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CN105884699B - 4-取代苯胺喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

4-取代苯胺喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN105884699B CN201610321501.9A CN201610321501A CN105884699B CN 105884699 B CN105884699 B CN 105884699B CN 201610321501 A CN201610321501 A CN 201610321501A CN 105884699 B CN105884699 B CN 105884699B
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Abstract

本发明公开了一类新型4‑取代苯胺喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，及其制备方法和应用。本发明中的4‑取代苯胺喹唑啉类化合物在生物学测试中，对EGFR和VEGFR‑2具有良好的抑制活性，并在体外抗人肿瘤细胞增殖活性试验中显示出明显的效果。

Description

4-取代苯胺喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体地涉及4-取代苯胺喹唑啉类衍生物及其制备方法，并含有这些化合物在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的常见病和多发病。其癌变的本质是基因表达异常引起细胞信号传导通路的失调，导致细胞无限增殖，其中酪氨酸激酶(TKs)起到关键作用。
蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，其介导的信号传导与肿瘤的发生发展有密切关系。蛋白酪氨酸激酶按其结构可以分为受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶。表皮生长因子受体(EGFR)为典型的受体酪氨酸激酶，它属于人表皮生长因子受体(HER)家族成员。HER家族成员包括HER1(EGFR/erbB1)、HER2(erbB2)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)。此类受体在上皮细胞肿瘤中高度表达，在特异性配体的诱导下能够发生家族成员的二聚化，从而激活细胞内下游信号传导途径，调控细胞的增殖、分化和迁移等生物效应。(Blume-Jensen P等.Nature，2001，411(6835)：355-365.)
基于失调的受体酪氨酸激酶在癌症病理中所起的重要作用，特异性的PTK抑制剂作为潜在抗癌治疗剂的开发是目前抗肿瘤药的研究热点。自从1994年Fry等发现4-苯胺基喹唑啉(PD 153035)作为EGFR酪氨酸激酶的特异性抑制剂以来，喹唑啉类化合物作为酪氨酸激酶抑制剂得到了深入的研究(Fry等.Science1994，265，1093.)。其中4-取代苯胺喹唑啉类化合物是喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂中活性较高的一类化合物。靶向EGFR酪氨酸激酶的4-取代苯胺喹唑啉类上市的小分子药物有：吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼、埃克替尼、阿法替尼。虽然单一的EGFR酪氨酸激酶抑制剂具有较好的抗肿瘤活性，但是很容易产生耐药性，如Gefitinib的耐药现象(Kobayashi S等.New England Journal of Medicine，2005，352(8)：786-792.)。所以，多重靶向的酪氨酸激酶抑制剂随之产生，多靶向机制药物简化了治疗程序，更好的克服耐药性，成为了一个新的研究趋势。双重靶向EGFR和VEGFR(血管内皮生长因子受体)酪氨酸激酶抑制剂的4-取代苯胺喹唑啉类化合物一方面作用于肿瘤细胞及受体酪氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增生；另一方面，通过抑制血管内皮生长因子，阻断肿瘤血管生成。所以EGFR/VEGFR-2双重抑制剂具有更高效的抑制肿瘤细胞的发生、生长、增殖的作用。已经上市的EGFR/VEGFR-2双重抑制剂有：凡德他尼(Vandetanib)，它对EGFR和VEGFR具有较好的抑制活性。2005年11月该药获得了孤儿药(用于诊断、预防或治疗致命或非常严重的罕见疾病的药物)资格，2011年4月，凡德他尼被FDA批准作为第一个晚期(转移性)甲状腺髓样癌的治疗药物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型4-取代苯胺喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，及其制备方法和应用。本发明中的4-取代苯胺喹唑啉类化合物在生物学测试中，对EGFR和VEGFR-2具有良好的抑制活性，并在体外抗人肿瘤细胞增殖活性试验中显示出明显的效果。
1.本发明涉及一种如通式(I)所示的4-取代苯胺喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体：
其中，R1和R2为相同或者不同的基团，分别选自氢、C1～C3烷氧基(优选甲氧基)，或者C1～C6(优选C1～C3)烷氧基取代的C1～C6(优选C1～C3)烷氧基；或者R1(R2)为氨基或取代氨基取代的C1～C6(优选C1～C3)烷氧基；其中，取代氨基上的取代基可与所述氨基氮原子一起环合成为4～9元饱和杂环，所述的饱和杂环可额外含有1～2个杂原子，杂原子为氮、氧或硫(优选氮或氧)，若额外含有氮原子，则所述氮原子上无取代或由C1～C6(优选C1～C3)烷基(优选甲基)取代；或者R1(R2)为4～9元饱和杂环取代的C1～C6(优选C1～C3)烷氧基，其中饱和杂环通过碳原子与C1～C6(优选C1～C3)烷氧基连接，所述的饱和杂环中含有1～2个杂原子，杂原子为氮、氧或硫，若包含氮原子，则所述氮原子上无取代或由C1～C6(优选C1～C3)烷基(优选甲基)取代；
R3和R4独立地为氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素或氰基；
R5为氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素或氰基；
R6、R7、R8和R9独立地为氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素或氰基；
L为-NHCO-、-CONH-或-NHCONH-；
R10为取代或未取代的C1～C8烷基(优选C1～C6烷基)、取代或未取代的C3～C8环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基(优选C6～C10芳基，如苯基或萘基)、取代或未取代的C3～C9杂芳基；所述取代的烷基中的取代基为4～6元饱和杂环基，所述饱和杂环基的杂原子数为1～4个，杂原子为氮、氧或硫；所述取代的环烷基中的取代基为C1～C3烷基、C1～C3烷氧基或卤素；所述取代的芳基或取代的杂芳基中的取代基为C1～C3烷基、C1～C3的卤代烷基(如三氟甲基)、C1～C3烷氧基、C2～C3烯基、C2～C3炔基、卤素或氰基中的一种或多种，每种取代基数目为0、1或多个，取代位置为芳基或杂芳基上任意可取代的位置，所述杂芳基中的杂原子为氮、氧或硫，杂原子数为1～5个；
