CN103030606B

CN103030606B - 一种含噻二唑的酰胺类衍生物及其制备和应用

Info

Publication number: CN103030606B
Application number: CN201210497864.XA
Authority: CN
Inventors: 刘幸海; 翁建全; 谭成侠
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Suzhou Wei You Intellectual Property Operation Co ltd
Priority date: 2012-11-29
Filing date: 2012-11-29
Publication date: 2014-12-03
Anticipated expiration: 2032-11-29
Also published as: CN103030606A

Abstract

本发明公开了一种噻二唑衍生物(I)及其制备和作为杀菌剂的应用。本发明提供的噻二唑衍生物(I)具有优异的杀菌活性。

Description

一种含噻二唑的酰胺类衍生物及其制备和应用

技术领域

本发明涉及一种噻二唑衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

杂环化合物已是新农药发展的主流，而新开发的农药中，90%以上都是杂环类农药。在杂环化合物中，又以含氮杂环为主。近年来，植物诱抗剂 thiadinal, BTH的研发成功并上市，引起了大家对噻二唑类化合物的研究。

1，3，4-噻二唑类化合物是近年来研究的比较多的一类，许多商品化的杀虫、杀菌、除草剂属于该类。如下式结构的为开发的一些具有除草，杀菌，杀虫效果的1，3，4-噻二唑类化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的噻二唑衍生物，并提供其制备方法和应用，本发明提供的噻二唑衍生物具有优异的杀菌活性。

本发明采用的技术方案如下：

一种如式I所示的噻二唑衍生物：

I

式I中，R为取代的苯基，呋喃基等。

本发明还提供式I所示的噻二唑衍生物的制备方法：

式II所示的酰氯化合物溶于有机溶剂A中得到溶液A，加入溶液C，所述溶液C为式IV所示的5-取代-1，3，4-噻二唑-2-胺类化合物溶于有机溶剂C中得到，然后在60度下回流5小时。冷却，抽滤，然后旋干溶剂，剩余固体用水洗，用乙醇重结晶得到噻二唑衍生物（I）；所述有机溶剂A为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷；所述有机溶剂C为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷，优选四氢呋喃；所述式II所示的酰氯化合物、式IV所示的胺类化合物的物质的量之比为1：1；

式IV中，R为取代的苯基，呋喃基等。

所述反应的反应方程式如下：

所述方法中，所述反应液分离处理方法为：反应结束后，冷却，抽滤，然后旋干溶剂，剩余固体用水洗，用乙醇重结晶得到噻二唑衍生物(I)。

所述有机溶剂A的用量以式II所示的酰氯的物质的量计为1~3mL/mmol，优选1.1 mL/mmol。

所述有机溶剂C的用量以式IV所示的5-取代-1，3，4-噻二唑-2-胺类化合物的物质的量计为0.5~1mL/mmol，优选1.0 mL/mmol。

较为具体的，所述式I所示的噻二唑衍生物的制备方法按以下步骤进行：

式II所示的酰氯化合物溶于有机溶剂A中得到溶液A，加入式IV所示的5-取代-1，3，4-噻二唑-2-胺类化合物溶于有机溶剂C中得到的溶液C，然后在60度下回流5小时。反应结束后，冷却，抽滤，然后旋干溶剂，剩余固体用水洗，用乙醇重结晶得到噻二唑衍生物(I)；所述有机溶剂A为乙腈，四氢呋喃或二氯甲烷；所述有机溶剂C为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷；式IV所示的5-取代-1，3，4-噻二唑-2-胺类化合物的物质的量之比为1：1。

本发明方法中，式II所示的酰氯化合物可以按以下方法制备得到：式V所示的化合物与SOCl₂进行氯化反应得到式II所示的酰氯化合物，这是本领域技术人员公知的制备方法。

所述式IV所示的5-取代-1，3，4-噻二唑-2-胺类化合物按以下方法制备得到，这些方法本领域技术人员均可通过现有文献获得：

5-取代-1，3，4-噻二唑-2-胺：取代的羧酸与氨基硫脲加入到三氯氧磷中，在回流状态下搅拌5h，然后将反应物倒入冰水中，抽滤得到上述化合物，将上述化合物在DMF和水的混合溶剂中重结晶，得到较纯的上述化合物。

本发明所述的式I所示的噻二唑衍生物可应用作为杀菌剂，具体的，所述的噻二唑衍生物可作为小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、苹果轮纹病、黄瓜枯萎菌、或花生褐斑病的杀菌剂。

