou definovány v bodu 5').
    7. Použití podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde ve sloučenině obecného vzorce I je R1 atom vodíku a R4 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 • · • ·
    414 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
    8. Použití podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde nejméně jedna ze skupin R2 nebo R3 obsahuje řetězec o nejméně 3 popřípadě substituovaných atomech uhlíku nebo heteroatomech vybraných z atomu kyslíku, atomu dusíku nebo atomu síry.
    9. Použití podle nároku 8, kde jmenovaný řetězec je substituovaný polární skupinou, která napomáhá rozpustnosti.
    10. Použití podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde ve sloučenině obecného vzorce I je R3 skupina X1R14 15, kde X1 je atom kyslíku a R15 zahrnuje methylenovou skupinu přímo sousedící s X1.
    11. Použití podle nároku 10, kde nejméně jedna ze skupin R1, R2, R3 nebo R4 je skupina X1R15 zahrnující můstkující alkylenovou skupinu, alkenylenovou skupinu nebo alkynylenovou skupinu Ra, Rb, Rb', Rc, Rc , Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rt_, Ru', Rv, Rv', Re, Rh, Rk, Rb, Rf, R1, Rm a Ru a nejméně jedna tato skupina obsahuje hydroxylový substituent.
    12. Použití podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde ve sloučenině obecného vzorce I je R5 skupina NHC(O)R9 nebo skupina NHS(O)2R9, kde R9 je definovaná podle nároku 1.
    13. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, kde ve sloučenině obecného vzorce I je R5 skupina C(O)R9; skupina C(O)OR9, skupina S(O)R9, skupina S(O)OR9, skupina S(O)2OR9, skupina C(O)NR10Rxl, skupina S(O)NR10R11 nebo skupina S (O) ONR10RX1, kde R9, R10 a R11 jsou definovány podle nároku 1.
    14. Použití podle nároku 12 nebo nároku 13, kde R9, R10 nebo R11 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
    ·· ··
    415 ·· • ·· • t · * ·· ·»· · arylová skupina popřípadě substituovaná funkčními skupinami;
    jednou nebo více cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami;
    arylalkylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami a kde arylová část může dále obsahovat jeden nebo více alkylových substituentů;
    heterocyklylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami, alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou nebo alkynylovou skupinou;
    alkylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou nebo cykloalkylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, kde cykloalkylová skupina nebo heterocyklylová skupina může být sama popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními skupinami nebo alkylovými skupinami;
    alkenylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou nebo arylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, kde arylová skupina nebo heterocyklylová skupina může být popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními nebo alkylovými skupinami; a alkynylová skupina popřípadě substituovaná funkční skupinou nebo arylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, kde arylová skupina nebo heterocyklylová skupina může být popřípadě substituovaná jednou nebo více funkčními nebo alkylovými skupinami.
    15. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina obecného vzorce II
    416
    9 9« 9« · ·· ··
    9·»· 9 9 9 9 9 9«
    9 9 9 9 9 9 « · 9
    9 9 9 · 9 9999 9 9 · 9
    99 99* 999 • 99 9999 ·· 9 99 ··*·
    NHZR64 (II) nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo;
    kde X, R1, R2, R3, R4, R6, R7 a R8 jsou definovány podle nároku 1;
    Z je skupina C(O) nebo skupina S(0)2, a
    R64 je popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina.