或者当L为-CONH-时，R10为与L中氮原子相连的含有C1～C8(优选C1～C3)的羧酸形成的酯，所述的羧酸酯为含有C1～C6的醇形成的酯；
本发明中，所述的4-取代苯胺喹唑啉类化合物的药学上可接受的盐为上述4-取代苯胺喹唑啉类化合物与无机酸或有机酸形成的盐。
本发明中的式I化合物的结晶形式可以为多晶型，这些结晶形式包含在本发明中。此外，本发明中的式I化合物也可以和溶剂形成溶剂合物，如和水形成水合物，或者与有机溶剂形成有机溶剂合物，这些水合物和有机溶剂合物也被包含在本发明中。
本发明的化合物可能包含不对称碳原子，尤其是手性碳原子，因此而产生的立体异构体均被视为本发明的一部分。
本发明中的化合物I可按下述任一方法制备：
(一)以下是本发明化合物的制备方法之一，各基团定义同前述化合物I中所述，但R1为氢、C1～C3烷氧基(优选甲氧基)，或者C1～C6(优选C1～C3)烷氧基取代的C1～C6(优选C1～C3)烷氧基，其中起始化合物II可通过现有技术制得，式中R为取代氨基取代的C1～C6烷基，其中，取代氨基上的取代基可与所述氨基氮原子一起环合成为4～9元饱和杂环，所述的饱和杂环可额外含有1～2个杂原子，杂原子为氮、氧或硫(优选氮或氧)，若额外含有氮原子，则所述氮原子上无取代或由C1～C6(优选C1～C3)烷基(优选甲基)取代；将化合物II和RCl在碱性条件下进行反应即可，所述反应的方法和条件均为此类反应的常规方法和条件。
(二)在酸性条件下，喹唑啉母核(III)和取代的苯酰胺或者苯脲(IV)反应制得通式I化合物，合成路线如下：
其中X代表Cl或Br；R1～R9的定义如前所述，所述的反应方法和条件均为此类反应的常规方法和条件，化合物III和IV可通过现有技术制得。由III和IV制备I的特征在于，酸性条件为反应体系PH 2～6；溶剂选自水、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈的一种或多种；除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明还涉及上述化合物I或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体在制备预防和治疗哺乳动物特别是人的与蛋白激酶介导的信号转导通路失调或异常血管新生相关的疾病的药物中的应用。所述的疾病包括但不限于肿瘤、糖尿病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、糖尿病性视网膜病、老年性黄斑退化、动脉硬化症或炎症。
本发明中，所述的4-取代苯胺喹唑啉类化合物在生物学测试中，对EGFR和VEGFR-2具有良好的抑制活性，并在体外抗人肿瘤细胞增殖活性试验中显示出明显的效果。
本发明的积极进步效果在于：本发明发现了一类如式I所示的4-取代苯胺喹唑啉类化合物，其具备较强的抗肿瘤细胞增殖活性，对于与多种疾病相关的蛋白激酶EGFR和VEGFR-2具有较强的抑制活性。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
第一部分化学实施例
实施例1 N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺
在冰浴，氮气保护下，将4-硝基苯胺(2.0mmol，276mg)，碳酸钾(2.4mmol，331mg)和无水THF 10ml加入50ml两口瓶中，然后缓慢滴加苯甲酰氯(0.28ml，2.4mmol)，滴加完毕后，室温反应2小时。向反应液中加10％稀盐酸(10ml)，搅拌，析出大量黄色固体，静置，抽滤，加水洗涤滤饼，干燥得黄色固体407mg，即为N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，收率84％。
以相应的取代苯甲酰氯代替苯甲酰氯，采用相同的方法制备：N-(4-硝基苯基)-2-氯苯甲酰胺，黄色固体，收率97.6％；N-(4-硝基苯基)-3-氯苯甲酰胺，黄色固体，收率98％；N-(4-硝基苯基)-4-氯苯甲酰胺，黄色固体，收率77.7％；N-(4-硝基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺，黄色固体，收率67％；N-(4-硝基苯基)-4-甲基苯甲酰胺，黄色固体，收率88.9％。
实施例2 N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺
将N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺(1.5mmol，363mg)，锌粉(7.5mmol，488mg)和11ml甲醇/水(V/V＝10/1)的混合溶剂加入50ml反应瓶中，然后缓慢滴加冰醋酸(15mmol，0.9ml)，滴加完毕后，加热回流1小时。反应完全后，抽滤，加少量甲醇洗涤，然后将滤液浓缩。粗品用甲醇水重结晶，干燥得黄色固体261mg，即为N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，收率72％。
以N-(4-硝基苯基)-2-氯苯甲酰胺代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制备N-(4-氨基苯基)-2-氯苯甲酰胺，黄色固体，收率80％；以N-(4-硝基苯基)-3-氯苯甲酰胺代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制备N-(4-氨基苯基)-3-氯苯甲酰胺，黄色固体，收率67.5％；以N-(4-硝基苯基)-4-氯苯甲酰胺代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制备N-(4-氨基苯基)-4-氯苯甲酰胺，黄色固体，收率60％；以N-(4-硝基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制备N-(4-氨基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺，黄色固体，收率75％；以N-(4-硝基苯基)-4-甲基苯甲酰胺代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制备N-(4-氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺，黄色固体，收率92.3％。以N-(4-硝基苯基)苯脲代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制备N-(4-氨基苯基)苯脲，白色固体，收率92.1％；以N-(4-硝基苯基)-4-氯苯脲代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制备N-(4-氨基苯基)-4-氯苯脲，淡黄色固体，收率63.7％；以N-(4-硝基苯基)-3-氯苯脲代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制备N-(4-氨基苯基)-3-氯苯脲，淡黄色固体，收率78.6％；以N-(4-硝基苯基)-2-甲基苯脲代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制备N-(4-氨基苯基)-2-甲基苯脲，淡黄色固体，收率94.4％；以N-(4-硝基苯基)-3，4-二甲基苯脲代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制备N-(4-氨基苯基)-3，4-二甲基苯脲，粉色固体，收率90.6％；以N-(4-硝基-2-氯苯基)苯脲代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制备N-(4-氨基-2-氯苯基)苯脲，淡黄色固体，收率92.1％；以N-(4-硝基-2-氯苯基)-2-甲基苯脲代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制备N-(4-氨基-2-氯苯基)-2-甲基苯脲，淡黄色固体，收率94％；以N-(4-硝基-2-氯苯基)-4-氯苯脲代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制备N-(4-氨基-2-氯苯基)-4-氯苯脲，淡黄色固体，收率89％；以N-(4-硝基-2-氯苯基)-3，4-二甲基苯脲代替N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，采用相同的方法制备N-(4-氨基-2-氯苯基)-3，4-二甲基苯脲，淡黄色固体，收率88.4％。
