PL208114B1

PL208114B1 - Kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i zastosowanie

Info

Publication number: PL208114B1
Application number: PL372215A
Authority: PL
Inventors: Paul Richard Gellert; Michael Davis Parker; Matas Marcel De
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-02-26
Filing date: 2003-02-24
Publication date: 2011-03-31
Also published as: JP4544863B2; KR20100090726A; RU2004129280A; KR20040088524A; CY1108026T1; BR0307786A; IL163642A; ATE362771T1; IL163642A0; ES2286406T3; DE60313956D1; US20050163835A1; CN1638805A; TWI271193B; BRPI0307786B1; IS7420A; NO328658B1; SA03240043B1; CO5601038A2; HK1070585A1

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej, zwłaszcza doustnej, zawierającej 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól jako składnik aktywny (dalej określany jako „środek”) oraz rozpuszczalny w wodzie eter celulozy lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy jako składnik pomocniczy, sposobu jej wytwarzania i zastosowania takiego składnika pomocniczego.

Środek jest ujawniony w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 96/33980 (przykład 1), któremu odpowiada patent polski PL 189 182 B1 i stanowi silny inhibitor receptorowych kinaz tyrozynowych z rodziny receptorów nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), takich jak erbB1. Środek ma strukturę przedstawioną wzorem I

i jest znany jako Iressa (zarejestrowany znak towarowy), gefitinib (nazwa przyjęta w USA), pod numerem kodowym ZD1839 oraz w rejestrze Chemical Abstracts pod numerem 184475-35-2.

Środek posiada aktywność antyproliferacyjną, taką jak aktywność przeciwrakowa, w związku z czym jest użyteczny w leczeniu chorób proliferacyjnych, takich jak rak ludzi i zwierzą t. Należy oczekiwać, ze środek może być użyteczny w leczeniu chorób lub stanów medycznych, w których pośredniczą wyłącznie lub częściowo receptorowe kinazy tyrozynowe EGF (zwłaszcza erbBl), szczególnie raków, takich jak rak płuc (zwłaszcza nie drobnokomórkowy rak płuc), sutka, prostaty, jajników, okrężnicy i odbytu, żołądka, mózgu, głowy i szyi, pęcherza, trzustki, przełyku, żołądka, nerek, skóry, raków ginekologicznych i tarczycy oraz w leczeniu szeregu białaczek, białaczki limfatycznej i guzów litych, takich jak raki i mięsaki. Środek przeszedł ostatnio III fazę badań klinicznych w leczeniu nie drobnokomórkowego raka płuc.

Środek jest związkiem słabo zasadowym i posiada dwie zasadowe grupy o pKa 5,3 i 7,2. Protonowanie i deprotonowanie tych zasadowych grup wywiera znaczący wpływ na rozpuszczalność Środka w środowiskach wodnych. W konsekwencji rozpuszczalność środka w znacznym stopniu zależy od pH. Na przykład, środek w postaci wolnej zasady jest rozpuszczalny przy pH 1 (do rozpuszczenia 1 g środka potrzeba 10 do 30 ml wodnego rozpuszczalnika), ale jest praktycznie nierozpuszczalny w pH powyżej 7, przy czym rozpuszczalność gwałtownie maleje przy pH pomiędzy 4 a 6 (do rozpuszczenia 1 g środka przy pH 6 potrzeba > 10000 ml rozpuszczalnika wodnego).

Związki charakteryzujące się rozpuszczalnością zależną od pH, zwłaszcza związki zasadowe, mogą wykazywać niepożądane własności farmakokinetyczne, takie jak problemy z ich wchłanianiem, mogące powodować złą biodostępność lub biodostępność zmienną w zależności od pacjenta i dawki.

Czynnik, który może mieć wpływ na wchłanianie leku podawanego doustnie, stanowi zmiana pH, jakiej doświadcza lek podczas przejścia przez układ pokarmowy. Zazwyczaj po podaniu doustnym lek może ulegać wchłanianiu w wielu różnych miejscach wzdłuż przewodu pokarmowego, na przykład w wyściółce policzka, żołądku, dwunastnicy, jelicie czczym, jelicie krętym i okrężnicy. Odczyn pH może być inny w każdym) miejscu wchłaniania, przy czym pH znacząco różni się począwszy od żołądka (pH 1-3,5) do jelita cienkiego (pH 4-8). Gdy rozpuszczalność leku zmienia się zależnie od pH, lek może wytrącać się z roztworu podczas przechodzenia przez układ pokarmowy. Może to powodować różnice w stopniu i/lub szybkości wchłaniania w zależności od dawki i pacjenta, ponieważ dla wchłonięcia leku konieczne jest jego pozostawanie w roztworze.

Mimo, iż środek ma wysoką rozpuszczalność w kwaśnym środowisku żołądka, nie ulega w znaczącym stopniu absorpcji w tym obszarze. Za miejsce najsilniejszego wchłaniania wewnętrznego dla środka uważa się górne odcinki jelita cienkiego. Jednakże, w tym rejonie przewodu pokarmowego pH jest stosunkowo wysokie w porównaniu z żołądkiem, a środek ma zmniejszoną rozpuszczalność przy wyższym pH. W rezultacie środek wykazuje skłonność do wytrącania się z roztworu, gdy przechodzi ze środowiska kwaśnego w żołądku do wyższego pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego

PL 208 114 B1 (takich jak górny odcinek jelita cienkiego), co powoduje zmniejszone i/lub zmienne wchłanianie środka. Ponadto, w świetle szczególnej wrażliwości środka na pH, nawet niewielkie zmiany lokalnego pH mogą mieć znaczący wpływ na profil farmakokinetyczny. pH przewodu pokarmowego może się również zmieniać w wyniku na przykład tego, czy pacjent jest po posiłku czy na czczo i od szybkości opróżniania żołądka. Połączenie wrażliwości profilu rozpuszczalności środka na pH ze zmiennością pH w przewodzie pokarmowym może powodować wysoki stopień międzyosobniczej zmienności biodostępności i/lub stężeń w osoczu środka i możliwość niższej od optymalnej skuteczności leczenia części pacjentów. W związku z tym istnieje potrzeba poprawienia własności farmakokinetycznych środka.

W patencie Stanów Zjednoczonych US 4 344 934 opisane są kompozycje farmaceutyczne zawierające zwilżone mieszaniny słabo rozpuszczalnego w wodzie leku i rozpuszczalnego w wodzie polimeru, które, jak stwierdzono, wykazują lepszą biodostępność.

W patencie brytyjskim GB 2 306 885 opisana jest kompozycja miejscowa zawierają ca lek o rozpuszczalności zależnej od pH, która to kompozycja ulega przesyceniu lekiem w wyniku zmiany pH po naniesieniu jej na skórę. Kompozycje ewentualnie zawierają środek zapobiegający zapoczątkowaniu krystalizacji, mający na celu zahamowanie wytrącania się leku z kompozycji.

Usui i in. (Int. J. Pharmaceutics 154 (1997) 59-66) stwierdzili, że pewne rozpuszczalne w wodzie polimery hamują wytrącanie się konkretnego związku, RS-8359, z przesyconych roztworów wodno-metanolowych.

Loftsson i in. (Int. J. Pharmaceutics 127 (1996) 293-296) opisują wpływ rozpuszczalnych w wodzie polimerów na rozpuszczalność związków acetazolamidu, hydrokortyzonu, prazepamu i sulfametoksazolu.

Twórcy wynalazku nieoczekiwanie stwierdzili, że szybkość, z jaką środek wytrąca się z roztworu, gdy odczyn pH i wzrasta od zbliżonego do panującego w żołądku do zbliżonego do występującego w górnych odcinkach przewodu pokarmowego (na przykł ad górnym odcinku jelita cienkiego), ulega znaczącemu ograniczeniu, gdy środek sporządza się lub podaje łącznie z pewnymi substancjami pomocniczymi. Należy oczekiwać, że zapewni to poprawienie własności farmakokinetycznych, na przykład silniejsze wchłanianie i/lub biodostępność i ograniczy międzyosobniczą zmienność biodostępności i/lub stężenia środka w osoczu, gdyż środek dłużej pozostaje w roztworze w obszarze przewodu pokarmowego przy najwyższych szybkościach wewnętrznego wchłaniania środka.

Zgodnie z pierwszym aspektem niniejszego wynalazku, jego przedmiotem jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek, czyli 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól („środek”) oraz rozpuszczalny w wodzie eter celulozy lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy.

Zgodnie z innym aspektem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek i rozpuszczalny w wodzie eter celulozy wybrany spośród hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy i rozpuszczalnych w wodzie soli karboksymetylocelulozy.

Zgodnie z innym aspektem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek i ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy będący estrem hydroksypropylometylocelulozy lub hydroksypropylocelulozy, który ma jedną lub więcej grup estrowych wybranych spośród octanu, bursztynianu, ftalanu, izoftalanu, tereftalanu i trimelitanu.

Przez „eter celulozy” rozumie się eter otrzymany w wyniku przekształcenia jednej lub więcej grup hydroksylowych występujących w jednej lub więcej powtarzających się jednostek glikozowych polimeru celulozy, w celu uzyskania jednej lub więcej grup związanych eterowo na polimerze celulozy. Jako przykład odpowiednich grup związanych eterowo, jakie mogą występować w powtarzających się jednostkach glikozowych polimeru celulozy, można wymienić (1-4C)alkil, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród hydroksy, karboksy, (1-4C)alkoksy i hydroksy(1-4C)alkoksy. Odpowiednie związane eterowo grupy obejmują, na przykład (1-4C)alkil, taki jak metyl lub etyl; hydroksy(1-4C)alkil, taki jak 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl lub 3-hydroksypropyl; (1-4C)alkoksy(1-4C)alkil, taki jak 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, 2-metoksypropyl lub 2-etoksyetyl; hydroksy(1-4C)alkoksy(1-4C)alkil, taki jak 2-(2-hydroksyetoksy)etyl lub 2-(2-hydroksypropoksy)propyl; karboksy(1-4C)alkil, taki jak karboksymetyl; lub grupy o wzorze H-[O-(1-4C)alkil-], gdzie m = 1 do 5, na przykład 1, 2 lub 3, takie jak H-[O-CH(CH3)CH2-]m lub H-[O-CH2CH2-]m. Dla uniknięcia jakichkolwiek wątpliwości, określenie „grupy związane eterowo” odnosi się do jednej lub większej ilości powyższych grup połączonych z polimerem celulozy poprzez atom tlenu. Na przykład, gdy grupę związaną etero4

PL 208 114 B1 wo stanowi metyl, jedna lub więcej grup hydroksylowych powtarzających się jednostek glikozy jest przekształcona w grupę metoksylową.

Rozpuszczalny w wodzie eter celulozy może mieć takie same grupy związane eterowo, na przykład grupy metylowe, jak w przypadku metylocelulozy. Alternatywnie, rozpuszczalny w wodzie eter celulozy może mieć wiele różnych grup związanych eterowo. Na przykład, hydroksypropylometyloceluloza odnosi się do celulozy, która posiada związane eterowo zarówno grupy metylowe jak i hydroksypropylowe (na przykład 2-hydroksypropylowe).

Przez „rozpuszczalny w wodzie eter celulozy” rozumie się eter celulozy, który rozpuszcza się lub dysperguje w wodzie, dając koloidalny roztwór lub dyspersję w temperaturze poniżej 30°C (na przykład od 10 do 20°C). Generalnie, rozpuszczalne w wodzie etery celulozy będą miały rozpuszczalność w wodzie co najmniej 20 mg/ml, korzystnie co najmniej 30 mg/ml w temperaturze 10 do 20°C (gdzie rozpuszczalność oznacza się w nie buforowanej wodzie destylowanej). Odpowiednie rozpuszczalne w wodzie etery celulozy obejmują wymienione w Handbook of Pharmaceutical Excipients, wyd. 3, American Pharmaceutical Association, na przykład metylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksybutylometylocelulozę, hydroksyetyloetylocelulozę, rozpuszczalne w wodzie sole karboksymetylocelulozy (na przykład karboksymetylocelulozę sodu) i rozpuszczalne w wodzie sole karboksymetylohydroksyetylocelulozy (na przykład karboksymetylohydroksyetylocelulozę). Bardziej korzystnie, odpowiedni rozpuszczalny w wodzie eter celulozy jest wybrany spośród, na przykład, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy i rozpuszczalnych w wodzie soli karboksymetylocelulozy (na przykład karboksymetylocelulozy sodu).