    16. Použití podle nároku 15, kde sloučeninou obecného vzorce II je sloučenina obecného vzorce IIC
    NHZR64 (IIC) nebo její sůl, ester nebo amid;
    417 • <99 99 9 99 »·
    99 9 · · · · 9 · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · ···· 9 9 · 9 ·· · · 9 9 9 9
    999 9999 99 9 99 999· kde X je atom kyslíku, nebo atom síry, skupina S (O) nebo skupina S(O)2, nebo skupina NR8, kde R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    Z je skupina C(O) nebo skupina S(O)2,
    R64 je popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina;
    R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylové skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená - vázaná přes kruhový atom uhlíku nebo atom dusíku - nebo nenasycená - vázaná přes kruhový atom uhlíku - a kde fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku; alkylsulfanylová skupina obsahující
    418 • · · • ···· · · · • ·· ······· · · • · · · « · · • ··«· «· · ·· ····
    1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,Ndi(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a nasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, kdy nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a kde R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR13R14, kde R13 a R14, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupina -X^15, kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina —S02—, skupina -NR16CO-, skupina -CONR16-, skupina -SO2NR16-, skupina -NR17SO2- nebo skupina -NR18-, kde R16, R17 a R18 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsa• · • 9
    9 9 9 9 · 9 · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 * · · • · · · 9999999 9 9 >9 999 999
    999 9999 99 9 99 9999
    419 hující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, a R15 je vybrána z následujících skupin:
    1') atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny, atomu fluoru nebo aminoskupiny,
    2') skupina alkylX2COR19 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X2 je skupina -0- nebo skupina -NR20-, kde R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části
    1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R19 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR21R22 nebo skupina -OR23, kde R21, R22 a R23, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části
    2 až 3 atomy uhlíku;
    3') skupina alkylX3R24 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina —SO2—, skupina -0C0-, skupina -NR25CO-, skupina -CONR26-, skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2- nebo skupina -NR29-, kde R25, R26, R27, R28 a R29 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R24 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, • ·· · · to ·· toto ··« · · ' · · · ·· · • · ···· · · ·
    420 hydroxylové skupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    4') skupina alkylX4alkylX5R30 obsahující v každé alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina —S02—, skupina -NR31CO-, skupina -CONR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- nebo skupina NR35, kde R31, R32, R33, R34 a R35 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R30 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    5') skupina R36, kde R36 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
    6') skupina alkylR36 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu 5');
    • ·· ·0 · · * 09
    00 00 000 0 9 0 9
    0 0 0990 00 9
    0 0 00 0000000 0 9
    00 090 000
    000 0000 00 0 0» 0000
    421
    7') skupina alkenylR36 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu 5' ) ;
    8') skupina alkynylR36 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu 5') ;
    9') skupina R37, kde R37 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná aromatická heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pyridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů na vhodném atomu uhlíku vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR38R39 a skupina -NR40COR41, kde R38, R39, R40, a R41, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkoxylové části 2 až 3 atomy uhlíku;
    10' ) skupina alkylR37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde R37 je definovaná výše v bodu 9');
    11') skupina alkenylR37 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R37 je definovaná výše v bodu 9' );
    12') skupina alkynylR37 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R37 je definovaná výše v bodu 9');
    • · • · • · • ·. φφφφ φ φ · φ φ φφ φφφφφφφ φ φ φφ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φ «·► φφφφ
    422
    13') skupina alkylX6R37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR42CO-, skupina -CONR43-, skupina -S02_ NR44-, skupina -NR45SO2- nebo skupina -NR46-, kde R42, R43, R44,
    R45 a R46 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R37 je definovaná výše;
    14') skupina alkenylX7R37 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR47CO-, skupina -CONR48-, skupina SO2NR49-, skupina -NR50SO2- nebo skupina -NR51-, kde R47, R48, R49, R50 a R51 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R37 je definovaná výše v bodu 9') ;
    15') skupina alkynylX8R37 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR52CO-, skupina -CONR53-, skupina -S02NR54-, skupina -NR55SO2- nebo skupina -NR56-, kde R52, R53, R54, R55 a R56 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R37 je definovaná výše);
    16') skupina alkylX9alkylR37 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina —SO—, skupina -S02-, skupina -NR57CO-, skupina -CONR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- nebo skupina -NR61-, kde R57, R58, R59, R60 a R61 je každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a • 4· · 4 · 4 4 ··
    4 4 4 4 4 · · 4 » · · • 4 4444 44 4
    4 · 44 4444444 4 4
    44 444 444
    444 4444 ·· * ·» 4444
    423 v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R37 je definovaná výše; a
    17') skupina alkylX9alkylR36 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, kde X9 a R36 jsou definovány v bodu 5');
    při přípravě léčiva inhibujícího kinázu aurora 2.
    17. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina obecného vzorce VI
    R4 (VI) nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo;
    kde X, R1, R2, R3, R4, Rě, R7 a R8 jsou definovány podle nároku 1;
    Y je atom uhlíku, atom síry nebo skupina S(0),
    R65 je skupina R9, skupina OR9 nebo skupina NR10R11, kde R9, R10 a R11 jsou definovány podle nároku 1.