实施例3 N-(4-硝基苯基)苯脲
将三光气(2.97g，10mmol)溶于二氯甲烷20ml，滴加4-硝基苯胺(1.38g，10mmol)和三乙胺(2.8ml)的二氯甲烷溶液(10ml)，滴加完毕，继续搅拌30min，然后加入苯胺(0.93g，10mmol)，升温到40℃，搅拌回流30min，旋干二氯甲烷，加入丙酮∶水(2∶1)30ml，充分振荡，有固体析出，抽滤，滤饼用丙酮∶水(1∶1)5ml洗涤2次，干燥得到黄色固体1.58g，即为N-(4-硝基苯基)苯脲，收率61.7％。
以4-氯苯胺代替苯胺，采用相同的方法制备N-(4-硝基苯基)-4-氯苯脲，黄色固体，收率58.6％；以3-氯苯胺代替苯胺，采用相同的方法制备N-(4-硝基苯基)-3-氯苯脲，黄色固体，收率62.1％；以2-甲基苯胺代替苯胺，采用相同的方法制备N-(4-硝基苯基)-2-甲基苯脲，黄色固体，收率48％；以3，4-二甲基苯胺代替苯胺，采用相同的方法制备N-(4-硝基苯基)-3，4-二甲基苯脲，黄色固体，收率56％；以2-氯-4-硝基苯胺代替4-硝基苯胺，采用相同的方法制备N-(4-硝基-2-氯苯基)苯脲，黄色固体，收率69％；以2-氯-4-硝基苯胺代替4-硝基苯胺，2-甲基苯胺代替苯胺，采用相同的方法制备N-(4-硝基-2-氯苯基)-2-甲基苯脲，黄色固体，收率48％；以2-氯-4-硝基苯胺代替4-硝基苯胺，4-氯苯胺代替苯胺，采用相同的方法制备N-(4-硝基-2-氯苯基)-4-氯苯脲，黄色固体，收率86.2％；以2-氯-4-硝基苯胺代替4-硝基苯胺，3，4-二甲基苯胺代替苯胺，采用相同的方法制备N-(4-硝基-2-氯苯基)-3，4-二甲基苯脲，黄色固体，收率75.5％。
实施例4 2-(4-硝基苯甲酰胺)乙酸
将甘氨酸(27.2mmol，2.04g)溶于10％NaOH溶液12.24g，缓慢滴加溶于无水乙醚(30ml)的4-硝基苯甲酰氯(24.04mmol，4.46g)，滴毕，补加10％NaOH溶液至PH 9-10，反应完全，旋掉乙醚，稀盐酸酸化至PH 1-2，乙酸乙酯萃取，合并有机相，柱层析得淡黄色固体4.32g，收率80％。
实施例5 2-(4-硝基苯甲酰胺)乙酸甲酯
将2-(4-硝基苯甲酰胺)乙酸(13.4mmol，3g)溶于22ml甲醇，缓慢滴加0.44ml浓硫酸，加热回流6小时，冷却至室温，旋干，加乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗两次，饱和食盐水洗两次，乙酸乙酯重结晶得2.82g，收率88％。
实施例6 2-(4-氨基苯甲酰胺)乙酸甲酯
将2-(4-硝基苯甲酰胺)乙酸甲酯(11.84mmol，2.82g)溶于甲醇/水(V∶V＝55/5ml)，加入锌粉(35.52mmol，2.31g)，缓慢滴加冰乙酸6.9ml，滴毕，回流3小时，趁热抽滤，旋掉甲醇，加饱和碳酸氢钠溶液调PH为中性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物，乙酸乙酯重结晶得1.23g淡橙色固体，收率50％。
实施例7 1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐
冰浴下，将N-甲基哌嗪(30mmol，3.3ml)、4ml 25％NaOH溶液、40ml丙酮加入100ml圆底烧瓶，然后缓慢加入1-溴-3-氯丙烷(30mmol，3ml)，加毕后继续冰浴搅拌至不溶物溶解，然后在室温下反应24h。将溶剂减压浓缩，加入20ml水溶解浓缩物，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得透明油状物，将反应瓶置于冰浴中，加入50ml乙酸乙酯，缓慢滴加2.5ml浓盐酸至有大量白色固体生成，反应时控制PH约2，溶剂减压浓缩，100ml无水乙醇重结晶，抽滤，干燥得3.3g白色固体，收率44.1％
实施例8 N-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐
将1-溴-3-氯丙烷(60mmol，5.96ml)加入到吗啡啉(40mmol，3.5ml)的甲苯(25ml)溶液，70℃搅拌12小时，滤除白色固体，滤液加浓盐酸2ml，析出白色固体，蒸干，加乙醇重结晶得2.44g，收率30.3％。
实施例9 N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐
将N-羟乙基哌啶(5ml)溶于氯仿(12.5ml)，冰浴下，缓慢滴加氯化亚砜3.4ml，滴毕，缓慢升温至回流，反应3小时，冷却至室温，旋掉溶剂，有大量晶体析出，乙醇重结晶得5.88g，收率85％。
实施例10 3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛
将香草醛(75mmol，11.4g)加至250ml反应瓶中，加入100ml乙醇，搅拌溶解，然后加入K2CO3(97.6mmol，13.5g)，氯化苄(112.5mmol，13ml)，加热回流6小时。反应液冷却至室温，抽滤，滤去K2CO3残渣，滤液浓缩，乙醇中结晶得淡黄色晶体，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，烘干得到淡黄色固体17.3g，为3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛，收率95.7％，1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.94(s，3H)，5.24(s，2H)，6.97-6.99(d，1H，J＝8.16Hz)，7.25(s，1H)，7.29-7.45(m，6H)，9.83(s，1H).
实施例11 3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸
将3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛(25mmol，6.05g)加入到250ml的圆底烧瓶中，然后加入丙酮∶水(V∶V＝75∶62.5ml)混合溶剂，搅拌，再将KMnO4(30mmol，4.74g)缓慢加入反应瓶中，加热回流1小时。反应完全后，趁热抽滤，滤去残渣，滤液用40％氢氧化钠溶液调节pH＝10-11，溶液澄清，有少量不溶残渣，抽滤，滤去残渣，然后滤液用6N HCl调节pH＝2-3，析出大量白色固体，搅拌，抽滤，清水洗涤滤饼，烘干得白色固体5.7g，为3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸，收率89％，1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.94(s，3H)，5.22(s，2H)，6.90-6.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31-7.44(m，5H)，7.60(s，1H)，7.65-7.68(m，1H).