更具体的，所述的化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述化合物用于防治小麦赤霉病，其中R为(2,4-二氯苯氧基)甲基、对甲氧基苯基; 所述的化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述化合物用于防治马铃薯晚疫病，其中R为(2,4-二氯苯氧基)甲基、呋喃基或间甲苯基; 所述的化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述化合物用于防治苹果轮纹病，其中R为(2,4-二氯苯氧基)甲基、呋喃基、间甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基、对硝基苯基或对甲氧基苯基; 所述的化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述化合物用于防治黄瓜枯萎菌; 所述的化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述化合物用于防治花生褐斑病，其中R为(2,4-二氯苯氧基)甲基、呋喃基、邻甲苯基、苯基、对硝基苯基或对甲氧基苯基。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

制备如下原料：

所述4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸按以下方法制得：

碳酸二乙酯与85%水合肼按物质的量比1:0.95混合，50℃下回流20分钟，然后25℃下搅拌30小时，减压蒸除甲醇、水和少量未反应完的碳酸二乙酯，得无色透明液体，即得式1中的肼基甲酸乙酯；

式1所示的肼基甲酸乙酯与乙酰乙酸乙酯以物质的量1:1混合，在乙醇溶剂中常温搅拌6小时，减压蒸除乙醇，得白色固体，即为式2所示的3-甲氧基羰基腙丁酸乙酯；

式2所示的3-甲氧基羰基腙丁酸乙酯与过量的二氯亚砜，以二氯甲烷为溶剂，室温搅拌20小时，常压下蒸去过量的二氯亚砜，然后减压蒸馏，收集400Pa, 76-78℃的淡黄色馏分，制得式3所示的4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯。

式3所示的4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯与过量的氢氧化钠，以无水甲醇为溶剂，室温搅拌24小时，常压下蒸去无水甲醇，然后将固体溶解到水中，滴加浓盐酸，出现淡黄色固体，制得式4所示的4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸。

1.0 g4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸与10 mL SOCl₂在加热回流的条件下，进行氯化反应，反应结束后在水泵减压条件下蒸出过量的二氯亚砜，得4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰氯。

上述制备都可以多做几锅，制得原料用于下列实施例。

实例1：如式I, R为(2,4-二氯苯氧基)甲基的噻二唑化合物的制备

在100mL圆底瓶中将10mmol (2,4-二氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL无水乙腈的溶液（10 mmol），三乙胺（10mmol）溶于30mL的四氢呋喃中，在搅拌下滴加酰氯（11mmol），然后在60度下回流5小时。冷却，抽滤，然后旋干溶剂，剩余固体用水洗，用乙醇重结晶。

黄色固体, 产率 82.6 %, 熔点150-153 ℃; ¹H NMR: 9.96(s, 1H, NH), 7.10-8.42(m, 3H,ph), 5.19(s, 2H, CH₂O), 2.90(s, 3H, CH₃); IR (KBr) νcm^-1: 1296 (C=S), 1680 (C=O), 3161, 3334(N-H); ESI-MS: 460 (M-1); Anal. calcd. For C₁₄H₁₀Cl₂N₆O₂S₃ : C 36.45, H 2.18, N 18.22; found: C 36.56, H 2.51, N 18.23.

实例2：如式I, R为呋喃基的噻二唑化合物的制备

在100mL圆底瓶中将10mmol 呋喃基-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL无水乙腈的溶液（10 mmol），三乙胺（10mmol）溶于30mL的四氢呋喃中，在搅拌下滴加酰氯（11mmol），然后在60度下回流5小时。冷却，抽滤，然后旋干溶剂，剩余固体用水洗，用乙醇重结晶。

黄色固体, 产率 85.9 %, 熔点%: 215-216 ℃; ¹H NMR: 11.91 (s, 1H, NH), 7.66(d, J=5.31Hz, 1H, C₄H₃O-CH), 7.34(d, J=3.55Hz, 1H, C₄H₃O-CH), 7.19(d, J=3.52Hz, 1H, C₄H₃O-CH), 3.08(s, 3H, CH₃); ESI-MS: 292 (M-1) ; Anal. calcd. For C₁₀H₇N₅O₂S₂: C 40.95, H 2.41, N 23.88; found: C 41.10, H 2.55, N 23.62.