    18. Použití podle nároku 17, kde sloučeninou obecného vzorce VI je sloučenina obecného vzorce VIC • · · · ♦ · · 9 · » • · · · · · · 9 · · · • · · 9 9 · · 9 · (VIC) nebo její sůl, ester nebo amid;
    kde X je atom kyslíku nebo atom síry, skupina S (O) nebo skupina S(O)2 nebo skupina NR8, kde R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    Y je atom uhlíku, atom síry nebo skupina S(O);
    R65 je skupina R9, skupina OR9 nebo skupina NR10R1:L, kde R9, R10 a R11 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina a popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina a R10 a R11 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mohou dále tvořit popřípadě substituovaný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatomy;
    R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkoxy)methylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylové skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo pětičlenná až • ·· · · · ·· ·· ···· ♦ · · ···* • · ···· · · · • · · · ······· · ·
    425 šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kdy heterocyklická skupina může být aromatická nebo nearomatická a může být nasycená vázaná přes kruhový atom uhlíku nebo atom dusíku - nebo nenasycená - vázaná přes kruhový atom uhlíku -, a kde fenylová skupina, benzylová skupina nebo heterocyklická skupina může nést na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfanylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulf inylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a nasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina a každá tato nasycená heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy • 4 4 4 4 4 4 4 *4 «* · 4 4 4 4 4 ♦ » 4 • · 4 · φ 4 *4 ·
    4 4 · · 4444*44 * <
    4* 4*4 444
    4*4 *444 4* 4 4· 4444
    426 uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a a R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR13R14, kde R13 a R14, které mohou být stejné nebo různé, jsou každá atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupina -X1R15, kde X1 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR16CO-, skupina -CONR16-, skupina -SO2NR16-, skupina NR17SO2- nebo skupina -NR18-, kde R16, R17 a R18 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, a R15 je vybrána z následujících skupin:
    1' ) atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými z hydroxylové skupiny, atomu fluoru nebo aminoskupiny,
    2') skupina alkylX2COR19 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X2 je skupina -0- nebo skupina -NR20-, kde R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R19 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina -NR21R22 nebo skupina -OR23, kde R21, R22 a R23, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahu• 9
    9 9 · 9 • 9 9 9 9
    999·· 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 ·
    427 jící v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku;
    3') skupina alkylX3R24 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina —S02—, skupina -0C0-, skupina -NR25CO-, skupina -CONR26-, skupina -SO2NR27-, skupina -NR28SO2- nebo skupina -NR29-, kde R25, R26, R27, R28 a R29 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R24 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina obsahující 1 až 2 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxylové skupiny, atomu halogenu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a kde cyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    4') skupina alkylX4alkylX5R30 obsahující v každé alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X4 a X5, které mohou být stejné nebo různé, jsou skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-; skupina S02—, skupina -NR31CO-, skupina -CONR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- nebo skupina NR35, kde R31, R32, R33, R34 a R35 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R30 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    • 4 4
    428
    5') skupina R36, kde R36 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku obsahující 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové i v alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
    6') skupina alkylR36 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu
    5');
    7') skupina alkenylR36 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu 5');
    8') skupina alkynylR36 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R36 je stejná, jako bylo definováno výše v bodu 5');
    9') skupina R37, kde R37 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná až šestičlenná aromatická heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo přes atom dusíku obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, kdy pyridonová skupina, fenylová skupina nebo aromatická heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů na vhodném atomu uhlíku vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 • ·» 44 4 44 4«
    4 4 « 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 44 4 • · « 4 4 4444 « « 4 4
    44 444 4 4 4
    44« «444 4« 4 4» 4444
    429 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR38R39 a skupina -NR40COR41, kde R38, R39, R40, a R41, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkoxylové části 2 až 3 atomy uhlíku;
    10') skupina alkylR37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde R37 je definovaná výše v bodu 9');
    11' ) skupina alkenylR37 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R37 je definovaná výše v bodu 9' ) ; 12' ) skupina alkynylR37 obsahuj ící v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde R37 je definovaná výše v bodu 9' );
    13') skupina alkylX6R37 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X6 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02-, skupina -NR42CO-, skupina -CONR43-, skupina -S02NR44-, skupina -NR45SO2- nebo skupina -NR46-, kde R42, R43, R44,
    R45 a R46 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R37 je definovaná výše;
    14') skupina alkenylX7R37 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR47CO-, skupina -CONR48-, skupina SO2NR49-, skupina -NR50SO2- nebo skupina -NR51-, kde R47, R48, R49, rSO a R5i jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R37 je definovaná výše v bodu 9') ;
    • 4
    430
    15') skupina alkynylX8R37 obsahující v alkynylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde X8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR52CO-, skupina -CONR53-, skupina SO2NR54-, skupina -NR55SO2- nebo skupina -NR56-, kde R52, R53, R54, R55 a R56 jsou každá nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R37 je definovaná výše;
    16') skupina alkylX9alkylR37 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, kde X9 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR57CO-, skupina -CONR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2- nebo skupina -NR61-, kde R57, R58, R59, R60 a R61 je každá nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkyiová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a R37 je definovaná výše; a
    17') skupina alkylX9alkylR36 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, kde X9 a R36 jsou definovány v bodu 5').
