MXPA04006260A

MXPA04006260A - Derivados de quinazolina sustituidos como inhibidores de cinasas aurora.

Info

Publication number: MXPA04006260A
Application number: MXPA04006260A
Authority: MX
Inventors: Rene Pasquet Georges
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2001-12-24
Filing date: 2002-12-20
Publication date: 2005-03-31
Also published as: NO20043158L; NZ533440A; UA82058C2; SA03230531A; UY27604A1; TW200410697A; ATE446093T1; BRPI0215312B1; IS2758B; US20050070561A1; SI1463506T1; CN1620296A; ZA200404923B; IL162541A0; EP1463506A1; BRPI0215312B8; NO328159B1; CN100491372C; PL371253A1; CY1109681T1

Abstract

La invencion proporciona derivados de quinazolina de la formula (I):(ver formula I),en la preparacion de un medicamento para usarse en la inhibicion de cinasa Aurora, y tambien a derivados de quinazolina nuevos, a procedimientos para su preparacion, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso en terapia.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE CINASAS AURORA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos derivados de quinazolina para usarse en el tratamiento de ciertas enfermedades, en particular enfermedades proliferantes tales como cáncer y en la preparación de medicamentos para usarse en el tratamiento de enfermedades proliferantes, a compuestos de quinazolina nuevos y a procedimientos para su preparación, asi como a composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo. El cáncer (y otras enfermedades hiperproliferantes) se caracterizan por proliferación celular descontrolada. Esta pérdida de la regulación normal de la proliferación celular comúnmente parece ocurrir como resultado del daño genético a las vías celulares que controlan el progreso a través del ciclo celular. En eucariontes, se cree que una cascada ordenada de fosforilación de proteínas controla el ciclo celular. Se han identificado ahora varias familias de proteína cinasas que juegan papeles críticos en esta cascada. La actividad de muchas de estas cinasas es incrementada en tumores humanos cuando se les compara con tejido normal. Esto puede ocurrir ya sea por niveles incrementados de expresión de la proteína (como resultado de la amplificación génica por ejemplo), o por cambios en la expresión de coactivadores o proteínas inhibitorias . Los que primero se identificaron de estos reguladores del ciclo celular y se han estudiado más ampliamente han sido las cinasas dependientes de ciclina (o CDKs) . La actividad de CDKs específicas en momentos específicos es esencial tanto para el inicio como para el progreso coordinado a lo largo del ciclo celular. Por ejemplo, la proteína CDK4 parece controlar la entrada en el ciclo celular (la transición G0-G1-S) al fosforilar el producto génico de retinoblastoma pRb. Éste estimula la liberación del factor de transcripción E2F de pRb; el cual actúa después para incrementar la transcripción de genes necesarios para la entrada en la fase S. La actividad catalítica de CDK4 es estimulada por la unión a una proteína asociada, Ciclina D. Una de las primeras demostraciones de un enlace directo entre el cáncer y el ciclo celular se hizo con la observación de que el gen de Ciclina DI era amplificado y los niveles de proteína D de ciclina incrementados (y por consiguiente la actividad de CDK4 se incrementó) en muchos tumores humanos (revisado en Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cáncer Biology 6: 63-72) . Otros estudios (Loda et al., 1997, Nature Medicine 3(2) : 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Cáncer 68(5) : 605-11; Elledge et al., 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) han mostrado que reguladores negativos de la función de CDK frecuentemente son subregulados o suprimidos en tumores humanos llevando de nuevo a la activación inadecuada de estas cinasas . Más recientemente, se han identificado proteina cinasas que son estructuralmente distintas de la familia de CDK y las cuales juegan papeles críticos en regular el ciclo celular y también parecen ser importantes en oncogénesis. Éstas incluyen los recién identificados homólogos humanos de las proteínas aurora de Drosophila y Ipil de S. cerevisiae . Los tres homólogos humanos de estos genes Aurora-A, Aurora-B y Aurora-C (también conocidos como aurora2, auroral y aurora3, respectivamente) codifican para proteína cinasas de serina-treonina reguladas por ciclo celular (resumido en Adams et al., 2001, Trends in Cell Biology. 11(2) : 49-54) . Éstas muestran un pico de expresión y actividad cinasa a través de G2 y mitosis. Varias observaciones implican el envolvimiento de las proteínas aurora humanas en cáncer. Esta evidencia es particularmente fuerte para Aurora-A. El gen Aurora-A mapea al cromosoma 20ql3, una región que es frecuentemente amplificada en tumores humanos incluyendo tumores tanto de mama como de colon. Aurora-A puede ser el principal gen objetivo de este amplicón, toda vez que el ADN de Aurora-A es amplificado y el ARNm sobre-expresado en más del 50% de cánceres colorrectales humanos primarios. En estos tumores los niveles de proteina Aurora-A aparecen ampliamente elevados en comparación con tejido normal adyacente. Además, la transfección de fibroblastos de roedor con Aurora-A humana lleva a transformación, confiriendo la capacidad para crecer en agar suave y formar tumores en ratones desnudos (Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17(11) : 3052-30655) . Otro trabajo (Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20(2) : 189-93) ha mostrado que la sobre-expresión artificial de Aurora-A lleva a un incremento en el número de centrosomas y a un incremento en aneuploidia, un evento conocido en el desarrollo de cáncer. Otro trabajo ha mostrado un incremento en la expresión de Aurora-B (Adams et al., 2001, Chromsoma, 110 ( 2 ) : 65-74 ) y Aurora-C (Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry, 274(11) : 7334-40) en células tumorales cuando se les compara con células normales . De manera importante, también se ha demostrado que la abrogación de la expresión y la función de Aurora-A por el tratamiento con oligonucleótidos antisentido de lineas de células tumorales humanas (WO 97/22702 y O 99/37788) lleva a la detención del ciclo celular y ejerce un efecto antiproliferante en estas lineas de células tumorales. Además, inhibidores de molécula pequeña de Aurora-A y Aurora- B han demostrado también tener un efecto antiproliferante en células tumorales humanas (Keen et al., 2001, Poster #2455, American Association of Cáncer research annual meeting) . Esto indica que la inhibición de la función de Aurora-A (y posiblemente Aurora-B) tendrá un efecto antiproliferante que podría ser útil en el tratamiento de tumores humanos y otras enfermedades hiperproliferantes . Además, la inhibición de cinasas Aurora como un enfoque terapéuticos para estas enfermedades puede tener ventajas significativas sobre identificar vías de señalización corriente arriba del ciclo celular (por ejemplo, aquellas activadas por las tirosina cinasas de receptor de factor de crecimiento tales como factor de crecimiento epidérmico (EGFR) u otros receptores) . Ya que el ciclo celular es finalmente corriente abajo de todos estos eventos de señalización diversos, se esperaría que las terapias dirigidas al ciclo celular tales como la inhibición de las cinasas Aurora fuera activas a través de todas las células tumorales proliferantes, mientras que se predeciría que los enfoques dirigidos a moléculas de señalización específicas (por ejemplo EGFR) fueran activos sólo en el subconjunto de célula tumorales que expresaran esos receptores. Se cree también que existe una "diafonía" significativa entre estas vías de señalización, significando que la inhibición de un componente puede ser compensada por otro . Un número de derivados de quinazolina han sido propuestos hasta la fecha para usarse en la inhibición de varias cinasas. Por ejemplo, WO 96/09294, WO 96/15118 y WO 99/06378 describen el uso de ciertos compuestos de quinazolina como inhibidores de tirosina cinasa de receptor, los cuales pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades proliferantes, y WO 00/21955 describe ciertos derivados de quinazolina como inhibidores de los efectos de VEGF. Los derivados de quinazolina también han sido descritos para usarse en la inhibición de la cinasa Aurora-A. WO 02/00649 describe un derivado de quinazolina que porta un anillo heteroaromático de 5 miembros en donde el anillo es, en particular, sustituido con tiazol o sustituido con tiofeno. Sin embargo, a pesar de los compuestos de WO 02/00649 existe aún la necesidad de compuestos adicionales que tengan propiedades inhibitorias de cinasa Aurora. Los solicitantes han tenido éxito en encontrar una serie nueva de compuestos que inhiben los efectos de las cinasas Aurora y en particular cinasa Aurora-A y los cuales son entonces de utilidad en el tratamiento de enfermedades proliferantes tales como cáncer, en particular en enfermedades tales como cáncer colorrectal o de mama en donde se sabe que las cinasas Aurora son activas. De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, éster o amida del mismo; en donde: X es 0 o S, S(0) o S(0)2 o NR6 en donde R6 es hidrógeno o alquilo de Ci-6; R5 es un grupo de la fórmula (a) o (b) : (a) (b) en donde * indica el punto de unión al grupo X en la fórmula (I) ; R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de Ci-3, -NR7R8 o -XXR9; R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-3; X1 es un enlace directo, -0-, -CH2-, -0C0-, carbonilo, -S-, -SO-, -S02-, -NR10CO-, -CONR11-, -S02NR12-, -NR13S02- o -NR14-; R10, R , R12, R13 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de Ci_3-alquilo de C2-3; R9 se selecciona de uno de los siguientes grupos: 1) hidrógeno o alquilo de C1-5 el cual puede ser no sustituido o el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro o amino; 2) alquilo de Ci-5X2COR15 (en donde X2 representa -0-o -NR16- (en el cual R15 representa hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de Ci-3-alquilo de C2-3) y R16 representa alquilo de C1-3, -NR17R18 o -0R19 (en donde R17, R18 y R19 los cuales pueden ser los mismos o diferentes representan cada uno hidrógeno, alquilo de Ci-3 o alcoxi de Ci-3-alquilo de C2-3) ) ; 3) alquilo de Ci-5X3R20 (en donde X3 representa -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -0C0-, -NR21C0-, -CONR22-, -S02NR23-, -NR24S02- o -NR25- (en donde R21 , R23, R24 y R25 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3- alquilo de C2-3) y R20 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos , seleccionados independientemente de 0, S y N, este grupo alquilo de C1-3 puede portar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo y alcoxi de C1-4 y el grupo cíclico puede portar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo, alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4 y alcoxi de Ci-4) ; 4) alquilo de Ci_5X4alquilo de Ci_5X5R26 (en donde X4 y X5 los cuales pueden ser los mismos o diferentes son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR27CO-, -CONR28-, -S02NR29-, -NR30SO2- o NR31- (en donde R21 , R28, R29, R30 y R31 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_3 o alcoxi de C1-3-alquilo de C2-3) y R2° representa hidrógeno o alquilo de Ci_3); 5) R32 (en donde R32 es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros (enlazado por medio de carbono o nitrógeno) con 1 ó 2 heteroátomos , seleccionados independientemente de 0, S y N, este grupo heterocíclico puede portar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo, alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de C1- y alquilsulfonilo de CX- 4-alquilo de C1-4) ; 6) alquilo de C1-5R32 (en donde R32 es como se definió anteriormente en la presente) ; 7) alquenilo de C2-5R32 (en donde R32 es como se definió anteriormente en la presente) ; 8) alquinilo de C2-5R32 (en donde R32 es como se definió anteriormente en la presente; 9) R33 (en donde R33 representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado por medio de carbono o nitrógeno) con 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, estos grupos piridona, fenilo o heterocíclico aromático pueden portar hasta cinco sustituyentes sobre átomos de carbono disponibles seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-4, hidroxialquilo de i-4, aminoalquilo de Ci_4, alquilamino de C1-4, hidroxialcoxi de C1-4, carboxi, trifluorometilo, ciano, -CONR34R35 y -NR36COR37 (en donde R34, R35, R36 y R37, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo de C1-4 o alcoxi de Ci-3-alquilo de C2-3) ) ; 10) alquilo de C1-5R33 (en donde R33 es como se definió anteriormente en la presente) ; 11) alquenilo de C2_5R33 (en donde R33 es como se definió anteriormente en la presente) ; 12) alquinilo de C2-5R33 (en donde R33 es como se definió anteriormente en la presente) ; 13) alquilo de Ci-5X5R33 (en donde X6 representa -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR38CO-, -CONR39-, -S02NR4°-, -NR41S02- o - NR42- (en donde R38, R39, R40 , R41 y R42 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3- alquilo de C2-3) y R33 es como se definió anteriormente en la presente) ; 14) alquenilo de C2-sX7R33 (en donde X7 representa -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR43CO-, -CONR44-, -S02NR45-, -NR46S02- o -NR47- (en donde R43, R44 , R45, R46 y R47 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3-alquilo de C2-3) y R33 es como se definió anteriormente en la presente ) ; 15) alquinilo de C2_5X8R33 (en donde X8 representa -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR48CO-, -CONR49-, -S02NR50-, -NR51S02- o -NR52- (en donde R48 , R49, R50, R51 y R52 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de Ci_3-alquilo de C2-3) y R33 es como se definió anteriormente en la presente) ; 16) alquilo de d-3X9alquilo de C1-3R33 (en donde X9 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR53C0-, -CONR54-, S02NR55S02- o NR57- (en donde R53, R54, R55, R56 y R57 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de Ci-3-alquilo de C2-3) y R33 es como se definió anteriormente en la presente) ; 17) alquilo de Ci-3X9alquilo de C^R32 (en donde X9 y R28 son como se definió anteriormente en la presente) ; 18) alquilo de C1-5 sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo; 19) alquilo de Ci-5X10alquilo de d-sX^ 90 (en donde X10 y X11, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR91CO-, -CONR92-, -S02NR93-, - NR94S02- o -NR95- (en donde R91, R92 , R93, R94 y R95 representa cada uno independientemente alquilo de C1-5, alquilo de C1-3 (sustituido por 1, 2 ó 3 grupos halo, alquilo de C1-4 o alcoxi de C1 4 (y en donde hay dos grupos alcoxi de C1-4, los grupos alquilo de C1- de alcoxi pueden formar juntos un grupo heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros que tenga dos átomos de oxigeno) ) , alquenilo de C2-5, alquinilo de C2-5, cicloalquilo de C3-6 (sustituido opcionalmente por halo, hiroxi, alquilo de C1-3 o hidroxialquilo de C1-4) , cicloalquilo de C3_6-alquilo de C1-3 (sustituido opcionalmente por halo, hidroxi, alquilo de C1-3 o hidroxialquilo de C1-4) o alcoxi de Ci-3-alquilo de C2-3) y R90 representa hidrógeno o alquilo de C1-3) ; 20) cicloalquilo de C3-6; 21) R96 (en donde R96 es un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros el cual puede ser saturado o insaturado (enlazado por medio de carbono o nitrógeno) con 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N ; este grupo heterociclico puede portar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxialquilo de C1-4, alquilo de C1-4, hidroxi y alcoxi de Ci-4-alquüo de C1-4; 22) alquilo de C1-5R96 (en donde R96 se define como anteriormente en la presente) y en donde: R60, R61 y R62 son independientemente hidrógeno, nitro, ciano, halo, oxo, amino, trifluorometilo, alcoximetilo de Ci-4, dialcoximetilo de C1-4 o alcanoilo de Ci_6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, heterociclilo, heterocicliloalquilo de C1-10, alcoxi de Ci-10, arilalquilo de C1-10, arilo, cicloalquilo de C3-10, cicloalquenilo de C3-10 y cicloalquinilo de C3-10 (grupo que es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo de C1-4 (sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo), mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi de Ci_i0, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, heteroariloxi , alqueniloxi de C2-io, alquin.i 1 oxi de C2-IOÍ alcoxi de Ci_4-alcoxi de C1-4, ariloxi, (en donde el grupo arilo puede ser sustituido por halo, nitro o hidroxi) , amino, ciano, nitro, mono- o di-alquilamino de Ci-6, oximino o S(0)y en donde y es 0, 1, 2 ó 3) , o un grupo seleccionado de =CR78R79, C(0)xR77, OR77, S(0)yR77, NR78R79, C(0)NR BR79, OC (O) NR78R79, =NOR77, -NR77C (O) XR78, -NR77CONR 8R79 , -N=CR78R79, S(0)yNR78R79 o -NR77S (O) yR78 o un grupo seleccionado de fenilo, bencilo o un grupo heterociclico de 5 a 6 miembros con 1, 2 ó 3 heteroátomos , seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterociclico que puede ser aromático o no aromático y puede ser saturado (enlazado por medio de un átomo de carbono o nitrógeno de anillo) o insaturado (enlazado por medio de un átomo de carbono de anillo) , este grupo fenilo, bencilo o heterociclico puede portar en uno o más átomos de anillo de carbono hasta cinco sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, alcanoiloxí de C1-3, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, alcanoilo de C2-4, alcanoilamino de C1-4, alcoxicarbonilo de Ci-4 alquilsulfañilo de C1-4, alquilsulfinilo de C1-4-, alquilsulfonilo de C1-4, carbamoilo, JV-alquilcarbamoilo de C1- , N, W-dialquilcarbamoilo de C1- , aminosulfonilo, W-alquilaminosulfonilo de C1-4, N,N-dialquilaminosulfonilo de C1-4, alquilsulfonilamino de C1-4 y un grupo heterociclico saturado seleccionado de morfolino, tiomcrfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo y pirazolidinilo, grupo heterociclico saturado que puede portar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, alcanoiloxí de C1-3, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxicarbonilo de C1-4, o un grupo de la sub-fórmula (k) : (k) grupo de la sub-fórmula (II) -(CRF ^ 70 R (NRl')q '(CHR Jr' di: o un grupo de la sub-fórmula (VI) (VI) en donde: p y q son independientemente 0 ó 1; r es 0, 1, 2, 3 ó 4; Ri' y Ri" son independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo de Ci io, cicloa Iqu i 1 o de C3_10, alquenilo de C2-io o alquinilo de C2-io (en donde el alquilo de Ci_10, cicloalquilo de C3-10, alquenilo de C2-10 y alquinilo de C2-io son sustituidos opcionalmente por halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-6/ cicloalquenilo de C3_6, alcoxi de Ci-4, alcanoilo de Ci-4, alcanoiloxi de CL-(, alcanoilamino de Ci-4, W,W-dialcanoilamino de Ci-4, N-alquilcarbamoilo de Ci-4, W, W-dialquilcarbamoilo de C^, alquilo de Ci-4S, alquilo de Ci_4S(0), alquilo de Ci_4S(0)2, alcoxicarbonilo de Ci-4, W-alquilsulfamoilo de Cx-4, N,N-dialquilsulfamoilo de Ci-4, alquilsulfonilamino de Ci_4 o heterociclilo) ; o Ri ' o Ri" pueden formar juntos un anillo de 3 a 6 miembros que puede ser saturado o insaturado T es C=0, SOn (en donde n es 0, 1 ó 2), C(=NOR)CO, C(0)C(0), C= CN o CV=NO; V es independientemente R63 o N(R63)R64; R63 y R64 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -(CH2)q'R70 (q' es 0 ó 1), arilo (sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 alquilo de Ci_6 (sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos hidroxi) ) , alquilo de Ci_10 (sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de grupos arilo o heterociclico, en donde el grupo arilo y heterociclico son sustituidos opcionalmente por 1, 2 6 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo de Ci-6, nitro, ciano, halo, oxo, =CR78R79, C(0)xR77, OR77, S(0)yR77, NR78R79, C(0)NR78R79, OC (O) NR78R79, =NOR77, NR77C (O) XR78 , -NR77CONR78R79, -N=CR78R79, S (O) yNR78R79, NR 7S (O) yR78 ) o un grupo seleccionado de alquilo de Ci-i0, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io, heterociclilo, alcoxi de Ci-io, alquilo de Ci-i0, arilo, cicloalquilo de C3-i0, cicloalquenilo de C3_i0 y cicloalquinilo de C3-10 (este grupo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-^, trifluorometilo, trifluorometoxi , di fluorometilo, difluorometoxi, nitro, ciano, halo, oxo, =CR78R79, C(0)xR77, OR77, S(0)yR77, NR78R79, C(0)NR78R79, OC (O) NR78R79, =NOR77, - NR77C(0)xR78, -NR77CONR78R79, -N=CR 8R79, S (O) yNR78R79, NR77S (O) yR78) ; o R y R junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico; anillo que es aromático o no aromático y el cual es sustituido opcionalmente por hidroxi, alcoxi de Ci_6 o alquilo de Ci-6 (sustituido opcionalmente por hidroxi); R70 es hidrógeno, hidroxi (que no sea cuando q es 0), alquilo de Cj-6, alcoxi de Ci_s, amino, W-alquilamino de Ci_ 6, N,A/-dialquilamino de Ci_6, hidroxialcoxi de C2 - 6 r alcoxi de Ci-5-alcoxi de C2-6» aminoalcoxi de 2- 6 , N-alquilamino de C1-6- alcoxi de C2 - 6 , N, JV-dialqui lamino de Ci-G-alcoxi de C2-e, cicloalquilo de C3-7 (sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo) o de la fórmula (III) : K es un enlace, oxi, imino, Aí-alquilimino de C1-6, oxialquileno de Ci_6, iminoalquileno de Ci-6, W-alquilo de Ci_6- iminoalquileno de C -6l -NHC(O)-, -S02NH-, -NHS02-, -NHC(0)-C- alquileno de Ci-6, -OCO- o alquenileno de C2- J es arilo, heteroarilo o heterociclilo (en donde el heterociclilo es sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo) ; y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R70 es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados de hidroxi, halo, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, aminosulfonilo, alquilo de Ci- , alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de Ci_6, -0-(alquilo de Ci_3)-0-, alquilo de Ci-6S(0)n- (en donde n es 0, 1 ó 2), ??-alqui lamino de C±-e, N, N-dialquilamino de Ci-6, alcoxicarbonilo de Ci-6, N-alquilcarbamoilo de Ci-6, N,N-dialquilcarbamoilo de Ci-s, alcanoilo de C2-6f alcanoiloxi de Ci-6, alcanoilamino de Ci-6, W-alquilaminosulfonilo de Ci-6, W-dialquilaminosulfonilo de Ci-6, alquilsulfonilamino de Cx-6 y alquilsul fonilo de Ci_6-.W-alqui lamino de Ci_6 o por 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados de: un grupo de la fórmula (IV) — B1 — (CH2)P — A1 (IV) (en donde A1 es halo, hidroxi, alcoxi de Ci-6, ciano, amino, alquilamino de Ci-6 dialquilamino ce Ci-6, carboxi, alcoxicarbonilo de Ci-6, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de Ci_6 o N, JV-dialquilcarbamoilo de Ci-6; p' es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y B1 es un enlace, oxi, imino, ??-alquilimino de Ci-6 o -NHC(O)-; con la condición de que p sea 2 o más a menos de que B1 sea un enlace o NHC (0) -) ; y un grupo de la fórmula (V) ^=1-D1 (V) (en donde D1 es arilo, heteroarilo o heterociclilo (en donde el heterociclilo es sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo) y E1 es un enlace, alquileno de Ci- 6, oxialquileno de Ci-6, oxi, imino, A7-alquilimino de Ci-6, iminoalquileno de C^, i\7-alquilimino de Ci_6-alquileno de Ci_6, alquileno de Ci-6-oxialquileno de Ci-6, alquileno de Ci_6- iminoalquileno de C^, alquileno de Ci-6-W-alquilo de Ci_6- íminoalquileno de Ci-g, -NHC(O)-, -NHS02-, -S02NH- o -NHC(O)- alquileno de Ci-6-, y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en D1 es sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados de hidroxi, halo, alquilo de Ci_6, alcoxi de Ci-6, carboxi, alcoxicarbonilo de Ci-6, carbamoilo, W-alquilcarbamoilo de Ci- 5, N, W-dialquilcarbamoilo de Ci-6, alcanoilo de C2-e, amino, alquilamino de Ci-6 y dialquilamino de C1-6) ; y cualquiera de los grupos R70 definidos anteriormente en la presente que comprenden un grupo CH2 que está unido a dos átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono porta opcionalmente sobre cada uno de los grupos CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de Ci_6, alquilamino de Ci_6, ' dialquilamino de Ci-6 y heterociclilo; R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-4, o R71 y R72 forman juntos un enlace ; R73 es OR74 o NR 5R76; R , R y R son independientemente alquilo de Ci- 10, alquenilo de C2-10/ alquinilo de C2-10/ arilo, heterociclilo, alcoxi de C1-10, arilalquilo de C1-10, cicloalquilo de C3-i0, cicloalquenilo de C3-10, cicloalquinilo de C3-10, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados de nitro, ciano, halo, oxo, =CR78R79, C(0) xR77, OR77, S(0) yR77, NR78R79, C(0) NR78R79, OC (0) NR78R79, =NOR77, -NR77C (0) XR78 , -NR77CONR78R79 , -N=CR78R79, S(0) yNR78R79 o -NR77S (0) yR78 en donde y es 0, 1, 2 ó 3; o R74, R75 y R76 son independientemente heterociclilo sustituido opcionalmente por alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 y cicloalquilo de C3-6; o R75 y R76 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo aromático o no aromático que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S; R77, R78 y R79 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-ior arilo, heterociclilo, alcoxi de C1-10, arilalquilo de C1-10, cicloalquilo de C3-10, cicloalquenilo de C3-10, cicloalquinilo de C3-10, en donde el grupo es sustituido opcionalmente por halo, perhaloalquilo de Ci_4 tal como trifluorometilo, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi de C i-io, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, alqueniloxi de C2-io , alquiniloxi de C2-10 , alcoxi de Ci-6-alcoxi de Ci-6, ariloxi (en donde el grupo arilo puede ser sustituido por halo, nitro o hidroxi), ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino de C i_6 , oximino o S(0)y en donde y es 0, 1, 2 ó 3; 78 79 o R y R forman juntos un anillo que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales tales como S(0)y oxigeno y nitrógeno, x es un entero de 1 ó 2, y es 0, 1, 2 ó 3; este anillo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de halo, perhaloalquilo de C1-4 tal como trifluorometilo, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi de C1-10 , arilo, heteroarilo, heteroariloxi, alqueniloxi de C2-io ; alquiniloxi de C2-i0 alcoxi de Ci-e-alcoxi de C1-6, ariloxi (en donde el grupo arilo puede ser sustituido por halo, nitro o hidroxi) , ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino de C1-6, oximino o S(0)y en donde y es 0, 1, 2 ó 3; en la preparación de un medicamento para usarse en la inhibición de cinasa Aurora. También se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para usarse en la inhibición de cinasa Aurora-A.

Se proporciona también el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para usarse en la inhibición de cinasa Aurora-B. En particular, los medicamentos que contienen los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferantes tales como cáncer, y en particular cánceres en los que 7urora-A es sobre-regulado, tales como cánceres de colon o mama. En un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (T) i) o una sal, éster o amida del mismo; en donde : X es O, o S, S(0) o S(0)2 o NR6, en donde R6 es hidrógeno o alquilo de Ci-ß R5 es un grupo de la fórmula (a) o (b) : (a) (b) R50, R61 y R62 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo sustituyente y * indica el punto de unión al grupo X en la fórmula (I) ; R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de Ci-3-NR7R8 (en donde R7 y R8, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo de Ci_3) , o -X:R9 (en donde X1 representa un enlace directo, -O-, -CH2-, -OCO-, carbonilo, -S-, -SO-, -S02-, -NR10CO-, -CONR11-, -S02NR12-, -NR13S02- o -NR14- (en donde R10, R11, R12, R13 y R14 cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_3 o alcoxi de C:-3-alquilo de C2-3) , y R9 se selecciona de uno de los siguientes grupos: 1) hidrógeno o alquilo de C1-5 el cual puede ser no sustituido o el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro o amino; 2) alquilo de Ci-5X2COR15 (en donde X2 representa -0-o -NR16- (en el cual R15 representa hidrógeno, alquilo de Ci_3 o alcoxi de Ci-3-alquilo de C2-3) y R16 representa alquilo de Ci-3, -NR R o -0Riy (en donde R , R y Ria los cuales pueden ser los mismos o diferentes representan cada uno hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de Ci-3-alquilo de C2-3) ) ; 3) alquilo de Ci-5X3R20 (en donde X3 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -0C0-, -NR21C0-, -CONR22-, -S02NR23-, -NR24S02-o -NR25- (en donde R21, R23, R24 y R25 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3-alquilo de C2-3) y R20 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos , seleccionados independientemente de 0, S y N, este grupo alquilo de C1-3 puede portar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi de C1- y el grupo cíclico puede portar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C 1-4, hidroxialquilo de C 1-4 y alcoxi de C1-4 ) ; 4) alquilo de d-5X4alquilo de Ci_5X5R26 (en donde X4 y X5 los cuales pueden ser los mismos o diferentes son cada uno -0-, -S-, -SO-, - SO2- , -NR27C0-, -CONR28-, -S02NR29-, -NR30SO2- o NR31- (en donde R27, R28, R29, R30 y R31 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C 1-3- alquilo de C2-3) y R26 representa hidrógeno o alquilo de C 1-3) ; 5) R32 (en donde R32 es un grupo heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros (enlazado por medio de carbono o nitrógeno) con 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, este grupo heterociclico puede portar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de Ci-4, hidroxialquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4, alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4 y alquilsulfonilo de Ci-4-alquilo de C1-4) ; 6) alquilo de C1-5R32 (en donde R32 es como se definió anteriormente en la presente) ; 7) alquenilo de C2-5R32 (en donde R32 es como se definió anteriormente en la presente) ; 8) alquinilo de C2-5R32 (en donde R32 es como se definió anteriormente en la presente; 9) R33 (en donde R33 representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado por medio de carbono o nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, estos grupos piridona, fenilo o heterociclico aromático pueden portar hasta cinco sustituyentes sobre átomos de carbono disponibles seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4, hidroxialquilo de C1-4, aminoalquilo de Ci_4, alquilamino de C1-4, hidroxialcoxi de Ci_4, carboxi, trifluorometilo, ciano, -CONR34R35 y -NR36COR37 (en donde R3\ R35, R36 y R37, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo de Ci_4 o alcoxi de Ci- 3-alquilo de C2-3) ) ; 10) alquilo de Ci-5R33 (en donde R33 es como se definió anteriormente en la presente) ; 11) alquenilo de C2-bR33 (en donde R33 es como se definió anteriormente en la presente) ; 12) alquinilo de C2-5R33 (en donde R33 es como se definió anteriormente en la presente) ; 13) alquilo de Ci-5X6R33 (en donde X6 representa -0-, -S-, -SO-, - SO2 - , -NR38CO-, -CONR39-, -S02NR4°-, -NR41S02- o -NR42- (en donde R38, R39, R40, R41 y R42 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3 -alquilo de C2-3 ) y R33 es como se definió anteriormente en la presente) ; 14) alquenilo de C2-sX7R33 (en donde X7 representa -O-, -S-, -SO-, - SO2- , -NR3CO-, -CONR44-, -S02NR45-, -NR6S02- o -NR47- (en donde R43, R44, R45, R46 y R47 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C 1- 3 o alcoxi de Ci_3- alquilo de C2- 3 ) y R33 es como se definió anteriormente en la presente) ; 15) alquinilo de C2-5X8R33 (en donde X8 representa - 0-, -S-, -SO-, - SO2 - , -NR48CO-, -CONR49-, -S02NR5°-, -NR51S02- o -NR52- (en donde R48, R49, R50, R51 y R52 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1- 3 o alcoxi de C1-3 - alquilo de C2- 3 ) y R33 es como se definió anteriormente en la presente) ; 16) alquilo de d-3X9alquilo de Ci_3R33 (en donde X9 representa -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR53CO-, -CONR54-, S02NR"S02- o NR - (en donde R5J, Rb% Rbb, Rbb y Rb/ representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_3 o alcoxi de Ci-3-alquilo de C2-3) y R3J es como se definió anteriormente en la presente) y 17) alquilo de Ci_3X9alquilo de C1-3R32 (en donde X9 y R28 son como se definió anteriormente en la presente) ; en la preparación de un medicamento para usarse en la inhibición de cinasa Aurora 2. En esta descripción, el término "alquilo" cuando se usa ya sea solo o como un sufijo o prefijo incluye estructuras saturadas de cadena recta y cadena ramificada que comprenden átomos de carbono e hidrógeno. A menos que se indique lo contrario, estos grupos pueden contener hasta 10 átomos de carbono (alquilo de C1-10) , de preferencia hasta 6 átomos de carbono (alquilo de Ci-ß) y muy preferiblemente hasta 4 átomos de carbono (alquilo de C1-4) . Las referencias a grupos alquilo individuales son especificas para la versión de cadena recta solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como t-butilo son especificas par la versión de cadena ramificada únicamente. Por ejemplo, alquilo de C1- incluye los ejemplos de metilo, etilo, propilo, butilo y ter-butilo, en donde los grupos etilo, propilo y butilo pueden ser unidos en la posición 1 ó 2 (por ejemplo, prop-l-ilo y prop-2-ilo) . Puede llevarse a cabo un análisis similar de grupos alquilo que tengan diferentes intervalos de átomos de carbono. En forma similar, los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a estructuras insaturadas de cadena recta o cadena ramificada que contienen por ejemplo de 2 a 10 átomos de carbono (alquenilo de C2-ÍO y alquinilo de C2-io) y preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono (alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-g) y muy preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono (alquenilo de C2_4 y alquinilo de C2-4) . De nuevo, las referencias a grupos individuales son especificas para la versión de cadena recta únicamente, y las referencias a grupos de cadena ramificada individuales son especificas para la versión de cadena ramificada únicamente. El comentario anterior que se refiere a la posición de enlace de alquilo es aplicable a los grupos alquenilo y alquinilo. Las porciones cíclicas tales como cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo son similares de naturaleza pero tienen al menos tres átomos de carbono, los siguientes términos usándose entonces en la descripción para indicar el número mínimo y máximo de átomos de carbono en los anillos: cicloalquilo de C3-10, cicloalquenilo de C3-i0 y cicloalquinilo de C3-10 y de preferencia cicloalquilo de C3-6, cicloalquienilo de C3-6 y cicloalquinilo de C3_6, y rr.ás preferiblemente cicloalquilo de C3-4. Los términos tales como "alcoxi" comprenden grupos alquilo como se entiende en la técnica y de esta manera contienen hasta 10 átomos de carbono (alcoxi de Ci-io) , de preferencia hasta 6 átomos de carbono (alcoxi de Ci_6) y muy preferiblemente hasta 4 átomos de carbono (alcoxi de C1-4) . El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Las referencias a los grupos "arilo" incluyen grupos carbociclicos aromáticos tales como fenilo y naftilo. Los términos "heterociclilo" y "grupo heterociclico" incluyen (a menos que se indique específicamente lo contrario) anillos aromáticos o no aromáticos, y pueden comprender más de un anillo (por ejemplo, son monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos y de preferencia son monocíclicos y bicíclicos), por ejemplo contienen de 4 a 20, adecuadamente de 5 a 8 átomos de anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno. Ejemplos de estos grupos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo o benzofurilo . "Heteroarilo" se refiere a aquellos grupos heterocicliclos descritos arriba, los cuales tienen un carácter aromático.

El término "aralquilo" se refiere a grupos alquilo sustituidos con arilo, tal como bencilo. Otras expresiones usadas en la descripción incluyen "hidrocarbilo", que se refiere a cualquier estructura que comprende átomos de carbono e hidrógeno. Por ejemplo, éstos pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo. El término "grupo funcional" se refiere a sustituyentes reactivos tales como nitro, ciano, halo, oxo, =CR78R79, C(0)xR77, OR77, S(0)yR77, NR78R79, C(0)NR78R79, C(0)NR78R79, OC (0) NR78R79, =N0R77, -NR77C (O) XR78 , -NR7CONR78R79, -N=CR78R79, S(0)yNR78R79 o -NR7S (0 ) yR78 , en donde R77, R78 y R79 se seleccionan independientemente de hidrógeno o hidrocarbilo sustituido opcionalmente, o R78 y R79 forman juntos un anillo sustituido opcionalmente que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales tales como S(0)y oxigeno y nitrógeno, x es un entero de 1 ó 2, y es 0, 1, 2 ó 3. Los sustituyentes opcionales adecuados para los grupos hidrocarbilo R77, R78 y R79 incluyen halo, perhaloalquilo tal como trifluorometilo, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, heteroariloxi , alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi , ariloxi (en donde el grupo arilo puede ser sustituido por halo, nitro o hidroxi), ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, oximino o S(0)y en donde y es como se definió arriba. Los sustituyentes opcionales adecuados para cualquier grupo hidrocarbilo, grupo heterociclilo o grupo alcoxi de Ci-io (a menos que se indique específicamente) incluyen halo, perhaloalquilo tal como trifluorometilo, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, heteroariloxi , alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxialcoxi , ariloxi (en donde el grupo arilo puede ser sustituido por halo, nitro o hidroxi), ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, oximino o S(0)y, en donde y es como se definió arriba . Cuando los sustituyentes opcionales se seleccionan de uno o más grupos o sustituyentes, debe entenderse que esta definición incluye todos los sustituyentes que se seleccionan de uno de los grupos especificados, es decir, todos los sustituyentes son los mismos, o los sustituyentes se seleccionan de dos o más de los grupos especificados, es decir, los sustituyentes no son los mismos. De preferencia, uno o más significa 1, 2, 3 ó 4 pero uno o más también puede significar 1, 2 ó 3 ó 1 ó 2. Cuando un compuesto de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) contiene más de un grupo R específico, se debe entender que cada selección hecha para este grupo es independiente de cualquier otra selección hecha para ese mismo grupo, por ejemplo cuando un grupo de la fórmula (I) contenga más de un grupo R , cada grupo R puede ser el mismo que los demás grupos R77 o diferente. En esta descripción se usan términos mixtos para describir un grupo que comprende más de una funcionalidad, tal como alcoxi de Ci_3-alquilo de C2-3. Estos términos deben interpretarse como se entiende en la técnica. A menos que se indique específicamente, el átomo de enlace de un grupo puede ser cualquier átomo de ese grupo, por lo que por ejemplo propilo incluye prop-l-ilo y prop-2-ilo. Los valores adecuados para cualquiera de los grupos R (R1 a R96) o cualquier parte o sustituyente para estos grupos incluyen: para alquilo de C1-3 metilo, etilo y propilo para alquilo de C1-4 alquilo de C1-3, butilo y ter-butilo para alquilo de C1-5 alquilo de C1-4, pentilo y 2 , 2-dimetilpropilo para alquilo de Ci-6 alquilo de Ci_5, hexilo y 2 , 3-dimetilbutilo para alquilo de C1-10 alquilo de Ci-g, octanilo y decanilo para alquenilo de C2-4 vinilo, alilo y but-2- enilo para alquenileno de C2-4 -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2- y -CH2-CH=CH-CH2- para alquenilo de C2-5 alquenilo de C2-4 y 3-metilbut-2-enilo para alquenilo de C2-6 alquenilo de C2-5 y 3-metilpent-2-enilo para alquenilo de C2-10 alquenilo de C2-6 y octenilo para alquinilo de C2-4 etinilo, propargilo y prop- 1 - i ni 1 o para alquinilo de C2_5 alquinilo de C2-4 y pent-4-inilo para alquinilo de C2-6 alquinilo de C2-5 y 2-metilpent-4-inilo para alquinilo de C2-io alquinilo de C2-6 y oct-4-inilo para cicloalquilo de C3-6 ciclopropi lo , ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo para cicloalquilo de C3-7 cicloalquilo de C3-6 y ciclopentilo para cicloalquilo de C3-10 cicloalquilo de C3-7 y ciclononilo para cicloalquenilo de C3-6 ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y ciclohex-1, 4-dienilo para cicloalquenilo de C3-10 cicloalquenilo de cicloheptenilo y ciclooctenilo para cicloalquinilo de C3-10 ciclodecinilo para cicloalquilo de C3-6alquilo de C1-3 ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclopropiletilo y ciclobutiletilo para alcoxi de C1-3: metoxi, etoxi y propoxi para alcoxi de C1-4: alcoxi de C1-3, butoxi y ter-butoxi para alcoxi de Ci-g: alcoxi de C1-4, 3,3-dimetilpentoxi y hexiloxi para alcoxi de C1-10: alcoxi de C1-6, 2,2,4, -tetrametilpentoxi para alqueniloxi de C2-10: aliloxi, but-2-eniloxi, 3-metilbut-2-eniloxi , 3-metilpent-2-eniloxi y octeniloxi para alquiniloxi de C2-10 propargiloxi , pent-4- iniloxi y oct-4-iniloxi para arilo: fenilo y naftilo para arilalquilo de Ci_i0: bencilo, fenetilo, nafilmetilo y naftiletilo para arilalquilo de Ci_6: bencilo, fenetilo, naftilmetilo y naftiletilo para ariloxi: fenoxi y naftiloxi para heteroarilo: furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y quinolinilo para heteroariloxi : piridiloxi y quinoliniloxi para heterociclilo : furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piradizinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo o benzofurilo para heterociclilalquilo de Ci_6: furilmetilo, tieniletilo, pirroliletilo, piridilmetilo y pirimidiniletilo para hidroxialquilo de Ci-4: hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxiprop-2-ilo y l-hidroxi-2-metilprop-2-ilo para alcoxi de Ci-3-alquilo de C2-3 : metoxietilo, etoxietilo y metoxipropilo para alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4 : metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, metoxipropilo y etoxibutilo para alcoximetilo de Ci-4: metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo y prop-2-oximetilo para di (alcoxi de C1- 4 ) metilo : dimetoximetilo y dietoximetilo para hidroxialcoxi de C1- 4 : 2-hidroxietoxi , 3-hidroxipropoxi y 2-hidroxipropoxi para hidroxialcoxi de C2 - 6 W. 2-hidroxietoxi , 3-hidroxipropoxi y 4-hidroxibutoxi para alcoxi de Ci-4-alcoxi de Ci_4 : metoximetoxi , metoxietoxi , etoxietoxi, propoximetoxi y propoxietoxi para alcoxi de Ci-6-alcoxi de C2-6: metoxietoxi y etoxibutoxi para aminoalquilo de C1-4 : aminometilo, aminoetilo, 3-aminopropilo y 2-aminopropilo para alquilamino de C1-4: metilamino, etilamino y propilamino para alquilamino de Ci-6 : alquilamino de Ci_4 y 2-meti lbutilamino para di (alquilo de Ci_4)amino: dimetilamino, W-metil- ??-etilamino y dietilamino para di (alquilo de Ci-6)amino: N-metil-JV-pentilamino para aminoalcoxi de C2-6: aminoetoxi y 3 -aminopropoxi para W-alquilamino de Ci-6-alcoxi de C2- 6 ' -W-etilaminoetoxi para N, N-di (alquilo de Ci-e ) aminoalcoxi de C2-6: JV, A-diir.etilaminoetoxi para alcanoilo de C2 -A '. acetilo y propionilo para alcanoilo de Ci-4 : acetilo y propionilo para alcanoilo de C2-6: alcanoilo de C2-A Y pentanoilo para alcanoilo de Ci-ß: alcanoilo de Ci_4 y hexanoilo para alcanoiloxi de C1-3 acetiloxi y propioniloxi para alcanoiloxi de C1-4 : alcanoiloxi de C1-3 y butanoiloxi para alcanoiloxi de Ci-ß: alcanoiloxi de C1-4 y hexanoiloxi para alcanoilamino de Ci-4: acetilamino y propionilamino para alcanoilamino de C1-6: alcanoilamino de C1-4 y pentanoilamino para N,N-ái (alcanoilo de C1-4)aniino: N,N-diacetilamino para alcoxicarbonilo de C1-4 : metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo para alcoxicarbonilo de C1-6: alcoxicarbonilo de C1-4 y pentoxicarbonilo para alquilcarbamoilo de Ci-6: iV-metilcarbamoilo y N-etilcarbamoilo para ?,?-di (alquilo de Cj-e) carbamoilo : N,N-dimetilcarbamoilo y I\7,A/-dietilcarbamoilo para alquilsulfonilo de Ci-4-alquilo de Ci-4: metilsulfonilmetilo y metilsulfoniletilo para alquiLsulfanilo de C]-4: metilsulfanilo y etilsulfanilo para alquilsulfinilo de Ci-4: metilsulfinilo y etilsulfinilo para alquilsulfonilo de C1-4: metilsulfonilo y etilsulfonilo para N-alquilcarbamoilo de C1-4 : ?G-metilcarbamoilo y N-etilcarbamoilo para ?G,??-di (alquilo de C1-4 ) carbamoilo : NrN-dimetilcarbamoilo y W-etil-W-metilcarbamoilo para N- (alquilo de C1-4) aminosulfonilo: N-metilaminosulfonilo y W-etilaminosulfonilo para N- (alquilo de Ci-ß) aminosulfonilo : N- (alquilo de C1-4 ) aminosulfonilo y W-hexilaminosulfonilo para N, ZV-di (alquilo de C1-4 ) aminosulfonilo : N,N-dimetilaminosulfonilo para N, N-di (alquilo de Ci-6) aminosulfonilo : N,N-di (alquilo de C1-4 ) aminosulfonilo y N-hexil-N-metilaminosulfonilo para alquilsulfonilamino de C1-4: metilsulfonilamino y etilsulfonilamino para alquilsulfonilamino de i-? alquilsulfonilamino de C1-4 y hexilsulfonilamino para alquilsulfonilo de C -6-N- ( alquilo de Ci_ s) amino: metilsulfonil-N-etilamino para N- (alquilo de Cj-e) invino: N-metilimino y N-etilimino para iminoalquileno de Ci-e: irainometileno e iminoetileno para alquileno de Ci-6-iminoalquileno de Ci_6: met ileniminometileno para N- (alquilo de i-¿) iminoalquileno de Ci_6: N-etiliminometileno para alquileno de Ci-^-N- (alquilo de Ci_ e) iminoalquileno de Ci-ß) : etilen-W-metiliminometileno para alquileno de Ci-6: metileno, etileno y propileno para oxialquileno de Ci-ß- oximetileno, oxietileno y oxipropileno para alquileno de Ci_6-oxialquileno de Ci_6: metilenoxietileno . En la presente invención se debe entender que un compuesto de la fórmula (I), formula (IA), fórmula (IB), o una sal, éster o amida del mismo puede exhibir el fenómeno de tautomerismo y que los dibujos de las fórmulas en esta descripción pueden representar sólo una de las formas tautoméricas posibles. Debe entenderse que la invención abarca cualquier forma tautomérica que tenqa actividad de inhibición de cinasa Aurora y en particular actividad de inhibición de cinasa Aurora-A o cinasa Aurora-B, y no debe estar limitada simplemente a cualquier forma tautomérica utilizada en los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas en esta descripción pueden representar' sólo una de las formas tautoméricas posibles, y se debe entender que la descripción abarca todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos dibujados, no sólo aquellas formas que haya sido posible mostrar gráficamente en la presente. La posibilidad de formas tautoméricas es particularmente pertinente para R5 cuando R62 es hidrógeno. También se debe entender que, ya que ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono o azufre racémicos, la invención incluye en su definición cualquiera de estas formas ópticamente activas o racémicas que posea actividad inhibitoria de cinasa Aurora y en particular actividad inhibitoria de cinasa Aurora A. La síntesis de las formas ópticamente activas puede llevarse a cabo mediante técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante la resolución de una forma racémica. Se debe entender también que ciertos compuestos de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) y sales de los mismos, pueden existir en forma solvatada así como no solvatada tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se debe entender también que la invención abarca todas las formas solvatadas que tengan actividad de inhibición de cinasa Aurora y en particular actividad de inhibición de cinasa Aurora-A. Los compuestos de la presente invención han sido nombrados usando software de computadora (ACD/Name versión 6.6 o ACD/Name versión general 6.0). Los valores preferidos de X, R1 , R2, R3, R4 y R5 son los siguientes. Estos valores se pueden usar cuando sea adecuado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas anteriormente en la presente o más adelante en la presente. En un aspecto de la invención X es NR6 u O. En otro aspecto X es NH. En un aspecto de la invención R6 es hidrógeno o alquilo de Ci_3. En otro aspecto R6 es hidrógeno. En un aspecto de la invención R1 es hidrógeno o - X^9. En otro aspecto R1 es hidrógeno o -?? 9, en donde X1 es un enlace directo, -O-, -NH- o -NMe- y R9 se selecciona de un grupo 1), 3), 5), 9) ó 20) como los definidos arriba. En otro aspecto más RL es hidrógeno o -XXR9 en donde X1 es un enlace directo, -0- o -NH- y R9 es hidrógeno, alquilo de Ci_5, cicloalquilo de C3-6, -alquilo de Ci_5-0-alquilo de Ci_3 o un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros (enlazado por medio de carbono o nitrógeno) con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S o N; este grupo heterociclico es sustituido opcionalmente por alquilo de C1-4 o un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado por medio de carbono o nitrógeno con 1, 2 ó 3 heteroátomos. En un aspecto más R1 es hidrógeno, metoxi, N- (alquilo de C1-5) piperidin-4-iloxi , prop-2-iloxi o metoxietoxi. En otro aspecto más R1 es hidrógeno. En un aspecto de la invención R2 es hidrógeno, halo o -X1R9. En un aspecto más de la invención R2 es hidrógeno, halo o -X1R9 en donde X1 es un enlace directo o -O- y R9 es un grupo 1) como el definido arriba. En otro aspecto más R2 es hidrógeno, halo, hidroxi, metoxi o -Oalquilo de C1-3 (sustituido opcionalmente por 1 ó 2 hidroxi o halo) . En un aspecto más R2 es hidrógeno o metoxi. En un aspecto R3 es -?¾9. En otro aspecto R3 es - X1R9 en donde X1 es -O- y R9 se selecciona de un grupo 3), 4), 6), 18), 19) ó 22) como los definidos arriba. En otro aspecto más R3 es -X^9 en donde X1 es -0- y R9 es -alquilo de C1-5R32, -alquilo de Ci-5R96, alquilo de C1-5 (sustituido opcionalmente por halo) , -alquilo de C1-5-OR20, -alquilo de Ci_ 5-NHR20, -alquilo de C1-5-N (alquilo de Ci-3)-R20, -alquilo de Ci_ 5-NH-alquilo de C1-5-OH, -alquilo de C1-5-N ( alquilo de C1-3) - alquilo de C1-5-OH y -alquilo de Ci-5-NR95-alquilo de C1-5-OH. En otro aspecto más R3 es -X^9 en donde X1 es -0- y R9 es -alquilo de C1-5R (en donde R es pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo cada uno siendo sustituido opcionalmente por hidroxi, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metilo o 2-(ter-butoxi) etilo) , -alquilo de C1-5-NHR20, -alquilo de C1-5-NH-alquilo de C1-5-OH, -alquilo de C1-5-N ( alquilo de C1-3) -alquilo de C1-5-OH y -alquilo de Ci_5-NR95-alquilo de C1-5-OH. En un aspecto más R es 3-morfolmopropoxi , 3-cloropropoxi , 3-[AJ-etil-N- (2-hidroxietil ) amino] propoxi, 3- ( 2-hidroximetilpirrolidin-l-il) propoxi, 3- (piperidin-1-il)propoxi, 3- (pirrolidin-l-il ) propoxi , 3-(JV-(2-hidroxietil ) amino] propoxi , 3-[iV-(2-hidroxi-l,l-dimetiletil) amino } propoxi , 3- [W-metil-N- (2-hidroxietil) amino] propoxi, 3-[N- ( l-hidroximetil-2-metilpropil ) amino] propoxi , 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- [N- ( 2-hidroxi-l-metiletil ) amino] propoxi , 3-[W-(4-hidroxibutil) amino] propoxi, 3- ( 4-hidroxipiperidin-l-il)propoxi, 3- [2- (2-hidroxietil ) piperidin-l-il] propoxi , 3-[4- ( 2-hidroxietil) piperazin-l-il] propoxi, 3- [4 - (2-hidroxietil) piperidin-l-il ] propoxi, 3- ( 3-hidroxipiperidin-l- il)propoxi, 3- [N-2- (hidroxibutil ) amino] propoxi, 3-(4- hidroximetilpiperidin-l-il ) propoxi, 3- [N- ( 3-hidroxi-2 , 2- dimetilpropil ) amino] propoxi, 3-[N- ( l-hidroximetilciclopent-l- il ) amino] propoxi , 3- [N- ( 2-hidroxipropil ) amino] propoxi , 3-(3- hidroxipirrolidin-l-il) propoxi, 3- [N- (2-fluoroetil ) -N- (2- hidroxietil) amino] propoxi, 2- [1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il]etoxi, 3- [N- (2-hidroxietil) -N- (prop-2-il) amino] propoxi, 3-[JV- ( 2-hidroxietil ) -N-isobutilamino] propoxi, 3- [N- (2-hidroxietil) -N-neopentilamino] propoxi, 3- [N-alil-N- (2-hidroxietil) amino] propoxi, 3- [N- ( 2-hidroxietil ) -N- (prop-2-in-1-il) amino] propoxi, 3- [W-ciclopropil-W- ( 2-hidroxietil) amino] propoxi, 3- [N-ciclopropilmetil-W- (2-hidroxietil) amino] propoxi, 3- [ N-ciclobutil-AZ- (2-hidroxietil) amino] propoxi, 3- [W-ciclopentil-AJ- ( 2-hidroxietil ) amino] propoxi , 3- [ N- ( 2 , 2-dimetoxietil ) -?7- ( 2-hidroxietil) amino] propoxi, 3- [ N- ( 2 , 2-difluoroetil ) -N- ( 2-hidroxietil) amino] propoxi , 3- [N- (2-hidroxietil) -N- (3, 3, 3-trifluoropropil) amino] propoxi, 3- [W-ciclobutilmetil-JV- (2-hidroxietil) amino] propoxi , 3- [?- (2-hidroxietil) -?- (2-metoxietil) amino] propoxi, 3- [N- (1, 3-dioxolan-2-ilmetil) -N- (2-hidroxietil)amino]propoxi, 4-clorobutoxi , 4-[(2-hidroximetil) pirrolidin-l-il] butoxi, 4- [N- (2-hidroxietil) -N- isobui: ilamino] butoxi, 1- ( 2- ter-butoxietil ) pirrolidin-2- ilmetoxi, 1- ( 2-hidroxietil ) pirrolidin-2-ilmetoxi , 3-[A7-2- (hidroxietil) -N- (iso-butil) amino] propoxi , 3- [N-2- (hidroxietil) -N- (neopentil) amino] propoxi, 3-[N-2- (hidroxietil ) -N- ( ter-butil) amino] propoxi, metoxi y metoxietoxi . En un aspecto de la invención, R32 es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros (enlazado por medio de carbono o nitrógeno) con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; este grupo es sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxialquilo de Ci-4 alquilo de C1- 4 , hidroxi y alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4 . En otro aspecto R32 es morfolino, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno siendo sustituido opcionalmente por hidroxi, hdiroximetilo, 2-hidroxietilo, metilo o 2- ( ter-butoxi ) etilo . En un aspecto p más R es 2-hidroximetilpirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4 -hidroxipiperidin-l-ilo, 2- (2-hidroxietil ) piperidin-l-ilo, 4- (2-hidroxietil) pipera zin- l-ilo, 4- (2-hidroxietil) piperidin-l-ilo, 4 -hidroximetilpiperidin-l-ilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilo, 1- (2-hidroxietil) piperidin-4-ilo, 1- (2-ter-butoxietil ) pirrolidin-2-ilo y 1- (2-hidroxietil) pirrolidin-2-ilo. En un aspecto de la invención R20 es alquilo de C1-3 (sustituido opcionalmente por hidroxi) o ciclopentilo (sustituido opcionalmente por hidroxialquilo de C1-4) . En un aspecto más R20 es 2-hidroxietilo, l-hidroxiprop-2-ilo, 2-hidroxiprop-l-ilo y 1-hidroximetilciclopentilo. En un aspecto de la invención R95 es metilo, etilo, 2-fluoroetilo, prop-l-ilo, prop-2-ilo, isobutilo, neopentilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2 , 2-difluoroetilo , 2,2,2- trifluoroetilo, ciclobutilmetilo, metoxietilo, 1 , 3-dioxolan-2-ilmetilo y 2 , 2-dimetoxietilo . En un aspecto de la invención R96 es 4 , 5-dihidro-lfl-imidazolilo sustituido opcionalmente por hidroxi o hidroxialquilo de C i-4 . En un aspecto de la invención R4 es hidrógeno. En un aspecto de la invención X1 es un enlace directo, -0- o -N (alquilo de Ci_3)-. En otro aspecto X1 es -0- . En un aspecto de la invención R9 es un grupo seleccionado del grupo 1), 3), 4), 5), 6), 9), 18), 19), 20) y 22). En otro aspecto R9 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, -alquilo de Ci-5-O-alquilo de C1-3 o un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros (enlazado por medio de carbono o nitrógeno) con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S o N; este grupo heterociclico es sustituido opcionalmente por alquilo de C 1- o R9 es un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado por medio de carbono o nitrógeno) con 1, 2 ó 3 heteroátomos, o R9 es -alquilo de C1- 5 R32 , -alquilo de C1-5 R9 6 , alquilo de Ci_5 (sustituido opcionalmente por halo), -alquilo de C1-5-OR20, -alquilo de C 1-5-NHR20, -alquilo de C1-5-N (alquilo de Ci-3)-R20, -alquilo de Ci-5-NH-alquilo de C1-5-OH, -alquilo de C 1-5-N (alquilo de Ci_3) -alquilo de C 1-5-OH y -alquilo de C 1-5-NR95- alquilo de C 1-5-OH. En un aspecto de la invención R60 es hidrógeno, nitro, halo, ciano, oxo o alquilo de Ci_3. En otro aspecto R es un grupo de la sub-fórmula (k) como la definida arriba. En un aspecto más R60 es hidrógeno. En un aspecto de la invención R61 es un grupo seleccionado de hidrógeno, ciano, nitro, halo, alquilo de Ci-6, arilo, arilalquilo de Ci_6, heterociclilo, heterociclilalquilo de Ci_ 6 (en donde arilo y heterorilo de los últimos cuatro grupos son sustituidos opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, mercapto, carboxi, alquilo de Ci-4 (sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo) , arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, alquilamino de Ci-4, dialquilamino de Ci-4 y S(0)y en donde y es 0, 1 ó 2), un grupo de la sub-fórmula (k) como el definido arriba, un grupo de la sub-fórmula (II) como el definido arriba y un grupo de la fórmula (VI) como el definido arriba. En otro aspecto R61 es un grupo de la sub-fórmula (k) como el definido arriba. En un aspecto más de la invención R61 es J, -(CH2)-J, -(CH2)2-J, -0-J, -(CH2)-0-J, -0- (CH2)-J, - (CH2) -0- (CH2) -J, -C0-J, -(CH2)-C0-J, -C0-(CH2)-J, - (CH2) -C0- (CH2) -J, -S-J, -(CH2)-S-J, -S-(CH2)-J, - (CH2) -S- (CH2) -J, -SO-J, -(CH2)-S0-J, -SO-(CH2)-J, - (CH2) -SO- (CH2) -J, -S02-J, - (CH2) -S02-J, -S02-(CH2)-J, -(CH2)-S02-(CH2)-J, -(NRi')CO-J, - (CH2) - (NRi' ) CO-J, - (NRi' )C0-(CH2) -J, - (CH2) - (NRi' ) C0- (CH2) -J, - (NRi')S02-J, - (CH2) - (NRi' ) S02-J, - (NRi' ) S02- (CH2) -J, - (CH2) - (NRi' ) S02- (CH2) -J, -NR6 -J, - (CH2) -NR64-J, -NR64- (CH2) -J, - (CH2) -NR64- (CH2) -J, -CONR64-J, - (CH2) -CONR6 -J, -CONR64- ( CH2 ) -J, (CH2) -CONR64- ;CH2) -J, -S02NR64-J, - (CH2) -S02NR64-J, -S02NR64-(CH2)-J, - (CH2) -S02NR64- (CH2) -J, -NRi' CO-NR-J, - (CH2) -NRi' CO-NH-J, -NRi' CO-NH- (CH2) -J, - (CH2) -NR] CO-NH- (CH2) -J, -NRx'CO-N(Calquilo de C^J-J, - (CH2) -NR^ CO-N (alquilo de C^J-J, -NRi' CO-N (alquilo de Ci_4) - (CH2) -J, -( CH2 ) -NRj ' CO-N ( alquilo de Ci-4) - (CH2) -J, -NRx'CO-0-J, - (CH2) -NRX' CO-O-J, -NRX ' CO-O- ( CH2 ) -J, -(CH2)-NR, CO-0- (CH2) -J, -OCO-J, -CH2-OCO-J, -CH=CH-J, -CH2-CH-CH-J, CH=CH-CH2-J y -CH2-CH=CH-CH2J. En un aspecto más R61 es -CONR64-J o - (CII2) -CONR54-J. En otro aspecto R61 es - (CH2) -CONR64-J. En un aspecto de la invención R62 es un grupo seleccionado de hidrógeno, ciano, nitro, halo, alquilo de Ci_ 6, arilo, arilalquilo de Ci_6, heterociclilo, heterociclilalquilo de Ci_6 (en donde arilo y heterociclilo de los últimos cuatro grupos son sustituidos opcionalmente por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, mercapto, carboxi, alquilo de Ci-4 (sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo), arilo, heteroarilo, amino, ciano, nitro, alquilamino de Ci_4, dialquilamino de Ci_4, y S(0)y en donde y es 0, 1 ó 2) , un grupo de la sub-fórmula (k) como el definido arriba, un grupo de la sub-fórmula (II) como el definido arriba y un grupo de la sub-fórmula (VI) como el definido arriba. En otro aspecto R62 es un grupo de la sub-fórmula (k) como el definido arriba.