实施例12 3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸甲酯
将3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸(20.9mmol，5.4g)，50ml甲醇加至250ml反应瓶中，搅拌，缓慢滴加1ml浓硫酸，加热回流10小时。浓缩，甲醇中结晶，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，烘干得到白色固体4.5g，为3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸甲酯，收率80％，1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.90(s，3H)，3.95(s，3H)，5.23(s，2H)，7.32-7.57(m，5H)，7.58(s，1H)，7.60-7.61(d，1H，J＝1.98Hz)，7.633-7.639(d，1H，J＝1.80Hz).
实施例13 2-硝基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将34ml冰醋酸，发烟硝酸(13.6mmol，5.8ml)加入到100ml的圆底烧瓶中，在冰浴0℃下搅拌，再将3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸甲酯(13.3mmol，3.7g)分次缓慢加至溶液中，在0℃继续反应30分钟，然后室温反应6小时。将反应液缓慢倒入120ml冰水中，搅拌有固体析出，抽滤，少量乙醚洗涤滤饼，烘干得到黄色固体4.0g，为2-硝基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯，收率94.7％，1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.90(s，3H)，3.95(s，3H)，5.23(s，2H)，6.89(s，1H)，7.28(s，1H)，7.33-7.50(m，5H).
实施例14 2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将2-硝基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(6.2mmol，2.0g)加至100ml反应瓶中，然后加入MeOH/H2O(V/V＝33/3ml)，搅拌，接着加入Zn粉(19mmol，1.2g)，缓慢滴加醋酸(63.3mmol，3.6ml)，加热回流3小时。反应完全后，趁热抽滤，滤去残渣，将滤液中的甲醇旋掉，然后加入50ml水，用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠(30ml×2)溶液，饱和氯化钠(30ml×2)溶液各洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液旋干，得到淡黄色固体1.5g，2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯，收率84.7％，1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.83-3.84(s，6H)，3.95(s，3H)，5.14(s，2H)，6.19(s，2H)，7.31-7.44(m，7H).
实施例15 4-羟基-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉
将6-氨基-3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸甲酯(2.0g，6.97mmol)，甲酸铵(393mg，6.27mmol)，甲酰胺(10ml)加入到100ml的圆底烧瓶中，升温至150℃回流搅拌3小时。反应完全后，冷却到室温，有固体析出，抽滤，滤饼用清水洗，烘干得到土灰色固体1.3g，为4-羟基-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉，收率为82％，1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.01(s，3H)，5.29(s，2H)，7.19-7.46(m，5H)，7.48(s，1H)，7.99(s，1H)，8.20(s，1H)，11.54(s，1H).
实施例16 4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉
将9.5ml SOCl2加入25ml圆底烧瓶中，再加入4-羟基-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(860mg，3.04mmol)，搅拌，滴加0.2ml DMF，缓慢滴加吡啶(0.23ml)加热回流1小时。反应完全，冷却至室温，缓慢滴加到50ml冰水中，搅拌，析出黄色固体，抽滤，清水洗涤滤饼，烘干得810mg，为4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉，收率88.6％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.99(s，3H)，5.36(s，2H)，7.37-7.56(m，7H)，8.87(s，1H).
实施例17 2-硝基-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将2-硝基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(4.1mmol，1.3g)溶于三氟乙酸8ml，回流1小时，旋掉TFA，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩，柱层析得0.796g，为2-硝基-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯，收率86％，1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.89(s，3H)，4.01(s，3H)，6.04(s，1H)，7.14(s，1H)，7.47(s，1H).
实施例18 2-硝基-5-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯
将2-硝基-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.8g，3.52mmol)，N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(0.7781g，4.23mmol)，碳酸钾(2.48g，17.96mmol)，碘化钾(0.7g，3.52mmol)加入40ml丙酮中，加热至55℃，反应10h，冷却至室温，抽滤，滤液浓缩，柱层析得1.044g黄色油状物，为2-硝基-5-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯，收率87.7％，1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.44-1.62(m，6H)，2.51(s，4H)，2.83(t，2H)，3.89(s，3H)，3.95(s，3H)，4.22(t，2H)，7.06(s，1H)，7.52(s，1H).
实施例19 2-氨基-5-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯
将2-硝基-5-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(1.044g，3.09mmol)溶于15ml甲醇，加入10％Pd/C 0.205g，通入氢气，室温搅拌过夜，反应完毕，硅藻土抽滤，滤液旋干得红棕色油状物0.9348g，为2-氨基-5-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯收率98.3％，1H-NMR(CDCl3300MHz)：δ1.45-1.65(m，6H)，2.55(s，4H)，2.85(t，2H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，4.14(t，2H)，5.55(s，2H)，6.16(s，1H)，7.29(s，1H).
实施例20 4-羟基-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉
将2-氨基-5-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(2.59mmol，0.8g)溶于无水乙醇10ml，加入乙酸甲脒，回流12小时，冷却至室温，抽滤得白色固体，少量乙醇洗涤，干燥得0.73g，收率93.6％，1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.46-1.64(m，6H)，2.58(s，4H)，2.93(t，2H)，3.97(s，3H)，4.31(t，2H)，7.14(s，1H)，7.57(s，1H)，8.00(s，1H)，11.40(s，1H).
实施例21 4-氯-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉
将4-羟基-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉100mg溶于2ml三氯氧磷，100℃回流8小时，旋掉三氯氧磷，加碎冰，饱和碳酸氢钠调PH约7-8，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得89.6mg，即为4-氯-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉，收率84.5％，1H-NMR(CDCl3300MHz)：δ1.24(s，2H)，1.80(s，4H)，2.82(s，4H)，3.15(s，2H)，4.03(s，3H)，4.50(t，2H)，7.33(s，1H)，7.37(s，1H)，8.86(s，1H).
实施例22 N-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(I-1)的制备
将4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(178mg，0.59mmol)，N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺(104mg，0.49mmol)，5ml异丙醇加至25ml反应瓶中，搅拌，加热回流30min，有沉淀产生。反应完全后，冷却至室温，抽滤，用少量二氯甲烷和THF洗涤滤饼，干燥得到黄色固体250mg，为N-(4-((6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺，收率88％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ4.03(s，3H)，5.30(s，2H)，7.34-7.63(m，11H)，7.90-7.93(d，2H)，7.96-7.99(d，2H)，8.38(s，1H)，8.79(s，1H)，10.42(s，1H)，11.47(s，1H).ESI-MS：m/z 477[M+H]+.