W jednym wykonaniu obecnego wynalazku kompozycja farmaceutyczna środka jako rozpuszczalny w wodzie eter celulozy zawiera hydroksypropyloraetylocelulozę (HPMC). Jak wspomniano wyżej, szkielet polimeru celulozy HPMC ma zarówno grupy metoksylowe, jak i hydroksypropoksylowe (zwłaszcza 2-hydroksypropoksylowe). Może być stosowany szereg gatunków HPMC, na przykład o lepkoś ci dynamicznej < 60 cP, takiej jak od 2 do 18, korzystnie od 5 do 7 cP, gdzie lepkość dynamiczna jest mierzona dla 2% wag./obj. wodnego roztworu HPMC w temperaturze 20°C. HPMC korzystnie ma stopień podstawienia grupami metoksylowymi od 10 do 35% (korzystnie od 25 do 35%) i grupami hydroksypropoksylowymi 3-30% (korzystnie od 5 do 15%). O ile nie powiedziano inaczej, stosowane niniejszym określenie „procentowy stopień podstawienia” odnosi się do średniego procentu wagowego grup metoksylowych i hydroksypropoksylowych w przeliczeniu na suchą masę rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy (np. HPMC). Korzystne gatunki HPMC obejmują 2910, 1828, 2208 i 2906 (gdzie dwie pierwsze cyfry odnoszą się do przeciętnego stopnia podstawienia grupami metoksylowymi, a kolejne dwie cyfry do przeciętnego podstawienia grupami hydroksypropoksylowymi), zgodnie z opisem w Handbook of Pharmaceutical Excipients, wyd. 3, 2000, American Pharmaceutical Association, str. 252. Bardziej korzystne są powyższe gatunki HPMC o lepkości dynamicznej od 2 do 18 cP (na przykład od 5 do 7 cP). Jeszcze bardziej korzystna jest HPMC gatunku 2910 o lepkości dynamicznej od 5 do 7 cP, gdzie lepkość dynamiczną mierzy się dla 2% wag./obj. wodnego roztworu HPMC w temperaturze 20°C.

O ile nie powiedziano inaczej, stosowane niniejszym okreś lenie „lepkość dynamiczna” odnosi się do lepkości mierzonej w przytoczonej temperaturze przy użyciu odpowiedniego aparatu, takiego jak wiskozymetr Brookfielda wyposażony we wrzeciono # 2 o szybkości obrotów 60 obr/min.

W innym wykonaniu niniejszego wynalazku rozpuszczalny w wodzie eter celulozy jest róż ny od hydroksypropylometylocelulozy.

W dalszym wykonaniu niniejszego wynalazku rozpuszczalny w wodzie eter celulozy jest wybrany spośród hydroksyetylocelulozy i hydroksypropylocelulozy. Jeśli rozpuszczalny w wodzie eter celulozy stanowi hydroksypropyloceluloza, stopień podstawienia korzystnie jest wyższy od 16%, na przykład 20 do 40%. Korzystnie hydroksypropyloceluloza ma lepkość dynamiczną od 100 do 600 cP (na przykład od 150 do 450 cP), gdzie lepkość dynamiczna jest mierzona dla 2% wag./obj. wodnego roztworu hydroksypropylocelulozy w temperaturze 25°C. Alternatywnie, hydroksypropyloceluloza może mieć stopień podstawienia od około 5 do około 16% grup hydroksypropoksylowych. Takie hydroksypropylocelulozy są dostępne w handlu jako „nisko podstawione” hydroksypropylocelulozy. Jakkolwiek nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza jest często opisywana jako nierozpuszczalna w wodzie, to twórcy wynalazku niespodziewanie stwierdzili, że nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza jest wystarczająco hydrofilowa, aby zapobiegać wytrącaniu środka z roztworu i dla celów niniejszego wynalazku hydroksypropylocelulozę uważa się za rozpuszczalny w wodzie eter celulozy. Jeśli eter celuPL 208 114 B1 lozy stanowi hydroksyetyloceluloza, korzystnie jest to rozpuszczalna w wodzie hydroksyetyloceluloza o masie cząsteczkowej, na przykład, 150000 do 350000, tak jak około 220000 do 270000. Generalnie, rozpuszczalne w wodzie hydroksyetylocelulozy obejmują te o lepkości dynamicznej 50 do 250 cP, takiej jak 80 do 125 cP, gdzie lepkość dynamiczna mierzona jest dla 2% wag./obj. roztworu wodnego hydroksyetylocelulozy w temperaturze 25°C.

Korzystnie hydroksyetyloceluloza ma stopień podstawienia około 0,8 do 2,5, taki jak od 0,8 do 1,5, na przykład około 1, gdzie stopień podstawienia odnosi się do średniej liczby grup hydroksyetylowych przypadających na glikozowy pierścień celulozy.

W kolejnym wykonaniu rozpuszczalny w wodzie eter i celulozy stanowi metyloceluloza, zwłaszcza metyloceluloza o niskiej lepkości, na przykład lepkości dynamicznej od 5 do 100 cP, takiej jak 10 do 25 cP (25% wag./obj. roztworu w wodzie w temp. 20°C, mierzonej przy użyciu na przykład wiskozymetru Ubbelohde'a zgodnie z ASTM D2363).

Korzystnie, metyloceluloza ma stopień podstawienia od 1 do 2, na przykład od 1,64 do 1,92, taki jak około 1,8, gdzie stopień podstawienia odnosi się do średniej liczby grup metoksylowych przypadających na glikozowy pierścień celulozy.

Korzystnie, metyloceluloza ma masę cząsteczkową około 10000 do 50000, na przykład 10000 do 35000. Odpowiednie metylocelulozy są dostępne na rynku na przykład pod nazwą handlową Methocel™, tak jak Methocel™ A i Methocel™ MC z Dow Inc.

W innym wykonaniu niniejszego wynalazku rozpuszczalny w wodzie eter celulozy stanowi sól metalu alkalicznego karboksymetylocelulozy, zwłaszcza karboksymetylocelulozy sodu. Odpowiednią rozpuszczalną w wodzie sól metalu alkalicznego karboksymetylocelulozy stanowi ta o przeciętnym stopniu podstawienia około 0,7 do 1,2, na przykład od 0,8 do 0,95, gdzie stopień podstawienia odnosi się do średniej liczby grup karboksymetylowych przypadających na glikozowy pierścień celulozy. Generalnie, rozpuszczalną w wodzie sól metalu alkalicznego karboksymetylocelulozy stanowi gatunek o niskiej lepkoś ci, korzystnie o lepkoś ci dynamicznej około od 10 do 2500 cP, na przykł ad od 10 do 1500 cP, takiej jak od 10 do 15 cP lub od 900 do 1500 cP, gdzie lepkość jest mierzona dla 1% wag./obj. wodnego roztworu karboksymetylocelulozy w temperaturze 25°C.

Przez stosowane niniejszym określenie „ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy” rozumie się ester utworzony pomiędzy jedną lub więcej grupami hydroksylowymi występującymi w rozpuszczalnym w wodzie eterze celulozy, a jednym lub więcej odpowiednich kwasów organicznych lub ich reaktywnych pochodnych tak, że powstają w ten sposób grupy związane estrowo z rozpuszczalnym w wodzie eterem celulozy. Odpowiednie rozpuszczalne w wodzie etery celulozy stanowią zdefiniowane powyżej. Odpowiednie kwasy organiczne obejmują organiczne kwasy karboksylowe, które mogą stanowić kwasy karboksylowe alifatyczne lub aromatyczne. Odpowiednie alifatyczne kwasy karboksylowe mogą być łańcuchowe (rozgałęzione lub nie rozgałęzione), lub cykliczne, nasycone, lub nienasycone.

Korzystne łańcuchowe alifatyczne kwasy karboksylowe obejmują te zawierające od 2 do 8 atomów węgla, tak jak od 2 do 5 atomów węgla. Przykłady odpowiednich nasyconych łańcuchowych alifatycznych kwasów karboksylowych obejmują kwas octowy, kwas propionowy, kwas masłowy i kwas walerianowy. Ł a ń cuchowy kwas alifatyczny moż e być ewentualnie podstawiony jedną lub wię kszą ilością grup (na przykład 1, 2 lub 3), które mogą być takie same lub różne, wybranych spośród karboksylowych i hydroksylowych. Odpowiednie podstawione łańcuchowe kwasy alifatyczne obejmują na przykład łańcuchowe alifatyczne kwasy dikarboksylowe, takie jak malonowy, bursztynowy, glutarowy, fumarowy lub maleinowy, łańcuchowe alifatyczne hydroksypodstawione kwasy karboksylowe, na przykład kwas glikolowy lub mlekowy; oraz łańcuchowe alifatyczne hydroksypodstawione kwasy dilub trikarboksylowe, takie jak na przykład kwas tartronowy (hydroksypropanodikarboksylowy), jabłkowy, winowy lub cytrynowy.

Odpowiednie aromatyczne kwasy karboksylowe obejmują arylowe kwasy karboksylowe zawierające do 14 atomów węgla. Odpowiednie arylowe kwasy karboksylowe zawierają grupę arylową, na przykład fenylową lub naftylową, posiadającą jedną lub więcej grup karboksylowych (na przykład 1, 2 lub 3 grupy karboksylowe). Grupy arylowe są ewentualnie podstawione przez jedną lub więcej grup (na przykład 1, 2 lub 3), które mogą być takie same lub różne, wybranych spośród grup hydroksylowych, (1-4C)alkoksylowych (na przykład metoksylowych) i sulfonylowych. Odpowiednie przykłady arylowych kwasów karboksylowych obejmują kwas ftalowy, izoftalowy, tereftalowy lub trimelitowy (1,2,4-benzenotrikarboksylowy).

PL 208 114 B1

Jeśli kwas organiczny posiada więcej niż jedną grupę karboksylową, korzystnie tylko jedna grupa karboksylowa kwasu tworzy wiązanie estrowe z rozpuszczalnym w wodzie eterem celulozy. Na przykład, w przypadku bursztynianu HPMC jedna grupa karboksylowa każdego bursztynianu tworzy wiązanie estrowe z celulozą, a druga grupa karboksylową występuje w postaci wolnego kwasu. Jeśli ester rozpuszczalnego w wodzie eteru zawiera wolne grupy kwasowe, takie jak grupy karboksylowe, ester może być stosowany w postaci wolnego kwasu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, na przykład soli sodowej.

Stanie się jasne, że wiązania estrowe w rozpuszczalnych w wodzie eterach celulozy mogą powstawać w reakcji celulozy lub eteru celulozy z odpowiednim kwasem organicznym, jak opisany powyżej, lub w reakcji z reaktywną pochodną kwasu organicznego. Odpowiednie reaktywne pochodne obejmują, na przykład, bezwodniki kwasowe, takie jak bezwodnik ftalowy.

Ester rozpuszczalnej w wodzie celulozy może mieć jednakowe reszty związane estrowo, na przykład grupy octanowe, jak w przypadku octanu HPMC. Alternatywnie, ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy moż e zawierać wiele różnych związanych estrowo reszt (na przykład 2 lub więcej reszt, takich jak na przykład grupy bursztynianowe lub ftalanowe). Na przykład, octanobursztynian HPMC odnosi się do estru mieszanego HPMC, który zawiera zarówno grupy bursztynianu, jak i octanu, a octanobursztynianomelitan HPMC stanowi ester mieszany HPMC, który zawiera zarówno grupy octanowe, bursztynianowe, jak i trimelitanowe.

W szczególnym wykonaniu niniejszego wynalazku ester rozpuszczalnego eteru celulozy stanowi ester HPMC lub hydroksypropylocelulozy (HPC) posiadający jedną lub więcej grup estrowych wybranych spośród octanu, bursztynianu, ftalanu, izoftalanu, tereftalanu i trimelitanu. Szczególne przykłady estrów rozpuszczalnych w wodzie eterów celulozy obejmują, nie ograniczając się do wymienionych, octan HPMC, bursztynian HMPC, octanobursztynian HPMC, ftalan HPMC (dostępny w handlu jako, na przykład HP-55 i HP 55-S), trimelitan HPMC, octanoftalan HPMC, octanotrimelitan HPMC, octanoftalan HPC, maślanoftalan HPC, octanoftalan HPC, bursztynian i octanotrimelitanobursztynian HPC. Bardziej korzystnie, ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy jest wybrany spośród octanobursztynianu HPMC (dostępnego w handlu jako Aqoat z firmy Shin-Etsu Chemical Co., na przykład Aqoat AS-LG).