    19. Sloučenina obecného vzorce IIA, která zahrnuje sloučeninu vzorce II definovanou podle nároku 15 nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo, pod podmínkou, že (i) pokud R1, R4, R6, R7 a R8 jsou všechny atom vodíku a R2 a R3 jsou obě atom vodíku nebo obě methoxyskupina, R64 je jiná, než fenylová skupina;
    (ii) pokud R1, R4, R6, R7 a R8 jsou všechny atom vodíku a R2 a R3 jsou methoxyskupina a Z je skupina C(0), R64 je jiná, než methylová skupina; a • · • 99 999
    99 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 9999 999·
    9 9 9 9 9
    9999999 99 9
    431 * · · ·
    9 9 ·
    9 9 ·
    9 9 9
    9· 9999 (iii) pokud R1, R2, R3, R4, R6, R7 a R8 jsou všechny atom vodíku, X je atom kyslíku, R6 je 4-methyl-l-piperazinylová skupina a Z je skupina C(0), R64 je jiná, než methylová skupina.
    20. Sloučenina obecného vzorce IIC definovaná podle nároku 16 nebo její sůl, ester nebo amid, pod podmínkou, že i) pokud R1, R4, R7 a R8 jsou všechny atom vodíku a R2 a R3 jsou obě atom vodíku nebo obě methoxyskupina, R64 je jiná, než fenylová skupina; a ii) pokud R1, R4, R6, R7 a R8 jsou všechny atom vodíku a R2 a R3 jsou methoxyskupina a Z je skupina C (O) , R64 je jiná, než methylová skupina.
    21. Sloučenina obecného vzorce IIB (ΠΒ) nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo;
    kde R1, R4, R6, R7, R8, R64, Z a X jsou definovány v nároku 15 a R2 a R3 jsou skupiny R2 a R3 v tomto pořadí, pod podmínkou, že nejméně jedna ze jmenovaných skupin a s výhodou skupina R3 , je skupina vzorce Xx-R15 , kde X1 je definovaná výše a R15' je skupina R15 definovaná podle nároku 1, pod podmínkou, že je jiná, než methylová skupina.
    • 4
    4« * 4
    432 • 4 --.
    49 999 4494
    4 444* ·9 ·
    4 99 φ 499449 4 ·
    4 4 9 9 4 9 9
    4 9494 49 9 4· 4944
    22. Sloučenina obecného vzorce IID (IID) nebo její sůl, ester nebo amid;
    kde R1, R4, R7, R8, X, Z a R64 jsou definovány podle nároku 16 a R2 a R3 jsou skupiny R2 a R3 definované podle nároku 16 v tomto pořadí, pod podmínkou, že nejméně jedna ze jmenovaných skupin a s výhodou R3 je skupina vzorce X1-R15 , kde X1 je definovaná podle nároku 16 a R15 je skupina R15 definovaná podle nároku 16, pod podmínkou, že je jiná, než methylová skupina.
    23. Sloučenina obecného vzorce VIA (VIA) nebo její sůl, ester, amid nebo předléčivo;
    • «
    433 »4 4*·· kde X, Y, R1, R4, R6, R7, R8 jsou definovány podle nároku 18, R65 je definovaná podle nároku 18 a R68 a R69 odpovídají skupinám R2 a R3, které jsou definované podle nároku 18, kromě toho, že nejméně jedna ze skupin R68 nebo R69 je skupina vzorce X1R15, kde R15 je definovaná podle nároku 18, pod podmínkou, že pokud jedna ze skupin R68 nebo R69 je morfolinopropoxyskupina, druhá není skupina vzorce (18) definovaná podle nároku 18; a dále pod podmínkou, že pokud jmenovaná jedna ze skupin R68 nebo R69 je methoxyethoxyskupina, druhá není methoxyskupina.