En otro aspecto más de la invención R es hidrógeno, halo o alquilo de 01-3. En un aspecto más R62 es hidrógeno. Los valores preferidos de Ri' , Ri", p, T, V, r y R70 son los siguientes. Estos valores pueden usarse cuando sea adecuado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas anteriormente en la presente o más adelante en la presente. En un aspecto de la invención Ri' es hidrógeno o alquilo de Ci-3. En un aspecto de la invención Ri" es hidrógeno o alquilo de Ci_3. En un aspecto de la invención p es 1. En un aspecto de la invención T es C=0, SOn (en donde n es 0, 1 ó 2), C(=N0R)C0, C(0)C(0) o C=NCN. En otro aspecto T es C=0. En un aspecto de la invención q es 1. En un aspecto de la invención V es N(R63)R64. En un aspecto de la invención R63 es -(CH2)q'R70 o arilo o heteroarilo, en donde los últimos dos grupos son sustituidos opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo de Ci-q, alcoxi de C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi , hidroxi, nitro, difluorometilo, difluorometoxi y ciano. En otro aspecto R63 es arilo sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo de C1- 4 , alcoxi de C1- 4 , trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, nitro, difluorometilo, difluorometoxi y ciano. En un aspecto de la invención R64 es hidrógeno o alquilo de C1-3. En otro aspecto R64 es hidrógeno. En un aspecto de la invención R70 es un grupo de la fórmula (III) -K-J. En un aspecto de la invención K es un enlace, oxi, imino, W-alquilimino de C1- 4 , oxialquileno de C1- 4 , iminoalquileno de C1- 4 y N- (alquilo de C1- 4 ) -iminoalquileno de C1- 4 . En otro aspecto K es un enlace. En un aspecto de la invención J es arilo o heteroarilo los cuales son ambos sustituidos opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de Ci_3, cicloalquilo de C3-4 cicloalquilo de C3- -alquilo de C1-3, ciano y alcoxi de C1-3. En otro aspecto J es un grupo seleccionado de fenilo, piridilo, pirmidinilo, furilo, tienilo y pirrolilo; este grupo es sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, metilo, etilo, metoxi, ciano, ciclopropilo y ciclopropilmetilo . En otro aspecto más J es fenilo sustituido opcionalmente por 1 ó 2 halo. En un aspecto más de la invención J es 3-fluorofenilo, 2 , 3-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3- metoxifenilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 5- cloro-2-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-hidroxifenilo, 3-nitrofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 2-fluoro-3-trifluorometiifenilo, 3, 4-difluorofenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-difluorometoxifenilo , 3-cianofenilo, 3-bromofenilo, 5-indazolilo y 5-metilpiridin-2-ilo. De preferencia, R4 es hidrógeno. En forma adecuada R1 es hidrógeno o un grupo descrito para R2 o R3 abajo. Frecuentemente, R1 es hidrógeno. En una modalidad preferida, al menos un grupo R1, R2 o R3, de preferencia R3, comprende una cadena de por lo menos tres y de preferencia por lo menos cuatro átomos de carbono sustituidos opcionalmente, o heteroátomos tales como oxigeno, nitrógeno o azufre. En forma muy preferible la cadena es sustituida por un grupo polar que ayuda a la solubilidad. De manera adecuada R3 es un grupo X1R9. De preferencia en este caso, X1 es oxigeno y R9 se selecciona de un grupo de la fórmula (1) o (10) anterior. Grupos particulares R9 son aquellos en el grupo (1) anterior, especialmente alquilo tal como metilo o alquilo sustituido con halo, o aquellos en el grupo (10) anterior. En una modalidad preferida, al menos uno de R2 o R3 es un grupo - Oalquilo de Ci-sR33 y R33 es un anillo heterociclico tal como un anillo de morfolina N-enlazado tal como 3- morfolinopropoxi .

De manera adecuada R2 se selecciona de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de C1-3 , -NR9R10 (en donde R9 y R10, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo de C1-3 ) , o un grupo -X1R11. Ejemplos preferidos de -X1R11 para R2 incluyen aquellos listados arriba en relación a R3. Otros ejemplos para R2 y R3 incluyen metoxi o 3,3,3-trifluoroetoxi . De preferencia x es NH u 0 y es muy preferiblemente NH. En un aspecto de la invención, uno de R60, R61 o R62 es un grupo sustituyente y los demás son ya sea hidrógeno o un sustituyente pequeño tal como alquilo de C1-3 , por ejemplo metilo . De manera adecuada R62 es hidrógeno. De preferencia R61 no es hidrógeno. Los sustituyentes adecuados para los grupos R5 incluyen hidrocarbilo sustituido opcionalmente , heterociclilo sustituido opcionalmente o un grupo funcional como el definido arriba. En particular, R60, R61 o R62 es un grupo de la subiórmula (k) '(CRi'R-i")^ ^.^. -V ( k ) en donde p y q son independientemente 0 ó 1, y en donde Ri' y Ri" son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo sustituido opcionalmente , cicloalquilo sustituido opcionalmente, halógeno, ciano, alquilo sustituido opcionalmente, alquenilo sustituido opcionalmente. El alquilo o alquinilo sustituido opcionalmente puede ser sustituido con halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de Cj-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-6, cicloalquenilo de C3-6, alcoxi de C1-4, alcanoilo de Ci_4/ alcanoiloxi de C1-4, N-alquilo de C1-4, N (alquilo de Ci-4)2, alcanoilamino de C1-4, (alcanoilo de Ci- )2amino, N-alquilcarbamoilo de C1-4, N,N- (C1-4) 2carbamoilo, Ci-4)S, Ci-4S(0), (alquilo de Ci_4)S(0)2, alcoxicarbonilo de C1-4, N-alquilsulfamoilo de C1-4, , N-alquilsulfamoilo de C1-4, alquilsul fonilamino de Ci_4 o heterociclilo . R es de preferencia alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4 o alquinilo de C2-4, y Ri' puede formar con Ri" un anillo de 3 a 6 miembros. T es C=0, SOn, C(=NOR)CO, C(0)C(0), C=NCN, CV=NO o en donde n = 0, l ó 2 y V es independientemente R63 o N(R63)R64 en donde R63 y R64 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidrocarbilo sustituido opcionalmente o heterociclo sustituido opcionalmente, o R63 y R64 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente.

Ejemplos de grupos para R y R incluyen el grupo -(CH2)qR70 en donde q y R70 son como se define abajo en relación a la fórmula (II) . En forma adecuada, uno de R63 o R64 es hidrógeno, o metilo, etilo o propilo sustituido opcionalmente con hidroxi, y de preferencia uno de R63 o R64 es hidrógeno. En este caso, el otro es en forma adecuada un sustituyente más grande por ejemplo de al menos cuatro carbonos o heteroátomos, y es hidrocarbilo sustituido opcionalmente o heterocicliclo sustituido opcionalmente. Los grupos hidrocarbilo opcionalmente sustituidos particulares para R63 o R64 incluyen alquilo, cicloalquilo, alquenilo o arilo, cualquiera de los cuales es sustituido opcionalmente con un grupo funcional como el definido arriba, o en el caso de grupos arilo, con un grupo alquilo y en el caso de grupo alquilo, con un grupo arilo o heterocicico cualquiera de los cuales pueden a su vez ser sustituidos opcionalmente con alquilo o un grupo funcional. Ejemplos de grupos arilo sustituidos opcionalmente R63 o R64 incluyen fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de un grupo alquilo de Ci_6 tal como metilo o etilo (cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con un grupo funcional tal como hidroxi) , o un grupo funcional como el definido arriba (tal como halo, flúor, cloro o bromo, hidroxi, alcoxi tal como metoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, trifluorometoxi , CONH2, C(0)CH3, amino o dimetilamino) . Cuando R53 o R64 es un grupo alquilo sustituido opcionalmente , es adecuadamente un grupo alquilo de Ci_6, sustituido opcionalmente con uno o más grupos funcionales (tales como ciano, hidroxi, alcoxi, en particular metoxi, COOalquilo tal como COOCH3) , o arilo sustituido opcionalmente con un grupo funcional como el definido arriba (en particular en relación a R63 o R64 ellos mismos, o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente tal como N-metilpirrol . Cuando R63 y R54 es cicloalquilo sustituido opcionalmente, éste es adecuadamente ciclohexilo sustituido opcionalmente con un grupo funcional tal como hidroxi. Cuando R63 y R64 es alquenilo sustituido opcionalmente, éste es adecuadamente prop-2-enilo . Cuando R63 o R64 es heterociclilo sustituido opcionalmente, o R63 o R64 forman juntos un grupo heterocíclico, entonces éste puede ser aromático o no aromático e incluye en particular, piperidina, piperazina, morfolino, pirrolidino o piridina, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con un grupo funcional tal como hidroxi, alcoxi tal como metoxi, o alquilo tal como metilo, el cual a su vez puede ser sustituido con por ejemplo un grupo hidroxi. Como alternativa, al menos uno de R60, R61 o R62 es un grupo funcional, y en particular, uno de R°°, R61 o R62 es un grupo funcional, un grupo de la fórmula (CR2 ) PC (0) XR77 en donde R, p, x y R77 son como se definió arriba, y en particular x es 2 y R77 es hidrógeno o alquilo tal como metilo . Como alternativa, R5 es sustituido por uno o más grupos seleccionados de nitro, halo, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6 sustituido opcionalmente, alcoximetilo de Ci_4, dialcoximetilo de C1-4, alcanoilo de Ci_6, trifluorometilo, ciano, amino, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo heterocíclico de 5-6 miembros con 1-3 heteroátomos , seleccionados independientemente de 0, S y N, este grupo heterociclico puede ser aromático o no aromático y puede ser saturado (enlazado por medio de un o átomo de carbono o nitrógeno de anillo) o insaturado (enlazado por medio de un carbono de anillo) , y este grupo fenilo, bencilo o heterociclico puede portar en uno o más átomos de carbono de anillo hasta cinco sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, alcanoiloxi de C1-3, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, alcanoilo de C2-4, alcanoilamino de Ci_4, alcoxicarbonilo de C1-4, alquilsulfañilo de C1-4, alquilsulfinilo de C1-4, alquilsulfonilo de C1-4, carbamoilo, -alquilcarbamoilo de C1-4, N, N-dialquilcarbamoilo de C1-4, aminosulfonilo, N-alquilaminosulfonilo de C1-4, N , N- dialquilaminosulfonilo de C1-4, alquilsulfonilamino de C1-4 y un grupo heterociclico saturado seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo y pirazolidinilo, este grupo heterociclico saturado puede portar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo de C1-3, alcoxi de C:L-3, alcanoiloxi de C1-3, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxicarbonilo de C1-4. En forma adecuada R5 es sustituido con al menos un grupo que tiene por lo menos cuatro átomos que pueden ser carbono o heteroátomos que formen una cadena. Un ejemplo particular de este sustituyente es alcoxi o alcoximetilo sustituido opcionalmente . Los sustituyentes adecuados para el grupo alcoxi incluyen aquellos listados arriba en relación a R77, R78 y R79. Un grupo sustituyente particular y adicional para R5 es un grupo de la sub-fórmula (II) ' ^(NR^ ^(CHRW II) en donde p y q son independientemente 0 ó 1, y r es 0, 1, 2, 3, ó 4, y Rl', Rl" y T son como se definió anteriormente; R70 es hidrógeno, hidroxi (no cuando q es 0) , alquilo de 0?_6, alcoxi de Ci_6, amino, N-alquilamino de C1-6, N,N- (alquilo de Ci_6) 2aniino, hidroxialcoxi de C alcoxi de Ci-6-alcoxi de C2-6, aminoalcoxi de C2_6, N-alquilamino de Ci_6~ alcoxi de C2-6, N, N- (alquilo de C^) 2aminoalcoxi de C2-6 o cicloalquilo de C3_7; o R70 tiene la fórmula (III) : (III) en donde J es arilo, heteorairlo o heterociclilo y K es un enlace, oxi, imino, N-alquilimino de Ci-6, oxialquileno de Ci-6, iminoalquileno de Ci-6, N- (alquilo de Ci_6) iminoalquileno de Ci-6, -NHC(O)-, -S02NH-, -NHS02- o -NHC (O) -alquileno de Ci_6-, y cualquier grupo arilo, heteorarilo o heterociclilo en un grupo R70 puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de hidroxi, halo, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, sulfamoilo, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, alcoxi de Ci_s, -0- (alquilo de Ci-3) -O-, alquilo de Ci_6S(0)n- (en donde n es 0- 2), ?G-alquilamino de Ci_6, N,N- (alquilo de Ci_6)2amino, alcoxicarbonilo de Ci-6, W-alquilcarbamoilo de Ci-6, N,N- (alquilo de Ci_6) 2carbamoilo, alcanoilo de 2-6 , alcanoiloxi de C1-6, alcanoilamino de C1-6, iV-alquilsulfamoilo de C1-6, N,N- (alquilo de Ci-6) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C1-6 y alquilsulfonilo de Ci_6-A7-alquilamino de Ci_6, o cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R70 puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos de la fórmula (IV) : —B1—(CH2)P—A1 (IV) en donde A1 es halo, hidroxi, alcoxi de Ci- 6 , ciano, amino, N-alquilamino de Ci_6, N,N- (alquilo de carboxi, alcoxicarbonilo de Ci_6, carbamoilo, W-alquilcarbamoilo de Ci-6 o N,N- (alquilo de Ci-ß) 2carbamoilo, p es 1 - 6 y B1 es un enlace, oxi, imino, W-alquilimino de Ci- 6 o -NHC(O)-, con la condición de que p sea 2 o más a menos que B1 sea un enlace o -NHC (0) -; o cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R70 puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos de la fórmula (V) : -E1-D1 (V) en donde D1 es arilo, heteorarilo o heterociclilo y E1 es un enlace, alquileno de Ci_ 6 , oxialquileno de Ci_ 6 , oxi, imino, N- alquilimino de Ci_ 6 , iminoalquileno de Ci- 6 , W-alquilo de Ci-e- iminoalquileno de Ci_e, alquileno de Ci- 6-oxialquileno de Ci- 6 , alquileno de Ci_6-iminoalquileno de Ci_6, alquileno de Ci_6-W-(alquilo de Ci-6) -iminoalquileno de Ci_6, -NHC(O)-, -NHS02-, -S02NH- o -NHC (O) -alquileno de Ci-6-, y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en D1 puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, halo, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_ 6, carboxi, alcoxicarbonilo de Ci_6, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de Ci-6, N- (alquilo de Ci-6) 2carbamoilo, alcanoilo de C2-6, amino, i\J-alquilamino de Ci_6 y N,N- (alquilo de Ci-6)2aro no, y cualquier grupo cicloalquilo de C3-7 o heterociclilo en un grupo R70 puede ser sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes oxo o tioxo, y cualquiera de los grupos R70 definido anteriormente en la presente que comprenda un grupo CH2 que esté unido a dos átomos de carbono o un grupo CH3 que esté unido a un átomo de carbono puede portar opcionalmente sobre cada uno del grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de Ci-6, N-alquilamino de Ci-6, N,N- (alquilo de Ci_6)amino2 y heterociclilo. Un ejemplo preferido de un sustituyente de la fórmula (II) es un grupo en donde q es 0. Un ejemplo particular de un grupo R 70 en la formula (II) es fenilo. Otro grupo sustituyente preferido para R5 es un grupo de la fórmula (VI) en donde R'1 y R72 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de Ci_4, o R71 y R72 forman juntos un enlace, y R73 es un grupo OR74, NR75R76 en donde R74, R75 y R76 se seleccionan independientemente de grupos hidrocarbilo sustituido opcionalmente o heterociclico sustituido opcionalmente, y R75 y R76 pueden formar además junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterociclico aromático o no aromátco que puede contener heteroátomos adicionales. Los sustituyentes opcionales adecuados para los grupos hidrocarbilo o heterociclico R74, R75 y R76 incluyen grupos funcionales como los definidos arriba. Los grupos heterociclicos R74, R75 y R76 pueden ser sustituidos además por grupos hidrocarbilo. En particular, R71 y R72 en la sub-fórmula (VI) son hidrógeno . Ejemplos particulares de R73 son grupos OR74 en donde R74 es alquilo de C1- . Ejemplos adicionales de R73 son grupos de la fórmula NR R en donde uno de R o R es hidrógeno y el otro es alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcicnalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente. En particular, uno de R75 o R76 es hidrógeno y el otro es alquilo de Ci_6 sustituido opcionalmente con trifluorometilo, alcoxi de C1-3 tal como metoxi, ciano, tioalquilo de C1-4 tal como metiltio, o heteroc clilo sustituido opcionalmente con hidrocarbilo, tal como indano, furano sustituido opcionalmente con alquilo de C1-4 tal como metilo . En otra modalidad, uno de R75 o R76 es hidrógeno, y el otro es un grupo heterociclico sustituido opcionalmente tal como piridina, o un grupo fenilo sustituido opcionalmente con, por ejemplo, uno o más grupos seleccionados de halo, nitro, alquilo tal como metilo, o alcoxi tal como metoxi. Una clase preferida de compuestos tiene la fórmula (I) en donde: X es NH; R1 es hidrógeno, metoxi, N- (alquilo de Ci- 5) piperidin-4-iloxi, prop-2-iloxi o metoxietoxi; R2 es hidrógeno o metoxi; R3 es 3-morfolinopropoxi , 3-cloropropoxi, 3- [ ?- etil-N- (2-hidroxietil) amino] propoxi, 3- (2- hidroximetilpirrolidin-l-il) propoxi, 3- (piperidin-1- iDpropoxi, 3- (pirrolidin-l-il ) propoxi , 3-(N-(2-hidroxietil) amino] propoxi, 3- [N- (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil ) amino } propoxi , 3- [ W-metil-W- ( 2-hidroxietil) amino] propoxi, 3- [N- ( l-hidroximetil-2-metilpropil ) amino] propoxi , 3- ( -metilpiperazin-l-il ) propoxi , 3- [N- ( 2-hidroxi-l-metiletil ) amino] propoxi, 3-[W-(4-hidroxibutil ) amino] propoxi , 3-(4-hidroxipiperidin-l-il)propoxi, 3- [2- (2-hidroxietil) piperidin-l-il] propoxi, 3-[4- ( 2 -hidroxietil ) piperazin-l-il ] propoxi , 3 - [ 4 - ( 2-hidroxietil) piperidin-l-il] propoxi, 3- ( 3-hidroxipiperidin-l-il)propoxi, 3- [ N-2- (hidroxibutil ) amino] propoxi , 3-(4-hidroximetilpiperidin-l-il ) propoxi, 3- [ N- ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) amino] propoxi, 3- [N- ( 1-hidroximetilciclopent-l-il ) amino] propoxi , 3- [N- (2-hidroxipropil ) amino] propoxi , 3-(3-hidroxipirrolidin-l-il) propoxi, 3-[N- (2-fluoroetil ) -N- (2-hidroxietil ) amino] propoxi , 2- [1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il]etoxi, 3- [?7- (2-hidroxietil) -N- (prop-2-il) amino] propoxi, 3- [N- (2-hidroxietil) -W-isobutilamino] propoxi, 3- [N- (2-hidroxietil) -W-neopentilamino] propoxi, 3- [W-alil-JV- (2- hidroxietil) amino] propoxi, 3- [N- (2-hidroxietil) -N- (prop-2-in- 1-il) amino] propoxi, 3- [A-ciclopropil-N- (2- hidroxietil ) amino] propoxi , 3- [A/-ciclopropilmetil-N- (2- hidroxietil) amino] propoxi , 3- [iV-ciclobut il-N- ( 2- hidroxietil) amino] propoxi, 3- [N-ciclopentil-N- (2 hidroxietil) amino] propoxi, 3- [N- (2, 2-dimetoxietil) -N- (2 hidroxietil) amino] propoxi, 3- [N- (2 , 2-difluoroetil) -N- (2 hidroxietil) amino] propoxi, 3 - [ Ai- ( 2-hidroxietíl ) -N- (3,3,3-trifluoropropil ) amino] propoxi, 3- [W-ciclobutilmetil-W- (2-hidroxietil) amino] propoxi, 3-[N- (2 -hidroxietil ) -N- (2-metoxietil) amino] propoxi , 3- [N- (1, 3-dioxolan-2-ilmetil) -N- (2-hidroxietil ) amino ] propoxi , 4 -clorobutoxi , 4-[(2-hidroximetil ) pirrolidin-l-il] butoxi , 4-[I\J-(2-hidroxietil)-N-isobut ilamino] butoxi, 1- (2-ter-butoxietil) pirrolidin-2-ilmetoxi, 1- (2-hidroxietil) pirrolidin-2-ilmetoxi, 3-[N-2- ( hidroxietil ) -N- ( iso-butil ) amino] propoxi , 3- [N-2- ( hidroxietil ) -?7- ( neopentil ) amino] propoxi , 3-[N-2- (hidroxietil ) -N- ( ter-butil ) amino] propoxi , metoxi y metoxietoxi . R4 es hidrógeno; R60 es hidrógeno; R61 es un grupo de la sub-fórmula (k) como el definido arriba; R62 es hidrógeno; Ri' es hidrógeno o alquilo de C1-3; Ri" es hidrógeno o alquilo de Ci-3; p es 1; T es C=0; q es 1 ; V es N (R63) R64; R6j es -(CH2)q'R70 o arilo o heteroarilo, en donde los últimos dos grupos son sustituidos opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo de C1-4 , alcoxi de C1-4 , trifluorometilo, trifluorometoxí, hidroxi, nitro, difluorometilo, difluroometoxi y ciano; R64 es hidrógeno; R70 es un grupo de la fórmula (III) —K—J; K es un enlace y J es 3-fluorofenilo , 2 , 3-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metoxifenilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-hidroxifenilo, 3-nitrofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 2-fluoro-3-trifluorometilfenilo, 3,4-difluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-difluorometoxifenilo, 3-cianofenilo, 3-bromofenilo, 5- indanzolilo y 5-metilpiridin-2-ilo . Una clase preferida más de compuestos tiene la fórmula (I) en donde: X es NR6 u 0; R6 es hidrógeno o alquilo de Ci-3; R1 es hidrógeno o -X1R9 en donde X1 es un enlace directo, -O- o -NH- y R9 es hidrógeno, alquilo de Ci_5, cicloalquilo de C3-6, -alquilo de Ci-5-0-alquilo de Ci_3 o un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros (enlazado mediante carbono o nitrógeno) con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S o N; estos grupos heterociclicos son sustituidos opcionalmente por alquilo de C 1-4 o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado por medio de carbono o nitrógeno con 1, 2 ó 3 heteroátomos; R2 es hidrógeno, hidroxi, halo, metoxi o -Oalquilo de Ci_3 (sustituido opcionalmente por 1 ó 2 grupos hidroxi o halo) ; R3 es -xV en donde X1 es -0- y R9 es -alquilo de Ci-5R32, -alquilo de C 1-5R96, alquilo de Ci_5 (sustituido opcionalmente por halo) , -alquilo de C1-5-OR20, -alquilo de Ci-5-NHR20, -alquilo de C1-5-N ( alquilo de d-3)-R20, -alquilo de Ci_ 5-NH-alquilo de C1-5-OH, -alquilo de C 1-5-N (alquilo de C1-3)-alquilo de Ci-5-0H y -alquilo de Ci-5-NR95-alquilo de C1-5-OH; R32 es morfolino, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo sustituido opcionalmente por hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metilo, hidroxi o 2- ( ter-butoxi ) etilo; R20 es alquilo de C1-3 sustituido opcionalmente por hidroxi, o ciclopentilo (sustituido opcionalmente por hidroxialquilo de C1-4) ; R95 es metilo, etilo, 2-fluoroetilo, prop-l-ilo, prop-2-ilo, isobutilo, neopentilo, alilo, propargilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2 , 2-difluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, ciclobutilmetilo, metoxietilo, 1 , 3-dioxolan-2-ilmetilo y 2 , 2-dimetoxietilo; R es 4 , 5-dihidro-lH-imidazolilo sustituido opcionalmente por hidroxialquilo de Ci_4; R4 es hidrógeno; R60 es hidrógeno; R61 es J, -(CH2)-J, -(CH2)2-J, -0-J, -(CH2)-0-J, -0- (CH2)-J, - (CH2) -0- (CH2) -J, -CO-J, -(CH2)-C0-J, -C0-(CH2)-J, -(CH2) -C0- (CH2) -J, -S-J, -(CH2)-S-J, -S-(CH2)-J, - (CH2 ) -S- (CH2 ) -J, -SO-J, -(CH2)-S0-J, -S0-(CH2)-J, - (CH2) -SO- (CH2) -J, -S02-J, - (CH2) -S02-J, -S02- (CH2) -J, - (CH2) -S02- (CH2) -J, -(NRx')C0-J, - (CH2) - ( Ri' ) CO-J, - (NRi' ) CO- (CH2) -J, - (CH2 ) - (NRX' ) CO- ( CH2 ) -J, - (NR)S02-J, - (CH2) - ( Ri' ) S02-J, - (NRi' ) S02- (CH2) -J, ~(CH2)- (NRir ) S02- (CH2) -J, -NR6 -J, - (CH2) -NR6 -J, -NR64- (CH2) -J, -(CH2)-NR64- (CH2) -J, -CONR6-J, - (CH2) -CONR64-J, -CONR64- (CH2) -J, (CH2) -CONR64- (CH2) -J, -S02NR64-J, - ( CH2 ) -S02NR64-J, -S02NR64- (CH2)-J, - (CH2) -S02NR64- (CH2) -J, -NRX' CO-NR-J, - (CH2) -NRi' CO-NJ-J, -NRi' CO-NH- (CH2) -J, - (CH2) -NRi' CO-NH- (CH2) -J, -NRi'CO-N(Calquilo de Ci-4)-J, -( CH2 ) -NRi ' CO-N ( alquilo de Ci_4)-J, -NRi' CO-N (alquilo de Ci- ) - (CH2) -J, - (CH2) -NRi' CO-N (alquilo de Ci_ ) - (CH2) -J, -NRi'CO-O-J, - (CH2) -NRi'CO-0-J, -NRi' CO-O- (CH2) -J, -(CH2)-NR, CO-O- (CH2) -J, -OCO-J, -CH2-0C0-J, -CH=CH-J, -CH2-CH-CH-J, CH=CH-CH2-J y -CH2-CH=CH-CH2J; R62 es hidrógeno, halo o alquilo de C1-3 ; Ri' es hidrógeno o alquilo de C1- 3 ; R64 es hidrógeno o alquilo de C1- 3 y J es un grupo seleccionado de fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo y pirrolilo; grupo que es sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, metilo, etilo, metoxi, ciano, ciclopropilo y ciclopropilmetilo. En otro aspecto de la invención, los compuestos que se prefieren son cualquiera de: 2- (3-{ [6-metoxi-7- ( 3-morfolin-4-ilprcpoxi) quinazolin-4-il] amino} -lH-pirazol-5-il) -N-fenilacetamida; N- (3-fluorofenil) -2- (3-{ [6-metoxi-7- ( 3-morfolin-4 -ilpropoxi ) quinazolin-4-il] amino }-lH-pirazol-5-il) acetamida ; 2- (3-{ [7- ( 3-cloropropoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-il ] amino } -lH-pirazol-5-il ) -N- ( 3-fluorofenil ) acetamida ; 2 - ( 3- { [7- (3-cloropropoxi ) -6-meto iquinazolin-4 -il] amino} - lH-pirazol-5-il) -??- (3, 5-difluorofenil) acetamida; 2- (3-{ [7- (3-cloropropoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino} -lfí-pirazol-5-il ) -N- ( 2 , 3-difluorofenil ) acetamida; W-(3-clorofenil)-2-(3-{ [7- (3-cloropropoxi ) -6-meto iquinazolin-4-il] amino} - líf-pirazol-5-il ) acetamida; 2-{3-[(7-{3- [etil (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -líí-pirazol-5-il }-N- ( 3- fluorofenil) acetamida; N- (3-fluorofenil) -2-{ 3 [ ( 7- { 3- [ ( 2 S) -2- ( hidroximetil) pirrolidin-l-il] propoxi } - 6-metoxiquina zolin-4 - il ) amino] -lH-pirazol-5-il} acetamida; N- (3-fluorofenil) -2- (3-{ [6-metoxi-7- (3-piperidin-l-ilpropoxi) quinazolin-4-il] amino}-lH-pirazol-5-il) acetamida; N- (3-fluorofenil) -2- (3-{ [6-metoxi-7- ( 3-pirrolidin-1-ilpropoxi) quina zolin-4-il] amino } -lH-pirazol-5-il ) acetamida; N- (3-fluorofenil) -2- {3- [ (7-{3- [ (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H-pirazol-5-il ] acetamida; N- (3-fluorofenil) -2- {3- [ (7-{3- [ (2-hidroxi-l , 1-dimetiletil ) amino ] propoxi } - 6-metoxiquinazolin- -i 1 ) amino ] -IH-pirazol-5-il (acetamida; N- !3-fluorofenil) -2-{3- [ (7-{3- [ (2-hidroxietil) (metil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -líí-pirazol-5-il } acetamida; N- (3-fluorofenil) -2-(3-{ [7-(3-{ [1- ( hidroximetil ) -2-metilpropil ] amino } propoxi ) -6-metoxiquinazolin-4 -il] amino }-1?-pirazol-5-il ) acetamida; N- (3-fluorofenil) -2- [3- ( { 6-metoxi-7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] quinazolin-4 -il} amino) -1H-pirazol-5-il] acetamida; N- ( 3-fluorofenil ) -2- { 3- [ (7-{3-[ ( 2-hidroxi-l-metiletil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] - 1 Jipira zol-5-il} acetamida; N- (3-fluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [ (4-hidroxibutil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] - lH-pirazol-5-il } acetamida ; N- (3-fluorofenil-2- [3- ( { 7- [3- ( 4-hidroxipipe idin-l-il ) propo i ] -6-metoxiquinazolin-4-il } amino) -lH-pirazol-5-il] acetamida; N- (3-fluorofenil) -2- { 3- [(7-{3-[2-(2-hidroxietil)piperidin-l-il] propoxi } -6-meto iquinazolin-4 -il ) amino] -lfí-pirazol-5-il } acetamida; N- (3-fluorofenil) -2- { 3- [ ( 7 - { 3- [ - ( 2-hidroxietil ) piperazin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4 -il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (3-fluorofenil) -2- { 3- [ ( 7 - { 3- [ 4 - { 2-hidrcxietil)piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4 -il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (3-fluorofenil) -2- [3- ( {7- [3- (3-hidro ipiperidin-1-il ) propoxi ] -6-metoxiquinazolin-4-il } aimino) -lH-pirazol-5-il ] acetamida; N-(3-fluorofenil)-2-{3-[ ( - { 3- [ (2-hidroxibutil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il} acetamida; N- (3-f luorofenil) -2- {3- [ (7-{ 3- [4- (hidroximetil ) piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin- -il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (3-fluorofenil) -2-{ 3- [ (7- { 3- [ ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] - lH-pi azol-5-il} acetamida; N- (3-fluorofenil) -2- (3-{ [7- (3-{ [1- (hidroximetil) ciclopentil] amino } propoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino} -lH-pirazol-5-il) acetamida; N- (3-fluorofenil) -2-{3- [ (7-{3-[ (2R) -2-( hidroximetil ) pirrolidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4 -il) amino] - 1íf-pi ra zol-5-i 1 } acetamida ; N- (3-fluorofenil) -2- (3- { [7 - ( 3- { [ (2S) -2-hidroxipropil] amino } propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino} -1 H-pirazol-5-il ) acetamida; N- (3-fluorofenil) -2- (3-{ [7-(3-{ [ (2i¾)-2-idroxipropil ] amino } propoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-il ] amino}-lH-pirazol-5-il) acetamida; N- ¡3-fluorofenil) -2- {3- [ (7-{3- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lií-pirazol-5-il } acetamida; ?7- (3-fluorofenil) -2-{3- [ (7-{3-[ (3í¾) -3-hidroxipirrolidin-l-il ] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida ; 2-{3-[ (7-{3-[ (2-fluoroetil) (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H-pirazol-5-il}- - (3-fluorofenil) acetamida ; N- (3-fluorofenil) -2- { 3- [ (7- { 2- [1- (2-hidroxietil )piperidin-4-il]etoxi}- 6-metoxiquinazolin-4 -il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (3-fluorofenil) -2-{ 3- [ (7-{3-[ (2-hidroxietil) (propil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lfl-pirazol-5-il } acetamida; N- (3-fluorofenil) -2-{ 3- [ (7-{ 3- [ (2-hidroxietil) (isopropil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -líí-pirazol-5-il } acetamida ; N- ( 3-fluorofenil ) —2 — { 3— [ (7-{3-[ (2-hidroxietil ) (isobutil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4 -il ) amino] -líf-pirazol-5-il } acetamida; 2- { 3- [ ( 7- { 3- [ (2, 2-dimetilpropil) (2-hidroxietil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino ]-1?-pirazol-5-il}-A7- (3-fluorofenil) acetamida ; 2-{3-[(7-{3-[alil (2-hidroxietil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il }-N- ( 3-fluorofenil) acetamida ; N- (3-fluorofenil) -2- { 3- [ (7-{3- [ (2-hidroxetil ) (prop-2-in-l-il) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lff-pirazol-5-il} acetamida; 2-{3- [ (7-{3- [ciclopropil (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H-pirazol-5-il}-W-(3-fluorofenil) acetamida ; 2-{ 3- [ (7-{3- [ (ciclopropilmetil) (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H-pirazol-5-il}-W- (3-fluorofenil) acetamida ; 2-{3- [ (7-{3- [ciclobutil (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H-pirazol-5-il}-W-( 3-fluorofenil) acetamida ; 2-{3- [ (7-{3- [ciclopentil (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -1Jipira zol-5-il}-.W-(3-fluorofenil) acetamida; 2- { 3- [ (7- { 3- [ (2, 2-dimetoxietil) (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -1H-pirazol-5-il) -N- ( 3-fluorofenil ) acetamida; 2-{3-[ (7-{3-[ (2,2-difluoroetil) (2-hidro ietil) amino ] propoxi } -6-metoxiquina zol in-4 -il ) amino] -IH-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil) acetamida ; ?7- (3-fluorofeni 1 ) -2-{3- [ (7-{3- [ (2-hidroxietil) (3,3, 3-trifluoropropil ) amino] propoxi } -6-meto iquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; 2-{3-[ (7-{3-[ (ciclobutilmetil) (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H-pirazol-5-il } -JV- ( 3-fluorofenil ) acetamida; N- (3-fluorofenil) -2- { 3- [ (7- { 3- [ (2-hidroxietil) (2-metoxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -1H-pirazol-5-il} acetamida; 2-[3-[{7-{3-[ (1, 3-dioxolan-2-ilmetil) (2-hidroxietil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H-pirazol-5-il}-W- ( 3-fluorofenil ) acetamida; 2- (3-{ [7- (4-clorobutoxi) -6-metoxiquinazolin-4- il ] amino } -lfí-pirazol-5-il ) -N- ( 3- fluorofenil ) acetamida; W-(3-fluorofenil)-2-{3-[ (7-{4-[ (2i¾) -2- (hidroximetil ) pirrolidin-l-il ] butoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (3-fluorofenil) -2-{3-[(7-{4-[(2-hidroxietil ) (isobutil ) amino] butoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -l¿í-pirazol-5-il } acetamida ; 2-{3-[(7-{ [(2í¡) -1- (2- ter-butoxietil ) pirrolidin-2-il ] metoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il}-W-(3-fluorofenil) acetamida; N- (3-fluorofenil) -2- { 3- [ ( 7- { [ ( 2R) -1- ( 2-hidroxietil ) irrolidin-2-il] metoxi} - 6-metoxiquinazolin- 4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (3, 5-difluorofenil) -2- (3- ( [6-metoxi-7- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi ) quinazolin-4-il] amino} -lH-pirazol-5-il ) acetamida ; N- (3, 5-difluorofenil) -2- { 3- [ (7-{ 3- [ (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -1H-pirazol-5-il} acetamida ; N- (3, 5-difluorofenil) -2- { 3- [ (7- { 3- [ ( 2-hidroxi-l , 1-dimetiletil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -1Jipirazo1-5-il) acetamida; N- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- ( { 6-metoxi-7- [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) propoxi ] quinazolin-4-il} amino ) -1 H-pirazol-5-il 1 acetamida; N- (3, 5-difluorofenil) -2- { 3- [ ( 7- { 3- [etil (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -1H-pirazol-5-il} acetamida; ?7- (3, 5-difluorofenil) -2-{3-[ (7-{3- [2- (2-hidroxietil ) piperidin-l-il ] propoxi } -6-metoxiquinazolin- -il) amino] -lfí-pirazol-5-il } acetamida; N- (3, 5-difluorofenil) -2- { 3- [ (7- { 3- [ 4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il] propoxi } -6-metoxiquina olin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (3, 5-difluorofenil) -2- { 3- [ (7-{ 3- [4- (2-hidroxietil) piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lfí-pirazol-5-il } acetamida; N- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- ( {7- [3- (3-hidroxipiperidin-l-il) propoxi ] -6-meto iquinazolin-4-il } amino ) -lfí-pi azol-5-il] acetamida; N- (3, 5-difluorofenil) -2-{3-[(7-{3-[(2-hidroxibut il ¡ amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida ; N- (3, 5-difluorofenil) -2-{3-[(7-{3-[4- ( hidroximetil) piperidin-l-il ] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N-{3, 5-difluorofenil) -2- {3- [ (7-{3-[ ( 3-hidroxi-2 , 2 dimetilpropil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4 -il ) amino] lfí-pirazol-5-il} acetamida ; N- (3, 5-difluorofenil) -2- { 3- [ ( 7 - { 3 [ ( 2R) -2- ( hidroximetil) pirrol idin-1-il ] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4 il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (3, 5-difluorofenil) -2- {3- [ ( 7- { 3- [ ( 2S) -2-(hidroxiraetil) pirrolidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4 il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (3, 5-difluorofenil) -2- (3-{ [7- ( 3- { [ (2S) -2-hidroxipropil] amino } propoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino} lH-pirazol-5-il ) acetamida; N- (3 , 5-difluorofenil) -2- ( 3- { [ 7- ( 3- { [ ( 2R) -2-hidroxipropil ] amino } propoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-il ] amino} lií-pirazol-5-il ) acetamida; N- (3, 5-difluorofenil) -2-{3-[(7-{3-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin- -il) amino] -lfí-pirazol-5-il } acetamida; N- (3, 5-difluorofenil) -2-{3- [ (7- { 3- [ ( R) -3-hidroxipirrolidin-l-il] propoxi } -6-meto iquinazolin- -il) amino] - l/í-pirazol-5-il } acetamida; N- (3, 5-difluorofenil) -2- { 3- [ (7- { 3- [ (2-hidroxietil ) (isobutil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (3, 5-difluorofenil) -2- { 3- [ (7-{3-[ (2-hidroxietil ) (propil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4 -il) amino] -lH-pirazol-5-il Jacetamida; 2- { 3- [ { 7- { 3- [alil (2-hidroxietil) amino] propoxi }- 6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lií-pirazol-5-il } -N- (3, 5-difluorofenil) acetamida; N- (3, 5-difluorofenil) -2- { 3- [ ( 7- { 3- [ (2-hidroxietil) (prop-2-in-l-il) amino] propoxi } -6-meto iquinazolin-4-il) amino] -lfí-pirazol-5-il } acetamida; N-(3, 5-difluorofenil) -2-{ 3- [ (7-{ 3- [ (2-hidroxietil ) ( isopropil ) amino] propoxi } -6-meto iquinazolin-4 -il ) amino] -1fí-pirazol-5-il } acetamida; N- (3, 5-difluorofenil) -2- { 3- [ (7-{3-[ (2,2-dimetilpropil) (2-hidroxietil) amino] propoxi }-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; 2- { 3- [ ( 7- { 3- [ciclobutil (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -IH-pirazol-5-il}-W-(3, 5-difluorofenil ) acetamida; 2- { 3- [ (7-{3-[ (ciclopropilmetil) (2-hidroxietil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin- -il ) amino] -1Jipi razol-5-il}-A7-( 3,5-di fluorofenil) acetamida ; N- (2, 3-difluorofenil) -2-{3- [ (7-{3-[ (2S)-2- ( hidroximetil ) pirrolidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; IV- (2, 3-difluorofenil) -2- {3- [ ( 7- { 3- [ (2,2- dimetilpropil) (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2-{ 3- [ (7- { 3- [ (2- hidrcxietil ) (propil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2- (3- [ (7-{3- [ (2- hidroxietil) (isobutil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; 2-{3 - [ (7-{3- [ciclobutil (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H-pirazol-5-il}-AJ-(2,3-difluorofenil) acetamida ; 2-{3-[(7-{3- [ciclopentil (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -1H-pirazol-5-il}-AI-(2,3-difluorofenil) acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2- { 3- [ (7-{ 3- [ (2R) -2-(hidroximetil } pirrolidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin- -il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida ; N- (2, 3-difluorofenil) -2- { 3- [ (7-{ 3- [ (2-hidroxietil) (prop-2-in-2-il ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida ; 2-{3-[(7-{3-[ (ciclopropilmetil) (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -1H-pirazol-5-il]-W-(2, 3-difluorofenil ) acetamida ; 2-{3-[(7-{3-[ (ciclobutilmetil) (2-hidroxietil ) amino] propoxi } -6-metoxiqunazolin-4-il ) amino] -1H-pirazol-5-il } -N- (2, 3-difluorofenil ) acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2- {3- [ (7-{3-[ (2,2-dimetoxietil ) (2 -hidroxietil) amino] propoxi } -6-mtoxiquinazolin- 4-il) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- í 2, 3-difluorofenil) -2 -{3- [(7-{3-[4-(2- hidroxietil) piperidin-l-il ] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4 - il ) amino] -lH-pir zol-5-il } acetamida; N-(2, 3-difluorofenil) -2-[3-({7-[3-(4-hidroxipiperidin-l-il ) propoxi] -6-metoxiquinazolin-4-il } amino ) -lfí-pirazol-5-il ] acetamida ; N- (2, 3-difluorofenil) -2- { 3- [ ( 7- { 3- [ - (2-hidroxietil) piperazin-l-il ] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2- { 3- [ (7-{ 3- [ (2-hidroxietil) (2-metoxietil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il }acetamida; 2-{3-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino ]-lfí-pirazol-5-il}-¿V-(2,3-difluorofenil ) acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2- {3- [ (7-{3- [ ( 1 , 3-dioxolan-2-i Imetil ) (2-hidroxietil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida ; N- (2, 3-difluorofenil) -2- {3- [ ( 7- { 3- [etil (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin- -il ) amino] -lfí-pirazol-5-il} acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2-{ 3- [ (7-{3-[ (2-hidroxietil ) (isopropi 1 ) mino] propoxi } -6-metoxiquina olin-4- il) amino] -lií-pirazol-5-il } acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2- { 3- [ (7-{3- [ ( 2 -hidroxi-1 , 1- dimetiletil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H- pirazol-5-il} acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2- {3- [ ( 7- { [ ( 2R) -1- ( 2- hidroxietil )pirrolidin-2-il]meto i } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -líf-pirazol-5-il } acetamida ; N- (3-clorofenil) -2-{ 3- [(7-{3-[(2S)-2-( idroximetil) pirrolidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (3-clorofenil) -2-{3-[(7-{3-[(2K)-2- ( hidroximetil) pirrolidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lfí-pirazol-5-il } acetamida ; N-(3-clorofenil)-2-[3-({7-[3-( 3-hidroxipiperidin-l-il ) propoxi] -6-metoxiquinazolin-4 -il } amino) -lfí-pirazol-5-il ] acetamida; N- (3-clorofenil) -2-{ 3- [ (7-{ 3- [etil (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -1H-pirazol-5-il) acetamida; 2-{3-[(7-{3-[4- (hidroximetil ) piperidin-1-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il}-N- ( 3-metoxifenil ) acetamida ; 2-{ 3- [ (7-{ 3- [4- (hidroximetil) piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il } -N-feni lacetamid ; N- (4-fluorofenil) -2-{3- [ (7-{3- [4- ( hidroximetil) piperidin-l-il ] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lií-pirazol-5-il } acetamida; JV- (3, 5-diclorofenil) -2-{3- [ (7-{3-[4- ( hidroximetil) piperidin-l-il ] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -líf-pirazol-5-il }acetamida; N- (5-cloro-2-metoxifenil) -2- {3- [ (7-{3- [4-(hidroximetil ) piperidin-l-il ] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lfí-pirazol-5-il} acetamida; 2- { 3- [ ( — { 3— [ 4 — ( hidroximetil ) piperidin-1-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lfí-pirazol-5-il } N- [3- (trifluorometil) fenil] acetamida; 2-(3- [ ( 7- { 3- [4- (hidroximetil) piperidin-l-il] propoxi { -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lfí-pirazol-5-il } N- ( 3-hidroxifenil ) acetamida ; 2-{3-[(7-{3-[4- (hidroximetil) piperidin-l-il ] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il } N- (3-nitrofenil) acetamida ; 2-(3-[(7-{3-[4- (hidroximetil) pipridin-1 -il] propoxi } -6-metoxiquinazolin- -il ) amino] -lfí-pirazol-5-il } W-lH-indazol-5-ilacetamida; N- (4-bromo-2-fluorofenil) -2-{ 3- [ (7-{ 3- [4- ( hidroximetil ) piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -??-pi ra zol-5-il) acetamida ; N- (3-clorofenil) -2- {3- [ (7- { 3- [4- (hidroximetil) piperidin-l-il] propoxi } -6-me oxiquinazolin-4- il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida ; N- (2-fluorofenil) -2- {3- [ (7-{ 3- [4- ( hidroximetil ) piperidin-l-il ] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida ; N- (3, 5-dimetoxi fenil) -2- { 3- [ ( 7- { 3- [4-(hidroximetil) piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lfl-pirazol-5-il } acetamida; 2-{3-[(7-{3-[4- (hidroximetil) piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -líí-pirazol-5-il } -N- ( 5-meti lpi idin-2-il ) acetamida ; N- (2, 3-difluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [4-( hidroximetil ) iperidin-l-il ] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -1Jí-pirazol-5-il } acetamida; N- (3-cloro-2-fluorofenil) -2- { 3- [ (7-{ 3- [4- ( hidroximetil ) piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida ; N- (2, 5-difluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [4- ( hidroximetil ) piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il] acetamida; W-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -2-{3- [ (7-{3- [4- (hidroximetil ) piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il] acetamida; N- (3, 4 -difluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [4- (hidroximetil) piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -líí-pirazol-5-il }acetamida; N- (2, 4 -difluorofenil) -2- {3- [ (7-{ 3- [4- ( hidroximetil) piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -1Jí-pirazol-5-il } acetamida ; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -2- { 3- [ (7- {3- [4- ( hidroximetil) piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lií- irazol-5-il } acetamida; N-[2- (difluorometoxi) fenil] -2-{3-[(7-{3-[4-( hidroximetil ) piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (3-cianofenil) —2— { 3— [ (7-{ 3- [4-( hidroximetil ) piperidin-l-il] propoxi } - 6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lfí-pirazol-5-il } acetamida; N- ( 3-bromofenil ) -2- { 3- [ (7-{3- [4-(hidroximetil) piperidin-l-il] propoxi] -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2-{3- [ (7-{ 3- [etil (2-hidroxietil)amino] propoxi } quinazolin-4 -il ) amino] -lH-pirazol 5-il } acetamida ; N- (2, 3-difluorofenil) -2- { 3- [ (7- { 3- [ (2-hidroxietil) (isopropil ) amino] propoxi } quinazolin-4 -i 1) amino] lfí-pirazol-5-il} acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2- { 3- [ (7- { 3- [ (2R) -2- ( hidroximetil )pirrolidin-l-il] propoxi } quina zolin-4-il) amino l/í-pirazol-5-il } acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [ (2-hidroxietil) (propil) amino] propoxi } quinazolin-4-il ) amino] -1H pirazol-5-il} acetamida ; N- (2, 3-difluorofenil) -2-{ 3- [ (7-{ 3- [ (2- hidroxietil) (prop-2-in-l-il) amino] propoxi } quinazolin-4 - il) amino] -l/í-pirazol-5-il } acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2- { 3- [ (7-{ 3- [ (2-hidroxietil) (isobutil ) amino] propoxi )quinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il} acetamida ; N- (2, 3-difluorofenil) -2-{ 3- [ (7-{ 3- [ (2, 2-dimetilpropil) ( 2-hidroxietil ) amino] propoxi } quinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (3-fluorofenil) -2- [3- ( { 5-{ [1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il] oxi } —7 — [ 3— (4-metilpiperazin-l-il)propo i]quinazolin-4-il} amino) -lH-pirazol-5-il] acetamida ; N- (3-fluorofenil) -2- [5- ( { 7-metoxi-5- [ (1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolin-4-il} amino) -lfí-pirazol-3-il ] acetamida ; N-(2, 3-difluorofenil) -2- {3- [ (5, 7-dimetoxiquinazolin-4-il ) amino] -1H-pirazol-5-il } acetamida ; 2-(3-{ [5, -bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] amino} -lH-pirazol-5-il ) -W-(2,3-difluorofenil) acetamida; N- [2 , 3-difluorofenil) -2- ( 3- { [ 5-isopropo i-7- ( 2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] amino} -lH-pirazol-5-il)acetamida; N- ( 3-fluorofenil ) -2- (3-{ [5-isopropoxi-7- (2-metoxieto i ) quina zolin-4-il] amino }-lH-pirazol-5-il) acetamida ; N- (3-f luorofenil) -2-{3-[(5-{ [l-(2-hidro ietil) piperidin-4-il] oxi } -7-metoxiquinazolin-4- il ) amino] -lfí-pirazol-5-il } acetamida; 2- { 3- [ ( 5 , 7-dimetoxiquinazolin-4-il) amino] -1H-pirazol-5-il } -N- ( 3-fluorofenil ) acetamida; 2 — { 3— { [5,7 -bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] amino }-lH-pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil) acetamida ; N- (3-fluorofenil) -3- [ (7-{ 3- [ (2-hidroxietil) (isobutil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin- -i 1 ) amino] -líí-pira zol-5-carboxamida ; y N- (2, 3-difluorofenil) -2- [ (7-{3- [ (2-hidroxietil) (isobutil) amino ] propoxi } -6-metcxiquinazolin-4-il) amino] -lfl-pirazol-5-carboxamida . En un aspecto más de la invención, compuestos que se prefieren aún más son cualquiera de: N- (2, 3-difluorofenil) -2- { 3- [ (7- { 3- [ (2S) -2- ( hidroximetil ) pirrolidin-l-il ] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4 -il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2-{3- [ (7-{3-[ (2,2-dimetilpropil) (2-hidroxietil) amino] propoxi ( -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -líí-pirazol-5-il } acetamida; A7- (2, 3-difluorofenil) -2- {3- [ (7-{3- [ (2-hidroxietil) (propil) amino] propoxi } -6-meto iquinazolin-4 - il) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2- { 3- [ ( 7- { 3- [ ( 2- hidroxietil) (isobutil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -1ff-pirazol-5il ] acetamida; 2-{ 3 - [ (7-{ 3- [ciclobutil (2- hidroxietil ) amino] propoxi } -6-metoxiquina olin-4-il) amino] -1H- pirazol-5-il]-N-(2, 3-difluorofenil) acetamida; 2- { 3- [ ( 7- { 3- [ciclopentil (2-hidroxietil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -1H-pirazol-5-il}-W-(2,3-difluorofenil) acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2-{3- [ ( 7- { 3- [ ( 2R) -2-(hidroximetil ) pirrolidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2-{3- [ (7-{3- [ (2-hidroxietil) [prop-2-in-l-il ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lfí-pirazol-5-il } acetamida ; 2-{2- [ (7-n-[ (ciclopropilmetil) (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H-pirazol-5-il}-iV- (2, 3-difluorofenil ) acetamida ; 2-[3-[(7-{3-[ (ciclobutilmetil) (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H-pirazol-5-il}- -(2, 3-difluorofenil ) acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2- { 3- [(7-{3-[(2,2-dimetoxiet l) ( 2-hidroxietil ) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida ; N- (2, 3-difluorofenil) -2- { 3- [ (7- { 3- [4- (2-hidroxietil ) piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2- [3- ( { 7- [3- (4- hidroxipiperidin-l-il) propoxi ] -6-metoxiquinazolin-4- il } amino) -lH-pirazol-5-il] acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2- {3- [ (7-{ 3- [4- (2-hidroxietil ) piperazin-l-il ] propoxi } -6-metoxiquinazolin- 4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2-{ 3- [ (7-{ 3- [ (2-hidroxietil) (2-metoxietil) amino] propoxi } - 6-metoxiquina olin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida ; 2-{3-[(7-{3-[alil(2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] - lfí-pirazol-5-il}-N-(2,3-difluorofenil ) acetamida; N-{2, 3-dif luorofenil) -2- {3- [ (7-{3- [ (1, 3-dioxolan-2-ilmetil ) ( 2 -hidroxietil ) amino ] propoxi } - 6-metoxiquina zolin-4-il ) aimino] -lH-pirazol-5-il } acetamida ; ?7- (2, 3-difluorofenil) -2- {3- [ (7-{3- [etil (2-hidroxietil) amino] propoxi ) -6-metoxiquinazolin-4 -il ) amino] -1H-pirazol-5-il} acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2- {3- [ (7-{3- [ (2-hidroxietil ) (isopropil ) amino] propoxi } - 6-metoxiquina zolin- 4- il ) amino] -lfí-pirazol-5-il} acetamida; N- (2, 3-difluorofenil) -2 -{3- [ (7-{ 3- [ ( 2-hidroxi-l , 1- dimetiletil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin- 4-il) amino] -1H- pira zol-5-il } acetamida y W-(2,3-difluorofenil)-2-{3-[ (7-{ [ (2i¾) -1- (2- hidroxietil) pirrolidin-2-il ] metoxi }- 6-metoxiquinazolin-4 - il) amino] -??-pi ra zol-5-il} acetamida . La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) como los definidos en la presente, asi como a las sales de los mismos. Las sales para usarse en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero también pueden ser útiles otras sales en la producción de compuestos de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) incluyen sales ácidas de adición tales como metansulfonato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, citrato, maleato y sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y de la valencia de los cationes o aniones. Cuando el compuesto de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) incluye una funcionalidad de ácido, las sales pueden ser sales básicas tales como una sal de metal alcalino por ejemplo sodio, una sal de metal alcalinotérreo por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina , morfolina, N-metilpiperidina , ]\7-etilpiperidina, procaina, dibencilamina, ??,??-dibenciletilamina, etanolamina, dietanolamina o aminoácidos, por ejemplo lisina. Una sal farmacéticamente aceptable que se prefiere es una sal sodio. La invención proporciona también un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) que contiene un grupo carboxi o hidroxi. Este éster es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol de origen. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres alquilicos de Ci-6 tales como ésteres metílicos o etílicos, ésteres alcoximetílieos de Ci-6 por ejemplo ésteres metoximetílicos, ésteres alcanoiloximetílicos de Ci-6 por ejemplo ésteres pivaloiloximetílicos, ftalidílieos , ésteres cicloalcoxi de C3-8_carboniloxialquí lieos de C1-6 por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres 1 , 3-dioxolen-2-onilmetí lieos por ejemplo 5-metil-l , 3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres alcoxicarboniloxietílieos de C1-6 por ejemplo 1-metoxicarboniloxietílo, y se puede formar de cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y ésteres a-aciloxialquílicos y compuestos relacionados los cuales como resultado de la hidrólisis in vivo de la degradación del éster den el grupo hidroxi de origen. Ejemplos de éteres a-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2 , 2-dimetilpropioniloximetoxi . Una selección de grupos formadores de éster hidrolizable in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de alquilcarbonato) , dialquilcarbamoilo y N- (dialquilaminoetil ) -A7-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos) , dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Las amidas adecuadas se derivan de compuestos de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) que tienen un grupo carboxi que es derivado en una amida tal como W-alquilo de Ci-6 y N, W-dialquilamida de Ci-6 tales como AJ-metilo, N-etilo, N-propilo, ??,??-dimetilo, W-etilo-AJ-metilo o N, Aí-dietilamida . Los compuestos preferidos de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) son aquellos que son estables en suero de ratón, rata o humano, de preferencia aquellos que son estables en suero humano. Los ésteres que no son hidrolizables in vivo pueden ser útiles como intermediarios en la producción de los compuestos de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) . Los compuestos de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) se pueden preparar mediante varios métodos que sean aparentes de la literatura. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) en donde X es NH se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) (VII) en donde R1, R2, R3 y R4 son R1, R2, R3 y R4 como se definió en relación a la fórmula (I) o fórmula (IB) o R1' , R2' , R3' y R4' se definen en relación a la fórmula (IA) y R85 es un grupo NR R en donde R°° y R°' se seleccionan independientemente de alquilo tal como metilo, como un compuesto de la fórmula (VIII) H2N-R5 (VIH) en donde R5' es un grupo R5 como el definido en relación a la fórmula (I) o un grupo R5a como el definido en relación a la fórmula (IA) o un grupo precursor del mismo; y posteriormente si se desea o es necesario, convertir un grupo precursor R5 en un grupo R5 o R5a y/o modificar sustituyentes en el grupo R5 o R5a. La reacción se lleva a cabo adecuadamente en un solvente orgánico tal como un ácido acético a temperaturas elevadas, convenientemente a la temperatura de reflujo del solvente . Ejemplos de reacciones en las cuales un grupo precursor R5' se convierte en un grupo R5 o R5a y/o sustituyentes en el grupo R5 o R5a se modifican, son reacciones químicas estándares, tales como la convención de ésteres en ácidos, y posteriormente, si se requiere, en las amidas preferidas. Ejemplos de estas reacciones se proporcionan más adelante en la presente. Los compuestos de la fórmula (VII) se preparan adecuadamente al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) con un acetal adecuado tal como dimetilacetal de N, N- dimetilformamida . La reacción se lleva a cabo adecuadamente en un solvente orgánico tal como benceno, a temperatura elevada, convenientemente a la temperatura de reflujo del solvente . Como alternativa los compuestos de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X) (X) en donde R1' , R2 , R3 y R4' son equivalentes a un grupo R1, R2, R3 y R4 como el definido en relación a la fórmula (I) o fórmula (IB) o R1' , R2' , R' y R4' se definen en relación a la fórmula (TA) o un precursor del mismo, y R85 es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (XI) H-X-R5 (XI) en donde X se define en relación a la fórmula (I) o fórmula (IA) y R5 es R5 como se definió en relación a la fórmula (I) o R5a como se definió en relación a la fórmula (IA); y posteriormente si se desea o es necesario convertir un grupo R1' , R2", R" O R4' en un grupo R1, R2, R3 y R4 respectivamente o un grupo R1', R2' , R3' y R4' respectivamente, o en un grupo diferente . Los grupos salientes adecuados para R85 incluyen halo tal como cloro, mesilato y tosilato. La reacción se lleva a cabo adecuadamente en un solvente orgánico tal como un alcohol como isopropanol, a temperaturas elevadas, convenientemente a la temperatura de reflujo del solvente. La conversión de un grupo R1' , R ", R3" o R4' en un grupo R1, R2, R3 y R4 respectivamente o en un grupo R1' , R2' , R3' y R4' respectivamente o en un grupo diferente de estos, puede ser particularmente útil en relación con la preparación de compuestos de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) en donde estos grupos son complejos en naturaleza, y ejemplos de estas preparaciones se proporcionan más adelante en la presente . En una modalidad particular, R1' , R2", R3" o R4' son grupos R1, R2, R3 y R4 respectivamente. Los compuestos de la fórmula (X) y (XI) son compuestos conocidos o pueden derivarse de compuestos conocidos mediante métodos convencionales que sean aparentes de la literatura. Como alternativa, los compuestos de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) en donde X es NH se pueden preparar al redisponer un compuesto de la fórmula (XII) (XII) en donde R1, R2, R3 y R4 son R1, R2, R3 y R4 son como se definió en relación a la fórmula (I) o fórmula (IB), o R1', R2' , R3' y R4' como se definió en relación a la fórmula (IA) y R5' es como se definió en relación a la fórmula (VIII) anterior, y posteriormente si se desea o es necesario, convertir un grupo precursor R5' en un grupo R5 o R5a y/o modificar sustituyentes en el grupo R5 o R5a, por ejemplo como se describió generalmente arriba. La reacción de redisposición se lleva a cabo adecuadamente en un solvente orgánico tal como alcohol alquilico, en particular metanol, etanol o cicloetanol, ácido acético o dimetilformamida, usando una base fuerte tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, acetato de sodio, metilato de sodio o dimetilamina . Se emplean temperaturas elevadas, por ejemplo de 20°-120°C y de preferencia alrededor de 75°C. Los compuestos de la fórmula (XII) se obtienen adecuadamente al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XIII) (XIII) en donde R1, R2, R3 y R4 son R1, R2, R3 y R4 como se definió en relación a la fórmula (I) o fórmula (IB), o R1' , R2' , R3' y R4' son como se definió en relación a la fórmula (IA) y R86 es un grupo alquilo tal como metilo; con un compuesto de la fórmula (XIV) H2N-R5 (XIV) en donde R5' se define en relación a la fórmula (VIII) . La reacción se lleva a cabo adecuadamente en un solvente orgánico tal como cloruro de metileno, en presencia de una sal tal como clorhidrato de piridinio. Se emplean temperaturas moderadas, por ejemplo de 0°-50°C y convenientemente temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (XIII) se preparan adecuadamente al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) como el definido arriba, con un ortoformiato de trialquilo tal como ortoformiato de trimetilio. La reacción se lleva a cabo adecuadamente a temperatura elevada, por ejemplo de 50°C a 120°C, y de preferencia a aproximadamente 100°C, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido p-toluensulfónico . Los compuestos de la fórmula (IX) son compuestos conocidos o se pueden preparar mediante métodos convencionales. En particular, los compuestos de la fórmula (IX) se pueden preparar mediante la reducción del compuesto nitro correspondiente de la fórmula (XV) (XV) en donde R1, R2, R3 y R4 son R1, R2, R3 y R4 como se definió en relación a la fórmula (I) o fórmula (IB), o R1' , R2', R3' y R4' como se definió en relación a la fórmula (IA) . Las condiciones de reacción adecuadas se ilustran más adelante en la presente. Los compuestos de la fórmula (XV) pueden obtenerse mediante la nitración de un compuesto de la fórmula (XVI) (XVI) por ejemplo, usando ácido nítrico como el agente de nitración. De nuevo, las condiciones de reacción adecuadas se ilustran más adelante en la presente.