W innym wykonaniu wynalazku rozpuszczalny w wodzie eter celulozy lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy jest wybrany spośród hydroksypropylocelulozy, HPMC, hydroksyetylocelulozy, metylocelulozy, rozpuszczalnych w wodzie soli metali alkalicznych karboksymetylocelulozy i estru HPMC lub hydroksypropylocelulozy, który ma jedną lub wię cej grup estrowych wybranych spośród octanu, bursztynianu, ftalanu, izoftalanu, tereftalanu i trimelitanu. W tym wykonaniu szczególne, rozpuszczalne w wodzie, etery celulozy i/lub estry rozpuszczalnych w wodzie eterów celulozy są wybrane spośród hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, metylocelulozy, karboksymetylocelulozy sodu i octanobursztynianu hydroksypropylometylocelulozy HPMC. Bardziej korzystnie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera środek i rozpuszczalny w wodzie eter celulozy wybrany spośród hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, metylocelulozy i karboksymetylocelulozy sodu. Korzystny rozpuszczalny w wodzie eter celulozy stanowi hydroksypropyloceluloza, bardziej korzystnie rozpuszczalna w wodzie hydroksypropyloceluloza posiadająca stopień podstawienia ponad 16%. Inny szczególnie przydatny rozpuszczalny w wodzie eter celulozy w tym wykonaniu stanowi metyloceluloza. Odpowiednie gatunki wyżej wymienionych rozpuszczalnych w wodzie eterów celulozy stanowią opisane powyżej.

Kompozycja według niniejszego wynalazku może zawierać pojedynczy rozpuszczalny w wodzie eter celulozy lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy bądź dwa lub więcej takich związków.

Rozpuszczalny w wodzie eter celulozy lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy występuje w kompozycji w ilości wystarczającej dla zahamowania szybkości wytrącania środka z kwaśnego roztworu wodnego przy zwiększaniu pH tego roztworu. W szczególności rozpuszczalny w wodzie eter celulozy lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy występuje w kompozycji w ilości wystarczającej dla zahamowania szybkości wytrącania środka z roztworu in vivo przy przechodzeniu środka ze środowiska kwaśnego żołądka do odcinków przewodu pokarmowego o wyższym pH, z których zgodnie ze stanem wiedzy środek ulega wchłanianiu, takich jak górne odcinki jelita.

Korzystnie, stosunek wagowy środka do rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub estru rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy wynosi od 50:1 do 1:5, na przykład od 35:1 do 1:1, bardziej korzystnie od 40:1 do 2:1, jeszcze bardziej korzystnie od 33:1 do 2:1, tak jak od 33:1 do 10:1. W dalszym wykonaniu stosunek wagowy środka do rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub estru rozPL 208 114 B1 puszczalnego w wodzie eteru celulozy wynosi do 32:1, na przykład od 32:1 do 1:1, bardziej korzystnie od 30:1 do 2:1, jeszcze bardziej korzystnie od 25:1 do 3:1.

W innym wykonaniu wynalazku stosunek wagowy ś rodka do rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub estru rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy wynosi od 40:1 do 2,5:1, korzystnie od 30:1 do 3:1, a szczególnie od 5:1 do 3:1. Wynalazcy stwierdzili, że generalnie zwiększenie ilości eteru celulozy lub jego estru tak, że stosunek wagowy środka do rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub estru rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy jest mniejszy niż około 3:1 (na przykład 1:1) nie powoduje dalszego znaczącego zmniejszenia szybkości wytrącania środka, poza obserwowane w przypadku stosunku wagowego około 3:1.

Korzystnie, kompozycja zawiera, na przykład, od 0,05 do 85%, korzystnie od 0,5 do 50%, bardziej korzystnie od 1 do 30%, szczególnie od 0,5 do 20%, a jeszcze bardziej szczególnie od 1 do 10% wagowych rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub estru rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy w przeliczeniu na masę całkowitą kompozycji.

Kompozycja może zawierać od 0,01 mg do 1 g środka.

Korzystnie, kompozycja zawiera dawkę dzienną środka w ilości wystarczającej dla uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego. Odpowiednie ilości środka obejmują, na przykład, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 lub 550 mg, w zależności od wymaganej dawki i konkretnej postaci kompozycji farmaceutycznej. W jednym wykonaniu kompozycja zawiera 100, 150, 250 lub 500 mg środka, korzystnie 250 mg środka.

Środek może być stosowany w postaci wolnej zasady 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny lub jako jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, taka jak farmaceutycznie dopuszczalna mono- lub dikarboksylowa sól addycyjna z, na przykład, nieorganicznym lub organicznym kwasem, na przykład sól chlorowodorowa. W jednym wykonaniu środek jest w postaci wolnej zasady, szczególnie w postaci krystalicznej wolnej zasady. Jak stanie się jasne, określenie „wolna zasada” odnosi się do przypadku, gdy środek nie jest w postaci soli.

Zazwyczaj środek jest w ilości mieszczącej się w przedziale od 1 do 99%, korzystnie od 1 do 70%, na przykład od 5 do 65%, a szczególnie korzystnie od 10 do 60% wagowych kompozycji.

W innym wykonaniu obecnego wynalazku kompozycja farmaceutyczna dodatkowo zawiera środek zwilżający.

W innym wykonaniu obecnego wynalazku kompozycja zawiera:

(a) środek;

(b) środek zwilżający; i (c) rozpuszczalny w wodzie eter celulozy.

Twórcy wynalazku stwierdzili, że połączenie środka zwilżającego rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub estru rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy w kompozycji dalej zmniejsza szybkość wytrącania środka z roztworu przy wartościach pH zbliżonych do występujących w odcinkach przewodu pokarmowego, z których zgodnie ze stanem wiedzy środek ulega wchłanianiu, takich jak górne odcinki jelita.

Korzystne środki zwilżające obejmują farmaceutycznie dopuszczalne środki powierzchniowo czynne, które mogą być jonowe lub niejonowe.

Korzystne niejonowe środki powierzchniowo czynne obejmują, na przykład, glikole polietylenowe, polioksyetylenowane estry i etery, na przykład polioksyetylenowany olej rycynowy (na przykład Cremophor EL), polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy, polioksyetylenowane oleje tłuszczowe wywodzące się z oleju rycynowego lub polioksyetylenowane kwasy tłuszczowe wywodzące się z uwodornionego oleju rycynowego, oksyetylenowany kwas stearynowy, na przykł ad Solutol HS 15; i kopolimery tlenek etylenu-tlenek propylenu, na przykł ad kopolimery blokowe tlenek etylenu-tlenek propylenu, takie jak środki powierzchniowo czynne Pluronic lub Tetronic.

Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne jonowe środki powierzchniowo czynne mogą być anionowe, kationowe lub amfoteryczne. Korzystne anionowe środki powierzchniowo czynne obejmują:

(i) sole kwasów tłuszczowych, takie jak alkilo- lub arylosulfoniany, siarczany lub karboksylany, takie jak (8-22C)alkilosiarczan, sulfonian lub karboksylan metalu alkalicznego, szczególnie (8-200)alkilosiarczan, sulfonian lub karboksylan metalu alkalicznego, na przykład dodecylosiarczan sodu (laurylosiarczan sodu), mirystynian potasu, laurynian sodu lub laurylosulfonian sodu;

(ii) dialkilosulfobursztyniany, zwłaszcza di-(4-12C)alkilosulsulfobursztyniany, szczególnie w postaci soli metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak sole sodu, potasu lub wapnia,

PL 208 114 B1 zwłaszcza soli sodowej. Korzystne przykłady obejmują dioktylobursztyniany sodu, wapnia lub potasu (np. Docusate sodium lub Aerosol OT) lub diamylosulfobursztynian sodu (Aerosol AY);

(iii) sole kwasów żółciowych, takie jak sole kwasu deoksycholowego, kwasu taurocholowego lub kwasu glikocholowego, zwłaszcza sole metali alkalicznych kwasów żółciowych, na przykład sól sodowa kwasu żółciowego, taka jak taurocholan sodu, deoksycholan sodu lub glikocholan sodu; i (iv) anionowe dyspergowalne w wodzie pochodne celulozy, takie jak anionowe dyspergowalne w wodzie etery celulozy, na przykł ad karboksymetyloceluloza sodu i ich sole.

Korzystne kationowe środki powierzchniowo czynne obejmują na przykład czwartorzędowe sole amoniowe, takie jak:

(i) związki alkiloamoniowe (na przykład związki (8-22C)alkiloamoniowe, zwłaszcza związki (8-20C)alkiloamoniowe, takie jak halogenki) obejmujące, na przykład, chlorek lauryloamoniowy;

(ii) związki alkilotrimetyloamoniowe (na przykład (8-22C)alkilotrimetyloamoniowe, zwłaszcza związki (8-20C)alkilotrimetyloamoniowe, takie jak halogenki), na przykład bromek cetylotrimetyloamoniowy (Cetramide), bromek trimetylotetradecyloamoniowy (Myristamide) lub bromek laurylotrimetyloamoniowy (Lauramide);

(iii) halogenki benzalkoniowe (takie jak halogenki (8-20C)alkilbenzylodimetyloamoniowe, zwłaszcza halogenki (8-18C)alkilobenzylodimetyloamoniowe i ich mieszaniny), na przykład chlorek benzalkoniowy; i (iv) związki alkilopirydyniowe, takie jak związki (8-20C)alkilopirydyniowe, na przykład chlorek lub bromek cetylopirydyniowy. Kompozycja może zawierać pojedynczy środek zwilżający lub dwa lub większą ilość środków zwilżających.

W jednym wykonaniu ś rodek zwilż ają cy stanowi farmaceutycznie dopuszczalny kationowy lub anionowy środek powierzchniowo czynny, na przykład czwartorzędowa sól amoniowa lub (8-22C)alkilosiarczan metalu alkalicznego. Twórcy wynalazku stwierdzili, że obecność kationowego lub anionowego farmaceutycznie dopuszczalnego środka powierzchniowo czynnego (zwłaszcza kationowego środka powierzchniowo czynnego) wykazuje nieoczekiwany synergiczny wpływ na ograniczanie szybkości wytrącania środka w porównaniu z zastosowaniem samego rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub estru rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub samego środka powierzchniowo czynnego.

W kolejnym wykonaniu ś rodek zwilż ający stanowi kationowy ś rodek powierzchniowo czynny, zwłaszcza czwartorzędowa sól amoniowa, a bardziej korzystnie halogenek (8-18C)alkilobenzylodimetyloamoniowy, na przykład chlorek benzalkoniowy.

W innym wykonaniu ś rodek zwilż ają cy jest wybrany spoś ród anionowych i niejonowych ś rodków powierzchniowo czynnych lub ich kombinacji.

Korzystnie w tym wykonaniu środek zwilżający stanowi anionowy środek powierzchniowo czynny, zwłaszcza (8-20C)alkilosiarczan metalu alkalicznego, szczególnie dodecylosiarczan sodu. Jeszcze bardziej korzystnie środek zwilżający w tym wykonaniu stanowi dodecylosiarczan sodu (laurylosiarczan sodu).

Środek zwilżający może być obecny w kompozycji zgodnie z wynalazkiem w stężeniu poniżej krytycznego stężenia micelarnego (CMC) środka zwilżającego. Twórcy wynalazku stwierdzili, że środek zwilżający hamuje wytrącanie środka z roztworu przy wartościach pH zbliżonych do występujących w przewodzie pokarmowym, gdzie środek ulega wchłanianiu (takich jak górne odcinki jelita). Jest to zadziwiające, ponieważ środek zwilżający występuje w stężeniu niższym od CMC wymaganego do solubilizacji środka w wyniku powstawania miceli.