    25. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 19 až 24, kde X je skupina NH.
    26. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 19 až 24, kde X1 je atom kyslíku.
    27. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 19 až 26, vyznačuj ící čenina obecného vzorce VIII tím, že se reaguje slou- (VIII’)
    R6' kde R1 je ekvivalentní odpovídající skupině R1 definované v souvislosti se jmenovanou sloučeninou podle nároků 19 až 26, nebo její prekurzor;
    R2 je ekvivalentní odpovídající skupině R2 nebo R2 nebo R68 definované v souvislosti se jmenovanou sloučeninou podle nároků 19 až 26, nebo její prekurzor;
    4 · • · ·
    434 *· · · · • · »
    R3 je ekvivalentní odpovídající skupině R3 nebo R3 nebo R69 definované v souvislosti se jmenovanou sloučeninou podle nároků 19 až 26, nebo její prekurzor;
    R4 je ekvivalentní odpovídající skupině R4 definované v souvislosti se jmenovanou sloučeninou podle nároků 19 až 26, nebo její prekurzor;
    R6 je skupina R6, pokud je přítomna ve sloučenině podle kteréhokoli z nároků 18 až 26, nebo je to atom vodíku, pokud není přítomna, a R85 je odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce IX'
    R7
    R86 (IX') kde X, R7 a R8 jsou definovány v souvislosti s odpovídající sloučeninou podle kteréhokoli z nároků 19 až 26 a R86 je skupina vzorce NHZR64 nebo skupina Y(O)R65, kde Z, R64, A a R65 jsou definovány v souvislosti se jmenovanou sloučeninou v kterémkoli z nároků 19 až 26; a potom se, pokud je to vhodné nebo nutné, převede skupina R1 , R2 , R3 , nebo R4 na skupinu R1, R2 nebo R2 nebo R68, R3 nebo R3 nebo R69 a R4 v tomto pořadí nebo na jinou takovou skupinu.
    28. Způsob inhibice kinázy aurora 2 u teplokrevných živočichů, jako je člověk, který takovou léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru nebo amidu nebo předléčiva jmenovanému živočichovi.
    • 4 • 4 4 44 4· • •*4 4 4 · 4444
    4 4 4444 44 4
    4 · 44 «444444 4 4
    44 444 444
    4·· 4444 ·· · ·· 4444
    435
    29. Sloučenina obecného vzorce IIA, IIB nebo VIA podle nároku 19 nebo nároku 20 nebo nároku 23 v tomto pořadí, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid nebo předléčivo, nebo sloučenina obecného vzorce IIC, IID nebo VIB podle nároku 21, 22 nebo 24 v tomto pořadí, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid, pro použití při léčení člověka nebo živočicha.
    30. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce IIA, IIB nebo VIA podle nároku 19 nebo nároku 20 nebo nároku 23 v tomto pořadí, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid nebo předléčivo, nebo sloučeninu obecného vzorce IIC, IID nebo VIB podle nároku 21, 22 nebo 24 v tomto pořadí, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester nebo amid, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
    31. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 15 nebo 17, kde sloučenina obecného vzorce I je ve formě předléčiva.