El nitrilo de la fórmula (XVI) se puede derivar mediante la reacción de la formamida correspondiente con hidroxilamina como se ilustra más adelante en la presente. Se apreciará que ciertos de los diferentes sustituyentes de anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir mediante reacciones de sustitución aromática estándares o generarse mediante modificaciones de grupos funcionales convencionales ya sea antes de o inmediatamente después de los procedimientos mencionados arriba, y de esta manera se incluyen en el aspecto de procedimiento de la invención. Estas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para estos procedimientos se conocen bien en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un halogenuro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un halogenuro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno.

Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. Se apreciará también que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente podría ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en los que la protección sea necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección se conocen por aquellos expertos en la técnica. Grupos protectores convencionales se pueden usar de acuerdo con la práctica estándar (para una ilustración véase T. . Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . De esta manera, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, podría ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t- butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo.

Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede ser removido por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Como alternativa un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede ser removido, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídri o, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede ser removido, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o mediante tratamiento con un ácido de Lweis por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, el cual puede ser removido mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la elección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo puede ser removido, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede ser removido, por ejemplo, mediante hidrogenacion sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o etilo el cual puede ser removido, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede ser removido, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede ser removido, por ejemplo, mediante hidrogenacion sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. Los grupos protectores pueden ser removidos en cualquier etapa conveniente de la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química. Los compuestos de la fórmula (I) y fórmula (IA) son inhibidores de cinasa Aurora y en particular cinasa Aurora A. Como resultado, estos compuestos se pueden usar para tratar enfermedades mediadas por estos agentes, en particular enfermedades proliferantes. De acuerdo con un aspecto más de la presente invención, se proporciona un método para inhibir cinasa Aurora en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que requiera de este tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo. Se proporciona además un método para inhibir cinasa Aurora-A como el descrito arriba y un método para inhibir cinasa Aurora-B como el descrito arriba. Un aspecto más de la invención se refiere a un método para tratar un humano que sufra de una enfermedad en el cual sea benéfica la inhibición de cinasa Aurora, que comprende las etapas de administrar a una persona que lo requiera una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB). En particular, se contempla que la inhibición de la cinasa Aurora-A será benéfica, aunque también puede ser benéfica la inhibición de la cinasa Aurora-B. Ciertos compuestos de la fórmula (I) son nuevos y forman un aspecto más de la invención. De esta manera, la invención comprende además un compuesto de la fórmula (IA) o una sal, éster o amida del mismo; en donde: X es como se definió en relación a la fórmula (I); R1', R2' , R3' , R4' son equivalentes a R1, R2, R3, R4 como se definió en relación a la fórmula (I), y R5a es equivalente a R5 definido en relación a la fórmula (I). También se proporciona un compuesto de la fórmula (IA) o una sal, éster o amida del mismo; en donde X es como se definió en relación a la fórmula ( I ) ; R1', R2', R3', R4' son equivalentes a R1, R2, R3, R4 como los definidos en relación a la fórmula (I) y R5a es equivalente a R5 como el definido en relación a la fórmula ( I ) ; siempre que uno de R60, R61 y R62 de R5a no sea hidrógeno y que si R61 no es hidrógeno, éste no sea un grupo seleccionado de: • fenilalquilo de C1-3, heteroarilo o fenilo sustituido opcionalmente y • cicloalquilo de C3-5, cicloalquilo de C3_5-alquilo de C1-3, alquenilo de C2-5 o alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente; en donde los sustituyentes opcionales para fenilo y alquilo de Ci_4 son alquilo de C1-4, halo, metoxi, nitro o trifluorornetilo . En un aspecto particular de la invención R61 de un compuesto de la fórmula (IA) es -O-J, -(CH2)-0-J, -0-(CH2)-J, - (CH2) -O- (CH2) -J, -CO-J, - (CH2) -CO-J, -CO-(CH2)-J, - (CH2) -CO- (CH2)-J, -S-J, -(CH2)-S-J, -S-(CH2-J, - (CH2) -S- (CH2) -J, -SO-J, -(CH2)-SO-J, -SO-(CH2)-J, - (CH2) -SO- (CH2) -J, -S02-J, - (CH2) -S02-J, -SO2- (CH2) -J, - (CH2) -SO2- (CH2-J, -(NR^JCO-J, -(CH2)- (NRi')CO-J, -(NRi')CO-(CH2)-J - (CH2) - (NR )CO- (CH2) -J, (NRi')S02-J, - (CH2) - (NRi' ) S02-J, - (NR ) S02- (CH2) -J, ~(CH2)- (NRi' ) S02- (CH2) -J, -NR64-J, - (CH ) -NR64-J, -NR6Í- (CH2) -J, -(CH2)-NR64 -(CH2)-J, -CONR64-J, - (CH2) -CONR64-J, -CONR54- (CH2) -J, - (CH2) -CONR64- (CH2) -J, -S02NR64-J, - (CH2) -S02NR64-J, -S02NR64- (CH2)-J, - (CH2) -S02NR64- (CH2) -J, -NRi' CO-NH-J, - (CH2) -NRi' CO-NH- J, -NRi' CO-NH- (CH2) -J, - (CH2) -NRi' CO-NH- (CH2) -J, -NRi' CO-N (Ci- 4ALQUIL)-J, - (CH2) -NRi' CO-N (alquilo de Ci-4)-J, -NRi'CO- N (alquilo de Ci- ) - (CH2) -J, - (CH2) -NRi' CO-N (alquilo de Ci-4)- (CH2)-J, -NRi'CO-0-J, - (CH2) -NRi' CO-O-J, -NRi' CO-O- (CH2) -J, - (CH2) -NRi'CO-O- (CH2)-J, -OCO-J, -CH2-OCO-J, -CH=CH-J, -CH2-CH=CH-J, -CH=CH-CH2-J y -CH2-CH=CH-CH2-J. Otros aspectos de la invención que se refieren a un compuesto de la fórmula (IA) son los valores preferidos de X, R1, R2, R3, R4 y R5 como los descritos arriba. Cuando R5a es un grupo pirazol, porta un sustituyente de la fórmula (k), (II) o (VI) anteriores, (ii) que cuando x sea NH y R5a sea un grupo pirazolona o tetrazolilo sustituido, al menos uno de R1' , R2' , R3' y R4' no sea hidrógeno o (iii) que cuando X sea O y R5a sea l-metil-4-nitro-lH-imidazol-5-ilo, por lo menos uno de R1' , R2' , R3' y R4' no sea hidrógeno] . De preferencia, al menos uno de R1' , R2' , R3' y R4 no es hidrógeno. En particular, R5a es sustituido por al menos un grupo de la fórmula (k), (II) o (VI) anterior. Otros grupos y sustituyentes preferidos o particulares en la fórmula (IA) son como los descritos para los grupos equivalentes en la fórmula (I) anterior. Además, se proporciona un compuesto de la fórmula (IB) : (IB) en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definió en relación a la fórmula (I) y Ar es indazol o piridina (sustituido opcionalmente por metilo) o arilo (sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, metoxi, trifluorometilo, hidroxi, nitro, ciano y difluorometoxi ) . Los valores preferidos de R1, R2, R3 y R4 son como los descritos arriba. Se proporciona también un compuesto de la fórmula (XVa) : (xva ) en donde R es fenilo, 3-fluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo o 3-clorofenilo; y R' es morfolin-4-ilo, etil(2-hidroxietil) amino, (2S) -2 (hidroximetil) pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, ( 2-hidroxietil ) amino, (2-hiroxi-1, 1-dimetiletil) amino, metil (2-hidroxetil) amino, (1-(hidroximetil) -2-metilpropil ) amino, 4-metilpiperazin-l-ilo, ( 2-hidroxi-l-metiletil ) amino, (4-hidroxibutil ) amino, 4-hidroxipiperidin-l-ilo 2- (2-hidroxietil) piperidin-l-ilo, 4- ( 2-hidroxietil ) piperazin-l-ilo, 4- (2-hidroxietil) piperidin-1-i lo, 3-hidroxi piperidin-l-ilo, (2-hidroxibutil) amino 4- ( hidroximetil) piperidin-l-ilo, ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) amino (1- (hidroximetil) ciclopentil) amino, (2R)-2- (hidroximetil) pirrolidin-l-ilo, ( (2R) -2-hidroxipropil ) amino, ( (2S) -2-hidroxipropil ) amino, (3R)-3-hidroxipirrolidin-l-ilo ( 3S ) -3-hidroxipirrolidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, (2-hidroxietil) amino, (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) amino, 4-metilpiperazin-l-ilo, etil(2-hidroxietil) amino, 4- (2-hidroxietil) piperidin-l-ilo, 4-(2- hidroxietil) piperazin-l-ilo, 4- (2-hidroxietil) piperidin-1- il, 3-hidroxipiperidin-l-i, ( 2-hiroxibutil ) amino, 4- (hidroximetil) piperidin-l-ilo, (3-hidroxi-2 , 2- dimetilpropil) amino, (2R) -2- (hidroximetil) pirrolidin-l-ilo, (2S) -2- (hidroximetil)pirrolidin-l-ilo, ( (2R) -2- hidroxipropil) amino, ( (2S) -2-hidroxipropil ) amino ( 3r) -3- hidroxipirrolidin-l-ilo, ( 3S) -3-hidroxipirrolidin-l-ilo, (2s ) -2- (hidroximetil ) pirrolidin-l-ilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilo, (2S) -2- (hidroximetil) pirrolidin-l-ilo, 3-hidroxipiperidin-l-ilo, (2R) -2- (hidroximetil) pirrolidin-l-ilo, o etil (2-hidroxietil) amino; o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo. Se proporciona además un compuesto de la fórmula (IA) como el definido en la presente para usarse como un medicamento . De acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (IA) como el definido en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para usarse en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. En particular, los compuestos se usan en métodos de tratamiento de enfermedades proliferantes tales como cáncer y en particular cánceres tales como cáncer colorrectal o de mama en donde se sobre-regula Aurora-A. Los compuestos también son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que sea benéfica la inhibición de la cinasa Aurora-B. Un compuesto de la fórmula (IA) tiene también utilidad en la preparación de un medicamento para usarse en la inhibición de cinasa Aurora y en particular un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que sea benéfica la inhibición de cinasa Aurora. De preferencia, se inhibe la cinasa Aurora-A, pero la invención proporciona también un uso en el que es inhibida la cinasa Aurora-B. La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (IA) como el definido en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la fórmula (IA) particulares o preferidos para usarse en las composiciones de la invención son como los descritos arriba en relación a los compuestos preferidos de la fórmula (I) . Un compuestos de la fórmula (IB) tiene también utilidad como un medicamento, utilidad en un método de tratamiento de enfermedades proliferantes y utilidad en la preparación de un medicamento para usarse en la inhibición de la cinasa Aurora, con lo cual cada uso es distinto y es como el descrito arriba para un compuesto de la fórmula (IA) . Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como tabletas, pastillas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables , jarabes o elíxires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido) , para administración mediante insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal o como una forma de dosis dispersa) . Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De esta manera, las composiciones diseñadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de tableta incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tales como p_- hidroxibenzoato de etilo o propilo, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de tableta pueden ser no recubiertas o recubiertas ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsecuente del ingrediente activo en el tracto gatrointestinal , o para mejorar su estabilidad y/o apariencia; en cualquier caso, usando agentes y procedimientos de recubrimiento convencionales bien conocidos en la técnica. Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcle con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en las cuales el ingrediente activo sea mezclado con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, aceite de soya, aceite de coco, o de preferencia aceite de oliva, o cualquier otro vehículo aceptable. Las suspensiones acuosas contienen generalmente el ingrediente activo en forma finamente pulverizada, junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes de dispersión o humectación tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno) , o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetílenoxicetanol , o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos graoss y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooletato de polietilensorbitán . Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspárteme) . Las suspensiones oleosas pueden formularse al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida) . Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos descritos arriba, y agentes saborizantes pueden añadirse para proporcionar una preparación oral paladeable. Estas composiciones pueden ser conservadas mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables o liofilizados adecuados para la preparación de una suspensión o solución acuosa mediante la adición de agua contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por aquellos ya mencionados arriba. Excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que ocurran naturalmente tales como goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos que ocurran naturalmente tales como soya, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán) y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietilensorbitán . Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores . Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartame o sacarosa, y también pueden contener un demulcente, conservador, agente saborizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, soluciones, emulsiones o sistemas particulares, los cuales pueden formularse de acuerdo con procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados, los cuales han sido mencionados arriba. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable y no tóxico, por ejemplo una solución en polietilenglicol . Las formulaciones para supositorios pueden prepararse al mezclar el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado el cual sea sólido a las temperaturas ordinarias pero liquido a la temperatura rectal y el cual por lo tanto se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles . Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, generalmente se pueden obtener al formular un ingrediente activo con un vehículo o diluyente tópicamente aceptable y convencional, usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Las composiciones para administración mediante insuflación pueden estar en forma de un polvo finalmente dividido que contenga partículas de diámetro promedio de, por ejemplo, 30 pm o mucho menos, de preferencia 5 µt o menos y muy preferiblemente entre 5 µ?t? y 1 µp, el propio polvo comprendiendo ya sea el ingrediente activo solo o dividido con uno o más vehículos fisiológicamente aceptables tales como lactosa. El polvo para insuflación se conserva después convenientemente en una cápsula que contiene, por ejemplo, 1 a 50 mg de ingrediente activo para usarse con un dispositivo turbo-inhalador, tal como el usado para insuflación del agente conocido cromoglicato de sodio. Las composiciones para administración mediante inhalación pueden estar en forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para suministrar el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contenga gotillas sólidas o líquidas finamente divididas. Pueden usarse propelentes de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos, y el dispositivo de aerosol es dispuesto convenientemente para suministrar una cantidad dosificada de ingrediente activo. Para información adicional acerca de la formulación el lector debe refererirse al capítulo 25.2 del volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma de dosis necesariamente variará dependiendo del huésped tratado y de la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación diseñada para administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 mg a 2 g de agente activo mezclado con una cantidad adecuada y conveniente de excipientes que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosis generalmente contendrán alrededor de 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional acerca de las rutas de administración y regímenes de dosificación, el lector hace referencia al capítulo 25.3 en el volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente de la Junta Editorial), Pergamon Press 1990. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) naturalmente variará de acuerdo con la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos. Como se mencionó arriba, los compuestos de la fórmula (I), fórmula (IB) o fórmula (IA) son útiles para tratar enfermedades o condiciones médicas las cuales se deban solas o en parte a los efectos de la cinasa Aurora-A y también se deban solas o en parte a los efectos de la cinasa Aurora-B. Al usar un compuesto de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) para propósitos terapéuticos o profilácticos, éste generalmente se administrará de tal manera que se reciba una dosis diaria en la escala, por ejemplo, de 0.5 mg a 75 mg por kg peso corporal, pero una escala de 0.1 mg a 75 mg también puede requerirse, dada si se requiere en dosis divididas. En general dosis más bajas se administrarán cuando se emplee una ruta parenteral. De esta manera, por ejemplo, para administración intravenosa, una dosis en la escala, por ejemplo, de 0.5 mg a 30 mg por kg de peso corporal se usará generalmente, pero una escala de 0.1 mg a 25 mg podría requerirse. En forma similar, para administración mediante inhalación, se usará una dosis en la escala, por ejemplo, de 0.5 mg a 25 mg por kg de peso corporal . Un aspecto más de la invención comprende un compuesto de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) como el definido arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferantes. Los compuestos preferidos de la fórmula (I), fórmula (IA) o fórmula (IB) para este propósito son como los descritos arriba. Además, de su uso en medicina terapéutica, un compuesto de la fórmula (I) o fórmula (IA) y la sal farmacéuticamente aceptable también es útil como una herramienta farmacológica en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vivo e in vitro para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación por agentes terapéuticos nuevos. El tratamiento definido anteriormente en la presente se puede aplicar como una terapia única o puede incluir, además del compuesto de la invención, cirugía, radioterapia o quimioterapia convencionales. Esta quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes caterogorías de agentes antitumorales : (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como los usados en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, bisulfán y nitrosoureas ) ; antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea ; antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas tales como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina , mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina) ; agentes antimitóticos (por ejemplo vinca alcaloides tales como vincristina, vinblastina, vindesin y vinorelbina, y taxoides tales como taxol y taxotere) ; e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano y camptotecina) ; (ü) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifén, toremifén, raloxifén, droloxifén y yodoxifén) , antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina) , progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol) , inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tales como finasterida; (iii) agentes que inhiban la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa tales como marimastat e inhibidores de la función del receptor de activador de plasminógeno de urocinasa) ; (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo estos inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos de receptor de factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225] ) , inhibidores de farnesiltransferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina-treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina cinasa de la familia EGFR tales como ?7- ( 3-cloro-4 -fluorofenil) -7-metoxi-6- ( 3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839) , N- (3-etilnilfenil) -6 , 7 -bis (2-metoxietoxi ) quinazolin- -amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-W- ( 3-cloro-4-fluorofenil ) -7- (3-morfolinopropoxi ) quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos. (v) agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos de factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo el anticuerpo de factor de crecimiento celular endotelial antivascular bevacizumab [Avastin™] , compuestos tales como aquellos descritos en las solicitudes de patente internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionen mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de integrina a?ß3 y angiostatina ) ; (vi) agentes de daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las solicitudes de patente internacionales WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/9224, WO02/04434 y WO02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que estén dirigidas a los objetivos listados arriba, tales como ISIS 2503, un anti-ras antisentido; (viii) enfoques de terapia génica, incluyendo por ejemplo enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como enfoques de p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigida a genes) tales como aquellos que usan citocina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y enfoques para incrementar la tolerancia de pacientes a quimioterapia o radioterapia tales como terapia génica de resistencia a varios fármacos y (ix) enfoques de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo enfoques ex vivo o in vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales de pacientes, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulador de colonia de granulocitos-macrófagos , enfoques para disminuir la anergia de células T, enfoques que utilicen células inmunes transíectadas tales como células dendriticas transíectadas con citocina, enfoques que usen lineas de células tumorales transíectadas con citocina y enfoques que usen anticuerpos anti-idiotípicos . Este tratamiento conjunto puede lograrse por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Estos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de la escala de dosis descrita anteriormente en la presente, y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su escala de dosis aprobada. Como se indicó anteriormente en la presente, los compuestos de la invención inhiben la actividad serina-treonina cinasa de la cinasa Aurora y en particular de la cinasa Aurora-A y/o cinasa Aurora-B, y de esta manera inhiben el ciclo celular y la proliferación celular. Estas propiedades se pueden evaluar, por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos descritos a continuación: (a) Prueba de inhibición de cinasa Aurora-A in vi tro Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la actividad serina-treonina cinasa. ADN que codifica para Aurora-A puede obtenerse mediante síntesis génica total o clonación. Este ADN se puede expresar después en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptidos con actividad serina-treonina cinasa. En el caso de Aurora-A, la secuencia de codificación se aisló de ADNc mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR) y se clonó en los sitios de endonucleasa de restricción BamHl y Notl del vector de expresión de baculovirus pFastBac HTc (GibcoBRL/Life technologies ) . El cebador de PCR 5' contenia una secuencia de reconocimiento para la endonucleasa de restricción BamHl 5' hacia la secuencia de codificación de Aurora-A. Esto permitió la inserción del gen de Aurora-A en cuadro con los seis residuos de histidina, la región separadora y el sitio de corte con rTEV proteasa codificado por el vector pFastBac HTc. El cebador de PCR 3' reemplazó el codón de detención de Aurora-A con una secuencia de codificación adicional seguida por un codón de detención y una secuencia de reconocimiento para la endonucleasa de restricción Notl. Esta secuenci de codificación adicional (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') codificaba para la secuencia de polipéptidos YPYDVPDYAS. Esta secuencia, derivada de la proteina de hemaglutinina de influenza, se usa frecuentemente como una secuencia de epitope marcadora que puede identificarse usando anticuerpos monoclonales específicos. El vector pFastBac recombinante codificó por lo tanto para una proteína Aurora-A marcada con epítope de hemaglutina de influenza C terminalmente y marcada N-terminalmente con 6 his. Los detalles de los métodos para el ensamble de moléculas de ADN recombinantes pueden encontrarse en textos estándares, por ejemplo Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2da edición, Cold Spring Harbor Laboratory press and Ausubel et al., 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc. La producción de virus recombinante puede llevarse a cabo siguiendo el protocolo del fabricante de GibcoBRL. Brevemente, el vector pFastBac-1 que portaba el gen Aurora-A se transformó en células DHlOBac de E. coli que contenían el genoma de baculovirus (ADN bácmido) y mediante un evento de transposición en las células, una región del vector pFastBac que contenía el gen de resistencia a gentamicina y el gen Aurora-A que incluía el promotor de poliedrina de baculovirus se transpuso directamente en el ADN bácmido. Mediante la selección en gentamicina, kanamicina, tetraciclina y X-gal, las colonias blancas resultantes deben contener ADN bácmido recombinante que codifique para Aurora-A. El ADN bácmido se extrajo de un cultivo a escala pequeña de varias colonias blancas de BHlOBac y se transfectó en células Sf21 de Spodoptera frugiperda cultivadas en medio TC100 (GibcoBRL) que contenía 10% de suero usando reactivo CellFECTIN (GibcoBRL) siguiendo las instrucciones del fabricante. Las partículas de virus se cosecharon al recoger medio de cultivo de células 72 horas después de la transfección . Se usaron 0.5 mis de medio para infectar 100 mi de cultivo de suspensión de Sf21s que contenía 1 x 107 células/ml. El medio de cultivo de células se cosechó 48 horas después de la infección y la concentración de virus se determinó usando un procedimiento de ensayo de placa estándar. Grupos de virus se usaron para infectar células Sf9 y "High 5" a una multiplicidad de infección (MOI) de 3 para evaluar la expresión de la proteina Aurora-A recombinante . Para la expresión a gran escala de la actividad de cinasa Aurora-A, células de insecto Sf21 se cultivaron a 28°C en medio TC100 complementado con 10% de suero de becerro fetal (Viralex) y 0.2% de F68 Pluronic (Sigma) sobre una mecanismo de rodillos Wheaton a 3 rpm. Cuando la densidad celular alcanzó 1.2 x 106 células mi"1 éstas fueron infectadas con virus recombinante Aurora-A puro en placa a una multiplicidad de infección de 1 y se cosecharon 48 horas después. Todas las etapas de purificación subsecuentes se llevaron a cabo a 4°C. Pellas de células de insecto congeladas que contenían un total de 2.0 x 108 células fueron descongeladas y diluidas con regulador de pH de lisis (25 mM de HPEPES (ácido N- [2-hidroxietí1 ] piperazin-N' - [2- etansulfónico [ ) pH 7.4 a 4°C, 100 m de KC1, 25 mM de NaF, 1 mM de Na3V04, lmM de PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) , 2 mM de 2-mercaptoetanol , 2 mM de imidazol, 1 g/ml de aprotinina, 1 pg/ml de pepstatina, 1 pg/ml de leupeptina) , usando 1.0 mi por 3 x 107 células. La lisis se logró usando un homogeneizador Dounce, después de lo cual el lisado se centrifugó a 41,000 g durante 35 minutos. El sobrenadamente aspirado se bombeó sobre una columna de cromatografía de 5 mm de diámetro que contenía 500 µ? de Ni NTA (ácido nitrilotriacético) agarosa (Qiagen, No. de producto 30250) la cual había sido equilibrada en regulador de pH de lisis. Un nivel de línea de base de la absorbancia de UV para el eluyente se alcanzó después de lavar al columna con 12 mi de regulador de pH de lisis seguido por 7 mi de regulador de pH de lavado (25 mM de HEPES pH 7.4 a 4°C, 100 mM de KC1, 20 mM de imidazol, 2 mM de 2-mercaptoetanol). La proteína Aurora-A ligada fue eluida de la columna usando regulador de pH de elución (25 mM de HEPES pH 7.4 a 4°C, 100 mM de KCl, 400 mM de imidazol, 2 mM de 2-mercaptoetanol) . Se reunió una fracción de elución (2.5 mi) que correspondía al pico en absorbancia de UV. La fracción de elución, que contenía cinasa Aurora-A activa, fue dializada exhaustivamente contra regulador de pH de diálisis (25 mM de HEPES pH 7.4 a 4°C, 45% de glicerol (v/v) , 100 mM de KCl, 0.25% de Nonidet P40 (v/v) , 1 mM de ditiotreitol ) . Cada lote nuevo de enzima Aurora-A fue titulado en el ensayo mediante dilución con diluyente enzimático (25 mM de Tris-HCl pH 7.5, 12.5 mM de KCl, 0.6 mM de DTT) . Para un lote típico, enzima de abastecimiento se diluye 1 en 666 con diluyente enzimático y 20 µ? de enzima diluida se usan para cada pocilio de ensayo. Los compuestos de prueba (a 10 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO) fueron diluidos con agua y 10 µ? de compuesto diluido se transfirieron a pocilios en las placas de ensayo. Los pocilios de control "totales" y "en blanco" contenían 2.5% de DMSO en lugar de compuesto. Veinte microlitrios de enzima recién diluida se añadieron a todos los pocilios, aparte de los pocilios "en blanco". Veinte micro! i tros de diluyente enzimático se añadieron a los pocilios "en blanco". Veinte microlitros de mezcla de reacción (25 mM de Tris-HClr 78.4 mM de KC1, 2.5 m de NaF, 0.6 mM de ditiotreitol , 6.25 mM de MnCl2, 6.25 mM de ATP, 7.5 µ? de substrato péptido [biotina- LRRWSLGLRRWSLGLRR SLGLRRWSLG] ) que contenía 0.2 µ?? de [?33?]??? (Amersham Pharmacia, actividad específica 2500Ci/mmoles ) se añadieron después a todos los pocilios de prueba para iniciar la reacción. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 60 minutos. Para detener la reacción, 100 µ? de ácido ortofosfórico al 20% v/v se añadieron a todos los pocilios. El substrato de péptido se capturó sobre una estera de filtro de nitrocelulosa cargada positivamente P30 (Whatman) usando un cosechador de placa de 96 pocilios (TomTek) y luego se ensayaron para la incorporación de 33P con un contador de placa Beta. Los valores de control "blanco" (sin enzima) y "total" (sin compuesto) se usaron para determinar la escala de dilución de compuesto de prueba que dio 50% de inhibición de actividad enzimática . En esta prueba, los compuestos de la invención dan 50% de inhibición de la actividad enzimática a concentraciones de 0.0001 µ? a 1.5 µ? y en particular el compuesto 8 en la tabla 3 dio 50% de inhibición de actividad enzimática a una concentración de 0.01 µ?, y el compuesto 13 en la tabla 3 dio 50% de inhibición de actividad enzimática a una concentración de 0.001 µ?. (b) Prueba de inhibción de cinasa Aurora-B in vitro Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la actividad serina-treonina cinasa. ADN que codifica para Aurora-B puede obtenerse mediante síntesis génica total o mediante clonación. Este ADN se puede expresar después en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con actividad serina-treonina cinasa. En el caso de Aurora-B, la secuencia de codificación se aisló de ADNc mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR) y se clonó en el sistema pFastBac de una manera similar a la descrita arriba para Aurora-A (es decir, para dirigir la expresión de una proteína Aurora-B marcada con 6-histidina) . Para la expresión a gran escala de la actividad de cinasa Aurora-B, células de insecto Sf21 fueron cultivadas a 28°C en medio TClOO suplementado con 10% de suero de becerro fetal (Viralex) y 0.2% de F68 Pluronic (Sigma) en un mecanismo de rodillos Wheaton a 3 rpm. Cuando la densidad celular alcanzó 1.2 x 106 células mi"1, éstas fueron infectadas con virus recombinante Aurora-B puro en placa a una multiplicidad de infección de 1 y se cosecharon 48 horas después. Todas las etapas de purificación subsecuentes se llevaron a cabo a 4°C. Pellas de células de insecto congeladas que contenían un total de 2.0 x 108 células fueron descongeladas y diluidas con regulador de pH de lisis (50 mM de HEPES (ácido N- [2-hidroxietil] piperazin-N ' ' [2-etansulfónico] ) pH 7.5 a 4°C, 1 mM de Na3V04, 1 mM de PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) , 1 mM de ditiotreitol, 1 g/ml de aprotinina, 1 pg/ml de pepstatina, 1 pg/ml de leupeptina) , usando 1.0 mi por 2 x 107 células. La lisis se logró usando un homogeneizador de sonificación, después de lo cual el lisado se centrifugó a 41,000 g durante 35 minutos. El sobrenadamente aspirado se bombeó sobre una columna de cromatografía de 5 mi de diámetro que contenía 1.0 mi de CM sefarosa Fast Flow (Amersham Pharmacia Biotech) la cual había sido equilibrada en regulador de pH de lisis. Un nivel de línea de base de absorbancia UV para el eluyente se alcanzó después de lavar la columna con 12 mi de regulador de pH de lisis seguido por 7 mi de regulador de pH de lavado (50 mM de HEPES pH 7.4 a 4°C, 1 mM de ditiotreitol). La proteína B Aurora-B ligada fue eluida de la columna usando una gradiente de regulador de pH de elución (50 mM de HEPES pH 7.4 a 4°C, 0.6 M de NaCl, 1 mM de ditiotreitol , que corría de 0% de regulador de pH de elución a 100% de regulador de pH de elución durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 0.5 ml/min) . Las fracciones de elución (1.0 mi) que correspondían al pico en abosrbancia UV fueron colectadas. Las fracciones de elución fueron dializadas exhaustivamente contra regulador de pH de diálisis (25 mm de HEPES pH 7.4 a 4°c, 45% de glicerol (v/v) , 100 mM de KC1, 0.05% (v/v) de IGEPAL CA630 (Sigma Aldrich) , 1 mM de ditoetreitol) . Las fracciones dia] izadas se ensayaron para la actividad de cinasa Aurora-B. Cada lote nuevo de enzima Aurora-B fue titulado en el ensayo mediante dilución con diluyente enzimático (25 mM de Tris-HCl pH 7.5, 12.5 mM de KC1, 0.6 mM de DTT) . Para un lote típico, enzima de abastecimiento se diluye 1 en 40 con diluyente enzimático y 20 µ? de enzima diluida se usan para cada pocilio de ensayo. Los compuestos de prueba (a 10 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO) fueron diluidos con agua y 10 µ? de compuesto diluido se transfirieron a pocilios en las placas de ensayo. Los pocilios de control "totales" y "en blanco" contenían 2.5% de DMSO en lugar de compuesto. Veinte microlitros de enzima recién diluida se añadieron a todos los pocilios, aparte de los pocilios "en blanco". Veinte microlitros de diluyente enzimático se añadieron a los pocilios "en blanco". Veinte microlitros de mezcla de reacción (25 mM de Tris-HCl, 78.4 mM de KC1, 2.5 mM de NaF, 0.6 mM de ditiotreitol , 6.25 mM de MnCl2, 37.5 mM de ATP, 25 µ? de substrato péptido [biotina- LRR SLGLRRWSLGLRR SLGLRRWSLG] ) que contenía 0.2 µCi de [?33?]??? (Amersham Pharmacia, actividad específica > 2500Ci/mmoles) se añadieron después a todos los pocilios de prueba para iniciar la reacción. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 60 minutos. Para detener la reacción, 100 µ? de ácido ortofosfórico al 20% v/v se añadieron a todos los pocilios. El substrato de péptido se capturó sobre una estera de filtro de nitrocelulosa cargada positivamente P30 (Whatman) usando un cosechador de placa de 96 pocilios (TomTek) y luego se ensayaron para la incorporación de 33P con un contador de placa Beta. Los valores de control "blanco" (sin enzima) y "total" (sin compuesto) se usaron para determinar la escala de dilución de compuesto de prueba que dio 50% de inhibición de actividad enzimática . (c) Ensayo de proliferación celular in vitro Este y otros ensayos pueden usarse para determinar la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir el crecimiento de células de mamífero adherentes, por ejemplo la línea de células tumorales humanas S 620 (ATCC CCL-227) . Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la incorporación del análogo de timidina, 5'-bromo-2 ' -desoxi-uridina (BrdU) en ADN celular. Células SW620 y otras células adherentes se sembraron típicamente a lxlO5 células por pocilio en medio L-15 (GIBCO) más 5% de suero de becerro fetal, 1% de L-glutamina (???µ?/pocillo) en placas de 96 pocilios tratadas con cultivo de tejidos de 96 pocilios (Costar) y se les dejó adherirse durante la noche. Al día siguiente las células fueron dosificadas con compuesto (diluido de 10 mM de solución de abastecimiento en DMSO usando L-15 (con 5% de FC, 1% de L-glutamina) . Los pocilios de control no tratados y los pocilios que contenían un compuesto que se sabía daba 100% de inhibición de incorporación de BrdU fueron incluidos en cada placa. Después de 48 horas en presencia/ausencia de compuesto de prueba, se determinó la capacidad de las células para incorporar BrdU durante un periodo de marcado de dos horas usando un aparato equipo Cell Proliferation BrdU ELISA de Boehringer (Roche) (No. cat. 1 647 229) de acuerdo con las direcciones del fabricante. Brevemente, 15 µ? de agente de marcado BrdU (diluido 1:100 en medio-L-15, 5% de FCS, 1% de L-glutamina) se añadieron a cada pocilio y la placa se regresó a una incubadora a 37 °C ( +5% de C02) humidificada durante dos horas. Después de dos horas el reactivo de marcado se removió al decantar e inclinar la placa sobre una toalla de papel. Se añadió solución FixDenat (50 µ? por pocilio) y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 45 minutos con agitación. La solución FixDenat se removió mediante decantado e inclinación de la placa invertida scbre una toalla de papel. La placa se lavó después una vez con solución salina de pH regulado con fosfato (PBS) y se añadieron 100 µ?/pocillo de solución de anticuerpo Anti-BrdU-POD (diluida 1:100 en regulador de pH de dilución de anticuerpos). La placa se incubó después a temperatura ambiente con agitación durante 90 minutos. El anticuerpo Anti-BrdU-POD no unido se removió mediante decantado y lavado de la placa cuatro veces con PBS antes de ser secada por puntos. Se añadió solución de substrato TMB (100 µ?/pocillo) y se incubó durante aproximadamente 10 minutos a temperatura ambiente con agitación hasta que fuera aparente un cambio de color. La densidad óptica de los pocilios se determinó después a una longitud de onda de 690 nm usando un lector de placa Titertek Multiscan. Los valores de controles tratados con compuesto, no tratados y 100% de inhibición se usaron para determinar la escala de dilución de un compuesto de prueba que dio 50% de inhibición de incorporación de BrdU . Los compuestos de la invención son activos a 0.001 µ? a 10 µ? en esta prueba y en particular el compuesto 8 de la tabla 3 fue activo a 0.086 µ? y el compuesto 13 de la tabla 3 fue activo a 0.079 µ?. (d) Ensayo de análisis del ciclo celular in vitro Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para detener células en fases específicas del ciclo celular. Muchas líneas de células de mamífero diferentes pueden usarse en este ensayo y las células S 620 están incluidas aquí como un ejemplo. Células SW620 se siembran a 7 x 105 células por matraz T25 (Costar) en 5 mi de medio L-15 (5% de FCS, 1% de L-glutamina) . Los matraces se incubaron después durante la noche en una incubadora a 37 °C humidificada con 5% de C02. Al día siguiente, 5 µ? de L-15 (5% de FCS, 1% de L-glutamina) que portaba la concentración adecuada de compuesto de prueba solubilizado en DMSO se añadieron al matraz. También se incluyó un tratamiento de control sin compuesto (0.5% DMSO) . Las células se incubaron después durante un tiempo definido (24 horas) con compuesto. Después de este tiempo el medio fue aspirado de las células y se lavaron con 5 mi de PBSA estéril precalentado (37°C), después se desprendieron del matraz mediante incubación breve con tripsina y seguidos por resuspensión en 5 mi de 1% de albúmina de suero bovino (BSA, Sigma-Aldrich Co.) en PBSA estéril. Las muestras se centrifugaron después a 2200 rpm durante 10 min. El sobrenadante se aspiró para dejar 200 µ? de la solución de PBS/BSA. La pella se resuspendió en estos 200 µ? de solución al pipetear 10 veces para crear una sola suspensión celular. Un mi de etanol al 80% helado se añadió lentamente a cada suspensión celular y las muestras se almacenaron a -20°C durante la noche o hasta que se requirieran para la tinción. Las células se granularon mediante centrifugación, el etanol fue aspirado y las pellas se resuspendieron en 200 µ? de PBS que contenia 100 µ?/p?? de RNAse (Sigma Aldrich) y 10 µg/ml de yoduro de propidio (Sigma Aldrich) . Las suspensiones de células se incubaron a 37°C durante 30 min., se añadieron 200 µ? nás de PBS y las muestras se almacenaron en la oscuridad a 4°C durante la noche . Cada muestra fue jeringueada después 10 veces usando una aguja calibre 21. Las muestras se transfirieron después a tubos LPS y el contenido de ADN por célula fue analizado mediante clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) usando un citómetro de flujo FACScan (Becton Dickinson) . Típicamente, 30,000 eventos fueron contados y registrados usando software CellQuest vi .1 (Verity software) . La distribución en ciclo celular de la población se calculó usando software Modfit (Verity Software) y se expresó como porcentaje de células con 2N (G0/G1), 2N-4N (fase S) y con 4N (G2/M) de contenido de ADN. El siguiente esquema de reacción ilustra el método general para hacer compuestos de la presente invención Esquema de reacción 2 La invención se ilustrará ahora en los siguientes ejemplos no limitativos, en los cuales las técnicas estándares conocidas por el químico experto y técnicas análogas a aquellas descritas en estos ejemplos pueden usarse cuando sea adecuado, y en las cuales, a menos que se indique lo contrario: (i) las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria al vacío y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la remoción de sólidos residuales tales como agentes de secado mediante filtración; (ii) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, típicamente en la escala de 18-25°C y en aire a menos que se indique lo contrario, o a menos que la persona capacitada pudiera operar de otra manera bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón; (iii) cromatografía en columna (mediante el procedimiento de vaporización) y cromatografía de líquidos de presión media (MPLC) se llevaron a cabo en sílice Kieselgel Merck (Art. 9385); (iv) los rendimientos se dan por motivos de ilustración únicamente y no necesariamente son los máximos obtenibles; (v) las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron generalmente mediante resonancia magnética (generalmente de protones) nuclear (RMN) y técnicas espectrales de masas; los valores de desplazamiento químico de la resonancia magnética de protones se midieron en sulfóxído de dimetilo deuterado (DMSO d6) (a menos que se indique lo contrario) en la escala delta (ppm de campo inferior para tetrametilsilano) usando uno de los siguientes cuatro instrumentos. - Espectrómetro Varían Gemini 2000 que funcionaba a una potencia de campo de 300 MHz - Espectrómeto Bruker DPX300 que operaba a una potencia de campo de 300 MHz - Espectrómetro JEOLEX 400 500 que operaba a una potencia de campo de 400 MHz - Espectrómetro Bruker Avance 500 que operaba a una potencia de campo de 500 MHz Las multiplicidades pico se muestran como sigue: s, singulete; d, doblete; dd, doblete doble; t, triplete; q cuarteto; qu, quinteto; m, multiplete; br s, singulet amplio; (vi) la síntesis robótica se llevó a cabo usando un robot Zymate XP, con adiciones de solución por medio de una estación de labortorio Zymate Master y se agitó mediante una estación Stem RS5000 Reacto-Station a 25°C; (vii) el tratamiento y purificación de las mezclas de reacción de la síntesis robótica se llevó a cabo como sigue: las evaporaciones se llevaron a cabo al vacío usando un Genevac HT 4; la cromatografía en columna se llevó a cabo usando ya sea un sistema Anachem Sympur MPLC sobre sílice usando columnas de 21 mm de diámetro rellenas con sílice Merck (60 pm, 25 g) ; las estructuras de los productos finales se confirmaron mediante LCMS en un sistema de micromasa Waters 2890/ZMD usando lo siguiente y se citan como tiempo de retención (RT) en minutos: Columna : Waters Sym etry C18 3.5 pm 4.6x50 mm Solvente A: H20 Solvente B: CH3CN Solvente C: MeOH + 5% HCOOH Velocidad de flujo: 2.5 mi /min .