N-(4-((6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(200mg，0.42mmol)在三氟乙酸(6ml)中回流6小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，缓慢滴加到30ml冰水中，搅拌，抽滤，干燥得到棕绿色固体150mg，为N-(4-(6-甲氧基-7-羟基喹唑啉-4-氨基)苯基)苯甲酰胺，收率92.5％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ4.18(s，3H)，7.13(s，1H)，7.85(s，1H)，7.49-7.85(m，2H)，7.97-7.99(d，2H)，8.35(s，1H)，9.54(s，1H)，10.27(s，1H).
将N-(4-((6-甲氧基-7-羟基喹唑啉-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(150mg，0.39mmol)，碳酸钾(325mg，2.35mmol)，5ml DMF加入到25ml的圆底烧瓶中，搅拌30min，再将4-甲基-3-氯丙基哌嗪盐酸盐(118mg，0.47mmol)，碘化钾(65mg，0.39mmol)加入到反应液中，升温到82℃，搅拌18小时。反应完全后，冷却到室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(30ml×2)萃取两次，合并有机层，再用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水分别洗两次(30ml×2)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，用石油醚∶乙酸乙酯(3∶1)重结晶，趁热抽滤，浓缩滤液得到淡黄色固体21mg，为N-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(I-1)，收率20％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.92-2.00(m，2H)，2.14(s，3H)，2.32-2.50(m，10H)，3.96(s，3H)，4.14-4.18(t，2H)，7.15(s，1H)，7.51-7.62(m，5H)，7.77-7.78(d，2H，J＝2.64)，7.88(s，1H)，7.96-7.99(d，2H)，8.42(s，1H)，9.56(s，1H)，10.29(s，1H).ESI-MS：m/z 527[M+H]+.
实施例23 N-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(I-2)的制备
以N-(4-氨基苯基)-3-氯苯甲酰胺代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用I-1的制备方法制备I-2，得到淡黄色固体90mg，为N-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(I-2)，收率22％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.89-1.98(m，2H)，2.14(s，3H)，2.32-2.49(m，10H)，3.96(s，3H)，4.14-4.18(t，2H)，7.15(s，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.65-7.66(d，2H，J＝0.9Hz)，7.74-7.78(t，3H)，7.84-7.86(d，1H，J＝6.42Hz)，7.930-7.934(d，1H，J＝1.26Hz)，8.03(s，1H)，8.43(s，1H)，9.50(s，1H)，10.37(s，1H).ESI-MS：m/z 561[M+H]+.
实施例24 N-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-2-氯苯甲酰胺(I-3)的制备
以N-(4-氨基苯基)-2-氯苯甲酰胺代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用I-1的制备方法制备I-3，得到淡黄色固体21mg，为N-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-2-氯苯甲酰胺(I-3)，收率20％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.90-1.99(m，2H)，2.12(s，3H)，2.30-2.48(m，10H)，3.94(s，3H)，4.12-4.16(t，2H)，7.13(s，1H)，7.44-7.59(m，4H)，7.62-7.75(m，4H)，7.84(s，1H)，8.40(s，1H)，9.50(s，1H)，10.47(s，1H).ESI-MS：m/z 561[M+H]+.
实施例25 N-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-4-氯苯甲酰胺(I-4)的制备
以N-(4-氨基苯基)-4-氯苯甲酰胺代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用I-1的制备方法制备I-4，得到淡黄色固体30mg，为N-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)4-氯苯甲酰胺(I-4)，收率15％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.90-1.99(m，2H)，2.12(s，3H)，2.25-2.48(m，10H)，3.94(s，3H)，4.12-4.16(t，2H)，7.13(s，1H)，7.58-7.61(d，2H，J＝8.40Hz)，7.75(s，4H)，7.85(s，1H)，7.98-8.00(d，2H，J＝8.37Hz)，8.41(s，1H)，9.51(s，1H)，10.33(s，1H).ESI-MS：m/z 561[M+H]+.
实施例26 N-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(I-5)的制备
以N-(4-氨基苯基)-4-甲基苯甲酰胺代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用I-1的制备方法制备I-5，得到淡黄色固体50mg，为N-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(I-5)，收率10％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.87-1.96(m，2H)，2.12(s，3H)，2.30-2.48(m，13H)，3.95(s，3H)，4.12-4.16(t，2H)，7.13(s，1H)，7.30-7.33(d，2H，J＝7.98Hz)，7.66-7.78(m，4H)，7.87-7.88(d，2H，J＝4.23Hz)，8.40(s，1H)，9.54(s，1H)，10.17(s，1H).ESI-MS：m/z 541[M+H]+.
实施例27 N-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(I-6)的制备
以N-(4-氨基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用I-1的制备方法制备I-6，得到淡黄色固体54mg，为N-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(I-6)，收率20％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.87-1.97(m，2H)，2.13(s，3H)，2.30-2.48(m，10H)，3.83(s，3H)，3.94(s，3H)，4.12-4.17(t，2H)，7.03-7.06(d，2H，J＝8.85Hz)，7.13(s，1H)，7.70-7.77(m，4H)，7.83(s，1H)，7.94-7.97(d，2H，J＝8.79Hz)，8.40(s，1H)，9.44(s，1H)，10.07(s，1H).ESI-MS：m/z557[M+H]+.
实施例28 N-(4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(I-7)的制备
以N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐代替1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐，采用I-1的制备方法制备I-7，得到淡黄色固体42mg，为N-(4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(I-7)，收率14.8％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.25-1.52(m，6H)，2.35-2.42(m，4H)，2.57(s，2H)，3.96(s，3H)，4.15-4.24(t，2H)，7.20(s，1H)，7.48-7.62(m，5H)，7.73-7.85(m，3H)，7.96-7.99(d，2H，J＝6.81Hz)，8.43(s，1H)，9.49(s，1H)，10.28(s，1H).ESI-MS：m/z 498[M+H]+.
实施例29 N-(4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-4-氯苯甲酰胺(I-8)的制备
以N-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐代替1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐，采用I-1的制备方法制备I-8，得到淡黄色固体70mg，为N-(4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-4-氯苯甲酰胺(I-8)，收率20％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.81-1.98(m，2H)，2.07-2.50(m，6H)，3.41-3.72(m，4H)，3.96(s，3H)，4.18-4.33(t，2H)，7.17(s，1H)，7.61-7.63(d，2H，J＝8.07Hz)，7.77-7.85(d，4H，J＝22.7Hz)，7.99-8.02(d，2H，J＝8.16Hz)，8.43(s，1H)，9.49(s，1H)，10.34(s，1H).ESI-MS：m/z 570[M+Na]+.