CZ20021009A 1999-09-21 2000-09-18 Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv CZ20021009A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9922170.7A GB9922170D0 (en) 1999-09-21 1999-09-21 Chemical compounds
GBGB9922154.1A GB9922154D0 (en) 1999-09-21 1999-09-21 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021009A3 true CZ20021009A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=26315940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021009A CZ20021009A3 (cs) 1999-09-21 2000-09-18 Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7709479B1 (cs)
EP (1) EP1218354B1 (cs)
JP (1) JP4870304B2 (cs)
KR (1) KR20020032612A (cs)
CN (1) CN1391562A (cs)
AT (1) ATE449083T1 (cs)
AU (1) AU7301000A (cs)
BG (1) BG106492A (cs)
BR (1) BR0014116A (cs)
CA (1) CA2384291A1 (cs)
CO (1) CO5200785A1 (cs)
CZ (1) CZ20021009A3 (cs)
DE (1) DE60043349D1 (cs)
EE (1) EE200200119A (cs)
ES (1) ES2334879T3 (cs)
HK (1) HK1046686A1 (cs)
HU (1) HUP0300059A3 (cs)
IL (1) IL148576A0 (cs)
IS (1) IS6305A (cs)
NO (1) NO20021399L (cs)
PL (1) PL354323A1 (cs)
RU (1) RU2002110461A (cs)
SK (1) SK3822002A3 (cs)
WO (1) WO2001021596A1 (cs)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU779034B2 (en) 1999-08-04 2005-01-06 Icagen, Inc. Benzanilides as potassium channel openers
US6495550B2 (en) * 1999-08-04 2002-12-17 Icagen, Inc. Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
CN100347169C (zh) 2000-08-21 2007-11-07 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉衍生物
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
EP1408980A4 (en) * 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
EP1447405A4 (en) 2001-10-17 2005-01-12 Kirin Brewery CHINOLIN OR CHINAZOLINE DERIVATIVES THAT PREVENT THE AUTOPHOSPHORYLATION OF RECEPTORS FOR THE FIBROBLAST GROWTH FACTOR
WO2003035602A1 (fr) * 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Modulateurs lipidiques
PT1463506E (pt) * 2001-12-24 2009-12-10 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina substituídos como inibidores de aurora cinases
JP2005526714A (ja) 2002-01-17 2005-09-08 ニューロジェン・コーポレーション カプサイシンのモジュレーターとしての置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
JP4703183B2 (ja) 2002-07-15 2011-06-15 シンフォニー エボルーション， インク． 受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法
WO2004037751A2 (en) * 2002-08-29 2004-05-06 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Aryl and heteroaryl propene amides, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
BR0317168A (pt) 2002-12-13 2005-11-01 Neurogen Corp Composto ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos de reduzir condutância de cálcio de um receptor de capsaicina celular, e de inibir ligação de ligante vanilóide a um receptor de capsaicina, métodos de tratar uma condição responsiva à modulação de receptor de capsaicina, dor, coceira, tosse ou soluços, incontinência urinária, de promover perda de peso em paciente, e de determinar a presença ou ausência de receptor de capsaicina em uma amostra, preparação farmacêutica embalada, e, uso de um composto
JP2006513179A (ja) * 2002-12-18 2006-04-20 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖の治療のための４−アニリノキナゾリン誘導体
DK1847539T3 (da) 2002-12-24 2009-11-09 Astrazeneca Ab Quinazolin-derivater
BR0317680A (pt) 2002-12-24 2005-11-29 Astrazeneca Ab Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de tratamento de um ser humano, e, processo para a preparação de um composto
BRPI0409427A (pt) * 2003-04-16 2006-04-18 Astrazeneca Ab composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, método de tratamento de um humano sofrendo de uma doença hiperproliferativa, e, processo para a preparação de um composto ou de um sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitáveis do mesmo
DE602004015108D1 (de) * 2003-06-02 2008-08-28 Astrazeneca Ab (3-((chinazolin-4-yl)amino)-1h-pyrazol-1-yl)acetamid derivate und verwandte verbindungen als aurora kinase inhibitoren zur behandlung von proliferativen erkrankungen wie krebs
CA2531142A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Cambridge University Technical Services Ltd Use of aurora kinase inhibitors for reducing the resistance of cancer cells
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2005004863A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-20 Merck Patent Gmbh Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
US7329664B2 (en) 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005030140A2 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
SI1678166T1 (sl) 2003-10-14 2009-10-31 Univ Arizona State Inhibitorji proteinske kinaze
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7767670B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Ambit Biosciences Corporation Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators
ATE413389T1 (de) 2004-02-03 2008-11-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
JPWO2006025490A1 (ja) * 2004-09-01 2008-05-08 田辺三菱製薬株式会社 分子シャペロン機能調節剤
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN101072758B (zh) * 2004-10-12 2013-07-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
AU2006233537A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CA2604284A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Supergen, Inc. Protein kinase inhibitors
GB0509227D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
US7732613B2 (en) 2005-09-14 2010-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
KR20080056220A (ko) 2005-10-19 2008-06-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 페닐-아세트아마이드 ｎｎｒｔ 저해제
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
JP5165586B2 (ja) 2005-12-28 2013-03-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症の処置のためのＡＴＰ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとしての、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（フェニル）シクロプロパン−カルボキサミド誘導体および関連化合物
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2008001886A1 (fr) 2006-06-30 2008-01-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibiteur d'aurora
MX2009003793A (es) 2006-10-09 2009-12-14 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cinasa.