Tiempo de corrida: 5 minutos con una gradiente de 4.5 minutos de 0-100%C Longitud de onda: 2.54 nm, ancho de banda 10 nm Detector de masas: micromasa ZMD Volumen de inyección: 0.005 mi (viii) la LCMS analítica para los compuestos que no habían sido preparados mediante síntesis robótica se llevó a cabo en un sistema Waters Alliance HT usando lo siguiente y se citan como tiempo de retención (RT) en minutos: Columna 2.0 mm x 5 cm Phenomenex Max-RP 80A Solvente A. Agua Solvente B: Acetonitrilo Solvente C: Metanol /ácido fórmico al 1% o agua/ácido fórmico al 1% Velocidad de flujo: 1.1 ml/min . Tiempo de corrida: 5 minutos con una gradiente de 4.5 minutos de 0-95% B + 5% de solvente constantes Longitud de onda: 254 nm, ancho de banda nm Volumen de inyección: 0.005 mi Detector de masas: Micromass ZMD (ix) La cromatografía de líquidos rendimiento preparativa (HPLC) se llevó a cabo ya sea en un instrumento para LCMS preparativa Waters, con tiempo de retención (RT) medido en minutos: Columna : ß-basic Hypercil (21x100 ram) 5 Solvente A: Agua/0.1% de carbonato amonio Solvente B: Acetonitrilo Velocidad de flujo: 25 ml/min. Tiempo de corrida: 1l0u mmiinnuuttooss con una gradiente de .5 min. de 0-100% B Longitud de onda: 254 nm, ancho de banda 10 nm Volumen de inyección: 1-1.5 mi Detector de masas: Micromass ZMD -Instrumento de HPLC preparativa Gilson, con tiempo de retención (RT) medido en minutos: Columna : mm x 15 cm Phenomenex Luna2 C18 Solvente A: Agua + 0.1% de ácido trifluoroacético, Solvente B: Acetonitrilo + 0.1% de ácido trifluoroacético Velocidad de flujo: 21 ml/min. Tiempo de corrida: 20 min. con varias gradientes de 10 min. de 5-100% B Longitud de onda: 254 nm, ancho de banda 10 nm Volumen de inyección: 0.1-4.0 mi (x) los intermediarios no fueron caracterizados completamente en general y la pureza se evaluó mediante cromatografía de capa delgada (TLC) , HPLC, análisis infrarrojo (IR), MS o RM .

Tabla 1 10 Tabla 2 ( vüi) 25 Tabla 3 (xix) Compuesto X Y 7 3- 3- [etil (2-hidroxietil) amino] propoxi fluorofenilo 8 3- 3- [ (2S) -2- (hidroximetil ) pirrolidin- fluorofenilo 1-il] propoxi 9 3- 3-piperidin-l-ilpropoxi fluorofenilo 10 3- 3-pirrolidin-l-ilpropoxi fluorofenilo 11 3- 3- [ (2-hidroxietil) amino] propoxi fluorofenilo 12 3- 3- [ (2-hidroxi-l, 1- fluorofenilo dimetiletil) amino] propoxi 12 3- 3- [ (2-hidroxi-l, 1- fluorofenilo dimetiletil) amino] propoxi 13 3- 3-[ (2- fluorofenilo hidroxietil ) (metil ) amino] propoxi 14 3- 3-{ [1- (hidroximetil) -2- fluorofenilo metilpropil] amino}propoxi 15 3- 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi fluorofenilo 16 3- 3- [ (2-hidroxi-l- fluorofenilo metiletil) amino] propoxi 17 3- 3- [ (4-hidroxibutil) amino] propoxi fluorofenilo 18 3- 3- (4-hidroxipiperidin-l-il) propoxi fluorofenilo 19 3- 3- [2- (2-hidroxietil) piperidin-1- fluorofenilo il ] propoxi 20 3- 3- [ 4- (2-hidroxietil ) piperazin-1- fluorofenilo il ] propoxi 21 3-fluorofenilo 3- [4- (2-hidroxietil)piperidin-l- il ] propoxi } 22 3-fluorofenilo 3- (3-hidroxipiperidin-l- il ) ropoxi] 23 3-fluorofenilo 3 - [ (2-hidroxibutil) amino] propoxi 24 3-fluorofenilo 3- [4- (hidroximetil) piperidin-1- il ] propoxi 25 3-fluorofenilo 3- [ (3-hidroxi-2, 2- dimetilpropil ) amino] propoxi 26 3-fluorofenilo 3-{ [1- (hidroximetil) ciclopentil] amino}p ropoxi 27 3-fluorofenilo 3- [ (2R) -2- (hidroximetil) pirrolidin-1- il ] propoxi 28 3-fluorofenilo 3-{ [ (2S)-2- hidroxipropi 1 ] amino }propoxi 29 3-fluorofenilo 3-{ [ {2R) -2- hidroxipropil ] amino } propoxi 30 3-fluorofenilo 3- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l- il] propoxi 31 3-fluorofenilo 3- [ (3R) -3-hidroxipirrolidin-l- il ] propoxi 32 3-fluorofenilo 3- [ (2-fluoroetil) (2- hidro ietil ) amino] propoxi 33 3-fluorofenilo 2- [ 1- (2 -hidroxietil ) piperidin-4- il ) etoxi 34 3-fluorofenilo 3-[ (2- hidroxietil) (propil) amino] propoxi 35 3-fluorofenilo 3-[ (2- hidroxietil) (isopropil) amino] prop oxi 36 3-fluorofenilo 3-[ (2- hidroxietil) (isobutil ) amino] propo xi 37 3-fluorofenilo 3- [ (2, 2-dimetilpropil) (2- hidroxietil) amino] propoxi 38 3-fluorofenilo 3- [alil (2- hidroxietil) mino] propoxi 39 3-fluorofenilo 3- [ (2-hidroxietil) (prop-2-in-l- il) amino] propoxi 40 3-fluorofenilo 3- [ ciclopropil (2- hidroxietil) amino] ropoxi 41 3-fluorofenilo 3- [ (ciclopropilmetil ) (2- hidroxietil) amino] propoxi Compuesto X Y 42 3-fluorofenilo 3- [ciclobutil (2- hidroxietil ) amino] propoxi 43 3-fluorofenilo 3- [ciclopentil (2- hidroxietil ) amino] propoxi 44 3-fluorofenilo 3-[ (2, 2-dimetoxietil) (2- hidroxietil) amino] propoxi 45 3-fluorofenilo 3- [ (2,2-difluoroetil) (2- hidroxietil) amino] propoxi 46 3-fluorofenilo 3- [ (2-hidroxietil ) (3,3,3- trifluoropropil ) amino] propoxi 47 3-fluorofenilo 3- [ (ciclobutilmetil) (2- hidroxietil ) amino] propoxi 48 3-fluorofenilo 3[ (2- hidroxietil) (metoxietil ) amino] p ropoxi 49 3-fluorofenilo 3- [ (1, 3-dioxolan-2-ilmetil) (2- hidroxietil ) amino] propoxi 50 3-fluorofenilo 4-clorobutoxi 51 3-fluorofenilo 4- [ (2R) -2- (hidroximetil ) irrolidin-1- il] butoxi 52 3-fluorofenilo 4-[ (2- hidroxietil) ( isobutil ) amino ] but oxi 53 3-fluorofenilo (2R)-1- (2-ter- butoxietil ) pirrolidin-2- il ] metoxi 54 3, 5- (2R) -1- (2- difluorofenilo hidroxietil)pirrolidin-2- il ] metoxi 55 3,5- 3-pirrolidin-l-ilpropoxi difluorofenilo 56 3,5- 3- [ (2-hidroxietil) amino] ropoxi difluorofenilo 57 3,5- 3- [ (2-hidroxi-l, 1- difluorofenilo dimetiletil) amino] propoxi 58 3,5- 3- (4-metilpiperazin-l- difluorofenilo il) propoxi 59 3, 5- 3- [etil (2- difluorofenilo hidroxietil) amino] propoxi 60 3,5- 3- [2- (2-hidroxietil) piperidin- difluorofenilo 1-il] propoxi 61 3,5- 3- [4- (2-hidroxietil) pipera zin- difluorofenilo 1-il ] propoxi 62 3,5- 3- [4- (2-hidroxietil) -piperidin- difluorofenilo 1-il ] propoxi Compuesto X Y 63 3, 5-di fluorofenilo 3- ( 3-hidroxipiperidin-l- il) propoxi 64 3, 5-difluorofenilo 3-[ (2- hidroxibutil ) amino] propoxi 65 3, 5-di fluorofenilo 3- [4- (hidroximetil ) pipe idin- 1-il ] propoxi 66 3, 5-difluorofenilo 3- [ (3-hidroxi-2, 2- dimetilpropil ) amino] propoxi 67 3 , 5-di fluorofenilo 3- [ (2R) -2- ( hidroximetil )pirrolidin-l- il ] propoxi 68 3, 5-difluorofenilo 3- [ (2S) -2- ( hidroximetil ) pirrolidin-1- il ] propoxi 69 3, 5-difluorofenilo 3-{ [ {2R)-2- hidroxipropil ] amino } propoxi 70 3, 5-difluorofenilo 3-{ [ (2R)-2- hidroxipropil ] amino] propoxi 71 3, 5-difluorofenilo 3- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l- il ] propoxi 72 3, 5-difluorofenilo 3- [ (3í?) -3-hidroxipirrolidin-l- il ] propoxi 73 3, 5-difluorofenilo 3-[ (2- hidroxietil) ( isobutil ) amino] pr opoxi 74 3, 5-difluorofenilo 3-[ (2- hidroxietil) (propil ) amino] prop oxi 75 3, 5-difluorofenilo 3- [alil (2- hidroxietil) amino] propoxi 76 3, 5-di fluorofenilo 3- [ (2-hidroxietil) (prop-2-in- 1-il) amino] propoxi 77 3, 5-difluorofenilo 3-[ (2- hidroxietil) (isopropil) amino] p ropoxi 78 3, 5-difluorofenilo 3- [ (2 , 2-dimetilpropil) (2- hidroxietil) amino] propoxi 79 3, 5-difluorofenilo 3- [ciclobutil (2- hidroxietil ) amino] propoxi 80 3, 5-difluorofenilo 3- [ (ciclopropilmetil ) (2- hidroxietil) amino] ropoxi Compuesto X Y 81 2,3- 3- [ (2S) -2- difluorofenilo (hidroximetil ) pirrolidin-1- il]propoxi 82 2,3- 3- [ (2 , 2-dimetilpropil ) (2- difluorofenilo hidroxietil ) amino] propoxi 83 2,3- 3-[ (2- difluorofenilo hidroxietil ) (propil ) amino] propox i 84 2,3- 3-[ (2- difluorofenilo hidroxietil ) (isobutil ) amino] prop oxi 85 2,3- 3- [ciclobutil (2- difluorofenilo idroxietil ) amino] propo i 86 2,3- 3- [ciclopentil (2- difluorofenilo hidroxietil ) amino] propoxi 87 2,3- 3- [ (2R) -2- difluorofenilo (hidroximetil) pirrolidin-1- il] propoxi 88 2,3- 3- [ ( 2-hidroxietil ) (prop-2-in-l- difluorofenilo il ) amino] propoxi 89 2,3- 3- [ (ciclopropilmetil ) (2- difluorofenilo hidroxietil) amino] propoxi 90 2,3- 3- [ (ciclobutilmetil) (2- difluorofenilo hidroxietil ) amino ] propoxi 91 2,3- 3- [ (2, 2-dimetoxietil) (2- difluorofenilo hidroxietil) amino] propoxi 91 2,3- 3- [4- (2-hidroxietil) piperidin-1- difluorofenilo il ] propoxi 93 2,3- 3- (4-hidroxipiperidin-l- difluorofenilo il ) propoxi 94 2,3- 3- [ 4 - (2-hidroxietil ) piperazin-1- di fluorofenilo il ] propoxi 95 2,3- 3- [ (2-hidroxietil) (2- difluorofenilo metoxietil) amino] propoxi 96 2, 3- 3- [alil (2- di fluorofenilo hidroxietil) amino] propoxi 97 2,3- 3- [ (1, 3-dioxolan-2-ilmetil) (2- di fluorofenilo hidroxietil) amino] propoxi 98 2,3- 3- [etil (2- difluorofenilo hidroxietil) amino] propoxi 99 2,3- 3-[ (2- difluorofenilo hidroxietil) (isopropil) amino]pro poxi 100 2,3- 3- [ (2-hidroxi-l, 1- difluorofenilo dimetiletil ) amino] propoxi Compuesto X Y 101 2,3- (2R) -1- (2- difluorofenilo hidroxietil) pirrolidin-2- il ] metoxi 102 3-clorofenilo 3- [ (2S) -2- (hidroximetil ) pirrolidin-1- i 1 ] ropoxi 103 3-clorofenilo 3- [ (2R) -2- ( idroximetil ) pirrolidin-1- il] propoxi 104 3-clorofenilo 3- ( 3-hidroxipiperidin-l- il ) ropoxi 105 3-clorofenilo 3- [elil (2- hidroxietil) amino] ropoxi Tabla 4 Compuesto X Compuesto X 106 3-metoxifenilo 118 3, 5- dimetoxifenilo 107 fenilo 119 6- (3- picolinilo) 108 4-fluorofenilo 120 2,3- difluorofenilo 109 3, 5-diclorofenilo 121 2-fluoro-3- clorofenilo 110 2-metoxi-5- 122 2,5- clorofenilo difluorofenilo 111 3- 123 2-fluoro-5- (trifluorometil ) feni ( trifluorometil lo ) fenilo 112 3-hidroxifenilo 124 3,4- difluorofenilo 113 3-nitrofenilo 125 2,4- difluorofenilo 114 5-indazolilo 126 3-cloro-4- fluorofenilo 115 2-fluoro-4- 127 2- bromofenilo ( difluorometoxi ) fenilo 116 3-clorofenilo 128 3-cianofenilo 117 2-fluorofenilo 129 3-bromofenilo Tabla 5 (xxi) Compuesto R Y 130 2,3- 3- [etil (2- difluorofenilo hidroxietil) amino] propoxi 131 2,3- 3- [isopropil (2- difluorofenilo hidroxietil) amino] propoxi 132 2,3- 3- [ (2R) -2- difluorofenilo ( hidroximetil ) pirrolidin-1- il] propoxi 133 2,3- 3- [propil (2- difluorofenilo hidroxietil ) amino] propoxi 134 2,3- 3- [propargil (2- difluorofenilo hidroxietil ) amino] propoxi 135 2,3- 3- [isobutil (2- difluorofenil hidroxietil ) amino] propoxi 136 2,3- 3- [neopentil (2- difluorofenilo hidroxietil ) amino ] propoxi Tabla 6 (xxii) Compuesto R Y Z 137 3- 3-(4- (1- (2- fluorofenilo metilpiperazin-1- hidroxietil ) - il) propoxi piperidin-4- il ) oxi 138 3- metoxi ( 1-metil- fluorofenilo piperidin- - il ) oxi 139 2,3- metoxi metoxi difluorofenil o 140 2,3- 2-metoxietoxi 2-metoxietoxi difluorofenil o 141 2,3- 2-metoxietoxi isopropoxi difluorofenil o 142 3- 2-metoxietoxi isopropoxi fluorofenilo 143 3- metoxi (1-metil- fluorofenilo piperidin-4 - il ) oxi 144 3- metoxi metoxi fluorofenilo 145 3- 2-metoxietoxi 2-metoxietoxi fluorofenilo Tabla 7 (xxüi) Compuesto X Y 146 3- 3-[ (2- fluorofenilo hidroxietil) (isobutil) amino] propo xi 147 2,3- 3-[ (2- difluorofeni hidroxietil ) (isobutil ) amino] propo lo xi EJEMPLO 1 Preparación del compuesto 1 de la tabla 1 -2- (3-{ [6-metoxi-7- (3-morfolin-4-ilpropoxi) quinazolin-4-il] amino} -lH-pirazol-5- il) -W-fenilacetamida Ácido ( 5- ( ( 6-metoxi-7- ( 3-morfolin-4-ilpropoxi ) -quinazolin-4-il) amino) -lfí-pirazol-3-il ) acético (300 mg, 0.68 mmoles) en dimetilformamida (5 mi) se hizo reaccionar con anilina (62 ul, 0.68 mmoles) en presencia de hexafuorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) N, , ' , N -tetrametil-uronio (260 mg, 0.68 mmoles) y diisopropiletilamina (420 µ?, 2.38 mmoles) a 40°C durante 36 horas. el solvente se evaporó al vacio, se añadió agua al residuo y la mezcla se acidificó (con ácido clorhídrico 6.0 N) a pH 3-4. el agua se evaporó y el residuo se disolvió en metanol, absorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. Elución con metanol: amoníaco: diclorometano (9:1:90) para producir el compuesto 1 de la tabla 1 (216 mg, 62% de rendimiento) . 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.92 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.55-7.62 (m, 3H) , 7.20-7.25 (m, 3H) , 7.03 (m, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 4.28 (m, 2H) , 3.95-4.05 (m, 2H) , 3.97 (m, 3H) , 3.79 (s, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3.45-3.55 (m, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 3.12 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H) ; MS (+ve EST):518.6 (M+H)+. Ácido (5- ( ( 6-metoxi-7- ( 3-morfolin-4 -ilpropoxi ) -quinazolin-4-il ) amino) -ltf-pirazol-3-il ) acético, usado como el material de partida, se obtuvo como sigue: a) 4-Cloro-6-metoxi-7- ( 3-morfolin-4-ilpropoxi ) -quinazolina (227 mg, 0.64 mmoles) en pentan-2-il (12 mi) y ácido clorhídrico 6.0 N (0.25 mi, 1.5 mmoles) se calentaron a 120°C durante 2 horas en presencia de ( 5-amino-lH-pirazol-3-il)acético de metilo (100 mg, 0.64 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió, el sólido se recogió mediante filtración, se secó y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol: amoníaco: diclorometano (9:1:90) para producir ( 5- (( 6-metoxi-7- ( 3-morfolin-4-ilpropoxi) quinazolin-4-il ) amino) -lH-pirazol-3-il ) acetato de metilo (251 mg, 85% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) ; 8.30 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H), 6.82 (s, 1H) , 4.32 (m, 2H) , 4.01-4.10 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H) , 3.70-3.80 (m, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.50-3.60 (m, 2H), 3.35 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 2.28-2.40 (m, 2H) : MS (+ve EST) :457.6 (M+H)+. b) ( 5- ( ( 6-metoxi-7- ( 3-morfolin-4 -ilpropoxi ) - quinazolin-4-il) amino) -lH-pirazol-3-il ) acetato de metilo (2.44 g, 5.35 mmoles) en metanol (61 mi) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2.0 N (61 mi, 122 mmoles) se calentaron a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió, el metanol se evaporó al vacio y se añadió ácido clorhídrico 6.0 N ( para acidificar la mezcla a pH 3-4). El metanol residual se evaporó al vacío, y el sólido se purificó mediante cromatografía sobre un copolímero Oasis (Waters) para producir ácido 5- (( 6-metoxi-7- ( 3-morfolin-4-ilpropoxi) quinazolin-4-il ) amino) -lH-pirazol-3-il ) acético (1.64 g, 36% de rendimiento): 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H) , 3.80 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 4.31 (m, 2H) , 4.09 (m, 2H) , 4.08 (s, 3H) , 3.75 (s, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 3.50-3.60 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H) , 2.20-2.38 (m, 2H) : MS (+ve EST):443.6 (M+H)+.

EJEMPLO 2 Preparación del compuesto 2 de la tabla 1 -N- (3-fluorofenil) - 2- (3-{ [6-metoxi-7- (3-morfolin-4-ilpropoxi) quinazolin-4- il] amino} -lH-pirazol-5-il) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1, pero iniciando con 3-fluoroanilina (37 µ?, 0.41 mmoles) produjo el compuesto 2 de la tabla 1 (34 mg, 19% de rendimiento) : ^-RMN (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H) , 3.80 (s, 1H) , 7.60-7.70 (m, 1H) , 7.32-7.42 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 6.85-6.92 (m, 1H), 6.83 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.00-4.10 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 3.50-3.60 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H), 3.16 (m, 2H) , 2.25-2.40 (m, 2H) . MS (+ve EST):536.6 (M+H)+.

EJEMPLO 3 Preparación del compuesto 3 de la tabla -2 2-(3-([7-(3- cloropropoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino} -lH-pirazol-5- il) -N- (3-fluorofenil) acetamida Ácido (5- ( (7- ( 3-cloropropoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino) -lH-pirazol-3-il ) acético (7.83 g, 20 mmoles) en dimetilformamida (78 mi) se hizo reaccionar con 3- luoroanilina (2.44 g, 22 mmoles) en presencia de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (4.2 g, 22 mmoles), 2-hidroxipiridin-l-óxido (2.22 g, 20 mmoles) y diisopropiletilamina (2.8 g, 22 mmoles) a 50°C durante 1.7 horas. El solvente se removió mediante evaporación al vacio, el residuo se trituró con agua (dos veces) y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (95:3 a 85:15) para dar el compuesto 3 de la tabla 2 (4.5 g, 46% de rendimiento) como un sólido beige . 1H-RMN (DMSO d5, ): 8.47 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.60-7.68 (m, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.20-7.30 (s, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.84 (m, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 2.26 (m, 2H) . MS (+ve EST):485.6 (M+H)+. Ácido (5- ( (7- ( 3-cloropropoxi ) -6-metoxiqunazolin-4-il) amino) -lH-pirazol-3-) acético se usó como el material de partida, y se obtuvo como sigue: a) Una mezcla de 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehido (157 g, 649 mmoles), acetato de sodio (106 g, 1.29 moles), clorhidrato de hidroxilamina (90 g, 1.29 moles) y ácido acético (500 mi) se calentó a reflujo durante 21 horas. El solvente se evaporó y se añadió hielo/agua (1000 mi) al residuo formando un sólido pegajoso. La mezcla se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de sodio después se extrajo con diclorometano (2 x 500 mi). La solución orgánica se lavó con hidróxido de sodio 1.0 N (100 mi), salmuera (100 mi) y luego se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente al vacio, la trituración del residuo con hexano : acetato de etilo (3:1) y la recolección del sólido mediante filtración por succión produjeron 4-benciloxi-3-metoxibenzonitrilo (123 g, 80% de rendimiento) como un sólido café . 1H-RMN (DMSO d6) : 7.38 (m, 7H) , 7.19 (m, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) : MS (-veESI) : 238 (M-H~ . b) Ácido acético (17 mi) se añadió lentamente a ácido nítrico (40 mi, 440 mmoles) a 5°C. 4 -Benciloxi-3-metoxibenzonitrilo (10 g, 42 mmoles) en polvo se añadió y la mezcla se calentó a 23°C durante 10 minutos. Ocurrió una exotermia y la temperatura se controló a <30°C usando un baño de hielo. La mezcla se agitó a 23°C durante 20 horas y luego se vertió en hielo/agua (1000 mi). Después de agitar durante dos horas el sólido amarillo se recogió mediante filtración por succión, se lavó con agua y se secó para producir 4-benciloxi-3-metoxi-6-nitrobenzonitrilo (10.1 g, 85% de rendimiento) como un sólido amarillo: XH-RMN (DMSO d6) : 7.95 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.40 (m, 5H) , 5.30 (s, 2H) , 3.95 (s, 3H) : MS (-veESI) : 283 (M-H~ ) . c) Una mezcla de 4-benciloxi-3-metoxi-6-nitrobenzonitrilo (46 g, 162 mmoles) , bicarbonato de sodio (95 g, 1.13 moles), agua (750 mi), diclorometano (550 mi) y cloruro de tetrabutilamonio (30 g, 108 mmoles) se agitó rápidamente a 20°C y se trató por porciones con ditionita de sodio (66 g, 379 mmoles) durante 2 horas. La mezcla se agitó durante 1 hora adicional y luego las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 200 mi) y la solución orgánica combinada se lavó con agua (300 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró a 250 mi y se añadió ácido clorhídrico 4.0 N en 1,4-dioxano (150 mi, 0.6 moles) . La reacción se diluyó después con éter dietilico (100 mi) y se enfrió sobre hielo. El sólido resultante se recogió mediante filtración por succión y se lavó con éter dietilico. El sólido se agitó en metanol (1000 mi) y se añadió solución de bicarbonato de sodio (800 mi) (pH 8) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido se recogió mediante filtración por succión, se lavó con agua, se añadió metanol y se secó al vacío para producir 2-amino-4- (benciloxi) -5-metoxibenzonitrilo (34 g, 82% de rendimiento) como un sólido café claro: 1H-R N (DMSO d6) : "7.40 (M, 5h) , 6.90 (S, lh) , 6.50 (S, lh) , 5.60 (BR S, 2h) , 5.02 (S, 2h) , 3.65 (s, 3H) : MS (tveESI) : 254 (M+H+) . d) 2-Amino-4- (benciloxi) -5-metoxibenzonitrilo (100 g, 394 mmoles) en tolueno (1400 mi) se trató con dimetilacetal de dimetilformamida (100 mi, 940 mmoles) a reflujo con destilación lenta del solvente para mantener la temperatura interna a 105°C. Después de 3 horas la solución se enfrió y se filtró para remover una cantidad pequeña de sólido. El filtrado se evaporó al vacío, el residuo se trituró con éter dietilico, el sólido se recogió mediante filtración por succión y se secó al vacío para producir N'- ( 5- (benciloxi ) -2-ciano-4-metoxifenil ) -N,N-dimetilimidoformamida (110 g, 90% de rendimiento) como un sólido café: XH-RMN (DMSO d6) : 7.90 (s, 1H) , 7.40 (m, 5H) , 7.10 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 3.70 (s, 3H), 3.02 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 310 (M+H) + MS (-veESI) : 308 (M-H) ~ e) N'- (5- (benciloxi) -2-ciano-4 -metoxifenil-A/,A7-dimetilimidofor ami da (110 g, 356 mmoles) y ácido trifluoroacético (600 mi) se calentaron a reflujo durante 15 minutos. La reacción se evaporó al vacío y luego se llevó a azeotropía con tolueno. El residuo se trituró con éter dietílico y el sólido se recogió mediante filtración por succión. El sólido se secó al vacío para producir N' (2-ciano-5-hidroxi-4-metoxifenil) -N, N-dimetilimidoformamida (112 g, 95% de rendimiento) como una sal trifluoroacetato café claro : 1H-RMN (DMSO d6) : 8.39 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H), 3.80 (s, 3H) , 3.25 (s, 3H) , 3.17 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 220 (M+H) + MS (-veESI) : 218 (M-H) " f) Una mezcla de W- (2-ciano-5-hidroxi-4 - metoxifenil) -AJ, N-dimetilimidoformamida (21.9 g, 66 mmoles), carbonato de cesio (998 g, 300 mmoles) y l-bromo-3-cloropropano (11 mi, 110 mmoles) en acetonitrilo (300 mi) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se evaporó al vacio. Se añadió agua (200 mi) y esto se extrajo con diclorometano (2 x 150 mi) . La solución orgánica se lavó con salmuera (50 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se trituró con éter dietilico. El sólido se recogió mediante filtración por succión y se secó al vacio para producir N'- (5- (3-cloropropoxi) -2-ciano-4-metoxifenil) -W,W-dimetilimidoformamida (17.7 g, 91% de rendimiento) como un sólido blanco: ^-RMN (DMSO d6) : 8.89 (s, 1H), 7.07 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.77 (t, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 2.18 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 296.4 (M+H)+ g) N' - (5- (3-cloropropoxi) -2-ciano-4-metoxifenil ) -N, N-dimetilimidoformamida (230 mg, 0.78 mmoles) en ácido acético (0.7 mi) se calentó con ( 5-aminolH-pirazol-3- il)acetato de metilo (110 mg, 0.74 mmoles) a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió, el ácido acético se evaporó al vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol: amoníaco: diclorometano (9:1:90), para producir ( 5- (( 7- ( 3-cloropropoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-il) amino) -lH-pirazol-3-il ) acetato de metilo (219 mg, 69% de rendimiento) como un sólido color crema : 1H-RMN (DMSO d6 TFA): 8.93 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H) , 4.02 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.75-3.85 (m, s, 4H) , 3.65 (s, 3H) , 2.30 (m, 2H) , 1.90 (s, 3H) : MS (+veESI) : 406.5 (M+H) + h ) ( 5- ( ( 7- ( 3-Cloropropoxi ) -6-metoxiquinazolin-4 -il) amino) -lH-pirazol-3-il) acetato de metilo (100 mg, 0.247 mmoles) en tetrahidrofurano (1.2 mi) /agua (0.6 mi) se agitó con hidróxido de litio (21 mg, 0.493 mmoles) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 6.0 N a pH 4 y el sólido se recuperó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para producir ácido (5- ( (7- ( 3-cloropropoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino) -1H-pirazol-3-il ) acético (72 mg, 75% de rendimiento) como un sólido beige: 1H-RMN (DMSO d6 TFA): 8.95 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H) , 4.33 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.83 (m, 2H), 3.74 (s, 2H) , 2.40-2.05 (m, 2H) : MS (+veESI): 392.5, 394.5 (M+H)+ Como alternativa, N' - (5- (3-cloropropoxi) -2-ciano-4- metoxifenil ) -N, N-dimetilimidoformamida (14.78 g, 50 mmoles) en ácido acético (40 mi) se calentó a reflujo con ácido (5-amino-lH-pirazol-3-il) acético (8.1 g, 57.5 mmoles) durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se añadió agua (250 mi) a la mezcla y el sólido se recuperó mediante filtración por succión. El sólido se lavó con 1) agua, ii) acetato de etilo e iii) éter dietilico y se secó al vacio a 50°C para producir ácido (5- ((7- (3-cloropropoxi ) -6-metoxi-quinazolin-4-il ) amino) -lH-pirazol-3-il)acético como un sólido amarillo ¡13.6 g, 69% de rendimiento . i) Ácido ( 5-Amino-lH-pirazol-3-il ) acético (3.02 g, 0.22 mmoles) en metanol (32 mi) se añadió a una mezcla de metanol (32 mi) y cloruro de tionilo (3.15 mi) a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas, se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol: amoníaco: diclorometano (9:1:90), para producir ( 5-amino-lH-pirazol-3-il) acetato de metilo (1.58 g, 48% de rendimiento): 1H-RMN (CDC13) : 5.52 (s; 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.61 (s, 2H) .