实施例30 N-(4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-4-氯苯甲酰胺(I-9)的制备
以N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐代替1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐，采用I-1的制备方法制备I-9，得到淡黄色固体40mg，为N-(4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-4-氯苯甲酰胺(I-9)，收率12％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ0.98-1.51(m，6H)，2.28-2.50(t，4H)，2.64-2.84(t，2H)，3.96(s，3H)，4.23-4.52(t，2H)，7.20(s，1H)，7.61-7.63(d，2H，J＝8.07Hz)，7.77-7.85(d，4H，J＝23.91Hz)，7.99-8.02(d，2H，J＝7.44Hz)，8.43(s，1H)，9.49(s，1H)，10.34(s，1H).ESI-MS：m/z 532[M+H]+.
实施例31 N-(4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(I-10)的制备
以N-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐代替1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐，采用I-1的制备方法制备I-10，得到淡黄色固体135.8mg，为N-(4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(I-10)，收率43％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.92-1.96(t，2H)，2.06(s，3H)，2.37-2.48(m，6H)，3.55-3.58(t，4H)，3.94(s，3H)，4.14-4.18(t，2H)，7.15(s，1H)，7.31-7.33(d，2H，J＝8.16Hz)，7.70-7.79(m，4H)，7.83(s，1H)，7.86-7.89(d，2H，J＝8.1Hz)，8.41(s，1H)，9.45(s，1H)，10.15(s，1H).ESI-MS：m/z 566.2[M+K]+.
实施例32 N-(4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(I-11)的制备
以N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐代替1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐，采用I-1的制备方法制备I-11，得到淡黄色固体73.9mg，为N-(4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺(I-11)，收率24％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.20-1.53(m，6H)，2.37(s，3H)，2.42-2.64(t，4H)，2.83(t，2H)，3.94(s，3H)，4.00-4.26(t，2H)，7.19(s，1H)，7.31-7.33(d，2H，J＝7.92Hz)，7.71-7.79(m，4H)，7.82-7.89(m，3H)，8.41(s，1H)，9.49(s，1H)，10.16(s，1H).ESI-MS：m/z 534.2[M+Na]+.
实施例33 N-(4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(I-12)的制备
以N-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐代替1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐，采用I-1的制备方法制备I-12，得到淡黄色固体112mg，为N-(4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(I-12)，收率36％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.92-1.96(t，2H)，2.36-2.48(m，6H)，3.55-3.58(t，4H)，3.94(s，3H)，4.14-4.18(t，2H)，7.15(s，1H)，7.56-7.58(t，1H)，7.64-7.66(d，1H，J＝7.77Hz)，7.76(s，4H)，7.83(s，1H)，7.90-7.93(d，1H，J＝7.74)，8.01(s，1H)，8.41(s，1H)，9.47(s，1H)，10.34(s，1H).ESI-MS：m/z 570.1[M+Na]+.
实施例34 N-(4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(I-13)的制备
以N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐代替1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐，采用I-1的制备方法制备I-13，得到淡黄色固体57.8mg，为N-(4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-氯苯甲酰胺(I-13)，收率19％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ0.81-0.86(t，2H)，1.33-1.51(m，8H)，2.47-2.74(t，2H)，3.94(s，3H)，4.20-4.29(t，2H)，7.18(s，1H)，7.53-7.58(t，1H)，7.64-7.66(d，1H，J＝7.62Hz)，7.76(s，4H)，7.84(s，1H)，7.90-7.93(d，1H，J＝7.62)，8.01(s，1H)，8.42(s，1H)，9.47(s，1H)，10.34(s，1H).ESI-MS：m/z 554.2[M+Na]+.
实施例35 1-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-苯脲(I-14)的制备
以N-(4-氨基苯基)苯脲代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用I-1的制备方法制备I-14，得到淡黄色固体36mg，为1-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-苯脲(I-14)，收率11.1％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.89-1.97(m，2H)，2.04-2.48(m，13H)，3.93(s，3H)，4.13-4.17(t，2H)，6.94-6.97(d，J＝7.05Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.24-7.34(m，3H)，7.43-7.46(d，J＝8.94Hz，2H)，7.62-7.65(d，J＝8.82Hz，2H)，7.81(s，1H)，8.26(s，1H)，8.38(s，1H)，8.64(s，1H)，9.38(s，1H).ESI-MS：m/z 542[M+H]+.
实施例36 1-(4-氯苯基)-3-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)脲(I-15)的制备
以N-(4-氨基苯基)-4-氯苯脲代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用I-1的制备方法制备I-15，得到淡黄色固体55mg，为1-(4-氯苯基)-3-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)脲(I-15)，收率21％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.88-2.07(m，2H)，2.15(s，3H)，2.34-2.48(m，10H)，3.93(s，3H)，4.12-4.16(t，2H)，7.12(s，1H)，7.28-7.31(d，J＝8.70Hz，2H)，7.38-7.50(m，4H)，7.63-7.66(d，J＝8.76Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.38(s，1H)，8.76(s，1H)，8.87(s，1H)，9.38(s，1H).ESI-MS：m/z 576[M+H]+.
实施例37 1-(3-氯苯基)-3-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)脲(I-16)的制备
以N-(4-氨基苯基)-3-氯苯脲代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用I-1的制备方法制备I-16，得到淡黄色固体40mg，为1-(3-氯苯基)-3-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)脲(I-16)，收率16.8％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.89-2.03(m，2H)，2.12(s，3H)，2.30-2.48(m，10H)，3.93(s，3H)，4.11-4.15(t，2H)，7.12(s，1H)，7.22-7.31(m，3H)，7.38(s，1H)，7.45-7.48(d，J＝7.41Hz，2H)，7.631-7.639(d，J＝2.4Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.82(s，1H)，8.26(s，1H)，8.38(s，1H)，9.41(s，1H).ESI-MS：m/z576[M+H]+.
实施例38 1-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-邻甲基苯脲(I-17)的制备
以N-(4-氨基苯基)-2-甲基苯脲代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用I-1的制备方法制备I-17，得到淡黄色固体60mg，为1-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-邻甲基苯脲(I-17)，收率20.5％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.88-1.97(m，2H)，2.12(s，3H)，2.24(s，3H)，2.33-2.48(m，10H)，3.94(s，3H)，4.12-4.16(t，2H)，7.12-7.25(m，4H)，7.47-7.48(d，J＝1.56Hz，2H)，7.63-7.64(d，J＝1.92Hz，2H)，7.85-7.96(m，3H)，8.38(s，1H)，8.98-9.03(d，1H)，9.37(s，1H).ESI-MS：m/z 556[M+H]+.