CMC dla konkretnego środka zwilżającego w środowisku wodnym można łatwo określić stosując typowe techniki, na przykład metodę płytkową Wilhelmy (patrz na przykład S. A Hagan, A. G. A. Coombes, M. C. Gamett, S. E. Dunn, M. C. Davies, L. Dlum i S. S. Davis, Langmuir 1996, 12, 2153-2161).

Odpowiedni stosunek wagowy środka do środka zwilżającego wynosi od 1:2 do 500:1, korzystnie od 1:1 do 300:1, bardziej korzystnie od 100:1 do 250:1, a jeszcze bardziej korzystnie od 150:1 do 200:1.

Odpowiednio, kompozycja zawiera od 0,01 do 10%, na przykład od 0,05 do 5%, zwłaszcza od 0,1 do 1%, a jeszcze bardziej korzystnie od 0,1 do 0,5% wagowych środka zwilżającego.

Odpowiednie rozpuszczalne w wodzie etery celulozy i estry rozpuszczalnych w wodzie eterów celulozy oraz ich ilości stosowane w kompozycjach opisanych powyżej zawierających środek zwilżający są jak określone uprzednio w odniesieniu do pierwszego aspektu wynalazku.

PL 208 114 B1

W ś wietle powyż szego, korzystna kompozycja zgodna z tym wykonaniem wynalazku zawiera:

(a) od 1 do 99 (korzystnie od 10 do 98) części środka;

(b) od 0,01 do 10 (korzystnie od 0,05 do 5) części środka zwilżającego (korzystnie anionowego środka powierzchniowo czynnego, na przykład dodecylosiarczanu sodu); i (c) od 0,1 do 90 (korzystnie od 0,5 do 85) części rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy (korzystnie hydroksypropylometylocelulozy); przy czym wszystkie części wyrażone są wagowo, a suma części (a) + (b) + (c) = 100.

Inna kompozycja według wynalazku zawiera:

(a) od 60 do 99 (korzystnie od 70 do 85) części środka;

(b) od 0 do 10 (korzystnie od 0,05 do 5) części środka zwilżającego (korzystnie anionowego środka powierzchniowo czynnego (na przykład wybranego spośród (8-20C)alkilosiarczanów metali alkalicznych, zwłaszcza dodecylosiarczanu sodu) lub kationowego środka powierzchniowo czynnego (na przykład czwartorzędowego związku amoniowego, takiego jak halogenek (8-18C)alkilobenzylodimetyloamoniowy, na przykład chlorek benzalkoniowy)); i (c) od 0,1 do 40 (korzystnie od 0,5 do 30) części rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy wybranego spośród hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, metylocelulozy i karboksymetylocelulozy sodu (korzystnie wybranego spośród hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, metylocelulozy i karboksymetylocelulozy sodu, a zwłaszcza rozpuszczalnej w wodzie hydroksypropylocelulozy); przy czym wszystkie części wyrażone są wagowo, a suma części (a) + (b) + (c) = 100; i gdzie rozpuszczalny w wodzie eter celulozy stanowi HPMC, stosunek wagowy środka do HPMC wynosi 32:1 lub mniej (na przykład od 32:1 do 1:1, tak jak od 30:1 do 2:1).

Rozpuszczalny w wodzie eter celulozy i/lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy występujący w kompozycji zgodnie z wynalazkiem może być stosowany w charakterze, na przykład, wypełniaczy, substancji wiążących, substancji rozsadzających lub substancji powłokotwórczych, jak na przykład opisanych poniżej.

Ewentualnie, w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku mogą być zawarte dodatkowe substancje pomocnicze. Dodatkowe substancje pomocnicze, jakie mogą występować, obejmują na przykład jeden lub więcej wypełniaczy (rozcieńczalników), substancji wiążących, rozsadzających lub smarujących.

Zgodnie z tym wykonaniem wynalazek dostarcza kompozycję farmaceutyczną zawierającą środek, rozpuszczalny w wodzie eter celulozy i/lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy, środek zwilżający i jeden lub więcej wypełniaczy, substancji wiążących, rozsadzających lub smarujących. W jeszcze dalszym aspekcie wynalazek dostarcza stałą kompozycję farmaceutyczną do podawania doustnie zawierającą środek, rozpuszczalny w wodzie eter celulozy i/lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy, środek zwilżający i jeden lub wię cej wypełniaczy, jedną lub więcej substancji wiążących, jedną lub więcej substancji rozsadzających i jedną lub więcej substancji smarujących.

Odpowiednie wypełniacze obejmują na przykład laktozę (która może być w postaci bezwodnej lub uwodnionej, na przykład laktoza jednowodna), cukier, skrobie (na przykład kukurydzianą, pszenną, ziemniaczaną), modyfikowane skrobie (na przykład hydrolizaty skrobi lub wstępnie żelatynizowaną skrobię, która może być modyfikowana termicznie, mechanicznie lub chemicznie), skrobie mikrokrystaliczne, mannitol, sorbitol, trehalozę, maltozę, sole nieorganiczne (np. węglan wapnia, węglan magnezu, dwuzasadowy fosforan wapnia (bezwodny/dihydrat), trójzasadowy fosforan wapnia), celuloza, pochodne celulozy (np. celulozę mikrokrystaliczną), siarczan wapnia, ksylitol i laktytol.

Odpowiednie substancje wiążące obejmują, na przykład, poliwinylopirolidon (na przykład powidon K25-32, szczególnie K29-32, gdzie „wartość K” wskazuje zakres średniej masy cząsteczkowej otrzymany z równania Fikentshera opisanego w Handbook of Pharmaceutical Excipients, wyd. 3, 2000, American Pharmaceutical Association, str. 433), laktozę (która może być w postaci bezwodnej lub uwodnionej, na przykład laktozę jednowodną), skrobie, skrobie modyfikowane, cukry, gumę arabską, gumę tragakantową, gumę guar, pektynę, woski wiążące, celulozę mikrokrystaliczną, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę i jej sole (na przykład karboksymetylocelulozę sodu), hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, kopoliwidon, żelatynę i alginiany (na przykład alginian sodu).

Odpowiednie substancje rozsadzające obejmują, na przykład, kroskarmelozę sodu, krospowidon, poliwinylopirolidon, glikolan sodowy skrobi, skrobie, celulozę mikrokrystaliczną, karboksymetylocelulozę i jej sole (na przykład karboksymetylocelulozę sodu lub wapnia), hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę (szczególnie nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę, to jest hy10

PL 208 114 B1 droksypropylocelulozę zawierającą około 5 do 16% wagowych grup hydroksypropoksylowych) lub kwas alginowy.

Odpowiednie substancje smarujące obejmują, na przykład, stearynian magnezu, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, stearynian wapnia, talk, wosk karnauba, uwodornione oleje roślinne, oleje mineralne, glikole polietylenowe, laurylosiarczan sodu, stearylofumaran sodu.

Dalsze dodatkowe substancje pomocnicze, jakie można dodawać, obejmują substancje konserwujące, stabilizatory, przeciwutleniacze, krzemionkowe substancje ułatwiające płynięcie, substancje przeciwadhezyjne lub poślizgowe.

Inne odpowiednie wypełniacze, substancje wiążące, rozsadzające, smarujące i dodatkowe substancje pomocnicze, jakie mogą być stosowane, są opisane w Handbook of Pharmaceutical Excipients, wyd. 3 (2000), American Pharmaceutical Association; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, wyd. 3, Lachman i in. 1986; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, tom 1, wyd. 2, Lieberman, Hebert A. i in., 1989; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert i Rhodes, Christopher T, wyd. 3, 1995; i Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 20, 2000.

Korzystnie, jeden lub więcej wypełniaczy będzie występować w ilości od 10 do 90% wagowych, na przykład od 30 do 50% wagowych.

Korzystnie, jedna lub więcej substancji wiążących będzie występować w ilości od 0,5 do 50% wagowych, na przykład od 0,5 do 10% wagowych.

Korzystnie, jedna lub więcej substancji rozsadzających będzie występować w ilości od 0,5 do 20%, na przykład od 1 do 10% wagowych.

Korzystnie, jedna lub więcej substancji smarujących będzie występować w ilości od 0,1 do 5% wagowych, na przykład od 0,5 do 3 % wagowych.

Należy zauważyć, że konkretna substancja pomocnicza może jednocześnie odgrywać rolę substancji wiążącej i wypełniającej lub wiążącej, wypełniającej i rozsadzającej.

Zazwyczaj, łączna ilość wypełniacza, substancji wiążącej i rozsadzającej obejmuje, na przykład, 40 do 80% wagowych kompozycji.

W dalszym wykonaniu kompozycja zgodnie z wynalazkiem zawiera:

(a) od 10 do 80 części środka;

(b) od 0,05 do 5 części środka zwilżającego wybranego spośród anionowych środków powierzchniowo czynnych (korzystnie dodecylosiarczan sodu);

(c) od 10 do 60 części jednego lub więcej wypełniaczy wybranych spośród laktozy (korzystnie laktoza jednowodna), mannitolu i celulozy mikrokrystalicznej;

(d) od 1 do 10 części jednej lub więcej substancji rozsadzających wybranych spośród karboksymetylocelulozy sodu, karboksymetylocelulozy wapnia, kroskarmelozy sodu, krospowidonu i glikolanu sodowego skrobi;

(e) od 1 do 20 części substancji wiążącej wybranej spośród poliwinylopirolidonu (korzystnie Powidonu (bardziej korzystnie K29-32) i hydroksypropylometylocelulozy (zwłaszcza gatunków 1828, 2208, 2906, a najbardziej korzystnie 2910, posiadającego lepkość dynamiczną od 2 do 18 cP jak opisano powyżej); i (f) 0 do 3 części substancji smarującej (takiej jak stearynian magnezu);

przy czym wszystkie części są wyrażone wagowo, a suma wszystkich części (a)+(b)+(c)+ +(d)+(e)+(f)=100;

i gdzie przynajmniej jeden ze składników wybranych spośród (d) lub (e) zawiera rozpuszczalny w wodzie eter celulozy wybrany spoś ród hydroksypropylometylocelulozy i karboksymetylocelulozy sodu.

W tym wykonaniu korzystne jest, aby składnik (e) kompozycji zawierał hydroksypropylometylocelulozę.

Kompozycję farmaceutyczną zgodnie z wynalazkiem przygotowuje się z mieszaniny fizycznej zawierającej środek i rozpuszczalny w wodzie eter celulozy lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy. Alternatywnie, środek i rozpuszczalny w wodzie eter celulozy lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy mogą być podawane pacjentowi osobno lub równocześ nie. W przypadku podawania środka i rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub estru rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy osobno, składniki kompozycji mogą być podawane w dowolnej kolejności, na przykład środek, a następnie celuloza, lub odwrotnie. Gdy stosuje się podawanie osobne, odstęp pomiędzy podaniem dwu składników kompozycji powinien być taki, aby nie utracić efektu zahamowania wytrącania środka. Zazwyczaj wystarczające powinno być podawanie w ciągu poniżej 20, korzystnie poniPL 208 114 B1 żej 10 minut. Generalnie jednak, składniki obecnej kompozycji są zasadniczo podawane równocześnie, dogodnie w postaci jednego preparatu zawierającego wszystkie składniki kompozycji, takiego jak tabletka lub kapsułka.

W korzystnym wykonaniu kompozycję wedł ug wynalazku formuł uje się w doustnej postaci dawkowania, na przykład sproszkowanej mieszaniny lub preparatu ciekłego, takiego jak roztwór lub zawiesina w odpowiednim ciekłym medium. Generalnie jednak kompozycję farmaceutyczną preparuje się w postaci stałej kompozycji farmaceutycznej przystosowanej do podawania doustnie, zwłaszcza w stał ej jednostkowej postaci dawkowania odpowiedniej do codziennego podawania doustnie. Przykłady odpowiednich stałych postaci dawkowania obejmują tabletki, peletki, granulki lub kapsułki.

Gdy kompozycja farmaceutyczna według wynalazku stanowi stałą doustną postać dawkowania, taką jak tabletka, peletka lub granulki, stała kompozycja ewentualnie zawiera także odpowiednią powłoczkę, na przykład powłoczkę błonotwórczą. Powłoczka może być stosowana w celu zapewnienia ochrony przed, na przykład, penetracją wilgoci lub degradacją pod wpływem światła, nadania preparatowi odpowiedniego koloru lub modyfikowania bądź kontrolowania uwalniania środka z preparatu.