EJEMPLO 4 Preparación del compuesto 4 de la tabla 2 -2- (3- { [7- (3- cloropropoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino} -lH-pirazol-5- il) -N- (3 , 5-difluorofenil) acetamida Una suspensión de ácido 3- { [ 7- ( 3-cloropropoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-il ] amino } -lfí-pirazol-5-il ) acético (3.91 g, 10 mmoles) en dimetilformamida (20 mi) se hizo reaccionar con 3, 5-difluoroanilina (1.42 g, 11 mmoles) en presencia de clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (2.01 g, 10.5 mmoles) y 2-hidroxipiridin-l-óxido (1.11 g, 10 mmoles) a 60°C durante 1.75 horas. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se trituró dos veces con agua. La pasta húmeda resultante se disolvió en una mezcla de diclorometano : metanol (80:20), se absorbió sobre un gel de sílice y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano : metanol (95:5 a 85:15) para producir el compuesto 4 de la tabla 2 (2.45 g, 49% de rendimiento) como un sólido beige: 1H-RMN (DMSO d6 ): 8.74 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 6.94 (t, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.27 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H), 3.83 (m, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 2.27 (m, 2H) : MS (+veESI) : 503.5, 505.5 (M+H)+ EJEMPLO 5 Preparación del compuesto 5 de la tabla 2 -2- (3- { [7- (3- cloropropoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino} -lH-pirazol-5- il) -N- (2 , 3-difluorofenil) acetamida Ácido 3-{ [7- ( 3-cloropropoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino } -lH-pirazol-5-il) acético (3.91 g, 10 inmoles) se suspendió en piridina (20 mi) en presencia de 2,3-difluoroanilina (1.55 g, 12 mmoles) bajo atmósfera de argón a 0°C. Se añadió lentamente oxicloruro de fósforo (1.53 g, 10 mmoles) en acetato de etilo (2 mi) a 0°C y la mezcla resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mi) y éter dietílico (50 mi) dando como resultado la precipitación de un sólido rojo. El sólido se recuperó mediante filtración por succión, se secó y se volvió a suspender en agua (100 mi) . La mezcla se enfrió a 0°C y el pH se ajustó a 7 mediante la adición de solución acuosa de hidróxido de amonio 1.5 N. Después de 15 minutos de agitación, el sólido se recuperó, se secó y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano : metanol (95/5) y la polaridad incrementada a diclorometano : amoníaco metanólico (95:2) produjo el compuesto 5 de la tabla 2 como un sólido rosa (2.55 g, 50% de rendimiento) : ^-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.94 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , .73 (m, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.15-7.22 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , .30 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.94 (s, 2H) , 3.84 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) : MS (+veESI) : 503.9 (M+H)+ EJEMPLO 6 Preparación del compuesto 6 de la tabla 2 -N- (3-clorofenil) - 2- (3- { [7- (3-cloropropoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino} -1H- pirazol-5-il) acetamida Ácido 3-{ [7- (3-cloropropoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il ] amino } -lH-pirazol-5-i 1 ) acético (1.3 g, 3 mmoles) se disolvió en dimetilformamida (13 mi) y se hizo reaccionar con 3-cloroanilina (536 mg, 4.2 mmoles) en presencia de clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodimida (919 mg, 3.9 mmoles) y 2-hidroxipi idina- 1-óxido (433 mg, 3.9 mmoles) a 50°C durante 1.5 horas. El solvente se evaporó al vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano : metanol (95:5) y la polaridad incrementada a diclorometano:metanol (9:1) produjeron el compuesto 6 de la tabla 2 (710 mg, 47% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6 TFA): 8.94 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.13 (dd, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.32 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.84 (m, H) , 3.83 (s, 2H) , 2.30 (m, 2H) . MS (tveESI) : 501.44 (M+H) + EJEMPLO 7 Preparación del compuesto 7 de la tabla 3 -2- {3- [ (7-{3- [etil (2-hidroxietil) aminolpropoxi} -6-metoxiquinazolin-4- il)amino] -lH-pirazol-5-il} -N- (3-florofenil) acetamida 2 - ( 5- ( ( 7- ( 3-cloropropoxi ) - 6-metoxiquinazolin-4 -il ) amino) lH-pirazol-3-il ) -N- ( 3-fluurofenil ) acetamida (97 mg, 0.2 inmoles) en dimetilacetamida (1 mi) se hizo reaccionar con 2- ( etilamino) etanol (53 mg, 0.6 mmoles) a 90°C durante 8 horas. La mezcla se enfrió y se purificó mediante LCMS preparativa para producir el compuesto 7 de la tabla 3 (36 mg, 33% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.62-7.65 (m, 1H) , 7.25-7.40 (m, 3H) , 6.83-6.90 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.77 (m, 2H) , 3.20-3.40 (m, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 1.26 (t, 3H) . MS (+veESI) : 538.6 (M+H) + EJEMPLO 8 Preparación del compuesto 8 de la tabla 3 -N- (3-fluorofenil) -2- { 3- [ (7- {3- [ (2S) -2- (hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}-6- metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con L-prolinol (121 mg, 0.25 mmoles) produjo el compuesto 8 de la tabla 3 (86 mg, 62% de rendimiento) como un sólido blanquecino. 2H-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.95 (S, lh) , 8.29 (S, lh) , 7.60-7.70 (M, lh), 7.28-7.40 (M, 3h) , 6.85-6.92 (M, lh) , 6.82 (S, lh), 4.31 (M, 2h) , 4.00 (S, 3h) , 3.84 (S, 2h), 3.70-3.80 (M, lh), 3.50-3.70 (M, 4h), 3.10-3.30 (M, 2h) , 2.20-2.40 (M, 2h), 2.05-2.20 (M, lh) , 1.95-2.10 (M, lh) , 1.85-1.95 (M, lh) , 1.70-1.85 (M, lh) : MS (+veESI): 550.6 (M+H)+ EJEMPLO 9 Preparación del compuesto 9 de la tabla 3 -N- (3-fluorofenil) - 2- (3-{ [6-metoxi-7- (3-piperidin-l-ilpropoxi) quinazolin-4- il] amino} -lH-pirazol-5-il) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con (85 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 9 de la tabla 3 (31 mg, 23 % de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.54 (d, 2H), 3.27 (m, 2H) , 2.96 (m, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 1.84 (m, 2H) , 1.60-1.80 (m, 3H) , 1.42 (m, 1H) : MS (+veESI) : 534.6 (M+H) + EJEMPLO 10 Preparación del compuesto 10 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- (3-{ [6-metoxi-7- (3-pirrolidin-l- ilpropoxi) quinazolin-4-il] amino} -lH-pirazol-5-il) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con pirrolidina (71 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 10 de la tabla 3 (58 mg, 45% de rendimiento) . XH-RMN (DMSO d6 TFA): 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.35 (m, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 3.31 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 2.28 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) . MS (+veESI): 520.6 (M+H)+ EJEMPLO 11 Preparación del compuesto 11 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- (3-{ [7- { 3- [ (2-hidroxietil) amino]propoxi}-6- metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con etanol amina (61 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 11 de la tabla 3 (80 mg, 77% de rendimiento) . 1H-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.37 (d, 1H), 7.34 (m, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.68 (m, 2H), 3.16 (m, 2H) , 3.09 (m, 2H) , 2.21 (m, 2H) . S (+veESI) : 509.5 (M+H)+ EJEMPLO 12 Preparación del compuesto 12 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- { 3- [ (7- { 3- [ (2-hidroxi-l , 1-dime ile il) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H- pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con 2-amino-2-metil-l-propanol (89 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 12 de la tabla 3 (47 mg, 35% de rendimiento) . ^"H-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , .62 (m, 1H), 7.34 (ra, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H), 4.32 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.46 (s, H), 3.10 (m, 2H), 2.10 (m, 2H) , 1.24 (s, 6H) MS (+veESI) : 538.6 (M+H)+ EJEMPLO 13 Preparación del compuesto 13 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2- hidroxietil) (metil) amino] propoxi}-6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con 2- (metilamino) tanol (75 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 13 de la tabla 3 (88 mg, 67% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6 TFA) : 88.96 (s, 1H) , 8.3 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.35 (m, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.77 (t, 2H), 3.15-3.45 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.30 (m, 2H) . MS (+veESI) : 524.6 (M+H)+ EJEMPLO 14 Preparación del compuesto 14 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- (3-{ [7- (3-{ [1- (hidroximetil) -2- metil)propil] amino}propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino}- lH-pirazol-5-il) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con 2-amino-3-metilbutan-l-ol (103 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 14 de la tabla 3 (40 mg, 291 de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H), 7.65 (m, 2H) , 7.62 (s, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H), 4.32 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.75 (dd, 1H), 3.66 dd, 1H), 3.23 (m, 2H) ; 3.03 (m, 2H) , 2.27 (m, 2H) , 2.08 (m, 1H), 1.02 (d, 3H) , 0.97 (d, 3H) : S (+veESI) : 552.6 (M+H}+ EJEMPLO 15 Preparación del compuesto 15 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- [3- ( { 6-metoxi-7- [3- (4-metilpiperazin-l- il)propoxi] quinazolin-4-il}amino) -lH-pirazol-5-il] acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con 1-metilpiperazina (100 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 15 de la tabla 3 (51 mg, 37% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.31 (m, 2H) , 3.20-4.10 (m, 8H) , 4.01 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H), 3.40 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.30 (m, 2H) : MS (+veESI) : 549.6 (M+H) + EJEMPLO 16 Preparación del compuesto 17 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2-{3- [ (7-{3- [ (4-hidroxibutil) amino]propoxi}-6- metoxiquinazolin-4^il) amino] -lH-pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con 4-aminobutan-l-ol (89 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 17 de la tabla 3 (56 mg, 42% de rendimieto) : 1H-R N (DMSO d6 TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.34 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.45 (t, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 2.98 (m, 2H) , 2.20 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) . MS (+veESI) : 538.6 (M+H)+ EJEMPLO 17 Preparación del compuesto 14 de la tabla 3 -17- (3- fluorofenil)-2-(3-{ [7-(3-{ [1- (hidroximetil) -2- metil) ropil] amino}propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino} - lH-pirazol-5-il) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con 2-amino-3-metilbutan-l-ol (103 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 14 de la tabla 3 (40 mg, 29% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H), 7.65 (m, 2H) , 7.62 (s, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.32 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.75 (dd, 1H), 3.66 dd, 1H) , 3.23 (m, 2H) ; 3.03 (m, 2H) , 2.27 (m, 2H) , 2.08 (m, 1H), 1.02 (d, 3H) , 0.97 (d, 3H) : MS (+veESI) : 552.6 (M+H)+ EJEMPLO 18 Preparación del compuesto 18 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- [3- ({7- [3- (4-hidroxipiperidin-l-il) orpoxi] -6- metoxiquinazolin-4-illamino) -lH-pirazol-5-il] acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con piperidin-4-ol (101 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 18 de la tabla 3 (75 mg, 57% rendimiendo) : H-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.66 (m, 1H) , 3.55 (d, 1H), 3.40 (m, 1H) , 3.12-3.35 (m, 3H) , 3.00 (t, 1H) , 2.80 (m, 2H), 2.00 (m, 1H) , 1.75-1.95 (m, 2H) , 1.60 (m, 1H) . MS (+veESI) : 550.6 (M+H)+ EJEMPLO 19 Preparación del compuesto 19 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [2- (2-hidroxietil)piperidin-l- il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con 2- ( 2-hidroxi-etil ) piperidina (129 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 19 de la tabla 3 (63 mg, 44% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6 TFA): 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H), 7.34 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.30 (m, 2), 4.00 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.10-3.70 (m, 7H), 2.20-2.30 (m, 2H) , 2.00-2.20 (m, 1H) , 1.60-1.90 (m, 6H) , 1.50 (m, 1H) . MS (+veESI) : 578.7 (M+H)+ EJEMPLO 20 Preparación del compuesto 20 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2-{3- [ (7-{3- [4- (2-hidroxietil) piperazin-1- il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il } acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con 2-piperazin-l-iletanol (130 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 20 de la tabla 3 (69 mg, 48% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H), 7.36 (s, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 6.90 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H) , 2.70-4.10 (m, 8H) , 4.01 (s, 3H) , 3.85 (s, 1H) , 3.79 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 2.29 (m, 2H) : + MS (+veESI) : 579.6 (M+H) EJEMPLO 21 Preparación del compuesto 21 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2-{3- [ (7-{3- [4- (2-hidroxietil) iperidin-1- il ) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con 4- (2-hidroxietil) piperidina (129 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 21 de la tabla 3 (91 mg, 63% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.35 (m, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.55 (m, 2H) , 3.84 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 2.98 (m, 2H) , 2.28 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 1.70 (m, 1H) , 1.40 (m, 4H) : MS (+veESI) : 578.7 (M+H) + EJEMPLO 22 Preparación del compuesto 22 de la tabla 3 -N- (3-fluorofenil) -2- [3- ({7- [3- (3-hidroxipiperidin-l-il)propoxi] -6- metoxiquinazolin-4-il}amino) -lH-pirazol-5-il] acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con pipridin-3-ol (101 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 22 de la tabla 3 (65 mg, 47% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6 TFA): 8.96 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 2H) , 7.34 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.28 (m, 2H), 4.10 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.80-3.50 (m, 6H) , 1.30-2.40 (m, 6H) : MS (+veESI) : 550.6 (M+H)+ EJEMPLO 23 Preparación del compuesto 23 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2-{3-[ (7-{3-[ (2-hidroxibutil) amino] propoxi} -6- metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con l-aminobutan-2-ol (89 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 23 de la tabla 3 (79 mg, 59% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 6.90 (t, 1H) , 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.68 (m, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.09 (d, 1H) , 2.83 (t, 1H) , 2.25 (m, 2H), 1.45 (m, 2H) , 0.92 (t, 3H) : MS (+veESI) : 538.6 (M+H)+ EJEMPLO 24 Preparación del compuesto 24 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- { 3- [ (7-{3- [4- (hidroximetil) piperidin-1- il] propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con 4- (hidroximetil ) piperidin (115 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 24 de la tabla 3 (80 mg, 57% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.63 (m, 1H), 7.36 (m, 3H) , 6.90 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H) , 3.62 (d, 2H) , 3.32 (d, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 2.98 (t, 2H) , 2.29 (m, 2H), 1.90 (d, 2H) , 1.67 (m, 1H) , 1.42 (m, 2H) : MS (+veESI) : 56 .6 (M+H) + EJEMPLO 25 Preparación del compuesto 25 de la tabla 3 -N- (3- fluroofenil) -2- {3- [ (7-{3- [ (3-hidroxi-2 , 2- dimetilpropil) amino] propoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] - lH-pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con 3-amino-2 , 2-dimetilpropan-l-ol (103 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 25 en la talba 3 (63 mg, 46% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6 TFA): 8.96 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 6.90 (t, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.30 (t, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.29 (s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.92 (t, 2H) , 2.28 (m, 2H) , 0.95 (s, 6H) : MS (+veESI) : 552.7 (M+H)+ EJEMPLO 26 Preparación del compuesto 26 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- (3-{ [7- (3-{ [1- (hidroximetil) ciclopentil] amino}propoxi) -6-metoxiquinazolin- 4-il] amino} -lH-pirazol-5-il) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con ( 1-amino-ciclopentil ) metanol (115 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 26 de la tabla 3 (69 mg, 49% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H) , 6.90 (t, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.32 (t, 2H)r 4.01 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.12 (m, 2H), 2.23 (m, 2H) , 1.68-1.83 (m, 6H) , 1.59 (m, 2H) : MS (+veESI) : 564.6 (M+H)+ EJEMPLO 27 Preparación del compuesto 27 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- {3- [ (7-{3- [ (2H) -2- (hidroximetil)pirrolidin-l- il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con D-prolinol (101 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 27 de la tabla 3 (61 mg, 44% de rendimiento: 1H-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 6.90 (t, 1H) , 6.84 (S,1H), 4.31 (t, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.77 (m, 1H), 3.53-3.68 (m, 4H) , 3.15-3.30 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 2.13 (m, 1H), 2.02 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) . MS (+veESI) : 550.6 (M+H) + EJEMPLO 28 Preparación del compuesto 28 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- (3- { [7- (3-{ [ (2S) -2- hidroxipropil] amino Ipropoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino} - lH-pirazol-5-il) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con (S) - ( + ) -l-aminopropan-2-ol (75 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 28 de la tabla 3 (70 mg, 53% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6 TFA): 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 6.90 (t, 1H) , 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.05 (dd, 1H) , 2.83 (dd, 1H) , 2.23 (m, 2H) , 1.15 (d, 3H) : MS (+veESI) : 524.6 (M+H) + EJEMPLO 29 Preparación del compuesto 29 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil)-2-(3-{ [7-(3-{ [ (2R) -2- hidroxipropil] amino }propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino} - lfl-pirazol-5-il) ace amida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con (R) - (-) -l-aminopropan-2-ol (75 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 29 de la tabla 3 (80 mg, 61% de rendimiento): XH-RMN (DMSO d5 TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.31-7.40 (m, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 6.90 (t, 1H) , 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.95 (m, 1H) , 3.85 (s, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 3.06 (d, 1H) , 2.85 (dd, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.14 (d, 3H) : MS (+veESI) : 52 .6 (M+H) + EJEMPLO 30 Preparación del compuesto 30 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2-{3- [ (7-{3- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l- il] propoxi} -6-metoxi uinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con (S) - (-) -3-hidroxipirrolidin (87 mg, 1 mmole) produjo el compuesto 30 de la tabla 3 (84 mg, 63% de rendimiento) : XH-RMN (DIVISO d6 TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.88 (t, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.43-4.51 (m, 1H) , 4.29 (m, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 3.75 (m, 2H), 3.02-3.53 (m, 4H) , 2.27 (m, 3H), 1.85-2.04 (m, 1H) . MS (+veESI) : 536.6 (M+H) + EJEMPLO 31 Preparación del compuesto 31 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- { 3- [ (7-{3- [ (3R) -3-hidroxipirrolidin-l- il] propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il } acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con (R) - (+) -3-hidroxipirrolidin (87 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 31 de la tabla 3 (70 mg, 52% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6 TFA): 10.45 (s, 1H) , 10.18 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.98 (br s, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.32-7.41 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 6.91 (t, 1H) , 6.83 (br s, 1H) , 4.69 (s, 1H), 4.15-4.24 (m, 3H), 3.94 (s, 3H) , 3.76 (s, 2H), 2.72 (dd, 1H) , 2.41-2.64 (m, 4H) , 2.34 (dd, 1H) , 1.91- 2.04 (m, 3H) , 1.55 (m, 1H) : MS (+veESI) : 536.6 (M+H) EJEMPLO 32 Preparación del compuesto 32 de la tabla 3 -2-{3- [ (7-{3- [ (2- fluoroetil) (2-hidroxietil) amino] propoxi}-6-metoxiquinazolin- 4-il) amino] -lH-pirazol-5-il}-N- (3-fluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con 2- ( (2-fluoroetil ) amino) etanol (180 mg, 1.68 mmoles) y llevando a cabo la reacción en N-metilpirrolidinona a 100°C durante 8 horas produjo el compuesto 32 de la tabla 3 (12 mg, 5% de rendimiento): 1H-RMN (DMSO d6 ): 10.45 (s, 1H) , 10.18 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.91 (t, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.54 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.37 (t, 1H) , 4.18 (t, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.77 (s, 2H), 3.46 (dd, 2H) , 2.78 (t, 1H) , 2.70 (t, 1H) , 2.60 (t, 2H) , 2.52 (t, 2H) , 1.92 (m, 2H) : MS (+veESI) : 556.4 (M+H)+. 2- ( (2-fluoroetil) amino) etanol se usó como material de partida y se obtuvo como sigue: Carbonato de potasio (22 g, 159 mmoles) se añadió a una solución de etanolamina (4.75 mi, 78.7 mmoles) y 1-bromo- 2-fluoroetano (10.0 g, 78.7 mmoles) en dioxano (100 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 10 horas. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gelde sílice. La elución con diclorometano : metanol (95:5) y polaridad incrementada a diclorometano: metanol : amoniaco (90:5:5) produjo 2- ( (2-fluoroetil ) amino) etanol (7.94 g, 74% de rendimiento). Este compuesto se urificó más mediante destilación bajo presión reducida para dar 2- ( (2-fluoroetil) amino) etanol (3.44 g, 32% de rendimiento) : ^-R N (DMSO d6 TFA) : 9.94 (br s, 1H) , 4.79 (t, 1H) , 4.68 (t, 1H), 3.67 (t, 2H) , 3.37 (d, 1H) , 3.30 (d, 1H) , 3.07 (d, 2H) .

EJEMPLO 33 Preparación del compuesto 33 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- {3- [ (7- {2- [1- (2-hidroxietil) piperidin-4- il] etoxi) -6-metoxiqunazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il}acetamida 2-{3- [ (7- {2- [1- (2-ter-butoxietil)piperidin-4- il] etoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il } -N- (3-fluorofenil) acetamida (160 mg, 0.25 mmoles) se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético (3 mi) en diclorometano (3 mi) a 4C°C durante 1 hora. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en una mezcla de diclorometano : metanol .

Se añadió cloruro de hidrógeno (2.0 N en éter, 0.4 mi) dando como resultado la precipitación de un sólido beige que se usó y se purificó mediante LCMS preparativa para producir el compuesto 33 de la tabla 3 como un sólido beige (95 mg, 58% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.94 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.63 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.89 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.24 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.76 (m, 2H) , 3.52 (d, 2H) , 3.26 (m, 1H) , 3.14 (m, 2H) , 2.98 (t, 2H) , 1.94 (d, 2H) , 1.81 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) : MS (+veESI) : 564.2 (M+H)+. 2-{ 3- [ (7- { 2- [1- ( 2- ter-butoxietll ) piperidin-4-il ] etoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -líí-pirazol-5-il } -?7- (3-fluorofenil) acetamida se usó como material de partida y se obtuvo como sigue: a) 4- (2-hidroxietil) piperidina (1.94 g, 15 mmoles) en dimetilformamida (20 mi) se hizo reaccionar con 2- (2-bromoetoxi) -2-metilpropano (3.13 g, 17.3 mmoles) a 50°C durante 15 horas. La mezcla se enfrió y el sólido se removió mediante filtración. El sólido se lavó con acetato de etilo y los orgánicos se lavaron cona gua, se secaorn (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar 2-(l-(2-ter- butoxietil) piperidin-4-il) etanol como un aceite amarillo (2.35 g, 100% de rendimiento): 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 3.63 (m, 2H) , 3.40-3.50 (m, 4H) , 3.20 (m, 2H) , 2.93 (t, 2H) , 1.84 (d, 2H) , 1.50-1.70 (m, 1H), 3.10-1.45 (4H), 1.18 (s, 9H) . b) N' - ( 2-ciano-5-hidroxi-4-metoxifenil ) -N, N-dimetilimidoformamida (876 mg, 4 mmoles) en diclorometano (2 mi) se hizo reaccionar con 2- (1- (2-ter-butoxietil) piperidin-4-il)etanol (916 mg, 4.4 mmoles) en presencia de trifenilfosfina (1.2 g, 4.6 mmoles) mediante la adición lenta de una solución de azodicarboxilato de di- ter-butilo (1.058 g, 4.6 mmoles) en diclorometano (5 mi) . La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía. La elución con diclorometano : acetato de etilo:metanol (5:4:1) produjo N'- ( 5- { 2- [ 1- ( 2-ter-butoxietil) piperidin-4-il] etoxi } -2-ciano-4-meto ifenil) -N,N-dimetilimidoformamida (720 mg, 42% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.54 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.64 (m, 2H) , 3.53 (d, 2H) , 3.37 (s, 3H), 3.33 (m, 1H) , 3.27 (s, 3H) , 3.21 (m, 2H) , 2.98 (t, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H) , 1.60-1.80 (m, 2H) , 1.30-1.60 (m, 2H) , 1.18 (s, 9H) : S (+veESI) : 431.28 (M+H)+. c) N'- (5- {2- [1- (2-ter-butoxietil) piperidin- 4- il] etoxi } -2-ciano-4-metoxifenil) -W,W-dimetilimidoformamida (654 mg, 1.5 mmoles) en ácido acético (1.35 mi) se calentó con ácido ( 3-amino-lH-pirazol-5-il ) acético (214 mg, 1.52 mmoles) a reflujo durante 45 minutos. Se evaporó ácido acético y el residuo se recogió en una mezcla de diclorometano : metanol . Se añadió un exceso de diisopropiletilamina, y el solvente se evaporó al vacio. Se añadió diclorometano al sólido, el cual fue filtrado y secado para producir ácido { 3- [ (7-{2- [1- ( 2- er-butoxietil ) piperidin-4-il]etoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il}acético como un polvo blanco (530 mg, 66% de rendimiento) : 1H-RMN (D SO d6 ) : 8.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.27 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.74 (s, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3.52 (d, 2H) , 3.20-3.30 (m, 3H) , 2.99 (t, 2H), 1.98 (d, 2H), 1.9-1.7 (m, 2H) , 1.5 (m, 2H) , 1.82 (s, 9H) : MS (+veESI) : 527.2 ( +H)+. d) Ácido { 3- [ (7-{ 2- [1- (2-ter-butoxietil) piperidin- 4-il] etoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -ltf-pirazol-5- il) acético (210 mg, 0.4 mmoles) en dimetilformamida (2.1 mi) se hizo reaccionar con 3-fluoroanilina (58 mg, 0.52 mmoles) en presencia de clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3- etilcarbodiimida (107 mg, 0.56 mmoles) y 2-hidroxipiridin-l- óxido (53 mg, 0.48 mmoles) a 55°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano (7 mi) y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano:metanol (9:1) y la polaridad incrementada a diclorometano : metanol : amoníaco (9:1:0.1) produ o 2-{3-[(7-{2-[l- (2- ter-butoxietil ) piperidin-4-il] etoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lfí-pirazol-5-il } -N- ( 3-fluorofeníl) acetamida (162 mg, 65% de rendimiento) como un sólido rosa claro: 1H-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.94 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H), 7.63 (m, 1H) , 7.32-7.40 (m, 3H) , 6.89 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.99 (s, 3H) , 3.84 (s, 2H) , 3.64 (m, 2H) , 3.51 (d, 2H) , 3.10-3.30 (m, 3H) , 2.99 (t, 2H) , 1.97 (d, 2H) , 1.60-1.95 (m, 2H), 1.78 (s, 9H) ; 1.51 (m, 2H) : MS (+veESI) : 620.3 (M+H)+.

EJEMPLO 34 Preparación del compuesto 34 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil)-2-{3-[ (7-{3-[(2- hidroxietil) (propil) amino]propoxi ) -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con 2- (propilamino) etanol (160 mg, 1.55 inmoles) y llevando a cabo la reacción en N-metilpirrolidinona (2.5 mi) en presencia de yoduro de potasio (103 mg, 0.62 mmoles) a 60°C durante 8 horas produjo el compuesto 34 de la tabla 3 (21 mg, 12% de rendimiento: 1H-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.98 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 6.91 (t, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 4.32 (t, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.35 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 2.29 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) : MS (+veESI) :552.2 (M+H)+.

EJEMPLO 35 Preparación del compuesto 35 de la tabla 3 N- (3-fluorofenil) - 2-{ 3- [ (7- { 3- [ (2-hidroxietil) (isopropil) amino]propoxi } -6- metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 34, pero iniciando con 2- (isopropilamino) etanol (160 mg, 1.55 mmoles) produjo el compuesto 35 de la tabla 3 (98 mg, 57% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6 TFA): 8.98 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.66 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 6.92 (t, 1H) , 6.85 (s, 1H), 4.33 (t, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 3.79 (m, 2H), 3.33 (m, 4H) , 3.17 (m, 1H) , 2.33 (m, 2H) , 1.31 (t, 6H) : MS (+veESI) :552.2 (M+H)+.

EJEMPLO 36 Preparación del compuesto 36 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- { 3- [ (7- { 3- [ (2- hidroxietil) (isobutil) aminolpropoxi} -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lff-pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 34, pero iniciando con 2- ( isobutilamino) etanol (181 mg, 1.55 mmoles) produjo el compuesto 36 de la tabla 3 (101 mg, 57% de rendimiento) : JH-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 6.90 (t, 1H) , 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.84 (s, 2H) , 3.80 (t, 2H), 3.37 (t, 2H) , 3.28 (t, 2H) , 3.00-3.15 (m, 2H) , 2.29 (m, 2H), 2.12 (m, 2H) , 1.00 (d, 6H) : MS (+veESI) : 566.3 (M+H)+. 2- ( isobutilamino) etanol usado como material de partida se preparó como sigue: Óxido de etileno (5.28 g, 120 mmoles) en metanol (14 mi), enfriado a -60°C, se añadió lentamente a una solución de isobutilamina (30.7 g, 420 mmoles) en metanol (100 mi) a -65°C bajo argón. La mezcla se dejó agitar a la temperatura ambiente durante 17 horas; se concentró y el aceite residual se purificó mediante destilación (130°C @0.5 mm Hg) para producir 2- ( isobutilaraino) etanol (11 g, 78% de rendimiento) . 1H-RMN (DMSO d6) : 4.40 (m, 1H) , 3.42 (m, 2), 2.50 (m, 2H) , 2.30 (d, 2H) , 1.63 (m, 1H) , 0.85 (d, 6H) .

EJEMPLO 37 Preparación del compuesto 37 de la tabla 3 -2- { 3- [ (7- { 3- [ (2 , 2-dimetilpropil) (2-hidroxietil) amino]propoxi}-6- metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il}-N- (3- fluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 34, pero iniciando con 2- (2, 2-dimetilpropil ) amino) etanol (203 mg, 1.55 mmoles) produjo el compuesto 37 de la tabla 3 (111 mg, 61% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 6.90 (t, 1H) , 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.84 (s, 2H) , 3.83 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.32 (t, 2H) , 3.20 (dd, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 1.07 (s, 9H) . MS (+veESI) :580.3 (M+H)+. 2- ( (2 , 2-Dimetilpropil ) amino) etanol usado como material de partida se obtuv o como sigue: Óxido de etileno (2.5 mi, 5.0 mmoles) enfriado a -20°C se añadió lentamente a una solución de (2,2-dimetilpropil ) amina (13 g, 150 mmoles) en metanol (15 mi) a -30°C bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante destilación (p.b. 132°C@ 9 mm Hg) para producir 2- ( ( 2 , 2-dimetilpropil ) amino) etanol (6.4 g, 97% de rendimiento) : 1H-RMN (D SO d6 TFA) : 3.70 (m, 2H) , 3.02 (m, 2H) , 2.81 (m, 2H) , 0.98 (s, 9H) .

EJEMPLO 38 Preparación del compuesto 38 de la tabla 3 -2- { 3- [ (7- { 3- [alil (2-hidroxietil) amino] propoxi} -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il}-N- (3-fluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 34, pero iniciando con 2- ( alilamino ) etanol (156 mg, 1.55 mmoles) produjo el compuesto 38 de la tabla 3 (33 mg, 19% de rendimiento) . 1H-RMN ( DMSO d5 TFA): 8.98 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 6.92 (t, 1H) , 6.85 (s, 1H), 6.01 (m, 1H) , 5.64 (d, 1H) , 5.58 (d, 1H) , 4.31 (t, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.92 (t, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.81 (t, 2H), 3.20-3.40 (m, 4H) , 2.31 (m, 2H) : MS (+veESI) : 550.2 (M+H)+. 2- (Alilamino) etanol usado como material de partida se obtuvo como sigue: Óxido de etileno (2.5 mi, 50 mmoles) enfriado a -20°C se añadió se añadió a una solución de alilamina (14 g, 250 mmoles) en metanol (20 mi) a -20°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, el solvente se evaporó y el aceite residual se purificó mediante destilación (p.b. 140°C @ 14 mmHg) para producir 2- (alilamino) etanol (4.2 g, 84% de rendimiento) . 1H-RMN (DMSO d6 TFA) : 5.80-5.86 (m, 1H) , 5.14 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.43 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 2.50 (m, 2H) .

EJEMPLO 39 Preparación del compuesto 39 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- [3- [ (7- {3- [ (2-hidroxietil) (prop-2-in-l- il) amino] ropox } -6-metoxiqunazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il } acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 34, pero iniciando con 2- (prop-2-in-l-ilamino) etanol (153 mg, 1.55 mmoles) produjo el compuesto 39 de la tabla 3 (48 mg, 28% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6 TFA): 8.96 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 6.90 (t, 1H) , 6.90 (s, 1H), 4.31 (t, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.90 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (t, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) . MS (+veESI) : 548.2 (M+H)+. 2- (Prop-2-in-l-ilamino) etanol usado como material de partida se obtuvo como sigue: Óxido de etileno (3.3 g, 75 mmoles) en metanol (10 mi) enfriado a -40°C se añadió lentamente a una solución de propargilamina (16.5 g, 300 mmoles) en metanol (60 mi) enfriada a -65°C bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante destilación para producir 2- (prop-2-in-l-ilamino) etanol (5- g, 67% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6 TFA) : 3.91 (m, 2H) , 3.65 (m, 3H) , 3.06 (m, 2H) .

EJEMPLO 40 Preparación del compuesto 40 de la tabla 3 -2- { 3- [ (7- { 3- [ciclopropil (2-hidroxietil) amino]propoxi} -6-metoxiquinazolin- 4-il) amino] -lH-pirazol-5-il } -N- (3-fluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 34, pero iniciando con 2- ( ciclopropilamino) etanol (156 mg, 1.55 mmoles, obtenido como se describe por Morrow, D, F et al. in J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9) produjo el compuesto 40 de la tabla 3 (22 mg, 13% de rendimiento) : 'H-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.97 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.33-7.42 (m, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 6.92 (t, 1H) , 6.85 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.02 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 3.79 (t, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 3.42 (t, 2H) , 2.97 (m, 1H) , 2.36 (m, 2H) , 1.04 (m, 2H) , 0.94 (m, 2H) : MS (+veESI) : 550.2 (M+H)+.

EJEMPLO 41 Preparación del compuesto 41 de la tabla 3 -2- { 3- [ (7- { 3- [ (ciclopropilmetil) (2-hidrxoetil) amino]propoxi}-6- metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il}-N- (3- fluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 34, pero iniciandocon 2- ( (ciclopropilmetil ) amino) etanol (178 mg, 1.55 mmoles) produjo el compuesto 41 de la tabla 3 (19 mg, 11% de rendimiento) . 1H-RMN (DMSO d6 TFA): 8.97 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.33-7.42 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 6.91 (t, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 4.32 (t, 2H),4.01 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 3.81 (t, 2H), 3.44 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.18 (t, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 1.16 (m, 1H), 0.61 (m, 2H) , 0.46 (m, 2H) : MS (+veESI) : 56 .2 (M+H)+. 2- ( (Ciclopropilmetil) amino) etanol usado como material de partida se obtuvo como sigue: a) Una solución de cloruro de etiloxalilo (4.2 mi, 37.6 mmoles) en diclorometano (35 mi) se añadió durante 30 minutos a una solución de ciclopropilmetilamina (3 mi, 34.6 mmoles) y trietilamina (7 mi) en diclorometano (35 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (20 mi) y el pH se ajustó a 3 usando ácido clorhídrico 2.0 N. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para producir [ (ciclopropilmetil ) amino] (oxo) acetato de etilo (5.9 g, 100% de rendimiento) : LH-RMN (CDC13) : 7.24 (br s, 1H) , 3.24 (m, 2H) , 1.43 (t, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.59 (m, 2H) , 0.29 (m, 2H) : MS (+veESI) : 172 (M+H) +. b) Una solución de [ (ciclopropilmetil) - amino] (oxo) acetato de etilo (5.9 g, 34.6 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mi) se añadió a temperatura ambiente a una mezcla de complejo de borano-tetrahidrofurano (130 mi de una solución 0.1 N en THF, 130 mmoles) y clorotrimetilsilano (34 mi, 268 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió metanol (20 mi) y la reacción se agitó durante 30 minutos más antes de la dilución con diclorometano seguida por la adición de una solución concentrada de ácido clorhídrico (4 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se hizo básica con amoníaco metanólico (7N) y el sólido resultante se filtró y se lavó con diclorometano . Las fases orgánicas se recuperaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano seguida por polaridad incrementada a diclorometano :metanol (95:5), diclorometano : amoníaco metanólico (9:1) produjo 2- ( (ciclopropilmetil) amino) etanol como un líquido amarillo claro (2.99 g, 75% de rendimiento): ^-RM (DMSO d6, TFA):3.66 (t, 2H) , 3.02 (t, 2H) , 2.84 (d, 2H), 1.06 (m, 1H) , 0.58 (m, 2H) , 0.35 (m, 2H) : EJEMPLO 42 Preparación del compuesto 42 de la tabla 3 -2- { 3- [ (7- { 3- [ciclobutil (2-hidroxietil) amino]propox } -6-metoxiquinazo in- 4-il) amino] -lH-pirazol-5-il} -N- (3-florofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 34, pero iniciando con 2- (ciclobutilamino) etanol (178 mg, 1.55 mmoles - obtenida como se describe por D.F. Morrow et al, J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9) produjo el compuesto 42 de la tabla 3 ¡42 mg, 24% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 2H) , 7.64 (d, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 6.90 (t, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.29 (t, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.94 (m, 1H) , 3.85 (s, H), 3.75 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 2.08-2.39 (m, H) , 1.76 (m, 1H) , 6.9 (m, 1H) : MS (+veESI) :564.2 (M+H)+.

EJEMPLO 43 Preparación del compuesto 43 de la tabla 3 -2- { 3- [ (7- { 3-[ciclopentil (2-hidroxietil) amino] propoxi} -6-metoxiquinazolin- 4-il) amino] -lH-pirazol-5-il} -N- (3-fluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 34, pero iniciando con 2- (ciclopentilamino) etanol (200 mg, 1.55 mmoles - obtenida como se describe por D.F. Morrow et al J. Med. Chera. 1973, 16, 736-9) produjo el compuesto 43 de la tabla 3 (30 mg, 17% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 6.90 (t, 1H) , 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.65 (t, 2H) , 3.48 (m, 1H) , 3.37 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H, 2.30 (m, 2H) , 2.08 (m, 2H) , 1.72 (m, 3H) , 1.58 (m, 3H) : MS (+veESI) : 578.3 (M+H) +.

EJEMPLO 44 Preparación del compuesto 44 de la tabla 3 -2- { 3- [ (7- { 3- [ (2 , 2-dimetoxietil) (2-hidroxietil)amino]propoxi}-6- metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il} -N- (3- fluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 34, pero iniciando con 2- (( 2 , 2-dimetoxietil ) amino) etanol (231 mg, 1.55 mmoles) produjo el compuesto 44 de la tabla 3 (89 mg, 48% de rendimiento) . XH-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 6.89 (t, 1H) , 6.83 (s, 1H), 4.85 (t, 1H) , 4.28(t, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.84 (s, 2H) , 3.80 (t, 2H) , 3.41 (s, 6H) , 3.37 (m, 6H) , 2.29 (m, 2H) : S (+veESI) : 598.2 ( +H) +. 2- ( (2 , 2-Dimetoxietil) amino) etanol uado como material de partida se obtuvo como sigue. Etanolamina (4 mi, 6.3 mmoles) en dioxano (50 mi) en presencia de carbonato de potasio (6.9 g, 50 mmoles) se hizo reaccionar con 2-bromo-l, 1-dimetoxietano (5 mi, 42.3 mmoles) a 75°C durante 6 horas. El sólido se filtró y se lavó con dioxano. La fase orgánica recuperada se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano seguida por polaridad incrementada a diclorometano:metanol (97:3), diclorometano : amoniaco metanólico (94:6) produjo 2- ( ( 2 , 2-dimetoxietil ) amino) etanol (2.4 g, 38% de rendimiento) como un liquido amarillo claro: LH-RMN (DMSO d6, AcOD) : 4.64 (t, 1H) , 3.61 (t, 2H) , 3.34 (s, 6H), 2.99 (m, 2H) , 2.93 (m, 2H) .

EJEMPLO 45 Preparación del compuesto 45 de la tabla 3 -2- { 3- [ (7- { 3- [ (2 , 2-difluoroetil) (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6- metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il}-N- (3- fluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 34, pero iniciando con 2- ( (2 , 2-difluoroetil ) amino ) etanol (194 mg, 1.55 mmoles) produjo el compuesto 45 de la tabla 3 (27 mg, 15% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 6.89 (t, 1H) , 6.84 (s, 1H), 6.61 (t, 1H) , 4.30 (t, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.90 (t, 2H), 3.85 (m, 4H) , 3.48 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 2.34 (m, 2H) : MS (+veESI) :574.3 (M+H)+. 2- ( (2, 2-Difluoroetil) amino) etanol usado como material de partida se obtuvo como sigue: a) Difluoroacetato de metilo (5 g, 45 mmoles) en acetonitrilo (50 mi) se hizo reaccionar con etanolamina (2.66 mi, 45.4 mmoles) a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se evaporó y el aceite residual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano : metanol (96:4) luego diclorometano : amoníaco metanólico (94:6) para producir 2, 2-difluoro-N- (2-hidrxoetil ) acetamida (6.18 g, 98% de rendimiento): 1H-RMN (DMSO d6) : 8.76 (br s, 1H) , 6.21 (t, 1H) , 4.78 (t, 1H), 3.46 (t, 2H) , 3.22 (t, 2H) : MS (+veESI) : 140 (M+H) +. b) Complejo de borano-tetrahidrofurano (40 mi de una solución 1.0 N en THF, 40 mmoles) se añadió por goteo a 0°C a una solución de 2 , 2-difluoro-N- (2-hidroxietil ) acetamida (2.78 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mi). La mezcla se calentó a la temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y ácido clorhídrico concentrado (6 mi) se añadió por goteo. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano : amoníaco metanólico (96:4) luego diclorometano : amoníaco metanólico (94:6) produjo 2- ( (2, 2-difluoroetil) amino) etanol (0.97 g, 39% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 6.40 (m, 1H) , 3.69 (t, 2H) , 3.56 (m, 2H) , 3.11 (t, 2H) .

EJEMPLO 46 Preparación del compuesto 46 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- { 3- [ (7- { 3- [ (2-hidroxietil) (3,3,3- trifluoropropil) amino] ropox } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 34, pero iniciando con 2- ( (3, 3, 3-trifluoropropil) amino) etanol (221 mg, 1.55 mmoles) produjo el compuesto 46 de la tabla 3 /77 mg, 41% de rendimiento): 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 6.89 (t, 1H) , 6.83 (s, 1), 4.29 (t, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.84 (s, 2H) , 3.79 (t, 2H), 3.51 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 2.91 (m, 2H) , 2.29 (m, 2H) : MS (+veESI) :602.2 (M+H)+. 2- ( (3, 3, 3-trifluoropropil) amino) etanol se usó como el materialde partida y se obtuvo como sigue: 3-Bromo-l, 1, 1-trifluoropropano (5.5 mi, 51.65 mmoles) en dioxano (50 mi) en presencia de carbonato de potasio (14.15 g, 102.5 mmoles) se hizo reaccionar con etanolamina (3.0 mi, 51 mmoles) a 60°C durante 36 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano :metanol (95:5) después polaridad incrementada a diclorometano : amoníaco metanólico (95:5) produjo 2- ( (3,3,3-trifluoropropil) amino) etanol (4.47 g, 55% de rendimiento): 1H-RMN (DIVISO d5, TFA) : 3.56 (t, 2H) , 2.97 (t, 2H) , 2.82 (t, 2H) , 2.57 (m, 2H) .

EJEMPLO 47 Preparación del compuesto 47 de la tabla 3 2-{3-[(7-{3- [ (ciclobutilmetil) (2-hidroxietil) amino]propoxi}-6- metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il} -N- (3- fluorofenil) ace amida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 34, pero iniciando con 2- ( (ciclobutilmetil) amino) etanol (200 mg, 1.55 mmoles) produjo el compuesto 47 de la tabla 3 (87 mg, 49% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, FA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.19-3.34 (m, 6H) , 2.75-3.03 (m, 1H) , 2.27 (m, 2H) , 2.11 (m, 2H) , 1.85 (m, 6H) : MS (+veESI) : 578.3 (M+H) 2- f (Ciclobutilmetil) amino) etanol usado como material de partida se obtuvo como sigue: a) Cloruro de ciclobutancarbonilo (5 mi, 43.8 mmoles) se añadió lentamente a una solución de glicinato de etilo (5.86 g, 42 mmoles) en diclorometano (100 mi) y trietilamina (14.6 mi, 105 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 1.0 N y la fase orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó al vacío para producir un sólido amarillo. La recristalización a partir de diclorometano : éter de petróleo, produjo N- (ciclobutilcarbonil ) glicinato de etilo como un sólido blanco (7.78 g, 100% de rendimiento): 1H-RMN (D SO d6, ) : 8.08 (t, 1H) , 4.09 (q, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 3.07 (m, 1H) , 2.00-2.18 (m, 4H) , 1.89 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) , 1.20 (t, 3H) . b) N- (ciclobutilcarbonil) glicinato de etilo (7.6 g, 41 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi) se añadió a un complejo de borano-tetrahidrofurano (100 mi de una solución 1.0 N en tetrahidrofurano, 100 mmoles) y se calentó a 60°C durante 24 horas. Se añadió a la mezcla complejo de boran- tetrahidrofurano (20 mi) adicional y el calentamiento se continuó durante 8 horas más. La mezcla de reacción se diluyó después lentamente con metanol (20 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Una solución concentrada de ácido clorhídrico (6 mi) se añadió lentamente después de la dilución con diclorometano . El sólido que se precipitó se removió mediante filtración y se lavó con diclorometano. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) , se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano rmetanol (96:4) luego diclorometano : amoníaco metanólico (94:6) produjo 2- ( (ciclobutilmetil) amino) etanol (4.16 g, 78% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.38 (br s, 1H) , 3.65 (t, 2H), 2.98 (m, 4), 2.62 (m, 2H) , 2.06 (m, 2H) , 1.72-1.94 (m, 4H) .

EJEMPLO 48 Preparación del compuesto 48 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [ (2-hidroxietil) (2- metoxietil) aminojpropoxi }-6-metoxiquinazol±n-4-il) amino] -1H- pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 34, pero iniciando con 2- ( (2-metoxietil ) amino) etanol (184 mg, 1.55 inmoles - obtenido de acuerdo con A. A. Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. 1972, 9, 309,13) produjo el compuesto 48 de la tabla 3 (37 mg, 21% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 6.89 (t, 1H) , 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H) , 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H) , 3.78 (t, 1H) , 3.71 (t, 1H) , 3.65 (t, 1H) , 3.59 (t, 1H) , 3.35-3.53 (m, 4H) , 3.14 (t, 1H) , 3.02 (t, 1H) , 2.29 (m, 2H) : MS (+veESI) : 568.2 (M+H) + .