实施例39 1-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-(3，4-二甲基苯基)脲(I-18)的制备
以N-(4-氨基苯基)-3，4-二甲基苯脲代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用I-1的制备方法制备I-18，得到淡黄色固体25mg，为1-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-(3，4-二甲基苯基)脲(I-18)，收率11.7％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.88-2.00(m，2H)，2.19(s，6H)，2.30(s，1H)，2.40-2.48(m，10H)，3.93(s，3H)，4.12-4.16(t，2H)，7.12(s，1H)，7.18-7.26(m，2H)，7.44-7.47(d，J＝8.79Hz，2H)，7.55-7.65(m，3H)，7.81(s，1H)，8.03(s，1H)，8.38(s，1H)，8.96(s，1H)，9.38(s，1H).ESI-MS：m/z 570[M+H]+.
实施例40 1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-苯脲(I-19)的制备
以N-(2-氯-4-氨基苯基)苯脲代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用I-1的制备方法制备I-19，得到淡黄色固体25mg，为1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-苯脲(I-19)，收率14％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.88-1.91(d，J＝10.08Hz，2H)，2.13(s，3H)，2.32-2.48(m，10H)，3.94(s，3H)，4.14-4.36(t，2H)，6.97-7.33(m，6H)，7.44-7.47(d，J＝7.71Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.80(s，1H)，8.05-8.11(t，2H)，8.27(s，1H)，8.46(s，1H)，9.47(s，1H).ESI-MS：m/z 576[M+H]+.
实施例41 1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-邻甲基苯脲(I-20)的制备
以N-(2-氯-4-氨基苯基)-2-甲基苯脲代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用I-1的制备方法制备I-20，得到淡黄色固体30mg，为1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-邻甲基苯脲(I-20)，收率10.4％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.88-1.96(m，2H)，2.13(s，3H)，2.26(s，1H)，2.34-2.48(m，10H)，3.95(s，3H)，4.13-4.17(t，2H)，6.95-6.98(d，J＝7.62Hz，1H)，7.10-7.26(m，3H)，7.66-7.69(d，J＝8.85Hz，1H)，7.76-7.86(m，2H)，8.03-8.08(t，2H)，8.46(s，H)，8.52-8.58(d，J＝16.92Hz，1H)，8.62-8.68(d，J＝19.77Hz，1H)，9.47(s，1H).ESI-MS：m/z 590[M+H]+.
实施例42 1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-(3-氯-4-氟苯基)脲(I-21)的制备
以N-(2-氯-4-氨基苯基)-3-氯-4-氟苯脲代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用I-1的制备方法制备I-21，得到淡黄色固体45mg，为1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-(3-氯-4-氟苯基)脲(I-21)，收率12％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)2.07(m，2H)，2.47(s，3H)，2.82-3.00(m，10H)，3.98(s，3H)，4.22(t，2H)，7.20(s，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.58-7.61(d，J＝8.91Hz，1H)，7.82-7.84(d，J＝4.98Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.01(s，1H)，8.18-8.21(d，J＝8.97Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.81(s，1H)，9.60(s，1H)，10.74(s，1H).HRMS(ESI)：m/z calcd for(C30H32Cl2FN7O3+H)+：628.2；found：628.2004.
实施例43 1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-(4-氯苯基)脲(I-22)的制备
以N-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐代替1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐，采用I-1的制备方法制备I-22，得到淡黄色固体90mg，为1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-(4-氯苯基)脲(I-22)，收率26.7％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.79-2.12(m，2H)，2.36-2.63(m，6H)，3.46-3.69(t，4H)，3.94(s，3H)，4.15-4.38(t，2H)，7.16(s，1H)，7.31-7.33(d，J＝7.8Hz，2H)，7.47-7.50(d，J＝8.34Hz，2H)，7.67-7.70(d，J＝7.77Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.93-8.08(t，2H)，8.28(s，1H)，8.46(s，1H)，9.44-9.48(d，J＝10.53Hz，2H).ESI-MS：m/z 619[M+Na]+.
实施例44 1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-(3，4-二甲基苯基)脲(I-23)的制备
以N-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐代替1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐，采用I-1的制备方法制备I-23，得到淡黄色固体34mg，为1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-(3，4-二甲基苯基)脲(I-23)，收率29％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.93(m，2H)，2.13-2.17(d，6H)，2.35-2.42(m，6H)，3.48-3.62(m，4H)，3.94(s，3H)，4.15(t，2H)，7.00-7.02(d，J＝7.86Hz，1H)，7.15-7.23(m，3H)，7.66-7.68(d，J＝8.04Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.06-8.09(d，J＝11.49Hz，2H)，8.29(s，1H)，8.45(s，1H)，9.30(s，1H)，9.53(s，1H).HRMS(ESI)：m/z calcd for(C31H35ClN6O4+H)+：591.2481；found：591.2483.
实施例45 1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-(4-氯苯基)脲(I-24)的制备
以N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐代替1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐，采用I-1的制备方法制备I-24，得到淡黄色固体50mg，为1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-(4-氯苯基)脲(I-24)，收率26％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.36-1.60(m，6H)，2.70-2.75(t，4H)，2.86-2.92(t，2H)，3.94(s，3H)，4.20-4.24(s，2H)，7.04(s，1H)，7.20(s，1H)，7.31-7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47-7.50(d，J＝8.34Hz，2H)，7.67-7.70(d，J＝9.21Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.93(s，1H)，8.05-8.06(d，J＝2.07Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.40-8.46(d，J＝18Hz，1H)，9.43-9.49(t，1H).ESI-MS：m/z 581[M+H]+
实施例46 1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-(3，4-二甲基苯基)脲(I-25)的制备
以N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐代替1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐，采用I-1的制备方法制备I-25，得到淡黄色固体40mg，为1-(2-氯-4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-(3，4-二甲基苯基)脲(I-25)，收率12％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.40(m，2H)，1.52(m，4H)，2.13-2.17(d，6H)，2.50-2.90(m，6H)，3.94(s，3H)，4.25(t，2H)，7.00-7.03(d，J＝10.11Hz，1H)，7.15(d，1H)，7.21-7.23(d，J＝7.59Hz，2H)，7.65(d，1H)，7.82(s，1H)，8.05-8.08(m，2H)，8.23(s，1H)，8.46(s，1H)，9.20(s，1H)，9.51(s，1H).HRMS(ESI)：m/z calcd for(C31H35ClN6O3+H)+：575.2532；found：575.2531.