实例3：如式I, R为间甲基苯基的噻二唑化合物的制备

在100mL圆底瓶中将10mmol 间甲基苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL无水乙腈的溶液（10 mmol），三乙胺（10mmol）溶于30mL的四氢呋喃中，在搅拌下滴加酰氯（11mmol），然后在60度下回流5小时。冷却，抽滤，然后旋干溶剂，剩余固体用水洗，用乙醇重结晶。

黄色固体, 产率 83.8 %; 熔点: 232-233 ℃; ¹H NMR: 11.92 (s, 1H, NH), 7.69-7.73(m, 1H, ArH), 7.34-7.44 (m, 3H, ArH), 3.06 (s, 3H, Het-CH₃), 2.46(s, 3H, Ar-CH₃); ESI-MS: 317 (M-1) ; Anal. calcd. For C₁₃H₁₁N₅OS₂: C 49.19, H 3.49, N 22.07; found: C 49.43, H 3.81, N 21.89.

实例4：如式I, R为邻氯苯基的噻二唑化合物的制备

在100mL圆底瓶中将10mmol 邻氯苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL无水乙腈的溶液（10 mmol），三乙胺（10mmol）溶于30mL的四氢呋喃中，在搅拌下滴加酰氯（11mmol），然后在60度下回流5小时。冷却，抽滤，然后旋干溶剂，剩余固体用水洗，用乙醇重结晶。

黄色固体, 产率 85.8 %; 熔点: 210-211 ℃; ¹H NMR: 11.96 (s, 1H, NH), 7.57-7.62(m, 2H, ArH), 7.46-7.53(m, 2H, ArH), 3.00 (s, 3H, CH₃); ESI-MS: 337 (M-1) ; Anal. calcd. For C₁₂H₈ClN₅OS₂: C 42.67, H 2.39, N 20.73; found: C 42.65, H 2.48, N 20.66.

实例5：如式I, R为邻氟苯基的噻二唑化合物的制备

在100mL圆底瓶中将10mmol 邻氟苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL无水乙腈的溶液（10 mmol），三乙胺（10mmol）溶于30mL的四氢呋喃中，在搅拌下滴加酰氯（11mmol），然后在60度下回流5小时。冷却，抽滤，然后旋干溶剂，剩余固体用水洗，用乙醇重结晶。

黄色固体, 产率 88.9 %; 熔点: 200-201 ℃; ¹H NMR: 11.94 (s, 1H, NH), 7.57-7.48 (m, 2H, ArH), 7.30-7.39(m, 2H, ArH), 2.96(s, 3H, CH₃); ESI-MS: 320 (M-1) ; Anal. calcd. For C₁₂H₈FN₅OS₂: C 44.85, H 2.51, N 21.79; found: C 44.91, H 2.56, N 21.44.

实例6：如式I, R为邻甲基苯基的噻二唑化合物的制备

在100mL圆底瓶中将10mmol 邻甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL无水乙腈的溶液（10 mmol），三乙胺（10mmol）溶于30mL的四氢呋喃中，在搅拌下滴加酰氯（11mmol），然后在60度下回流5小时。冷却，抽滤，然后旋干溶剂，剩余固体用水洗，用乙醇重结晶。

黄色固体, 产率87.6 %; 熔点: 189-190℃; ¹H NMR: 11.98 (s, 1H, NH), 7.64-7.70 (m, 1H, ArH), 7.53-7.57(m, 1H, ArH), 7.35-7.45(m, 2H, ArH), 3.06 (s, 3H, CH₃), 2.64 (s, 3H, CH₃); ESI-MS: 316 (M-1) ; Anal. calcd. For C₁₃H₁₁N₅OS₂: C 49.19, H 3.49, N 22.07; found: C 48.96, H 3.56, N 22.44.

实例7：如式I, R为对氯苯基的噻二唑化合物的制备

在100mL圆底瓶中将10mmol 对氯苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL无水乙腈的溶液（10 mmol），三乙胺（10mmol）溶于30mL的四氢呋喃中，在搅拌下滴加酰氯（11mmol），然后在60度下回流5小时。冷却，抽滤，然后旋干溶剂，剩余固体用水洗，用乙醇重结晶。

黄色固体, 产率 88.2 %; 熔点: 260-261℃; ¹H NMR: 11.58(s, 1H, NH), 7.92-8.07 (m, 2H, ArH), 7.47-7.56 (m, 2H, ArH), 3.02(s, 3H, CH₃); ESI-MS: 337 (M-1) ; Anal. calcd. For C₁₂H₈ClN₅OS₂ : C 42.67, H 2.39, N 20.73; found: C 42.99, H 2.56, N 20.45.