Odpowiednie powłoczki, takie jak powłoczki błonotwórcze, jakie można nanosić na kompozycje według wynalazku, obejmują środki powłokotwórcze, na przykład cukier lub korzystnie polimer powłokotwórczy. Odpowiednie powłoczki cukrowe są dobrze znane i obejmują na przykład sacharozę lub laktozę. Odpowiednie środki powłokotwórcze obejmują, na przykład, polimery powłokotwórcze, takie jak etery celulozy, estry i mieszane eteroestry, w tym estry rozpuszczalnych w wodzie eterów celulozy, na przykład hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropyloetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, metylocelulozę, octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy; powłokotwórcze polimery akrylowe, na przykład kopolimery metakrylowometylometakrylowe; i powłokotwórcze polimery winylowe, na przykład alkohole poliwinylowe lub octanoftalan poliwinylowy. Korzystnie, polimer powłokotwórczy stanowi polimer powłokotwórczy rozpuszczalny w wodzie, zwłaszcza rozpuszczalny w wodzie eter celulozy, na przykład hydroksypropylometyloceluloza (zwłaszcza hydroksypropylometyloceluloza o lepkości dynamicznej od 2 do 18 cP (mierzonej dla 2% wag./obj. roztworu w temperaturze 20°C) i wybrany na przykład spośród gatunków 1828, 2208, 2906 i zwłaszcza 2910, jak określono powyżej). Ilość stosowanego środka powłokotwórczego będzie zależeć od pożądanych własności powłoczki. Generalnie, środek powłokotwórczy będzie występować w ilości od około 40 do 90% wagowych powłoczki, na przykład od 50 do 80% wagowych powłoczki. Środek powłokotwórczy zazwyczaj występuje w ilości od 0,5 do 5%, korzystnie od 1 do 3% wagowych preparatu według wynalazku.

Powłoczka ewentualnie zawiera dodatkowe składniki, takie jak plastyfikatory, barwniki, środki ułatwiające dyspergowanie i zmętniające. Plastyfikatory mogą być stosowane w celu poprawienia elastyczności błony i sztywności oraz przyczepności powłoczki. Odpowiednie plastyfikatory obejmują, na przykład, glicerynę, acetylowane monoglicerydy, estry cytrynianowe (na przykład cytrynian trietylu), glikole propylenowe, glikole polietylenowe (na przykład glikole polietylenowe o masie cząsteczkowej od 200 do 500, korzystnie 300), triacetynę (trójoctan glicerolu), triglicerydy (na przykład olej rycynowy) lub estry ftalanów (na przykład ftalan dietylu). Generalnie, plastyfikator, jeśli jest stosowany, występuje w ilości od 1 do 20%, na przykład 5 do 15% wagowych w przeliczeniu na masę powłoczki.

Odpowiednie środki zmętniające i koloryzujące są dobrze znane i obejmują, na przykład, dwutlenek tytanu, tlenki żelazowe (na przykład tlenek żelaza).

Odpowiednie środki ułatwiające dyspergowanie obejmują na przykład talk.

W jednym wykonaniu wynalazku powł oczka zawiera:

(i) od 50 do 100 (korzystnie od 50 do 80) części rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy (korzystnie hydroksypropylometylocelulozy, szczególnie korzystnie hydroksypropylometylocelulozy o lepkości dynamicznej od 2 do 18 cP (mierzonej dla 2% wag./obj. roztworu w temperaturze 20°C), na przykład gatunki 2910, 1828, 2208 lub 2906, określone powyżej, o lepkości dynamicznej od 5 do 7 cP);

(ii) od 0 do 25 (korzystnie od 5 do 20) części plastyfikatora (korzystnie glikolu polietylenowego, zwłaszcza glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej od około 200 do 500);

(iii) od 0 do 50 (korzystnie od 0 do 30) części, sumarycznie, substancji zmętniającej (korzystnie dwutlenku tytanu), barwników (korzystnie tlenku żelaza) i środków ułatwiających dyspergowanie; przy czym wszystkie części wyrażone są wagowo, a suma części (i) + (ii) + (iii) = 100.

Powłoczka może stanowić, na przykład, 0,5 do 10%, korzystnie 1 do 6%, szczególnie korzystnie 2 do 3% wagowych kompozycji. Odpowiednie substancje powłokotwórcze są dostępne w handlu jako koncentraty, które przed naniesieniem kompozycji mogą być rozcieńczane wodą i ewentualnie

PL 208 114 B1 eterem celulozy, takim jak HPMC oraz plastyfikatorem, takim jak glikol polietylenowy. Koncentraty takie obejmują powłoczki Opaspray™ z firmy Colorcon, na przykład Opaspray™ Brown M-1-25092 i Opaspray Yellow M-1-22842.

W korzystnym wykonaniu wynalazku kompozycja farmaceutyczna stanowi stałą kompozycję farmaceutyczną (taką jak tabletka, peletka lub granulki) obejmującą:

(i) rdzeń zawierający środek; i (ii) powłoczkę zawierającą ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub (korzystnie) rozpuszczalny w wodzie eter celulozy.

W tym wykonaniu korzystne rozpuszczalne w wodzie etery celulozy stanowią opisane powyż ej, zwłaszcza hydroksypropylometyloceluloza (zwłaszcza gatunki 1828, 2208, 2906 i szczególnie korzystnie 2910, posiadające lepkość dynamiczną od 2 do 18 cP). Korzystne estry rozpuszczalnych w wodzie eterów w zastosowaniu zgodnie z wynalazkiem stanowią opisane powyż ej w odniesieniu do pierwszego aspektu wynalazku.

Korzystnie, powłoczkę nanosi się jako błonotwórczą zgodnie z niniejszym opisem. Rdzeń zawierający środek może zawierać dowolną z kompozycji opisanych powyżej zawierających rozpuszczalny w wodzie eter celulozy lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy (i ewentualnie inne dodatkowe substancje pomocnicze opisane powyżej).

Alternatywnie, rdzeń może zawierać środek bez rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub estru rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy. W związku z tym, w tym wykonaniu wynalazku rozpuszczalny w wodzie eter celulozy lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy może występować wyłącznie w powłoczce.

Alternatywnie, rozpuszczalny w wodzie eter lub etery celulozy bądź ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy może wystę pować zarówno w rdzeniu jak i powłoczce.

W kolejnym wykonaniu niniejszy wynalazek dostarcza stałą kompozycję farmaceutyczną (taką jak tabletka, peletka lub granulki) obejmującą:

(i) rdzeń zawierający środek; i (ii) powłoczkę (zwłaszcza błonotwórczą), gdzie rozpuszczalny w wodzie eter celulozy i/lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy występuje przynajmniej w jednym spośród rdzenia lub powłoczki.

W tym wykonaniu rozpuszczalny w wodzie eter celulozy lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy może występować wyłącznie w powłoczce, wyłącznie w rdzeniu lub zarówno w rdzeniu jak i powłoczce.

W innym korzystnym wykonaniu kompozycję wedł ug wynalazku stanowi tabletka, peletka lub granulki odpowiednie do podawania doustnie, obejmujące rdzeń powlekany powłoczka, przy czym rdzeń zawiera:

- od 45 do 55% ś rodka (korzystnie w postaci wolnej zasady);

- od 25 do 40% laktozy (korzystnie laktozy monowodnej);

- od 5 do 15% celulozy mikrokrystalicznej;

- od 2 do 6% substancji rozsadzają cej (korzystnie kroskarmelozy sodu);

- od 1 do 5% Powidonu (korzystnie K29-32);

- od 0,05 do 1% (korzystnie 0,1 do 0,5%) dodecylosiarczanu sodu; i

- od 0,1 do 4% substancji smarują cej (korzystnie stearynianu magnezu); i gdzie powłoczka zawiera:

- od 0,5 do 3% rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy (korzystnie hydroksypropylometylocelulozy, bardziej korzystnie gatunku 2910, o lepkości dynamicznej od 5 do 7 cP);

- od 0 do 0,5% (korzystnie od 0,05 do 0,5%) plastyfikatora (korzystnie glikolu polietylenowego, bardziej korzystnie glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 200 do 500, korzystnie 300);

- od 0 do 0,5% (korzystnie 0,1 do 0,4%) substancji uł atwiają cej dyspergowanie (korzystnie talku);

- od 0 do 0,5% (korzystnie 0,1 do 0,4%) substancji zm ę tniającej (korzystnie dwutlenku tytanu); i

- od 0 do 0,5% (korzystnie od 0,001 do 0,4%) barwnika (korzystnie tlenku żelaza);

przy czym wszystkie % są wyrażone wagowo w przeliczeniu na masę całkowitą kompozycji.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można otrzymywać stosując tradycyjne techniki i procesy wytwarzania ogólnie znane w tej dziedzinie, na przykł ad technikę mieszania skł adników na sucho lub, korzystnie, technikę granulacji na mokro, a następnie prasowanie do uformowania tabletki lub napełnianie odpowiednich kapsułek.

PL 208 114 B1

Korzystne techniki granulacji na mokro obejmują, na przykład, mieszanie razem środka, jednego lub więcej wypełniaczy, całości lub części substancji rozsadzającej i ewentualnie rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy i/lub estru rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy, substancji zwilż ającej i/lub jednej lub więcej substancji wiążących, jak również innych dodatkowych substancji pomocniczych jeśli istnieje taka potrzeba, przy użyciu, na przykład granulatora. Następnie, otrzymaną sproszkowaną mieszankę granuluje się z niewielką ilością wody oczyszczonej, ewentualnie zawierającej substancję zwilżającą i/lub jedną lub więcej substancji wiążących (które mogą stanowić rozpuszczalne w wodzie etery). Granulat przeciera się przez sito w celu rozdrobnienia większych agregatów, suszy i przepuszcza przez młyn. Do zmielonego granulatu dodaje się resztę substancji rozsadzającej i smarującej, i po wymieszaniu otrzymaną jednorodną mieszaninę prasuje się w tabletki. Alternatywnie, zmielonym granulatem napełnia się odpowiednie kapsułki, aby uzyskać preparat w kapsułkach.

Odpowiednia technika mieszania na sucho obejmuje na przykład mieszanie razem środka, rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy i/lub estru rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy i ewentualnie substancji zwilżającej, jednego lub więcej wypełniaczy lub jednej lub więcej substancji wiążących i jednej lub wię cej substancji rozsadzających, jak również, w razie potrzeby, innych dodatkowych substancji pomocniczych. Składniki mieszanki przed mieszaniem lub mieszankę jako taką można przesiać przez sito, na przykład przez sito o wielkości oczek 400-700 μm. Wówczas do mieszanki dodaje się substancję smarującą, która również może być przesiana, i kontynuuje mieszanie aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Mieszaninę prasuje się następnie w tabletki. Alternatywnie, mieszaniną można napełniać odpowiednie kapsułki, aby uzyskać preparat w kapsułkach.

Należy zauważyć, że mogą być dokonywane zgodne z zasadami dobrze znanymi specjalistom w tej dziedzinie modyfikacje technik mieszania na sucho i granulacji na mokro, w tym kolejność dodawania składników i ich przesiewania oraz mieszania przed prasowaniem w tabletki.

Jeśli kompozycja jest powlekana, na przykład substancją błonotwórczą, powłoczka może być nanoszona przy wykorzystaniu tradycyjnych metod, na przykład przez powlekanie preparatem błonotwórczym, korzystnie preparatem błonotwórczym opartym na wodzie. Preparat błonotwórczy może być nanoszony na kompozycję według wynalazku na przykład przez powlekanie natryskowe lub powlekanie w złożu fluidyzacyjnym. Zabezpieczenie powłoczka zawierającą rozpuszczalny w wodzie eter celulozy i/lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy może być dogodnie stosowane w celu dostarczenia rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy i/lub estru rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy do kompozycji zgodnie z obecnym wynalazkiem.

Jeśli kompozycję formułuje się w postaci preparatu w kapsułkach, kompozycję najpierw przygotowuje się w postaci proszku lub granulatu, a następnie napełnia nią kapsułki uzyskując preparat w kapsułkach, korzystnie kapsułkach znanych w stanie techniki. Na przykład są to twarde kapsułki żelatynowe, z rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy (na przykład hydroksypropylometylocelulozy) i kapsułki skrobiowe. Jeśli kapsułka zawiera rozpuszczalny w wodzie eter celulozy, może być stosowana w celu dostarczenia rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy występującego w kompozycji zgodnie z obecnym wynalazkiem.