KR20090089854A (ko) * 2006-10-12 2009-08-24 수퍼젠, 인크. Ｄｎａ 메틸화 조절을 위한 퀴놀린 유도체
ES2424851T3 (es) 2006-11-08 2013-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de piridona
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
EP2155656A2 (en) * 2007-04-16 2010-02-24 Cipla Limited Process for the preparation of gefitinib
MX2010004625A (es) 2007-10-29 2010-05-20 Natco Pharma Ltd Nuevos derivados de 4(tetrazol-5-il)-quinazolina como agentes anticancerosos.
AU2008337286B2 (en) * 2007-12-19 2014-08-07 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
PT2235002E (pt) 2008-01-23 2013-01-30 Bristol Myers Squibb Co Compostos de 4-piridinona e a sua utilização para o tratamento do cancro
UA101357C2 (ru) 2008-02-07 2013-03-25 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Спирогетероциклы, лекарственное средство, которое содержит эти соединения, их применение
KR20110025856A (ko) * 2008-07-03 2011-03-11 메르크 파텐트 게엠베하 오로라 키나아제 억제제로서 나프티리디니논
EP2149565A1 (de) * 2008-07-24 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
CN102388024A (zh) 2009-01-16 2012-03-21 埃克塞里艾克西斯公司 N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的苹果酸盐及其用于癌症治疗的结晶型
CN102317269B (zh) * 2009-02-11 2015-06-17 默克专利有限公司 新氨基氮杂杂环甲酰胺类
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CA2772642C (en) 2009-09-03 2017-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
CA2784807C (en) * 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
KR101217526B1 (ko) * 2010-06-11 2013-01-02 한미사이언스 주식회사 아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물
EP2423208A1 (en) 2010-08-28 2012-02-29 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors
KR101940340B1 (ko) 2011-03-04 2019-01-18 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 키나제 억제제로서의 아미노-퀴놀린
US8658655B2 (en) * 2011-03-24 2014-02-25 Fox Chase Cancer Center Inhibition of activated cdc42-associated kinase 1
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
AR092529A1 (es) * 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
AR092530A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
KR20140096571A (ko) 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
US9650364B2 (en) 2013-02-21 2017-05-16 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limted Quinazolines as kinase inhibitors
WO2014148136A1 (ja) * 2013-03-19 2014-09-25 岐阜市 抗アレルギー活性化合物及びその用途
DK3046584T3 (en) 2013-09-16 2017-10-02 Astrazeneca Ab THERAPEUTIC POLYMER NANOPARTICLES AND PROCEDURES FOR PREPARING AND USING THEREOF
WO2016040505A1 (en) * 2014-09-10 2016-03-17 Epizyme, Inc. Smyd inhibitors
US10550121B2 (en) 2015-03-27 2020-02-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2016168704A1 (en) * 2015-04-16 2016-10-20 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Ksr antagonists
EP3319938B1 (en) * 2015-07-10 2022-04-06 University of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of the mcl-1 oncoprotein and uses thereof
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
CN105384699B (zh) * 2015-10-23 2016-10-12 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1501及其制备方法和应用
CN105461642B (zh) * 2015-12-03 2017-03-22 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1505及其制备方法和应用
CN105503835B (zh) * 2015-12-03 2018-04-24 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1510及其制备方法和应用
CN105503747B (zh) * 2015-12-03 2017-12-19 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种喹唑啉衍生物lu1507及其制备方法和应用
CN105399689B (zh) * 2015-12-03 2017-03-01 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1503及其制备方法和应用
CN105418517B (zh) * 2015-12-03 2017-03-22 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1509及其制备方法和应用
CN105541807B (zh) * 2015-12-03 2018-04-24 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1506及其制备方法和应用
CN105481835B (zh) * 2015-12-03 2018-09-04 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种喹唑啉衍生物lu1508及其制备方法和应用