实施例47 2-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)乙酸甲酯(I-26)的制备
以2-(4-氨基苯甲酰胺)乙酸甲酯代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用I-1的制备方法制备I-26，得到淡黄色固体148.2mg，为2-(4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)乙酸甲酯(I-26)，收率72.3％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.03-2.05(m，2H)，2.48(s，3H)，2.62-3.16(m，10H)，3.65(s，3H)，3.98(s，3H)，4.00-4.02(d，J＝5.76Hz，2H)，4.21(t，2H)，7.21(s，1H)，7.87-7.95(m，4H)，7.96(s，1H)，8.67(s，1H)，8.89-8.93(t，1H)，10.23(s，1H).HRMS(ESI)：m/z calcd for(C27H34N6O5+H)+：523.2663；found：523.2671.
实施例48 2-(4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)乙酸甲酯(I-27)的制备
以2-(4-氨基苯甲酰胺)乙酸甲酯代替N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺，采用I-1的制备方法制备I-27，得到淡黄色固体55.7mg，为2-(4-((6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)乙酸甲酯(I-27)，收率45％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.93-1.97(m，2H)，2.40-2.48(m，6H)，3.51-3.61(m，4H)，3.64(s，3H)，3.96(s，3H)，3.99-4.01(d，J＝5.46Hz，2H)，4.17(t，2H)，7.19(s，1H)，7.85(s，1H)，7.87-7.98(m，4H)，8.51(s，1H)，8.82-8.86(t，1H)，9.62(s，1H).HRMS(ESI)：m/z calcd for(C26H31N5O6+H)+：510.2347；found：510.2358.
实施例49 2-(4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)乙酸甲酯(I-28)的制备
将4-氯-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉(20mg，0.06mmol)，2-(4-氨基苯甲酰胺)乙酸甲酯(13mg，0.06mmol)，异丙醇1ml，滴加一滴稀盐酸(浓盐酸用异丙醇稀释20倍)，加入反应瓶，加热到90℃，反应12h，停止加热，冷却至室温，抽滤，烘干得11.2mg，，为2-(4-((6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)苯甲酰胺基)乙酸甲酯(I-28)，收率36.6％，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.30-1.40(m，2H)，1.42-1.53(m，4H)，2.35-2.47(m，4H)，2.71(t，2H)，3.64(s，3H)，3.95(s，3H)，3.98-4.00(d，J＝5.46Hz，2H)，4.22(t，2H)，7.22(s，1H)，7.84(s，1H)，7.87-7.97(m，4H)，8.51(s，1H)，8.81-8.91(t，1H)，9.63(s，1H).HRMS(ESI)：m/z calcd fbr(C26H31N5O5+H)+：494.2398；found：494.2407.
第二部分生物学实施例
实施例50体外肿瘤细胞抑制活性试验
1.1试验方法
细胞株：HT-29(人结肠癌细胞)，MCF-7(人乳腺癌细胞)，H460(人肺腺癌细胞)
细胞长满(大约90％)，计数，点板，每孔6000个，一半每孔点100μl。孵箱培养4-6h.待细胞贴壁后，加药每孔100μl.浓度分别为50μM、10μM、2μM、0.4μM、0.08μM。培养24h，每孔加20μl的MTT(5mg/ml)。4h后将96孔板中的液体都吸掉，加入100μl的DMSO。最后在波长为570nm下检测吸光度。数据处理，计算IC50。
1.2试验结果
试验结果见表1
实施例51体外蛋白激酶抑制试验
采用Caliper Mobility Shift Assay，参考化合物为staurosporine，浓度梯度采用20μM，2μM，0.2μM，0.02μM，0.002μM，在ATP Km浓度下测定化合物对EGFR和VEGFR-2的抑制活性。
试验结果见表1.
表1 化合物体外抗肿瘤细胞增殖活性和酶活性数据
N.D.Not determined.
以上是合成的部分4-取代苯胺喹唑啉类衍生物对肿瘤细胞株(HT-29、MCF-7、H460)和蛋白激酶(EGFR、VEGFR-2)的抑制活性数据。结果表明，4-取代苯胺喹唑啉类衍生物具有较高的抑制肿瘤细胞生长的活性，且为同时针对EGFR和VEGFR-2的多靶点抑制剂。

Claims (4)

1.一种如式I所示的4-取代苯胺喹唑啉类衍生物；
式中，R1为C1～C3烷氧基；R2为取代氨基取代的C1～C6烷氧基，其中，取代氨基上的取代基与所述氨基氮原子一起环合成为4～9元饱和杂环；当饱和杂环额外含有1～2个杂原子时，杂原子为氮、氧或硫；若所述杂原子为氮，则氮上无取代或由C1～C6烷基取代；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9为氢、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、卤素或氰基中的任一种；
L为-NHCONH-；
R10为取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C3～C9环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C13杂芳基的任一种；其中所述烷基中的取代基为4～9元饱和杂环基，饱和杂环基的杂原子数为1～4个，杂原子为氮、氧或硫；所述环烷基中的取代基为C1～C3烷基、C1～C3烷氧基或卤素；所述芳基或杂芳基中的取代基为C1～C3烷基、C1～C3的卤代烷基、C1～C3烷氧基、C2～C3烯基、C2～C3炔基、卤素或氰基中的一个或多个，取代位置为芳基或杂芳基上任意可取代的位置，所涉及的杂原子为氮、氧或硫，杂原子数为1～5个。
2.如权利要求1所述的4-取代苯胺喹唑啉类衍生物，其特征在于R1为甲氧基；R2为取代氨基取代的C1～C3烷氧基，其中，取代氨基上的取代基与所述氨基氮原子一起环合成为吗啡啉、哌啶或哌嗪；R3、R4、R5、R6、R7、R9均为氢；R8为氢、氟、氯、溴中的任一种。
3.如权利要求1或2所述的4-取代苯胺喹唑啉类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.如权利要求3所述的4-取代苯胺喹唑啉类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于∶所述的肿瘤为皮肤、脑部、肺、淋巴、肾脏、肝脏、胃、结肠、直肠、膀胱、前列腺、乳腺、甲状腺、食管、胰腺的肿瘤，或者恶性血液病。
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