Zatem dalszy aspekt obecnego wynalazku stanowi sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, obejmujący mieszanie środka z rozpuszczalnym w wodzie eterem celulozy i/lub estrem rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy oraz ewentualnie innymi substancjami pomocniczymi, przy czym środek, rozpuszczalny w wodzie eter celulozy, ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy i ewentualne substancje pomocnicze są opisane w odniesieniu do pierwszego aspektu wynalazku. Odpowiednie sposoby mieszania składników kompozycji są opisane powyżej.

Środek posiada aktywność antyproliferacyjną i w związku z tym kompozycje według wynalazku są użyteczne w leczeniu stanów, takich jak opisane w Międzynarodowym Zgłoszeniu Patentowym WO 96/33980. Na przykład, kompozycja według wynalazku jest użyteczna w leczeniu wielu pospolitych nowotworów ludzkich, takich jak nowotwory płuc (w tym drobnokomórkowy rak płuc i nie drobnokomórkowy rak płuc), sutka, prostaty, jajników, okrężnicy i odbytu, żołądka, mózgu (w tym glejaka i gruczolaka przysadki), głowy i szyi, pęcherza, trzustki, przełyku, żołądka, nerek, skóry (w tym czerniaka złośliwego), ginekologiczne (w tym szyjki, śluzówki, pochwy, sromu i macicy) i raka tarczycy oraz w leczeniu szeregu białaczek, białaczek limfatycznych złośliwych i guzów litych, takich jak raki i mięsaki. Dalej należy oczekiwać, że kompozycje według wynalazku będą użyteczne w leczeniu innych chorób związanych z nadmierną proliferacją komórek, takich jak łagodny przerost skóry, na przykład łuszczyca i łagodny przerost prostaty (BPH).

PL 208 114 B1

Środek występujący w kompozycji według wynalazku posiada własności antyproliferacyjne, takie jak własności przeciwrakowe, uważane za skutek hamowania przez niego aktywności receptora erbBl kinazy tyrozynowej. Zgodnie z tym należy oczekiwać, że kompozycja według wynalazku będzie użyteczna w leczeniu chorób lub stanów medycznych, w których pośredniczy wyłącznie lub częściowo receptor erbBl kinazy tyrozynowej, czyli kompozycja według wynalazku może być stosowana do wytwarzania efektu hamowania aktywności receptora erbBl kinazy tyrozynowej u zwierząt ciepłokrwistych, w razie potrzeby takiego leczenia. W związku z tym należy oczekiwać, że substancja czynna według wynalazku będzie użyteczna w leczeniu łuszczycy i/lub nowotworu w wyniku zapewnienia efektu antyproliferacyjnego, zwłaszcza w leczeniu nowotworów wrażliwych na aktywność receptora erbBl kinazy tyrozynowej, takich jak nowotwory opisane powyżej.

W powyższych aspektach wynalazku środek może być podawany łącznie z rozpuszczalnym w wodzie eterem celulozy lub estrem rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy, alternatywnie ś rodek i eter celulozy lub jego ester mog ą być podawane osobno w pojedynczych postaciach dawkowania zawierających, odpowiednio, środek i pochodną celulozy. Generalnie jednakże, środek i rozpuszczalny w wodzie eter celulozy lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy są podawane łącznie, na przykład jako mieszanina fizyczna, w odpowiedniej doustnej postaci dawkowania takiej jak tabletka, granulki lub preparat w kapsułkach.

Zgodnie z dalszym aspektem wynalazku, dostarcza on zestawu zawierającego jednostkową postać dawkowania zawierającą środek i jednostkową postać dawkowania zawierającą rozpuszczalny w wodzie eter celulozy lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy, ewentualnie z instrukcją stosowania zestawu. Jednostkowe postaci dawkowania w zestawie mogą być podawane pacjentowi równocześnie lub kolejno po sobie jak opisano powyżej.

Kolejny aspekt obecnego wynalazku stanowi zastosowanie rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub estru rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy do hamowania wytrącania środka z roztworu wodnego. Bardziej szczegółowo, zastosowanie zgodnie z tym aspektem wynalazku zmniejsza szybkość wytrącania środka z wodnego roztworu powodowanego zmianą pH, zwłaszcza wzrostem pH, w porównaniu z szybkością wytrącania środka z tego samego wodnego roztworu przy braku rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub estru rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy. Jeszcze bardziej konkretnie, zastosowanie zgodnie z tym aspektem wynalazku hamuje wytrącanie środka z wodnego roztworu in vivo przy przechodzeniu ś rodka z żo łądka pacjenta do odcinków przewodu pokarmowego o wyższym pH, z których środek jest wchłaniany (przede wszystkim górnego odcinka jelita). Jak uprzednio wspomniano, rozpuszczalny w wodzie eter celulozy lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy korzystnie miesza się ze ś rodkiem dla uzyskania opisanej niniejszym kompozycji farmaceutycznej. Zgodnie z jednym wykonaniem wynalazek stanowi zastosowanie rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub estru rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy w kompozycjach farmaceutycznych przystosowanych do podawania doustnie (korzystnie stałych kompozycji farmaceutycznych takich jak tabletka lub kapsułka) do hamowania wytrącania środka z wodnego roztworu in vivo po podaniu kompozycji farmaceutycznej pacjentowi.

Wymagana dawka kompozycji farmaceutycznej według wynalazku w terapii lub profilaktyce poszczególnych chorób proliferacyjnych będzie oczywiście różna w zależności od, na przykład, osobnika leczonego i ciężkości leczonej choroby.

Korzystnie, dawka dzienna środka mieści się w zakresie, na przykład, 0,5 do 15 mg na kg masy ciała. Bardziej korzystnie dawka dzienna kompozycji zawierającej środek mieści się w zakresie, na przykład 1 do 10 mg na kg masy ciała. Rozpatrywana jest jednostka dawkowania kompozycji zawierająca środek w zakresie, na przykład, 1 do 1000 mg, korzystnie 100 do 750 mg, bardziej korzystnie 200 do 600 mg), korzystnie około 250 mg. Odpowiednie proporcje środka do rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub estru rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy w takich jednostkowych postaciach dawkowania są jak określono powyżej.

Wynalazek ilustrują poniższe nie stanowiące ograniczenia przykłady, w których środek jest w postaci wolnej zasady o wzorze I.

W przykł adach stosowane są nastę pują ce skróty:

HPLC: wysokosprawna chromatografia cieczowa

ACN: acetonitryl

HPMC: hydroksypropylometyloceluloza

PL 208 114 B1

Krótki opis rysunków

Figura 1 pokazuje szybkość wytrącania środka po rozpuszczeniu preparatu w postaci tabletki powlekanej zawierającej środek w środowisku kwaśnym, zmienionym następnie na środowisko o pH 6,5. Punkty w postaci kwadratów odnoszą się do preparatu w postaci tabletek powlekanych, opisanych w przykładzie 1, punkty w postaci trójkątów do preparatu w postaci tabletek powlekanych z przykładu 2, a punkty w postaci rombów przedstawiają wytrącanie samego środka.

Figura 2 pokazuje szybkość wytrącania środka z roztworu po rozpuszczeniu i zmianie pH dla (i) kompozycji zawierającej mieszaninę środka i metylocelulozy (przykład 3 - punkty w postaci rombów) i (ii) kompozycji zawierającej mieszaninę środka i hydroksypropylocelulozy (przykład 5 - punkty w postaci kwadratów), w porównaniu z wytrącaniem samego środka.

Figura 3 pokazuje wpływ zwiększenia w kompozycji proporcji ilościowej HPMC do środka na szybkość wytrącania środka po rozpuszczeniu i zmianie pH na 6,5. Punkty w postaci rombów pokazują kompozycję z przykładu 9 (75 mg HPMC), punkty w postaci kwadratów przedstawiają kompozycję z przykł adu 7 (8,16 mg HPMC), a punkty w postaci trójką tów - próbkę porównawczą samego ś rodka. W każ dym przypadku na fig. 3 stosowano 250 mg ś rodka.

Figura 4 pokazuje dodatkowy wpływ środka zwilżającego łącznie z rozpuszczalnym w wodzie eterem celulozy na szybkość wytrącania środka po zmianie pH na 6,5. Punkty w postaci trójkątów przedstawiają % środka w roztworze po zmianie pH dla kompozycji zawierającej środek i HPMC (8,16 mg). Dane w postaci rombów obrazują wpływ kompozycji zawierającej środek, HPMC (8,16 mg) i chlorek benzalkoniowy (1,5 mg) na szybkość wytrącania środka w wyniku zmiany pH. Punkty w postaci kwadratów przedstawiają próbkę porównawczą zawierającą sam środek. W każdym przypadku na fig. 4 kompozycje zawierały 250 mg środka.

P r z y k ł a d 1. Preparat w postaci tabletek powlekanych

Rdzeń tabletki:

Środek 250,0 mg ₂

Laktoza jednowodna² 163,5 mg

Celuloza mikrokrystaliczna⁴ 50,0 mg

Kroskarmeloza sodu 20,0 mg

Powidon³ 10,0 mg

Laurylosiarczan sodu⁶ 1,5 mg

Stearynian magnezu⁷ 5,0 mg

Powłoczka tabletki:

Hydroksypropylometyloceluloza 8,16 mg

Glikol polietylenowy 300⁸ 1,60 mg

Talk⁹ 1,18 mg

Dwutlenek tytanu⁹ 1,18 mg

Żółty tlenek żelazowy⁹ 0,04 mg

Przykładowy preparat sporządzano typowymi metodami granulacji na mokro, prasowania i powlekania. Środek, laktozę jednowodna, celulozę mikrokrystaliczną i kroskarmelozę sodu mieszano razem w granulatorze o wysokiej sile ścinania do otrzymania jednorodnej mieszaniny. Następnie, do proszku dodano wodny roztwór Powidonu i laurylosiarczanu sodu, mieszając do utworzenia wilgotnej masy. Mokry granulat przetarto przez odpowiednie sito w celu usunięcia dużych cząstek i suszono. Wysuszony granulat przesiano przez następne sito i zmieszano z wstępnie zmielonym stearynianem magnezu. Otrzymany granulat prasowano w rdzenie tabletek, które następnie powlekano stosując typową powlekarkę panwiową. Powłoczkę nanoszono przez natryskiwanie na rdzenie tabletek wodnej zawiesiny hydroksypropylometylocelulozy, gliloku polietylenowego 300, talku, dwutlenku tytanu i żółtego tlenku żelazowego.

Tabletki badano przy pomocy metody wytrącania przy zmianie pH, opisanej poniżej.

P r z y k ł a d 2. Preparat w postaci tabletek powlekanych

Rdzeń tabletki:

Środek 250,0 mg

Laktoza jednowodna² 163,5 mg

Celuloza mikrokrystaliczna⁴ 50,0 mg

Kroskarmeloza sodu⁵ 20,0 mg

Powidon³ 10,0 mg

PL 208 114 B1

Laurylosiarczan sodu⁶

Stearynian magnezu⁷

Powłoczka tabletki:

₁

Hydroksypropylometyloceluloza¹Glikol polietylenowy 300⁸

1,5 mg 5,0 mg

Dwutlenek tytanu Żółty tlenek żelaza Czerwony tlenek żelaza

7,65 mg 1,50 mg 0,50 mg 0,90 mg 0,90 mg

Uwagi: w przykładach 1 i 2 stosowano następujące substancje pomocnicze:

[1] HPMC 606 gatunek 2910, lepkość dynamiczna 6 cP (mierzona dla 2% wag./obj. roztworu w wodzie przy 20°C) z firmy Shin-Etsu).

[2] laktoza jednowodna - Pharmatose (z firmy DMV International, Veghel, Holandia).

[3] Plasdone^® povidone K29-K32 (International Speciality Products, Wayne, New Jersey, USA).

[4] Avicel^® celuloza mikrokrystaliczna (z firmy FMC International, Philadelphia, Pennsylvania,

USA).

[5] Ac-Di.Sol^® (FMC International, Philadelphia, Pennsylvania, USA).