EJEMPLO 49 Preparación del compuesto 49 de la tabla 3 -2- { 3- [ (7- { 3- [ (7- (3- [ (1, 3-dioxolan-2-ilmetil) (2-hidroxietil) amino] propoxi} -6- metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il } -N- (3- florofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 34, pero iniciando con 2- ( ( 1 , 3-dioxolan-2-ilmetil) amino) etanol (227 mg, 1.55 mmoles) produjo el compuesto 49 de la tabla 3 (105 mg, 57% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H) , 6.88 (t, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 5.31 (t, 1H¡, 4.29 (t, 2H) , 4.00 (s, 3H), 4.00 (t, 2H) , 3.89 (t, 2H) , 3.84 (s, 2H) , 3.81 (t, 2H) , 3.34-3.55 (m, 6H) , 2.31 (m, 2H) : MS (+veESI) : 596.3 (M+H)+. 2- ( ( 1 , 3-Dioxolan-2-ilmet.il ) amino) etanol usado como material de partida se obtuvo como sigue: 2- (Bromometil) -1, 3-dioxolan (4.4 mi, 42.5 mmoles) en dioxano (60 mi) se hizo reaccionar con etanolamina (4 mi, 66.3 mmoles) en presencia de carbonato de potasio (6.9 g, 50 mmoles) a 75°C durante 7 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometanormetanol (97:3) luego diclorometano : amoníaco metanólico (94:6), para producir 2- ( ( 1 , 3-dioxolan-2-ilmetil) amino) etanol (1.90 g, 24% de rendimiento): 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 5.17 (t, 1H) , 3.86-4.04 (m, 4H), 3.67 (t, 2H) , 3.20 (m, 2H) ; 3.06 (m, 2H) .

EJEMPLO 50 Preparación del compuesto 50 de la tabla 3 -2- (3- { [7- (4- clorobutoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino} -lH-pirazol-5-il) - N- (3-fluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 3, pero iniciando con ácido ( 3- { [ 7- ( 4 -clorobutoxi ) -6- metoxiquinazolin-4-il] amino} -lH-pirazol-5-il) acético (2.05 g, 5 mmoles) produjo el compuesto 50 de la tabla 3 como un sólido blanquecino (1.45 g, 581 de rendimiento): Ácido (3-{ [7- ( 4 -clorobutoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino } -lH-pirazol-5-il) acético usado como material de partida se obtuvo como sigue: a) Una solución de N' - ( 2-ciano-5-hidroxi-4 -metoxifenil) -N, N-dimetilimidoformamida (3.29 g, 1.5 mmoles) en dimetilformamida (33 mi) y carbonato de potasio (4.14 g, 30 mmoles) se hizo reaccionar con l-bromo-4-clorobutano (3.86 g, 2.5 mmoles) a 60°C durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción la cual se extrajo después con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo : diclorometano (8:2) y luego polaridad incrementada a (6:4) produjo N'- [5- ( 4 -clorobutoxi ) -2-ciano-4 -metoxifenil] -AJ, N-dimetilimidoformamida como un sólido blanco (3.7 g, 80% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6) : 7.97 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 4.07 (m, 2H) , 3.73 (m, 5H) , 3.06 (s, 3H) , 2.96 (s, 3H) , 1.87 (m, 4H) . b) N'- [5- ( 4 -clorobutoxi ) -2 -ciano- 4 -metoxifenil] - W, i\7-dimetilimidoformamida (464 g, 15 mmoles) en ácido acético (13.5 mi, 225 mmoles) se hizo reaccionar con ácido (3-amino- lH-pirazol-5-il) acético (2.22 g, 15.8 mmoles) a reflujo durante 1 hora. La mezclase enfrió, se diluyó con etanol (25 mi) y el precipitado resultante se recuperó mediante filtración por succión. El sólido se agitó en agua durante 1 hora, se recogió mediante filtración por succión y se secó para producir ácido ( 3- { [ 7- ( 4-clorobutoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-il ] amino } -lfí-pirazol-5-il ) acético (4.5 g, 74% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.47 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H), 6.69 (s, 1H) , 4.18 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H), 3.76 (m, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 1.93 (m, 4H) : MS (+veESI) : 406.14 (M+H)+.

EJEMPLO 51 Preparación del compuesto 51 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- {3- [ (7- {4- [ (2R) -2- (hidroximetil) pirrolidin-1- il]butoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il } acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con 2- (3-{ [7- (4-clorobutoxi) -6- metoxiquinazolin-4-il] amino} -ltf-pirazol-5-il ) -N- (3- fluorofenil) acetamida (125 mg, 0.25 mmoles) y d-prolinol (76 mg, 0.75 mmoles) en presencia de yoduro de potasio (83 mg, 0.5 mmoles) y calentando durante 3 hors, produjo el compuesto 51 de la tabla 3 como un sólido amarillo claro (68 mg, 48% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.64 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H), 4.25 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.79 (s, 2H) , 3.77 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 3H) , 3.40-3.50 (m, 1H) , 3.14 (m, 2H) , 2.10 (m, 1H), 2.00 (m, 1H) , 1.80-1.95 (m, 5H) , 1.75 (m, 1H) . MS (+veESI) :564.3 (M+H)+.

EJEMPLO 52 Preparación del compuesto 52 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2- {3- [ (7-{4-[ (2- hidroxietil) (isobutil) amino]butoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 51, pero iniciando con 2- ( isobutilamino) etanol (117 mg, 0.75 ióles) produjo el compuesto 52 de la tabla 3 como un sólido amarillo (88 mg, 60% de rendimiento): 1H-RMN (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H) , 7.65 (m, 1H), 7.33-7.38 (ra, 3H) , 6.89 (m, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 4.26 (m, 2H), 4.02 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 3.79 (m, 2H) , 3.23- 3.29 (m, 2H), 3.09 (m, 1H) , 2.98 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 1.91 (m, 4H) , 0.99 (d, 6H) : MS (+veESI) : 580.2 (M+H)+.

EJEMPLO 53 Preparación del compuesto 3 de la tabla 3 -2-{3- [ (7-{ [ (2R) -1-(2- ter-butoxietil) pirrolidin-2-il] me oxi } -6-metoxiquinazolin- 4-il) amino] -lH-pirazol-5-il) -N- (3-fluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 3, pero iniciando con ácido 3- [( 7 -{ [( 2R) -1- ( 2- er-butoxietil )pirrolidin-2-il] metoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il }acético (450 mg, 0.9 mmoles) produjo el compuesto 53 de la tabla 3 (130 mg, 24% de rendimiento) : :H-RMN (DMSO d6) : 10.45 (s, 1H) , 10.18 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.14 (s, 1H) , 6.90 (m, 1H), 6.73 (s, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.93 (m, 4H) , 3.73 (s, 2H), 3.40 (m, 2H) , 3.00 (m, 4H) , 2.36 (m, 2H) , 1.75 (m, 3H) , 1.11 (s, 9H) : MS (+veESI) : 592.2 (M+H) ' . Ácido 3-[ (7-{ [ (21?) -1- ( 2- ter-butoxietil ) pirrolidin-2-il]metoxi }-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il}acético usado como material de partida se obtuvo como sigue : a) Una solución de N' - ( 2-ciano-5-hidroxi- -metoxifenil ) -N, -dimetil-imidoformamida (3.00 g, 13.7 mmoles) en diclorometano (30 mi) se hizo reaccionar con (2R) -2- (hidroximetil) pirrolidin-1-carboxilato de ter-butilo (3.03 g, 15 mmoles) en presencia de trifenilfosfina (5.38 g, 20.5 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (3.23 ml, 20.5 mmoles) . La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo:éter de petróleo (2:8) luego (1:1) produjo (2i¾) —2— [ (4 — ciano-5-{ [ (1E) - (dimet i lamino ) metilen] amino } -2-metoxifenoxi) metil ] pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (5.4 g, 99% de rendimiento) : LH-RMN (DMSO d6) : 7.88-8.00 (m, 1H) , 6.92-7.10 (m, 1H), 6.73 (s, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.98 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.26 (m, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 1.99 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) : MS (+veESI) : 03.3 ( +H)+. b) [2R) -2- [ (4-ciano-5-{ [ (1£) - ( dimeti lamino ) -metilen] amino } -2-metoxifenoxi ) metil] pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (5.4 g, 13 mmoles) se hizo reaccionar con una mezcla de diclorometano/ácido trifluoroacético (5:1) a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano :metanol (9:1) luego diclorometano : amoníaco metanólico (9:1), para producir N'-{2- ciano-4-metoxi-5- [ [2R) -pirrolidin-2-ilmetoxi ] fenil } -N,N-dimetilimidoformamida (1.5 g, 35% de rendimiento) : 1H-RMN (D SO d6, TFA) : 8.56 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.21 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H), 3.27 (m, 2H) , 3.39 (s, 3H) , 3.29 (s, 3H) , 2.20 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 1.75 (m, 1H) : MS (+veESI) :330.2 (M+H)+. c) N'-{ 2-ciano-4-metoxi-5- [ (2R) -pirrolidin-2-ilmetoxi] fenil } -W, iV-dimetilimidoformamida (1.23 g, 4.06 mmoles) en dimetilformamida (13 mi) se hizo reaccionar con 2- ( 2-bromoetoxi) -2-metilpropano (809 mg, 4.47 mmoles) en presencia de carbonato de potasio (842 mg, 6.1 mmoles) a 50°C durante 5 horas. El solvente se evaporó después, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano : metanol (98:2) luego (95:5), para producir ?G- (5-{ [ (2R) -1- (2-ter-buto iet il ) pirrolidin-2-il ] metoxi } -2-ciano-4 -metoxifenil ) -W,W-dimetilimidoformamida (908 mg, 56% de rendimiento) : 1H-R N (DMSO d6) : 7.91 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.74 (s, 1H), 3.97 (m, 1H) , 3.84 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.39 (m, 2H), 2.92 (m, 2H) , 2.50 (m, 1H) , 2.31 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.68 (m, 2H) , 1.57 (m, 1H) , 1.11 (s, 9H) : MS (+veESI) : 403.25 (M+H)+. d) N'- (5-{ [ (2R) -1- (2-ter-butoxietil) pirrolidin-2-il] metoxi } -2-ciano-4-metoxifenil) -W,A/-dimetilimidoformamida (300 mg, 0.74 mmoles) en ácido acético (0.64 mi) se hizo reaccionar con ácido ( 3-amino-lH-pirazol-5-il ) acético (110 mg, 0.78 mmoles) a 120°C durante 20 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se trituró con diclorometano para producir ácido { 3- [ ( 7- { [ ( 2R) -1- (2- ter-butoxiet il ) pirrolidin-2 -il ] metoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lfl-pirazol-5-il}acético (183 mg, 47% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6) : 10.25 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.65 (s, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.95 (m, 4H), 3.64 (s, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.05 (m, 4H) , 2.36 (m, 2H) , 1.75 (m, 3H) , 1.11 (s, 9H) : MS (+veESI) : 99.17 (M+H)+.

EJEMPLO 54 Preparación del compuesto 54 de la tabla 3 -N- (3- fluorofenil) -2-{3- [ (7-{ [ (2R) -1- (2-hidroxietil)pirrolidin-2- il] metox } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il }acetamida 2-{3-[(7-{[(2i¾)-l- (2- er-butoxietil) pirrolidin-2- il ] metoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] - l/í-pirazol-5-il}- - ( 3-fluorofenil) acetamida (120 mg, 0.2 mmoles) se hizo reaccionar con una mezcla de diclorometano/ácido trifluoroacético (5:2) a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano : metanol (9:1) luego diclorometano : amoníaco metanólico (95:5) para producir el compuesto 54 de la tabla 3 (40 mg, 37% de rendimiento) : ^"H-RMN (DMSO d5) : 11.00 (s, 1H) , 10.33 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H) , 4.40 (s, 1H) , 4.07 (s, 1H) , 3.93 (m, 4H), 3.76 (s, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 3.09 (m, 1H) , 2.97 (m, 2H) , 2.31 (m, 1H) , 1.94 (m, 1H) , 1.73 (m, 2H) , 1.65 (m, 1H) . MS (+veESI) : 536.2 (M+H) +.

EJEMPLO 55 Preparación del compuesto 55 de la tabla 3 -N- (3,5- difluorofenil) -2- (3-{ [6-metoxi-7- (3-pirrolidin-l- ilpropoxi) uinazolin-4-il] amino} -lH-pirazol-5-il) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con 2- (5- ( (7- ( 3-cloropropoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino) -lH-pirazol-3-il ) -N- (3, 5-difluorofenil) acetamida (130 mg, 0.26 mióles) y pirrolidina (71 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 55 de la tabla 3 (24 mg, 17% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.25-7.45 (m, 3H) , 6.91 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H) 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H) , 3.60-3.75 (m, 2H) , 3.30-3.45 (m 2H) , 3.00-3.15 (m, 2H) , 2.20-2.32 (m, 2H) , 2.00-2.15 (m, 2H) 1.80-2.00 (m, 2H) : MS (+veESI) : 538.5 (M+H)+.

EJEMPLO 56 Preparación del compuesto 56 de la tabla 3 -N- (3,5- difluorofenil) -2-{3- [ (7- {3- [ (2-hidroxietil) amino]propoxi}-6- metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 55 pero iniciando con etanolamina (61 mg, 1 inmoles) produjo el compuesto 56 de la tabla 3 (50 mg, 36% de rendimiento): """H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H), 7.35 (d, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 6.92 (t, 1H) , 6.83 (S, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 3.69 (t, 2H), 3.16 (m, 2H) , 3.09 (m, 2H) , 2.23 (m, 2H) . MS (+veESI) : 528.5 (M+H)+.

EJEMPLO 57 Preparación del compuesto 57 de la tabla 3 -N- (3,5- difluorofenil) -2- {3- [ (7-{3- [ (2-hidroxi-l , 1-dimetiletil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H- pirazol-5-il } acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 55 pero iniciando con 2-amino-2-metil-l-propanol (89 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 57 de la tabla 3 (50 mg, 35% de rendimiento) : ^-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.37 (d, 1H), 7.35 (d, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 6.91 (t, 1H) , 6.84 (s, 1H), 4.32 (t, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 3.46 (s, 2H) , 3.10 (m, 2H), 2.22 (m, 2H) , 1.25 (s, 6H) . MS (+veESI) : 556.5 (M+H)+.

EJEMPLO 58 Preparación del compuesto 58 de la tabla 3 -N- (3,5- difluorofenil) -2- [3- ( { 6-metoxi-7- [3- (4-metilpiperazin-l- il) propoxi]quinazolin-4-il lamino) -lH-pirazol-5-il] acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 58 pero iniciando con 1-metilpiperazina (100 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 58 de la tabla 3 (60 mg, 41% de rendimiento) : H-RMN (D SO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.37 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (d, 1H) , 6.91 (t, 1H) , 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.01 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 3.20-3.95 (m, 8H), 3.44 (t, 2H) , 2.95 (sr 3H) , 2.30 (m, 2H): MS (+veESI) :567.5 (M+H)+.

EJEMPLO 59 Preparación del compuesto 59 de la tabla 3 -N- (3 ,5- difluorofenil) -2- { 3- [ (7- {3- [etil (2-hidroxietil) amino]propoxi}-6-metoxicp-iinazolin-4-il) amino] -1H- pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 55 pero iniciando con 2 (etilamino) etanol (89 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 59 de la tabla 3 (124 mg, 86% de rendimiento) : ^-RMN (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 3.78 (t, 2H) , 3.30 (m, 6H) , 2.29 (m, 2H) , 1.27 (t, 3H) : MS (+veESI) : 556.5 (M+H)+.

EJEMPLO 60 Preparación del compuesto 60 de la tabla 3 - N-(3,5- difluorofenil) -2-{3- [ (7-{3- [2- (2-hidroxietil) piperidin-1- il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 55 pero iniciando con 2- ( 2-hidroxietil ) piperidina (129 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 60 de la tabla 3 (58 mg, 37% de rendimiento) : :H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.29 (s, 1H) , 7.36 (m, 3H) , 6.95 (t, 1H), 6.90 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.10-3.70 (m, 7H) , 2.25 (m, 2H) , 1.80 (m, 6H) , 1.50 (m, 2H) : MS (+veESI) : 596.6 (M+H)+.

EJEMPLO 61 Preparación del compuesto 61 de la tabla 3 -N- (3,5- difluorofenil) -2- { 3- [ (7-{3- [4- (2-hidroxietil) -piperazin-1- il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 55 pero iniciando con 2-piperazin-l-iletanol (130 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 61 de la tabla 3 (80 mg, 52% de rendimiento) : 1H-R N (DMSO d5, TFA): 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.36 (m, 3H), 6.95 (t, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.31 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 3.30-3.90 (m, 14H) , 2.30 (m, 2H) : MS (+veESI) :597.5 (M+H)+.

EJEMPLO 62 Preparación del compuesto 62 de la tabla 3 -N- (3,5- difluorofenil) -2-{3- [ (7-{3- [4- (2-hidroxietil) piperidin-1- il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 55 pero iniciando con 4- ( 2-hidroxietil ) piperidina (129 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 62 de la tabla 3 (67 mg, 43% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA): 8.45 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.37 (m, 2H), 7.14 <s, 1H) , 6.95 (ra, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.34 (t, 1H) , 4.17 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.79 (s, 2H) , 3.45 (m, 2H), 2.88 (m, 2H) , 2.40 (t, 2H) , 1.90 (m, 4H) , 1.62 (d, 2H) , 1.36 (m, 3H) , 1.15 (m, 2H) : MS (+veESI) : 596.6 (M+H)+.

EJEMPLO 63 Preparación del compuesto 63 de la tabla 3 -N- (3 , 5-difluorofenil) -2- [3- ( { 7- [3- (3-hidroxipiperidin-l-il)propoxi] - 6-metoxiquinazolin-4-il lamino) -lff-pirazol-5-il] acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 55 pero iniciando con piperidin-3-ol (101 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 63 de la tabla 3 (105 mg, 71% de rendimiento): 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.97 (m, 3H), 6.92 (t, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H), 2.80-3.60 (m, 6H) , 1.70-2.30 (m, 2H) : MS (+veESI) :568.5 (M+H) + .

EJEMPLO 64 Preparación del compuesto 64 de la tabla 3 -N- (3,5-difluorofenil) -2-{3-[(7-{3-[ (2-hidroxibutil) amino] propoxi } -6- metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il} cetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 55 pero iniciando con l-a535% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.37 (m, 3H) , 6.90 (t, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.70 (m, 1H) , 2.80-3.20 (m, 4H), 2.25 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 0.90 (t, 3H) : MS (+veESI) : 556.5 (M+H)+.

EJEMPLO 65 Preparación del compuesto 65 de la tabla 3 -N- (3,5- difluorofenil) -2-{3-[(7-{3-[4- (hidroximetil)piperidin-l- illpropoxií-6-mtoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il lacetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 55 pero iniciando con 4- (hidroximetil) piperidina (115 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 65 de la tabla 3 (54 mg, 35% de rendimiento) : ^-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.37 (m, 3H), 6.92 (t, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.30 (t, 2H) , 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.61 (d, 2H) , 3.30 (m, 4H) , 3.00 (t, 2H), 2.30 (m, 2H) , 1.90 (d, 2H) , 1.65 (m, 1H) , 1.40 (m, 2H) : MS (tveESI) : 582.6 (M+H)+.

EJEMPLO 66 Preparación del compuesto 66 de la tabla 3 - y- (3,5- difluorofenil)-2-{3-[ (7-{3-[ (3-hidroxi-2 , 2- dimetilpropil) amino]propoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] - lg-pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 55 pero iniciando con 3-amino-2 , 2-dimetilpropan-l-ol (103 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 66 de la tabla 3 (53 mg, 36% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6/ TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.36 (m, 3H) , 6.92 (t, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.30 (t, 2H) , 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.28 (s, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 2.91 (s, 2H), 2.26 (m, 2H) , 0.94 (s, 6H) . MS (+veESI) : 570.6 (M+H)+.

EJEMPLO 67 Preparación del compuesto 67 de la tabla 3 - y- (3,5- difluorofenil) -2- { 3- [ (7- { 3- [ (2R) -2- (hidroximetil) pirrolidin- l-il]propoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lff-pirazol-5- il } acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 55 pero iniciando con D-prolinol (101 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 67 de la tabla 3 (83 mg, 56% de rendimiento) : """H-RMN (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.30-7.40 (m, 3H) , 6.85-6.95 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H) , 3.72-3.82 (m, 1H) , 3.50-3.70 (m, 4H) , 3.15-3.30 (m, 2H) , 2.25-2.40 (m, 2H) , 1.95-2.20 (m, 2H) , 1.85-1.95 (m, 1H) , 1.70-1.85 (m, 1H) : MS (+veESI) : 568.5 (M+H)+.

EJEMPLO 68 Preparación del compuesto 68 de la tabla 3 - N-(3,5- difluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [ (2S) -2- (hidroximetil)pirrolidin- l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lff-pirazol-5- il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 55 pero iniciando con L-prolinol (101 mg, 1 inmoles) produjo el compuesto 68 de la tabla 3 (85 mg, 57% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.30-7.40 (m, 3H) , 6.85-6.95 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H) , 3.72-3.82 (m, 1H) , 3.50-3.70 (m, 4H) , 3.15-3.30 (m, 2H) , 2.25-2.40 (m, 2H) , 1.95-2.20 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H) , 1.70-1.85 (m, 1H) : MS (+veESI) : 568.5 (M+H)+.

EJEMPLO 69 Preparación del compuesto 69 de la tabla 3 - lff-(3,5- difluorofenil)-2-(3-{ [7-(3-{ [ (2S) -2- hidroxipropil] amino}propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino} - lH-pirazol-5-il) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 55 pero iniciando con (S) - ( + ) -l-aminopropan-2-ol (75 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 69 de la tabla 3 (67 mg, 48% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d5, TFA): 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H) , 7.36 (m, 3H), 6.90 (t, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.31 (t, 2H) , 4.01 (5, 3H), 3.95 (m, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 3.07 (m, 1H), 2.85 (m, 1H) , 2.25 (m, 2H) , 1.15 (d, 3H) : MS (+veESI) : 542.5 (M+H)+.

EJEMPLO 70 Preparación del compuesto 70 de la tabla 3 - N-(3,5- difluorofenil)-2- (3-{ [7-(3-{ [ (2R) -2- hidroxipropil] amino}propoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino}- lH-pirazol-5-il) ace amida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 55 pero iniciando con (R) - (-) -l-aminopropan-2-ol (75 mg, 1 minóles) produjo el compuesto 70 de la tabla 3 (52 mg, 37% de rendimiento) : XH-R N (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.36 (m, 3H), 6.91 (t, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.29 (t, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.95 (m, 1H) , 3.85 (s, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 3.07 (m, 1H) , 2.85 (m, 1H) , 2.25 (m, 2H) , 1.15 (d, 3H) : MS (+veESI) : 542.5 (M+H)+.

EJEMPLO 71 Preparación del compuesto 71 de la tabla 3 - W-(3,5- difluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l- iljpropoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 55 pero iniciando con (S ) - (-) -3-hidroxipirrolidina (87 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 71 de la tabla 3 (76 mg, 53% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.34 (m, 3H), 6.91 (t, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.45 (m, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 3.00-3.80 (m, 6H), 2.25 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) : MS (+veESI) : 554.5 (M+H)+.

EJEMPLO 72 Preparación del compuesto 72 de la tabla 3 - N-(3,5- difluorofenil) -2- { -3- [ (7- { 3- [ (3J¾) -3-hidroxipirrolidin-l- il]propoxi> -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il } acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 55 pero iniciando con (R) -(+) -3-hidroxipirrolidina (87 mg, 1 mmoles) produjo el compuesto 72 de la tabla 3 (76 mg, 53% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.35 (m, 3H) , 6.90 (t, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.45 (m, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 3.00-3.80 (m, 6H) , 2.25 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) : MS (+veESI) : 545.5 (M+H)+.

EJEMPLO 73 Preparación del compuesto 73 de la tabla 3 - N-(3,5- difluorofenil) -2-{3-[ (7-{3-[ (2- hidroxietil) (isobutil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il}acetamida 2- ( 3- { [7- ( 3-cloropropoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-il ] amino } -líf-pirazol-5-il ) -N- ( 3 , 5-difluorofenil ) acetamida (2 g, 4 mmoles) en l-metil-2-pirrolidinona (20 mi) se hizo reaccionar con yoduro de potasio (1.33 g, 8 mmoles) y 2- ( isobutilamino) etanol (1.88 g, 16 mmoles) bajo argón, a 60°C durante 8 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (95:5) luego diclorometano : amoníaco metanólico (95:5), para producir el compuesto 73 de la tabla 3 (1.05 g, 45% de rendimiento): 1H-RMN (DMSO d6, A) : 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.35 (d, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 6.92(t, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 3.82 (t, 2H) , 3.89 (m, H) , 3.29 (m, 2H) , 2.17-2.98 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H) : MS (+veESI) : 584.3 (M+H)+.

EJEMPLO 74 Preparación del compuesto 74 de la tabla 3 -N- (3,5- difluorofenil)-2-{3-[ (7-{3-[ (2- hidroxietil) (propil) amino]propoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 73 pero iniciando con 2- (propilamino ) etanol (1.83 mg, 16 mmoles) produjo el compuesto 74 de la tabla 3 (900 mg, 39% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6) : 10.63 (s, 1H) , 10.17 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, 2H) , 7.14 (s, 1H) , 6.94 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H) , 4.20 (t, 2H) , 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.46 (m, 2H) , 2.63 (m, 2H) , 2.52 (m, 2H) , 2.42 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) , 1.42 (m, 2H) , 0.83 (t, 3H) : MS (+veESI) :570.3 (M+H)+.

EJEMPLO 75 Preparación del compuesto 75 de la tabla 3 -2- { 3- [ (7- { 3- [alil (2-hidroxietil) amino]propoxi} -6-metoxiquinazolin-4- il) mino] -lH-pirazol-5-il } -N- (3 , 5-difluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 73 pero iniciando con 2- (alilamino) etanol (101 mg, 16 mmoles) en dimetilacetamida (1.4 mi) a 110°C durante 2.5 horas produjo el compuesto 75 de la tabla 3 (52 mg, 33% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.35 (m, 2H), 7.32 (s, 1H) , 6.91 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 5.90-6.10 (m, 1H), 5.50-5.75 (m, 2H) , 4.30 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.86-4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 2H) , 3.79 (m, 2H) , 3.20-3.40 (m, 4H) , 2.20-2.40 (m, 2H) : MS (+veESI) : 568.2 (M+H)+.

EJEMPLO 76 Preparación del compuesto 74 de la tabla 3 - N-(3,5- difluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [ (2-hidroxietil) (prop-2-in-l- il) amino]propoxi } -6-metoxiquinaolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il)acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 73 pero iniciando con 2- (prop-2-in-l-ilamino ) etanol (99 mg, 1 mmoles) y calentando a 105°C durante 12 horas produjo el compuesto 76 de la tabla 3 (50 mg, 31% de rendimiento): 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H) , 6.91 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.29 (m, 4H) , 4.00 (s, 3H) , 3.89 (m, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 3.80 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.36 (m, 2H) , 2.30 (ra, 2H) : MS (+veESI) : 566.2 (M+H)+.

EJEMPLO 77 Preparación del compuesto 77 de la tabla 3 - N-(3,5- difluorofenil)-2-{3-[ (7-{3- [ (2- hidroxietil) (isopropil) amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 73 pero iniciando con 2- ( isopropilamino ) etanol (130 mg, 1 mmoles) y calentando a 105°C durante 12 horas y 125°C durante 8 horas, produjo el compuesto 77 de la tabla 3 (40 mg, 25% de rendimiento) : 1H-R N (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.30-7.40 (m, 3H) , 6.89 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H) , 3.76 (m, 2H) , 3.35 (m, 4H) , 3.18 (m, 1H), 2.30 (m, 2H) , 1.30 (m, 6H) : MS (+veESI) : 570.3 (M+H)+.

EJEMPLO 78 Preparación del compuesto 78 de la tabla 3 -N- (3,5- difluorofenil) -2- (3- [ (7- { 3- [ (2 , 2-dimetilpropil) (2-hidroxietil) amino] propoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H- pirazol-5-il } acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 73 pero iniciando con 2- (( (2 , 2-dimetilpropil ) amino ) etanol (131 mg, 16mmoles) y calentando a 130°C durante 2 horas, produjo el compuesto 78 de la tabla 3 (42 mg, 25% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.30-7.40 (m, 3H), 6.88 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 2H) , 3.78-3.85 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.22 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) ; 2.30 (m, 2H) : MS (+veESI) :598.2 (M+H)+.

EJEMPLO 79 Preparación del compuesto 79 de la tabla 3 -2-{3- [ (7-{3- [ciclobutil (2-hidroxietil) amino] propoxi }-6-metoxiquinazolin- 4-il) amino] -lH-pirazol-5-il}-Jf- (3 , 5-difluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 73 pero iniciando con 2- (ciclobutilamino) etanol (115 mg, 1 mmoles) y calentando a 80°C durante 6 horas en presencia de yoduro de potasio (93 mg, 0.56 mmoles), produjo el compuesto 79 de la tabla 3 (33 mg, 20% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.35 (m, 2H), 7.32 (s, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.29 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.87-3.99 (m, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 3.72 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 2.20 (m, 4H) , 1.85 (m, 2H) : MS (+veESI) : 582.3 (M+H)+.

EJEMPLO 80 Preparación del compuesto 80 de la tabla 3 -2- { 3- [ (7- { 3- [ (ciclopropilmetil) (2-hidroxietil) amino]propoxi}-6- metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il} -N- (3 , 5- difluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 79 pero iniciando con 2- ( (ciclopropilmetil) amino) etanol (115 mg, 1 minóles) produjo el compuesto 80 de la tabla 3 (33 mg, 20% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.20-3.45 (m, 4H) , 3.15 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 1.12 (m, 1H) , 0.68 (m, 2H) , 0.42 (m, 2H) : MS (+veESI) :582.3 (M+H)+.

EJEMPLO 81 Preparación del compuesto 81 de la tabla 3 -N- (2,3-difluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [ (2S) -2- (hidroximetil)pirrolidin- l-il]propoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 73 pero iniciando con L-prolinol (1.3 mi, 13.17 mmoles) y 2-(3-{ [ - ( 3-cloropropoxi ) -6-metoxiquinazolin-4-il ] amino }-1?-pirazol-5-il) -N- (2 , 3-difluorofenil) acetamida (1.63 g, 3.24 mmoles), produjo el compuesto 81 de la tabla 3 (1.64 mg, 89% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.74 (m, 1H), 7.33 (s, 1H) , 7.19 (t, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 4.31 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.77 (q, 1H), 3.64 (m, 4H) , 3.22 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 2.14 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) . MS (+veESI) :568.3 (M+H)+.

EJEMPLO 82 Preparación del compuesto 82 de la tabla 3 - 27- (2,3- difluorofenil) -2- { 3- [ (7- {3- [ (2 , 2-dimetilpropil) (2-hidroxietil) amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H- pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 81 pero iniciando con 2- ( (2, 2-dimetilpropil) amino) etanol (131 mg, 1 mmoles) en dimetilacetamida a 70°C durante 10 horas, produjo el compuesto 82 de la tabla 3 (64 mg, 33% de rendimiento) : XH-RMN (D SO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.19 (m, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 3H) , 3.94 (s, 2H) , 3.84 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H), 3.3 (m, 2H) , 3.22 (d, 1H) , 3.15 (d, 1H) , 3.13 (m, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 1.09 (s, 9H) : S (+veESI) : 598.3 (M+H)+.

EJEMPLO 83 Preparación del compuesto 83 de la tabla 3 -N- (2,3- difluorofenil)-2-{3-[ (7-{3-[ (2- hidroxietil) (propil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo pero iniciando con 2- (propilamino) etanol (700 mg, 68 mmoles) y calentando a 85°C durante 5 horas, produjo el compuesto 83 de la tabla 3 como un sólido blanquecino (650 mg, 67% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.75 (m, 1H), 7.33 (s, 1H) , 7.18-7.22 (m, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H) , 3.94 (s, 2H) , 3.78 (m, 2H) , 3.30-3.45 (m, 2H), 3.28 (m, 2H) , 3.15-3.20 (m, 2H) , 2.28 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 0.95 (t, 3H) : MS (+veESI) : 570.3 (M+H)+.

EJEMPLO 84 Preparación del compuesto 84 de la tabla 3 -N- (2,3- difluorofenil) -2-{3- [ (7-{3-[ (2- hidroxietil) (isobutil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il } acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 81 pero iniciando con 2- ( isobutilamino ) etanol (936 mg, 80 mmoles) y calentando a 90°C durante 3.5 horas, produjo el compuesto 84 de la tabla 3 como un sólido blanguecino (810 mg, 69% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA): 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.45 (m, 1H), 7.34 (s, 1H) , 7.21 (m, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H) , 3.95 (s, 2H) , 3.81 (m, 2H), 3.36 (m, H) , 3.30 (m, 2?) , 3.12 (m, 1?) , 3.06 (m, 1H) , 2.31 (m, 2H) , 2.13 (m, 1H) , 1.01 (d, 6H) : S (+veESI) : 584.3 (M+H) +.

EJEMPLO 85 Preparación del compuesto 85 de la tabla 3 -2- { 3- [ (7- { 3- [ciclobutil (2-hidroxietil) amino]propoxi } -6-metoxiquinazolin- 4-il) amino] -lH-pirazol-5-il}-N- (2 , 3-difluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 81 pero iniciando con 2- (ciclobutilamino) etanol (117 mg, 1 mmoles) y yoduro de potasio (103 mg, 0.62 mmoles) en dimetilacetamida (2 mi) a 95CC durante 4 horas bajo argón, produjo el compuesto 85 de la tabla 3 (97 mg, 56% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6í TFA) : 8.92 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.74 (m, 1H), 7.29 (s, 1H) , 7.15-7.20 (m, 2H) , 6.83 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H) , 3.98 (m, 3H) , 3.68-3.80 (m, 2H) , 3.20-3.30 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H), 2.22 (m, 4H) , 1.65-1.82 (m, 2H) : MS (tveESI) :582.2 (M+H)+.

EJEMPLO 86 Preparación del compuesto 86 de la tabla 3 -2- { 3- [ (7- { 3-[ciclopen il (2-hidroxietil) amino] propoxi} -6-metoxi uinazolin- 4-il) amino] -lH-pirazol-5-il} -N- (2 , 3-difluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 85 pero iniciando con 2- ( ciclopentilamino) etanol (129 mg, 1 inmoles) , produjo el compuesto 86 de la tabla 3 (86 mg, 48% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, FA) : 8.93 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.14 (m, 2H) , 6.83 (s, 1H) , 4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (m, 3H) , 3.37 (m, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 2.09 (m, 2H) , 1.74 (m, 4H) , 1.72 (m, 2H) . MS (+veESI) : 596.2 (M+H)+.

EJEMPLO 87 Preparación del compuesto 87 de la tabla 3 -37- (2 , 3- difluorofenil) -2-{3-[ (7-{3-[ (2R) -2- (hidroximetil)pirrolidin- 1-il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lfí-pirazol-5- il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 81 pero iniciando con (2R) -pirrolidin-2-ilmetanol (101 mg, 1 mmoles) , produjo el compuesto 87 de la tabla 3 (134 mg, 79% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H) , 3.94 (s, 2H) , 3.70-3.85 (m, 1H) , 3.52-3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 1.75-2.20 (m, 4H) : MS (+veESI) : 568.2 (M+H) +.

EJEMPLO 88 Preparación del compuesto 88 de la tabla 3 -N- (2,3- difluorofenil) -2-{3- [ (7-{3- [ (2-hidroxietil) (prop-2-in-l- il) amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol- 5-il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 81 pero iniciando con 2- (prop-2-in-l-ilamino) etanol (99 mg, 1 mmoles), produjo el compuesto 88 de la tabla 3 (128 mg, 75% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO ds, TFA): 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.74 (m, 1H), 7.31 (s, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 6.83 (s, 1H) , 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H) , 3.94 (s, 2H) , 3.87 (m, 1H) , 3.80 (m, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) : MS (+veESI) :598.3 (M+H)+.

EJEMPLO 89 Preparación del compuesto 89 de la tabla 3 -2- { 3- [ (7- { 3- [ (ciclopropilmetil) (2-hidroxietil) amino]propoxi} -6- metoxiquinazolin-4-il) amino] -lff-pirazol-5-il } -N- (2 , 3- difluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo pero iniciando con 2- (ciclopropilmetil) amino) etanol (115 mg, 1 mmoles) , produjo el compuesto 89 de la tabla 3 (6 mg, 3% de rendimiento) : ^-RMN (DIVISO d6) : 10.23 (s, 1H) , 10.16 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.18 (m, 2H) , 7.14 (s, 1H), 6.84 (s, 1H) , 4.32 (s, 1H) , 4.18 (t, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H), 3.45 (m, 2H) , 2.69 (t, 2H) , 2.58 (t, 2H) , 2.35 (d, 2H), 1.90 (m, 2H) , 0.83 (m, 1H) , 0.41 (m, 2H) , 0.08 (m, 2H) : (+veESI) : 582.2 (M+H) + EJEMPLO 90 Preparación del compuesto 90 de la tabla 3 -2- { 3- [ (7- { 3- [ (ciclobutilmetil) (2-hidroxietil) amino] propoxi} -6- metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il}-lf- (2 , 3- difluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo pero iniciando con 2- ( (ciclobutilmetil ) amino) etanol (129 mg, 1 mmoles) , produjo el compuesto 90 de la tabla 3 (134 mg, 75% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6) : 8.49 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.70-7.78 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H) , 6.75 (m, 1H) , 4.25 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 2H) , 3.60-3.80 (m, 2H) , 3.00-3.40 (m, 4H), 2.50-2.80 (m, 4H) , 1.61-2.40 (m, 7H) . MS (+veESI) : 596.2 (M+H)+.

EJEMPLO 91 Preparación del compuesto 91 de la tabla 3 -N- (2,3- difluorofenil) -2- { 3- [ (7- { 3- [ (2 , 2-dimetoxietil) (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H- pirazol-5-il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 81 pero iniciando con 2- ( (2, 2-dimetoxietil) amino) etanol (149 mg, 1 mmoles), produjo el compuesto 91 de la tabla 3 (94 mg, 51% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.70-7.80 (m, 1H), 7.32 (s, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 4.85 (t, 1H), 4.30 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H), 3.94(s, 2H) , 3.81 (m, 2H) , 3.30-3.55 (m, 10H) , 2.30 (m, 2H) : MS (+veESI) : 616.2 (M+H)+.

EJEMPLO 92 Preparación del compuesto 92 de la tabla 3 -N- (2 , 3- difluorofenil) -2-{3- [ (7-{3- [4- (2-hidroxietil)piperidin-l- il]propoxi> -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 81 pero iniciando con 4- (2-hidroxietil) iperidina (129 mg, 1 inmoles) , produjo el compuesto 92 de la tabla 3 (113 mg, 63% de rendimiento) : ^-RMN (DMSO de, FA) : 8.94 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.73 (m, 1H), 7.31 (s, 1H) , 7.10-7.20 (m, 2H) , 6.83 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H) , 3.93(s, 2H) , 3.56 (d, 2 1 1 ) , 3.47 (m, 2H), 3.26 ( , 2H) , 2.96 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 1H) , 1.30-1.45 (m, 4H) : MS (+veESI) : 596.2 (M+H)+.

EJEMPLO 93 Preparación del compuesto 93 de la tabla 3 -N- (2,3-difluorofenil) -2- [3- (-7- [3- (4-hidroxipiperidin-l-il) propoxi] - 6-metoxiquinazolin-4-il} amino) -lH-pirazol-5-il] acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 81 pero iniciando con piperidin-4-ol (101 mg, 1 mmoles), produjo el compuesto 93 de la tabla 3 (146 mg, 86% de rendimiento) : """H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , .73 (m, 1H), 7.32 (s, 1H) , 7.19 (m, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.94 (s, 2H) , 3.70-3.80 (m, 1H) , 3.55- .70 (m, 2H) , 3.35-3.45 (m, 1H) , 3.25-3.35 (m, 2H) ; 2.95-3.10 (m, 1H) , 2.30 (m, 2H) , 1.95-2.05 (m, 1H) , 1.75-1.95 (m, 2H) , .55-1.70 (m, 1H) : MS (+veESI) : 568.2 (M+H)+.

EJEMPLO 94 Preparación del compuesto 94 de la tabla 3 -N- (2,3- difluorofenil) -2- { 3- [ (7- { 3- [4- (2-hidroxietil)piperazin-l- il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 81 pero iniciando con 2-piperazin-l-iletanol (130 mg, 1 inmoles) , produjo el compuesto 94 de la tabla 3 (52 mg, 29% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.72 (m, 2H), 7.32 (s, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 4.33 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.94 (s, 2H) , 3.78 (m, 2H), 3.45-3.78 (m, 8H), 3.44 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) : MS (+veESI) :597.2 (M+H)+.

EJEMPLO 95 Preparación del compuesto 95 de la tabla 3 -N-(2,3- difluorofenil) -2- { 3- [ (7- {3- [ (2-hidroxietil) (2-metoxietil) amino] propoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H- pirazol-5-il)acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 81 pero iniciando con 2- ( (2-metoxietil ) amino) etanol (119 mg, 1 mmoles) , produjo el compuesto 95 de la tabla 3 (124 mg, 71% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.76 (m, 1H), 7.33 (s, 1H) , 7.19 (m, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 2H) , 3.80 (t, 2H) , 3.73 (t, 2H), 3.45 (m, 4H) , 3.36 (m, 5H) , 2.31 (m, 2H) : MS (+veESI) :586.2 (M+H)+.

EJEMPLO 96 Preparación del compuesto 96 de la tabla 3 -2- { 3- [ (7- { 3- [alil (2-hidroxietil) amino]propoxi} -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il} -N- (2 , 3-difluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 81 pero iniciando con 2- (alilamino) etanol (101 mg, 1 mmoles), produjo el compuesto 96 de la tabla 3 (99 mg, 58% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , .77 (m, 1H), 7.33 (s, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 6.01 (m, 1H), 5.60 (m, 2H) , 4.31 (t, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.94 (m, H) , 3.82 (t, 2H), 3.35 (m, 4H) , 2.34 (m, 2H) : MS (+veESI) : 568.2 (M+H)+.

EJEMPLO 97 Preparación del compuesto 97 de la tabla 3 -N- (2,3- difluorofenil) -2-{3- [ (7-{3- [ (1 , 3-dioxolan-2-ilmetil) (2-hidroxietil) amino] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H- pirazol-5-il} acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 81 pero iniciando con 2- ( (1, 3-dioxolan-2-ilmetil) amino) etanol (147 mg, 1 mmoles) , produjo el compuesto 97 de la tabla 3 (126 mg, 68% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, IH) , 8.29 (s, IH) , 7.75 (m, IH), 7.31 (s, IH) , 7.16 (m, 2H) , 6.83 (s, IH) , 5.30 (m, IH), 4.30 (m, 2H) , 4.01 (m, 5H) , 3.99 (s, 2H) , 3.93 (m, 2H) , 3.89 (m, 2H) , 3.45 (m, 6H) , 2.30 (m, 2H) : MS (+veESI) : 614.2 (M+H)+.

EJEMPLO 98 Preparación del compuesto 98 de la tabla 3 -N- (2 , 3- difluorofenil) -2- { 3- [ (7- { 3- [etil (2-hidroxietil) amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H- pirazol-5-il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 81 pero iniciando con 2- (etilamino) etanol (89 mg, 1 minóles) , produjo el compuesto 98 de la tabla 3 (94 mg, 56% de rendimiento) : 1H-RMN (D SO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.75 (m, 1H), 7.31 (s, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 6.83 (s, 1H) , 4.31 (m, 2H), 3.99 (s, 3H) , 3.93 (s, 2H) , 3.76 (m, 2H) , 3.30(m, 6H) , 2.26 (m, 2H) , 1.25 (t, 3H) . MS (+veESI) : 556.2 (M+H)+.

EJEMPLO 99 Preparación del compuesto 99 de la tabla 3 -N- (2,3- difluorofenil) -2- {3- [ (7-{3-[ (2- hidroxietil) (isopropil) amino] propoxi}-6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 81 pero iniciando con 2- (isopropilamino) etanol (103 mg, 1 mmoles) , produjo el compuesto 99 de la tabla 3 (84 mg, 49% de rendimiento) : :H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H) , 7.79 (m, 1H), 7.35 (s, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 6.88 (s, 1H) , 4.34 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 2H) , 3.81 (m, 3H) , 3.40 (m, 3H) , 3.20 (m, 1H) , 2.35 (m, 2H) , 1.33 (m, 6H) : MS (+veESI) : 570.2 (M+H)+.

EJEMPLO 100 Preparación del compuesto 100 de la tabla 3 -N- (2 , 3- difluorofenil) -2- {3- [ (7- { 3- [ (2-hidroxi-l , 1-dimetiletil) amino]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1H- pirazol-5-il } acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 81 pero iniciando con 2-amino-2-metilpropan-l-ol (101 mg, 1 ramoles), produjo el compuesto 100 de la tabla 3 (165 mg, 99% de rendimiento) : XH-R N (DMSO d6) : 8.48 (s, 1H), 7.99 (s, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.22 (m, 4H) , 4.25 (t, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) , 3.35 (ra, 2H) , 2.95 (m, 2H) , 2.10 (m, 2H) , 1.16 (s, 6H) : MS (+veESI) : 556.2 (M+H)+.

EJEMPLO 101 Preparación del compuesto 101 de la tabla 3 -N- (2,3-difluorofenil) -2- {3- [ (7-{ [ (2i) -1- (2-hidroxietil) pirrolidin-2- il]metoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il } acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 54 pero iniciando con 2- { 3- [ (7-{ [ (2R) -1- (2-ter-butoxietil ) pirrolidin-2-il] metoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il ] -N- (2 , 3-difluorofenil ) acetamida ( 67 mg, 0.11 mmoles) , produjo el compuesto 101 de la tabla 3 (36 mg, 59% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.98 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.76 (m, 1H), 7.36 (s, 1H) , 7.19 (m, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.96 (s, 2H) , 3.81 (m, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 2.34 (m, 1H) , 2.11 (m, 2H) , 1.91 (m, 1H) : MS (+veESI) : 55 .1 (M+H)+. 2-{3-[(7-{ [(2fl)-l- (2-ter-butoxietil) pirrolidin-2- il] metoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -1Jí-pirazol-5-il } -?7- (2, 3-difluorofenil) acetamida usado como material de partida se obtuvo como sigue: Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 5, pero iniciando con ácido { 3- [ (7-{ [ (2R) -1- (2-ter-butoxietil ) p rrolidin-2-il] metoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -líf-pirazol-5-il }acético (240 mg, 0.48 mmoles) produ o 2-{3-[ (7-{ [ (2K)-1- (2-ter-butoxietil) pirrolidin-2-il ] metoxi } -6-metoxiquinazolin-4 -il ) amino] -lH-pirazol-5-il } -N- ( 2 , 3-difluorofenil ) acetamida /72 mg, 25% de rendimiento) : EJEMPLO 102 Preparación del compuesto 102 de la tabla 3 -N- (3- clorofenil)-2-{3-[ (7-{3-[ (2S) -2- (hidroximetil) pirrolidin-1- iljpropoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7 pero iniciando con 2- ( 5- ( ( 7- ( 3-cloropropoxi ) -6-metoxi-quinazolin-4-il ) amino) -lH-pirazol-3-il ) -N- (3-clorofenil) acetamida (100 mg, 0.2 mmoles) y L-prolinol (71 mg, 0.7 mmoles), produjo el compuesto 102 de la tabla 3 (73 mg, 64% de rendimiento) : ^-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.86 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H) , 7.30-7.40 (m, 2H) , 7.10-7.15 (m, 1H), 6.83 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.84 (s, 2H) , 3.70-3.80 (m, 1H) , 3.47-3.70 (m, 4H) , 3.12-3.35 (m, 2H) , 2.20-2.40 (m, 2H) , 1.97-2.20 (m, 2H) , 1.85-1.97 (m, 1H) , 1.70-1.85 (m, 1H) : MS (+veESI) : 566.5 (M+H)+.