实例8：如式I, R为苯基的噻二唑化合物的制备

在100mL圆底瓶中将10mmol 5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL无水乙腈的溶液（10 mmol），三乙胺（10mmol）溶于30mL的四氢呋喃中，在搅拌下滴加酰氯（11mmol），然后在60度下回流5小时。冷却，抽滤，然后旋干溶剂，剩余固体用水洗，用乙醇重结晶。

黄色固体, 产率 85.4 %; 熔点: 206-207℃; ¹H NMR: 11.83(s, 1H, NH), 7.90-7.92 (m, 2H, ArH), 7.51-7.64(m, 3H, ArH), 3.03(s, 3H, CH₃); ESI-MS: 302 (M-1) ; Anal. calcd. For C₁₂H₉N₅OS₂: C 47.51, H 2.99, N 23.09; found: C 47.88, H 2.76, N 23.34.

实例9：如式I, R为对硝基苯基的噻二唑化合物的制备

在100mL圆底瓶中将10mmol 5-对硝基苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL无水乙腈的溶液（10 mmol），三乙胺（10mmol）溶于30mL的四氢呋喃中，在搅拌下滴加酰氯（11mmol），然后在60度下回流5小时。冷却，抽滤，然后旋干溶剂，剩余固体用水洗，用乙醇重结晶。

黄色固体, 产率 87.0 %; 熔点: 250-251 ℃; ¹H NMR: 11.80(s, 1H, NH), 8.38 (d, J=8.80Hz, 2H, ArH), 8.10(d, J=8.80Hz, 2H, ArH), 3.02(s, 3H, CH₃); ESI-MS: 347 (M-1) ; Anal. calcd. For C₁₂H₈N₆O₃S₂: C 41.37, H 2.31, N 24.12; found: C 41.44, H 2.36, N 24.46.

实例10：如式I, R为对甲氧基苯基的噻二唑化合物的制备

在100mL圆底瓶中将10mmol 5-对甲氧基苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺基溶于5 mL无水乙腈的溶液（10 mmol），三乙胺（10mmol）溶于30mL的四氢呋喃中，在搅拌下滴加酰氯（11mmol），然后在60度下回流5小时。冷却，抽滤，然后旋干溶剂，剩余固体用水洗，用乙醇重结晶。

黄色固体, 产率 86.5 %; 熔点: 165-166 ℃; ¹H NMR: 11.91(s, 1H, NH), 7.91(d, J=8.86Hz, 2H, ArH), 7.84(d, J=8.86Hz, 2H, ArH), 3.89 (s, 3H, CH₃), 3.05(s, 3H, Het-CH₃); ESI-MS: 332(M-1) ; Anal. calcd. For C₁₃H₁₁N₅O₂S₂: C 46.83, H 3.33, N 21.01; found: C 46.89, H 3.58, N 21.26.

化合物的杀菌活性测试

采用菌体生长速率测定法（mycelium growth rate test），将供试药剂在无菌条件下稀释成一定倍数，然后各吸取1mL 药液注入培养皿内，再分别加入9mL的LB培养基，摇匀后制成50 ug/mL含药平板，以添加1mL 灭菌水的平板做空白对照。用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上。每处理重复三次。将培养皿放在24±1℃恒温培养箱内培养。72 小时后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，见下表1。

表1. 实施化合物的杀菌活性（ 50 ppm，%抑制率）

Claims

1.一种如式I所示的噻二唑化合物：

I

式I中，R为(2,4-二氯苯氧基)甲基、呋喃基、间甲苯基、邻氯苯基、邻氟苯基、邻甲苯基、对氯苯基、苯基、对硝基苯基或对甲氧基苯基。

2.权利要求1所述的化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述化合物用于防治小麦赤霉病，其中R为(2,4-二氯苯氧基)甲基、对甲氧基苯基。

3.权利要求1所述的化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述化合物用于防治马铃薯晚疫病，其中R为(2,4-二氯苯氧基)甲基、呋喃基或间甲苯基。

4.权利要求1所述的化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述化合物用于防治苹果轮纹病，其中R为(2,4-二氯苯氧基)甲基、呋喃基、间甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基、对硝基苯基或对甲氧基苯基。

5.权利要求1所述的化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述化合物用于防治黄瓜枯萎菌。

6.权利要求1所述的化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述化合物用于防治花生褐斑病，其中R为(2,4-二氯苯氧基)甲基、呋喃基、邻甲苯基、苯基、对硝基苯基或对甲氧基苯基。