[6] Laurylosiarczan sodu, Albright and Wilson, Oldbury, Wlk. Brytania.

[7] Stearynian magnezu z firmy Mallinckrodt, St Louis, Missouri, USA.

[8] Glikol polietylenowy 300, Reagent Chemical Serviees Ltd (Runeom, Wlk. Brytania).

[9] Żółty tlenek żelaza, dwutlenek tytanu, talk i część HPMC606 były dostarczane jako Opaspray Yellow M-1-22842, z firmy Colorcon Ltd, Dartford, Kent, Wlk. Brytania.

[10] Czerwony i żółty tlenek żelaza, dwutlenek tytanu i część HPMC 606 były dostarczane jako Opaspray Brown M-1-25092, z firmy Colorcon Ltd, Dartford, Kent, Wlk. Brytania.

Preparat opisany powyżej otrzymano stosując analogiczne metody granulacji na mokro, prasowania i powlekania, jak opisane w przykładzie 1. Powłoczkę nanoszono stosując koncentrat zawierający czerwony tlenek żelaza, żółty tlenek żelaza i dwutlenek tytanu (Opaspray™ Brown M-1-25092, z firmy Colorcon). Koncentrat rozcieńczano bazą zawierającą wodę, glikol polietylenowy 300 i HMPC do uzyskania roztworu błonotwórczego, który następnie nanoszono na rdzenie tabletek przy użyciu powlekarki panwiowej.

Tabletki badano metodą wytrącania przy zmianie pH przedstawioną szczegółowo poniżej.

Metoda rozpuszczania ze zmianą pH

Preparaty opisane w przykładach powyżej rozpuszczano w środowisku zawierającym 500 ml 0,07N HCl (pH ok. 1,5) i chlorek sodu (0,2% wag./obj.) przez godzinę w temperaturze 37°C (szybkość łopatki 100 obr/min). Próbkę 5 ml pobierano po 60 minutach i wymieniano środowisko. Analiza HPLC (opisana poniżej) potwierdziła, że rozpuszczeniu uległo 100% środka.

Następnie, w celu zmiany pH na 6,5, dodano 10 ml roztworu 2,5M KH2PO4/16,72% (wag./obj.) NaOH. Pobierano 5 ml próbki plastykową strzykawką po 2, 5, 15, 30, 45 i 60 minutach od przestawienia pH, wymieniając środowisko po każdym punkcie pomiarowym. Każdą próbkę odwirowywano (14000 obr/min) w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym analizowano metodą HPLC, stosując następujące warunki:

38% ACN/62% wody/0,6% octanu amonu cm x 3 mm (średnica wewn.) INERTSIL ODS-3¹¹ (z prekolumną) 247 nm

0,9 ml/min μί około 6 minut.

Uwaga [11]: kolumna z firmy Hichrom zawierająca złoże 3 μm.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1

Metodę wytrącania ze zmianą pH opisaną powyżej powtórzono, z tą różnicą, że stosowano 250 mg samego środka.

Wyniki

Figura 1 przedstawia profile wytrącania przy zmianie pH dla preparatów wyszczególnionych w przykładach 1 i 2 oraz przykładzie porównawczym 1. Rezultaty wskazują, że szybkość wytrącania środka w następstwie zmiany pH na 6,5 jest wolniejsza w przypadku kompozycji zgodnych z obecnym wynalazkiem (przykłady 1 i 2) niż w przypadku środka stosowanego samodzielnie, wskazując, że

Eluent:

Kolumna:

Detekcja przy długości fali: Szybkość przepływu: Objętość wstrzyknięcia: Czas retencji:

PL 208 114 B1 przesycenie utrzymuje się dłużej, kiedy środek jest włączony do kompozycji według obecnego wynalazku. Test wytrącania ze zmianą pH symuluje efekt zmiany pH z niskiego na wysokie przy przejściu środka ze środowiska kwaśnego w żołądku do środowiska zasadowego w górnym odcinku jelita, które jest uważane za miejsce najsilniejszego wchłaniania środka.

Figura 1 wyraźnie pokazuje, że kompozycje zgodne z wynalazkiem znacząco ograniczają wytrącanie środka z roztworu po zmianie pH na 6,5. Należałoby oczekiwać, że przyniesie to poprawę profilu farmakokinetycznego, na przykład zwiększenie wchłaniania i/lub biodostępności i może ograniczyć międzyosobniczą zmienność biodostępności i/lub stężeń środka.

Przykłady 3-13

Kompozycje opisane poniżej sporządzano odważając do moździerza wymagane ilości środka i zaróbki (zaróbek). Nastę pnie skł adniki ucierano tł uczkiem do uzyskania wizualnie jednorodnej mieszaniny.

P r z y k ł a d 3

Środek 250 mg

Metyloceluloza 8,16 mg

P r z y k ł a d 4

Środek 250 mg

Karboksymetyolceluloza sodu 8,16 mg

P r z y k ł a d 5

Środek 250 mg

Hydroksypropyloceluloza 8,16 mg

P r z y k ł a d 6

Środek 250 mg

Hydroksyetyloceluloza 8,16 mg

P r z y k ł a d 7

Środek 250 mg

Hydroksypropylometyloceluloza 8,16 mg

P r z y k ł a d 8

Środek 250 mg

Hydroksypropylometyloceluloza 100 mg

P r z y k ł a d d 9

Środek 250 mg

Hydroksypropylometyloceluloza 75 mg

P r z y k ł a d 10

Środek 250 mg

Hydroksypropylometyloceluloza 25 mg

P r z y k ł a d 11

Środek 250 mg

Octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy 8,16 mg

P r z y k ł a d 12

Środek 250 mg

Ftalan hydroksypropylometylocelulozy 8,16 mg

P r z y k ł a d 13

Środek 250 mg

Hydroksypropylometyloceluloza 8,16 mg

Laurylosiarczan sodu 1,5 mg

P r z y k ł a d 14

Kompozycję zawierającą:

Środek 250 mg hydroksypropylometylocelulozę 8,16 mg; i chlorek benzalkoniowy 1,5 mg wytworzono in situ w środowisku kwaśnym z testu rozpuszczania przy zmianie pH (zgodnie z powyższym opisem w odniesieniu do przykładów 1 i 2), przygotowując kompozycję zawierającą środek (250 mg) i hydroksypropylometylocelulozę (8,16 mg), stosując metodę opisaną dla przykładu 7 powyżej. Kompozycję tę dodawano następnie do kwaśnego środowiska z testu rozpuszczania ze zmianą pH i, dla wygody, do środowiska rozpuszczającego zawierającego środek i hydroksypropylometyloce18

PL 208 114 B1 lulozę. Kompozycje opisane powyżej można również przygotowywać dodając chlorek benzalkoniowy bezpośrednio do mieszaniny środka i hydroksypropylometylocelulozy. Metoda jest szczególnie przydatna do wytwarzania większych szarż kompozycji.

Przykłady porównawcze 2-4

Następujące kompozycje porównawcze zawierające środek sporządzano w postaci mieszanin, stosując tę samą metodę jak opisana powyżej dla przykładów 3-13.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 2

Środek 250 mg

Octanoftalan celulozy 8,16 mg

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 3

Środek 250 mg

Etyloceluloza 8,16 mg

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 4

Środek 250 mg

Octan celulozy 8,16 mg

Próbka porównawcza

Dla porównania z kompozycjami z przykładów 3-13 powyżej wytworzono próbkę porównawczą składającą się z 250 mg samego środka.

Wszystkie substancje pomocnicze stosowane w przykładach 3-14 i przykładach porównawczych 2-4 są dostępne w handlu i mają charakterystyki następujące:

Hydroksypropylometylocelulozę stanowiła Pharmacoat 606, z firmy Shin-Etsu, lepkość 6 cP (2% wag./obj. wodny roztwór przy 20°C, mierzona metodą wg USP, USP 24, NF 19, 2000, str. 843-844 i USP 24, NF 19, 2000 str. 2002-2003).

Chlorek benzalkoniowy pochodził z firmy Fluka.

Metylocelulozę stanowił Methocel MC, lepkość 10-25 cP (2% wag./obj. roztwór w wodzie przy 20°C), z firmy Fluka.

Hydroksypropyloceluloza pochodziła z firmy Aldrich, średnia masa cząsteczkowa 370000. Lepkość 150-400 cP (wiskozymetr Brookfielda, wrzeciono #2, 60 obr/min, 2% wag./obj. roztwór w wodzie,

25°C).

Karboksymetylocelulozę sodu stanowiła Luxara 1316PA (z firmy Arthur Branwell & Co Ltd). Stopień podstawienia 0,8 -0,95. Lepkość 900-1500 cP (roztwór 1% wag./obj.).

Octanoftalan celulozy pochodził z firmy Aldrich, lepkość deklarowana 45-90 cP przy 25°C, lepkość aktualnej próbki 66,20 cP przy 25°C.

Etyloceluloza pochodziła z firmy Fisher.

Octan celulozy pochodził z firmy Fisher, lepkość 75-100 cP (6% wag./obj. roztwór w 95% aceton/woda przy 25°C).

Octanobursztynian HPMC stanowił Aqoat AS-LG z firmy Shin-Etsu. Lepkość kinematyczna 2,4-3,6 mm² s^-1 (mierzona przy użyciu metody opisanej w Japanese Pharmaceutical Excipients 1993).

Ftalan HPMC stanowił HP55 z firmy Shin-Etsu. Lepkość 4 x 10^-5 m²s^-1 (10% wag. w mieszaninie równowagowej metanolu i chlorku metylenu, mierzona metodą zgodną z metodą USP/NF opisaną w USP 24, NF 19, 2000, str. 2002-2003).

Hydroksyetyloceluloza pochodziła z firmy Aldrich. Lepkość deklarowana 80-125 cP (2% wag./obj. roztwór w wodzie przy 25°C. Lepkość aktualna 107 cP. Masa cząsteczkowa około 250000.

Kompozycje z przykładów 3-14 i przykładów porównawczych 2-4 poddawano badaniom stosując test rozpuszczania ze zmianą pH, analogiczny do opisanego w przykładach 1 i 2, z tą różnicą, że:

(i) Każdą kompozycję odważano do fiolki i dodawano do 450 ml kwaśnego środowiska rozpuszczającego. Fiolkę przemywano następnie dalszymi 50 ml kwaśnego środowiska i popłuczyny dodawano do głównego środowiska rozpuszczającego, zapewniając całkowite przeniesienie kompozycji (objętość całkowita kwaśnego środowiska = 500 ml).

(ii) W przykładach 7 i 13, kompozycję z przykładu rozpuszczano objętościowo w kolbie w 50 ml kwaśnego środowiska i otrzymany roztwór przenoszono do naczynia pomiarowego zawierającego 400 ml kwaśnego środowiska do rozpuszczania. Kolbę przemywano dalszymi 50 ml kwaśnego środowiska, zapewniając całkowite przeniesienie kompozycji do naczynia pomiarowego. Metodę tę stosowano również do pomiaru profilu rozpuszczania przy zmianie pH dla próbki porównawczej zawierającej 250 mg samego środka.

PL 208 114 B1 (iii) W przykładzie 14 do naczynia pomiarowego zawierającego środek i HPMC w środowisku kwaśnym do rozpuszczania, dodano, dla wygody, chlorek benzalkoniowy (patrz opis w przykładzie 14).

(iv) Dla przykładów 3, 5, 9 i 14 oraz próbki porównawczej (sam środek) próbki środowiska do rozpuszczania pobierano po 60 minutach (środowisko kwaśne miało pH ok. 1,5) dla określenia ilości środka w roztworze przed zmianą pH.

Kolejne próbki pobierano przez 60 minut od zmiany pH, jak to opisano w przykładach 1 i 2. W pozostał ych przykł adach i przykł adach porównawczych, pobieranie próbek zakoń czono 5 minut po zmianie pH z 1,5 na 6,5.

Wyniki

Wpływ rozpuszczalnych w wodzie eterów celulozy

Tabela 1 przedstawia wyniki testu rozpuszczania ze zmianą pH dla przykładów opisanych powyżej, które zawierały środek (250 mg) i 8,16 mg rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub estru rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy.