EJEMPLO 103 Preparación del compuesto 103 de la tabla 3 -N- (3- clorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [ (2.R) -2- (hidroximetil)pirrolidin-l- il]propoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 102 pero iniciando con D-prolinol (71 mg, 0.7 minóles) , produjo el compuesto 103 de la tabla 3 (75 mg, 66% de rendimiento) : 1H-R N (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H), 7.48 (m, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.83 (s, 2H) , 3.76 (m, 1H), 3.60 (m, 4H) , 3.20 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 1.95 (m, 4H) : MS (+veESI) : 566.5 (M+H)+.

EJEMPLO 104 Preparación del compuesto 104 de la tabla 3 -N- (3- clorofenil) -2- [3- ( {7- [3- (3-hidroxipiperidin-l-il)propoxi] -6- metoxiquinazolin-4-il}amino) -lH-pirazol-5-il] acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 102 pero iniciando con piperidin-3-ol (71 mg, 0.7 inmoles) , produjo el compuesto 104 de la tabla 3 (82 mg, 72% de rendimiento) : H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , .86 (s, 1H), 7.47 (m, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 7.12 (m, 1H) , 6.82 (s, 1H), 4.28 (m, 2H) , 4.09 (m, 0.5H), 3.99 (s, 3H) , 3.83 (s, H) , 3.70 (m, 0.5H), 2.60-3.55 (m, 6H) , 1.15-3.40 (m, 6H) : S (+veESI) : 566.5 (M+H)+.

EJEMPLO 105 Preparación del compuesto 105 de la tabla 3 - N- (3-clorofenil) -2- { 3- [ (7- { 3- [etil (2-hidroxietil) amino]propoxi} -6- metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il )acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 102 pero iniciando con 2- (etil-amino) etanol (78 mg, 0.87 inmoles) , produjo el compuesto 105 de la tabla 3 (72 mg, 52% de rendimiento) : XH-RMN (DIVISO d6, FA) : 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.86 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H) , 7.25-7.30 (m, 2H) , 7.08-7.15 (m, 1H), 6.83 (s, 1H) , 4.29 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.84 (s, 2H), 3.70-3.82 (m, 2H) , 3.20-3.45 (m, 6H) , 2.20-2.35 (m, 2H) , 1.26 (t, 3H) : MS (+veESI) : 554.5 (M+H)+.

EJEMPLO 106 Preparación del compuesto 106 de la tabla 4 -2- { 3- [ (7- { 3- [4- (hidroximetil) piperidin-l-il] ropoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il} -N- (3-metoxifenil) acetamida Ácido {3-[(7-{3-[4- (hidroximetil) piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4 -il ) amino] -lH-pirazol-5-il} acético (118 mg, 0.25 mmoles) en dimetilformamida (1.2 mi) se hizo reacionar con 3-metoxianilina (46 mg, 0.37 mmoles) en presencia de clorhidrato de 1- ( 3-dimetilamino-propil ) -3-etil-carbodiimida (81 mg, 0.42 mmoles), 2-hidroxipiridin-l-óxido (42 mg, 0.37 mmoles) a 55°C durante 2 horas. El solvente se evaporó, el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para producir el compuesto 106 de la tabla 4 (50 mg, 35% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.35 (m, 2H), 7.23 (t, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 6.66 (m, 1H), 4.30 (t, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.82 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H) , 2.98 (t, 2H) , 2.28 (m, 2H) , 1.87 (d, 2H), 1.65 (m, 1H) , 1.44 (m, 2H) : MS (+veESI) : 576.6 (M+H) +. Ácido [3-[(7-{3-[4- (hidroximetil ) piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lfl-pirazol-5-il} acético usado como material de partida se obtuvo como sigue : Ácido (3-{ [7- (3-cloropropoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il] amino} -lH-pirazol-5-il) acético (7.83 g, 20 mmoles) en dimetilacetamida (30 mi) se hizo reaccionar con 4-( hidroximetil ) piperidina (8.05 g, 70 mmoles) a 100°C durante 2 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se trituró con una mezcla de diclorometano : acetato de etilo (1:1). La pasta se recuperó, y se disolvió en una mezcla de diclorometano : metanol . HC1 (7.0 N) (10 mi, 70 mmoles) se añadió a la mezcla y los solventes se evaporaron. Metanol (200 mi) fue añadido al sólido y la mezcla se agitó durante 0.5 hora. La mezcla de reacción se redujo en un volumen y se añadió diclorometano. El sólido resultante se recuperó mediante filtración y se secó para producir ácido {3-[(7-{3- [4- (hidroximetil) piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il] acético (6.5 g, 60% de rendimiento) como un sólido amarillo: XH-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H), 6.80 (s, 1H) , 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H) , 3.75 (s, 2H) , 3.59 (d, 2H), 3.24-3.30 (m, 4H) , 2.97 (t, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 1.86-1.91 (m, 2H) , 1.68 (m, 1H) , 1.47 (m, 2H) .

EJEMPLO 107 Preparación del compuesto 107 de la tabla 4 -2-{3- [ (7- { 3- [4- (hidroxime il) piperidin-l-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il} -2ff-fenilacetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con anilina (35 mg, 0.37 mmoles), produjo el compuesto 107 de la tabla 4 (106 mg, 75% de rendimiento): 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.63 (d, 2H) , 7.31 (t, 3H) , 7.05 (t, 1H), 6.83 (s, 1H) , 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H) , 3.60 (d, 2H) , 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H) , 2.27 (m, 2H) , 1.89 (d, 2H) , 1.65 (m, 1H) , 1.44 (m, 2H) : MS (+veESI) : 546.5 (M+H)\ EJEMPLO 108 Preparación del compuesto 108 de la tabla 4 -N- (4- fluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [4- (hidroximetil) piperidin-l- il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con 4-fluoroanilina (42 mg, 0.37 mmoles), produjo el compuesto 108 de la tabla 4 (127 mg, 88% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H) , 7.65 (m, 2H), 7.31 (s, 1H) , 7.14 (t, 2H) , 6.82 (s, 1H) , 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H) , 3.60 (d, 2H) , 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H) , 1.89 (d, 2H) , 1.65 (m, 1H) , 1.44 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 564.5 (M+H)+.

EJEMPLO 109 Preparación del compuesto 109 de la tabla 4 -N- (3,5- diclorofenil) -2-{3- [ (7- { 3- [4- (hidroximetil) piperidin-1- iljpropoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il }ace amida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con 3 , 5-dicloroanilina (62 mg, 0.37 mmoles) , produjo el compuesto 109 de la tabla 4 (46 mg, 28% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.70 (m, 2H), 7.33 (s, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 2H) , 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 2.27 (m, 2H) , 1.89 (d, 2H) , 1.65 (m, 1H) , 1.44 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 614.4 (M+H) +.

EJEMPLO 110 Preparación del compuesto 110 de la tabla 4 -N- (5-cloro-2- metoxifenil) -2-(3- [ (7- { 3- [4- (hidroximetil)piperidin-l- iljpropoxi) -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il } acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con 5-cloro-2-metoxianilina (60 mg, 0.37 mmoles) , produjo el compuesto 110 de la tabla 4 (65 mg, 41% de rendimiento) : 1H-RMN (D SO d5, TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H), 7.32 (s, 1H) , 7.08 (m, 2H) , 6.81 (s, 1H) , 4.27 (t, 2H), 3.99 (s, 3H) , 3.82 (s, 2H) , 3.60 (d, 2H) , 3.30 (m, 4H) , 2.97 (t, 2H) , 2.27 (m, 2H) , 1.69 (d, 2H) , 1.65 (m, 1H) , 1.44 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 610.5 (M+H)+.

EJEMPLO 111 Preparación del compuesto 111 de la tabla 4 -2- { 3- [ (7- { 3- [4- (hidroximetil)piperidin-l-il]propoxi} -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il}-W- (triflúorornetil) fenil] acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con 3-trifluorometilanilina (61 mg, 0.37 mmoles) , produjo el compuesto 111 de la tabla 4 (75 mg, 47% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, 1H) , 7.52 (t, 1H) , 7.40 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.29 (t, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.87 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H) , 2.97 (t, 2H) , 2.27 (m, 2H) , 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H) , 1.44 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 614.5 (M+H)+.

EJEMPLO 112 Preparación del compuesto 112 de la tabla 4 -2- { 3- [ (7- { 3- [4- (hidroximetil)piperidin-l-il]propoxi} -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il} -N- (3-hidroxifenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con 3-hidroxianilina (41 mg, 0.37 mmoles), produjo el compuesto 112 de la tabla 4 (118 mg, 82% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H), 7.21 (s, 1H) , 7.07 (t, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 6.81 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.28 (t, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.79 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.30 (mf 4H) , 2.97 (t, 2H) , 2.27 (m, 2H) , 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H) , 1.44 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 562.5 (M+H)+.

EJEMPLO 113 Preparación del compuesto 113 de la tabla 4 -2- { 3- [ (7- { 3- [4- (hidroxime il) piperidin-l-il]propoxi} -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il} -N- (3-nitrofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con 3-nitroanilina (52 mg, 0.37 inmoles), produjo el compuesto 113 de la tabla 4 (62 mg, 40% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.70 (s, 111), 8.30 (s, 1H), 7.94 (d, 2H) , 7.62 (t, 1H) , 7.32 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H) , 3.79 (s, 2H) , 3.58 (d, 2H), 3.30 (d, 2H) , 2.97 (t, 2H) , 2.27 (m, 2H) , 1.89 (d, 2H) , 1.65 (m, 1H) , 1.44 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 591.5 (M+H)+.

EJEMPLO 114 Preparación del compuesto 114 de la tabla 4 -2- { 3- [ (7- { 3- [4- (hidroximetil)piperidin-l-il]propoxi} -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il} -N-indazol-5-ilacetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con lH-indazol-5-amina (51 mg, 0.37 minóles) , produjo el compuesto 114 de la tabla 4 (95 mg, 63% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.99 (s, 3H) , 3.83 (s, 2H) , 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H) , 2.97 (t, 2H) , 2.27 (m, 2H) , 1.89 (d, 2H) , 1.65 (m, 1H) , 1.44 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 586.5 (M+H)+.

EJEMPLO 115 Preparación del compuesto 115 de la tabla 4 -N- (4-broiao-2- fluorofenil) -2-{3 [ (7- { 3- [4- (hidroximetil) piperidin-1- il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con 4-bromo-2-fluoroanilina (72 mg, 0.37 mmoles) , produjo el compuesto 115 de la tabla 4 (28 mg, 16% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6, TFA): 8.94 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.95 (t, 1H), 7.53 (m, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 4.28 (t, 2H), 3.99 (s, 3H) , 3.92 (s, 2H) , 3.60 (d, 2H), 3.30 (m, 4H) , 2.97 (t, 2H) , 2.27 (m, 2H) , 1.89 (d, 2H) , 1.65 (m, 1H) , 1.44 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 644.4 (M+H)+.

EJEMPLO 116 Preparación del compuesto 116 de la tabla 4 -N- (3- clorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [4- (hidroximetil) piperidin-1- il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con 3-cloroanilina (48 mg, 0.37 mmoles) , produjo el compuesto 116 de la tabla 4 (96 mg, 64% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 7.13 (d, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.28 (t, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.84 (s, 2H) , 3.60 (d, 2H) , 3.30 (m, 4H) , 2.97 (t, 2H) , 2.27 (m, 2H) , 1.89 (d, 2H) , 1.65 (m, 1H) , 1.44 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 580.5 (M+H)+.

EJEMPLO 117 Preparación del compuesto 117 de la tabla 4 -N- (2- fluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [4- (hidroximetil) piperidin-1- il]propoxi> -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con 2-fluoroanilina (42 mg, 0.37 mmoles), produjo el compuesto 117 de la tabla 4 (74 mg, 50% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H) , 7.94 (m, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 6.83 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 4.00 (s, 3H) , 3.92 (s, 2H) , 3.60 (d, 2H) , 3.30 (m, 4H) , 2.97 (t, 2H) , 2.27 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.65 (m, 1H) , 1.44 (m, 2H) : S (+ve ESI): 564.5 (M+H)+.

EJEMPLO 118 Preparación del compuesto 118 de la tabla 4 -N- (3,5- dimetoxifenil) -2- {3- [ (7- {3- [4- (hidroximetil) piperidin-1- iljpropoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il } cetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con 3, 5-dimetoxianilina (58 mg, 0.37 mmoles) , produjo el compuesto 118 de la tabla 4 (89 mg, 57% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H), 6.89 (m, 2H) , 6.82 (s, 1H) , 6.24 (m, 1H) , 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (s, 2H) , 3.71 (s, 6H) , 3.60 (m, 2H), 3.30 (m, 4H) , 3.00 (t, 2H) , 2.30 (ra, 2H) , 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 1H) , 1.40 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 605.5 (M+H)+.

EJEMPLO 119 Preparación del compuesto 119 de la tabla 4 -2-{3- [ (7-{3- [4- (hidroximetil)piperidin-l-il]propoxi} -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lff-pirazol-5-il } -N- (5-metilpiridin-2-il) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando 2-amino-5-picolina (41 mg, 0.37 mmoles), produjo el compuesto 119 de la tabla 4 (89 mg, 62% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H), 8.05 (m, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (m, 5H) , 3.60 (d, 2H) , 3.30 (m, 4H) , 3.00 (t, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.30 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 1.65 (m, 1H) , 1.40 (m, 2H) : MS (tve ESI): 561.6 (M+H)+.

EJEMPLO 120 Preparación del compuesto 120 de la tabla 4 -N- (2,3- difluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [4- (hidroximetil)piperidin-l- il]propoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 8 pero iniciando con 4- (hidroximetil) piperidina (115 mg, mmoles), produjo el compuesto 120 de la tabla 4 (138 mg, 79 de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 6.83 (s, 1H) , 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H) , 3.93 (s, 2H) , 3.60 (d, 2H) , 3.30 (ra, 4H) , 3.00 (t, 2H), 2.30 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 1.70 (m, 1H) , 1.40 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 582.2 (M+H)+.

EJEMPLO 121 Preparación del compuesto 121 de la tabla 4 -N- (3-cloro-2- fluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [4- (hidroximetil)piperidin-l- il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando 3-cloro-2-fluoroanilina (55 mg, 0.37 inmoles) , produjo el compuesto 121 de la tabla 4 (16 mg, 9% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6, TFA): 8.95 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.89 (m, 1H), 7.32 (ra, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 3H) , 3.93 (s, 2H) , 3.59 (d, 2H) , 3.30 (m, 4H) , 2.97 (ra, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 1.86 (ra, 2H) , 1.68 (m, 1H) , 1.40 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 598.5 (M+H)+.

EJEMPLO 122 Preparación del compuesto 122 de la tabla 4 -N- (2,5- difluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [4- (hidroximetil) piperidin-1- il]propoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- 11 }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con 2, 5-difluoroanilina (49 mg, 0.37 mmoles) , produjo el compuesto 122 de la tabla 4 (15 mg, 8% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.95 (m, 1H) , 7.25-7.40 (m, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 4.31 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.93 (s, 2H) , 3.59 (d, 2H) , 3.30 (m, 4H) , 2.97 (t, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) , 1.65 (m, 1H) , 1.43 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 582.5 (M+H)+.

EJEMPLO 123 Preparación del compuesto 123 de la tabla 4 -N- [2-fluoro-5- (trifluorometi1) fenil]-2-{3-[(7-{3-[4- (hidroximetil)piperidin-1-il] propoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con 2-fluoro-5-trifluorometilanilina (68 mg, 0.37 mmoles) , produjo el compuesto 123 de la tabla 4 (6 mg, 1% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.98 (s, 2H) , 3.60 (m, 2H) , 3.20-3.35 (m, 4H) , 2.98 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 1.67 (m, 1H) , 1.42 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 632.5 (M+H)+.

EJEMPLO 124 Preparación del compuesto 124 de la tabla 4 -N- (3,4- difluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [4- (hidroximetil)piperidin-l- il]propoxi}-6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con 3, 4-difluoroanilina (49 mg, 0.37 mmoles), produjo el compuesto 124 de la tabla 4 (85 mg, 56% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, FA) : 8.95 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.83 (m, 1H), 7.35 (m, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.84 (s, 2H) , 3.60 (d, 2H) , 3.30 (m, 4H), 2.98 (t, 2H) , 2.31 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 1.68 (m, 1H) , 1.44 (m, 2H) . MS (+ve ESI): 582.5 (M+H)+.

EJEMPLO 125 Preparación del compuesto 125 de la tabla 4 -N- (2,4- difluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [4- (hidroximetil)piperidin-l- il]propoxi> -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con 2, 4-difluoroanilina (49 mg, 0.37 mmoles), produjo el compuesto 125 de la tabla 4 (62 mg, 41% de rendimiento) : 1H-RMN (D SO d6, TFA) : 8.96 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.88 (m, 1H), 7.33 (s, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.06 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.61 (d, 2H), 3.31 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 3.00 (t, 2H) , 2.31 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H), 1.65 (m, 1H) , 1.42 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 582.5 ( +H)+.

EJEMPLO 126 Preparación del compuesto 126 de la tabla 4 -N- (3-cloro-4- fluorofenil) -2- {3- [ (7- { 3- [4- (hidroximetil) iperidin-1- il]propoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lff-pirazol-5- il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con 3-cloro-4-fluoroanilina (55 mg, 0.37 mmoles) , produjo el compuesto 126 de la tabla 4 (84 mg, 54% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6 TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.97 (m, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.35 (t, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.84 (s, 2H) , 3.61 (d, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 2.98 (t, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 1H) , 1.45 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 598.5 (M+H)+.

EJEMPLO 127 Preparación del compuesto 127 de la tabla 4 -N- [2- (difluorometoxi) fenil]-2-{3-[(7-{3-[4- (hidroxi-netil)piperidin-l-il]propoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con 2-difluorometoxianilina (60 mg, 0.37 mmoles), produjo el compuesto 127 de la tabla 4 (49 mg, 30% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA): 8.93 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.95 (m, 1H), 7.31 (s, 1H) , 7.10-7.30 (m, 3H) , 6.84 (s, 1H) , 4.3 (m, 2H), 3.99 (s, 3H) , 3.92 (s, 2H) , 3.59 (d, 2H) , 3.20- 3.30 (m, 4H), 2.97 (t, 2H) , 2.26 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) , 1.65 (m, 1H) , 1.42 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 612.5 (M+H)+.

EJEMPLO 128 Preparación del compuesto 128 de la tabla 4 -N- (3- cianofenil) -2-{3- [ (7- { 3- [4- (hidroximetil) piperidin-1- il]propoxi} -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con 3-cianoanilina (45 mg, 0.37 moles) , produjo el compuesto 128 de la tabla 4 (65 mg, 43% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.93 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H), 7.81 (d, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.28 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 3.59 (d, 2H), 3.20-3.35 (m, 4H) , 2.96 (t, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H), 1.68 (m, 1H) , 1.44 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 571.6 (M+H) +.

EJEMPLO 129 Preparación del compuesto 129 de la tabla 4 -N-(3- bromofenil) -2- {3- [ (7- {3- [4- (hidroximetil) piperidin-1- il]propoxi> -6-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 106 pero iniciando con 3-bromoanilina (65 mg, 0.37 mmoles) , produjo el compuesto 129 de la tabla 4 (62 mg, 32% de rendimiento) : """H-RMN (DMSO d5f TFA) : 8.95 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H), 7.52 (d, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.26-7.31 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.29 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.84 (s, 2H) , 3.60 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, 4H) , 2.98 (t, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 1.65 (m, 1H) , 1.44 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 626.4 (M+H)+.

EJEMPLO 130 Preparación del compuesto 130 de la tabla 5 -N- (2,3- difluorofenil) -2- { 3- [ (7- { 3- [etil (2- hidroxietil) amino] propoxi }quinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol- 5-il}acetamida 2- ( 3- { [7- (3-cloropropoxi ) quinazolin-4-il] amino } -1H-pirazol-5-il) -N- (2, 3-difluorofenil) acetamida (300 mg, 0.634 mmoles) , yoduro de potasio (210 mg, 1.27 mmoles) , dimetilamina (2 mi) y 2- (etilamino) etanol (226 mg, 2.54 mmoles) se combinaron y se calentaron a 50°C durante 72 horas. La reacción se diluyó con diclorometano (20 mi) y se cargó sobre una columna biotage de sílice 40S. La elución con diclorometano seguida por polaridad incrementada a diclorometano : metanol (9:1), luego diclorometano :metanol : amoníaco (9:1:0.8) produjo el compuesto 130 de la tabla 5 como un sólido rosa claro (181 mg, 54% de rendimiento . 1H-RMN (DMSO d6) : 12.35 (s, 1H) , 10.25 (s, 2H) , 8.52 (s, 2H), 7.71 (m, 1H) , 7.16 (m, 4H) , 6.78 (s, 1H) , 4.33 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.84 (s, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 2.60 (t, 2H) , 2.49 (m, 4H) , 1.88 (m, 2H) , 0.96 (t, 3H) : MS (-ve ESI) : 524 (M-H) ". MS (+ve ESI) : 526 (M+H) +. 2-(3-{ [7- ( 3-cloropropoxi ) quinazolin- -il ] amino } -1H-pirazol-5-il) -N- (2, 3-difluorofenil) acetamida, usada como el material de partida se obtuvo como sigue: a) Ácido 2-amino-4 -fluorobenzoico (15 g, 96 mmoles) se disolvió en 2-metoxietanol (97 mi) . Se añadió acetato de formamidina (20.13 g, 193.4 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró y el residuo se agitó en hidróxido de amonio acuoso (0.01 N, 250 mi) durante 1 hora. La suspensión se filtró, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo para producir 7-fluoroguinazolin-4 ( 3H) -ona como un sólido blanquecino (10.35 g, 65% de rendimiento): XH-RMN (DMSO d6) : 12.32 (br s, 1H) , 8.19 (dd, 1H) , 8.14 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H) , 7.39 (m, 1H) : MS (-ve ESI) : 163 (M-H) ". MS (+ve ESI): 165 (M+H)+. b) Hidruro de sodio (14.6 g, 365 mmoles) se añadió a 0°C a una solución de 1 , 3-propanodiol (27.8 g, 365 minóles) en dimetilformamida (70 mi). 7-Fluoroquinazolin-4 ( 3H) -ona (10 g, 60.9 mmoles) se añadió por porciones y la mezcla de reacción se calentó a 60°C, luego a 110°C durante 3 horas. La reacción se enfrió a 0°C, se extinguió con agua (280 mi) y se ajustó a pH 5.9. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua y luego éter, y se secó sobre pentóxido de fósforo para producir 7- (3-hidroxipropoxi) quinazolin-4 (3H) -ona como un polvo blanco (12.41 g, 92% derendimiento) . 1H-RMN (DMSO d5) : 11.90 (br s, 1H) , 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H) , 4.17 (t, 2H) , 3.58 (t, 2H) , 1.92 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 221 (M+H) + . c) 7- (3-hidroxipropoxi) quinazolin-4 (3H) -ona (10.5 g, 47.7 mmoles) y cloruro de tionilo (100 mi, 137 mmoles) se combinaron. Se añadió dimetilformamida (1 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con tolueno y se evaporó hasta la sequedad. Esto se repitió hasta que todo el cloruro de tionilo se removiera. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los materiales orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dejar un sólido amarilo. La trituración con éter removió una impureza menos soluble y el filtrado de éter se concentró para dejar 4-cloro-7- (3-cloropropoxi) quinazolina como un sólido blanquecino (8.5 g, 70% de rendimiento): 1H-R N (DMSO d6) : 13.25 (br s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.06 (d, 1H), 7.17 (m, 2H) , 4.21 (t, 2H) , 3.83 (t, 2H) , 2.23 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 257, 259 (M+H)+. d) Ácido 4-cloro-7- ( 3-cloropropoxi ) quinazolina (2.5 g, 9.72 mmoles) y (3-amino-lfí-pirazol-5-il) acético (1.37 g, 9.72 mmoles) se combinaron en dimetilformamida (25 mi) . Una solución de HC1 4M en dioxano (1.25 mi, 4.8 mmoles) se añadió y la reacción se calentó a 90°C durante 40 minutos. La solución se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (250 mi) y se filtró a través de Celite. La solución ácida se hizo básica a pH 4.9 y el polvo amarillo se filtró. (A pH 3, se precipitó un sólido rojo que se aisló, se suspendió en agua y se hizo básico a pH 12. El ajuste cuidadoso de regreso a un pH de 4.8 dio como resultado la precipitación de un polvo amarillo que se combinó con el primer cultivo) . El sólido se lavó con éter dietilico y se secó sobre pentóxido de fósforo para producir ácido (3-{[7- ( 3-cloropropoxi) quinazolin-4-il] amino } -1Jí-pirazol-5-il) acético como un sólido anaranjado claro (2.88 g, 82% de rendimiento) : XH- MN (DMSO ds) : 12.60 (br s, 2H) , 10.78 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, 1H) , 7.26 (d, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 4.28 (t, 2H) , 3.83 (t, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 2.24 (m, 2H) : MS (-ve ESI): 360, 362 (M-H) ~ . MS (+ve ESI): 362, 364 (M+H)+. e) 2 , 3-Difluoroanilina (1.15 g, 8.95 mmoles) se añadió a una suspensión de ácido (3-{[7-(3-cloropropoxi ) quinazolin-4-il ] amino } -lH-pirazol-5-il ) acético (2.70 g, 7.46 mmoles) en piridina (30 mi) y la reacción se enfrió a 0°C. Se añadió por goteo cloruro de fósforo (1.14 g, 7.46 mmoles) y la reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La reacción se calentó a la temperatura ambiente y se añadió más oxicloruro de fósforo (0.5 mi) . La reacción se agitó durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo:éter (100 ml:37 mi) y se agitó durante 18 horas. El precipitado se filtró, se suspendió en agua y se neutralizó con hidróxido de amonio (7%, 15 mi). La suspensión amarilla resultante se filtró, se lavó con agua y se secó (pentóxido de fósforo) para producir 2-(3-{[7-(3- cloropropoxi) quinazolin-4-il] amino } -lfí-pirazol-5-il ) -N- (2, 3-difluorofenil ) acetamida como un polvo anaranjado (3.15 g, 89% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6) : 10.64 (br s, 1H) , 10.27 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.83 (m, 4H), 2.25 (m, 2H) : MS (-ve ESI) : 471, 473 (M-H)". MS (+ve ESI) : 473, 475 (M+H)+.

EJEMPLO 131 Preparación del compuesto 131 de la tabla 5 - y- (2,3- difluorofenil) -2- {3- [ (7- {3- [ (2- hidroxietil) (isopropil) aminojpropoxi }quinazolin-4-il) amino] - lH-pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 130 pero iniciando con 2- ( isopropilamino) etanol (262 mg, 2.54 mmoles) , produjo el compuesto 131 de la tabla 5 como un sólido rosa (182 mg, 53% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6) : 12.35 (s, 1H) , 10.20 (s, 1H) , 8.50 (s, 2H), 7.71 (m, 1H) , 7.20 (m, 4H) , 6.78 (s, 1H) , 4.29 (br s, 1H) , 4.19 (t, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.38 (dt, 2H) , 2.88 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (t, 2H) , 1.82 (m, 2H) , 0.93 (d, 6H) : MS (-ve ESI) : 538 (M-H) ~. MS (+ve ESI) : 540 (M+H) +.

EJEMPLO 132 Preparación del compuesto 132 de la tabla 5 - N-{2,3- difluorofenil) -2- {3- [ (7-{3-[ (2R) -2- (hidroximetil)pirrolidin-l-il]propoxi}quinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 130 pero iniciando con D-prolinol (257 mg, 2.54 minóles) , produjo el compuesto 132 de la tabla 5 como un sólido rosa (206 mg, 60% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO dc AcOD) : 11.60 (br s, 7H) , 10.25 (s, 1H) , 8.52 (m, 2H) , 7.75 (m, 1H) , 7.16 (m, 4H) , 6.67 (s, 1H) , 4.22 (t, 2H), 3.84 (s, 2H) , 3.50 (d, 2H) , 3.35 (m, 1H) , 3.28 (m, 1H) , 3.07 (m, 1H) , 2.86 (m, III), 2.72 (m, 1H) , 2.05 (m, 2H) , 1.95 (m, 1H) , 1.60-1.90 (m, 4H) MS (-ve ESI): 536 (M-H) ~ . MS (+ve ESI) : 538 (M+H) +.

EJEMPLO 133 Preparación del compuesto 133 de la tabla 5 - N- (2 , 3- difluorofenil) -2- {3- [ (7- [3- [ (2- hidroxietil) (propil) amino]propoxi }quinazolin-4-il) amino] -lff- pirazol-5-il } acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 130 pero iniciando con 2- (n-propilamino) etanol (262 mg, 2.54 inmoles) , produjo el compuesto 133 de la tabla 5 como un sólido rosa (182 mg, 49% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6) : 12.35 (s, 1H) , 10.22 (s, 2H) , 8.51 (s, 2H), 7.71 (m, 1H) , 7.20 (m, 4H) , 6.78 (s, 1H), 4.30 (t, 1H) , 4.17 (t, 2H), 3.85 (s, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 2.59 (t, 2H) , 2.49 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.87 (m, 2H) , 1.39 (m, 2H) , 0.82 (t, 3H) : MS (-ve ESI) : 538 (M-H) _ . MS (+ve ESI) : 540 (M+H) + .

EJEMPLO 134 Preparación del compuesto 134 de la tabla 5 - N- ( , 3- difluorofenil) -2- { 3- [ (7- {3- [ (2-hidroxietil) (prop-2-in-l- il) amino] propoxi}quinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5- il }acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 130 pero iniciando con 2- (prop-2-in-l-ilamino) etanol (220 mg, 2.22 mmoles), produjo el compuesto 134 de la tabla 5 como un sólido beige (162 mg, 48% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6) : 12.40 (s, 1H) , 10.22 (br s, 1H) , 8.50 (s, 2H, 7.73 (m, 1H) , 7.17 (m, 4H) , 6.78 (br s, 1H) , 4.52 (br s, 1H) , 4.17 (t, 2H) , 3.84 (s, 2H) , 3.49 (s, 4H) , 3.17 (s, 1H), 2.70 (s, 2H) , 2.60 (s, 2H) , 1.93 (m, 2H) : MS (-ve ESI): 534 (M-H)".

MS (+ve ESI) : 536 (M+H) EJEMPLO 135 Preparación del compuesto 135 de la tabla 5 - -(2,3- difluorofenil)-2-{3-[(7-{3-[(2- hidroxietil) (isobutil) amino]propoxi}quinazolin-4-il) aminoj - lff-pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 130 pero iniciando con 2- (isobutilamino) etanol (260 mg, 2.22 mmoles) , produjo el compuesto 135 de la tabla 5 como un sólido beige (168 mg, 48% de rendimiento): 1H-RMN (DMSO d6) : 12.35 (s, 1H) , 10.28 (br s, 2H) , 8.50 (s, 2H) , 7.72 (m, 1H) , 7.16 (m, 4H) , 6.78 (s, 1H) , 4.32 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.85 (s, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 2.57 (br s, 2H), 2.48 (m, 2H) , 2.16 (d, 2H) , 1.89 (m, 2H) , 1.66 (m, 1H) , 0.83 (d, 6H) . MS (-ve ESI) : 552 (M-H) ~ . MS (+ve ESI) : 554 (M+H) +.

EJEMPLO 136 Preparación del compuesto 136 de la tabla 5 - N-(2,3- difluorofenil) -2- { 3- [ (7- { 3- [ (2 , 2-dimetilpropil) (2-hidroxietil) amino]propoxi}quinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol- 5-i1}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 130 pero iniciando con 2- [ (2 , 2-dimetilpropil ) amino] etanol (291 mg, 2.22 mmoles) , produjo el compuesto 136 de la tabla 5 como un sólido beige (93 mg, 26% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6) : 12.36 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) , 8.52 (s, 2H) , 7.72 (m, 1H) , 7.19 (m, 4H) , 6.77 (s, 1H) , 4.34 (s, 1H) , 4.19(m, 2H) , 3.83 (s, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 2.54 (m, 2H), 2.21 (s, 2H) , 1.89 (m, 2H) , 0.83 (s, 9H) : MS (-ve ESI): 566 (M-H ) ~ . MS (+ve ESI): 568 (M+H)+.

EJEMPLO 137 Preparación del compuesto 137 de la tabla 6 - N-(3- fluorofenil) -2-[3-({5-{ ({ [1- (2-hidroxitil)piperidin-4- il] oxi} -7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] quinazolin-4- il}amino) -lH-pirazol-5-il] acetamida 2- [3- ( f 5— [1- (2-ter-butoxietil) piperidin-4-il] oxi }-7- [3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi) quinazolin-4-il lamino) -lJí-pirazol-5-il ] -N- (3-fluorofenil) acetamida (102 mg, 0;117 mmoles) se trató con una mezcla de diclorometano : ácido trifluoroacético (5:1) a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para producir el compuesto 137 de la tabla 6 (55 mg, 71% de rendimiento): 1H-RMN (DMSO de): 10.44 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 6.91 (t, 1H), 6.87 (s, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 4.87 (br s, 1H), 4.40 (t, 1H) , 4.13 (t, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 2.78 (m, 2H) , 2.19-2.47 (m, 14H) , 2.14 (s, 3H) , 2.09 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 1.84 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 662.3 (M+H)+. 2- [ 3- ( { 5- { [1- ( 2- er-butoxietil) piperidin-4 -il] oxi } - 7- [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) propoxi] quinazolin-4-il } amino) - lfl-pirazol-5-il] -N- (3-fluorofenil) acetamida usada como material de partida se obtuvo como sigue: a) Una solución de 5 , 7-difluoroquinazolin-4 ( 3H ) -ona (1.82 g, 10 mmoles) y 1- (2-ter-butoxietil) piperidin-4-ol (1.91 g, 9.5 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi) se trató con ter-butóxido de potasio (3.36 g, 30 mmoles). La mezcla se calentó a 70°C durante 5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometao : amoníaco metanólico (95:5) produjo 5- { [ 1- ( 2- ter-butoxietil ) piperidin-4-il ] oxi } -7-fluoroquinazolin-4 ( 3H) -ona (2.88 g, 83% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6) : 7.98 (s, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 6.90 (d, 1H), 4.58 (br s, 1H) , 3.43 (t, 2H) , 2.74 (ra, 2H) , 2.43 (t, 2H) , 2.34 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.13 (s. 9H) : MS (+ve ESI) : 364.3 (M+H)+. b) 5-{ [1- (2-ter-butoxietil) piperidin-4-il] oxi } -7-fluoroquinazolin-4 ( 3H) -ona (5.45 mg, 1.5 mmoles) en diglima anhidra (15 mi) se trató con 3- (4-metilpiperazin-l-il) propan-l-ol (474 mg, 3 mmoles) en presencia de ter-butóxido de potasio (11.77 g, 10 mmoles) a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mi) y agua (10 mi) y el pH se ajustó a 7.7. La mezcla se extrajo varias veces con diclorometano y la fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) , se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano : amoníaco metanólico (9:1) produjo 5- { [ 1- (2- er-butoxietil) piperidin-4-il] oxi } -7- [3- ( 4-metilpiperazin-l- il) propoxi] quinazolin-4 (3H) -ona (411 mg, 55% de rendimiento) : LH-RMN (DMSO d6) : 7.89 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 4.49 (br s, 1H) , 4.09 (t, 2H) , 3.40 (t, 2H) , 2.75 (m, 2H), 2.52 (m, 2H) , 2.22-2.43 (m, 12H) , 2.14 (s, 3H) , 1.88 (m, 4H), 1.69 (m, 2H) , 1.12 (s, 9H) : MS (+ve ESI) : 502.4 (M+H)+. c) 5-{ [ 1- ( 2- ter-butoxietil) piperidin-4-il ] oxi } -7-[ 3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) propoxi ] quinazolin-4 {3H) -ona (400 mg, 0.8 mmoles) en dicloroetano (8 mi) se hizo reaccionar con trifenilfosfina (420 mg, 1.6 mmoles) y tetracloruro de carbono (0.78 ml , 8 mmoles) a 70°C durante 15 horas. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en isopropanol (8 ml) y se hizo reaccionar con ácido ( 3-amino-lH-pirazol-5-il)acético (124 mg, 0.88 mmoles) a 80°C bajo argón durante 2 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para producir ácido [3-({5— { [1— (2- ter-butoxietil)piperidin-4-il] oxi}-7- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi] quinazolin-4-il }amino) -lH-pirazol-5-il] acético (270 mg, 54% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6) : 8.99 (s, 1H) , 7.09-7.15 (m, 1H) , 6.96 (m, 1H), 6.88 (m, 1H) , 5.08-5.38 (m, 1H) , 4.30 (t, 2H) , 3.29-3.95 (m, 21H) , 3.22 (t, 1H) , 2.74 (s, 3H) , 2.08-2.39 (m, 6H) , 1.20 (m, 9H) : MS (+ve ESI) : 625.3 (M+H)+. d) Ácido [3- ( { 5-{ [1- (2-ter-butoxietil) piperidin-4- il] oxi } -7- [ 3- ( 4-metilpierazin-l-il) propoxi] quinazolin-4- il}amino) -lH-pirazol-5-il] acético (140 mg, 0.22 mmoles) en dimetilformamida (1 ml) se hizo reaccionar con 3-fluoroanilina (24 µ?, 0.25 mmoles) en presencia de clorhidrato de 1- (3-dimetilamino-propil) -3-etilcarbodiimida (48 mg, 0.25 mmoles) y 2-hidroxipiridin-l-óxido (27 mg, 0.24 mmoles) a 50°C durante 45 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La Elución con diclorometano : metanol (97:3) luego diclorometano : amoníaco metanólico (95:5) produjo 2-[3-({5-{ t 1- (2- ter-butoxietil )piperidin-4-il]oxi}-7-[3-(4-metilpiperazin-l-il ) propoxi ] quinazolin- -il } amino) -1H-pirazol-5-il] -N- (3-fluorofenil) acetamida (109 mg, 58% de rendimiento ^-R N (DMSO d6) : 10.44 (s, 1H) , 10.27 (s, 1H) , 8.44 (s, ÍH) , 7.61 (d, 1H) , 7.30-7.38 (m, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 6.88 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 4.86 (br s, 1H) , 4.13 (tf 2H), 3.75 (s, 2H) , 3.41 (t, 2H) , 2.78 (m, 2H), 2.20-2.48 (m, 12H) , 2.17 (t, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.07 (m, 2H), 1.90 (t, 2H) , 1.82 (m, 2H) , 1.11 (s, 9H) : MS (+ve ESI): 718.1 ( +H)\ EJEMPLO 138 Preparación del compuesto 138 de la tabla 6 - N- (3- fluorofenil) -2- [5- ( {7-metoxi-5- [ (l-metilpiperidin-4- il) oxi]quinazolin-4-il}amino) -lH-pirazol-3-il] acetamida Ácido [5- ( { 7-metoxi-5- [ ( l-metilpiperidin-4-il) oxi] quinazolin-4-il lamino) -lH-pirazol-3-il] acético (95 mg, 0.2 mmoles) en dimetilformamida (1 mi) se hizo reaccionar con 3-fluoroanilina (21 µ?, 0.22 mmoles) en presencia de clorhidrato de 1- (3-dimetilamino-propil) -3-etilcarbodiimida (46 mg, 0.24 mmoles) y 2-hidroxipiridin-l-óxido (24 mg, 0.22 mmoles) a 603C durante 2.5 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano incrementó después la polaridad a diclorometano : amoníaco metanólico (9:1) produjo el compuesto 138 de la tabla 6 (30 mg, 30% ríe rendimiento): 1H-RMN (DMSO d5) : 8.47 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.90 (m, 2H) , 6.80 (m, 2H) , 4.88 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 2H) , 2.68 (m, 2H) , 2.39 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.12 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 506.2 (M+H)+. Ácido [ 5- ( { -7-metoxi-5- [ ( l-metilpiperidin-4- il ) oxi ] quinazolin-4-il } amino) -lH-pirazol-3-il ] acético usado como material de partida se obtuvo como sigue: a) Clorhidrato de 3, 5-dimetoxianilina (80.21 g, 0.424 moles) se añadió cuidadosamente a cloruro de oxalilo (136 mi, 1.56 moles) y la solución se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución se enfrió y se concentró al vacío. Se añadió metanol (300 mi) al residuo y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se dejó enfriar, y el precipitado resultante se precipitó y se lavó con metanol para producir , 6-dimetoxiisatina (40.4 g, 46%) como un sólido amarillo: XH-RMN (DMSO d6) : 10.86 (br s, 1H) , 6.17 (d, 1H) , 6.00 (d, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) . b) 4 , 6-Dimetoxiisatina (5.00 g, 24.0 mmoles) se disolvió en 33% (p/v) de solución acuosa de hidróxido de sodio (42 mi) a 75°C. A esta solución se le añadió peróxido de hidrógeno (30%, 8 mi) por goteo durante 30 minutos. La reacción se agitó durante 1 hora a 75°C y luego se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió hielo, y la mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para producir sal clorhidrato de ácido 2-amino-4 , 6-dimetoxibenzoíco (3.3 g, 59% de rendimiento) como un sólido amarillo claro: 1H-RMN (DMSO d6) : 5.92 (d, 1H) , 5.77 (d, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) : MS (+ve ESI): 198 (M+H)+. c) Sulfato de dimetilo (1.04 mi, 11.0 mmoles) se añadió por goteo a una mezcla de carbonato de potasio (3.34 g, 24.2 mmoles) y ácido 2-amino-4 , 6-dimetoxibenzoico (2.56 g, 11.0 mmoles) en dimetilformamida (70 mi) a 0°C. La reacción se agitó durante 1 hora, luego se vertió en agua. El precipitado resultante se precipitó, se lavó con agua y se secó al vacio. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacio. Los sólidos combinados se secaron al vacio para producir 2-amino-4,6-dimetoxibenzoato de metilo (1.8 g, 77% de rendimiento) como un sólido cristalino amarillo: 1H-RMN (DMSO d6) : 6.13 (s, 2H) , 5.90 (d, 1H) , 5.75 (d, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 3.67 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) . d) Una solución de 2-amino- , 6-dimetoxibenzoato de metilo (600 mg, 2.8 mmoles) y acetato de formamidina (650 mg, 6.3 mmoles) en 2-metoxietanol (7 mi) se calentó a 120°C durante 16 horas. La reacción se enfrió, se concentró al vacio y el residuo se trituró con metanol para dar 5,7-dimetoxi-3, 4-dihidroquinazolin- (3H) -ona como un sólido beige (290 mg, 58% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6) : 11.62 (br s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 6.63 (d, 1H), 6.51 (d, 1H) , 3.84 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 207 (M+H)+. e) Bromuro de magnesio (3.83 g, 20.8 mmoles) se añadió cuidadosamente a 5, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidroquinazolin- 4(3H)-ona (4.29 g, 20.8 mmoles) en piridina (60 mi) y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacio y el residuo se trituró con agua y se filtró para producir 7-metoxiquinazolin- , 5-diol (3.72 g, 93% de rendimiento) como un sólido blanquecino: S (+ve ESI) : 1938 (M+H) +. f) Hidruro de sodio (60 mg, 1.49 mmoles) se añadió en porciones durante 5 minutos a 7-metoxiquinazolin- , 5-diol (260 mg, 1.35 mmoles) en dimetilformamida (2 mi) a 0°C. Se añadió por goteo durante 15 minutos pivalato de clorometilo (200 µ?, 1.36 mmoles) para dar una solución anaranjado claro. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas más. Se observó una reacción incompleta mediante tic, y por lo tanto la reacción se enfrió a 0°C y se añadió hidruro de sodio (10 mg, 0.25 mmoles) seguido por pivalato de clorometilo (26 µ?, 0.18 mmoles) . La reacción se completó después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacio y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2-10% de metanol en diclorometano, para producir pivalato de (5-hidroxi-7-metoxi- 4-oxoquinazolin-3 (4H) -il)metio (170 mg, 41% de rendimiento) como un sólido color crema: 1H-RMN (DMSO d6) : 11.42 (s,lH), 8.37 (s, 1H) , 6.66 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.86 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 1.11 (s. 9H) : MS (+ve ESI) : 305 (M+H) +. g) Pivalato de (5-hidroxi-7-metoxi-4-oxoquinazolin- 3 (4H) -il)metilo (500 mg, 1.63 mmoles), 4-hidroxi-W-raetilpiperidina (280 mg, 2.45 mmoles) y trifenilfosfina (640 mg, 2.45 mmoles) se disolvió en diclorometano anhidro (8 mi), bajo una atmósfera de argón a 0°C. Se añadió por goteo durante 5 minutos una solución de azodicarboxilato de di-ter-butilo (560 mg, 2.45 mmoles) en diclorometao (1 mi) y la solución amarilla resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. 1 Equivalente más de todos los reactivos se añadió en la misma secuencia que la anterior bajo las mismas condiciones de reacción y se dejó agitar durante 12 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 2-8% de metanol en diclorometano, para producir pivalato de (7-metoxi-5- ( (l-metilpiperidin-4- il) oxi) -4-oxoquinazolin-3 ( H) -il)metio (370 mg, 56% de rendimiento) como un sólido color crema: 1H-RMN (DMSO d6) : 8.16 (s, 1H) , 6.67 (d, 1H) , 6.61 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.52 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 2.57 (m, 2H), 2.18 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 1.87 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 111 (s, 9H) : MS (+ve ESI) : 405 (M+H) +. h) Amoníaco 7.0 N en metanol (25 ml ) se añadió a pivalato de ( 7-metoxi-5- ( ( l-metilpiperidin-4-il ) oxi) -4-oxoquinazolin-3 (4H) metilo (370 mg, 0.92 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un aceite que se trituró en éter dietílico para dar un sólido anaranjado que se recogió mediante filtración por succión y se secó al vacío para producir 7-metoxi-5- ( (l-metilpiperidin-4-il) oxi) quinazolin- (3H) -ona (200 mg, 75% de rendimiento): aH-RMN (DMSO d6) : 11.60 (br s, 1H) , 7.86 (s, 1H), 6.64 (d, 2H), 6.53 (d, 2H) , 4.45 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 2.61 (m, 2H), 2.18 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 1.84 (m, 2H) , 1.68 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 290 (M+H) +. i) Una solución de 7-metoxi-5- ( (l-metilpiperidin-4- il) oxi) quinazolin-4 (3H) -ona (3.00 g, 10.4 mmoles) y diisopropiletilamina (5 ml) en diclorometano (300 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrófeno. Se añadió cloruro de fosforilo (10 ml) y la solución anaranjada resultante se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se reacción se enfrió después a la temperatura ambiente y se concentró al vacio. Después se removió el cloruro de fosforilo residual mediante azeotropo con tolueno para dar el producto crudo como un aceite anaranjado. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de trietilamina en diclorometano, dio un sólido anaranjado, el cual se purificó más mediante trituración bajo acitonitrilo, y luego se secó al vacío para producir 4-cloro-5- (A/-metilpiperidin-4-iloxi) -7-metoxiquinazolina (2.4 g, 75% de rendimiento) como un sólido amorfo amarillo claro: 1H-RMN (CDC13) : 8.80 (s, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 6.60 (d, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.95 (s, 3H) , 2.74 (m, 2H), 2.44 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.10 (m, 4H) . MS (+ve ESI): 308, 310 (M+H)+. j ) 4-Cloro-7-metoxi-5- [ ( l-metilpiperidin-4- il ) oxi ] quinazolina (307 mg, 0.85 minóles) se condensó con ácido ( 3-amino-lH-pirazol-5-il ) acético (132 mg, 0.93 moles) en dimetilacetamida (3 mi) y ácido clorhídrico en dioxano (solución 4.0 N, 467 µ?) a 90°C durante 1 hora. El solvente se evaporó, y el aceite residual se trituró con etanol:éter dietílico para producir ácido [ 5- ( { 7-metoxi-5- [ ( 1- metilpiperidin-4-il ) oxi] quinazolin-4-il }amino) -ltf-pirazo1-3- il]acético como un sólido beige (320 mg, 785 de rendimiento): 1H-RMN (DMSO d6) : 8.88 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 6.88 (m, 1H), 6.82 (m, 1H) , 5.05-5.45 (m, 1H) , 3.96 (m, 3H) , 3.73 (s, 2H), 3.10-3.60 (m, 4H) , 2.80 (m, 3H) , 2.00-2.50 (m, 4H) : MS (+ve ESI) : 413.2 (M+H)+.