CN105503836B (zh) * 2015-12-03 2018-04-24 中国人民解放军南京军区南京总医院 一种新型喹唑啉衍生物lu1502及其制备方法和应用
CN105884699B (zh) * 2016-05-11 2019-05-07 中国药科大学 4-取代苯胺喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途
US11053223B2 (en) * 2017-04-27 2021-07-06 Astrazeneca Ab Phenoxyquinazoline compounds and their use in treating cancer
ES2888298T3 (es) * 2017-04-27 2022-01-03 Astrazeneca Ab Compuestos de C5-anilinoquinazolina y su uso en el tratamiento de cáncer
JP7505978B2 (ja) 2017-08-04 2024-06-25 バイオヴェンチャーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 線状リポペプチドパエニペプチン及びそれを使用する方法
CN110372666B (zh) * 2018-04-13 2022-11-08 华东理工大学 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用
WO2020049208A1 (es) 2018-09-09 2020-03-12 Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa Aurora cinasa como diana para tratar, prevenir o curar una infección por vih o sida
CN111303024B (zh) * 2018-12-12 2023-03-28 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种喹啉结构的pan-KIT激酶抑制剂及其用途
CN109776432B (zh) * 2019-03-21 2020-07-24 广州六顺生物科技股份有限公司 一种多靶点激酶抑制剂、药物组合物及多靶点激酶抑制剂的制备方法和应用
CN112778217B (zh) * 2019-11-08 2024-01-26 沈阳化工研究院有限公司 一种喹唑啉类化合物及其应用
WO2022179608A1 (zh) * 2021-02-25 2022-09-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 多靶点蛋白激酶抑制剂的用途
CN113004211A (zh) * 2021-03-29 2021-06-22 鲁东大学 喹唑啉-4-硒醚衍生物及制备方法和生物活性
WO2024259060A1 (en) * 2023-06-16 2024-12-19 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of met kinase

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL78381B2 (cs) * 1972-08-09 1975-06-30
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE4208254A1 (de) * 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (cs) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
DE69622183D1 (de) 1995-11-07 2002-08-08 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
DE69635740T2 (de) * 1995-12-18 2006-09-14 Sugen, Inc., South San Francisco Diagnose und behandlung von mit aur-1 und/oder aur-2 assoziierten erkrankungen
CA2242425C (en) * 1996-02-13 2006-07-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
NZ331191A (en) * 1996-03-05 2000-03-27 Zeneca Ltd 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPH107657A (ja) * 1996-06-19 1998-01-13 Sankyo Co Ltd スルホンアミド化合物
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6251912B1 (en) * 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800575D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
CN1158266C (zh) * 1998-10-01 2004-07-21 阿斯特拉曾尼卡有限公司 化合物

Also Published As

Publication number Publication date
IL148576A0 (en) 2002-09-12
WO2001021596A1 (en) 2001-03-29
HK1046686A1 (zh) 2003-01-24
JP4870304B2 (ja) 2012-02-08
US7709479B1 (en) 2010-05-04
SK3822002A3 (en) 2002-10-08
NO20021399D0 (no) 2002-03-20
ATE449083T1 (de) 2009-12-15
NO20021399L (no) 2002-04-30
HUP0300059A2 (hu) 2003-07-28
EP1218354B1 (en) 2009-11-18
CA2384291A1 (en) 2001-03-29
DE60043349D1 (de) 2009-12-31
CO5200785A1 (es) 2002-09-27
IS6305A (is) 2002-03-18
ES2334879T3 (es) 2010-03-17
RU2002110461A (ru) 2004-03-10
BG106492A (bg) 2003-01-31
BR0014116A (pt) 2002-05-21
JP2003509499A (ja) 2003-03-11
AU7301000A (en) 2001-04-24
EE200200119A (et) 2003-04-15
EP1218354A1 (en) 2002-07-03
PL354323A1 (en) 2004-01-12
CN1391562A (zh) 2003-01-15
KR20020032612A (ko) 2002-05-03
HUP0300059A3 (en) 2003-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021009A3 (cs) Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv
ES2333702T3 (es) Derivados de quinazolina sustituidos que actuan como unhibidores de cinasas aurora.
US7105669B1 (en) Quinazoline derivatives
CZ20021008A3 (cs) Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
SK3832002A3 (en) Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
JP2004501914A (ja) 置換キナゾリン誘導体及び、阻害剤としてのそれらの使用
PT1303496E (pt) Derivados de pirimidina