W tabeli 1 umieszczono również wyniki dla próbki porównawczej zawierającej sam środek i dane z przykładów porównawczych 2-4. Trzecia kolumna w tabeli 1 wskazuje % środka, jaki uległ rozpuszczeniu w środowisku kwaśnym rozpuszczającym po 60 minutach (przypadki, w których uzyskano wynik > 100%, wynikają z błędu eksperymentalnego analizy HPLC). Kolumny 4 i 5 pokazują % środka w roztworze po 2 i 5 minutach od zmiany pH na 6,5.

T a b e l a 1

Przykład	Kompozycja	% środka w roztworze po 60 min. w środ. kwaśnym (pH ~1,5)	% środka w roztworze po 2 min. od zmia- ny pH 6,5	% środka w roztworze po 5 min. od zmia- ny pH 6,5
3	Środek, metyloceluloza	102,7	82,6	71,3
4	Środek, karboksymetyloceluloza sodu	101,0	42,9	48,3
5	Środek, hydroksypropyloceluloza	103,7	78,5	30,7
6	Środek, hydroksyetyloceluloza	102,2	41,1	19,0
7	Środek, hydroksypropylometyloceluloza	99,5	24,6	18,3
Porówn. 2	Środek, octanoftalan celulozy	104,4	16,8	8,0
Porówn. 3	Środek, etyloceluloza	101,4	15,3	7,0
Porówn. 4	Środek, octan celulozy	103,4	11,1	6,5
Prz. por.	Środek (sam)	102,6	6,5	6,9

Tabela 1 wyraźnie pokazuje, że przykłady 3-7 według wynalazku hamują wytrącanie środka z roztworu po zmianie pH na 6,5 w porównaniu z próbką porównawczą zawierają c ą sam ś rodek.

W przykładzie 3 (metyloceluloza + środek) po 5 minutach od zmiany pH na 6,5 w roztworze było jeszcze 71,3% środka, w porównaniu z zaledwie 6,9% w przypadku próbki porównawczej.

Tabela 1 pokazuje także, że kompozycje z przykładów porównawczych 2-4, które zawierają nierozpuszczalne w wodzie pochodne celulozy, nie mają znaczącego wpływu na hamowanie wytrącania środka w porównaniu z próbką porównawczą samego środka.

Figura 2 ilustruje znaczący efekt zmniejszenia wytrącania środka z przykładów 3 i 5 w porównaniu z próbką porównawczą samego środka.

Figura 2 pokazuje, że wytrącanie środka ulega znaczącemu ograniczeniu nawet po 60 minutach od zmiany pH na 6,5 przy użyciu stosunkowo małych ilości rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy, w porównaniu z samym środkiem.

Po 60 minutach od ustalenia pH na 6,5, około 15% środka pozostawało w roztworze dla przykładów 3 i 5 (kompozycje zawierające środek i metylocelulozę lub hydroksypropylocelulozę), podczas gdy mniej niż 5% środka było w roztworze dla próbki porównawczej samego środka.

Tabela 2 pokazuje efekt zwiększenia ilości rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy, HPMC, w kompozycjach zawierają cych ś rodek, na szybkość wytrą cania ś rodka z roztworu po zmianie pH na pH 6,5.

PL 208 114 B1

T a b e l a 2

Przykład	Kompozycja	% środka w roztworze po 60 min. w środ. kwaśnym (pH ~1,5)	% środka w roztworze po 2 min. od zmia- ny pH 6,5	% środka w roztworze po 5 min. od zmia- ny pH 6,5
8	Środek (250 mg), hydroksypropylometyloceluloza (100 mg)	96,9	69,7	56,3
9	Środek (250 mg), hydroksypropylometyloceluloza (75 mg)	90,0	85,6	79,5
10	Środek (250 mg), hydroksypropylometyloceluloza (25 mg)	98,8	67,5	55,0
7	Środek (250 mg), hydroksypropylometyloceluloza (8,16 mg)	99,5	24,6	18,3
Prz. por.	Środek (250 mg)	102,6	6,5	6,9

Tabela 2 pokazuje, że przy wzroście poziomu HPMC w kompozycjach obserwuje się znaczące zmniejszenie szybkości wytrącania środka. Szczególnie znaczące zmniejszenie szybkości wytrącania środka uzyskano w przypadku kompozycji z przykładu 9 (stosunek wagowy środka do HPMC około 3,3:1). Na fig. 3 przedstawiono profile rozpuszczania przy zmianie pH dla przykładów 7 i 9, w porównaniu z próbką porównawczą zawierającą sam środek. Fig. 3 wyraźnie pokazuje, że zwiększenie poziomu HPMC znacząco hamuje wytrącanie środka w porównaniu z próbką porównawczą zawierającą sam środek.

Wpływ estrów rozpuszczalnych w wodzie eterów celulozy

Tabela 3 przedstawia dane dla rozpuszczania przy zmianie pH dla samego środka (kontrola) w porównaniu z danymi dla kompozycji zawierających środek i ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy z przykładów 11 i 12 powlekanych polimerem dojelitowym. Tabela 3 pokazuje również dane uzyskane z przykładów porównawczych 2 i 4, które zawierają rozpuszczalne w wodzie etery celulozy. W tabeli 3 dla każdej kompozycji zawartość środka wynosi 250 mg, a zawartość substancji pomocniczej 8,16 mg.

T a b e l a 3

Przykład	Kompozycja	% środka w roztworze po 60 min. w środ. kwaśnym (pH ~1,5)	% środka w roztworze po 2 min. od zmia- ny pH 6,5	% środka w roztworze po 5 min. od zmia- ny pH 6,5
11	Środek, octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy	103,9	39,2	22,8
12	Środek, ftalan hydroksypropylo- metylocelulozy	104,1	26,4	11,9
Porówn. 2	Środek, octanoftalan celulozy	104,4	16,8	8,0
Porówn. 3	Środek, octan celulozy	103,4	11,1	6,5
Prz. por.	Środek	102,6	6,5	6,9

Tabela 3 wyraźnie pokazuje, że kompozycje według wynalazku zawierające ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy znacząco zmniejszają szybkość wytrącania środka w porównaniu z samym środkiem lub kompozycjami z przykładów porównawczych.

Wpływ środka zwilżającego

W tabeli 4 przedstawiono porównanie danych rozpuszczania po zmianie pH dla kompozycji z przykładów 13 i 14, które zawierają środek zwilżający i rozpuszczalny w wodzie eter celulozy, z tymi samymi kompozycjami bez środka zwilżającego (przykład 7). Tabela 4 zawiera również dane dla próbki porównawczej samego środka. W tabeli 3 dla każdej pokazanej kompozycji zawartość środka wynosi 250 mg, a zawartość hydroksypropylometylocelulozy 8,16 mg, zaś w przykładach 13 i 14 zawartość środka zwilżającego wynosi 1,5 mg.

PL 208 114 B1

T a b e l a 4

Przykład	Kompozycja	% środka w roztworze po 60 min. w środ. kwaśnym (pH ~1,5)	% środka w roztworze po 2 min. od zmia- ny pH 6,5	% środka w roztworze po 5 min. od zmia- ny pH 6,5
14	Środek, hydroksypropylometyloceluloza, chlorek benzalkoniowy	102,9	68,2	44,2
13	Środek, hydroksypropylometyloceluloza, laurylosiarczan sodu	101,4	41,6	21,9
7	Środek, hydroksypropylometyloceluloza	99,5	24,6	18,3
Prz. por.	Środek	102,6	6,5	6,9

Tabela 4 pokazuje, że włączenie środka zwilżającego do kompozycji razem z rozpuszczalnym w wodzie eterem celulozy ma znaczą cy wpł yw na zmniejszenie szybkoś ci wytrą cania ś rodka po zmianie pH na 6,5. W szczególności włączenie do kompozycji kationowego środka powierzchniowo czynnego, takiego jak chlorek benzalkoniowy, powoduje zaskakujące zmniejszenie szybkości wytrącania środka.

Figura 4 ilustruje ponadto wpływ włączenia środka zwilżającego do kompozycji według wynalazku. Fig. 4 wskazuje na znaczące zmniejszenie wytrącania środka w przypadku użycia kompozycji z przykł adu 14, która zawierał a HPMC i kationowy ś rodek powierzchniowo czynny chlorek benzalkoniowy, w porównaniu z użyciem samej HPMC lub z próbką porównawczą zawierającą sam środek.

Claims

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól („środek”), znamienna tym, że ponadto zawiera rozpuszczalny w wodzie eter celulozy lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy.

2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, zawierająca środek i rozpuszczalny w wodzie eter celulozy, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie eter celulozy jest wybrany spośród hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy i rozpuszczalnych w wodzie soli karboksymetylocelulozy.

3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, zawierająca środek i ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy, znamienna tym, że ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy stanowi ester hydroksypropylometylocelulozy lub hydroksypropylocelulozy, który ma jedną lub więcej grup estrowych wybranych spośród octanu, bursztynianu, ftalanu, izoftalanu, tereftalanu i trimelitanu.

4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie eter celulozy lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy jest wybrany spośród hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, metylocelulozy, karboksymetylocelulozy sodu i octanobursztynianu hydroksypropylometylocelulozy.

5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, zawierająca środek i hydroksypropylometylocelulozę.

6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie eter celulozy jest różny od hydroksypropylometylocelulozy.

7. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że stosunek wagowy środka do rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub estru rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy wynosi od 40:1 do 2,5:1.

8. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że dodatkowo zawiera środek zwilżający.

9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że środek zwilżający jest wybrany spośród farmaceutycznie dopuszczalnych kationowych i anionowych środków powierzchniowo czynnych.

PL 208 114 B1

10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że środek zwilżający stanowi (8-20C)alkilosiarczan metalu alkalicznego.

11. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że zawiera środek, rozpuszczalny w wodzie eter celulozy i/lub ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy, środek zwilżający i jeden lub więcej wypełniaczy, substancji wiążących, substancji rozsadzających lub substancji smarujących.

12. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera:

(a) od 10 do 80 części 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli („środek”);

(b) od 0,05 do 5 części środka zwilżającego wybranego spośród anionowych środków powierzchniowo czynnych;

(c) od 10 do 60 części jednego lub więcej wypełniaczy wybranych spośród laktozy, mannitolu i celulozy mikrokrystalicznej;

(e) od 1 do 20 części substancji wiążącej wybranej spośród poliwinylopirolidonu i hydroksypropylometylocelulozy; i (f) 0 do 3 części substancji smarującej;

przy czym wszystkie części są wyrażone wagowo, a suma wszystkich części (a) + (b) + (c) + (d) + (e) + (f) = 100 i gdzie przynajmniej jeden ze składników wybranych spoś ród (d) lub (e) zawiera rozpuszczalny w wodzie eter celulozy wybrany spośród hydroksypropylometylocelulozy i karboksymetylocelulozy sodu.

13. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że stanowi ją stała kompozycja farmaceutyczna przystosowana do podawania doustnie.

14. Stała doustna kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje:

(i) rdzeń zawierający 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól („środek”); i (ii) powłoczkę zawierającą ester rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub eter rozpuszczalnej w wodzie celulozy.

15. Stała kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14, którą stanowi tabletka, peletka lub granulki przystosowane do podawania doustnie, znamienna tym, że zawiera rdzeń powlekany powłoczka, który to rdzeń zawiera:

- od 45 do 55% ś rodka; od 25 do 40% laktozy;

- od 5 do 15% celulozy mikrokrystalicznej;

- od 2 do 6% substancji rozsadzającej; od 1 do 5% Powidonu;

- od 0,05 do 1% dodecylosiarczanu sodu; i

- od 0,1 do 4% substancji smarującej;

a powł oczka zawiera:

- od 0,5 do 3% rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy;

- od 0 do 0,5% plastyfikatora;

- od 0 do 0,5% substancji ułatwiają cej dyspergowanie;

- od 0 do 0,5% substancji zmę tniają cej; i

- od 0 do 0,5% barwnika;

gdzie wszystkie % są wyrażone wagowo w przeliczeniu na masę całkowitą kompozycji.

16. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że środek stanowi 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazolina.

17. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, znamienny tym, że obejmuje mieszanie

4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z rozpuszczalnym w wodzie eterem celulozy i/lub estrem rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy.

18. Zastosowanie rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy lub estru rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy do hamowania wytrącania środka z wodnego roztworu, gdzie środek jest określony w zastrz. 1.