EJEMPLO 139 Preparación del compuesto 139 de la tabla 6 -N- (2 , 3-difluorofenil) -2- {3- [ (5 , 7-dimetoxiquinazolin-4-il) amino] -1H- pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 137d pero iniciando con ácido { 3 [ ( 5, 7-dimetoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acético (165 mg, 0.5 mmoles) y 2,3-difluoroanilina (70 µ?, 0.6 mmoles) a 50°C durante 10 horas produjo el compuesto 139 de la tabla 6 (30 mg, 14% de rendimiento) : ^-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.82 (s, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.09-7.16 (m, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 6.66 (d, 1H), 4.10 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 3.85 (s, 2H) : MS (+ve ESI) : 441.0 (M+H)+. Ácido { 3- [ ( 5, 7-dimetoxiquinazolin-4-il ) amino] -1H-pirazol-5-il } acético usado como material de partida se obtuvo como sigue: a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 137c, pero iniciando con 5, 7-dimetoxiquinazolin-4 ( 3H) -ona (618 mg, 3 mmoles-véase patente WO 0194341) produciendo ácido { 3- [ (5, 7-dimetoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazo1-5-il}acético (913 mg, 92% de rendimiento): 1H-R N (DMSO d6) : 10.72 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H), 6.96 (s, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 4.16 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 3.72 (s, 2H) : MS (+ve ESI): 330.1 ( +H)+.

EJEMPLO 140 Preparación del compuesto 140 de la tabla 6 -2-(3-{ [5,7- bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] amino} -lH-pirazol-5-il) -N- (2 , 3-difluorofenil) acetamida Una solución de cloruro de fosforilo (51 µ?, 0.55 mmoles) en diclorometano (0.5 mi) se añadió lentamente a 0°C a una solución de ácido (3-{ [5, 7-bis (2-metoxieto i)quinazolin-4-il] amino } -lH-pirazol-5-il) acético (209 mg, 0.5 mmoles) y 2 , 3-difluoroanilina (61 µ?, 0.6 mmoles) en piridina (2 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después se añadió hielo a la mezcla de reacción a 0°C y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó mediante LCMS preparativa para producir el compuesto 140 de la tabla 6 (26 mg, 10% de rendimiento) : ^-RM (DMSO d6) : 10.22 (s, 1H) , 10.15 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.71 (t, 1H) , 7.14-7.23 (m, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 6.79(s, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 4.40 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.84 (s, 4H) , 3.71 (t, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 3.33 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 529.1 (M+H)+. Ácido (3-{ [5, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il ] amino } -lfí-pirazol-5-il) acético usado como material de partida se obtuvo como sigue: a) 5, 7-Difluoroquinazolin-4 (3H) ona (728 mg, 4 mmoles) en diglima (15 mi) y ter-butóxido de potasio (4.48 g, 32 mmoles) se hicieron reaccionar con 2-metoxietanol (2.52 mi, 32 mmoles) a 110°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió y se purificó mediante cromatogrfia sobre gel de sílice. La elución con diclorometano :metanol (96:4) incrementó después la polaridad a diclorometano : amoníaco metanólico (95:5) produjo 5, 7-bis (2-metoxietoxi ) quinazolin-4 ( 3H) -ona (982 mg, 99% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d5) : 11.71 (br s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 6.66 (d, 1H), 6.56 (d, 1H) , 4.20 (t, 2H) , 4.15 (t, 2H) , 3.69 (m, 4H) , 3.36 (s, 3H) , 3.32 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 295.1 (M+H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 137c, pero iniciando con 5 , 7-bis ( 2-metoxietoxi) quinazolin- 4(3H)-ona (648 mg, 2.2 mmoles) produjo ácido ( 3- { [ 5 , 7 -bis ( 2-meoxietoxi ) quinazolin-4-il] amino } -lJí-pirazol-5-il ) acético (632 mg, 68% de rendimiento) como un sólido beige: XH-RMN (DMSO d6) : 10.90 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 4.52 (t, 2H) , 4.31 (t, 2H) , 3.85 (t, 2H), 3.74 (t, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 3.33 (s, 3H) : MS (+ve ESI): 418.1 (M+H)+.

EJEMPLO 141 Preparación del compuesto 141 de la tabla 6 -N- (2,3- difluorofenil) -2- (3-{ [5-isopropoxi-7- (2- metoxietoxi) quinazolin-4-il] amino} -lH-pirazol-5-il) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 140, pero iniciando con ácido ( 3- { [ 5-isopropoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il ] amino}-llí-pirazol-5-il) acético (230 mg, 0.5 inmoles) produjo el compuesto 141 de la tabla 6 (68 mg, 31% de rendimiento) como un sólido beige: XH-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.92 (s, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 7.17-7.23 (m, 2H) , 7.07 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 5.19 (m, 1H), 4.33 (t, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.75 (t, 2H) , 3.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) . MS (+ve ESI): 513.16 (M+H)+. Ácido (3-{ [ 5-isopropoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) -quinazolin-4-il ] amino } -lH-pirazol-5-il ) acético usado como material de partida se obtuvo como sigue. a) 5, 7-Difluoroquinazolin-4 (3H) ona (2.73 g, 15 mmoles) en dimetilformamida (20 mi) se hizo reaccionar con isopropanol (1.26 mi, 16.4 mmoles) e hidruro de sodio (1.8 g, 45 mmoles) a 0°C bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, se hizo ácida con ácido acético y se concentró. El residuo se lavó con agua y se secó para producir 7-fluoro-5-isoporpoxiquinazolin-4 ( 3H) -ona (3.17 g, 95% de rendimiento) como un sólido beige: 1H-RMN (DMSO d6) : 11.92 (br s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 6.95 (dd, 1H) , 6.89 (dd, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 1.32 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 223.1 (M+H)+. b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 137b, pero iniciando con 7-fluoro-5-isopropoxiquinazolin- 4(3H)-ona (444 mg, 2 mmoles) y 2-metoxietanol (0.32 mi, 4.06 mmoles) y calentando a 120°C durante 1.5 horas produjo 5- isopropoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin- ( 3H) -ona (155 mg, 28% de rendimiento) como un sólido beige: 1H-RMN (DMSO d6) : 11.62 (m, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 6.54 (d, 1H), 4.66 (m, 1H) , 4.66 (m, 2H) , 4.20 (m, 2H) , 1.30 (s, 3H) , 1.29 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 279.2 (M+H)+. c) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 137c, pero iniciando con ácido 5-isopropoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin-4 ( 3íí) -ona (935 mg, 3.36 mmoles) produjo ácido ( 3- { [ 5-isopropoxi-7- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-il] amino} -lií-pirazol-5-il) acético como un sólido beige (1.0 g, 74% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6) : 11.06 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 5.17 (m, 1H) , 4.31 (t, 2H), 3.74 (t, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 402.1 (M+H)+.

EJEMPLO 142 Preparación del compuesto 142 de la tabla 6 -N- (3- fluorofenil) -2- (3-{ [5-isopropoxi-7- (2-metoxietoxi) quinazolin- 4-il] amino} -lH-pirazol-5-il) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 140, pero iniciando con ácido ( 3- { [ 5-isopropoxi-7- ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-il] amino } -lfí-pirazol-5-il ) acético (308 mg, 0.7 mmoles) y 3-fluoroanilina (81 µ?, 0.84 mmoles) produjo el compuesto 142 de la tabla 6 como un sólido blanco (62 mg, 18% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6) : 10.44 (s, 1H) , 10.33 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H) , 7.32 (s, 1H), 6.89 (t, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 5.01 (m, H), 4.24 (t, 2H), 3.75 (s, 2H) , 3.71 (t, 2H) , 3.33 (s, 3H) , .47 (s, 3H) , 1.46 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 495.1 (M+H)+.

EJEMPLO 143 Preparación del compuesto 143 de la tabla 6 -N-(3-fluorofenil) -2- {3- [ (5-{ [1- (2-hidroxietil) piperidin-4-il] oxi } - 7-metoxiquinazolin-4-il) amino] -lH-pirazol-5-il}acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 137, pero iniciando con 2- { 3- [ (5-{ [1- (2-ter-butoxietil) piperidin-4-il ] oxi } -7-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il } -N-fluorofenil ) acetamida (39 mg, 0.066 inmoles) produjoel compuesto 143 de la tabla 6 como un sólido beige (26 mg, 74% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 8.94 (s, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.29-7.37 (m, 2H) , 7.12-7.18 (m, 1H) , 6.91-6.85 (m, 3H) , 5.10-5.35 (s, 0.5H), 3.97 (s, 3H) , 3.83 (s, 2H) , 3.79 (t, 1H) , 3.76 (t, 1H) , 3.71 (d, 1H) , 3.60 (d, 1H) , 3.41 (t, 1H) , 3.32 (s, 1H), 3.23 (m, 1H) , 3.19 (t, 1H) , 2.52 (m, 1H) , 2.30 (m, 2H) , 2.14 (m, 1H) : MS (+ve ESI) : 356.1 (M+H)+. 2-{3-[(5-{[l- ( 2- ter-butoxietil) piperidin-4-il] oxi }-7-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il}-N- (3-fluorofenil) acetamida usada como material de partida se obtuvo como sigue. a) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 137b, pero iniciando con 5-{ [ 1- (2-ter-butoxietil) piperidin-4-il] oxi } -7-fluoroquinazolin- (3H) -ona (363 mg, 1 mmoles) y metanol (162 µ?, 4 mmoles) a 110°C durante 2 horas produjo 5-{ [ 1- (2-ter-butoxietil ) piperidin-4 -il ] oxi } -7-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (237 mg, 63% de rendimiento): 1H-RMN (DMSO d6) : 11.64 (br s, 1H) , 7.91 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.56 (d, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H), 3.40 (t, 2H) , 2.74 (m, 2H) , 2.41 (t, 2H) , 2.29 (m, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 1.69 (m, 2H) , 1.12 (s, 9H) : MS (+ve ESI): 376.2 (M+H)+. b) Una reacción análoga descrita en el ejemplo 137c, pero iniciando con 5- { [ 1- ( 2- ter-butoxiet il ) piperidin-4- il ] oxi } -7-metoxiquinazolin-4 (3H) -ona (458 mg, 1.22 mmoles) y calentando durante 4 horas produjo ácido { 3- [ (5- { [1- (2-ter-butoxietil) piperidin-4 -il] oxi } -7-metoxiquinazolin-4- il) amino] -llí-pirazol-5-il }acético como un sólido beige (386 mg, 63% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6) : 8.97 (s, 1H) , 7.14-7.20 (m, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.86 (m, 1H) , 5.10-5.35 (m, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.67-3.80 (m, 3H) , 3.75 (s, 2H) , 3.60 (m, 1H) , 3.27-3.46 (m, 3H) , 3.22 (t, 1?) , 2.52 (m, 1H) , 2.34 (br s, 2H) , 2.15 (m, 1H) , 1.21 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 499.1 (M+H)+. c) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 137d, pero iniciando con ácido { 3- [ ( 5- { [ 1- (2- ter-butoxietil) piperidin-4 -i 1] oxi } -7-metoxiquinazolin-4-il ) amino] -lJí-pirazol-5-il } acético (250 mg, 0.5 mmoles) y calentando durante 4 horas produjo 2- { 3- [ ( 5- { [ 1- (2-ter-butoxietil) piperidin-4-il ] oxi } -7 -metoxi quinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il } -N- ( 3-fluorofenil ) acetamida como un sólido amarillo (44 mg, 15% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6) : 12.36 (s, 1H) , 10.44 (s, 1H) , 10.28 (s, 1), 8.45 (s, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.31-7.37 (m, 2H) , 6.89 (t, 1H), 6.87 (s, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 4.85 (br s, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.75 (s, 2H), 3.41 (t, 2H) , 2.79 (m, 2H) , 2.46 (m, 4H) , 2.07 (m, 2H) , 1.83 (m, 2H) , 1.11 (s. 9H) : MS (+ve ESI) : 592.2 (M+H)+.

EJEMPLO 144 Preparación del compuesto 144 de la tabla 6 -2- { 3- [ (5 , 7- dimetoxiquinazolin-4-il) amino] -lff-pirazol-5-il } -N- (3- fluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 140, pero iniciando con ácido { 3- [ (5, 7-dimetoxiquinazolin-4-il ) amino] -lH-pirazol-5-il } acético (230 mg, 0.70 inmoles) y 3-fluoroanilina (81 pg, 0.84 mraoles) produjo el compuesto 144 de la tabla 6 como un sólido anaranjado claro (43 mg, 15% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6) : 12.39 (s, 1H) , 10.44 (s, 1H), 9.88 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.30-7.39 (m, 1H) , 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.72 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H) , 3.76 (s, 2H) : MS (+ve ESI) : 423 (M+H) +.

EJEMPLO 145 Preparación del compuesto 145 de la tabla 6 -2- (3- {[5,7- bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] amino} -lH-pirazol-5-il) -N- (3-fluorofenil) acetamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 140, pero iniciando con ácido (3- { [5, 7-bis (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-il] amino }-líf-pirazol-5-il) acético (222 mg, 0.70 mmoles) y 3-fluoroanilina (81 µ?, 0.84 mmoles) produjo el compuesto 145 de la tabla 6 como un sólido beige (108 mg, 30% de rendimiento): XH-RMN (DMSO d6) : 8.90 (s, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.30-7.38 (m, 2H), 7.32 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.88 (t, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 4.53 (t, 2H) , 4.32 (t, 2H) , 3.85 (t, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 3.73 (t, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 3.33 (s, 3H) : MS (+ve ESI) : 511.1 (M+H) +.

EJEMPLO 146 Preparación del compuesto 146 de la tabla 7 -N- (3- fluorofenil) -3- [ (7-{3- [ (2- hidroxietil) (isobutil) mino]propoxi> -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-carboxamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 7, pero iniciando con 2- ( isobutilamino ) etanol (110 mg, 0.94 mmoles) y 3-{ [7- ( 3-cloropropoxi ) -6-metoxiquinazolin-4- il ] amino } -N- ( 3-fluorofenil ) -líf-pirazol-5-carboxamida (120 mg, 0.23 mmoles) en presencia de yoduro de potasio (78 mg, 0.47 mmoles) y calentando durante 3 horas produjo el compuesto 146 de la tabla 7 (96 mg, 75% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 9.04 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.81 (m, 1H), 7.74 (s, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 6.96 (m, 1H), 4.34 (s, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 3.84 (t, 2H) , 3.38 (m, 2H), 3.32 (ra, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 2.36 (m, 2H) , 2.16 (m, 1H) , 1.04 (d, 6H) : MS (+ve ESI) : 552.2 (M+H ) +. 3-{ [7- ( 3-cloropropoxi ) -6-metoxiquinazolin-4 -il] amino } -N- ( 3-fluorofenil ) -lH-pirazol-5-carboxamida usada como material de partida se obtuvo como sigue: a) Ácido 3-nitro-lH-pirazol-5-carboxílico (1 g, 6.36 mmoles) en dimetilformamida (10 mi) se hizo reaccionar con 3-fluoroanilina (673 µ?, 7 mmoles) en presencia de clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (1.34 g, 7 mmoles) y 2-hidroxi-piridin-l-óxido (778 mg, 7 mmoles) a 40°C durante 1.5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano : metanol (99:1) luego (97:3) produjo N- ( 3-fluorofenil ) -3-nitro-lH-pirazol-5-carboxamida (668 mg, 42% de rendimiento): 1H-RMN (DMSO d6) : 7.86 (s, 1H) , 7.71 (m, 1H) , 7.51 (m, 1H), 7.44 (m, 1H) , 7.01 (m, 1H) . b) N- (3-fluorofenil) -3-nitro-lH-pirazol-5- carboxamida (100 mg, 0.4 mmoles) en acetato de etilo:etanol (10:4) se agitó con dióxido de platino (10 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno (70 psi) durante 3 horas. El catalizador se filtró y el solvente se evaporó al vacío para producir 3-amino-N- ( 3-fluorofenil ) -lH-pirazol-5-carboxamida (65 mg, 73% de rendimiento): 1H-RMN (DMSO d6) : 7.76 (m, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.33 (m, 1H), 6.86 (s, 1H) , 5.71 (s, 1H) , 5.22 (s, 2H) . MS (+ve ESI): 221.2 (M+H)+. c) 3-Amino-N- ( 3-fluorofenil ) -lH-pirazol-5-carboxamida (153 mg, 0.69 Mióles) en dimetilacetamida (1.8 mi) y HC1 en dioxano (solución 4 M en dioxano, 174 µ?, 0.69 mmoles) se hizo reaccionar con 4-cloro-7- ( 3-cloropropoxi ) -6-metoxiquinazolina (200 mg, 0.69 mmoles) a 90°C durante 1.5 horas. Se añadió diclorometano (35 mi) a la mezcla de reacción enfriada, y el sólido se recuperó mediante filtración y se lavó con diclorometano y se secó para producir 3- i [ 7- ( 3-cloropropoxi ) -6-metoxiquinazolin-4- il] amino}-W- ( 3-fluorofenil ) -lH-pirazol-5-carboxiamida (286 mg, 81% de rendimiento): 1H-RMN (DMSO d5, TFA) : 9.03 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.80 (m, 1H), 7.73 (s, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.44 (m, 2H) , 6.96 (m, 1H), 4.36 (t, 2H) , 4.04 (s, 3H), 3.85 (t, 2H) , 2.33 (t, 2H) : MS (+ve ESI) : 471.0 (M+H)+. 4-Cloro-7- (3-cloropropoxi) -6-metoxiquinazolina se hizo a su vez como sigue: d) Una mezcla de 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzamida (10 g, 0.04 moles), (preparada de acuerdo con J. Med. Chem. 1977, 20, 146-149) y reactivo de Gold (7.4 g, 0.05 moles) en dioxano (100 mi) se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadió acetato de sodio (3.02 g, 0.037 moles) y ácido acético (1.65 mi, 0.029 moles) a la mezcla de reacción y ésta se calentó durante 3 horas más. Los materiales volátiles se removieron mediante avaporación, se añadió agua al residuo, el sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó. La recristalización a partir de ácido acético produjo 7-benciloxi-6-metoxi-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (8.7 g, 84% de rendimiento) como un sólido blanco. e) Pivalato de clorometilo (225 mi, 1.56 moles) se añadió por goteo a una mezcla agitada de 6-metoxi-7-benciloxiquinazol-4-ona (400 g, 1.42 moles) y carbonato de potasio (783 g, 5.67 moles) en dimetilacetamida (5500 mi) . La reacción se calentó a 90°C durante 4 horas. La reación se enfrió y se filtró para remover sales inorgánicas. El filtrado se concentró al vacio para producir, 2- [7- (benciloxi) -6-metoxi-4-oxo-3 (4H) -quinazolini 1 ] acetato de ter-butilo crudo (562 g, 100% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6) : 8.33 (s, 1H) , 7.30-7.50 (m, 6H) , 7.25 (s, 1H), 5.90 (s, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 1.10 (s, 9H) : S (+ve ESI) : 397 (M+H) f) 10% de paladio sobre carbón (56 g, 53 mmoles) se añadió a una solución de 2- [7- (benciloxi) -6-metoxi-4-oxo- 3 ( 4H) -quinazolinil] acetato de ter-butilo (562 g, 1.42 mmoles) en dimetilacetamida (3500 mi) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (1 baria) . La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el solvente se evaporó al vacio. El sólido residual se disolvió en 20% de metanol en diclorometano y se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice. La evaporación del solvente a vacío se lleva por trituración con metanol, produjo 2- [7-hidroxi-6-metoxi-4-oxo-3 (4H) -quinazolinil ] acetato de ter-butilo (188 g, 43% de rendimiento) : ^-RM (DMSO d6) : 8.25 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 5185 (s, 2H) , 4.04 (s, 1H) , 3187 (s, 3H) , 1.10 (s, 9H) . MS (+ve ESI): 568 (M+H)+. g) Una mezcla de 2- [7-hidroxi-6-metoxi-4-oxo-3 ( H) -quinazolinil] acetato y carbonato de potasio (133 g, 0.967 moles) se agitó a 80°C durante 20 horas. La reacción se enfrió y se concentró a un cuarto de volumen al vacío. El residuo de vertió en hieio/agua (1500 mi) y el sólido resultante se recogió mediante filtración por succión. La purificación mediante cristalización a partir de etanol, produjo 2- [7- (3-hidroxipropoxi) -6-metoxi-4-oxo-3 (4H) -quinazolinil ] acetato produjo de ter-butilo crudo (33.8 g, 41% de rendimiento) como un sólido beige. 1H-RMN (DMSO d6) : 7.95 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 4.16 (t, 2H) , 3.86 (m, 5H) , 2.08 (t, 2H) , 1.12 (s. 9H) . MS (+ve ESI): 365 (M+H)+. h) Solución acuosa de hidróxido de sodio (100 mi, 0.2 moles) se añadió a una solución de 2- [7- (3-hidroxipropoxi ) -6-metoxi-4-oxo-3 (4H) -quinazolinil] acetato (33.8 g, 93 mmoles) en metanol (300 mi) y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. El metanol se evaporó al vacio, el residuo se acidificó con ácido clorhídrico acuoso, se añadió bicarbonato de sodio y el sólido se recogió mediante filtración por succión. El lavado con agua y el secado produjeron 7- ( 3-hidroxipropoxi ) 6-metoxi-4-quinazolona (26 g, 95% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6) : 7.96 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.84 (s, 3H) , 3.55 (t, 2H) , 1.90 (t, 2H) : MS (+ve ESI): 251 (M+H)+. i) 7- (3-Hidroxipropoxi) -6-metoxi-4-quinazolona (25 g, 100 mmoles) se añadió lentamente a una solución de dimetilformamida (1 mi) en cloruro de tionilo (250 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y luego se enfrió y los solventes se evaporaron al vacio. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La trituración y colección del sólido por succión y filtración por succión produjeron 4-cloro-6-metoxi-7- ( 3-cloroxipropoxi ) quinazolina (19.5 g, 68% de rendimiento) como un sólido amarillo: 1H-RMN (CDCI3) : 8.85 (s, 1H), 7.40 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 4.38 (t, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 3.80 (t, 2H) , 2.40 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 287 (M+H)+.

EJEMPLO 147 Preparación del compuesto 147 de la tabla 7 -N- (2,3- difluorofenil) -3- [ (7-{3- [ (2- hidroxietil) (isobutil) amino]propoxi } -6-metoxiquinazolin-4- il) amino] -lH-pirazol-5-carboxamida Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 146, pero iniciando con 3-{ [7- ( 3-cloropropoxi ) -6- metoxiquinazolin-4-il ] amino } -N- ( 2 , 3-difluorofenil ) -1H- pirazol-5-carboxamida (120 mg, 0.23 mmoles) produjo el compuesto 147 de la tabla 7 (59 mg, 45% de rendimiento) : XH-RMN (DMSO d6, TFA) : 9.03 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H), 7.50 (m, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.30 (m, 3H) , 4.33 (m, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 3.82 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.31 (m, 2H), 3.13 (m, 2H) , 2.33 (m, 2H) , 2.15 (m, 1H) , 1.03 (d, 6H) : MS (+ve ESI) : 570.2 (M+H ) + . 3- { [7- ( 3-cloropropoxi ) -6-metoxiquinazolin-4 -il] amino }-N- (2, 3-difluorofenil ) -lH-pirazol-5-carboxamida se usó como material de partida y se obtuvo como sigue: a) Una reacción análoga a la descrita en 146a, pero iniciando con 2 , 3-difluoroanilina (212 µ?, 2.1 mmoles) produjo N- (2, 3-difluorofenil ) -3-nitro-lH-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0.74 mmoles) (230 mg, 45% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6) : 7.86 (s, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.29 (m, 1H) . b) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 146b, pero iniciando con N- (2, 3-difluorofenil ) -3-nitro-lH-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 0.74 mmoles) produjo 3-amino-N- (2, 3-difluorofenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (161 mg, 91% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d5) : 9.50 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.20 (m, 2H), 5.72 (s, 1H) , 5.28 (s, 2H) . c) Una reacción análoga a la descrita en el ejemplo 146c, pero iniciando con 3-amino-N- (2 , 3-difluorofenil ) -1H-pirazol-5-carboxamida (124 mg, 0.52 mmoles) produjo 3-{[7-(3-cloropropoxi ) -6-metoxiquinazolin-4 -il] amino } -N- ( 2 , 3-difluorofenil ) -lfí-pirazol-5-carboxamida (246 mg, 89% de rendimiento) : 1H-RMN (DMSO d6, TFA) : 9.02 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.52 (m, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.27 (m, 2H) , 4.36 (t, 2H), 4.04 (s, 3H) , 3.85 (t, 2H) , 2.33 (m, 2H) : S (+ve ESI) : 489.0 (M+H)+.

Claims

REIVINDICACIONES Uso de un compuesto de la fórmula (i) o una sal, éster o amida del mismo; en donde: X es O o S, S(O) o S(0)2 o NR6 en donde R6 es hidrógeno o alquilo de Ci_6; R5 es un grupo de la fórmula (a) o (b) : (a) (b) en donde * indica el punto de unión al grupo X en la fórmula (I); R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de Ci-3, -NR7R8 o -X1R9; R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo de C:-3; X1 es un enlace directo, -0-, -CH2-, -0C0-, carbonilo, -S-, -SO-, -S02-, -NR10CO-, -CONR11-, -S02NR12-, -NR13S02- o -NR14-; R10, R11, R12, R13 y R14 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_3 o alcoxi de C^-alquilo de C2-3; R9 se selecciona de uno de los siguientes grupos: 1) hidrógeno o alquilo de C1- 5 el cual puede ser no sustituido o el cual puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro o amino; 2) alquilo de Ci-5X2COR15 (en donde X2 representa -0- o -NR16- (en el cual R15 representa hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de Ci-3-alquilo de C2-3) y R16 representa alquilo de C1-3, -NR17R18 o -0R19 (en donde R17, R18 y R19 los cuales pueden ser los mismos o diferentes representan cada uno hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de Ci-3-alquilo de C2-3) ) ; 3) alquilo de Ci-sX^20 (en donde X3 representa -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -0C0-, -NR21C0-, -CONR22- , -S02NR23-, -NR24S02- o -NR25- (en donde R21, R23, R24 y R25 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3-alquilo de C2-3) y R20 representa hidrógeno, alquilo de Ci_3, ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocicl ico saturado de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, este grupo alquilo de C1-3 puede portar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo y alcoxi de C1-4 y el grupo cíclico puede portar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo, alquilo de C1-4, hidroxialquilo de Ci_4 y alcoxi de C1-4) ; 4) alquilo de d-5X4alquilo de Ci-5X5R26 (en donde X4 y X5 los cuales pueden ser los mismos o diferentes son cada uno -0-, -S-, -SO-, - SO2- , -NR27CO-, -CONR28-, -S02NR29-, -NR30SO2- o NR31-(en donde R27 , R28, R29, R30 y R31 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_3 o alcoxi de C]-3~ alquilo de C2-3) Y R25 representa hidrógeno o alquilo de C1-3) ; 5) R32 (en donde R32 es un grupo heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros (enlazado por medio de carbono o nitrógeno) con 1 ó 2 heteroátomos , seleccionados independientemente de 0, S y N, este grupo heterociclico puede portar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo, alquilo de C 1-4, hidroxialquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alcoxi de Ci_4-alquilo de C1-4 y alquilsulfonilo de Ci-4-alquilo de C1-4) ; 6) alquilo de Ci-5R32 (en donde R32 es como se definió anteriormente en la presente); 7) alquenilo de C2-5R32 (en donde R32 es como se definió ante iormente en la presente); 8) alquinilo de C2-5R32 (en donde R32 es como se definió anteriormente en la presente; 9) R33 (en donde R33 representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado por medio de carbono o nitrógeno) con 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, estos grupos piridona, fenilo o heterociclico aromático pueden portar hasta cinco sustituyentes sobre átomos de carbono disponibles seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxialquilo de C 1-4, aminoalquilo de C i _4 , alquilamino de C 1-4, hidroxialcoxi de C 1-4, carboxi, trifluorometilo, ciano, -CONR3R35 y -NR36COR37 (en donde R34, R35, R36 y R37, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo de Ci_4 o alcoxi de Ci_ 3-alquilo de C 2-3) ) 10) alquilo de C 1-5R33 (en donde R33 es como se definió anteriormente en la presente) ; 11) alquenilo de C2-5R33 (en donde R33 es como se definió anteriormente en la presente); 12) alquinilo de C2-5R33 (en donde R33 es como se definió anteriormente en la presente) ; 13) alquilo de Ci-5X6R33 (en donde X6 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR38CO-, -CONR39-, -S02NR40-, -NR41S02- o -NR42- (en donde R38, R39, R40, R41 y R42 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C 1-3 o alcoxi de Ci-3-alquilo de C2-3) y R33 es como se definió anteriormente en la presente); 14) alquenilo de C2-5X7R33 (en donde X7 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR43CO-, -CONR44-, -S02NR45-, -NR46S02- o -NR47- (en donde R43, R44 , R45, R46 y R47 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de Ci-3-alquilo de C2-3) y R33 es como se definió anteriormente en la presente); 15) alquinilo de C2_ 5X8R33 (en donde X8 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR48CO-, -CONR49-, -S02NR50-, -NR51S02- o -NR52- (en donde R48 , R49, R50, R51 y R52 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C 1-3 o alcoxi de Ci-3-alquilo de C2-3) y R33 es como se definió anteriormente en la presente) ; 16) alquilo de Ci_ 3X9alquilo de C 1-3R33 (en donde X9 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR"CO-, -CONR^-, -S02NR55S02- o NR57- (en donde R53, R54 , R55, R56 y R57 representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_3 o alcoxi de C^-alquilo de C2-3) y R33 es como se definió anteriormente en la presente); 17) alquilo de d-3X9alquilo de C1-3R32 (en donde X9 y R28 son como se definió anteriormente en la presente); 18) alquilo de Ci_5 sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo; 19) alquilo de Ci_ 5X10alquilo de Ci-5XnR90 (en donde X10 y X11, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno -0-, -S-, -SO-, -S02-, -NR91C0-, -CONR92-, -S02NR93-, -NR94S07- o -NR95- (en donde 91 92 93 94 95 R , R , R , R y R representa cada uno independientemente alquilo de Ci_5, alquilo de C1-3 (sustituido por 1, 2 ó 3 grupos halo, alquilo de C 1-4 o alcoxi de Ci_4 (y en donde hay dos grupos alcoxi de C1-4, los grupos alquilo de Ci_4 de alcoxi pueden formar juntos un grupo heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros que tenga dos átomos de oxigeno) ) , alquenilo de C2-5, alquinilo de C2-5, cicloalquilo de C3-6 (sustituido opcionalmente por halo, hiroxi, alquilo de C1-3 o hidroxialquilo de C1-4) , cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-3 (sustituido opcionalmente por halo, hidroxi, alquilo de Ci_3 o hidroxialquilo de Ci_4) o alcoxi de Ci-3-alquilo de C2-3) y R90 representa hidrógeno o alquilo de C 1-3) ; 20) cicloalquilo de C3-6; 21) R96 (en donde R96 es un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros el cual puede ser saturado o insaturado (enlazado por medio de carbono o nitrógeno) con 1 ó 2 heteroátomos , seleccionados independientemente de 0, S y N; este grupo heterocíclico puede portar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxialquilo de C1-4, alquilo de Ci_4, hidroxi y alcoxi de Ci-4-alquilo de Ci-4; 22) alquilo de C1-5R95 (en donde R96 se define como anteriormente en la presente); y en donde: R60, R 61 y R62 son independientemente hidrógeno, nitro, ciano, halo, oxo, amino, trifluorometilo, alcoximetilo de C1-4, dialcoximetilo de Ci 4 o alcanoilo de C1-6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-10, alquenilo de C2-io/ alquinilo de C2-10, heterociclilo, heterocicli loa 1 qui 1 o de C1-10, alcoxi de Ci-10, arilalquilo de C1-10, arilo, cicloalquilo de C3-10, cicloalquenilo de C3_i0 y cicloalquinilo de C3-10 (grupo que es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo de C1- (sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 halo), mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi de C1-10, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, alqueniloxi de C2-10, alquiniloxi de C2-10/ alcoxi de Ci-4-alcoxi de C1-4, ariloxi, (en donde el grupo arilo puede ser sustituido por halo, nitro o hidroxi), amino, ciano, nitro, mono- o di-alquilamino de C1- 6 , oximino o S(0)y en donde y es 0, 1, 2 ó 3), o un grupo seleccionado de =CR78R79, C(0)xR77, OR77, S(0)yR77, NR78R79, C(0)NR78R79, OC (0)NR78R79, =NOR77, -NR7C (0) XR78 , -NR7CONR7SR79 , -N=CR78R79, S(0)yNR78R79 o -NR77S (O) yR76 o un grupo seleccionado de fenilo, bencilo o un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros con 1, 2 ó 3 heteroátomos, seleccionados independientemente de 0, S y N, grupo heterocíclico que puede ser aromático o no aromático y puede ser saturado (enlazado por medio de un átomo de carbono o nitrógeno de anillo) o insaturado (enlazado por medio de un átomo de carbono de anillo) , este grupo fenilo, bencilo o heterocíclico puede portar en uno o más átomos de anillo de carbono hasta cinco sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquilo de Ci-3, alcoxi de Ci-3, alcanoiloxi de C1-3, trifluorometilo, ciano, amino, nitro, alcanoilo de C2-4, alcanoilamino de C1-4, alcoxicarbonilo de C;-4, alquilsulfani 1 o de C1-4, alquilsulfinilo de Ci_4-, alquilsulfonilo de C1-4, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C1-4, JV/AJ-dialquilcarbamoilo de C1-4, aminosulfonilo, W-alquilaminosulfonilo de C1-4, N,N-dialquilaminosulfonilo de C1-4, alquilsulfonilamino de C1-4 y un grupo heterocíclico saturado seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo , imidazolidinilo y pirazolidinilo, grupo heterocíclico saturado que puede portar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halo, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, alcanoiloxi de Cx-3, trifluorometilo, ciano, amino, nitro y alcoxicarbonilo de Ci_4, o un grupo de la sub-fórmula (k) : (k) o un grupo de la sub-fórmula (II) : (II) o un grupo de la sub-fórmula (VI) : (VI) en donde: p y q son independientemente 0 ó 1; r es O, 1, 2, 3 ó 4; Rx' y Ri" son independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo de Cx-io, cicloalquilo de C3-i0, alquenilo de C2-10 o alquinilo de C2-10 (en donde el alquilo de Ci_i0, cicloalquilo de C3-10, alquenilo de C2-io y alquinilo de C2-io son sustituidos opcionalmente por halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4# alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-6, cicloalquenilo de C3_6, alcoxi de C1-4, alcanoilo de C1-4, alcanoiloxi de C1-4, alcanoilamino de C1-4, N, N-dialcanoilamino de C1-4, N-alquilcarbamoilo de C1-4, N, W-dialquilcarbamoilo de C1-4, alquilo de C1-4S, alquilo de C1-4S (O) , alquilo de Ci-4S(0)2, alcoxicarbonilo de C1-4, W-alquilsulfamoilo de C1-4, N,N- dialquilsulfamoilo de C1-4, alquilsulfonilamino de C1-4 o heterociclilo) ; o Ri' o Ri" pueden formar juntos un anillo de 3 a 6 miembros que puede ser saturado o insaturado; T es C=0, S0n (en donde n es 0, 1 ó 2), C(=N0R)C0, C(0)C(0), C=NCN o CV=NO; V es independientemente R63 o N(R63)R64; R63 y R64 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -(CH2)q'R70 (q' es 0 ó 1), arilo (sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 alquilo de Ci_6 (sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos hidroxi) ) , alquilo de Ci-i0 (sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de grupos arilo o heterociclico, en donde el grupo arilo y heterociclico son sustituidos opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo de Ci-6, nitro, ciano, halo, oxo, =CR78R79, C(0)xR77, OR77, S(0)yR77, NR78R79, C ( 0 ) NR 8R79 , OC (0)NR78R79, =NOR77, -NR77C (O) XR78 , -NR77CONR78R79 , -N=CR78R79, S (0 ) yNR78R79 , -NR77S (0) yR78) o un grupo seleccionado de alquilo de Ci-io, alquenilo de C2-io/ alquinilo de C2-10, heterociclilo, alcoxi de C1-10, alquilo de Ci_i0, arilo, cicloalquilo de C3-10, cicloalquenilo de C3-10 y cicloalquinilo de C3-10 (este grupo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo de Ci-6, alcoxi de C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi, nitro, ciano, halo, oxo, =CR 8R79, C(0)xR77, OR17, S(0)yR77, NR78R79, C(0)NR78R79, OC (O) NR78R79, =NOR77, NR77C (0) XR78, -NR77CONR78R79, -N=CR 8R79, S ( O) yNR78R79 , NR77S (0) yR78) ; o R63 y R64 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico ; anillo que es aromático o no aromático y el cual es sustituido opcionalmente por hidroxi, alcoxi de Ci-6 o alquilo de Ci_6 (sustituido opcionalmente por hidroxi); R70 es hidrógeno, hidroxi (que no sea cuando q es 0) , alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, amino, AJ-alquilamino de Ci_6, W-dialquilamino de Ci-6, hidroxialcoxi de C2- 6 , alcoxi de Ci-6-alcoxi de C¿- - 6 , aminoalcoxi de C2-6, W-alquilamino de Ci-6-alcoxi de C2-e, N,N-dialquilamino de C!-6-alcoxi de 2- 6 , cicloalquilo de C3-7 (sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo) o de la fórmula (III): (III) K es un enlace, oxi, imino, W-alquilimino de Ci-6, oxialquileno de C1-6, iminoalquileno de C1-6, W-alquilo de C:-6-iminoalquileno de Ci-6, -NHC(O)-, -S02NH-, -NHS02-, -NHC(0)-C-alquileno de Ci-6, -0C0- o alquenileno de C2-4 J es arilo, heteroarilo o heterociclilo (en donde el heterociclilo es sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo) ; y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un grupo R70 es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados de hidroxi, halo, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, aminosulfonilo, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de Ci_6 -0-(alquilo de Ci-3)-0-, alquilo de Ci_6S(0)n- (en donde n es 0, 1 ó 2), A7-alquilamino de Ci-6, N, A/-dialquilamino de Ci-6, alcoxicarbonilo de Ci_6, N-alquilcarbamoilo de Ci_6, N,N-dialquilcarbamoilo de Ci-6, alcanoilo de C2-6, alcanoiloxi de C1-6, alcanoilamino de Ci_6, AJ-alquilaminosulfonilo de Ci-6, N, W-dialquilaminosulfonilo de Ci_6, alquilsulfonilamino de Ci-6 y alquilsulfonilo de Ci_6-W-alquilamino de Ci_6 o por 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados de: un grupo de la fórmula (IV) — B1 — (CH2)P— A1 (IV) (en donde A1 es halo, hidroxi, alcoxi de Ci-e, ciano, amino, alquilamino de C1-6, dialquilamino de Ci_6, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-6, carbamoilo, W-alqui lcarbamoilo de C1-6 o N, W-dialquilcarbamoilo de C1-6; p' es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y B1 es un enlace, oxi, imino, W-alquilimino de C1-6 o -NHC(O)-; con la condición de que p sea 2 o más a menos de que B1 sea un enlace o NHC(O)-); y un grupo de la fórmula (V) 11-D1 (V) (en donde D1 es arilo, heteroarilo o heterociclilo (en donde el heterociclilo es sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo) y E1 es un enlace, alquileno de Ci_ 6, oxialquileno de Ci-6, oxi, imino, W-alquilimino de Ci-6, iminoalquileno de Cis, W-alquilimino de Ci-g-alqui leño de Ci_6, alquileno de Ci_6-oxialquileno de Ci-6, alquileno de Ci-6~ iminoalquileno de Ci-6, alquileno de Ci_6-W-alquilo de Ci-6_ iminoalquileno de d-e, -NHC(O)-, -NHS02-, -S02NH- o -NHC(O)-alquileno de Ci-6-/ y cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en D1 es sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados de hidroxi, halo, alquilo de -6/ alcoxi de d-6, carboxi, alcoxicarbonilo de Ci-6, carbamoilo, W-alquilcarbamoilo de d-6, N, N-dialquilcarbamoilo de d-6, alcanoilo de -6, amino, alquilamino de d-6 y dialquilamino de Ci-6) ; y cualquiera de los grupos R70 definidos anteriormente en la presente que comprenden un grupo CH2 que está unido a dos átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono porta opcionalmente sobre cada uno de los grupos CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de Ci-6, alquilamino de d-6, dialquilamino de Ci_6 y heterociclilo; R71 y R72 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de Ci-4, o R71 y R72 forman juntos un enlace; R73 es OR74 o NR75R76. R74^ R75 y R76 SQn ndependientemente alquilo de Ci-i0, alquenilo de C2-io, alquinilo de C2-io, arilo, heterociclilo, alcoxi de Ci-i0, arilalquilo de Ci-i0, cicloalquilo de C3_i0, cicloalquenilo de C3-10, cicloalquinilo de C3_i0, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados de nitro, ciano, halo, oxo, =CR8R79, C(0)xR77, OR77, S(0)yR77, NR78R79, C(0)NR78R79, OC (0) NR78R79, =NOR77, -NR77C(0)xR78, -NR77CONR78R79, -N=CR78R79, S(0)yNR78R79 o NR77S(0)yR78 en donde y es 0, 1, 2 ó 3; o R75 y R76 son independientemente heterociclilo sustituido opcionalmente por alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- y cicloalquilo de C3-6; o R75 y R76 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo aromático o no aromático que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, 0 y S; R77, R78 y R79 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de C1-10, alquenilo de C2-ior alquinilo de C2-10, arilo, heterociclilo, alcoxi de C1-10, arilalquilo de Ci-10, cicloalquilo de C3_i0, cicloalquenilo de C3-10, cicloalquinilo de C3-10, en donde el grupo es sustituido opcionalmente por halo, perhaloalquilo de Ci_4 tal como trifluorometilo, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi de C1-10, arilo, heteroarilo, heteroariloxi , alqueniloxi de C2-10, alquiniloxi de C2-10/ alcoxi de Ci-6-alcoxi de Ci_6, ariloxi (en donde el grupo arilo puede ser sustituido por halo, nitro o hidroxi) , ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino de C1-6, oximino o S(0)y en donde y es 0, 1, 2 ó 3; o R78 y R79 forman juntos un anillo que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales tales como S(0)y oxigeno y nitrógeno, x es un entero de 1 ó 2, y es 0, 1, 2 ó 3; este anillo es sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de halo, perhaloalquilo de Ci_4 tal como trifluorometilo, mercapto, hidroxi, carboxi, alcoxi de Ci_i0, arilo, heteroarilo, heteroariloxi , alqueniloxi de C2-io, alquiniloxi de C2-1CW alcoxi de Ci_6-alcoxi de Ci-6, ariloxi (en donde el grupo arilo puede ser sustituido por halo, nitro o hidroxi), ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino de Ci-6, oximino o S(0)y en donde y es 0, 1, 2 ó 3; en la preparación de un medicamento para usarse en la inhibición de cinasa Aurora . 2. El uso según la reivindicación 1, en donde la cinasa Aurora es cinasa Aurora-A. 3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en donde R9 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, -alquilo de C1-5-O-alquilo de C1-3 o un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros (enlazado por medio de carbono o nitrógeno) con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N; este grupo heterociclico es sustituido opcionalmente por alquilo de C1-4 o R9 es un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado por medio de carbono o nitrógeno) con 1, 2 ó 3 heteroátomos, o R9 es -alquilo de C1-5R32, -alquilo de C1-5R96/ alquilo de C1-5 (sustituido opcionalmente por halo) , -alquilo de C1-5-OR20, -alquilo de C1-5-NHR20, -alquilo de C1-5-N (alquilo de d-3) -R20, -alquilo de Ci-5-NH-alquilo de Ci-5-OH, -alquilo de C1-5-N (alquilo de C1-3) -alquilo de Ci_5-OH y -alquilo de Ci-5-NR95-alquilo de C1-5-OH, y en donde R32, R96, R20 y R95 son como se definió en la reivindicación 1. 4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X1 es -0-. 5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 es hidrógeno, metoxi, N- (alquilo de C1-5) piperidin-4-iloxi, prop-2-iloxi o metoxietoxi; R2 es hidrógeno o metoxi y R4 es hidrógeno. 6. Un compuesto caracterizado porque tiene fórmula (IA) : (IA) o una sal, éster o amida del mismo; en donde: X es como se definió en la reivindicación 1; R1' , R2' , R3' , R4' son equivalentes a R1, R2, R3, R4 como se definió en la reivindicación 1, y R5a es equivalente a R5 como el definido en la reivindicación 1; siempre que uno de R60, R61 y R62 de R5a no sea hidrógeno y que si R61 no es hidrógeno, éste no sea un grupo seleccionado de: · fenilalquilo de C1-3, heteroarilo o fenilo sustituido opcionalmente y · cicloalquilo de C3-5, cicloalquilo de C3-5~alquilo de C1-3, alquenilo de C2-5 o alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente; en donde los sustituyentes opcionales para fenilo y alquilo de C1-4 son alquilo de C1-4, halo, metoxi, nitro o trifluorometilo . 7. El compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque R60 y R62 son ambos hidrógeno y R61 es un grupo de la sub-fórmula (k) : /(CR1'R1" ^(T¾/V (k) en donde Ri' y Ri' ' son independientemente hidrógeno o alquilo de d-3 T es C=0; q es 1 y V es N(R63)R64. 8. El compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque R64 es hidrógeno o alquilo de Ci-3 y R63 es arilo sustituido opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo de Ci-4, alcoxi de C1-4, trifluorometilo , trifluorometoxi , hidroxi, nitro, difluorometilo, difluorometoxi y ciano. 9. El compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque R61 es -CH2-COR64-J y en donde J es fenilo sustituido opcionalmente por 1 ó 2 de halo. 10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque R9 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, -alquilo de Ci-s-O-alquilo de C1-3 o un grupo heterociclico saturado de 5 a 6 miembros (enlazado por medio de carbono o nitrógeno) con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N; este grupo heterociclico es sustituido opcionalmente por alquilo de C1-4 o R9 es un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado por medio de carbono o nitrógeno) con 1, 2 ó 3 heteroátomos, o R9 es -alquilo de C3.-5R32, -alquilo de C1-5R96, alquilo de C1-5 (sustituido opcionalmente por halo), -alquilo de C1-5-OR20, -alquilo de Ci-s-NHR20, -alquilo de C1-5-N (alquilo de Ci-3)-R20, -alquilo de Ci-5-NH-alquilo de C1-5-OH, -alquilo de C1-5-N (alquilo de C1-3) -alquilo de C1-5-OH y -alquilo de C1-5-NR -alquilo de C1-5-OH, y en donde R , R , Rzu y Ra5 son como se definió en la reivindicación 1. 11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde R1 es hidrógeno, metoxi, iV- (alquilo de C1-5 ) piperidin-4-iloxi, prop-2-iloxi o metoxietoxi ; R2 es hidrógeno o metoxi y R4 es hidrógeno. 12. El uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11 como un medicamento. 13. El uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11 en la preparación de un medicamento para usarse en la inhibición de cinasa Aurora. 14. El uso según la reivindicación 13, en donde la cinasa Aurora es cinasa Aurora-A. 15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. procedimiento para la preparación compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque comprende la etapa de: a) cuando X es NH, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) en donde R1, R2, R3 y R4 son R1' , R2' , R3' y R4' como se definió en la rei indicación 7 y R85 es un grupo NR86R87 en donde R86 y R87 se seleccionan independientemente de alquilo de C1-.4, como un compuesto de la fórmula (VIII) H2N-R (VIII) en donde R5' es un grupo R5a como el definido en la reivindicación 7 o un grupo precursor del mismo; y posteriormente si se desea o es necesario, convertir un grupo precursor R5' en un grupo R5 o R5a y/o modificar sustituyentes en el grupo R5 o R5a; o b) cuando X es como se definió en la reivindicación 6, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X) (X) en donde R1' , R2", R3" y R4' son equivalentes a un grupo R R2', R3' y R4' como el definido en la reivindicación 6 o precursor del mismo, y R85 es un grupo saliente, con compuesto de la fórmula (XI) H-X-R5 (XI) y R5 es R5 como se definió en la reivindicación 6; y posteriormente si se desea o es necesario convertir un grupo R1', R2 ', R" o R4' en un grupo R1' , R2' , R3' y R4' respectivamente, o en un grupo de estos diferente.